ES2349037T3 - Una composición farmacéutica para usar el tratamiento de cáncer de ovario en una persona que lo sufre. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende topotecán, para usar en el tratamiento de cáncer de ovario en una persona que lo sufra, donde la composición es para la administración intravenosa a tal persona, empleando un ciclo de terapia de 1,0 a 2 mg de topotecán/m 2 de superficie específica corporal por día, durante cinco días consecutivos, donde el término "cáncer de ovario" se refiere a adenocarcinoma del ovario.
Description
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende topotecán, para usar en el tratamiento del cáncer de ovarios en una persona que lo sufra. Esta invención también se refiere al topotecán para usar en el tratamiento de cáncer de ovarios en una persona que lo sufra, mediante administración a tal ser humano de una cantidad eficaz de topotecán. El topotecán es un compuesto de la clase de los análogos de camptotecina solubles en agua.
La estructura de la hélice de DNA dentro de las células eucarióticas impone ciertos problemas topológicos que el aparato celular puede resolver con el fin de utilizar su material genético como una plantilla. La separación de las cadenas de DNA es fundamental para los procesos celulares tales como la replicación y transcripción de DNA. Puesto que el DNA eucariótico está organizado en la cromatina por las proteínas cromosomiales, los extremos están constreñidos y las cadenas no se pueden desenrollar sin la ayuda de enzimas que alteran la topología. Se ha reconocido desde hace tiempo que el avance del complejo de transcripción o replicación a lo largo de la hélice de DNA debería ser facilitado mediante un punto de giro que podría relajar la distensión torsional generada durante estos procesos.
Las topoisomerasas son enzimas que son capaces de alterar la topología del DNA en las células eucarióticas. Son críticas para importantes funciones celulares y para la proliferación celular. Hay dos clases de topoisomerasas en las células eucarióticas, tipo I y tipo II.
La topoisomerasa I es una enzima monomérica de peso molecular aproximadamente 100.000. La enzima se une al DNA e introduce una rotura transitoria de las cadenas simples, desenrolla la doble hélice (o permite que se desenrolle), y posteriormente sella la rotura antes de disociarse de la cadena de DNA.
La camptotecina, un alcaloide insoluble en agua producido por árboles indígenas de China e India, y algunos otros de sus congéneres, son la única clase de compuestos conocidos que inhiben la topoisomerasa I.
La camptotecina y otros congéneres que inhiben la topoisomerasa I no han demostrado ser interesantes para el desarrollo de fármacos clínicos como agentes citolíticos debido a su falta de eficacia clínica, toxicidad inaceptable que limita la dosis, toxicidad impredecible, pobre solubilidad en agua, y/o una estabilidad inaceptable.
Por tanto, existe la necesidad de agentes inhibidores de la topoisomerasa I que eviten las características indeseables, mencionadas antes, de la camptotecina y congéneres relacionados inhibidores de la topoisomerasa I. El topotecán, un
compuesto de la clase de análogos de la camptotecina solubles en agua, es un inhibidor específico de la topoisomerasa I del DNA que satisface dicha necesidad. La patente de EE.UU. nº 5.004.758 y EP 0 321 122 A1 describen una serie de compuestos que son análogos de camptotecina solubles en agua. H. Burris et al.,
5 Proc. Am. Assoc. Cancer Res., March 1990, vol.31, p.431, abstract 2558 describe los resultados de estudios preclínicos de SKF 104864, un análogo semisintético del producto natural camptotecina que ejerce su actividad antineoplásica mediante la inhibición de topoisomerasa I, en un ensayo clonogénico de un tumor humano.
Esta invención se refiere a topotecan para usar en el tratamiento de cáncer de ovario en una persona que lo sufra, mediante administración intravenosa a tal persona empleando un ciclo de terapia de 1,0 a 2 mg de topotecán/m2 de superficie específica corporal durante cinco días consecutivos,
15 donde el término "cáncer de ovario" se refiere a adenocarcinoma del ovario.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende topotecán, para usar en el tratamiento de cáncer de ovario en una persona que lo sufra, donde la composición es para la administración intravenosa a tal persona, empleando un ciclo de terapia de 1,0 a 2 mg de topotecán/m2 de superficie específica
20 corporal por día, durante cinco días consecutivos, donde el término "cáncer de ovario" se refiere a adenocarcinoma del ovario.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Por la expresión "un compuesto de la clase de análogos de la camptotecina 25 solubles en agua" se entiende un compuesto de la fórmula:
en la que: a) X es hidroxi y R es trimetilamoniometilo; b) X es hidroxi y R es N-metilpiperazinilmetilo; c) X es hidroxi y R es N-metilanilinometilo;
d) X es hidroxi y R es ciclohexilaminometilo;
e) X es hidroxi y R es N,N-dimetilaminoetiloximetilo;
f) X es hidroxi y R es ciclopropilaminometilo;
g) X es hidroxi y R es morfolinometilo;
5 h) X es hidroxi y R es aminometilo; i) X es hidroxi y R es cianometilo; o j) X es hidroxi y R es dimetilaminometilo; o cualesquiera sales
farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos.
