ES2349433T3 - Inhibidores heterocíclicos de aspartil proteasa. - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula estructural o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es -S(O)-, -S(O)2, -C(=O)-, -O-, -C(=S)-, -C(R 6 )(R 7 )-. -N(R 5 )-, -P(O)(OR 15 )- o -C(=N(R 5 ))-; Ar es arileno o heteroarileno, en la que Ar es independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R 14 ; R 1 , R 2 y R 5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -OR 15 , -CN, -C(O)R 8 , -C(O)OR 9 , -S(O)R 10 , -S(O)2R 10 , -C(O)N(R 11 )(R 12 ), -S(O)N(R 11 )(R 12 ), -S(O)2N (R 11 )(R 12 ), -NO2, -N=C(R 8 )2 y -N(R 8 )2; R 3 , R 4 y R 7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -CH2-O-Si(R 9 )(R 10 )(R 19 ), -CN, -C(O)R 8 , -C(O)OR 9 ­ o C(O)N(R 11 )(R 12 ); R 6 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, ­ CH2-O-Si(R 9 (R 10 )(R 19 ), -CN, -C(O)R 8 , -C(O)OR 9 o -C(O)N(R 11 )(R 12 ); u opcionalmente, R 3 , R 4 , R 6 y R 7 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 restos R 14 ; en el que 1-5 de los átomos en el anillo pueden reemplazarse por -O-; -S-; -N(R 5 )-; -C(O)-; -S(O)- o ­ S(O)2-; R 8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR 15 , -N(R 15 )(R 16 ), ­ N(R 15 )C(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)2R 16 , -N(R 15 )S(O)2N(R 16 )(R 17 ), ­ N(R 15 )S(O)(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ) y -N(R 15 )C(O)OR 16 ; R 9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R 10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -N(R 15 )(R 16 ); R 11 y R 12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(O)R 8 , -C(O)OR 9 , -S(O)R 10 , -S(O)2R 10 , -C(O)N(R 15 )(R 16 ), ­ S(O)N(R 15 )(R 16 ) y -S(O)2N(R 15 )(R 16 ); R 14 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR 15 , ­ C(O)R 15 , -C(O)OR 15 , -C(O)N(R 15 )(R 16 ), -SR 15 , -S(O)N(R 15 )(R 16 ), -S(O)2N(R 15 )(R 16 ), ­ C(=NOR 15 )R 16 , -P(O)(OR 15 )(OR 16 ), -N(R 15 )(R 16 ), -N(R 15 )C(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)R 16 , ­ N(R 15 )S(O)2R 16 , -N(R 15 )S(O)2N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ) y ­ N(R 15 )C(O)OR 16 ; R 15 , R 16 y R 17 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, aril-heterocicloalquilo, R 18 -alquilo, R 18 R 18 -cicloalquilo, R 18 -cicloalquilalquilo, R 18 -heterocicloalquilo, R 18 -heterocicloalquilalquilo, ­ arilo, R 18 -arilalquilo, R 18 -heteroarilo y R 18 -heteroarilalquilo; o R 15 , R 16 y R 17 son en las que los R 23 numera 0 a 5 sustituyentes, m es de 0 a 6 y n es de 1 a 5; R 18 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -NO2, halo, heteroarilo, HO­ alquiloxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(O)R 19 , -C(O)OH, -C(O)OR 19 , -C(O)NHR 20 , -C(O)NH2, ­ C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquil)(arilo), -C(O)N(alquil)(heteroarilo), -SR 19 , -S(O)2R 20 , -S(O)NH2, ­ S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR 19 , ­ 15 S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR 20 , -O­ heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR 20 , -N(alquilo)2, ­ N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), -NHC(O)R 20 , -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), ­-NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(O)NH(alquilo), -N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), NHS(O)2R 20 ­, -NHS(O)2NH(alquilo), -NHS(O)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(O)2NH(alquilo) y N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo); o dos restos R 18 en carbonos adyacentes pueden unirse para formar R 19 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R 20 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con halo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 y R 14 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R 21 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR 15 , ­ C(O),R 15 , -C(O)OR 15 , -C(O)N(R 15 )(R 16 ), -SR 15 , -S(O)N(R 15 )(R 16 ), -CH(R 15 )(R 16 ), ­ S(O)2N(R 15 )(R 16 ), -C(=NOR 15 )R 16 , -P(O)(OR 15 )(OR 16 ), -N(R 15 )(R 16 ), -alquil-N(R 15 )(R 16 ), ­ N(R 15 )C(O)R 16 , -CH2-N(R 15 )C(O)R 16 , -CH2-R 15 ; -N(R 15 )S(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)2R 16 , -CH2­ N(R 15 )S(O)2R 16 , -N(R 15 )S(O)2N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ), -CH2­ N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)OR 16 , -CH2-N(R 15 )C(O)OR 16 , -S(O)R 15 , =NOR 15 , -N3, -NO2 y -S(O)2R 15 ; y en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R 21 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R 22 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR 15 , ­ C(O)R 15 , -C(O)OR 15 , -alquil-C(O)OR 15 , C(O)N(R 15 )(R 16 ), -SR 15 , -S(O)N(R 15 )(R 16 ), ­ S(O)2N(R 15 )(R 16 ), -C(=NOR 15 )R 16 , -P(O)(OR 15 )(OR 16 ), -N(R 15 )(R 16 ), -alquil-N(R 15 )(R 16 ), ­ N(R 15 )C(O)R 16 , -CH2-N(R 15 )C(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)2R 16 , -CH2-N(R 15 )S(O)2R 16 , ­ N(R 15 )S(O)2N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ), -CH2­ N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)OR 16 , -CH2-N(R 15 )C(O)OR 16 , -N3, =NOR 15 , -NO2, -S(O)R 15 y -S(O)2R 15 ; o dos restos R 21 o dos restos R 22 en carbonos adyacentes pueden unirse para formar y cuando o se seleccionan entre el grupo que consiste en -C(=NOR 15 )R 16 , ­ N(R 15 )C(O)R 16 , -CH2-N(R 15 )C(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)2R 16 , -CH2-N(R 15 )S(O)2R 16 ; ­ N(R 15 )S(O)2N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ), -CH2­ N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R15)C(O)OR 16 y -CH2-N(R 15 )C(O)OR 16 , R 15 y R 16 juntos pueden ser una cadena de C2 a C4 en la que, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo pueden reemplazarse por -C(O)- o -N(H)- y R 15 y R 16 , junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R 23 ; R 23 es 1 a 5 grupos sele

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a inhibidores de aspartil proteasa, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas y a su uso como inhibidores del Virus de la Inmunodeficiencia Humano, plasmepsinas, catepsina D y enzimas de protozoos. ANTECEDENTES

Las proteasas aspárticas humanas de la familia A1 (tipo pepsina) son como siguen: pepsina A y C, renina, BACE-1, BACE-2, Napsina A, catepsina D en afecciones patológicas.

El papel del sistema renina-angiotensina (RAS) en la regulación de la presión sanguínea y los electrolitos fluidos se ha establecido bien (Oparil, S, y col. N Engl J Med 1974; 291:381-401/4.46-57). El octapéptido Angiotensina II, un potente vasoconstrictor y estimulador para la liberación de aldosterona adrenal, se procesó a partir del decapéptido precursor Agiotensina I, que a su vez se procesa a partir del angiotensinógeno por la enzima renina. También se descubre que la Angiotensina II desempeña papeles en el crecimiento de células del músculo liso vasculares, la inflamación, la generación de especies reactivas oxígeno y la trombosis e influye en la aterogénesis y el daño vascular. Clínicamente, se ha sabido bien el beneficio de la interrupción de la generación de angiotensina-II a través del antagonismo de la conversión de la angiotensina-I y hay varios fármacos inhibidores ACE en el mercado. El bloqueo de la conversión temprana de angiotensinógeno a angiotensina-I, es decir la inhibición de la enzima renina, se espera que tenga efectos similares pero no iguales. Dado que la renina es una aspartil proteasa cuyo único sustrato natural es el angiotensinógeno, se cree que habría un efecto adverso menos frecuente para el control de la alta presión sanguínea y los síntomas relacionados que se regulan por angiotensina-II a través de su inhibición.

Otra proteasa, Catepsina D, está implicada en la biogénesis lisosomal y la señalización proteica y puede también estar implicada en el procesamiento del antígeno y la presentación de fragmentos de péptidos. Se ha asociado a numerosas enfermedades incluyendo, Enfermedad de Alzheimer, enfermedad del tejido conectivo, distrofia muscular y cáncer de mama.

