ES2349532T3

ES2349532T3 - Compuestos basados en tiazolilo útiles como inhibidores de cinasa.

Info

Publication number: ES2349532T3
Application number: ES04709122T
Authority: ES
Inventors: Katerina Leftheris; Jagabandhu Das; John Hynes; Chunjian Liu; Hong Wu; Robert V. Moquin
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2003-02-06
Filing date: 2004-02-06
Publication date: 2011-01-04
Anticipated expiration: 2024-02-06
Also published as: US20070093537A1; ATE479667T1; US7323482B2; WO2004071440A3; EP1594854A2; US20040220233A1; US7169771B2; EP1594854B1; DE602004028907D1; WO2004071440A2; EP1594854A4

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I), **Fórmula** enantiómeros, diastereómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en la que, el anillo A es fenilo o piridilo; Y es -C(=O)NR1- o NR1C(=O)- y está unido al anillo fenilo o piridilo en la posición meta o para; R1 es (a) hidrógeno, o (b) alquilo, cicloalquilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo, (heterociclo)alquilo o (cicloalquil)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente 1a 2a 3a sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z , Z y hasta dos Z ; B es (a) hidrógeno o hidroxi, o (b) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquenilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la 1b 2b 20 valencia lo permita, con Z , Z b y hasta dos Z3b; R2 es (a) hidrógeno, o (b) alquilo, cicloalquilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo, (heterociclo)alquilo o (cicloalquil)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1c, Z2c y hasta dos Z3c ; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo, hidroxi, (hidroxi)alquilo, halógeno, ciano o -NR6R7; X es **Fórmula** 4 5 5a R , R y R son independientemente (a) hidrógeno, o (b) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la 1d 2d 3d valencia lo permita, con Z , Z y hasta dos Z ; o (c) R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse opcionalmente para formar un anillo heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1d, Z2d y hasta dos Z3d ; R4a es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo, alquenilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con 1d 2d 3d Z , Z y hasta dos Z ; R6 y R7 son independientemente (a) hidrógeno o (b) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1e, Z2e y hasta dos Z3e ; 1-1e 2a-2e 3a-3e Z , Z y Z son sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre (1) R10, siendo R10 (i) alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo; (ii) un grupo (i) que está él mismo sustituido con uno a cuatro grupos (i) iguales o diferentes; o (iii) un grupo (i) o (ii) que está sustituido independientemente con uno a cuatro de los siguientes grupos (2) a (12); (2) -OR11 , (3) -SR11 , 11 11 (4) -C(O)tR o -O-C(O)R ; 16 11 12 (5) -SO3H, -S(O)tR o S(O)tN(R )R , (6) halo, (7) ciano, (8) nitro, 1 12 13 (9) -U -NR R , 1 11 2 12 13 (10) -U -N(R )-U -NR R , 1 14 2 11 (11) -U -N(R )-U - R , (12) oxo; cada uno de U1 y U2 es independientemente (1) un enlace sencillo, (2) -U3-S(O)t-U4-, (3) -U3-C(O)-U4-, (4) -U3-C(S)-U4-, (5) -U3-O-U4-, (6) -U3-S-U4-, (7) U3-O-C(O)-U4-, (8) -U3-C(O)-O-U4-, o (9) -U3-C(=NR15)-U4-; cada uno de U3 y U4 es independientemente (1) un enlace sencillo, (2) alquileno, (3) alquenileno, o (4) alquinileno; 11 12 13 14 15 16 R , R , R , R , R y R (4) son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos 20 16 enumerados a continuación para R ; con la excepción de que R no es hidrógeno; o 12 13 (5) R y R pueden tomarse juntos para formar un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, estando dicho anillo sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos enumerados a continuación para R20 , o 12 13 (6) R y R junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden 17 18 17 18 combinarse para formar un grupo -N=CR R , en el que cada uno de R y R es independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido con un grupo R20 ; R20 es alquilo, halógeno, ciano, hidroxi, -O(alquilo), SH, -S(alquilo), amino, alquilamino, haloalquilo o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con ciano, hidroxi o alcoxi; m es 0 ó 1; n es 0, 1, 2 ó 3; y t es 1 ó 2; con la condición de que el compuesto no sea: (a); 3-[3-[[4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-ilcarbonil]-amino]benzoilamino]-3-piridin-3-ilpropionato de etilo racémico; (b); ácido 3-[3-[[4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-ilcarbonil]-amino]-benzoilamino]-3piridin- 3-il-propiónico racémico; o (c) N-[5-(Acetilamino)-2,4-dimetilfenil]-2-[[(butilamino)carbonil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxamida.

Description

Invenciones Relacionadas

La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos Nº de Serie 60/445.410, presentada el 6 de febrero de 2003. Campo de la Invención

La presente invención se refiere a compuestos basados en tiazolilo útiles para el tratamiento de afecciones asociadas a la cinasa p38. La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención para el tratamiento de afecciones asociadas a la cinasa p38 y a procedimientos para inhibir la actividad de la cinasa p38 en un mamífero. Antecedentes de la Invención

Un gran número de citocinas participan en la respuesta inflamatoria, incluyendo IL-1, IL6, IL-8 y TNF-α. La sobreproducción de citocinas tales como IL-1 y TNF-α está implicada en una gran diversidad de enfermedades, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, soriasis, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardiaca congestiva, entre otras [Henry y col., Drugs Fut., Vol. 24 (1999), en las páginas 1345-54; Salituro y col., Curr. Med. Chem., Vol. 6 (1999), en las páginas 807-823]. Las pruebas en pacientes humanos indican que los antagonistas proteicos de citocinas son eficaces en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, tales como, por ejemplo, anticuerpo monoclonal para TNF-α (Enbrel) [Rankin y col., Br. J. Rheumatol., Vol. 34(1995), en las páginas 334-42] y proteína de fusión de receptor de TNF-α soluble-Fc (Etanercept) [Moreland y col., Ann. Intern. Med., Vol. 130 (1999), en las páginas 478-86].

La biosíntesis de TNF-α se produce en muchos tipos celulares en respuesta a un estímulo externo, tal como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso o un trauma. Los mediadores importantes de producción de TNF-α incluyen las proteínas cinasa activadas por mitógeno (MAP), una familia de proteínas Ser/Thr cinasas que activan sus sustratos mediante fosforilación. Las cinasas MAP se activan en respuesta a varios estímulos de estrés, incluyendo, sin limitación, citocinas proinflamatorias, endotoxina, luz ultravioleta y choque osmótico.

Una cinasa MAP importante es la cinasa p38, también conocida como proteína de unión a fármaco antiinflamatorio supresor de citocinas (CSBP) o IK. La activación de p38 requiere una fosforilación doble mediante cinasa MAP cinasas corriente arriba (MKK3 y MKK6) en treonina y tirosina dentro de un motivo Thr-Gly-Tyr característico de las isozimas p38. Existen cuatro isoformas conocidas de p38, es decir, p38-α, p38β, p38γ y p38δ. Las isoformas α y β se expresan en células inflamatorias y son mediadores clave de la producción de TNF-α. La inhibición de enzimas p38α y β en células da como resultado niveles reducidos de expresión de TNF-α. Además, la administración de inhibidores de p38α y β en modelos animales de enfermedad inflamatoria ha probado que estos inhibidores son eficaces en el tratamiento de estas enfermedades.

5 La presente invención proporciona compuestos basados en tiazolilo, útiles como inhibidores de cinasa, en particular, como inhibidores de cinasa p38. Los derivados de tiazolilo que supuestamente inhiben la cinasa p38 y TNF-α para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias se desvela en el documento WO 01/74811 y en el documento WO 01/10865 de Takeda Chem. Indus., el documento WO 01/35959 de Astrazeneca AB y el

10 documento WO 00/17175 de Vertex Pharmaceuticals. Se desvelan inhibidores de tirosina cinasa que tienen un componente tiazolilo en el documento WO 02/45652 de Merck & Co., Inc., y el documento WO 00/62778 de Bristol-Myers Squibb Company. Los compuestos de tiazolilo útiles como inhibidores de cinasa dependiente de ciclina se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.262.096, 6.596.746 B1 y la solicitud de Estados Unidos Nº 2003/01145

15 04 A1, cada una de las cuales está cedida al presente cesionario.

Sumario de la Invención

La invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), útiles como inhibidores de cinasa p38,

imagen1

20 y enantiómeros, diastereómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en la que anillo A es fenilo o piridilo; Y es -C(=O)NR1 o NR1C(=O)-y está unido al anillo fenilo o piridilo en la

posición meta o para 25 R1 es

(a): hidrógeno, o

(b): alquilo, cicloalquilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo, (heterociclo)alquilo

o (cicloalquil)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente

1a2a 3a

sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z, Zy hasta dos Z; 30 B es

(a): hidrógeno o hidroxi, o

(b): alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo

(b): alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquenilo, alcoxi,

(alcoxi)alquilo,: arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo,

heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar

opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1b, Z2b: y

5: hasta dos Z3b ;

R2: es

(a) hidrógeno, o

(b) alquilo, cicloalquilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo, (heterociclo)alquilo

o (cicloalquil)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente

10: sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1c, Z2c y hasta dos Z3c ;

R3: es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo, hidroxi,

(hidroxi)alquilo, halógeno, ciano o -NR6R7 ;

X: es

imagen1

15: R4, R5 y R5a son independientemente

(a) hidrógeno, o

(b) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, arilo,

(aril)alquilo,: heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o

(heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente

20: sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1d, Z2d y hasta dos Z3d ; o

(c) R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden

combinarse opcionalmente para formar un anillo heterociclo que puede

estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1d ,

Z2a y hasta dos Z3d ;

25: R4a es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo,

alquenilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o

(heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente

sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1d, Z2d y hasta dos Z3d ;

R6 y R7: son independientemente

30: (a) hidrógeno o

1e2e 3e

permita, con Z, Zy hasta dos Z;

1-1e2a-2e 3a-3e

Z, Zy Zson sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre

(1): R10, siendo R10

(i): alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo;

(ii): un grupo (i) que está él mismo sustituido con uno a cuatro grupos (i) iguales o diferentes; o

(iii) un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno a cuatro de los siguientes grupos (2) a (12);

(2): -OR11 ,

(3): -SR11 ,

11 11

(4) -C(O)tRo -O-C(O)R;

16 1112

(5): -SO3H, -S(O)tRo S(O)tN(R)R,

(6): halo,

(7): ciano,

(8): nitro,

11213

(9)-U-NRR,

11121213

(10) -U-N(R)-U-NRR,

114211

(11)-U-N(R)-U-R,

(12): oxo; U1 y U2 son cada uno independientemente

(1): un enlace sencillo,

(2): -U3-S(O)t-U4-,

(3): -U3-C(O)-U4-,

(4): U3-C(S)-U4-,

(5): -U3-O-U4-,

(6): -U3-S-U4-,

(7): U3-O-C(O)-U4-,

(8): -U3-C(O)-O-U4-, o

(9): -U3-C(=NR15)-U4-; U3 y U4 son cada uno independientemente

(1): un enlace sencillo,

(2): alquileno,

(3): alquenileno, o

(4): alquinileno;

1112131415 16

R, R, R, R, Ry R(1) son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos enumerados a continuación para R20; con la excepción de que R16 no es hidrógeno; o

12 13

(2) Ry Rpueden tomarse juntos para formar un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, estando el anillo sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos enumerados a continuación para R20 , o

12 13

(3) Ry Rjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un grupo -N=CR17R18 en el que

17 18

cada uno de Ry Res independientemente hidrógeno, alquilo,

o alquilo sustituido con un grupo R20 ;

R20 es alquilo, halógeno, ciano, hidroxi, -O(alquilo), SH, -S(alquilo), amino, alquilamino, haloalquilo o un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono sustituido con ciano, hidroxi o alcoxi;

m es 0 ó 1;

n es 0, 1, 2 ó 3; y

t es 1 ó 2;

con la condición de que el compuesto no sea:

(a); 3-[3-[[4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-ilcarbonil]-amino]benzoilamino]-3-piridin-3-ilpropionato de etilo racémico; (b); ácido 3-[3-[[4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-ilcarbonil]-amino]-benzoilamino]-3piridin-3-il-propiónico racémico; o

(c): N-[5-(acetilamino)-2,4-dimetilfenil]-2-[[(butilamino)carbonil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxamida. Los siguientes compuestos no forman parte de la presente invención:(a); 3-[3-[[4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-ilcarbonil]-amino]benzoilamino]-3-piridin-3-ilpropionato de etilo racémico, desvelado como ejemplo 58b en el documento EP-A

0928790; (b); ácido 3-[3-[[4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-ilcarbonil]-amino]-benzoilamino]-3piridin-3-il-propiónico racémico, desvelado como Ejemplo 61c en el documento EP-A0928790; y

(c): N-[5-(Acetilamino)-2,4-dimetilfenil]-2-[[(butilamino)carbonil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxamida, desvelada como Ejemplo 309 en el documento WO00/62778. También se incluyen en la invención composiciones farmacéuticas que contienen

compuestos de acuerdo con la fórmula (I), para tratar afecciones inflamatorias e inmunes, y procedimientos para inhibir la cinasa p38 en un mamífero que comprenden administrar al mamífero al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), solo o junto con otro agente farmacéuticamente activo.

Descripción Detallada de la Invención

Lo siguiente son definiciones de términos usados en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas. La definición inicial prevista para un grupo o término en el presente documento se aplica al grupo o término a lo largo de toda la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.

El término "alquilo", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 20 carbonos, preferentemente de 1 a 10 carbonos, más preferentemente de 1 a 8 carbonos, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetil-pentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares. Son más preferidos los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más sustituyentes (preferentemente de 1 a 4 sustituyentes, incluso más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes) en cualquier punto de unión disponible. Pueden seleccionarse sustituyentes ejemplares de uno o más (preferentemente de 1 a 3) de siguientes grupos:

(i): halógeno (por ejemplo, un único sustituyente halo o múltiples sustituyentes halo que forman, en el último caso, grupos tales como un grupo perfluoroalquilo o un grupo alquilo que tiene Cl3 o CF3), haloalcoxi, ciano, nitro, oxo (=O), -ORa, -SRa, -S(=O)Re, S(=O)2Re, -S(=O)3H, -P(=O)2-Re, -S(=O)2ORe -P(=O)2ORe, -U1-NRbRc, -U1-N(Rd)-U2NRbRc, -U1-NRd-U2-Rb, -NRbP(=O)2Re, -P(=O)2NRbRc, -C(=O)ORe, -C(=O)Ra -OC(=O)Ra, -NRdP(=O)2NRbRc, -RbP(=O)2Re, -U1-arilo, -U1-heteroarilo, -U1-cicloalquilo, -U1heterociclo, -U1-arileno-Re, -U1-heteroarileno-Re, -U1-cicloalquileno-Re y/o -U1

heterocicleno-Re, en los que, en el grupo (i),

(ii): cada uno de -U1-y -U2-es independientemente un enlace sencillo, -U3-S(O)t-U4-,

343434343434 3

U-C(O)-U-, -U-C(S)-U-, -U-O-U-, -U-S-U-, -U-O-C(O)-U-, -U-C(O)-O-U-o -UC(=NRg)-U4-; en los que,

(iii) cada uno de U3 y U4 es independientemente un enlace sencillo, alquileno, alquenileno o alquinileno; en los que, en el grupo (i),

(iv): cada uno de Ra, Rb, Rc Rd, y Re es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos Rf, con la excepción de que Re no es hidrógeno; o Rb y Rc pueden tomarse juntos para formar un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, estando el anillo sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos enumerados a continuación para Rf; o Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un grupo -N=CRgRh en el que cada uno de Rg y Rh es independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido con un grupo Rf ; y; en el que,

(v): Rf se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo, halógeno, ciano, hidroxi, -O(alquilo), SH, -S(alquilo), amino, alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con uno a dos de halógeno, ciano, hidroxi, -O(alquilo), SH, -S(alquilo), amino, alquilamino, haloalquilo y/o haloalcoxi, y en los que,

(vi): t es 0, 1 ó 2.