10 La preparación de cualquier compuesto de la clase de análogos de la camptotecina solubles en agua (incluyendo sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables) así como la preparación de composiciones farmacéuticas orales y parenterales que comprenden un compuesto de la clase de análogos de la camptotecina solubles en agua y un excipiente o diluyente inerte,
15 farmacéuticamente aceptable, está ampliamente descrita en la Patente de Estados Unidos Número 5.004.758. La misma descripción amplia se encuentra en la Solicitud de Patente Europea Número 88311366.4, publicada el 21 de junio de 1989 como Publicación Número EP 0 321 122.
El topotecán es el compuesto de la clase de análogos de la camptotecina 20 solubles en agua que se usa en la presente invención. Por el término "topotecán", como se usa aquí, se indica el compuesto de la fórmula:
(S)-9-dimetilaminometil-10-hidroxicamptotecina o cualquiera de sus sales,
25 hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables. El nombre químico del topotecán es (S)-10[(dimetilamino)metil]-9-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2b]quinolona-3,14(4H,12H)-diona. El topotecán es soluble en agua debido a la presencia de la cadena lateral básica en la posición 9 que forma sales con los ácidos. Las sales preferidas de
topotecán incluyen la sal hidrocloruro, la sal acetato y la sal del ácido metanosulfónico. Una sal de metal alcalino del carboxilato formado en la hidrólisis alcalina de la lactona de anillo E del topotecán, podría también dar una sal soluble, tal como la sal de sodio.
La preparación de topotecán (incluyendo sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables) así como la preparación de composiciones farmacéuticas orales y parenterales que comprenden topotecán y un excipiente o diluyente inerte, farmacéuticamente aceptable, está ampliamente descrita en la Patente de Estados Unidos Número 5.004.758. La misma descripción amplia se encuentra en la Solicitud de Patente Europea Número 88311366.4, publicada el 21 de junio de 1989 como Publicación Número EP 0 321 122.
La invención se puede usar en un método para tratar el cáncer de ovario en una persona que lo sufra, que comprende administrar a dicha persona una cantidad eficaz de topotecán.
Por el término "cáncer de ovario", como se usa aquí, se indica un adenocarcinoma de ovario.
Por el término "tratamiento del cáncer de ovario", como se usa aquí, se indica la inhibición del crecimiento de las células del cáncer de ovario. Preferiblemente dicho tratamiento lleva también a la regresión del crecimiento del tumor, esto es, la disminución de tamaño de un tumor medible. Lo más preferiblemente, dicho tratamiento lleva a la regresión completa del tumor.
Por el término "administración" se indica administración parenteral u oral. Por "parenteral" se indica administración intravenosa, subcutánea e intramuscular.
Por el término "cantidad eficaz de topotecán", como se usa aquí, se indica un ciclo de tratamiento que dará resultados en el tratamiento del cáncer de ovario. Se podrá apreciar que el ciclo de tratamiento real preferido variará dependiendo, entre otros, del modo de administración, de la formulación particular de topotecán a ser utilizada, del modo de administración y del paciente particular a ser tratado. El ciclo de tratamiento óptimo para un conjunto dado de condiciones puede ser establecido por los expertos en la técnica utilizando los ensayos convencionales de determinación de ciclos de tratamiento a la vista de la información proporcionada aquí, así como la información indicada en la Patente de Estados Unidos Número 5.004.758. La misma información se encuentra en la Solicitud de Patente Europea Número 88311366.4, publicada el 21 de junio de 1989 como Publicación Número EP 0 321 122.
Para la administración parenteral de un compuesto de la clase de análogos de la camptotecina solubles en agua,, que es topotecán, el ciclo de la terapia empleada es de 1,0 a 2 mg/m2 de superficie específica corporal diarios durante cinco días consecutivos. Lo más preferiblemente, el ciclo de tratamiento empleado es de aproximadamente 1,5 a 2 mg/m2 de superficie corporal al día, durante cinco días consecutivos. Preferiblemente, el ciclo de tratamiento se repite al menos una vez en un intervalo de aproximadamente siete días a aproximadamente veintiocho días (desde la fecha de iniciación del tratamiento) dependiendo de la posología inicial y de la recuperación de los tejidos normales del paciente. Lo más preferiblemente, el ciclo de tratamiento se debe repetir según la respuesta del tumor.
