ES2194618T3 - Nueva formulacion de mirtazapina. - Google Patents
Nueva formulacion de mirtazapina.Info
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Abstract
Una unidad de dosificación para administración peroral, que comprende una formulación farmacéutica de mirtazapina como una sustancia activa y excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque la unidad de dosificación es del tipo oralmente desintegrable, y la formulación comprende medios que impiden sustancialmente que la mirtazapina se libere oralmente.
Description
Nueva formulación de mirtazapina.
La invención se refiere a una unidad de
dosificación para administración por vía oral, que comprende una
formulación farmacéutica de mirtazapina como substancia activa y
excipientes farmacéuticamente aceptables.
La mirtazapina (Remeron®) es conocida como una
medicina para el tratamiento, entre otros trastornos, de la
depresión. La mirtazapina, perteneciente a la clase de
anti-depresivos, está reconocida como un
antidepresivo noradrenérgico y serotonérgico específico (NaSSA) que
potencia tanto la neurotransmisión noradrenérgica como la
serotonérgica mediante antagonismo a
\alpha_{2}-adrenoceptores presinápticos mientras
que bloquea los receptores postsinápticos serotonina
5-HT_{2} y 5-HT_{3}.
Las unidades de dosificación para administración
oral de mirtazapina conocidas están en forma de tabletas
convencionales. La concentración del ingrediente medicinalmente
activo varía de 15 a 45 mg de mirtazapina. Estas tabletas conocidas
son aceptables por lo general en lo que concierne a su actividad
medicinal, y la mirtazapina ha demostrado ser un antidepresivo
seguro, bien tolerado y eficaz. Sin embargo, como se ha visto en
todo el área de fármacos antidepresivos, la mirtazapina muestra
también un espacio para su mejoramiento. Este mejoramiento se
busca, entre otras cosas, en la disminución de los efectos
secundarios. Para la mirtazapina, estos efectos secundarios incluyen
en particular aumento del apetito, ganancia de peso, somnoliencia
diurna, disfunción sexual, efectos secundarios
gastro-intestinales, edema, piernas cansadas,
sequedad de boca, sedación excesiva. Específicamente, en el caso de
la mirtazapina se desea, además, mejorar más algunos de sus efectos
beneficiosos, por ejemplo un sueño mejor y un efecto ansiolítico
mayor, y alcanzar antes el comienzo de la acción antidepresiva. Esto
último es de particular importancia en psiquiatría. Los
antidepresivos conocidos requieren por lo general un período de
varias semanas antes de que aparezca su actividad
anti-depresiva. Es deseable reducir este período,
preferiblemente a menos de una semana.
Las formas de dosificación mejoradas de
mirtazapina están ya descritas en la técnica. En la Patente EP 436
252 se describen partículas de polvo o gránulos útiles para la
preparación de una formulación farmacéutica líquida para
administración oral de mirtazapina. Estos gránulos, cuando se
introducen en una cantidad apropiada de agua y se agitan,
proporcionan suspensiones de mirtazapina fácilmente bebibles. En la
Patente EP 431 663, se describe una solución de mirtazapina
estabilizada que es adecuada para administración parenteral o
administración por vía oral. En la solicitud de patente
copendiente, sin publicación previa, PCT/EP 99/02277, se describe
otra solución o suspensión acuosa de mirtazapina para vía oral.
Este producto se caracteriza por tener una concentración de
mirtazapina en el intervalo de 5 a 110 mg/ml, un pH en el intervalo
de 2,0 a 3,5 y que comprende un agente espesante. También está
descrita una pre-mezcla de la cual se puede producir
esta solución o suspensión oral por adición de agua, o por simple
contacto con la saliva de la persona que está en tratamiento. Se
señala que la pre-mezcla debe producir la solución o
suspensión como se describe en PCT/EP 00/02277, es decir, la
pre-mezcla debe ser de tal naturaleza que
proporcione una solución o solución que tenga los requerimientos de
pH anteriores. A la vista de la capacidad tampón de la saliva
humana, esto significa que si una pre-mezcla se
intenta llevar hasta una suspensión que tenga un pH tan bajo como
2,0-3,5, debe contener una cantidad relativamente
grande de ácido.