El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferentemente de 2 a 12 carbonos, y más preferentemente de 1 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen de uno a seis dobles enlaces en la cadena normal, tales como vinilo, 2propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12tetradecatrienilo y similares. Un alquenilo sustituido se refiere a un alquenilo que tiene uno o más sustituyentes (preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, incluso más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes), seleccionados entre los que se han definido anteriormente para el alquilo sustituido.

El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono, y al menos un triple enlace carbono a carbono, tales como etinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo,3undecinilo, 4-dodecinilo y similares. Un alquinilo sustituido se refiere a un alquinilo que tiene uno o más sustituyentes (preferentemente de 1 a 4 sustituyentes, incluso más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes), seleccionados entre los que se han definido anteriormente para alquilo sustituido.

Cuando el término "alquilo" se usa como un sufijo con otro grupo, tal como en (aril)alquilo o arilalquilo, esta conjunción pretende referirse a un grupo alquilo sustituido en el que al menos uno de los sustituyentes es el grupo específicamente nombrado en la conjunción. Por ejemplo, (aril)alquilo se refiere a un grupo alquilo sustituido, como se ha definido anteriormente, en el que al menos uno de los sustituyentes alquilo es un arilo, tales como bencilo. Sin embargo, en grupos designados -O(alquilo) y -S(alquilo), debe apreciarse que los puntos de unión en estos casos están en los átomos de oxígeno y azufre, respectivamente.

Cuando los grupos alquilo definidos son divalentes, es decir, con dos enlaces sencillos para la unión a dos grupos distintos, se denominan grupos "alquileno". De forma análoga, cuando los grupos alquenilo, como se han definido anteriormente, y los grupos alquinilo, como se han definido anteriormente, respectivamente, son radicales divalentes que tienen enlaces sencillos para la unión a otros dos grupos, se denominan "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente. Los ejemplos de grupos alquileno, alquenileno y alquinileno incluyen:

-=CH-CH2-, -CH2CH=CH-, -C≡C-CH2-, -CH2-, -CH2C≡CCH2-,

imagen1

-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, y similares. Los grupos alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente según lo permita la valencia con uno o más grupos como se define para los grupos alquilo sustituidos. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo alquileno sustituido incluiría

imagen1

y así sucesivamente. El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, solo o como parte de

otro grupo, se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos (que contienen 1 ó 2 dobles enlaces)

10 saturados y parcialmente insaturados, opcionalmente sustituidos, que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 carbonos formando los anillos, preferentemente de 3 a 7 carbonos, formando el anillo. Los anillos adicionales de cicloalquilos multi-anillo pueden estar condensados, puenteados y/o unidos a través de una o más uniones espiro. Los grupos cicloalquilo

15 ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclopentenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo, cicloheptadienilo,

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y similares.

Cada referencia a cicloalquilo pretende incluir tanto grupos cicloalquilo sustituidos como sin sustituir como se define inmediatamente a continuación, a menos que se haga referencia a una selección en particular de sustituyentes para preparar el cicloalquilo (por ejemplo, al igual que con R10 en las reivindicaciones, como se indica a continuación, en el que el cicloalquilo está sustituido con uno o más grupos Rf.). Cuando no se enumere una selección en particular, los sustituyentes opcionales para los grupos cicloalquilo pueden seleccionarse entre los que se indican a continuación:

(i): halógeno (por ejemplo, un único sustituyente halo o múltiples sustituyentes halo que forman, en el último caso, grupos tales como un grupo perfluoroalquilo o un grupo alquilo que tiene Cl3 o CF3), haloalcoxi, ciano, nitro, oxo (=O), -ORa, -SRa, -S(=O)Re, S(=O)2Re, -S(=O)3H, -P(=O)2-Re, -S(=O)2ORe, -P(=O)2ORe, -U1-NRbRc, -U1-N(Rd)-U2NRbRc, -U1-NRd-U2-Rb, -NRbP(=O)2Re, -P(=O)2NRbRc, -C(=O)ORe, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -NRdP(=O)2NRbRc, -RbP(=O)2Re y/o -U1-Re, y/o

(ii): -U1-alquilo, -U1-alquenilo o -U1-alquinilo, en los que el alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos con uno o más (preferentemente de 1 a 3) grupos enumerados en (i), en el que, en los grupos (i) y (ii),

(iii) cada uno de -U1-y -U2-es independientemente un enlace sencillo, -U3-S(O)t-U4-,

343434343434 3

U-C(O)-U-, -U-C(S)-U-, -U-O-U-, -U-S-U-, -U-O-C(O)-U-,U-C(O)-O-U-o -UC(=NRg)-U4-; en los que, en el grupo (iii),

(iv): cada uno de U3 y U4 es independientemente un enlace sencillo, alquileno, alquenileno o alquinileno; en los que,

(v): cada uno de Ra, Rb, Rc Rd y Re es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Rf, con la excepción de que Re no es hidrógeno; o Rb y Rc pueden tomarse juntos para formar un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, estando el anillo sin sustituir o sustituido con uno o más grupos enumerados a continuación para Rf,

o Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un grupo -N=CRgRh, en el que cada uno de Rg y Rh es independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido con un grupo Rf; y; en el que,

(vi) Rf se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo, halógeno, ciano, hidroxi, -O(alquilo), SH, -S(alquilo), amino, alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con uno a dos de halógeno, ciano, hidroxi, -O(alquilo), SH, -S(alquilo), amino, alquilamino, haloalquilo y/o haloalcoxi, y en los que,

(vii) t es 0, 1 ó 2.

Cuando el sufijo "eno" se usa junto con un grupo cíclico, éste pretende indicar el grupo cíclico como se define en el presente documento, que tiene dos enlaces sencillos como puntos de unión a otros grupos. Por lo tanto, por ejemplo, el término "cicloalquileno", como se emplea en el presente documento, se refiere a un grupo "cicloalquilo" como se ha definido anteriormente, que es un grupo de unión, tal como

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y similares.

El término "alcoxi", se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno (-O-), es decir, el grupo -ORi, en el que Ri es alquilo o alquilo sustituido.

El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de azufre (-S-), es decir, el grupo -SRi, en el que Ri es alquilo o alquilo sustituido.

El término "acilo" se refiere a un grupo carbonilo unido a un radical alquilo, más particularmente, el grupo C(=O)Rj, en el que Rj puede seleccionarse entre alquilo, alquenilo, alquilo sustituido o alquenilo sustituido, como se define en el presente documento.

El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo carboxi

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unido a un radical alquilo (CO2Rj), en el que Rj es como se ha definido anteriormente para acilo. Cuando se usa la designación "CO2" en el presente documento, ésta pretende referirse al grupo

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El término "alquilamino" se refiere a grupos amino en los que uno o ambos átomos de hidrógeno se reemplazan por un grupo alquilo, es decir, NRkRl, en el que uno de Rk y Rl es hidrógeno y el otro es alquilo, o Rk y Rl son los dos alquilo.

El término "halo" o "halógeno" se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo. El término "haloalquilo" significa un alquilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono, bi y trifluorometilo. El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. 5 Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye OCF3.

Los términos "ar" o "arilo", como se usan en el presente documento, solos o como parte de otro grupo, se refieren a grupos homocíclicos aromáticos (es decir, hidrocarburo), monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, aromáticos, opcionalmente sustituidos, que contienen de 6 a 14 carbonos en la porción del anillo [tales como fenilo, bifenilo, naftilo (incluyendo 1-naftilo y

10 2-naftilo) y antracenilo], y opcionalmente pueden incluir de uno a tres anillos más (cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo) condensados a ellos. Los ejemplos incluyen:

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y similares.

Cada referencia a un arilo pretende incluir tanto grupos arilo sustituidos como sin sustituir, como se define en el presente documento, a menos que se haga referencia a una selección de sustituyentes en particular a preparar por el arilo (por ejemplo, como cuando el

5 arilo está sustituido con uno o más grupos Rf, como anteriormente, y como con R10 en las reivindicaciones). Cuando no se indica una selección particular, los sustituyentes opcionales para los grupos arilo pueden seleccionarse entre los que se han indicado anteriormente, siempre que la valencia lo permita, para grupos cicloalquilo.

El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, solo o como parte de

10 otro grupo, se refiere a anillos aromáticos, monocíclicos y bicíclicos, opcionalmente sustituidos, que contienen de 5 a 10 átomos, que incluyen de 1 a 4 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y estando dichos anillos condensados a un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo, en los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente

15 cuaternizados. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo,

20 quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo, carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo,

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y similares. En compuestos de fórmula (I), los grupos heteroarilo preferentes incluyen

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que pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de carbono o nitrógeno 5 disponible.

Cada referencia a un heteroarilo pretende incluir tanto grupos heteroarilo sustituidos como sin sustituir, como se define en el presente documento, a menos que se haga referencia a una selección de sustituyentes en particular para preparar el heteroarilo (por ejemplo, como cuando el heteroarilo está sustituido con uno o más grupos Rf, como anteriormente, y como

10 con R10 en las reivindicaciones). Cuando no se indica una selección en particular, los sustituyentes opcionales para los grupos heteroarilo pueden seleccionarse entre los que se han indicado anteriormente, cuando la valencia lo permita, para grupos cicloalquilo.

Los términos "heterocíclico" o "heterociclo", como se usan en el presente documento, solos o como parte de otro grupo, se refieren a grupos cíclicos opcionalmente sustituidos, no 15 aromáticos, completamente saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, sistemas de anillos monocíclicos de 3 a 13 miembros, bicíclicos de 7 a 17 miembros o tricíclicos de 10 a 20 miembros, que contienen preferentemente un total de 3 a 10 átomos en el anillo) que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos 20 seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, en los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o del sistema de anillos, siempre que la valencia lo permita. Los anillos de heterociclos multi-anillo pueden estar condensados,

25 puenteados y/o unidos a través de una o más uniones espiro.

Los grupos heterocíclicos ejemplares incluyen oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro1,1-dioxotienilo,

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y similares, que pueden estar opcionalmente sustituidos. Cada referencia a un heterociclo pretende incluir tanto grupos heterociclo sustituidos como sin sustituir como se define en el presente documento, a menos que se haga referencia

10 a una selección de sustituyentes en particular para preparar el heterociclo (por ejemplo, como cuando el heterociclo está sustituido con uno o más grupos Rf, como anteriormente, y como con R10 en las reivindicaciones). Cuando no se indica una selección en particular, los sustituyentes opcionales para los grupos heterociclo pueden seleccionarse entre los que se

han indicado anteriormente, siempre que la valencia lo permita, para los grupos cicloalquilo. Los grupos heterociclo preferentes en compuestos de fórmula (I) incluyen

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que pueden estar opcionalmente sustituidos.

5 El término "anillo" incluye homocíclicos (es decir, como se usa en el presente documento, todos los átomos del anillo son carbono) o "heterocíclico" (es decir, como se usa en el presente documento, los átomos del anillo incluyen carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y/o S, también denominado heterociclo), en el que, como se usa en el presente documento, cada uno (homocíclico o heterocíclico) puede estar

10 saturado o parcial o completamente insaturado. A menos que se indique otra cosa, cuando se hace referencia a un arilo (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo) o heteroarilo (por ejemplo, imidazolilo) nombrado específicamente, a menos que se indique específicamente otra cosa, la referencia pretende incluir anillos que tienen de 0 a 3, preferentemente de 0 a 2,

15 sustituyentes seleccionados entre los que se han indicado anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, según sea apropiado. El término "heteroátomos" incluirá oxígeno, azufre y nitrógeno. El término "carbocíclico" significa un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, en el que todos los átomos de todos los anillos son carbono. Por lo tanto, el

20 término incluye anillos cicloalquilo y arilo. El anillo carbocíclico puede estar sustituido, seleccionándose en este caso los sustituyentes entre los que se han indicado anteriormente para los grupos cicloalquilo y arilo.

Cuando el término "insaturado" se usa en el presente documento para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo puede estar completamente insaturado o parcialmente 25 insaturado.

En los compuestos des fórmula (I), el grupo -Y-B se define de modo que está unido al anillo fenilo o piridilo en la posición meta o para, que se refiere a compuestos que tienen las fórmulas,

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A lo largo de toda la memoria descriptiva, los grupos y sus sustituyentes pueden elegirse por un experto en la materia para proporcionar restos y compuestos estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos

5 intermedios útiles para fabricar compuestos farmacéuticamente aceptables. Un experto en la materia puede hacer las selecciones apropiadas para B y X para proporcionar compuestos estables.

Compuestos preferentes

Los compuestos preferentes de la invención incluyen compuestos que tienen la fórmula 10 (I*),

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enantiómeros, diastereómeros, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y solvatos de los mismos, en la que: R1 es hidrógeno o alquilo (más preferentemente alquilo C1-4);

15 B es

(a): hidrógeno, o

(b): alquilo (más preferentemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (más preferentemente cicloalquilo C3-7) o heteroarilo (más preferentemente anillos heteroarilo de cinco a seis miembros) cualquiera

20 de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con Z1b, Z2b y hasta dos Z3b ;

R3 es hidrógeno, alquilo (más preferentemente metilo), haloalquilo (más preferentemente perfluorometilo), alcoxi (más preferentemente metoxi), (alcoxi)alquilo, hidroxi, (hidroxi)alquilo, halógeno, ciano o -NR6R7 en el

25 que R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; X es

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R4yR5a son

(a) hidrógeno, o

(b): alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo,

cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con Z1d ,

Z2d y hasta dos Z3d ;

R4a: es

(a) hidrógeno, o

(b) alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclo,

cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con Z1d ,

Z2d y hasta dos Z3d ;

R5: es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;

Z1, Z1b, Z2b y Z3b: se seleccionan entre halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo,

(cicloalquil)alquilo,: (aril)alquilo, (heteroaril)alquilo, ciano, NR12R13 ,

(NR12R13)alquilo, OR10, SR10 ;

R10, R12, y R13: son hidrógeno o alquilo, y

n: es 0, 1 ó 2.

Los compuestos preferentes también incluyen compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos de fórmula (I*), como se ha definido justo antes, en la que B es hidrógeno, alquilo

o cicloalquilo (más preferentemente metilo, etilo o ciclopropilo), R3 es hidrógeno, Z1 es alquilo (más preferentemente metilo), y n es 1. En los compuestos de fórmula (I*), n es preferentemente 0 ó 1, aún más preferentemente 1, en la que Z1 está en la posición orto.

En los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos de fórmula (I*), X es preferiblemente

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y más preferentemente X es NH(alquilo C1-6).