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que es en última instancia letal. La progresión de la enfermedad se asocia con la pérdida gradual de la función cognitiva relacionada con la memoria, el razonamiento, la orientación y el juicio. También manifiesta cambios en el comportamiento incluyendo confusión, depresión y agresividad con el progreso de la enfermedad. La disfunción cognitiva y del comportamiento se cree que es el resultado de una función neuronal alterada y una pérdida neuronal en el hipocampo y la corteza cerebral. Los tratamientos de la EA actualmente disponibles son paliativos y, aunque mejoran los trastornos cognitivos y del comportamiento, no previenen la progresión de la enfermedad. Por lo tanto existe una necesidad médica no satisfecha para tratamientos de la EA que paren la progresión de la enfermedad.

Las características distintivas patológicas de la EA son la deposición de placas βamiloides (Aβ) extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares que se componen de proteína tau fosforilada de manera anormal. Los individuos con la EA muestran depósitos Aβ característicos, en regiones cerebrales que se sabe que son importantes para la memoria y la cognición. Se cree que el Aβ es el agente causante fundamental de la pérdida de células neuronales y la disfunción que se asocia con la disminución cognitiva y del comportamiento. Las placas amiloides consisten en su mayoría de péptidos Aβ compuestos por 40 -42 restos de aminoácidos, que derivan del procesamiento de la proteína precursora amiloidea (APP). La APP se procesa por múltiples actividades proteasa distintas. Los péptidos Aβ son el resultado del corte de APP por la β-secretasa en la posición correspondiente al extremo N del Aβ y por la actividad γ-secretasa en el extremo C. También se corta la APP por la actividad α-secretasa dando como resultado el fragmento secretado, no amiloidogénico conocido como APP soluble.

Se ha identificado una aspartil proteasa conocida como BACE-1 como la actividad βsecretasa responsable del corte de APP en la posición correspondiente al extremo N de péptidos Aβ.

Evidencias bioquímicas y genéticas acumuladas apoyan un papel central del Aβ en la etiología de la EA. Por ejemplo, se ha mostrado que el Aβ es tóxico para células neuronales in vitro y cuando se inyecta en los cerebros de roedores. Además se conocen formas heredadas del inicio temprano de la EA en las que están presentes mutaciones bien definidas de APP o de las presenilinas. Estas mutaciones potencian la producción de Aβ y se consideran causantes de la EA.

Puesto que los péptidos Aβ se forman como resultado de actividad β-secretasa, la inhibición de BACE-1 debería inhibir la formación de péptidos Aβ. Así pues la inhibición de BACE-1 es un enfoque terapéutico para el tratamiento de la EA y otras enfermedades cognitivas y neurodegenerativas causadas por deposición de Aβ.

El virus de la inmunodeficiencia humano (VIH) es el agente causante del síndrome de inmuno deficiencia adquirido (SIDA). Se ha demostrado clínicamente que compuestos como indinavir, ritonavir y saquinavir que son inhibidores de la aspartil proteasa del VIH da como resultado la disminución de la carga viral. Como tales, los compuestos descritos en el presente documento se esperaría que fuesen útiles para el tratamiento del SIDA. Tradicionalmente, una diana principal para los investigadores ha sido la proteasa de VIH 1, una aspartil proteasa relacionada con renina.

Además, el virus de la leucemia de linfocitos T humana tipo I (HTLV-I) es un retrovirus humano que se ha asociado clínicamente con leucemia de linfocitos T de adulto y otras enfermedades crónicas. Igual que otros retrovirus, el HTLV-I requiere una aspartil proteasa para procesar proteínas precursoras virales, lo que produce viriones maduros. Esto hace que la proteasa sea una diana atractiva para el diseño del inhibidor. (Moore, y col. Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection 55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, Atlanta, GA, Estados Unidos Noviembre 16-19, 2003 (2003), 1073. CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004:137641 CAPLUS).

Las plasmepsinas son enzimas aspartil proteasas esenciales del parásito de la malaria. Los compuestos para la inhibición de las aspartil proteasas plasmepsinas, particularmente I, II, IV y HAP, están en desarrollo para el tratamiento de la malaria. (Freire, y col. documento WO 2002074719. Na Byoung-Kuk, y col., Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates, Korean Journal of Parasitology (junio 2004), 42(2) 61-6. Código de la publicación: 9435800). Además, los compuestos usados para dirigir las aspartil proteasas plasmepsinas (por ejemplo I, II, IV y HAP), se han usado para matar parásitos de la malaria, tratando así pacientes aquejados por ella.

Los compuestos que actúan como inhibidores de la aspartil proteasa se describen, por ejemplo, en los documentos US 2007/0072852, WO 2006/138264, WO 2006/138266, WO 2006/138217 y WO 2005/058311.

ISHIKAWA F Y COL: "CYCLIC GUANIDINES. VIII. SYNTHESIS OF IMIDAZO-1,3-AND 2,4-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES AS BLOOD PLATELET AGGREGATION INHIBITORS" CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, TOKYO, JP, vol. 28, nº 4, 1980, páginas 1307-1310, el documento EP001181715 ISSN: 00092363, CH 511 863 SHVETS, N. Y COL: "Study of electronic and structural features characteristic of 4,5-dihydro-1-phenyl-1H-2,4-benzodiazepines demonstrating antiarrhythmic activity" THEOCHEM, 463(1-2), 105-110 CODEN: THEODJ; ISSN: 0166-1280, 1999, el documento XP002426910 y el documento EP597540 desvelan los derivados de benzodiacepina. Las presentes referencias no desvelan el uso de los compuestos como inhibidores de la aspartil proteasa.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La divulgación se refiere a compuestos que tienen la fórmula estructural I

imagen1

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en la que W es -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -O-, -C(=S)-, -C(R6)(R7)-, -N(R5)-, -P(O)(OR15)-o -C(=N(R5))-; Ar es arileno o heteroarileno, en la que Ar está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R14; R1, R2 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10 , -C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -NO2, -N=C(R8)2 y -N(R8)2; R3, R4, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9 o C(O)N(R11)(R12); u opcionalmente, R3, R4, R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman

un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 restos R14; en el que 1-5 de los átomos en el anillo pueden reemplazarse por -O-; -S-; -N(R5)-; -C(O)-; -S(O)-o S(O)2-;

R8

se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR15 , -N(R15)(R16), N(R15)C(O)R16 , -N(R15)S(O)R16 , -N(R15)S(O)2R16 , -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) y -N(R15)C(O)OR16;

R9

se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

R10

se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -N(R15)(R16);

R11

y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10 , -S(O)2R10 , -C(O)N(R15)(R16), S(O)N(R15)(R16) y -S(O)2N(R15)(R16);

R14

es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15 , C(O)R15 , -C(O)OR15 , -C(O)N(R15)(R16), -SR15 , -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), C(=NOR15)R16 , -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16 , -N(R15)S(O)R16 , N(R15)S(O)2R16 , -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) y N(R15)C(O)OR16; R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, R18-alquilo,

R18

R18-cicloalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, arilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilo y R18-heteroarilalquilo; o R15, R16 y R17 son

imagen1

en las que R23 numera de 0 a 5 sustituyentes, m es de 0 a 6 yn es de 1 a 5;

R18

es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -NO2, halo, heteroarilo, HO5 alquiloxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquil)(arilo), -C(O)N(alquil)(heteroarilo), -SR19 , -S(O)2R20 , -S(O)NH2, S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19 , S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(O)2N(alquil)2, -S(O)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20 , -Oheterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20 , -N(alquilo)2,

10 N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), -NHC(O)R20 , -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(O)NH(alquilo), -N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), NHS(O)2R20 , -NHS(O)2NH(alquilo), -NHS(O)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(O)2NH(alquilo) y N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo);

o dos restos R18 en carbonos adyacentes pueden unirse para formar

imagen1

15

R19 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo;

R20

es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con halo, arilalquilo, heteroarilo o

heteroarilalquilo;

y en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo,

20 heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R14 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R21 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15 ,

25 C(O)R15 , -C(O)OR15 , -C(O)N(R15)(R16), -SR15 , -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16 , -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), N(R15)C(O)R16 , -CH2-N(R15) C(O)R16 , -CH2R15; -N(R15)S(O)R16 , -N(R15)S(O)2R16 , -CH2N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2

5

10

15

20

25

30

7

N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, =NOR15, -N3, -NO2 y -S(O)2R15; y en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R21 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R22 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR15 , C(O)R15 , -C(O)OR15 , -alquil-C(O)OR15 , C(O)N(R15)(R16), -SR15 , -S(O)N(R15)(R16), S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16 , -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16),