Reconocido aún que tales formulaciones
alternativas de mirtazapina pueden ser útiles, la presente invención
trata explícitamente de la provisión de unidades de dosificación
discretas para administración por vía oral que pueden servir por
completo como sustitutivas de las tabletas conocidas comercializadas
bajo el nombre comercial de Remeron®. Según esto, un objeto de la
presente invención es llevar a cabo una mejora de mirtazapina cuando
se administra en unidades de dosificación discretas para
administración por vía oral que tienen la misma concentración que
las tabletas convencionales y son bio-equivalentes a
ellas.
La invención se refiere, según esto, a una unidad
de dosificación para administración por vía oral de mirtazapina como
se define en el párrafo del principio, siendo la unidad de
dosificación del tipo de disgregación oral, y donde la formulación
comprende medios que evitan sustancialmente que la mirtazapina sea
liberada oralmente (es decir, en la boca y no en el tracto
gastrointestinal).
Las unidades de dosificación oral discretas así
proporcionadas tienen las mismas concentraciones que las tabletas
conocidas de 15, 30 y 45 mg y -lo que no es tan obvio cuando se mira
sin tener en cuenta el beneficio de lo señalado antes - son
bioequivalentes a ellas. Sorprendentemente, y sin intentar dar la
impresión de que se pueden hacer disminuir todos los efectos
secundarios en todos los pacientes, las unidades de dosificación de
la invención se pueden utilizar para conseguir efectos mejorados de
mirtazapina, tales como comienzo de la acción antidepresiva en una
semana, y disminución de efectos secundarios tales como ganancia de
peso y sedación excesiva.
La invención se describe después con más detalle
con referencia a las diversas características de las unidades de
dosificación como se han definido antes.
Las unidades de dosificación son unidades
físicamente discretas adecuadas para dosis unitarias para un
paciente humano, conteniendo cada una de ellas una cantidad
predeterminada de material activo, en este caso
15-45 mg de mirtazapina, por ejemplo tabletas,
píldoras, cápsulas y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
La administración por vía oral significa que la
unidad de dosificación se administra al paciente por boca, y después
el fármaco se libera y se absorbe de alguna manera.
Una formulación farmacéutica es una composición
que comprende una sustancia activa, ya sea ella misma (en cuyo caso
la formulación es igual a la sustancia activa), o en asociación con
otros componentes no reconocidos como agentes medicinalmente
activos, sino que contribuyen solamente a contener la sustancia
activa. Estos ingredientes (inertes) son, típicamente, diluyentes,
cargas, estabilizantes, y otras substancias auxiliares.
Mirtazapina, que es el compuesto
1,2,3,4,10,14-\beta-hexahidro-2-metilpirazol[2,1-a]pirido[2,3-c]benzazepina,
incluye tanto el compuesto en sí como las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo. El compuesto se puede preparar como se
describe en la Patente estadounidense No. 4.062.848 para van der
Burg.
Hay que señalar que la mirtazapina contiene un
centro de quiralidad. La presente invención incluye cada uno de los
enantiómeros individuales (R) y (S) de mirtazapina y sus sales en
una forma substancialmente libre de otro enantiómero (es decir
teniendo una pureza enantiomérica superior al 95% y preferiblemente
superior al 99%), así como mezclas de los enantiómeros en cualquier
proporción incluyendo una mezcla racémica.
El término "excipientes farmacéuticamente
aceptables" es muy conocido y se utiliza en la técnica para
referirse a aquellos materiales, por lo general inertes, que una
formulación farmacéutica puede contener en adición a la substancia
activa y que se conocen como seguros para este propósito. Estos
excipientes incluyen vehículos, diluyentes, aglutinantes,
lubricantes, agentes de deslizamiento, disgregantes, agentes
colorantes, agentes de sabor, estabilizantes y similares. Estos
tipos de ingredientes son conocidos por los especialistas, y no
necesitan más aclaración. Existen varios textos sobre esta materia,
véase, por ejemplo, el texto en lengua inglesa de Gennaro y col.