Los compuestos preferentes de fórmula (I) y de fórmula (I*) incluyen compuestos en los que R4 es alquilo (más preferentemente alquilo C1-6), (alcoxi)alquilo, cicloalquilo (más preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo), arilo (más preferentemente fenilo), (aril)alquilo (más preferentemente bencilo), heterociclo (más preferentemente anillos de cinco a seis miembros tales como pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo), (heterociclo)alquilo, heteroarilo (más preferentemente anillos de cinco a seis miembros tales como piridilo) y (heteroaril)alquilo (más preferentemente anillos que contienen de cinco a seis miembros tales como (piridil)metilo), en los que cada grupo R4, a su vez, está opcionalmente sustituido independientemente con uno a dos de alquilo (preferentemente alquilo C1-4), alcoxi (más preferentemente alcoxi C1-4), halógeno, ciano, haloalquilo (más preferentemente trifluorometilo) y/o haloalcoxi (más preferentemente trifluorometoxi).

Los compuestos preferentes también incluyen compuestos que tienen la fórmula,

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y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y solvatos de los mismos, en la que B y X se seleccionan entre los grupos que se han indicado anteriormente para los 10 compuestos de de fórmula (I*). Los compuestos más preferentes incluyen compuestos de fórmula (Ia*), en la que B es hidrógeno, alquilo (más preferentemente metilo, etilo o propilo), cicloalquilo (más preferentemente ciclopropilo) o heteroarilo (más preferentemente pirazolilo

o isoxazolilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo); 15 X es NR4R5;

R4 es alquilo (más preferentemente metilo, etilo, iso-propilo, n-propilo, sec-butilo, iso-butilo o n-butilo), (alcoxi)alquilo, cicloalquilo (más preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), arilo (más preferentemente fenilo), (aril)alquilo (más preferentemente bencilo) o (heteroaril)alquilo (más

20 preferentemente piridilmetilo), en los que cada grupo R4, a su vez, está opcionalmente sustituido independientemente con cero a dos de alquilo, alquiloxi, halo, ciano, haloalquilo y/o haloalcoxi; y

R5 es hidrógeno;

o R4 y R5 pueden tomarse juntos para formar un anillo heterociclo (más preferentemente

25 pirrolilo, morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo), estando dicho anillo heterociclo opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de alquilo, alquiloxi, halo, ciano, haloalquilo y/o haloalcoxi.

Los compuestos de la siguiente fórmula II son útiles como intermedios para preparar compuestos de fórmula I:

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en la que

R1, R2, R3, B, Z1 y n son como se han definido en el Sumario de la Invención para los compuestos de fórmula I, y más preferentemente en los que dichos grupos se seleccionan entre la descripción de los grupos preferentes, como se ha definido anteriormente; y

Xa

es halógeno, más preferentemente cloro o bromo. Los compuestos de la siguiente fórmula III también son útiles como intermedios para los compuestos de fórmula I:

10

en la que R1, R2, R3, X , Z1 yn

15

B*

Utilidad

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son como se han definido en el Sumario de la Invención para los compuestos de fórmula I, y más preferiblemente en la que dichos grupos se seleccionan entre la descripción de los grupos preferentes, como se ha definido anteriormente; y

10 10

es OH u OR, siendo Rcomo se ha definido anteriormente en la descripción de los compuestos de fórmula I.

Los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de cinasa p38 y, en

20 particular, las isoformas p38α y p38β. En consecuencia, los compuestos de fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad de la cinasa p38. Dichas afecciones incluyen enfermedades o trastornos en los que los niveles de citocina están modulados como consecuencia de la señalización intracelular vía p38 y, en particular, enfermedades que están asociadas con una sobreproducción de citocinas IL-1, IL-4, IL-8 y

25 TNF-α. Como se usa en el presente documento, los términos “tratar” o “tratamiento” abarcan medidas de respuesta y/o profilaxis dirigidas a la patología y/o sus síntomas, por ejemplo, medidas diseñadas para inhibir o retardar la aparición de la enfermedad o trastorno, conseguir una reducción completa o parcial de los síntomas o la patología y/o aliviar, disminuir o curar la enfermedad y/o sus síntomas. Cuando se hace referencia en el presente documento a inhibición de “cinasa p-38α/β”, esto se refiere a que se inhiben la cinasa p38α, la cinasa p38β o ambas.

A la vista de su actividad como inhibidores de cinasa p-38α/β, los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos destructivos de hueso, trastornos proliferativos, trastornos angiogénicos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades virales y afecciones de reperfusión de isquemia.

De manera más particular, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar enfermedades inflamatorias que incluyen, sin limitación, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis de la enfermedad de lyme, osteoartritis, artritis traumática, artritis de rubéola, artritis psoriásica, artritis gotosa y otras afecciones artríticas); glomérulonefritis, pancreatitis (aguda o crónica), diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, conjuntivitis, anemia aplásica, trombocitopenia, gastritis, tiroiditis crónica, hepatitis activa crónica, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria de intestino, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, caquexia (incluyendo caquexia secundaria de infección, cáncer o enfermedad coronaria), enfermedad periodontal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, formación queloide, sarcoidosis pulmonar, miastenia gravis, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, síndrome de Reiter, gota, sinovitis aguda, enfermedades caracterizadas por infiltración de neutrófilos masiva, espondilitis anquilosante, gripe, malaria cerebral, silicosis, enfermedad de reabsorción del hueso, fiebre, mialgias debido a infección, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple, enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática y lesión cerebral traumática.

Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar reacciones de transplante contra huésped agudas o crónicas (por ejemplo, alotransplante de islotes pancreáticos), rechazo de transplante agudo o crónico (por ejemplo, de riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, médula ósea, córnea, intestino delgado, alotransplantes de piel, heterotransplantes y/o células derivadas de dichos órganos) y afecciones cutáneas incluyendo, sin limitación, formación de tejido cicatrizante, eczema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, urticaria, esclerodermia, escleradermia y soriasis. Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar alergias y afecciones respiratorias, incluyendo asma, síndrome de diéstres respiratorio agudo, fiebre del heno, rinitis alérgica y cualquier enfermedad inflamatoria pulmonar crónica tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los compuestos pueden usarse adicionalmente para tratar la resistencia a esteroides en asma y alergias.

Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar inflamación asociada con enfermedades autoinmunes incluyendo, sin limitación, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune) y enfermedad de Grave. Los compuestos de la invención pueden usarse para enfermedades infecciosas tales como sepsis, choque séptico, Shigellosis y Helicobacter pylori.

Los compuestos puede usarse para tratar enfermedades virales incluyendo herpes simplex tipo 1 (HSV-1), herpes simplex tipo 2 (HSV-2), citomegalovirus, Epstein-Barr, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección de hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA-ARC o tumor y herpes.

Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar trastornos angiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles.

Además, los inhibidores de p38 de la presente invención inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles tales como prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2), también conocida como ciclooxigenasa-2 (COX-2). En consecuencia, las afecciones adicionales que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen edema, analgesia y dolor, tal como dolor neuromuscular, migraña, dolor causado por cáncer o cirugía, dolor dental y dolor artrítico. A la vista de su actividad inhibidora de COX-2, los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar el cáncer incluyendo sin limitación cáncer epitelial y adenocarcinoma.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar la isquemia, incluyendo isquemia que resulta de oclusión vascular, infarto cerebral, apoplejía y enfermedades cerebrovasculares relacionadas (incluyendo accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio). En consecuencia, los compuestos pueden usarse para tratar infarto de miocardio, enfermedad de arteria coronaria, IM sin ondas Q, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular, arritmias cardiacas, angina inestable, angina estable crónica, angina de Prinzmetal, alta presión sanguínea, claudicación intermitente, isquemia silenciosa, hipertrofia cardiaca y enfermedad arterial oclusiva periférica (por ejemplo enfermedad arterial periférica, isquemia crítica de pierna, prevención de amputación y prevención de morbidez cardiovascular tal como IM, apoplejía o muerte).

Adicionalmente, a la vista de su actividad en el tratamiento de la isquemia, los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar síntomas o consecuencias producidos a partir de trombosis, ateroesclerosis, enfermedad arterial periférica y síntomas trombóticos o tromboembólicos o consecuencias asociadas con y/o causadas por uno o más de los siguientes: ictus tromboembólico (incluyendo el resultante de fibrilación auricular o de trombo mural ventricular o aórtico), trombosis venosa (incluyendo trombosis venosa profunda), trombosis arterial, trombosis cerebral, embolia pulmonar, embolia cerebral, trombofilia (por ejemplo, Factor V Leiden y homocisteinemia), síndromes de coagulación y coagulopatías (por ejemplo, coagulación intravascular diseminada), restenosis (por ejemplo, después de lesión arterial inducida de forma endógena o exógena), fibrilación auricular y dilatación ventricular (incluyendo miopatía cardiaca dilatada e insuficiencia cardiaca). Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar síntomas o consecuencias de enfermedades y trastornos ateroescleróticos, tales como enfermedad vascular ateroesclerótica, ruptura de placa ateroesclerótica, formación de placa ateroesclerótica, ateroesclerosis de transplante y ateroesclerosis de remodelación vascular. Los compuestos de la invención pueden usarse adicionalmente para tratar síntomas o consecuencias de afecciones trombóticas o tromboembólicas asociadas con cáncer, cirugía, inflamación, infección sistemática, superficies artificiales (tales como endoprótesis vasculares, oxigenadores sanguíneos, derivaciones, orificios de acceso vascular, injertos vasculares, válvulas artificiales; etc.), cardiología quirúrgica tal como angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), inmovilidad, medicación (tal como anticonceptivos orales, terapia hormonal sustitutiva y heparina), embarazo y pérdida del feto y complicaciones diabéticas incluyendo retinopatía, nefropatía y neuropatía.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse para la preservación de tejido, por ejemplo, la preservación de tejido en relación con transplante de órganos y manipulación quirúrgica. Los compuestos pueden usarse para tratar enfermedades o trastornos en otros tejidos o músculos que estén asociados con afecciones isquémicas y/o para mejorar la fuerza

o estabilidad de tejidos y músculos. Por ejemplo, los compuestos pueden usarse para tratar daño celular muscular y necrosis y/o mejorar el rendimiento de los atletas.

Las enfermedades y trastornos adicionales que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen síndrome de intestino irritable, leucemia, trastornos del SNC asociados con isquemia cerebral, tales como infarto cerebral, edema cerebral y similares y enfermedades asociadas con proliferación de células de músculo liso, células del mesangio y fibroblastos. Dichas enfermedades incluyen fibrosis renal, fibrosis hepática, hipertrofia prostática y fibrosis pulmonar.

Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar infecciones virales veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, incluyendo, sin limitación, virus de anemia infecciosa equina; o infecciones retrovirales, incluyendo virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la inmunodeficiencia bovina y virus de la inmunodeficiencia canina.

Cuando se usan en el presente documento las expresiones “afección asociada a p38”

o “enfermedad o trastorno asociada a p38”, cada una pretende abarcar todas las afecciones identificadas anteriormente como si se repitieran en detalle, así como cualquier otra afección que esté modulada por actividad de la cinasa p38.

La presente invención proporciona de este modo compuestos de Fórmula (I) o una sal, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento de dichas afecciones. En el tratamiento de afecciones asociadas a cinasa p38, pueden administrarse compuestos de Fórmula (I) solos o en combinación entre sí y/o con otros agentes terapéuticos adecuados tales como fármacos antiinflamatorios, antibióticos, agentes antivirales, antioxidantes, agentes reductores de colesterol/lípidos, agentes antitumorales incluyendo agentes antiproliferativos y agentes usados para tratar isquemia.

Los ejemplos de otros agentes antiinflamatorios adecuados con los que pueden usarse los compuestos de la invención incluyen aspirina, cromolina, nedocromilo, teofilina, zileutón, zafirlukast, monteleukast, pranleukast, indometacina e inhibidores de lipooxigenasa; fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (tales como ibuprofeno y naproxina); inhibidores de TNF-α (tales como tenidap y rapamicina o derivados de los mismos) o antagonistas de TNF-α (por ejemplo, infliximab, enbrel, D2E7, OR1384), moduladores de citocinas (por ejemplo, inhibidores de la enzima conversora de TNF-alfa [TACE], inhibidores de la enzima conversora de Interleucina-1 (ICE), antagonistas del receptor de Interleucina-1), prednisona, dexametasona, Enbrel®, inhibidores de ciclooxigenasa (es decir, inhibidores de COX-1 y/o COX-2 tales como Naproxen®, Celebrex® o Vioxx®), agonistas/antagonistas de CTLA4-Ig (LEA29Y), antagonistas de ligando de CD40, inhibidores de IMPDH (tales con micofenolato [CellCept®] y VX-497), antagonistas de integrina, antagonistas de integrina alfa-4 beta-7, inhibidores de adhesión celular, antagonistas de interferón gamma, ICAM-1, inhibidores de la síntesis de prostaglandina, budesonida, clofazimina, CNI-1493, antagonistas de CD4 (por ejemplo, priliximab), otros inhibidores de proteína cinasa activada por mitógeno p38, inhibidores de proteína tirosina cinasa (PTK), inhibidores de IKK, terapias para el tratamiento de síndrome de intestino irritable (por ejemplo, Zelmac®, Zelnorm® y agentes de apertura Maxi-K® tales como los desvelados en la Patente de Estados Unidos Nº 6.184.231 B1) y otros inhibidores de NF-κB (tales como calfostina, AISC y quinoxalinas como se desvelan en la Patente de Estados Unidos Nº 4.200.750); corticoesteroides (tales como beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, flunisolida, dexametasona, prednisona y dexametasona); esteroides disociados; moduladores de receptor de quimocinas, incluyendo antagonistas de receptor CCR1, CCR2, CCR3, CCR4 y CXCR2); inhibidores de fosfolipasa A2 secretora y citosólica, antagonistas de VLA4, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; e inhibidores de la traslocación nuclear, tal como desoxipergualina (DSG).

Para tratar el dolor, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con aspirina, AINE o con agonistas del receptor de 5-HT 1 tales como buspirona, sumatriptán, eletriptán o rizatriptán.

Los ejemplos de antibióticos adecuados con los que pueden usarse los compuestos de la invención incluyen β-lactamas (por ejemplo, penicilinas, cefalosporinas y carbopenamas); inhibidores de β-lactama y lactamasa (por ejemplo, augmentina); aminoglucósidos (por ejemplo, tobramicina y estreptomicina); macrolidas (por ejemplo, eritromicina y acitromicina); quinolonas (por ejemplo, cipro y tequina); péptidos y deptopéptidos (por ejemplo vancomicina, sinercida y daptomicina) antibióticos basados en metabolitos (por ejemplo, sulfonamidas y trimetoprima); sistemas policíclicos (por ejemplo, tetraciclinas y rifampinas); inhibidores de síntesis de proteínas (por ejemplo, zivox, clorofenicol, clindamicina, etc.); y antibióticos de clase nitro (por ejemplo, nitrofuranos y nitroimidazoles).

Los ejemplos de agentes antivirales adecuados para su uso con los compuestos de la invención incluyen inhibidores basados en nucleósidos, inhibidores basados en proteasa e inhibidores de ensamblaje viral.