R16

N(R15)C(O)R16 , -CH2-N(R15)C(O)R16 , -N(R15)S(O)R16 , -N(R15)S(O)2 , -CH2-N(R15)S(O)2R16 , N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR15, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, =NOR15, -NO2, -S(O)R15 y -S(O)2R15; o dos restos R21 o dos restos R22 en carbonos adyacentes pueden unirse para formar

imagen1

R21 R22

y cuando o se seleccionan entre el grupo que consiste en -C(=NOR15)R16 , N(R15)C(O)R16 , -CH2-N(R15)C(O)R16 , -N(R15)S(O)R16 , -N(R15)S(O)2R16 , -CH2-N(R15)S(O)2R16 , N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16 y -CH2-N(R15)C(O)OR16, R15 y R16 juntos pueden ser una cadena de C2 a C4 en la que, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo pueden reemplazarse por -C(O)-o -N(H)-y R15 y R16, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R23; R23 es 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR24 , C(O)R24 , -C(O)OR24 , -C(O)N(R24)(R25), -SR24 , -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), C(=NOR24)R25 , -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25 , -CH2N(R24)C(O)R25 , -N(R24)S(O)R25 , -N(R24)S(O)2R25 , -CH2-N(R24)S(O)2R25 -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25 , -CH2-N(R24)C(O)OR25 , -S(O)R24 y -S(O)2R24; y en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R23 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R27 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR24, -C(O)R24 ,

C(O)OR24 , -alquil-C(O)OR24 , -C(O)N(R24)(R25), -SR24 , -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), C(=NOR24)R25 , -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25 , -CH2 N(R24)C(O)R25 , -N(R24)S(O)R25 , -N(R24)S(O)2R25 , -CH2N(R24)S(O)2R25 , -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25 , CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 y -S(O)2R24; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, R27-alquilo, R27-cicloalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilo, R27-heterocicloalquilalquilo, R27-arilo, R27-arilalquilo, R27-heteroarilo y R27 heteroarilalquilo;

R27

es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilo, -NO2, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(O)R28 , -C(O)OH, -C(O)OR28 , C(O)NHR29, -C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquil)(arilo), -C(O)N(alquil)(heteroarilo), -SR28, -S(O)2R29 , -S(O)NH2, -S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR28 , S(O)2NH(arilo), -S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquil)(arilo), -OH,

OR29

, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR29 , N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)(heteroarilalquilo), -NHC(O)R29 , -NHC(O)NH2, NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(O)NH(alquilo), N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), -NHS(O)2R29, -NHS(O)2NH(alquilo), -NHS(O)2N(alquil)(alquilo), N(alquil)S(O)2NH(alquilo) y -(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo); R28 es alquilo, cicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y R29 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

Algunos de los compuestos de fórmula I están de acuerdo con la invención. Los compuestos de la invención se definen en las reivindicaciones adjuntas.

En otro caso, la divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I, por ejemplo al menos un compuesto de la invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En un caso final, la divulgación se refiere a un kit que comprende en distintos recipientes en un solo paquete composiciones farmacéuticas para su uso en combinación, en el que un recipiente comprende un compuesto de fórmula I, por ejemplo un compuesto de la invención, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un segundo recipiente comprende un inhibidor de colinesterasa o un agonista muscarínico de m1 o un antagonista de m2 en un vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo las cantidades combinadas una cantidad eficaz para tratar una enfermedad cognitiva o enfermedad neurodegenerativa tal como la Enfermedad de Alzheimer.

DESCRIPCIÓN DETALLADA: Son compuestos preferidos de fórmula I

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5 y

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Como alternativa, otro grupo de compuestos de fórmula I son los compuestos en los que R1 es alquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo. Otro grupo de compuestos de fórmula I son los compuestos en los que R2 es H o 10 alquilo. Otro grupo de compuestos de fórmula I son los compuestos en los que R3 es arilo,

heteroarilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otro grupo de compuestos de fórmula I son los compuestos en los que R4 es alquilo. Otro grupo de compuestos son los compuestos de fórmula I, en la que R5 es hidrógeno.

15 Otro grupo de compuestos son los compuestos de fórmula I, en la que Ar es arileno o heteroarileno. Otro grupo de compuestos son los compuestos de fórmula I, en la que W es -C(O)-,

S(O)2-, -N(R5)-, -O-, -P(O)(OR15)-o -C=(NR5)-. Otro grupo de compuestos de fórmula I son los compuestos en los que Ar es fenileno,

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Otro grupo de compuestos de fórmula I son los compuestos en los que R14 es arilo, 5 heteroarilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.

Otro grupo de compuestos de fórmula I son los compuestos en los que R3 es arilo sustituido con arilo, arilo sustituido con heteroarilo, heteroarilo sustituido con arilo o heteroarilo sustituido con heteroarilo, cicloalquilo sustituido con arilo, cicloalquilo sustituido con heteroarilo, alquilo sustituido con arilo, alquilo sustituido con heteroarilo, cicloalquilo sustituido con arilo o

10 cicloalquilalquilo sustituido con heteroarilo. Más específicamente, los compuestos preferidos de fórmula I son los compuestos en los que R3 es

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En otro grupo más de compuestos de fórmula I están los compuestos en los que R1 es alquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;

15 R2 es H o alquilo; R3 es arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R4 es alquilo; R5 es hidrógeno; Ar es arileno o heteroarileno;

20 y W es -C(O)-, -S(O)2-, -N(R5)-, -O-, -P(O)(OR15)-o -C=(NR5)-. En otro grupo más de compuestos de fórmula I están los compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en

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Como se han usado anteriormente, y como se usa a lo largo de la memoria descriptiva, 5 se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tendrán los

siguientes significados: "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales. "Mamífero" significa a seres humanos y a otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático, que puede ser lineal o ramificado, y

10 que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a

5

10

15

20

25

30

12

una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo y decilo.

"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a la cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.

"Alquinilo" se refiere un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a la cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo.

"Arilo" significa un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, R18, R21 , R22, etc.) que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido en el presente documento, o dos sustituyentes en carbonos adyacentes pueden unirse para formar

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Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo.

"Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que de uno a ocho de los átomos en el anillo son un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21 que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido en el presente documento. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heteroarilo significa que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridazinilo, morfolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, benzofuranilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, benzodioxolilo, indolilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4triazinilo, benzotiazolilo y similares.

"Cicloalquilo" significa un sistema de anillos no aromático, mono-o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalino, norbornilo, adamantilo y similares. Otros ejemplos no limitantes de cicloalquilo incluyen los siguientes

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"Cicloalquiléter" significa un anillo no aromático de 3 a 7 átomos que comprende un átomo de oxígeno y de 2 a 6 átomos de carbono. Los átomos de carbono del anillo pueden estar sustituidos, con la condición de que los sustituyentes adyacentes al oxígeno del anillo no

5 incluyan halo o sustituyentes unidos al anillo a través de un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre.

"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillos no aromático, mono o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y que

10 contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El anillo cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21 que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo.

"Heterociclenilo" significa un sistema de anillos no aromáticos, mono o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillos. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heterociclenilo significa que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21 que pueden ser iguales o diferentes. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de grupos azaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen 1,2,3,4tetrahidropiridilo, 1,2-dihidropiridilo, 1,4-dihidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1,4,5,6tetrahidropirimidilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo y similares. Los ejemplos no limitantes de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo y similares. Un ejemplo no limitante de un grupo oxaheterociclenilo multicíclico adecuado es 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Los ejemplos no limitantes de anillos tiaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y similares.

"Halo" significa grupos flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y se prefieren más flúor y cloro.

"Haloalquilo" significa un alquilo como se ha definido anteriormente en el que uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo están reemplazados por un grupo halo definido anteriormente.

"Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillos no aromático, saturado, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, en el que 1-3, preferentemente 1 ó 2, de los átomos en el sistema de anillos son un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillos. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heterociclilo significa que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21 que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido en el presente documento. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede

5 estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.

"Arilalquilo" significa un grupo aril-alquil-en el que el arilo y alquilo son como se han

10 descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftametilo. El enlace con el resto parental se realiza a través del alquilo. "Arilcicloalquilo" significa un grupo obtenido a partir de un arilo y cicloalquilo condensados como se han definido anteriormente. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos

15 en los que el arilo es fenilo y el cicloalquilo consiste en aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El arilcicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes R21. Los ejemplos no limitantes de arilcicloalquilos adecuados incluyen indanilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. El enlace con el resto parental se realiza a través de un átomo de carbono no aromático.

20 "Arilheterocicloalquilo" significa un grupo obtenido a partir de un arilo y heterocicloalquilo condensados como se han definido en el presente documento. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos en los que el arilo es fenilo y el heterocicloalquilo consiste en aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El arilheterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes R21 . Los

25 ejemplos no limitantes de arilheterocicloalquilos adecuados incluyen

imagen1

El enlace con el resto parental se realiza a través de un átomo de carbono no aromático.