Remington's Pharmaceuticals Sciences, (18 edición, Mack Publishing
Company, 1990, especialmente la Parte 8: Pharmaceutical Preparations
and their Manufacture), en que se describen los métodos de hacer
tabletas, cápsulas y píldoras y sus respectivos componentes. Las
formas de dosificación sólida por vía oral, de las que trata
principalmente la presente invención, se describen en el capítulo
89.
Una "unidad de dosificación que se disgrega
oralmente" es un término que distingue el tipo de unidades de
dosificación de las que trata la invención del de tabletas
convencionales. El término se refiere por lo tanto a unidades de
dosificación que, al administrarse por vía oral, se disgregan en la
boca y/o el esófago, en vez de hacerlo en el estómago o el tracto
gastrointestinal. Esto va asociado en general a un tiempo de
disgregación de menos de 60 segundos. Entre los ejemplos se incluyen
tabletas efervescentes, tabletas de disolución rápida, tabletas de
fusión rápida, tabletas sublinguales.
Con el propósito de definir de forma más clara la
formulación según la invención, hay que hacer referencia a las
siguientes tres categorías, fundamentalmente diferentes, de formas
de dosificación sólidas, que pueden distinguirse, teniendo todas en
común que sirven para administrar un fármaco por boca:
(a) unidades de dosificación que se ingieren y
disgregan en el estómago o tracto gastrointestinal para liberar
allí el fármaco; la absorción del fármaco tiene lugar por vía
gastro-intestinal; entre los ejemplos se incluyen
tabletas comprimidas clásicas y cápsulas llenas de granulado;
(b) unidades de dosificación bucal o sublingual
que se disgregan oralmente; estas no se pueden ingerir o masticar
eficazmente, ya que se disgregan rápidamente en la boca al contacto
con la saliva; ellas liberan el fármaco localmente en la bolsa
sublingual o bucal; la absorción del fármaco tiene lugar a través
de la mucosa sublingual o bucal; los ejemplos incluyen tabletas
sublinguales y bucales;
(c) unidades de dosificación de disgregación
oral que no pueden ingerirse íntegramente, sino que se disgregan en
la boca espontáneamente o por masticación o chupado; el fármaco se
libera desde las partículas disgregadas en el esófago o en el
estómago, con lo que la absorción tiene lugar a través del tracto
gastro-intestinal; ejemplos: tabletas efervescentes
o tabletas formadas por multipartículas, cada una con el fármaco
recubierto o encapsulado de otra forma, o con un fármaco que no se
absorbe inherentemente vía mucosa.
Según la invención, las tabletas que se disgregan
oralmente son las de categoría (c), es decir, son las de tal
naturaleza que la mirtazapina es absorbida, al menos en su mayor
parte, de la misma manera que por vía oral normal. En el caso de
vías sublingual o bucal, diseñadas para absorción mucosal directa de
una substancia activa en lugar de hacerlo a través del metabolismo
de primer paso
hepato-gastro-intestinal, la tableta
proporcionada no será normalmente bio- equivalente a las tabletas
por vía oral regulares. Según la invención, se proporciona una forma
dosificación de mirtazapina que es fundamentalmente comparable con
las tabletas comprimidas regulares existentes, y que tienen, sin
embargo, los inesperados beneficios encontrados en la disgregación
oral.