Los ejemplos de agentes anti-osteoporosis adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato, risedronato, PTH, fragmento de PTH, raloxifeno, calcitonina, antagonistas de ligando RANK, antagonistas del receptor sensor de calcio, inhibidores TRAP, moduladores del receptor selectivo de estrógenos (SERM) e inhibidores de AP-1.

Los ejemplos de anti-oxidantes adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de peroxidación de lípidos tales como probucol, BO-653, Vitamina A, Vitamina E, AGI-1067 y ácido α-lipoico.

Un uso adicional de los compuestos de la presente invención es en combinación con agonistas del receptor de progesterona esteroideo y no esteroideo (“PRA”) tales como levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona (MPA).

Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con agentes antidiabéticos, tales como biguanidas (por ejemplo, metformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa), insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina), meglitinidas (por ejemplo repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipicida), combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, glucovance), tiozolidinedionas (por ejemplo troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPARalfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales de PPAR alfa/gamma, inhibidores de SGLT2, inhibidores de proteína de unión a ácidos grasos (aP2) tales como los desvelados en el documento de Estados Unidos Nº de Serie 09/519.079 presentado el 6 de marzo del 2000 y cedida al presente cesionario, péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1), fosforilasa de glucagón e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP4).

Además, los compuestos pueden usarse con agentes que aumentan los niveles de AMPc o GMPc en células para obtener un beneficio terapéutico. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden tener efectos ventajosos cuando se usan en combinación con inhibidores de fosfodiesterasa, incluyendo inhibidores de PDE1 (tales como los descritos en Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, páginas 2196-2210 [1997]), inhibidores de PDE2, inhibidores de PDE3 (tales como revicinona, pimobendan u olprinona), inhibidores de PDE4 (tal como rolipram, cilomilast o piclamilast), inhibidores de PDE7 u otros inhibidores de PDE tales como dipiridamol, cilostazol, sildenafilo, denbutilina, teofilina (1,2-dimetilxantina), ARIFLO™ (es decir, ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico), arofilina, roflumilast, C-11294A, CDC-801, BAY-19-8004, cipamfilina, SCH351591, YM-976, PD-189659, mesiopram, pumafentrina, CDC-998, IC-485 y KW-4490.

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en combinación con estrategias antineoplásicas y quimioterapias tales como taxol y/o cisplatino. Los compuestos pueden usarse junto con agentes antitumorales tales como paclitaxel, adriamicina, epotilonas, ixabepilona, cisplatino y carboplatino, incluyendo compuestos reivindicados en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.605.599 y 6.262.094, incorporadas en el presente documento por referencia.

A la vista de su utilidad en el tratamiento de la isquemia, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con agentes para inhibir F1F0-ATPasa, incluyendo efrapeptina, oligomicina, autovertina B, azida y compuestos descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos Nº de Serie 60/339.108, presentada el 10 de diciembre de 2001 y cedida al presente cesionario; bloqueadores alfa o beta adrenérgicos (tales como propranolol, nadolol, carvedilol y prazosín) o agonistas β-adrenérgicos (tales como albuterol, terbutalina, formoterol, salmeterol, bitolterol, pilbuterol y fenoterol); agentes antiangina tales como nitratos, por ejemplo, nitratos de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de disosorbida y nitrovasodilatadores; agentes antiarrítmicos incluyendo agentes de Clase I (tal como propafenona); agentes de Clase II (propranolol); agentes de Clase III (tal como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida); agentes de Clase IV (tales como ditiazem y verapamilo); moduladores del canal de K+ tales como inhibidores de IAch e inhibidores de la subfamilia Kv1 de agentes de apertura de canal de K+ tales como inhibidores de IKur (por ejemplo, compuestos desvelados en la Solicitud de Estados Unidos Nº de Serie 09/729.731, presentada el 5 de diciembre del 2000); y moduladores de unión comunicante tales como conexiones; agentes anticoagulantes o antitrombóticos incluyendo aspirina, warfarina, ximelagatran, heparinas de bajo peso molecular (tales como lovenox, enoxaparina y dalteparina), agente anti-plaquetarios tal como bloqueadores de GPIIb/GPIIIa, (por ejemplo, abciximab, eptifibatide y tirofiban), antagonistas de receptor de tromboxano (por ejemplo, ifetroban), antagonistas de P2Y1 y P2Y12 (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina, CS-747 y combinaciones de aspirina/clopidogrel) e inhibidores del Factor Xa (por ejemplo, fondaprinux); y diuréticos tales como inhibidores del intercambio sodio-hidrógeno, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno y amilorida.

Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con moduladores del perfil lipídico y agentes antiateroescleróticos incluyendo inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, AZ4522, itavastatina [Nissan/Kowa]), ZD-4522 (también conocidos como rosuvastatina, atavastatina o visastatina), pravacol, inhibidores de la escualeno sintetasa, fibratos, secuestrantes de ácido biliar (tales como questran), niacina y combinaciones de niacina/estatina, inhibidores de lipooxigenasa, inhibidores del cotransportador ileal de Na+/ácido biliar, inhibidores de ACAT1, inhibidores de ACAT2, inhibidores duales de ACAT1/2, inhibidores de la proteína de transporte de triglicéridos microsomales (tal como se desvela en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.739.135, 5.712.279 y 5.760.246), inhibidores de absorción de colesterol (tales como Zetia®), inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol (por ejemplo, CP-529414), agonistas de PPAR-delta, agonistas de PPARalfa, agonistas duales de PPAR-alfa/delta, agonistas de LXR-alfa, agonistas de LXR-beta, agonistas duales de LXR alfa/beta y moduladores de SCAP.

La combinación de los compuestos de la invención con otros agentes terapéuticos puede demostrar tener efectos aditivos y sinérgicos. La combinación puede ser ventajosa para mejorar la eficacia de la administración o disminuir la dosificación para reducir los posibles efectos secundarios.

Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians’ Desk Reference (PDR) o como se determinen de otro modo por un experto en la materia. En los procedimientos de la presente invención, tal otro u otros agente o agentes terapéuticos pueden administrarse antes de, simultáneamente con o después de la administración de los compuestos de la invención.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas a cinasa p38 incluyendo afecciones mediadas por TNF-α, IL-1 y/o IL-8, como se ha descrito anteriormente. Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse mediante el empleo de vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, saporíferos, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las que se conocen bien en la técnica de formulaciones farmacéuticas.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o la cantidad del fármaco a suministrar. La administración tópica generalmente se prefiere para enfermedades relacionadas con la piel y el tratamiento sistemático se prefiere para afecciones cancerosas o precancerosas, aunque se contemplan otros modos de suministro. Por ejemplo, los compuestos pueden suministrarse por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o formulaciones líquidas incluyendo jarabes; por vía tópica, tal como en forma de soluciones, suspensiones, geles o pomadas; por vía sublingual; vía bucal; vía parenteral, tal como por técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal (por ejemplo, mediante soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal tal como por pulverización de inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; por vía rectal tal como en forma de supositorios; o por vía liposomal. Pueden administrarse formulaciones individuales de dosificación que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden administrarse en una forma adecuada para su liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o liberación prolongada puede conseguirse con composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de liberación prolongada, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.

Las composiciones ejemplares para la administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).

Las composiciones ejemplares para la administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para proporcionar volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y agentes edulcorantes o saporíferos tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, disolventes y lubricantes tales como los conocidos en la técnica. Los compuestos de la invención también pueden suministrarse por vía oral mediante administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con comprimidos moldeados, comprimidos o liofilizados. Las composiciones ejemplares pueden incluir diluyentes de rápida disolución tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. También pueden incluirse en dichas formulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión mucosa tal como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), carboximetil celulosa de sodio (SCMC) y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®); y agentes para controlar la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934®). También pueden añadirse lubricantes, emolientes, saporíferos, agentes colorantes y estabilizadores para facilitar la fabricación y el uso.

Las composiciones ejemplares para aerosol nasal o administración por inhalación incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la absorción y/o biodisponibilidad, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la técnica.

Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes adecuados no tóxicos parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3-butanediol, agua, solución de Ringer, una solución de cloruro sódico isotónica u otros agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.

Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, ésteres glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas habituales pero se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

La cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención puede determinarse por un experto en la materia e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un mamífero de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo por día, que puede administrarse en una dosis única o en forma de dosis divididas individuales, tal como de 1 a 4 veces al día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular puede variar y dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y momento de administración, la tasa de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para tratamiento incluyen animales, más preferentemente especies de mamíferos tales como seres humanos y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos y similares. Así pues, cuando se usa en el presente documento el término “paciente”, se pretende que este término incluya todos los sujetos, más preferentemente especies mamíferas, que se ven afectados por la mediación de los niveles de enzima p38.

Los compuestos dentro del ámbito de fórmula (I) pueden ensayarse con respecto a su actividad como inhibidores de las enzimas p38α/β y TNF-α usando los ensayos descritos posteriormente o variaciones de los mismos que están dentro de la experiencia habitual en la técnica. Los compuestos descritos en los ejemplos en el presente documento se han ensayado y muestran actividad como inhibidores de enzimas p38α/β y TNF-α. Ensayos Biológicos Generación de Cinasas p38

Los ADNc de las isozimas p38α, β y γ humanas se clonan mediante PCR. Estos ADNc pueden subclonarse en el vector de expresión pGEX (Pharmacia). La proteína de fusión GSTp38 se expresa en E. coli y se purifica a partir de sedimentos bacterianos mediante cromatografía de afinidad usando agarosa de glutatión. La proteína de fusión p38 se activa mediante incubación con MKK6 activo de forma constitutiva. La p38 activa se separa de MKK6 por cromatografía de afinidad. La MKK6 activa de forma constitutiva se genera de acuerdo con Raingeaud y col. [Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)]. Producción de TNF-imagen2 por PBMC Estimuladas con LPS

La sangre completa humana heparinizada se obtiene de voluntarios sanos. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se purifican de sangre completa humana por centrifugación con gradiente de densidad Ficoll-Hypaque y se resuspenden a una concentración de 5 x 106/ml en medio de ensayo (medio RPMI que contiene suero bovino fetal al 10 %). Se incuban 50 ul de suspensión celular con 50 ul de compuesto de ensayo (concentración 4X en medio de ensayo que contiene DMSO al 0,2 %) en placas de cultivo tisular de 96 pocillos durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añaden después 100 µl de LPS (reserva de 200 ng/ml) a la suspensión celular y se incuba la placa durante 6 horas a 37 ºC. Después de la incubación, el medio de cultivo se recoge y se almacena a -20 ºC. La concentración de TNF-α en el medio se cuantifica usando un kit ELISA convencional (Pharmingen-San Diego, CA). Las concentraciones de TNF-α y valores de CI50 para compuestos de ensayo (concentración de compuesto que inhibió la producción de TNF-α estimulada por LPS en un 50 %) se calculan mediante análisis de regresión lineal. Ensayo de p38

Los ensayos se realizan en placas de 96 pocillos de fondo en V. El volumen de ensayo final es de 60 µl preparado a partir de tres adiciones de 20 µl de enzima, sustratos (MBP y

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ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (Tris 50 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, NaCl 50 mM y DTT 1 mM). La p38 activada expresada en bacteria se preincuba con compuestos de ensayo durante 10 minutos antes del inicio de la reacción con sustratos. La reacción se incuba a 25 ºC durante 45 minutos y se termina mediante la adición de 5 µl de EDTA 0,5 M a cada muestra. La mezcla de reacción se aspira a una tira de filtro prehumedecida usando un colector celular Skatron Micro96 (Skatron, Inc.), después se lava con PBS. La tira de filtro se seca después en un horno microondas durante 1 minuto, se trata con cera de escintilación MeltilLex A (Wallac) y se recuenta en un contador de escintilación Microbeta Modelo 1450 (Wallac). Los datos de inhibición se analizan mediante regresión de mínimos cuadrados no lineales usando Prizm (GraphPadSoftware). La concentración final de reactivos en los ensayos son ATP, 1 µM; [γ-33P]ATP, 3 nM; MBP (Sigma, Nº M1891), 2 µg/pocillo; p38, 10 nM; y DMSO, 0,3 %.

Producción de TNF- imagen2 Mediante Ratones Estimulados con LPS

Se inyecta por vía intraperitoneal a los ratones (Balb/c hembra, 6-8 semanas de edad, Harlan Labs; n=8/grupo de tratamiento) lipopolisacárido a 50 ug/kg (LPS; cepa de E. coli 0111:B4, Sigma) suspendido en solución salina estéril. Noventa minutos después, se sedan los ratones con inhalación de CO2:O2 y se obtiene una muestra de sangre. Se separa el suero y se analiza con respecto a concentraciones de TNF-alfa mediante un ensayo de ELISA comercial según las instrucciones del fabricante (R&D Systems, Minneapolis, MN).

Los compuestos de ensayo se administran por vía oral a diversos tiempos antes de la inyección con LPS. Los compuestos se dosifican como suspensiones o como soluciones en diversos vehículos o agentes solubilizantes. Abreviaturas

Por facilidad de referencia, en el presente documento, se emplean las siguientes abreviaturas, incluyendo los procedimientos de preparación y Ejemplos que se indican a continuación:

Ph = fenilo

Bz = bencilo

t-Bu = butilo terciario

Me = metilo

Et = etilo

Pr = propilo

Iso-P = isopropilo

MeOH = metanol

EtOH = etanol

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EtOAc =: acetato de etilo

Boc =: terc-butiloxicarbonilo

CBZ =: carbobenciloxi, carbobenzoxi o benciloxicarbonilo

DMF =: dimetilformamida

DMF-DMA =: N,N-dimetilformamida dimetil acetal

DMSO =: dimetilsulfóxido

DPPF =: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno

HATU =: hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio

LDA =: di-isopropilamida de litio

TEA =: trietilamina

TFA =: ácido trifluoroacético

THF =: tetrahidrofurano

KOH =: hidróxido potásico

K2CO3 =: carbonato potásico

KOtBu =: t-butóxido potásico

POCl3 =: oxicloruro de fósforo

EDC o EDCl =: 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodiimida

DIPEA =: diisopropiletilamina

HOBt=: 1-hidroxibenzotriazol hidrato

NBS =: N-bromosuccinamida

NMP =: N-metil-2-pirrolidinona

NaH =: hidruro sódico

NaOH =: hidróxido sódico

Na2S2O3 =: tiosulfato sódico

Pd =: paladio

Pd-C o Pd/C =: paladio sobre carbono

min =: minuto(s)

l =: litro

ml =: mililitro

µl =: microlitro

g =: gramo(s)

mg =: miligramo(s)

mol =: moles

mmol =: milimol(es)

mequiv. =: miliequivalente

TA o ta = temperatura ambiente

MFR = matraz de fondo redondo

t. ret. = tiempo de retención de HPLC (minutos) sat. = saturado ac. = acuoso TLC = cromatografía de capa fina HPLC = cromatografía líquida de alta resolución CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas EM = espectrometría de masas RMN = resonancia magnética nuclear

p.f. = punto de fusión

En los Ejemplos, "Condición A de HPLC" se refiere a una columna balística YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, caudal de 4 ml/min, elución con gradiente lineal de 4 min (% de B en Disolvente Inicial = 0; % de B en Disolvente Final = 100), disolvente A = MeOH al 10%/H2O al 90%/H3PO4 al 0,2%.