De forma análoga, "heteroarilalquilo" "cicloalquilalquilo" y "heterocicloalquilalquilo" se 30 refieren a un grupo heteroaril-, cicloalquil-o heterocicloalquil-alquil-en el que el heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y alquilo son como se han descrito previamente. Los grupos

preferidos contienen un grupo alquilo inferior. El enlace con el resto parental se realiza a través del alquilo.

"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-o cicloalquil-C(O)-en el que los diversos grupos son como se han descrito previamente. El enlace con el resto parental se realiza a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo y ciclohexanoílo.

"Alcoxi" significa un grupo alquil-O-en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace con el resto parental se realiza a través del oxígeno del éter.

"Alcoxialquilo" significa un grupo obtenido a partir de un alcoxi y alquilo como se han definido en el presente documento. El enlace con el resto parental se realiza a través del alquilo.

"Arilalquenilo" significa un grupo obtenido a partir de un arilo y alquenilo como se han definido en el presente documento. Los arilalquenilos preferidos son aquellos en los que el arilo es fenilo y el alquenilo consiste en aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos. El arilalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R27. El enlace con el resto parental se realiza a través de un átomo de carbono no aromático.

"Arilalquinilo" significa un grupo obtenido a partir de un arilo y alquinilo como se han definido en el presente documento. Los arilalquinilos preferidos son aquellos en los que el arilo es fenilo y el alquinilo consiste en aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos. El arilalquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R27. El enlace con el resto parental se realiza a través de un átomo de carbono no aromático.

El sufijo "eno" en alquilo, arilo, hetercicloalquilo, etc. indica un resto divalente, por ejemplo, -CH2CH2-es etileno, y

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es para-fenileno.

Se entiende que los grupos divalentes multicíclicos, por ejemplo, arilheterocicloalquileno, pueden unirse a otros grupos mediante enlaces que se forman en cualquier anillo de dicho grupo. Por ejemplo,

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La expresión "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados, en una posición o posiciones disponibles. La sustitución sobre un resto cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo o 5 heteroarilalquilo incluye sustitución sobre la porción del anillo y/o sobre la porción alquilo del grupo.

Cuando una variable está presente más de una vez en un grupo, o una variable está presente más de una vez en la estructura de fórmula I, por ejemplo, R5 puede estar presente en U y W, las variables pueden ser iguales o diferentes.

10 Con respecto al número de restos (por ejemplo, sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se defina lo contrario, las frases "uno o más" y "al menos uno" significan que puede haber tantos restos como se permitan químicamente, y la determinación del número máximo de dichos restos está bien dentro del conocimiento de los expertos en la materia. Con respecto a las composiciones y procedimientos que comprenden el uso de "al

15 menos un compuesto de fórmula I," pueden administrarse al mismo tiempo de uno a tres compuestos de fórmula I, preferentemente uno. Como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se dé como resultado, directa o indirectamente, de la

20 combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La línea ondulada

imagen1 como un enlace indica generalmente una mezcla de, o cualquiera de, los isómeros posibles, por ejemplo, que contienen estereoquímica (R) y (S). Por ejemplo,

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Las líneas dibujadas en los sistemas de anillos, tales como, por ejemplo:

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5

10

15

20

25

30

19

indican que la línea indicada (enlace) puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono sustituibles del anillo.

Como es bien sabido en la técnica, un enlace dibujado desde un átomo particular en el que no se representa ningún resto en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo unido a través de ese enlace al átomo, a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo:

imagen1

También debe apreciarse que se asume que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, fórmulas estructurales y en cualquier Tabla de este documento, tiene un átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.

Los expertos en la materia reconocerán que ciertos compuestos de fórmula I, incluyendo ciertos compuestos de la invención, son tautoméricos, y todas estas formas tautoméricas se incluyen en el presente documento como parte de la presente invención.

"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta divulgación, por ejemplo, un compuesto de la invención, con una o más moléculas disolventes. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas disolventes en la estructura cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye solvatos en fase de solución y solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula disolvente es H2O.

"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende describir una cantidad de un compuesto o una composición de la presente invención eficaz par inhibir la aspartil proteasa y/o inhibir BACE-1 y, por lo tanto, producir el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado.

Los compuestos de fórmula I, por ejemplo los compuestos de la invención, forman sales. Con respecto a un compuesto de fórmula I, se entiende que un compuesto de la invención del presente documento incluye las referencias a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se emplea en el presente documento, representa sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene un resto básico, tal como, pero sin limitación, una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)", como se usa en el presente documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Pueden formarse sales de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, sales de compuestos de la invención, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, por ejemplo un compuesto de la invención, con una cantidad de ácido

o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita,

o en un medio acuoso seguido de liofilización. Se analizan ácidos (y bases) que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos), por ejemplo, por S. Berge y col., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson y col., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio de Internet); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int’l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331.

Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, metilsulfatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, bisulfatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos y similares.

Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de cinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-Dglucamidas, t-butilaminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden estar cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

Se entiende que todas estas sales de ácidos y sales de bases son sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la divulgación, y todas las sales de ácidos y de bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la divulgación.

Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se incluyen dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la divulgación, por ejemplo, de los compuestos de la invención, pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos, o con todos los demás estereoisómeros, o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de los compuestos pueden tener la configuración S o R, como se identifica por las Recomendaciones de la IUPAC 1974. Se desea que el uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares se aplique igualmente a las sales, solvatos y profármacos de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos.

Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula I, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de fórmula I, pretenden incluirse en la divulgación.

Los compuestos de fórmula I, por ejemplo compuestos de la invención, pueden fabricarse usando procedimientos conocidos en la técnica.

Los siguientes esquemas de reacción muestran procedimientos típicos, pero los expertos en la materia reconocerán que también pueden ser adecuados otros procedimientos.

En los Esquemas y en los Ejemplos siguientes, se usan las siguientes abreviaturas:

DCM: diclorometano;

EtOAc: acetato de etilo

TEA: trietilamina

equiv.: equivalente

Boc: terc-butoxicarbonilo

h: hora DMF: N,N-dimetilformamida NBS: N-bromosuccinimida DDQ: 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona TFA: ácido trifluoroacético

5 THF: Tetrahidrofurano LiHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio

t.a. o T.A.: temperatura ambiente sat.: saturado Bu2Mg: dibutilmagnesio

10 MP: material de partida HOBT: 1-hidroxibenzotriazol DIEA: N,N-diisopropiletilamina EDCI·HCl: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida Mel: yoduro de metilo

15 Pd(PPh3)4: tetraquis(trifenilfosfina)paladio Rh2(OAc)4: Acetato de rodio (II) Phl(OAc)2: Diacetato de yodobenceno Cbz: benciloxicarbonilo DMF·DMA: N,N-dimetilformamida dimetilacetilo

20 Bt: benzotriazol MeNH2: metilamina (Boc)2O: Dicarbonato de di-terc-butilo Pd(OAc)2: Acetato de paladio P(tBu)3: tri-terc-butilfosfina

25

Ejemplos seleccionados:

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Procedimiento A

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Procedimiento A, Etapa 1;

Se adaptó un procedimiento bibliográfico (Lenz, George R.; Costanza, Carl; Lessor,

5 Ralph A.; Ezell, Edward F Journal of Organic Chemistry (1990), 55(6), 1753-7). Una solución de A1 y A2 (1 equiv.) en éter anhidro se trata con tamices moleculares de 4 Å activados (1 g/mmol) durante 3 días. Después de la retirada de los tamices moleculares y el disolvente, el residuo se destiló al vacío, dando el producto deseado A3. Procedimiento A, Etapa 2;

10 A una solución etérea del compuesto A3 se le añadió reactivo de 2-tienil Grignard (1,1 equiv.) a -78ºC. La solución se calentó a t.a. La solución se inactivó con carbonato sódico ac. sat. y se extrajo con DCM. La solución orgánica se secó y el disolvente se evaporó, dando un residuo, que se cromatografió usando EtOAc/Hexano (TEA al 0,1%), dando el producto A4.