Preferiblemente, la administración parenteral se realizará por perfusión intravenosa corta (por ejemplo, 30 minutos) o prolongada ( por ejemplo, 24 horas). Más preferiblemente, el topotecán se administrará por perfusión intravenosa de 30 minutos.
Actualmente, se cree que tratamiento parenteral más preferido a ser empleado con topotecán, para un paciente no tratado previamente o ligeramente pretratado es un ciclo inicial de 1,5 mg de topotecán/m2 de superficie corporal al día, administrado mediante perfusión intravenosa corta durante cinco días consecutivos. Cuando el paciente se ha recuperado suficientemente de los efectos relacionados con el fármaco de este ciclo inicial, se administra un ciclo adicional de 2,0 mg de topotecán/m2 de superficie corporal al día, mediante perfusión intravenosa corta durante cinco días consecutivos, que se repite en base a la respuesta del tumor.
Actualmente, se cree que el ciclo de tratamiento parenteral más preferido a ser empleado con topotecán para un paciente fuertemente pretratado es un ciclo inicial de 1,0 mg de topotecán/m2 de superficie corporal al día, mediante perfusión intravenosa corta durante cinco días consecutivos. Cuando el paciente se ha recuperado suficientemente de los efectos relacionados con el fármaco de este ciclo inicial, se administra un ciclo adicional de 1,5 mg de topotecán/m2 de superficie corporal al día, mediante perfusión intravenosa corta durante cinco días consecutivos, y dicho ciclo se repite en base a la respuesta del tumor.
Información clínica-farmacéutica
El topotecán está actualmente en la Fase I de investigación clínica. A los clínicos se les suministra la siguiente información farmacéutica:
Cómo se proporciona-Como un vial que contiene 5 mg (de la base) con 100 mg de manitol. El pH está ajustado a 3,0 con HCl/NaOH. El polvo liofilizado es de color
amarillo claro. Los viales sin abrir se deben conservar bajo refrigeración (2-8 grados centígrados). Preparación de la solución-Cuando el vial de 5 mg se reconstituye con 2 ml de agua estéril para inyección de la Farmacopea de Estados Unidos ( USP), cada ml
5 contiene 2,5 mg de topotecán como base y 50 mg de manitol, USP. El topotecán no debe ser diluido ni mezclado con soluciones tampón por consideraciones de solubilidad y estabilidad.
Estabilidad -El estudio del periodo de validez de los viales intactos se está realizando. Puesto que la forma farmacéutica liofilizada de un solo uso no contiene 10 conservantes antibacterianos, se advierte que la solución reconstituida debe ser desechada ocho horas después de la introducción inicial en el vial. Diluciones adicionales de la solución reconstituida hasta concentraciones de 0,02 mg/ml y 0,1 mg/ml en dextrosa inyectable al 5 %, USP, ("D5W") o en cloruro de sodio inyectable al 0,9 %, USP, ("NS") en bolsas de plástico conservadas a temperatura ambiente, dieron
15 los siguientes resultados de estabilidad:
Porcentaje de topotecán inicial que permanece en solución
Concentración Diluyente Tiempo (horas) 0,02 mg/ml 0,1 mg/ml D5W 0 100,00 100,00
6 99,29 99,68
24 102,30 98,16
48 101,98 97,91
NS 0 100,00 100,00
6 98,58 97,71
24 96,01 98,30
48 102,03 98,35
20 El topotecán diluido en solución salina (10 ug/ml o 500 ug/ml) o en dextrosa (6,7 ug/ml o 330 ug/ml) es estable en una bolsa para perfusión durante 24 horas con al menos 95 % de recuperación. Dosis de tratamiento -La dosis de tratamiento se debe diluir en un volumen final de 150 ml de cloruro de sodio inyectable, USP (sin conservantes) y administrar a
lo largo de un periodo de 30 minutos. La dosis de tratamiento se debe conservar bajo refrigeración y protegida de la luz y se debe utilizar antes de 24 horas.
Utilidad
5 Una mujer con cáncer de ovario, que haya sido refractaria a dos tratamientos previos que contenían platino (a saber, tratamiento de combinación de cisplatinociclofosfamida y tratamiento con un único agente de carboplatino), recibió un ciclo de tratamiento que comprendía la administración intravenosa de 1,5 mg de topotecán/m2 de superficie corporal al día, durante cinco días consecutivos. Este ciclo de tratamiento
10 se repitió semanalmente nueve veces más hasta la fecha a intervalos de veintiún días (desde la fecha de iniciación del tratamiento) durante un total de diez tratamientos. Se evaluó la regresión del tamaño del tumor mediante exploración por TAC (tomografía axial computarizada). Se observó la regresión del tamaño del tumor después de dos ciclos de tratamiento con el régimen de tratamiento indicado antes. Se observó una
15 respuesta aún mayor después de cuatro ciclos. Al menos hasta el décimo tratamiento, se mantuvo esta respuesta clínicamente significativa, esto es, se obtuvo una regresión del tamaño del tumor superior al cincuenta por ciento (50 %).