5 "Condición B de HPLC" se refiere a Phenomenex Primesphere 4,6 x 50 mm, caudal de 4 ml/min, elución con gradiente lineal de 2 min (% de B en Disolvente Inicial = 0; % de B en Disolvente Final = 100), disolvente A = MeOH al 10%/H2O al 90%/TFA al 0,2%, disolvente B = MeOH al 90%/H2O al 10%/TFA al 0,2%.

Procedimientos de Preparación

10 Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con los siguientes Esquemas y el conocimiento de un experto en la materia. Los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la materia. En cada uno de los Esquemas 1-9, debe apreciarse que el anillo aromático al que el grupo -Y-B está unido puede ser un anillo fenilo o piridilo.

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Esquema 1

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Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse como se ha descrito en el Esquema 1, haciendo reaccionar un 2-amino tiazol, tal como 2-amino-4-metil-tiazol carboxilato de metilo, 5 con t-Bu-nitrito y una fuente de haluro, tal como CuBr2, en un disolvente adecuado para producir el compuesto (1). La reacción del compuesto (1) en condiciones normales de saponificación, tales como hidróxido acuoso, produce el compuesto (2). El compuesto (2) puede hacerse reaccionar con agentes de halogenación, tales como SOCl2, para producir el compuesto (3). La reacción del compuesto (3) con una base, tal como DIPEA y los compuestos

10 de fórmula (4) produce el compuesto (5). La reacción del compuesto (5) con XH, en la que X es como se define en el presente documento, en un disolvente apropiado, produce los compuestos de Fórmula (Ia). Los compuestos que tienen la fórmula (4) en el Esquema 1 pueden producirse como se muestra en los Esquemas 2 y 3.

Esquema 2

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Los compuestos (4a) pueden prepararse como se ha descrito en el Esquema 2 1) haciendo reaccionar un cloruro de 3-nitro-benzoílo y una amina NHBR1 en CH2Cl2 para dar un intermedio nitro; 2) haciendo reaccionar el intermedio nitro en condiciones de reducción, tales como gas hidrógeno y un catalizador, en un disolvente para producir un intermedio anilina; y 3) haciendo reaccionar este intermedio de anilina con HCl para producir los compuestos (4a) en forma de una sal clorhidrato.

Esquema 3

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Como alternativa al Esquema 2, los compuestos (4a) y el compuesto (4b) pueden prepararse como se ha descrito en el Esquema 3, haciendo reaccionar un ácido 3-aminobenzoico y una amina NHBR1 con un agente de acoplamiento, tal como EDC/HOBt, en un disolvente adecuado para preparar la anilina (4b) y haciendo reaccionar esta anilina (4b) con

15 HCl para producir el compuesto (4a) en forma de una sal clorhidrato.

Esquema 4a

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Los compuestos de Fórmula (Ia) (en la que X de fórmula I es -NHR4) pueden prepararse como se ha descrito en el Esquema 4a, haciendo reaccionar un 2-amino-tiazol, tal como 2-amino-4-metil-tiazol carboxilato de metilo, con diversos reactivos para producir el Compuesto (1). La reacción del compuesto (1) en condiciones normales de saponificación produce el compuesto (2). El compuesto (2) puede reaccionar con un agente de activación (tal como SOCl2, HATU o EDCl/HOBt) para producir el compuesto (3). La reacción del compuesto

(3) con el compuesto (4) produce los compuestos de Fórmula (Ia).

Esquema 4b

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10 En el Esquema 4b, se hace reaccionar β-alcoxiacetato de alquilo (1), preferentemente β-etoxiacrilato de etilo, mediante la adición de un reactivo de halogenación, tal como NBS, en presencia del compuesto (3), en un disolvente o sistema de disolventes apropiado, para producir el éster (2). Véase, por ejemplo, Zhao y col., Tetrahedron Lett., Vol 42 (2001) en págs. 2101-2102. La reacción del compuesto (2) en condiciones normales de saponificación,

15 después del tratamiento con una base, tal como NaOH en un disolvente o sistema de disolventes apropiado, produce el compuesto (5). El compuesto (5) puede hacerse reaccionar con el compuesto (4) como se muestra en otros esquemas (por ejemplo, los Esquemas 4a, 5) para producir los compuestos de fórmula (Ia).

Esquema 5

imagen1

Los compuestos de Fórmula (Ia), en la que X es -NHR4 también pueden prepararse

como se ha descrito en el Esquema 5, haciendo reaccionar un 2-amino-tiazol, tal como 2

5 amino-4-metil-tiazolcarboxilato de metilo, con diversos reactivos, tales como dicarbonato de di

terc-Bu, para producir el compuesto (1). La reacción del compuesto (1) en condiciones de

saponificación, tales como hidróxido acuoso, produce el compuesto (2). El compuesto (2)

puede hacerse reaccionar con el compuesto (4), por ejemplo, en presencia de HATU/DIPEA o

EDCl/HOBt, para producir el compuesto (3). El compuesto (3) puede hacerse reaccionar con 10 ácido para producir el compuesto (5) que puede hacerse reaccionar con diversos reactivos

para producir los compuestos de Fórmula (Ia).

Esquema 6

imagen1

Como alternativa, los compuestos de Fórmula (Ia) pueden prepararse como se describe en el Esquema 6, haciendo reaccionar el compuesto (1) (Compuesto 5 del Esquema 1) con

5 NH3 para dar el compuesto (5). La reacción del compuesto (5) con diversos reactivos, como en el Esquema 5, produce los compuestos de Fórmula (Ia). Los reactivos que pueden incluirse en la reacción del compuesto (5) para producir los compuestos de Fórmula (Ia) son haluros de alquilo y arilo, aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, cloruros de ácido, cloruros de sulfonilo, cloroformiatos e isocianatos.

10 Esquema 7

imagen1

Como alternativa, los compuestos de Fórmula (Ib) (Y es C(=O)NR1) pueden prepararse como se describe en el Esquema 7, haciendo reaccionar el compuesto (1) con el compuesto

(2) para producir el compuesto (3). La reacción del compuesto (3) con H2NR4 produce el

compuesto (4), y la reacción del compuesto (4) en condiciones normales de saponificación produce el compuesto (5). La reacción del compuesto (5) con diversos grupos de NHBR1 produce los compuestos de Fórmula (Ib).

imagen4

Los compuestos de fórmula (Ia) también pueden prepararse como se muestra en el Esquema 8, puede hacerse reaccionar cloruro de 3-metoxiacriloxilo con los compuestos de fórmula (4), en un disolvente adecuado, para producir los compuestos (2). Los compuestos (2) pueden ciclarse mediante la adición de un reactivo de halogenación, tal como NBS en 10 presencia del compuesto de tiourea (3), en un disolvente o mezcla de disolventes adecuada, para producir los compuestos de fórmula (Ia). El compuesto (3) está disponible en el mercado

o puede producirse mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, por reacción de la amina apropiada en isotiocianato de benzoílo en cloroformo seguido de tratamiento con una base, tal como NaOH en un disolvente, tal como MeOH.

15

Esquema 9

imagen1

Como alternativa, pueden prepararse compuestos que tienen la fórmula (Ia) como se muestra en el Esquema 9. Los compuestos (1) pueden tratarse con haluro de haloacetilo, tal 5 como cloruro de cloroacetilo en presencia de una base y un disolvente o mezcla de disolventes adecuada para producir los compuestos (2). La reacción del compuesto (2) con el compuesto de N,N-dimetilaminotiourea en un disolvente adecuado produce los compuestos de fórmula (Ia). Pueden prepararse compuestos de dimetilaminotiourea (3) haciendo reaccionar los compuestos de tiourea que se han mostrado en el Esquema 8a (es decir, los compuestos 3 del

10 Esquema 8a) con DMF-DMA en un disolvente apropiado, tal como EtOH.

Ejemplos

La invención se describirá ahora adicionalmente mediante los siguientes ejemplos de preparación, que son realizaciones preferidas de la invención. Las condiciones de HPLC son como se han expuesto en las Abreviaturas anteriores. Estos ejemplos son ilustrativos en lugar

15 de limitantes. Pueden existir otras realizaciones que están dentro del espíritu y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1

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1A.

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Una solución de 2-amino-5-tiazoil carboxilato de metilo (10 g, 63 mmol) en acetonitrilo

(100 ml) se enfrió internamente a -5ºC. A esta solución se le añadió CuBr2 (17 g, 76 mmol)

5 seguido de la adición gota a gota de nitrito de terc-butilo (10 ml, 76 mmol). La solución se dejó

calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante un total de 16 h. La mezcla de

reacción se vertió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con HCl 0,5 N (100 ml). La fase

orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, dando el compuesto 1A en forma de

un sólido de color amarillo pálido (12,6 g, rendimiento del 90%). RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz) δ 10 8,16 (s, 1H), 3,91 (s, 3H); CLEM 223,7 (M+H); tr de HPLC 2,65 min (Condición A).

1B.

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A una solución del compuesto 1A (4,0 g, 18 mmol) en MeOH (20 ml) a 0ºC se le añadió NaOH al 10% (8 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La reacción se neutralizó con

15 HCl 1 N, y el MeOH se retiró en el evaporador rotatorio. Los sólidos precipitados se agitaron vigorosamente durante 2 h, se filtraron y se lavaron con agua fría, dando el compuesto 1B (3,2 g, rendimiento del 85%). CLEM 207,7 (M+H); tr de HPLC 1,9 min. 1C.

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20 A una solución del compuesto 1B (210 mg, 0,94 mmol) en acetato de etilo (3 ml) a temp. ambiente se le añadieron DMF (0,017 ml) y SOCl2 (0,11 ml, 1,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y los volátiles se retiraron en un evaporador rotatorio, dando el compuesto 1C que se usó sin purificación adicional en la Etapa 1E, a continuación.

25

1D.

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Una solución de cloruro de 4-metil-3-nitrobenzoílo (69 g, 0,36 mol) en CH2Cl2 (400 ml) se enfrió a 0ºC y después se añadió lentamente TEA (53 ml, 0,38 mol). Se añadió una solución 5 de ciclopropil amina (25 g, 0,44 mol) en CH2Cl2 durante 45 minutos mientras que la temperatura interna de la reacción se mantenía por debajo de 5ºC. La reacción se agitó durante 1 h y después se transfirió a un embudo de decantación con 300 ml más de CH2Cl2. Después, se lavó con HCl ac. al 5% (500 ml) y salmuera (250 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Los sólidos en bruto se disolvieron en EtOH caliente

10 (aprox. 10 ml/g en bruto). Se añadió carbono decolorante y la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró de nuevo, produciendo un producto sólido en bruto. RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz) δ 8,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,44 (s a, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 0,82 (m, 2H), 0,59 (m, 2H); CLEM 221,1 (M+H); tr de HPLC 2,71 min.

15 A una suspensión del sólido en bruto anterior (90 g, 0,41 mol) en 1/1 de EtOH/EtOAc (600 ml) se le añadieron 200 ml más de EtOH caliente para facilitar la solubilización del compuesto. A esta solución se le añadió Pd al 5%-C (9 g, húmedo, de tipo Degussa) y la mezcla se puso en una atmósfera de hidrógeno (310,26 kPa (45 psi)) en un agitador Parr. El hidrógeno se recargó a los 10 minutos y a los 30 minutos. La reacción se agitó durante 1 h y

20 después se filtró a través de celite. El filtro se aclaró con EtOH (2 x 200 ml) y se concentró, dando un aceite que solidificó después de un periodo de reposo. A una solución del aceite solidificado (155 g, 0,81 mol) en EtOH absoluto (1,55 l) a 0ºC se le añadió gota a gota HCl (70 ml, 12 N), mientras la temperatura interna se mantenía por debajo de 5ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 4 h y se filtró. La torta de filtro se lavó con EtOH frío (2 x 125 ml). Los sólidos se

25 recogieron y se secaron al vacío durante 15 h, dando el compuesto 1D (162 g, rendimiento del 87%) en forma de un sólido cristalino de color blanco. RMN 1H (DMSO-D6, 400 MHz) δ 9,5 (s a, 2 H), 8,27 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 0,45 (m, 2H), 0,34 (m, 2H); CLEM 191,1 (M+H); tr de HPLC 0,58 min, YMC S5 ODS-A 4,6 x 50 mm, grad. de 4 min, de MeOH al 10%/H2O a MeOH al 90%/H2O (H3PO4 al 0,2%).

30

1E.

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A una solución del compuesto 1C (3,2 g, 14,4 mmol) y el compuesto 1D (3,4 g, 15,1 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) a 0ºC se le añadió TEA (4,5 ml, 32 mmol) y la mezcla de reacción se

5 agitó durante 2 h a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio. Se añadió EtOH (100 ml) y la reacción se agitó durante 30 min seguido de la adición de NaHCO3 (ac. sat., 20 ml) y agua (100 ml). La agitación se continuó durante 2 h y los sólidos se recogieron por filtración al vacío y se lavaron con agua, dando el compuesto 1E (4,1 g, rendimiento del 75%).

10 1F. Ejemplo 1 A una solución del compuesto 1E (20 mg, 0,05 mmol) en EtOH (1 ml) se le añadió bencil amina (0,023 ml, 0,21 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto precipitó de agua, dando el Ejemplo 1 (17 mg, rendimiento del 79%). CLEM 407,2 (M+H); tr de HPLC 3,21 min.

15 Ejemplos 2-37

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Se prepararon compuestos que tienen la fórmula I(c) anterior, en la que R4 tiene los valores expuestos en la Tabla 1, siguiendo el mismo procedimiento o similar al que se ha descrito para el Ejemplo 1, con la excepción de que en la Etapa 1F se usó una amina

20 apropiada en lugar de bencil amina.

TABLA 1

Ejemplo Nº: R4 Datos de EM/HPLC

2: H 317,2, 1,83

3: CH3 331,1, 2,18

4: -CH2-CH3 345,1, 2,42

5: -(CH2)2CH3 359,2, 2,72

6: -CH-(CH3)2 359,2, 2,63

(cont.)

Ejemplo Nº: R4 Datos de EM/HPLC

7: 373,3, 3,50

8: 387,2, 2,51

9: 373,2, 2,98

10: 389,1, 2,65

11: 476,2, 3,50

12: -(CH2)2OCH3 375,2, 2,48

13: 357,1, 2,64

14: 371,1, 2,89

15: 385,2, 3,00

16: 399,1, 3,24

17: 421,2, 3,31

18: 425,1, 3,29

19: 425,1, 3,32

20: 425,1, 3,31

Ejemplo Nº: R4 Datos de EM/HPLC

21: 441,1, 3,49

22: 441,1, 3,57

23: 441,1, 3,57

24: 437,2, 3,27

25: 437,2, 3,27

26: 437,2, 3,22

27: 408,0, 2,80

28: 408,0, 2,08

29: 408,0, 2,06

30: 393,2, 3,44

31: 411,0, 3,61

32: 411,2, 3,52

33: 427,0, 3,52

Ejemplo Nº: R4 Datos de EM/HPLC

34: 426,1, 2,83

35: 386,1, 1,98

36: -(CH2)2OH 361,1, 2,23

37: 426,1, 2,83

Ejemplo 38

imagen1

38A.