Procedimiento A, Etapa 3

Se adaptaron procedimientos bibliográficos para esta transformación. a) Siddiqui, Salimuzzaman; Haider, S. Imtiaz; Ahmad S. Salman; Siddiqui, B. Shaheen. Zeitschrift fuer Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie (1985), 408(4), 546-9; b) Zahariev, Sotir; Guamaccia, Corrado; Lamba, Doriano; Cemazar, Masa; Pongor, Sandor. Tetrahedron Letters (2004), 45(51), 9423-9426

A una solución enfriada de A4 en DCM a 0ºC se le añadió bromuro de cianógeno (1 equiv.) y la solución se dejó calentar a t.a. hasta que desapareció el material de partida. Después de que se evaporara el disolvente, el residuo se calentó usando un horno microondas con 1 equiv. del clorhidrato de benzotriazol a 88ºC durante cinco minutos en un tubo cerrado herméticamente antes de que se añadieran metilamina (0,5 equiv.) y trietilamina (1 equiv.) en acetonitrilo y la mezcla se cerró herméticamente en el tubo y se calentó a 68ºC durante una noche. Después de que la mezcla de reacción se repartiera entre DCM/Na2CO3 ac. sat., la fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se trató con Boc anhídrido (1 equiv.) en DCM y la reacción se agitó durante 4 h antes de repartirse entre DCM/NaHCO3. La fase orgánica se secó y se concentró y el residuo se cromatografió, dando el producto A5. Procedimiento A, Etapa 4

Se adaptó un procedimiento bibliográfico (G. Bocelli, M. Catellani, F. Cugini y R. Ferraccioli, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2623 -2624.)

A una solución en DMF del compuesto A5 en un tubo sellable se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio y se purgó con gas CO. La mezcla de reacción se calentó a 88ºC durante 2 h antes de que la mezcla de reacción se repartiera entre DCM/agua. La fase orgánica se concentró y el residuo se cromatografió, dando el producto A6. Procedimiento A, Etapa 5.

El compuesto A6 se trató con NBS (1 equiv.) en DCM durante una noche, dando el producto A7 después de la purificación. Procedimiento A, Etapa 6.

El compuesto A7, ácido p-fluoro-m-cianofenilborónico (1,5 equiv.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,05 equiv.) y K2CO3 ac. 1 N (2 equiv.) en DMF se calentó en un horno microondas a 90ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 5 min, dando el producto A8 después de la purificación. Procedimiento A, Etapa 7

El compuesto A8 se trató con DDQ en acetonitrilo, dando el producto A9 después de la purificación y el tratamiento con TFA.

Procedimiento B

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Procedimiento B, Etapa 1;

Se adaptó un procedimiento bibliográfico (J. Mathew y B. Alink; J. Org. Chem. 1990, 55, 5 3880).

A una solución de LiHMDS (1 equiv.) a -78ºC en THF se le añadió acetato de etilo (1 equiv.) y la solución se agitó durante 45 min antes de que se añadiera una solución en THF del Compuesto B1, preparada usando un procedimiento conocido (A. Robert, S. Jaguelin y J. L. Guinamant; Tetrahedron 1986, 42 (8), 2275). La solución se agitó a -78ºC durante 30 min

10 antes de calentarse a t.a. La reacción se interrumpió usando HCl 1 N y la mezcla se extrajo usando éter/agua. La solución orgánica se concentró y el residuo se cromatografió, dando el compuesto B2. Procedimiento B, Etapa 2:

Se adaptó un procedimiento bibliográfico (R. Brechenridge y C. Suckling J. Chem. 15 Research (S), 1982,166)

A una solución en etanol de B2 se le añadió con agitación una suspensión de Boc-Guanidina. La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 6 h antes de que la reacción se enfriara a t.a., el disolvente se retiró y el residuo se repartió entre NaHCO3 sat. y éter. Las fases orgánicas se secaron y se concentraron y el residuo se cromatografió, dando el producto B3.

Procedimiento B, Etapa 4. Una mezcla del compuesto B3 en DMF dimetilacetal (10 equiv.) se calentó a 80ºC durante 2 h antes de que la solución se enfriara a t.a. y los volátiles se evaporaron. El residuo 5 se cromatografió, dando el producto B4. Procedimiento B, Etapa 5.

El compuesto B4 se mezcló con ácido m-CN-fenilborónico (1,5 equiv.), Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.) y K2CO3 ac. sat. (2 equiv.) en DMF en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 108ºC durante 5 min usando un horno

10 microondas. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió, dando el compuesto B5.

Procedimiento B, Etapa 6.

El compuesto A5 se mezcló con hidrazina (2 equiv.) en etanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h antes de que el disolvente se retirara y el residuo se cromatografió, dando un producto, que se trató con TFA, dando el compuesto B6.

15 Los siguientes compuestos pueden sintetizarse usando un procedimiento similar:

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Procedimiento C

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Procedimiento C, Etapa 1

El procedimiento se adaptó del procedimiento bibliográfico (B.R. Linton y col., J. Org. 5 Chem., 2000, 65, 1566).

Enfriar una solución de isotiocianato de benciloxicarbonilo en CH2Cl2 a 0ºC y añadir A4 (1 equiv.). Retirar el baño de refrigeración y agitar la mezcla de reacción a TA durante 4 h en una atmósfera de N2. Lavar la mezcla con HCl diluido, agua y salmuera y secar la fase orgánica sobre Na2SO4. Retirar el disolvente a presión reducida, dando C1 que se usa

10 directamente en la siguiente etapa.

Procedimiento C, Etapa 2

Añadir 1,2-dimetilhidrazina (2 equiv.) a una solución de C1 en EtOH y agitar la mezcla de reacción durante 8 h. Añadir NaHCO3 sat. y extraer con CH2Cl2 (3 x). Combinar los extractos de CH2Cl2, secar sobre Na2SO4, filtrar y retirar el disolvente a presión reducida.

15 Someter el residuo a cromatografía sobre gel de sílice para obtener C2.

Procedimiento C, Etapa 3

El procedimiento se adaptó del procedimiento bibliográfico (Y.K. Lim y col., J. Org. Chem., 2004, 69, 5778). Calentar una mezcla de C2, Pd(OAc)2 (5% en moles), P(tBu)3 (5% en moles) y Cs2CO3

5 (1,5 equiv.) en tolueno en una atmósfera de argón durante 2 h. Dejar enfriar la mezcla de reacción, concentrar a presión reducida y someter el residuo a cromatografía sobre gel de sílice, dando el producto C3. Procedimiento C, Etapa 4.

De forma análoga al Procedimiento A, Etapas 5 y 6, convertir C3 en C4. 10 Procedimiento C, Etapa 5.

Tratar una mezcla de C4 en metanol con paladio al 10% sobre carbono (5% en moles) en una atmósfera de H2 durante 16 h. Filtrar la mezcla de reacción y concentrar el filtrado a presión reducida. Someter el residuo a cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando el producto C5.

15 Procedimiento D

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Procedimiento D, Etapa 1;

Se adaptó un procedimiento bibliográfico (S. Kato; N. Nonoyama; K. Tomimoto; T. Mase Tetrahedron Lett. 43 (20 7315-7317).

A una solución en THF (10 ml) de D1 (5 mmol), enfriada por debajo de -15ºC en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió Bu2Mg 1,0 M en heptano (0,52 equiv.) y la temperatura se mantuvo por debajo de -5ºC. Después, se añadió n-BuLi en hexano (1,07 equiv.) y la solución se agitó a -15ºC durante 1 h. A esta solución se le añadió D2 en heptano, la solución se agitó durante 1 h antes de inactivarse con HCl 2 N (10 ml) y la mezcla se agitó durante una noche.

La solución se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 ac. y salmuera. Después de secar la solución y de evaporar el disolvente, el residuo se cromatografió, dando el producto deseado D3. Procedimiento D, Etapa 2;

A una solución en DCM (10 ml) de D3 (5 mmol) se le añadieron trietilsilano (2 equiv.) y TFA (4 ml) y la solución se agitó hasta que el MP desapareció. La solución se evaporó, dando el producto D4. Procedimiento D, Etapa 3;

A una solución en DMF (10 ml) de D4 (5 mmol) se le añadieron Boc-guanidina (1,0 equiv.), HOBt (1 equiv.), DIEA (equiv.) y EDCl·HCl (1,05 equiv.) y la solución se agitó durante una noche antes de que la solución se repartiera entre EtOAc/agua. La fase orgánica se secó, el disolvente se retiró y el residuo se cromatografió, dando el producto deseado D5. Procedimiento D, Etapa 4.

A una solución en DMF (10 ml) de D5 (5 mmol) se le añadieron 1 ml de Na2CO3 saturado y Mel (1,1 equiv.) y la reacción se agitó durante una noche. Después de que la solución se repartiera entre EtOAc/agua, la fase orgánica se secó, el disolvente se retiró y el residuo se cromatografió, dando el producto deseado D6. Procedimiento D, Etapa 5.

Se adaptó un procedimiento bibliográfico (C. Espino y J. Du Bois; Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 598).