Las formulaciones farmacéuticas que se disgregan
oralmente por sí mismas son conocidas por los especialistas en la
técnica. Como referencia se pueden citar, por ejemplo, las
descripciones en EP 636 364, EP 737 473, US 5.178.878, US 6.024.981
y US 5.464.632. Todas estas descripciones se refieren a una
formulación de partículas del ingrediente activo, donde las
partículas se mantienen juntas de manera que se disgregran
rápidamente al ser administradas por vía oral. En la patente EP 636
364, la disgregación se consigue empleando un hidrato de carbono
comprimible, disgregable con agua, y un aglutinante. En la patente
US 5.178.878, la forma de dosificación farmacéutica descrita
incorpora micropartículas que forman una tableta con un agente de
disgregación efervescente. Cuando la tableta se toma oralmente, el
agente de disgregación efervescente favorece la rápida disgregración
de la tableta y permite la liberación de las macropartículas, y la
ingestión de las micropartículas, antes de que el ingrediente
farmacéutico sea liberado desde las micropartículas. En la patente
US 5.464.632 se describe otra tableta de micropartículas disgregable
rápidamente. Contiene una mezcla de excipientes que es adecuada
para impartir una velocidad de disgregación tal que la tableta se
disgrega en la boca en menos de 60 segundos, donde la substancia
activa está presente en la forma de microcristales o microgránulos
recubiertos. Otra formulación farmacéutica que puede ser adecuada
como formulación que se disgrega oralmente de la presente invención
es la descrita en la Patente US 5.225.197. Esta es una tableta
masticable que comprende un medicamento disperso en una base
masticable, tal como manita, junto con un par de compuestos
efervescente tal como ácido cítrico-bicarbonato de
sodio.
Los medios que evitan substancialmente que la
mirtazapina se libere oralmente tienen la función de impedir que la
mirtazapina sea absorbida como en el caso de una formulación
sublibgual o bucal. Aunque en teoría, por ejemplo, se puede
desarrollar una sal de mirtazapina que evitara la absorción oral,
según la presente invención, el compuesto mismo queda inalterado, y
los medios de prevenir la liberación oral protegen realmente la
mirtazapina hasta que ha sido ingerida. Estos medios son conocidos,
no solamente por las descripciones sobre unidades de dosificación de
disgregación oral, sino también por las descripciones de
composiciones de liberación sostenida, tales como EP 313 328. Un
medio adecuado es una capa de recubrimiento sobre el agente activo
de tal tipo que permanecerá intacta en la boca y se disolverá,
disgregrará (o se abrirá de cualquier otra forma), para dejar libre
la substancia activa cuando se desee. Aunque realmente los
recubrimientos de liberación sostenida no son los preferidos en
cuanto a la bioequivalencia deseada de las unidades de dosificación
según la presente invención con las tabletas convencionales, un
especialista en la técnica será capaz, sin una experimentación
indebida, de probar tales recubrimientos sobre mirtazapina y
establecer el tiempo de liberación requerido en el estómago por
medio de un simple ensayo de disolución en un medio ácido. Estos
ensayos están descritos en la referencia Gennaro, capítulo 31 antes
mencionada.
Los recubrimientos adecuados para la substancia
activa están descritos, entre otras partes, en las descripciones
antes mencionadas sobre unidades de dosificación que se disgregan
oralmente, de la Patente EP 636 364, Patente US 5.178.878, y Patente
US 5.464.632. Así, la Patente EP 636 364 se refiere a varias
composiciones de enmascaramiento del sabor que son adecuadas como
recubrimientos para evitar la liberación oral de mirtazapina
también. Se pueden citar también los métodos y materiales descritos
en EP 636 364 sin repetir aquí esta descripción en su totalidad.
Estos recubrimientos pueden ser mezclas, como se describen allí
ampliamente. Es preferible componer un recubrimiento de un material
solamente, que según EP 636 364 puede ser hidroxi propil celulosa,
hidroxi etil celulosa, Eudragit® E100 (metacrilato de
metilaminoetilo y ésteres neutros de ácido metacrílico vendido por
Rohm Pharma GmbH), o hidroxi propil metil celulosa. En la Patente US
5.178.878 se describen materiales protectores similares, incluyendo
otros materiales de Eudragit®.
Ha de señalarse que las unidades de dosificación
de la invención no necesitan tener una cantidad indeseablemente
alta de ácido que podría ser necesaria si, al contacto con la
saliva, tendría que alcanzarse un pH de 2 a 3,5. Esencialmente, en
la solución o suspensión para vía oral de PCT/EP 99/02277, se
requiere un pH bajo para evitar un efecto anestésico local. Según la
presente invención, los medios que evitan que la mirtazapina se
libere oralmente, pueden funcionar al mismo tiempo para enmascarar
el sabor así como enmascarar el efecto anestésico local.