5

A una solución de S-sec-butil-amina (7,31 g, 0,1 mol) en cloroformo (80 ml) a 0ºC se le añadió lentamente isotiocianato de benzoílo (13,44 ml, 0,1 mol). La mezcla se dejó calentar a 10ºC y se agitó durante 10 min. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH (80 ml). A esta solución se le añadió una solución acuosa (10 ml) de

10 NaOH (4 g, 0,1 mol) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 h más. Después, el MeOH se eliminó a presión reducida y el residuo se agitó en agua (50 ml). El precipitado se recogió por filtración al vacío y se secó, proporcionando S-1-sec-butil-tiourea (38A) (12,2 g, rendimiento del 92%). p.f. 133-134ºC; RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) δ 7,40 (s, 1H), 7,20 (s a, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 1,41 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 7,7 Hz, 3H); RMN 13C (125

15 MHz, DMSO-D6) δ 182,5, 50,8, 28,8, 19,9, 10,3; EMBR m/z 133,2 (M+H); Anál. Calc. para C5H12N2S: C, 45,41; H, 9,14; N, 21,18; S, 24,25. Encontrado: C, 45,49; H, 8,88; N, 21,32; S, 24,27.

38B.

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A una solución de 38A (13,2 g, 0,1 mol) en EtOH (200 ml) se le añadió DMF-DMA (16 ml, 0,12 mol). La solución se calentó a 73ºC durante 20 min. El disolvente se retiró a presión 5 reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml). La impureza insoluble se desechó por filtración al vacío. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en hexano, proporcionando S-1-sec-butil-3-dimetilaminometilen-tiourea (38B) (18,3 g, rendimiento del 98%). p.f. 69-70ºC; RMN 1H (500 MHz, CDCl3), mezcla de isómeros ~3:2: isómero principal δ 8,85 (s, 1H), 6,56 (s a, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,49 (m, 2H); 1,19 (d, J =

10 6,6 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,7 Hz, 3H); isómero secundario δ 8,81 (s, 1H), 6,56 (s a, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 1,60 (m, 2H); 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,7 Hz, 3H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ (191,9, 191,7), (164,0, 163,0), (52,1, 51,1), 41,7, (36,1, 35,9), (30,1, 29,6), (20,5, 19,9), (10,9,10,8); EMBR m/z 188,33 (M+H); Anál. Calc. Para C8H17N3S: C, 51,29; H, 9,14; N, 22,43; S, 17,12. Encontrado: C, 51,15; H, 9,21; N, 22,49; S, 17,14.

15 38C.

imagen1

A una suspensión de clorhidrato de 3-amino-N-ciclopropil-4-metil-benzamida

(Compuesto 1D, 22,7 g, 0,1 mol) en acetona (200 ml) se le añadió 4-metilmorfolina (42,4 ml,

0,3 mol). La solución se enfrió a -20ºC y se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (12 ml,

20 0,15 mol). La mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 10 min antes de inactivarse con H2O (200 ml). El precipitado se formó se recogió por filtración al vacío y se secó, proporcionando 3(2-cloro-acetilamino)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (38C) (25,3 g, rendimiento del 95%). p.f.: descomp. a 150ºC; RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) δ 9,83 (s, 1H), 8,39 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,58 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,22 (s, 3H),

25 0,66 (m, 2H), 0,56 (m, 2H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-D6) δ: 167,2, 165,4, 136,0, 135,8, 132,8, 130,5, 124,8, 124,7, 43,4, 23,4, 18,1, 6,0; Anál. Calc. para C13H15ClN2O2: C, 58,54; H, 5,66; N, 10,50; Cl, 13,29. Encontrado: C, 53,72; H, 5,95; N, 9,65; Cl, 13,52. 38D. Ejemplo 38 Una solución del compuesto 38B (18,7 g, 0,1 mol) y 38C (26,7 g, 0,1 mol) en MeOH

(100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 6 h y después se inactivó con agua. El precipitado se purificó por cristalización en EtOH (carbono activo) y el sólido se agitó en agua a 95ºC durante 4 h. El compuesto puro final se recogió por filtración al vacío y se secó, proporcionando el Ejemplo 38. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ: 0,55 (m, 2 H) 0,66 (td, J = 7,01, 5 4,67 Hz, 2H)0,87(t,J=7,42Hz,3H)1,14(d,J=6,60Hz,3H)1,51(m,2H)2,22(s,3H) 2,83 (m, 1H) 3,62 (m, J = 13,33, 6,87, 6,74 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 8,25 Hz, 1H) 7,60 (dd, J = 8,25, 1,65 Hz, 1H) 7,73 (d, J = 1,10 Hz, 1H) 7,89 (s, 1H) 8,10 (d, J = 7,70 Hz, 1H) 8,37 (d, J = 3,85 Hz, 1H) 9,61 (s, 1H); RMN 13C (500 MHz, DMSO) δ: 5,65, 10,32, 17,88, 19,70, 23,02, 28,60, 51,96, 120,07, 124,47, 125,55, 130,06, 132,30, 136,06, 137,11, 143,06, 159,72, 166,82,

10 171,21; m/z 373,20 [M+H]; Anál. Calc. para C19H24N4O2S·H2O: C, 58,44; H, 6,71; N, 14,35; S, 8,210. Encontrado: C, 58,44 ; H, 6,47; N, 14,37; S, 8,18.

Procedimientos alternativos para producir el Ejemplo 38 38E.

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15 38E.1. Una solución de β-etoxiacrilato de etilo (14,2 ml, 98 mmol) en dioxano (40 ml) y agua (40 ml) se enfrió a -8ºC, se añadió NBS (19,2 g, 108 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temp. ambiente. La solución se agitó a temp. ambiente durante 1 h, se añadió S-1sec-butil-tiourea (Compuesto 38A, 13 g, 98 mmol) y la reacción se calentó a 80ºC durante 5 h.

20 La solución se enfrió con hielo, se añadió NH4OH (45 ml) y después las fases orgánicas se extrajeron con acetato de etilo (500 ml, después 2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un aceite pegajoso que se usó sin purificación adicional. 38E.2.

25 Como alternativa a la Etapa 38E.1, el compuesto 38E se preparó calentando una solución del compuesto 38B (509 mg, 2,7 mmol) y bromoacetato de etilo (0,32 ml, 2,7 mmol) en EtOH (10 ml) durante 30 minutos a 75ºC. La solución se enfrió, se concentró, dando un aceite pegajoso y se usó directamente en la siguiente etapa. 38F.

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A una solución del compuesto 38E (2,7 mmol) en THF (3 ml) y MeOH (3 ml) se le añadió NaOH 1 N (8 ml) y la reacción se calentó a 60ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío y se acidificó con HCl 1 N a pH 4-5. Los sólidos se agitaron durante 1 h, se filtraron y se aclararon con agua (2 x), dando, después de secar, el compuesto

5 38F (463 mg, rendimiento 85%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) δ 12,43 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN 13C (125 MHz, DMSO-D6) δ 172,5, 163,1, 147,7, 115,4, 52,3, 28,8, 19,9, 10,6; EMBR m/z 201,1 (M+H).

38G. Ejemplo 38

10 Una solución del compuesto 38F se hizo reaccionar con clorhidrato de 3-amino-Nciclopropil-4-metilbenzamida, produciendo el Ejemplo 38, siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 129D, usando EDC, HOBt y DMF. Ejemplo 39

15 39A.

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A una solución de LDA (4,35 mmol) en THF (30 ml) a -78ºC se le añadió una solución de 2,4-dibromotiazol (1,0 g, 3,95 mmol) en THF (20 ml) a través de una cánula durante 5 min. Se pasó gas CO2 seco a través del recipiente de reacción y la mezcla de reacción se dejó 20 calentar a -60ºC. La reacción se agitó a esta temperatura mientras se mantenía el barrido de CO2 durante 40 min. Después, la reacción de dejó calentar lentamente a ta y se agitó durante 2

h. La reacción se interrumpió con HCl al 10%, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se concentraron, dando el producto en bruto, el compuesto 39A (0,85 g, rendimiento del 75%).

25

39B.

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A un MFR de 15 ml se le añadieron el ácido 39A (131 mg, 0,46 mmol), 2-metil-5metilcarboxamido-anilina (114 mg, 0,57 mmol), HATU (223 mg, 0,57 mmol) y NMP (1 ml) 5 seguido de DIPEA (99 µl, 0,57 mmol) y el recipiente de reacción se calentó a 50ºC durante 5 h. Se añadió más cantidad de HATU (55 mg) y el calentamiento continuó durante 2 h a 55-60ºC. Se añadió agua (1 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a ta. Se añadió NaHCO3 acuoso para preparar la solución básica seguido de dilución con agua (5 ml). Los productos sólidos resultantes se filtraron y se lavaron con agua, dando, después del secado, el compuesto 39B

10 (161 mg, rendimiento del 82%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H: (DMSO-D6, 400 MHz) δ 10,17 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H); tr de HPLC 3,30 min, pureza del 98,9% (Condición A). 39C. Ejemplo 39

15 El Ejemplo 39 se preparó a partir del compuesto 39B siguiendo el procedimiento general que se ha descrito para el Ejemplo 1 (Esquema 1), Etapa 1F. CLEM 459,1/460,1 (M+MeOH); tr de HPLC 3,72 min, pureza del 99,5% (Condición A).

Ejemplo 40

20 40A.

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A una solución de 2-metil-5-metilcarboxamido-anilina (165 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml)

a 0ºC se le añadió NBS (180 mg, 1 mmol). La solución se agitó durante 10 minutos y se añadió

lentamente agua (20 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4,

25 se filtró y se concentró, dando un aceite. El residuo se purificó sobre gel de sílice (de EtOAc al

50%/heptano a EtOAc al 75%/heptano y finalmente EtOAc al 100%), dando 270 mg del compuesto 40A. RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz) δ 7,22 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,11 (s a, 1H), 3,00 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H); tr de HPLC 1,05 min, pureza del 99,9% (Condición A).

40B.

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5

A una solución del compuesto 40A (94 mg, 0,38 mmol) en acetona (4 ml) a 0ºC se le añadió DIPEA (68 µl, 0,39 mmol) seguido de cloruro de 2-cloroacetilo (31 µl, 0,39 mmol). La solución se agitó durante 60 min y se añadió otra alícuota de cloruro de 2-cloroacetilo (4 µl). Se añadió agua (94 ml) y la acetona se retiró al vacío. Los sólidos se agitaron rápidamente

10 durante 1 h, se filtraron y se lavaron con agua, dando el compuesto 40B (104 mg, rendimiento del 84%). RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz) δ 8,28 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,01 (s a, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,01 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H); CLEM 320,99 (M+H); tr de HPLC 2,38 min, pureza del 98,8% (Condición A). 40C. Ejemplo 40

15 El compuesto del Ejemplo 40 se preparó usando el compuesto 40B y los procedimientos descritos para el Ejemplo 38 (87 mg, rendimiento del 83%). RMN 1H: (DMSOD6, 400 MHz) δ 9,56 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,73 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,55)m, 1H), 1,15 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H); CLEM 427,1 (M+2H); tr de HPLC 3,14 min, pureza del 99,8%

20 (Condición A).

Ejemplo 41

41A.

imagen1

A una solución de clorhidrato de 3-amino-N-metil-4-metilbenzamida (1,0 g, 5 mmol) en

acetona (10 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota piridina (1,2 ml, 15 mmol) mediante una jeringa. Se añadió cloruro de 3-metoxiacriloílo (0,72 ml. 6,5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió gota a gota HCl 1 N (1,5 ml) mediante una pipeta. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y después se 5 añadió agua (8,5 ml) mediante un embudo de adición. La acetona se retiró al vacío y la solución resultante se agitó durante 4 h. La cristalización comenzó en 15 min. Después de agitar durante 4 h, el recipiente se enfrió en un baño de hielo durante 30 min, se filtró y se aclaró con agua enfriada con hielo (2 x 3 ml), dando el compuesto 41A (0,99 g, rendimiento del 78%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,95 (s, 1H), 8,12 (s

10 a, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,54 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,03 (s, 3H); tr de HPLC 2,28 min (Condición A). 41B. Ejemplo 41

A un MFR de 50 ml que contenía el compuesto 41A anterior (0,5 g, 2,0 mmol) se le añadieron THF (2,5 ml) y agua (2 ml) seguido de NBS (0,40 g, 2,22 mmol) y la solución se 15 agitó durante 90 min. Se añadió R-sec-butiltiourea (267 mg, preparada como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 38 para S-1-sec-butil-tiourea [38A]) y la solución se calentó a 75ºC durante 8 h. Se añadió NH4OH conc. para ajustar el pH a 10 seguido de la adición de EtOH (15 ml). Se añadió agua (15 ml) y la suspensión se agitó durante 16 h, se filtró y se lavó con agua, dando el Ejemplo 41 en forma de un sólido de color pardo claro (0,48 g, rendimiento del 69%,

20 pureza del 98%). EM 347,1; HPLC 2,59.

Ejemplos 42-66

imagen1

Los compuestos que tienen la fórmula (Id), en la que R4 tiene los valores expuestos en la Tabla 2, se prepararon siguiendo el mismo procedimiento o similar al que se ha descrito 25 para el Ejemplo 1, con la excepción de que en la Etapa 1A se usó 2-amino-4-metil-tiazol-5

carboxilato de etilo en lugar de 2-amino-5-tiazolil-carboxilato de metilo.

TABLA 2

Ejemplo Nº: R4 Datos EM/HPLC

42: -CH2-CH3 359,2, 2,34

43: -(CH2)2CH3 373,3, 2,56

44: -CH-(CH3)2 373,2, 2,49

(cont.)

Ejemplo Nº: R4 Datos EM/HPLC

45: 387,2, 2,74

46: 387,2, 2,83

47: -(CH2)2OCH3 389,2, 2,39

48: 371,2, 2,50

49: 385,2, 2,74

50: 399,2, 2,84

51: 413,1, 3,08

52: 421,1, 3,13

53: 435,2,3,22

54: 439,2, 3,21

55: 439,1, 3,28

56: 439,1, 3,23

57: 455,2, 3,46

58: 455,1, 3,52

Ejemplo Nº: R4 Datos EM/HPLC

59: 455,1, 3,51

60: 451,2, 3,14

61: 451,1, 3,18

62: 451,1, 3,12

63: 422,1, 2,32

64: 422,1, 2,17

65: 422,0, 2,16

66: 425,1, 3,58

Ejemplo 67

imagen1

67A.

A una solución de 2-amino-5-tiazoil-carboxilato de metilo (1,0 g, 6,4 mmol) en THF (20

ml) se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (1,6 g, 7,1 mmol) y la solución se calentó a reflujo

durante un total de 16 h. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc (100 ml) y se lavó con agua

(25 ml), NaHCO3 (ac. sat., 25 ml), HCl 1 N (25 ml) y salmuera (25 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, dando el tiazol protegido con N-Boc 67A (1,6 g, rendimiento del 95%). RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz) δ 12,45 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,61 (s, 9H); CLEM 259,0 (M+H); tr de HPLC 3,46 min.

5 67B.

imagen1

A una solución del compuesto 67A (1,6 g, 6,1 mmol) en THF (15 ml) se le añadió NaOH

1 N (15 ml) y la reacción se agitó a TA durante una noche. Después de 18 h, se añadió una

alícuota más de 6 ml de NaOH 1 N y después el recipiente de reacción se calentó a 55ºC

10 durante 1 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo, se neutralizó con HCl 1 N (18 ml) y la suspensión se agitó durante 1 h. Los sólidos se filtraron y se aclararon con agua fría (2 x 5 ml), dando el ácido 67B en forma de un sólido de color blanco (1,2 g, rendimiento del 84%). RMN 1H: (DMSO-D6, 400 MHz) δ 12,98 (s, 1H), 11,95, (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 1,50 (s, 9H); CLEM 245,0 (M+H); tr de HPLC 3,04 min.