Una mezcla de D6 (5 mmol), Phl(OAc)2 (1,4 equiv.), MgO (2,4 equiv.) y Rh2(OAc)4 (0,05%) se agitó a t.a. durante una noche para dar el producto D7 después de la purificación. Procedimiento D, Etapa 6.

Una mezcla de D7 (1 mmol) en 4 ml de DMF, ácido m-cianofenilborónico (1,1 equiv.), K2CO3 ac. sat. (2 equiv.) y Pd (PPh3)4 (10%) se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 10 min usando un horno microondas. La mezcla de reacción se purificó y el producto se trató con TFA al 40% en DCM, proporcionando el compuesto D8. Ensayo FRET de Catepsina D Humana.

El sustrato usado posteriormente se ha descrito (Y. Yasuda y col., J. Biochem., 125, 1137 (1999)). El sustrato y la enzima están disponibles en el mercado.

El ensayo se puede ejecutar en un volumen final de 30 µl usando una placa negra de 384 pocillos Nunc. 8 concentraciones del compuesto se pueden preincubar con la enzima durante 30 minutos a 37 ºC seguido por la adición del sustrato con una incubación continuada a 37 ºC durante 45 minutos. La tasa de aumento en fluorescencia es lineal durante más de 1 hora y se mide al final del periodo de incubación usando un lector de placas puesto FLEX de Molecular Devices. Las Ki se interpolan de los CI50 usando un valor Km de 4 µM y la concentración de sustrato de 2,5 µM.

Reactivos

Acetato Na pH 5 Brij-35 al 1 % de reserva 10 % (Calbiochem) DMSO Catepsina D de hígado humano purificada (>95 %) (Athens Research & Technology Cat Nº 16-12-030104) Sustrato de péptido (Km = 4 uM) Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(Dnp)D-Arg-NH2 Bachem Cat Nº M-2455 La pepstatina se usa como un inhibidor control (Ki-0,5 nM) y está disponible de Sigma. Placas negras Nunc de 384 pocillos

Condiciones de tampón de Ensayo Final

Acetato Na 100 mM, pH 5,0

Brij 35 al 0,02 %

DMSO al 1 %

El compuesto puede diluirse a 3x de la concentración final en un tampón de ensayo que contiene DMSO al 3 %. Se añadirán 10 µl del compuesto a 10 µl de enzima 2,25 nM (3x) diluida en tampón de ensayo sin DMSO, se mezclará brevemente, se centrifugará y puede incubarse a 37 ºC durante 30 minutos. El sustrato 3x (7,5 µM) se prepara en un tampón de ensayo 1x sin DMSO. Se añadirán 10 µl de sustrato a cada pocillo mezclado y centrifugado brevemente para iniciar la reacción. Las placas de ensayo se pueden incubar a 37 ºC durante 45 minutos y leer en un lector de placas fluorescente compatible con 384 usando un Ex de 328 nm yEm de 393 nm. Clonación de BACE-1, Expresión y Purificación de la Proteína.

Una forma soluble prevista de BACE1 humano (sBACE1, que corresponde a los aminoácidos 1-454) se puede generar a partir de el ADNc de BACE1 de longitud completa (ADNc de BACE1 humano de longitud completa en una construcción de pCDNA4/mycHisA; Universidad de Toronto) por PCR usando un kit de PCR de ADNc con GC Advantage (Clontech, Palo Alto, CA). En un fragmento HindIII/Pmel de pCDNA4-sBACE1 myc/His se puede generar extremo romo usando Klenow y subclonarse en el sitio Stu I de pFASTBACI(A) (Invitrogen). Un bacmid recombinante de sBACE1 myc/His se puede generar por transposición en células DH10Bac (GIBCO/BRL). Posteriormente, la construcción bacmid sBACE1mycHis se puede transfectar en células sf9 usando CellFectin (Invitrogen, San Diego, CA) para generar un baculovirus recombinante. Las células sf9 se dejan crecer en medio SF 900-II (Invitrogen) suplementado con FBS al 3 % inactivado por calor y una solución de penicilina/estreptomicina 0,5X (Invitrogen). Se usan cinco mililitros del virus sBACEmyc/His purificado en placas de alta titulación para infectar 1 l de células sf9 con crecimiento logarítmico durante 72 horas. Las células intactas se sedimentan por centrifugación a 3000xg durante 15 minutos. El sobrenadante, que contiene sBACE1 secretado, se recoge y se diluye al 50 % v/v con HEPES 100 mM, pH 8,0. El medio diluido se carga en una columna de Q-sefarosa. La columna de Qsefarosa se lava con Tampón A (HEPES 20 mM, pH 8,0, NaCl 50 mM).

Las proteínas se pueden diluir de la columna de Q-sefarosa con Tampón B (HEPES 20 mM, pH 8,0, NaCl 500 mM). Los picos de proteína de la columna de Q-sefarosa se agrupan y se cargan en una columna de agarosa Ni-NTA. La columna Ni-NTA después se puede lavar con Tampón C (HEPES 20 mM, pH 8,0, NaCl 500 mM). Después las proteínas unidas se eluyen con Tampón D (Tampón C + imidazol 250 mM). Las fracciones pico de las proteínas como se determina por el Ensayo Bradford (Biorad, CA) se concentran usando un concentrador Centricon 30 (Millipore). La pureza sBACE1 se estima que es ∼ 90 % como se evalúa por SDS-PAGE y la tinción Azul de Coomassie. La secuenciación del extremo N-terminal indica que mayor que el 90 % de sBACE1 purificado contiene el prodominio; por lo tanto esta proteína se denomina como sproBACE1. Ensayo de Hidrólisis de Péptidos

El inhibidor, el sustrato APPsw marcado de EuK-biotina 25 nM (EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-biotina; CIS-Bio International, Francia), el péptido APPsw no marcado 5 µM (KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Peptide Company, Sunnyvale, CA), la sproBACE1 7 nM, PIPES 20 mM a pH 5,0, Brij-35 al 0,1 % (nivel de proteína, Calbiochem, San Diego, CA), y glicerol al 10 % se preincuban durante 30 min. a 30 ºC. Las reacciones se inician por la adición de sustrato en una alícuota de 5 µl dando como resultado un volumen total de 25 µl. Después de 3 h a 30 ºC las reacciones se acaban mediante la adición de un volumen igual de tampón de Parada 2x que contiene Tris-HCl 50 mM a pH 8,0, KF 0,5 M, Brij-35 al 0,001 %, SA-XL665 20 µg/ml (proteína aloficocianina reticulada acoplada a estreptavidina; CIS-Bio International, Francia) (0,5 µg/pocillo). Las placas se agitan brevemente y se centrifugan a 1200 x g durante 10 segundos para aglomerar todo el líquido al fondo de la placa antes de la incubación. Las medidas de HTRF se realizan en un lector de placas Packard Discovery® HTRF usando una luz de láser de 337 nm para excitar la muestra seguida por un retardo de 50 µs y medidas silmutáneas de ambas emisiones a 620 nm y 665 nm durante 400 µs.

Las determinaciones de la CI50 para inhibidores, (/), se determinan mediante la medida del cambio de porcentaje de la fluorescencia relativa a 665 nm dividida por la fluorescencia relativa a 620 nm, (índice 665/620), en presencia de concentraciones diversas de / y una concentración fija de enzima y sustrato. El análisis de regresión no lineal de los datos presentes se puede desarrollar usando el software GraphPad Prism 3.0 seleccionando la ecuación logística de cuatro parámetros, que permite una pendiente variable. Y=respuesta Basal + (respuesta Máxima-respuesta Basal)/. (1+10^((LogEC50-X)*Pendiente de la Cuesta)); X es el logaritmo de la concentración de I, Y es el cambio de porcentaje en proporción e Y comienza en la respuesta basal y va hasta la respuesta máxima con una forma sigmoidea.

Ensayo de enzima Renina madura humana

La Renina humana puede clonarse a partir de una biblioteca de ADNc de riñón humano y un epítope marcado C-terminalmente con una secuencia V5-6His en pCDNA3.1. El pCDNA3.1-Renina-V5-6His se expresa de manera estable en células HEK293 y se purifica a >80 % usando una cromatografía convencional de la Ni-Afinidad. Se puede extraer el prodominio de la renina-V5-6His recombinante humana por proteólisis limitada usando TPCKtripsina inmovilizada para dar renina madura humana. La actividad enzimática de la renina se puede controlar usando un sustrato peptídico de transferencia resonante de energía de fluorescencia (FRET) disponible en el mercado, RS-1 (Molecular Probes, Eugene, OR) en Tris-HCl 50 mM a pH 8,0, NaCl 100 mM, Brij-35 al 0,1 % y tampón DMSO al 5 % durante 40 minutos a 30º Celsius en presencia o ausencia de distintas concentraciones de compuestos de ensayo. La renina madura humana está presente a aproximadamente 200 nM. La actividad inhibidora se define como la disminución de porcentaje en la fluorescencia inducida por renina al final de los 40 min. de incubación en comparación con los controles del vehículo y las muestras sin enzima.