Claims (19)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Una composición farmacéutica que comprende topotecán, para usar en el tratamiento de cáncer de ovario en una persona que lo sufra, donde la composición es para la administración intravenosa a tal persona, empleando un ciclo de terapia de 1,0 a 2 mg de topotecán/m2 de superficie específica corporal por día, durante cinco días consecutivos,
donde el término "cáncer de ovario" se refiere a adenocarcinoma del ovario. -
- 2.
- Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de cáncer de ovario según la reivindicación 1, en la que el topotecán está en forma de sal de la sal hidrocloruro, sal acetato o sal de ácido metanosulfónico.
-
- 3.
- Una composición farmacétioca para usar en el tratamiento de cáncer de ovario según las reivindicaciones 1 ó 2, que es una composición farmacéutica parenteral que comprende topotecán y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable inerte.
-
- 4.
- Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de cáncer de ovario según la reivindicación 1, 2 ó 3, que es para la administración intravenosa a tal persona, empleando un ciclo de terapia de 1,5 a 2 mg de topotecán/m2 de superficie específica corporal por día, durante cinco días consecutivos.
-
- 5.
- Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de cáncer de ovario según la reivindicación 4, que es para la administración intravenosa a tal persona, empleando un ciclo de terapia de 1,5 mg de topotecán/m2 de superficie específica corporal por día, durante cinco días consecutivos.
-
- 6.
- Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de cáncer de ovario según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es para repetición del ciclo de terapia al menos una vez en un intervalo de siete días a veintiocho días (desde la fecha de comienzo de la terapia).
-
- 7.
- Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de cáncer de ovario según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la administración intravenosa es por perfusión intravenosa corta o prolongada.
-
- 8.
- Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de cáncer de ovario según la reivindicación 7, donde la administración intravenosa es por perfusión intravenosa corta.
-
- 9.
- Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de cáncer de ovario según la reivindicación 8, donde la perfusión intravenosa corta es una perfusión intravenosa de 30 minutos.30
-
- 10.
- Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de cáncer de ovario según la reivindicación 7, que es para administración intravenosa por perfusión intravenosa prolongada, y donde la perfusión intravenosa prolongada es una perfusión intravenosa de 24 horas.
-
- 11.
- Topotecán para usar en el tratamiento de cáncer de ovario en una persona que lo sufra, mediante administración intravenosa a tal persona empleando un ciclo de terapia de 1,0 a 2 mg de topotecán/m2 de superficie específica corporal durante cinco días consecutivos,
donde el término "cáncer de ovario" se refiere a adenocarcinoma del ovario. -
- 12.
- Topotecán para usar en el tratamiento de cáncer de ovario según la reivindicación 11, en la que el topotecán está en forma de sal de la sal hidrocloruro, sal acetato o sal de ácido metanosulfónico.
-
- 13.
- Topotecán para usar en el tratamiento de cáncer de ovario según la reivindicación 11 ó 12, que es para la administración intravenosa a tal persona, empleando un ciclo de terapia de 1,5 a 2 mg de topotecán/m2 de superficie específica corporal por día, durante cinco días consecutivos.
-
- 14.
- Topotecán para usar en el tratamiento de cáncer de ovario según la reivindicación 13, que es para la administración intravenosa a tal persona, empleando
un ciclo de terapia de 1,5 mg de topotecán/m2 de superficie específica corporal por día, durante cinco días consecutivos. - 15. Topotecán para usar en el tratamiento de cáncer de ovario según una5 cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que es para repetición del ciclo de terapia al menos una vez en un intervalo de siete días a veintiocho días (desde la fecha de comienzo de la terapia).
- 16. Topotecán para usar en el tratamiento de cáncer de ovario según una10 cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, donde la administración intravenosa es por perfusión intravenosa corta o prolongada.
- 17. Topotecán para usar en el tratamiento de cáncer de ovario según lareivindicación 16, donde la administración intravenosa es por perfusión intravenosa 15 corta.
- 18. Topotecán para usar en el tratamiento de cáncer de ovario según la reivindicación 17, donde la perfusión intravenosa corta es una perfusión intravenosa de 30 minutos.3020
- 19. Topotecán para usar en el tratamiento de cáncer de ovario según la reivindicación 16, donde la administración intravenosa es por perfusión intravenosa prolongada, donde la perfusión intravenosa prolongada es una perfusión intravenosa de 24 horas.
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