15 67C.

imagen1

En un MFR de 25 ml se añadieron el compuesto 67B (160 mg, 0,65 mmol), HOBt (105

mg, 0,78 mmol), EDCl (150 mg, 0,78 mmol), el compuesto 1D (177 mg, 0,78 mmol) y NMP (3

ml) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Se añadió DIPEA (0,14 ml, 0,78 mmol) y el

20 recipiente de reacción se calentó a 80ºC durante 5 h, se enfrió a TA y se añadió gota a gota agua (12 ml). Los sólidos se filtraron y se aclararon con agua fría (2 x 5 ml), dando el compuesto 67C en forma de un sólido de color castaño (230 mg, rendimiento del 83%). RMN 1H: (MeOD4, 400 MHz) δ 7,89 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,8, 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 0,60 (m, 2H), 0,43 (m, 2H);

25 CLEM 417,0 (M+H); tr de HPLC 3,47 min.

67D.

imagen1

Se añadió el compuesto 67C (1,6 g, 3,8 mmol) a HCl 4 N en dioxano (10 ml). La reacción se agitó durante 7 h y se concentró, dando un aceite. Se añadió EtOH (25 ml) y los 5 sólidos se agitaron durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se enfriaron a -40ºC durante 2 h. Los sólidos se filtraron y se lavaron con EtOH frío, dando el compuesto 67D (1,1 g, 84%) en forma de la sal HCl. RMN 1H: (DMSO-D6, 400 MHz) δ 9,88 (s a, 1H), 8,50 (s a, 1H), 8,40 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 0,68 (m, 2H), 0,56 (m, 2H); CLEM 317,0 (M+H); tr de HPLC

10 1,90 min. Como alternativa, el compuesto 67D se preparó añadiendo NH4OH concentrado al compuesto 1E (100 mg) en EtOH (0,25 ml) y calentando la mezcla a 150ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para retirar el EtOH y los sólidos precipitados se filtraron y se lavaron con agua, dando la amina 67D en forma de un sólido de color blanquecino (62 mg,

15 rendimiento del 75%). 67E. Ejemplo 67 Se añadió cloruro de isobutirilo (35 µl, 0,033 mmol) a una suspensión del compuesto 67D (10 mg, 0,032 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) a 0ºC. Se añadió TEA (4,5 µl, 0,033 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio y al resto

20 se le añadieron EtOH (50 µl), agua (1 ml) y NaHCO3 (100 µl, ac. sat.). El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó, dando el Ejemplo 67 (6 mg, rendimiento del 49%). CLEM 387,7 (M+H); tr de HPLC 3,10 min.

Ejemplo 68 68A.

imagen1

El compuesto 68A se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 1E, usando el compuesto 1C y 3-amino-4-metil-benzoato de metilo, tr de HPLC 3,29 5 min.

68B.

imagen1

El compuesto 68B se preparó a partir de 68A de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 1, Etapa 1F. CLEM 334,1 (M+H); tr de HPLC 2,89 min.

10 68C.

imagen1

A una solución del compuesto 68B en MeOH (1 ml) se le añadió NaOH al 10% (0,3 ml)

y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 18 h. La reacción se enfrió a TA y se

neutralizó con HCl 1 N. La mezcla se agitó, se filtró y se aclaró con agua, dando el compuesto

15 68C anterior (56 mg, rendimiento del 59%) en forma de un sólido. CLEM 320,1 (M+H); tr de HPLC 2,57 min. 68D. Ejemplo 68 El Ejemplo 68 se preparó a partir del compuesto 61C por reacción con metilamina como se ha descrito en el Esquema 7. CLEM 320,1 (M+H); tr de HPLC = 2,29.

20

Ejemplos 69-90

imagen1

Los compuestos que tienen fórmula anterior, en la que R4 y B tienen los valores expuestos en la Tabla 3, se prepararon usando procedimientos análogos a los que se han descrito anteriormente para los Ejemplos 1, 67 y 68. En algunos casos, se usaron los intermedios 69A y 69B que se muestran a continuación, preparados siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente para el compuesto 68C, para preparar los compuestos indicados en la Tabla 3.

imagen1

10 TABLA 3

Ejemplo Nº: R4 B Datos EM/HPLC

69: -(CH2)2CH3 H 319,2, 2,40

70: -CH-(CH3)2 H 319,1, 2,14

71: H 333,1, 2,43

72: H 333,1, 2,48

73: H 345,1, 2,61

74: -(CH2)2CH3 -CH2-CH3 347,2, 2,63

75: -CH-(CH3)2 -CH2-CH3 347,2, 2,53

76: -CH2-CH3 361,2, 2,78

(cont.)

Ejemplo Nº: R4 B Datos EM/HPLC

77: -CH2-CH3 361,2, 2,78

78: -(CH2)2CH3 -CH2-CH3 363,1, 2,36

79: -CH2-CH3 373,2, 2,91

80: -(CH2)2CH3 CH3 333,1, 2,41

81: -CH-(CH3)2 CH3 333,1, 2,39

82: CH3 347,2, 2,58

83: -(CH2)2OCH3 CH3 349,1, 2,15

84: CH3 359,1, 2,69

85: -CH-(CH3)2 385,2, 2,57

86: -CH-(CH3)2 399,2, 2,17

87: -CH-(CH3)2 386,1, 2,76

88: H CH3 291,2, 1,69

89: -CH-(CH3)2 CH3 347,1, 2,78

90: -CH-(CH3)2 -CH2-CH3 361,2, 3,00

Ejemplos 91-101

imagen1

Los compuestos que tienen la fórmula anterior (If), en la que R4 y B tienen los valores

que se han expuesto en la Tabla 4, se prepararon usando procedimientos análogos a los que

se han descrito anteriormente para los Ejemplos 1, 67 y 68 usando un isocianato de alquilo o

60 cloruro de ácido apropiado en THF/pir (2/1) a la temperatura de reflujo.

TABLA 4

Ejemplo Nº: R4 B Datos EM/HPLC

91: -CH2-CH3 373,2, 2,91

92: -CH-(CH3)2 387,7, 3,10

93: -(CH2)2CH3 387,2, 3,14

94: 413,6, 3,41

95: 421,5, 3,40

96: 388,2, 2,86

97: 402,1, 3,10

98: 402,0, 3,14

99: -CH-(CH3)2 H 347,1, 2,82

100: -CH-(CH3)2 CH3 361,2, 2,89

101: -CH-(CH3)2 -CH2-CH3 375,1, 3,08

Ejemplos 102-106

imagen1

Los compuestos que tienen la fórmula anterior (Ig), en la que R4 y B tienen los valores

que se han expuesto en la Tabla 5, se prepararon usando procedimientos análogos a los que

se han descrito anteriormente para los Ejemplos 1, 67 y 68.

TABLA 5

Ejemplo Nº: R4 B Datos EM/HPLC

102: -CH2-CH3 CH3 361,0 (M-H), 2,87

103: -CH2-CH3 -CH2-CH3 375,0 (M-H), 3,03

104: -CH2-CH3 387,1 (M-H), 3,08

Ejemplo 107

(cont.)

Ejemplo Nº: R4 B Datos EM/HPLC

105: -CH3 375,0, 2,83

106: -CH-(CH3)2 401,0, 3,28

imagen1

5 Se disolvió NaH (0,9 mmol) en iso-propanol a 0ºC. Se añadió el compuesto 1E (18 mg, 0,047 mmol) y la solución se calentó a 120ºC durante 30 min. La mezcla se concentró, se añadió agua (0,5 ml) y la mezcla se agitó rápidamente durante 18 h, después se filtró y se aclaró con más agua. El sólido se secó, dando el Ejemplo 107 (15 mg, rendimiento del 88%) en forma de un sólido de color blanco. EM+ = 360,1, t. de ret. de HPLC = 3,36.

10 Ejemplos 108-112

imagen1

Los compuestos que tienen la fórmula (Ih), en la que R3 y R4 tienen los valores enumerados en la Tabla 6, se prepararon siguiendo los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 107 y en el Esquema 1.

15 TABLA 6

Ejemplo Nº: R4 R3 Datos EM/HPLC

108: -CH3 H 332,2, 2,87

109: -CH2-CH3 H 345,1, 3,17

110: -(CH2)2CH3 H 360,2, 2,83

111: H 386,2, 3,41

112: -CH2-CH3 CH3 360,1, 3,24

Ejemplos 113-124

imagen1

Los compuestos que tienen la fórmula anterior (Ii), en la que R3, R4 y R5 tienen los

valores enumerados en la Tabla 7, se prepararon siguiendo los procedimientos que se han

expuesto anteriormente en los Ejemplos 1, 67 y 68.

TABLA 7

Ejemplo Nº: R4 R5 R3 Datos EM/HPLC

113: CH3 CH3 H 345,2, 2,54

114: -CH2-CH3 CH3 H 359,2, 2,79

115: R4 y R5 junto con N se combinan para formar H 371,2, 3,5

116: R4 y R5 junto con N se combinan para formar H 385,2, 3,21

117: R4 y R5 junto con N se combinan para formar H 387,1, 2,83

118: R4 y R5 junto con N se combinan para formar H 400,3, 2,06

119: CH3 CH3 CH3 359,2, 2,31

(cont.)

Ejemplo Nº: R4 R5 R3 Datos EM/HPLC

120: -CH2-CH3 CH3 CH3 373,2, 2,55

121: R4 y R5 junto con N se combinan para formar CH3 385,2, 2,47

122: R4 y R5 junto con N se combinan para formar CH3 399,2, 3,05

123: R4 y R5 junto con N se combinan para formar CH3 401,2, 2,87

124: R4 y R5 junto con N se combinan para formar CH3 414,2, 2,19

Ejemplos 125-128

imagen1

5 Los compuestos que tienen la fórmula anterior (Ij), en la que X tiene los valores enumerados en la Tabla 8, se prepararon siguiendo los procedimientos que se han expuesto anteriormente en los Ejemplos 1, 67 y 68. TABLA 8

Ejemplo Nº: X Datos EM/HPLC

125: 347,1, 2,52

(cont.)

Ejemplo Nº: X Datos EM/HPLC

126: 361,3, 2,30

127: 359,1, 2,45

128: 348,4, 3,20

Ejemplo 129

imagen1

129A.

A una bomba Parr se le añadieron 2-cloro-5-cianopiridina (1,1 g, 7,9 mmol), DPPF (2,4

g), Pd(MeCN)2Cl2 (84 mg), EtOH (15 ml) y TEA (1,21 ml). El recipiente se cerró

herméticamente, se evacuó y se cargó a 344,74 kPa (50 psi) con gas CO. Después, el

10 recipiente se calentó a 130ºC durante 18 h. El recipiente se enfrió y el gas CO se purgó cuidadosamente. La mezcla se filtró a través de celite, se aclaró con EtOH y se concentró. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAC al 20%/hexano, después EtOAc al 35%/hexano), proporcionando el compuesto 129A (0,923 g, rendimiento del 66%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,18

15 (dd, J = 0,7, 8,1 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 1H), 4,45 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CLEM 149,01 (M+H); tr de HPLC 2,72 min, pureza del 99% (Condición A).

129B.

imagen1

El compuesto 129A (260 mg, 1,48 mmol) se convirtió en 129B usando el procedimiento

que se describe a continuación para convertir el compuesto 130A en el 130B. El producto se

cristalizó en EtOH/EtOAc (1/1), dando (300 mg, rendimiento del 81%) en forma de un sólido de

color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD-4) δ 9,01 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 1,9, 8,2 Hz,

1H), 8,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,48 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,40 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H);

CLEM 181,08 (M+H); tr de HPLC 0,53 min, pureza del 92% (Condición B).

129C.

imagen1

10

A una solución del compuesto 133C (37 mg, 0,18 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió DMF (2 µl) seguido de SOCl2 (37 µl, 0,28 mmol). La solución se agitó durante 3 h y el disolvente se retiró. El aceite residual se secó a alto vacío durante 1 h. Después, al cloruro de ácido en bruto se le añadieron CH2Cl2 (2 ml) y el compuesto 129B (56 mg. 0,26 mmol) seguido

15 de DIPEA (0,13 ml) a 0ºC. La reacción se agitó durante 3 h y el disolvente se retiró. Se añadió agua (3 ml) y la solución se basificó NaHCO3 ac. Los sólidos se agitaron durante 18 h, se filtraron y se aclararon con agua (3 x 1 ml), proporcionando el compuesto 129C (52 mg, rendimiento del 78%). CLEM 363,3 (M+H); tr de HPLC 2,82 min, pureza del 92% (Condición A). 129D. Ejemplo 129

20 A una solución del compuesto 129C (467 mg, 0,13 mmol) en THF (0,25 ml) y MeOH (0,25 ml) se le añadió NaOH 1 N (0,25 ml). La solución se agitó durante 30 min y después se añadió HCl 1 N (0,25 ml). Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío y se añadió agua (0,5 ml). La agitación continuó durante 1 h, después los sólidos se filtraron y se aclararon con agua (2 x 0,5 ml), proporcionando el ácido carboxílico en bruto (34 mg, rendimiento del 80%). A este

25 ácido (22,4 mg, 0,067 mmol) se le añadieron EDCl (15,4 mg, 0,08 mmol), HOBt (11 mg, 0,08 mmol) y 1/1 de DMF/CH2Cl2 (0,4 ml). La solución se agitó durante 15 min y después se añadieron clorhidrato de etilamina (12,2 mg, 0,15 mmol) y DIPEA (26 ml, 0,15 mmol). La reacción se agitó durante 1 h, se filtró para retirar las trazas de sólidos y se concentró al vacío. Se añadió gota a gota agua (1 ml) con agitación y los sólidos resultantes se agitaron rápidamente durante 1 h. Los sólidos se filtraron y se lavaron con agua, dando el Ejemplo 129 (20,2 mg, rendimiento del 83%). CLEM 362,2 (M+H); tr de HPLC 2,60 min, pureza del 99% (Condición A).

Ejemplo 130

imagen1

130A.

10

A una solución de cloruro de p-cianobenzoílo (1,67 g, 10,8 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) se le añadió en una porción ciclopropilamina (1,5 ml, 22 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después se añadió NaHCO3 ac. sat. (10 ml) y después la reacción se diluyó con agua (20 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (25 ml). La

15 solución orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, dando el compuesto 130A en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional (1,73 g, rendimiento del 86%).RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,24 (s a, 1H), 2,85 (m, 1H), 0,84 (m, 2H), 0,58 (m, 2H). tr de HPLC 2,22 min, pureza del 95% (Condición A). 130B.

imagen1

A una solución del compuesto 130A (1,19 g, 6,4 mmol) en EtOH (80 ml) se le añadió

HCl conc. (5 ml) seguido de Pd al 5%-C (0,8 g, húmedo). El recipiente de reacción se evacuó y

se cargó de nuevo con hidrógeno tres veces y después se agitó durante un total de 3 h. La

solución se filtró a través de Celite y el lecho corto de filtro se aclaró con MeOH. Los disolventes se retiraron al vacío, proporcionando un sólido de color blanco. Al sólido se le añadió EtOH (25 ml), la solución se agitó durante 2 h, se enfrió a 0ºC y se filtró. Los sólidos se aclararon con EtOH frío y se secaron en el filtro durante una noche, proporcionando el

5 compuesto 130B (1,19 g, rendimiento del 82%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) δ 8,51 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,39 (s a, 2H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 2,85 (m, 1H), 0,70 (m, 2H), 0,57 (m, 2H). CLEM 191,09 (M+H).