En el aspecto de la invención relacionado con una combinación de al menos un compuesto de fórmula I con al menos un inhibidor de la colinesterasa, se pueden usar inhibidores de la acetil y/o butirilcolinesterasa. Los ejemplos de los inhibidores de la colinesterasa son tacrina, donepecilo, rivastigmina, galantamina, piridostigmina y neostigmina, prefiriéndose tacrina, donepecilo, rivastigmina y galantamina. Preferentemente, estas combinaciones se dirigen al tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer.

En un aspecto de la invención, se puede usar una combinación de al menos un compuesto de fórmula I con al menos un agonista muscarínico m1 y un antagonista muscarínico m2. Los ejemplos de agonistas m1 se conocen en la técnica. Los ejemplos de los antagonistas m2 también se conocen en la técnica; en particular, los antagonistas de m2 se desvelan en las Patentes de Estados Unidos 5.883.096; 6.037.352; 5.889.006; 6.043.255; 5.952.349; 5.935.958; 6.066.636; 5.977.138; 6.294.554; 6.043.255; y 6.458.812 y en el documento WO 03/031412.

En otros aspectos de la invención relacionados con una combinación de al menos un

compuesto de fórmula I y al menos un agente adicional, por ejemplo un inhibidor de la beta secretasa; un inhibidor gamma secretasa; un inhibidor de la HMG-CoA reductasa tal como atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina; agentes antiinflamatorios no esteroideos tales como, pero no necesariamente limitados a, ibuprofeno, relafen o naproxeno; los antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato tales como memantina; anticuerpos antiamiloides incluyendo anticuerpos monoclonales humanizados; vitamina E; agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina; agonistas inversos del receptor CB1 o antagonistas del receptor CB1; antibióticos tales como doxiciclina; secretagogos de la hormona del crecimiento; antagonistas de la histamina H3; agonistas de AMPA; inhibidores de PDE4; agonistas inversos de GABAA; inhibidores de la agregación amiloide; inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa beta; promotores de la actividad de alfa secretasa. Preferentemente, las presentes combinaciones se dirigen a los tratamientos de la Enfermedad de Alzheimer.

Para la preparación de composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos en la presente invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, obleas, cápsulas y supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden constituirse por de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 por ciento del principio activo. Los vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Se pueden usar comprimidos, polvos, obleas y cápsulas como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para la administración oral. Se pueden encontrar ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y procedimientos de fabricación para diversas composiciones en A. Gennaro (ed.) Remington's Pharmaceutical Science, 18ª Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.

Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede mencionar el agua o las soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificadores para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones de forma líquida pueden también incluir soluciones para administración intranasal.

Las preparaciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tales como un gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno.

También están incluidas preparaciones de forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.

Los compuestos de la invención pueden también ser administrados por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de la matriz o tipo de depósito como son habituales en la técnica para el presente propósito.

Preferentemente el compuesto se administra por vía oral.

Preferentemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias adecuadamente seleccionadas por tamaño que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para alcanzar el propósito deseado.

La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de la preparación puede variar o ajustarse de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la solicitud particular.

La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la afección a tratar. La determinación de un régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. Por comodidad, la dosificación total diaria puede dividirse y administrarse en dosis durante el día tal y como se requiera.

La cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regularán de acuerdo con el juicio del médico adjunto considerando tales factores como la edad, condición y talla del paciente así como la gravedad de los síntomas a tratar. Un régimen de dosificación diaria recomendado típico para la administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, preferentemente de 1 mg/día a 50 mg/día, en de dos a cuatro dosis divididas.

Cuando se usa un compuesto de fórmula I en combinación con un inhibidor de la colinesterasa para tratar trastornos cognitivos, estos dos componentes activos se pueden coadministrar de manera simultánea o secuencial o se puede administrar una composición farmacéutica única que comprende un compuesto de fórmula I y un inhibidor de la colinesterasa en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación pueden administrarse individualmente o juntos en cualquier forma farmacéutica habitual oral o parenteral tal como cápsula, comprimido, polvos, oblea, suspensión, solución, supositorio, pulverizador nasal, etc. La dosificación del inhibidor de colinesterasa se puede determinar a partir del material publicado y puede variar de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal.

Cuando las composiciones farmacéuticas separadas de un compuesto de fórmula I y un inhibidor de la colinesterasa van a administrarse, pueden proporcionarse en un kit que comprende un único paquete, un recipiente que comprende un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un contenedor separado que comprende un inhibidor

5 de la colinesterasa en un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando el compuesto de fórmula I y el inhibidor de la colinesterasa presentes en cantidades tales que la combinación sea terapéuticamente eficaz. Un kit es ventajoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes deben administrarse en distintos intervalos de tiempo o cuando están en distintas formas farmacéuticas.

10 Mientras que la presente invención se ha descrito junto con las realizaciones específicas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas serán evidentes para los expertos en la materia.

15

Claims (40)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural

   imagen1

   5 o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es -S(O)-, -S(O)2, -C(=O)-, -O-, -C(=S)-, -C(R6)(R7)-. -N(R5)-, -P(O)(OR15)-o -C(=N(R5))-; Ar es arileno o heteroarileno, en la que Ar es independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R14; R1, R2 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo,

   10 arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo,

   15 heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10 , -C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N (R11)(R12), -NO2, -N=C(R8)2 y -N(R8)2; R3, R4 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo,

   20 arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo,

   25 heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9 o

   C(O)N(R11)(R12); R6

   se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, CH2-O-Si(R9(R10)(R19), -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9 o -C(O)N(R11)(R12); u opcionalmente, R3, R4, R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 restos R14; en el que 1-5 de los átomos en el anillo pueden reemplazarse por -O-; -S-; -N(R5)-; -C(O)-; -S(O)-o S(O)2-;

   R8

   se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR15 , -N(R15)(R16), N(R15)C(O)R16 , -N(R15)S(O)R16 , -N(R15)S(O)2R16 , -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), N(R15)S(O)(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) y -N(R15)C(O)OR16;

   R9

   se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

   R10

   se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -N(R15)(R16);

   R11

   y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10 , -S(O)2R10 , -C(O)N(R15)(R16), S(O)N(R15)(R16) y -S(O)2N(R15)(R16);

   R14

   es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15 , C(O)R15 , -C(O)OR15 , -C(O)N(R15)(R16), -SR15 , -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), C(=NOR15)R16 , -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16 , -N(R15)S(O)R16 , N(R15)S(O)2R16 , -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) y

   N(R15)C(O)OR16; R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, aril-heterocicloalquilo, R18-alquilo,

   R18

   R18-cicloalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, arilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilo y R18-heteroarilalquilo; o R15, R16 y R17 son

   imagen1

   en las que los R23 numera 0 a 5 sustituyentes, m es de 0 a 6 yn es de 1 a 5;

   R18

   10 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -NO2, halo, heteroarilo, HOalquiloxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquil)(arilo), -C(O)N(alquil)(heteroarilo), -SR19 , -S(O)2R20 , -S(O)NH2, S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19 ,

   15 S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20 , -Oheterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20 , -N(alquilo)2, N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), -NHC(O)R20 , -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(O)NH(alquilo), -N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), NHS(O)2R20 , -NHS(O)2NH(alquilo), -NHS(O)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(O)2NH(alquilo) y

   20 N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo);

   o dos restos R18 en carbonos adyacentes pueden unirse para formar

   imagen1

   R19 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R20

   es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con halo, arilalquilo, heteroarilo o

   25 heteroarilalquilo; y en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R14 está independientemente sin sustituir o