A la vista de la naturaleza alcalina de
mirtazapina, se ha encontrado que el compuesto es sorprendentemente
adecuado para ser recubierto con un recubrimiento polimérico que
tiene una estructura cerrada en medio de pH neutro, ligeramente
alcalino, de 7,4, que es el que se encuentra en la boca, y que tiene
una estructura más abierta en el medio altamente ácido del estómago,
con lo que la liberación de la mirtazapina sigue esencialmente el
mismo camino que las tabletas convencionales. Estos polímeros, que
se cree que ejercen su efecto por sufrir un cambio conformacional
dependiente del pH, son conocidos por los especialistas en la
técnica. El Eudragit® antes mencionado es el preferido.
Como se ha señalado antes, las unidades de
dosificación de disgregación oral comprenden frecuentemente
pequeñas partículas, micropartículas, u otro material en partículas.
Dichas partículas pueden incluir el ingrediente activo. En este
caso, la propia partícula puede funcionar evitando la liberación
oral de la mirtazapina contenida en ella. Alternativamente, lo
preferido en el caso de la mirtazapina es aplicar la sustancia
activa como recubrimiento sobre estas pequeñas partículas. Se
prefiere también que las pequeñas partículas sean las llamadas
bolitas "non-pareils" que son conocidas en la
técnica como partículas de azúcar altamente uniformes que tienen una
forma esférica neta (de pelota). En la técnica se conoce la
utilización de bolitas "non-pareils" para
aplicar fármacos como recubrimiento sobre ellas. Tal como se ha
indicado antes, la mirtazapina a su vez se recubre preferiblemente
con un polímero tal como Eudragit E100.
En resumen, la unidad de dosificación oral de la
invención es la nueva combinación del antidepresivo mirtazapina, en
una unidad de dosificación del tipo de disgregación oral. La unidad
de dosificación, aunque se disgrega rápidamente al ser administrada
por vía oral, es bio-equivalente a las tabletas
convencionales, pero puede presentar ventajas en cuanto a efectos
secundarios y comienzo de la acción. Hay que señalar que el comienzo
de la acción antidepresiva no se relaciona normalmente con el tiempo
de disgregación, ya que el primero se refiere normalmente a
semanas, mientras que una tableta se da diariamente. La acción
antidepresiva se puede determinar por varios caminos, principalmente
a través de la escala Hamilton Depression Rating Scale, la Clinical
Global Impression Scale, y/o la Montgomery Asberg Depression Rating
Scale.
La invención se refiere también a la utilización
de mirtazapina para la fabricación de un medicamento para
tratamiento de la depresión, donde el medicamento es una unidad de
dosificación del tipo de disgregación oral antes mencionado, y donde
se evita sustancialmente que la mirtazapina se libere oralmente. La
invención es además un método de tratamiento que supone la
administración, a un paciente humano que necesita tal tratamiento,
de al menos una unidad de dosificación del tipo de disgregación oral
antes mencionado, y donde se evita sustancialmente la liberación
oral de la mirtazapina. En todos los casos, se prefiere que la
mirtazapina no se libere oralmente en más del 90%, y, más
preferiblemente, que no se libere nada. La unidad de dosificación
según esto preferiblemente comprende mirtazapina provista de un
recubrimiento como el descrito antes.
La invención se explicará con más detalle con
los siguientes ejemplos.
Se preparan tabletas de disgregación oral
conteniendo cada una 30 mg de mirtazapina utilizando los siguientes
excipientes: manita, crospovidona, bicarbonato de sodio, ácido
cítrico, celulosa microcristalina, aspártamo, estearato de
magnesio, sabor, bolitas non-pareils, povidona,
hidroxipropil metil celulosa, Eudragit E100. Las bolitas
non-pareils se recubren con una capa de mirtazapina
de una manera convencional, Estas partículas recubiertas de
mirtazapina se recubren entonces con una capa de Eudragit E100 de la
manera descrita en EP 636 364. A las partículas recubiertas
resultantes se les incorpora subsiguientemente los restantes
excipientes en una formulación efervescente, de acuerdo con el
Ejemplo 1 de la Patente US 5.178.878.