130C.

10 El Ejemplo 130 se preparó a partir del compuesto 130B siguiendo los procedimientos que se han descrito anteriormente en el Ejemplo 129, EM 373,2, HPLC 2,67. Ejemplo 131

131A.

imagen1

15

El compuesto 131A se preparó de la misma manera que se ha descrito anteriormente para el compuesto 129C por acoplamiento del cloruro de ácido de tiazol con 3aminobencilamina. El producto en bruto se purificó a través de HPLC preparativa y se almacenó en forma de la sal TFA.

20 131B. Ejemplo 131 A una solución del compuesto 131A (0,06 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) a 0ºC se le añadió DIPEA (0,24 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,07 mmol). La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y los disolventes se retiraron. Se añadieron agua (0,5 ml) y EtOH (0,5 ml) y los sólidos resultantes se filtraron y se purificaron a través de HPLC preparativa, dando el

25 Ejemplo 131 (13,1 mg, sal TFA) CLEM 347,2 (M+H); tr de HPLC 2,62 min (Condición A).

Ejemplo 132

imagen5

5 El compuesto 132A se preparó por acoplamiento del compuesto 130B con el compuesto 1C de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa E. 132B. Ejemplo 132.

El Ejemplo 132 se preparó haciendo reaccionar el compuesto 132A con 2metoxietilamina de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 1, CLEM, 10 375,2 (M+H); tr de HPLC 2,48 min (Condición A).

Ejemplo 133

133A.

imagen1

Una solución de 2-metoxi-5-terc-butil anilina (265 mg, 1,48 mmol) en CH2Cl2 se enfrió a 0ºC y se añadieron cloruro de p-nitrobenzoílo (274 mg, 1,48 mmol) y DIPEA (258 ml, 1,48 mmol). La reacción se agitó durante 10 min y los disolventes se retiraron. Se añadió agua (6 ml) y los sólidos se agitaron rápidamente durante 1 h, se filtraron y se lavaron con agua, dando el compuesto puro 133A (471 mg, rendimiento del 97%). CLEM 329,1 (M+H); tr de HPLC 4,29 69

min, pureza 99%. 133B.

imagen1

El compuesto 133A se redujo, dando la anilina 133B usando el procedimiento que se ha descrito para el compuesto 1D usando 1 atm de hidrógeno. 133C.

imagen1

El compuesto 133C se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el compuesto 38F, usando la tiourea apropiada.

10 133D. Ejemplo 133 Al compuesto 133C (21,2 mg, 0,11 mmol) y al compuesto 133B (31,6 mg, 0,11 mmol) en NMP (1 ml) se les añadió HATU (40 mg, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 24 h. La reacción se enfrió a ta y se añadió agua (2 ml). La fase orgánica se extrajo con EtOAc/hexano (mezcla 1/1, 2 veces), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se

15 concentro, dando un aceite que se purificó a través de cromatografía en columna (EtOAc al 50%/hexano), formando el Ejemplo 133 (913 mg, rendimiento del 26%): CLEM 481,3 (M+H); tr de HPLC 4,26 min, pureza del 96,5%. Ejemplos 134-143

imagen1

20 Los compuestos que tienen la fórmula anterior (Ik), en la que R4, Y y B tienen los valores que se indican en la Tabla 9, a continuación, se prepararon siguiendo el mismo procedimiento o similar al que se ha indicado anteriormente para los Ejemplos 1, 38, 67 y 129

133.

TABLA 9

Ej. Nº: R4 Y Datos EM/HPLC

134: imagen1 361,2, 2,65

135: imagen1 333,1, 2,26

136: imagen1 347,2, 2,42

137: imagen1 375,3, 2,87

138: imagen1 375,2, 2,93

139: imagen1 373,3, 2,76

140: imagen1 361,2, 2,63

141: imagen1 347,2, 2,62

142: imagen1 361,2, 2,88

143: imagen1 377,3, 3,11

Ejemplos 144-159

imagen1

Los compuestos que tienen la fórmula anterior, en la que R4 e Y-B juntos tienen los

valores indicados en la Tabla 10, a continuación, se prepararon siguiendo el mismo

procedimiento o similar al que se ha descrito anteriormente para los Ejemplos 1, 38, 67 y 129

133.

TABLA 10

Ej. Nº: R4 Y-B Datos EM/HPLC

144: imagen1 347,1, 2,39

145: imagen1 373,2, 2,67

146: imagen1 361,2, 2,66

147: imagen1 361,2, 2,60

148: imagen1 333,2, 2,28

149: imagen1 361,1, 2,69

150: imagen1 347,2, 2,48

151: imagen1 377,1, 3,50

(cont.)

Ej. Nº: R4 Y-B Datos EM/HPLC

152: imagen1 359,3, 2,49

153: imagen1 373,2, 3,20

154: imagen1 375,2, 2,48

155: imagen1 361,2, 2,29

156: -CH-(CH3)2 359,2, 2,85

157: imagen1 373,2, 2,80

158: imagen1 495,3, 3,87

159: imagen1 453,2, 3,54

Ejemplos 160-164

imagen1

Los compuestos que tienen la fórmula anterior, en los que R4 e Y-B juntos tienen los

valores indicados en la Tabla 11, a continuación, se prepararon siguiendo el mismo

133.

TABLA 11

Ej. Nº: R4 Y-B Datos EM/HPLC

160: imagen1 362,2, 2,60

161: imagen1 374,2, 2,85

162: imagen1 348,1, 2,44

163: imagen1 334,1, 2,20

164: imagen1 378,2, 2,43

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I),

imagen1

5 enantiómeros, diastereómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos,

en la que,

el anillo A es fenilo o piridilo;

Y es -C(=O)NR1-o NR1C(=O)-y está unido al anillo fenilo o piridilo en la posición meta

o para; 10 R1 es

(a)

hidrógeno, o

(b)

alquilo, cicloalquilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo, (heterociclo)alquilo o (cicloalquil)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente

1a2a 3a

sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z, Zy hasta dos Z; 15 B es

(a)

hidrógeno o hidroxi, o

(b)

alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquenilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la

1b2b 3b

20 valencia lo permita, con Z, Zy hasta dos Z; R2 es

(a)

hidrógeno, o

(b)

alquilo, cicloalquilo, aril(alquilo), (heteroaril)alquilo, (heterociclo)alquilo o (cicloalquil)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente

1c2c 3c

25 sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z, Zy hasta dos Z;

R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo, hidroxi, (hidroxi)alquilo,

halógeno, ciano o -NR6R7;

X es

imagen1

imagen1

45 5a

R, Ry Rson independientemente

(a)

hidrógeno, o

(b)

alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la

1d2d 3d

valencia lo permita, con Z, Zy hasta dos Z; o

(c) R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse opcionalmente para formar un anillo heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1d, Z2d y hasta dos Z3d ;

R4a es alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo, alquenilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con

1d2d 3d

Z,ZyhastadosZ; R6 y R7 son independientemente

(a)

hidrógeno o

(b)

alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo o (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1e, Z2e y hasta dos Z3e ;

1-1e 2a-2e 3a-3e

Z, Zy Zson sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre

(1)

R10, siendo R10

(i)

alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo;

(ii)

un grupo (i) que está él mismo sustituido con uno a cuatro grupos (i) iguales o diferentes; o

(iii) un grupo (i) o (ii) que está sustituido independientemente con uno a cuatro de los siguientes grupos (2) a (12);

(2)

-OR11 ,

(3)

-SR11 ,

76

11 11

(4) -C(O)tRo -O-C(O)R;

16 1112

(5)

-SO3H, -S(O)tRo S(O)tN(R)R,

(6)

halo,

(7)

ciano,

(8)

nitro,

11213

(9)-U-NRR,

11121213

(10) -U-N(R)-U-NRR,

114211

(11)-U-N(R)-U-R,

(12)

oxo; cada uno de U1 y U2 es independientemente

(1)

un enlace sencillo,

(2)

-U3-S(O)t-U4-,

(3)

-U3-C(O)-U4-,

(4)

-U3-C(S)-U4-,

(5)

-U3-O-U4-,

(6)

-U3-S-U4-,

(7)

U3-O-C(O)-U4-,

(8)

-U3-C(O)-O-U4-, o

(9)

-U3-C(=NR15)-U4-; cada uno de U3 y U4 es independientemente

(1)

un enlace sencillo,

(2)

alquileno,

(3)

alquenileno, o

(4)

alquinileno;

1112131415 16

R,R,R,R,RyR

(4) son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos

20 16

enumerados a continuación para R; con la excepción de que Rno es hidrógeno; o

12 13

(5) Ry Rpueden tomarse juntos para formar un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, estando dicho anillo sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos enumerados a continuación para R20 , o

12 13

(6) Ry Rjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden

1718 17 18

combinarse para formar un grupo -N=CRR, en el que cada uno de Ry Res independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido con un grupo R20 ; R20 es alquilo, halógeno, ciano, hidroxi, -O(alquilo), SH, -S(alquilo), amino, alquilamino,

5 haloalquilo o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con ciano, hidroxi o alcoxi; m es 0 ó 1; n es 0, 1, 2 ó 3; y t es 1 ó 2;

10 con la condición de que el compuesto no sea: (a); 3-[3-[[4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-ilcarbonil]-amino]benzoilamino]-3-piridin-3-ilpropionato de etilo racémico; (b); ácido 3-[3-[[4-metil-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-ilcarbonil]-amino]-benzoilamino]-3piridin-3-il-propiónico racémico; o

15 (c) N-[5-(Acetilamino)-2,4-dimetilfenil]-2-[[(butilamino)carbonil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxamida.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula,

imagen1

20 en la que A es fenilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula,

imagen1

en la que A es fenilo.
4.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula,

en la que W es N, CH o C(Z2), y Z2 se selecciona entre Z1.
5.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X es

imagen1

imagen1

R1 es hidrógeno o alquilo; B es

(a)

hidrógeno, o

(b)

alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1b, Z2b y hasta dos Z3b ;

R2 es hidrógeno o alquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno o ciano; R4 es alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo y (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1d, Z2d y hasta dos Z3d ; R4a es alquilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo, alquenilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo y (heterociclo)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con

1d2d 3d

Z,Z yhastadosZ;

5 11b1d2b2d3b 3d

Res hidrógeno o alquilo; y Z, Z, Z, Z, Z, Zy Zson sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo,

11 11 16 11 1213

alquenilo, arilo, (aril)alquilo, -OR, -SR, -S(O)tR, -C(O)tR, -NRR,

1411 1411 1213 1411 1112

NRC(O)OR, -NRC(O)R, -C(O)NRR, -NRS(O)2R, -SO2NRRy -C(O)(alquileno)NR12R13 .
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que R1 es hidrógeno; B es

(a)

hidrógeno, o

(b)

alquilo, cicloalquilo, o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con Z1b, Z2b y hasta dos Z3b ;

R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; X es

imagen1

R5 es hidrógeno;

11b 1d 2b 2d 3b 3d

Z, Z, Z, Z, Z, Zy Zson sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, alquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi; y n es 0 ó 1.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que B es

(a)

hidrógeno,

(b)

metilo, etilo o ciclopropilo; o

(b)

heteroarilo seleccionado entre

imagen1
8.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X es
9.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X es -OR4.
10.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R4 es alquilo, cicloalquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente, cuando lo permita la valencia, con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, ciano, haloalquilo

y haloalcoxi.
11.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que cada uno de R1, R2 y R3 es hidrógeno.
12.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R4 es alquilo, (alcoxi)alquilo

imagen1

5

o cicloalquilo.
13.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R5 es hidrógeno.
14.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Z1 es halógeno o alquilo.
15.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que B es

10

(a) fenilo opcionalmente sustituido independientemente, según lo permita la valencia,

1b2b 3b

15 conZ,Zy/oZ;

(b) cicloalquilo opcionalmente sustituido independientemente, según lo permita la

1b2b 3b

valencia, con ceto, Z, Zy/o Z; o

(c) heteroarilo seleccionado entre

imagen1

20 y

1b 2b 3b

Z, Zy Zse seleccionan independientemente entre alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, ciano, -NR12R13, fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi.
16.

imagen2

5

Y es -C(=O)NR1-o -NR1C(=O)-; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; B es

(a) hidrógeno, o 10 (b) alquilo, cicloalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar

1b2b 3b

opcionalmente sustituido con Z, Zy hasta dos Z; R3 es hidrógeno, alquilo, perfluorometilo, metoxi, etoxi, hidroxi, halógeno, ciano, amino,

o alquilamino; X es

imagen1

15

R4 es

(a)

hidrógeno, o

(b)

alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, cualquiera de

1d2d 3d

los cuales puede estar opcionalmente sustituido con Z, Zy hasta dos Z; 20 R4a es

(a)

hidrógeno, o

(b)

alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con Z1d, Z2d y hasta dos Z3d ;

55a 45

25 Ry Rson hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; o como alternativa, Ry Rjuntos pueden formar heterociclo;

11b2b3b 1d2d 3d

Z, Z, Z, ZZ, Zy Zse seleccionan entre halógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, amino, alquilamino, hidroxi, alcoxi, SH, alquiltio; cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; y

30 n es 0, 1 ó 2.

82

5

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 en el que R4 se selecciona entre alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi o -O(alquilo C1-4); B es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o ciclopropilo; Z1 es metilo o halógeno; y n es 1.
18.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 que tiene la fórmula,

imagen1
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula

imagen1

en la que W es N, CH o C(Z2); Y es -C(=O)NR1-o -NR1C(=O)-;

15 R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; B es

(a)

hidrógeno, o

(b)

alquilo, cicloalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar

1b2b 3b

20 opcionalmente sustituido con Z, Zy Z; R3 es hidrógeno, alquilo, perfluorometilo, metoxi, etoxi, hidroxi, halógeno, ciano, amino

o alquilamino; X es

imagen1

25 R4 es

(a)

hidrógeno, o

(b)

alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, cualquiera de

1d2d 3d

los cuales puede estar opcionalmente sustituido con Z, Zy hasta dos Z;

R4a es

(a)

hidrógeno, o

(b)

alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con Z1d, Z2d y hasta dos Z3d ;

55a 45

Ry Rson hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; o como alternativa, Ry Rjuntos pueden formar heterociclo;

11b 22b 3b 1d 2d 3d

Z, Z, Z, Z, ZZ, Zy Zse seleccionan entre halógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, amino, alquilamino, hidroxi, alcoxi, SH, alquiltio; cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; y n es 0, 1 ó 2.
20.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 en el que R4 se selecciona entre alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi o -O(alquilo C1-4); B es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o ciclopropilo; Z1 es metilo o halógeno; y n es 1.
21.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un procedimiento de tratamiento.
22.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en el tratamiento de psoriasis.
23.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide.
24.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en el tratamiento de aterosclerosis.