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   40

   sustituido con 1 a 5 grupos R21 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15 , C(O),R15 , -C(O)OR15 , -C(O)N(R15)(R16), -SR15 , -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16 , -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), N(R15)C(O)R16 , -CH2-N(R15)C(O)R16 , -CH2-R15; -N(R15)S(O)R16 , -N(R15)S(O)2R16 , -CH2N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, =NOR15, -N3, -NO2 y -S(O)2R15; y en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R21 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R22 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR15 , C(O)R15 , -C(O)OR15 , -alquil-C(O)OR15 , C(O)N(R15)(R16), -SR15 , -S(O)N(R15)(R16), S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16 , -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), N(R15)C(O)R16 , -CH2-N(R15)C(O)R16 , -N(R15)S(O)R16 , -N(R15)S(O)2R16 , -CH2-N(R15)S(O)2R16 , N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, =NOR15, -NO2, -S(O)R15 y -S(O)2R15;

   o dos restos R21 o dos restos R22 en carbonos adyacentes pueden unirse para formar

   imagen1

   R21 R22

   y cuando o se seleccionan entre el grupo que consiste en -C(=NOR15)R16 , N(R15)C(O)R16 , -CH2-N(R15)C(O)R16 , -N(R15)S(O)R16 , -N(R15)S(O)2R16 , -CH2-N(R15)S(O)2R16; N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16 y -CH2-N(R15)C(O)OR16, R15 y R16 juntos pueden ser una cadena de C2 a C4 en la que, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo pueden reemplazarse por -C(O)-o -N(H)-y R15 y R16, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R23; R23 es 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR24 , C(O)R24 , -C(O)OR24 , -C(O)N(R24)(R25), -SR24 , -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), C(=NOR24)R25 , -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25 , -CH2N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25 , -CH2 -N(R24)C(O)OR25 , -S(O)R24 y -S(O)2R24; y en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R23 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R27 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR24, -C(O)R24 , C(O)OR24 , -alquil-C(O)OR24 , -C(O)N(R24)(R25), -SR24 , -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), C(=NOR24)R25 , -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25 , -CH2N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25 , -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 y -S(O)2R24; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, R27-alquilo, R27-cicloalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilo, R27-heterocicloalquilalquilo, R27-arilo, R27-arilalquilo, R27-heteroarilo y R27 heteroarilalquilo;

   R27

   es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilo, -NO2, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(O)R28 , -C(O)OH, -C(O)OR28 , C(O)NHR29 , -C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquil)(arilo), -C(O)N(alquil)(heteroarilo), -SR28 , S(O)2R29 , -S(O)NH2, -S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(O)2NH2,

   S(O)2NHR28 ,

   -S(O)2NH(arilo), -S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(O)2N(alquilo)2, -

   S(O)2N(alquil)(arilo),

   -OH, -OR29 , -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O

   heterocicloalquilalquilo,

   -NH2, -NHR29 , -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -

   N(arilalquil)(heteroarilalquilo),

   -NHC(O)R29 , -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), -

   NHC(O)N(alquil)(alquilo),

   -N(alquil)C(O)NH(alquilo), -N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), -

   NHS(O)2R29 , -NHS(O)2NH(alquilo), -NHS(O)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(O)2NH(alquilo) y N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo); R28 es alquilo, cicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y R29 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1 con las siguientes fórmulas:

   imagen2

   5 3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es alquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo.
3. 4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R2 es H o alquilo. R3

   10 5. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que es arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.

4. 6. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R4 es alquilo.

   15 7. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R5 es hidrógeno.

5. 8. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Ar es arileno o heteroarileno.
6. 9. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que W es -C(O)-, -S(O)2-, -N(R5)-, -O-, 20 P(O)(OR15)-o -C=(NR5)-.
7. 10. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Ar es fenileno,

   imagen1
8. 11. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R14 es arilo, heteroarilo, alquilo, 5 cicloalquilo o cicloalquilalquilo.
9. 12. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R3 es arilo sustituido con arilo, arilo sustituido con heteroarilo, heteroarilo sustituido con arilo o heteroarilo sustituido con heteroarilo, cicloalquilo sustituido con arilo, cicloalquilo sustituido con heteroarilo, alquilo

   10 sustituido con arilo, alquilo sustituido con heteroarilo, cicloalquilo sustituido con arilo o cicloalquilalquilo sustituido con heteroarilo.
10. 13. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R3 es

    imagen1

    15 14. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es alquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R2 es H o alquilo; R3 es arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R4 es alquilo;

    R5 es hidrógeno; Ar es arileno o heteroarileno; y en el que W es -C(O)-, -S(O)2-, -N(R5)-, -O-, -P(O)(OR15)-o -C=(NR5)-.
11. 15. Un compuesto de la reivindicación 14 en el que Ar es fenileno,

    imagen1
12. 16. Un compuesto de la reivindicación 14 en el que R14 es arilo, heteroarilo, alquilo, 10 cicloalquilo o cicloalquilalquilo.
13. 17. Un compuesto de la reivindicación 14 en el que R3 es arilo sustituido con arilo, arilo sustituido con heteroarilo, heteroarilo sustituido con arilo o heteroarilo sustituido con heteroarilo, cicloalquilo sustituido con arilo, cicloalquilo sustituido con heteroarilo, alquilo

    15 sustituido con arilo, alquilo sustituido con heteroarilo, cicloalquilo sustituido con arilo o cicloalquilalquilo sustituido con heteroarilo.

14. 18.

    Un compuesto de la reivindicación 14 en el que R3 es

15. 19.

    Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en

    imagen1

    imagen1

    5 20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente eficaz.
16. 21. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para inhibir la aspartil proteasa.

    10

17. 22.

    El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, o para inhibir el Virus de la Inmunodeficiencia Humano, plasmepsinas,

    catepsina D y enzimas de protozoos.

18. 23.

    El uso de la reivindicación 22 en el que se trata una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.

19. 24.

    El uso de la reivindicación 23 en el que se trata la Enfermedad de Alzheimer.

20. 25.

    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, y un inhibidor de colinesterasa o un agonista muscarínico de m1 o antagonista de m2 en un vehículo farmacéuticamente eficaz.

21. 26.

    El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, en el que el tratamiento comprende administrar a un paciente dicho medicamento junto con un inhibidor de colinesterasa.

22. 27.

    El procedimiento de la reivindicación 26 en el que se trata la Enfermedad de Alzheimer’.

23. 28.

    El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, comprendiendo el tratamiento administrar a un paciente dicho medicamento junto con un inhibidor de gamma secretasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente antiinflamatorio no esteroideo.

24. 29.

    El uso de la reivindicación 28 en el que se trata la Enfermedad de Alzheimer.

25. 30.

    El uso de la reivindicación 28 en el que dicho inhibidor de HMG-CoA reductasa es atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

26. 31.

    El uso de la reivindicación 28 en el que dicho agente antiinflamatorio no esteroideo es ibuprofeno, relafeno o naproxeno.

27. 32.

    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, y una cantidad eficaz de un inhibidor de gamma secretasa; un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente antiinflamatorio no esteroideo.

28. 33.

    El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento

    para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, en el que el tratamiento comprende administrar a un paciente dicho medicamento junto con uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en un inhibidor de colinesterasa, agonista muscarínico de m1 o antagonista de m2, inhibidor de gamma secretasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un agente antiinflamatorio no esteroideo.

29. 34.

    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 19 y un vehículo farmacéuticamente eficaz.

30. 35.

    El uso de un compuesto de la reivindicación 19 para la fabricación de un medicamento para inhibir la aspartil proteasa en un paciente.

31. 36.

    El uso de un compuesto de la reivindicación 19 para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, o inhibir el Virus de la Inmunodeficiencia Humano, plasmepsinas, catepsina D y enzimas de protozoos.

32. 37.

    El uso de la reivindicación 36 en el que se trata una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.

33. 38.

    El uso de la reivindicación 37 en el que se trata la Enfermedad de Alzheimer.

34. 39.

    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 19, y una cantidad eficaz de un inhibidor de colinesterasa o un agonista muscarínico de m1 o antagonista de m2 en un vehículo farmacéuticamente eficaz.

35. 40.

    El uso de un compuesto de la reivindicación 19 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, en el que el tratamiento comprende administrar a un paciente dicho medicamento junto con un inhibidor de colinesterasa.

36. 41.

    El uso de la reivindicación 40 en el que se trata la Enfermedad de Alzheimer.

37. 42.

    El uso de un compuesto de la reivindicación 19 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, en el que el tratamiento comprende administrar a un paciente dicho medicamento junto con un inhibidor de gamma secretasa, un

    inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente antiinflamatorio no esteroideo.

38. 43.

    El uso de la reivindicación 42 en el que se trata la Enfermedad de Alzheimer.

    5 44. El uso de la reivindicación 42 en el que dicho inhibidor de HMG-CoA reductasa es atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

39. 45.

    El uso de la reivindicación 42 en el que dicho agente antiinflamatorio no esteroideo es ibuprofeno, relafeno o naproxeno.

40. 46.

    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 19, y una cantidad eficaz de un inhibidor de gamma secretasa; un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente antiinflamatorio no esteroideo.

    10

    15 47. El uso de un compuesto de la reivindicación 19 para la fabricación para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, en el que el tratamiento comprende administrar a un paciente dicho medicamento en combinación con uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en un inhibidor de colinesterasa, un agonista muscarínico de m1 o antagonista de m2, inhibidor de gamma secretasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un

    20 agente antiinflamatorio no esteroideo.