El ensayo de la bioequivalencia de la tableta de
mirtazapina de disgregación oral según el Ejemplo 1, en comparación
con la tableta comercializada que contiene la misma cantidad de
mirtazapina (30 mg), que se vende bajo el nombre comercial de
Remeron®, después de una sola administración oral en ayunas.
Metodología: Ensayo cruzado, abierto, al azar, de
doble tratamiento, de dos secuencias, de dos períodos.
Número de sujetos: Se incluyeron 40 sujetos (20
hombres y 20 mujeres), completando todos ellos la prueba. Los
cuarenta sujetos recibieron los dos tratamientos.
Tratamiento T (ensayo): dosis oral única de una
tableta según el Ejemplo 1 en ayunas. No se dio agua con la
tableta.
Tratamiento R (referencia): dosis oral única de
una tebleta de Remeron® (que contenía 30 mg de mirtazapina) en
ayunas, seguido de 200 ml de agua
no-carbonatada.
Duración del tratamiento: dos administraciones de
una sola dosis, separadas por un período de eliminación por lavado
de al menos dos semanas.
Farmacocinética: se tomaron
pre-dosis, muestras de sangre para determinaciones
de concentraciones de mirtazapina, 15, 30, 45, 60, y 90 minutos y 2,
2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72 y 96 horas después de la
administración de mirtazapina. De las curvas individuales de
concentración en plasma en función del tiempo se derivaron los
siguientes parámetros:
C_{max}, t_{max}, AUC
_{0-t \ último} , t _{1/2}, \lambda_{2} y
AUC _{0-\infty}.
De los parámetros primarios C_{max},
AUC_{0-t \ último}, y AUC_{0-\infty} se
calcularon las estimaciones del punto paramétrico de la verdadera
relación "ensayo/referencia" con sus intervalos de confianza
del 90% (modelo multiplicativo) derivado del Análisis de Varianza.
Los parámetros se consideraron bio-equivalentes si
el intervalo de confianza del 90% estaba por completo dentro del
intervalo de aceptación (0,80-1,25). Para hipótesis
clásica de t_{max}, se realizaron los ensayos utilizando un Anova
sobre niveles.
Resultados: Véase la Tabla 1
Conclusión: La formulación de Referencia y la
formulación de Ensayo eran bio-equivalentes con
respecto a la concentración máxima, el área bajo la curva desde cero
al tiempo de la última concentración medible y el área bajo la curva
desde el tiempo cero a infinito.
Ensayo del comienzo de la actividad
antidepresiva, así como el peso corporal, funcionamiento sexual, y
otros efectos asociados con mirtazapina, como resultado de la
administración de una unidad de dosificación según la invención a
sujetos humanos con un Episodio Depresivo Mayor (según los criterios
de DSM-IV). Los sujetos se valoraron para encontrar
actividad antidepresiva dentro de la primera y segunda semana de
tratamiento, Se hicieron además otras valoraciones
bisemanalmente.
Claims (5)
1. Una unidad de dosificación para
administración por vía oral que comprende una formulación
farmacéutica de mirtazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de
la misma como sustancia activa, excipientes farmacéuticamente
aceptables, y una capa que está recubriendo la mirtazapina y que
evita sustancialmente que la mirtazapina sea liberada oralmente,
donde la unidad de dosificación es del tipo de disgregación oral y
la capa se disgrega en un medio ácido.
2. Una unidad de dosificación según la
reivindicación 1, caracterizada porque la capa es un
polímero.
3. Una unidad de dosificación según la
reivindicación 2, caracterizada porque el polímero está
hecho de monómeros de metacrilato de metilaminoetilo y de éster
metacrílico neutro.
4. Una unidad de dosificación según la
reivindicación 3, caracterizada porque la mirtazapina está
aplicada a su vez como recubrimiento sobre partículas inertes.
5. Una unidad de dosificación según la
reivindicación 4, caracterizada porque las partículas son
bolitas "non-pareils".
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99203338 | 1999-10-13 | ||
| EP99203338 | 1999-10-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2194618T1 ES2194618T1 (es) | 2003-12-01 |
| ES2194618T3 true ES2194618T3 (es) | 2005-04-01 |
Family
ID=8240737
Family Applications (1)
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