ES2350837T3 - Compuestos de pirazol-amida sustituidos con arilo útiles como inhibidores de quinasas. - Google Patents

Compuestos de pirazol-amida sustituidos con arilo útiles como inhibidores de quinasas. Download PDF

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Katerina Leftheris
Alaric Dyckman
Jagabandhu Das
Chunjian Liu
Rulin Zhao
Stephen T. Wrobleski
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I), **Fórmula** o una sal, solvato, estereoisómero y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Q es un anillo de fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y R9, R10, y R11 se seleccionan, cada uno de forma independiente, de hidrógeno, alquilo C1-4 O(alquilo C1-4), halógeno, haloalquilo C1-4, ciano, SO2(alquilo C1-4) y/o nitro; R6 es alquilo C1-6 o ciclopropilo; R2 se selecciona de alquilo C1-4, NR7R8 y alquilo C1-4 sustituido con un grupo NR7R8; y R7 y R8 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, estando cada uno de dichos grupos R7 y R8, a su vez, opcionalmente sustituidos con de uno a dos de OH, O(alquilo C1-4), imidazolilo, piridilo, fenilo, tetrahidrofurilo, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4), y N-morfolinilo, o, como alternativa, R7 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo.

Description

Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos derivados de pirazol útiles para tratar afecciones asociadas con la p38 quinasa. La invención además atañe a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención útiles para tratar afecciones asociadas con la p38 quinasa.
Antecedentes de la invención
Un gran número de citocinas participan en la respuesta inflamatoria, incluidas las IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-α. La sobreproducción de citocinas tales como la IL-1 y el TNF-α está implicada en una amplia variedad de enfermedades, incluidas enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, shock endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardiaca congestiva, entre otras [Henry y coI., Drugs Fut., Vol. 24 (1999), en pág. 1345-54; Salituro y coI., Curro Med. Chem., Vol. 6 (1999), en pág. 807-823]. Las pruebas en pacientes humanos indican que los antagonistas proteicos de las citocinas son eficaces en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas tales como, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal frente al TNF-α (Enbrel) [Rankin y coI., Br. J. Rheumatol., Vol. 34 (1995), en pág. 334-42], y la proteína de fusión receptor soluble de TNF-α-Fc (Etanercept) [Moreland y col., Ann. Intern. Med., Vol. 130 (1999), en pág. 478-86].
WANG X y col.: En "Synthesis and immunosuppressant activity of pyrazole carboxamides" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETIERS, OXFORD, GB, Vol. 8, no. 19,6 de octubre de1998, páginas 2787-2792, se desvela una serie de carboxamidas de pirazol que demuestran actividad inmunosupresora en ensayos de respuesta leucocitaria mixta (RLM) en roedores y seres humanos (CI50 < 1µM).
La biosíntesis de TNF-α se produce en muchos tipos de células en respuesta a un estímulo externo, tal como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso o traumatismo. Mediadores importantes de la producción de TNF-α incluyen las proteínquinasas activadas por mitógeno (MAO), una familia de Ser/Thr proteínquinasas que activan sus sustratos mediante fosforilación. Las MAP quinasas se activan en respuesta a varios estímulos de estrés, incluidos, entre otras, las citocinas proinflamatorias, endotoxinas, luz ultravioleta y shock osmótico.
Una MAP quinasa importante es la p38 quinasa, también conocida como la proteína de unión al fármaco antiinflamatorio supresor de citocinas (CSBP) o IK. La activación de la p38 requiere la fosforilación doble por las MAP quinasas de cadena arriba (MKK3 y MKK6) sobre la treonina y la tirosina dentro de un motivo Thr-Gly-Tyr, característico de las isoenzimas de p38. Existen cuatro isoformas conocidas de la p38, es decir p38-α, p38ß, p38y y p38δ Las isoformas α y ß se expresan en las células inflamatorias y son mediadores clave de la producción de TNF-α. La inhibición de las enzimas p38α y ß en las células tiene como resultado niveles reducidos de expresión de TNF-α. Asimismo, la administración de inhibidores de p38α yß en modelos animales de enfermedad inflamatoria ha establecido la eficacia de estos inhibidores en el tratamiento de esas enfermedades. La presente invención proporciona compuestos derivados de pirazol, útiles como inhibidores de quinasa, en particular como inhibidores de la p38α y ß quinasa.
Descripción de la invención
La presente invención atañe a compuestos que tienen la fórmula (I),
imagen1
o una sal, solvato, estereoisómero y/o hidrato farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en la que:
Q
es un anillo de fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y R9, R10 y
R11 se seleccionan cada uno de forma independiente de hidrógeno, alquilo
C1-4, O(alquilo C1-4), halógeno, haloalquilo C1-4, ciano, SO2(alquilo C1-4), y/o
nitro;
R6 es alquilo C1-6 o ciclopropilo;
R2 se selecciona de alquilo C1-4, NR7R8 y alquilo C1-4 sustituido con un grupo NR7R8; y
R7 y R8 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, estando cada uno de dichos grupos R7 y R8, a su vez, opcionalmente sustituidos con de uno a dos de OH, O(alquilo C1-4), imidazolilo, piridilo, fenilo, tetrahidrofurilo, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2 y N-morfolinilo, o, como alternativa, R7 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de morfolinilo, piperidinilo o piperacinilo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporcionan procedimientos de usar compuestos de fórmula (I) para preparar un medicamento útil para modular la p38 quinasa en un mamífero. De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y/o de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para preparar una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección inflamatorio.
Definiciones
A continuación se presentan las definiciones de términos usados en la presente memoria descriptiva y reivindicaciones. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en el presente documento se aplica a dicho grupo o término a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones del presente documento de forma individual o como parte de otro grupo, a menos que se indique lo contrario.
Los términos “alquilo” y “alc” se refieren a un radical alcano (hidrocarburo) de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos “alquilo” incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1metilpropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, dimetilpentilo, dietilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y similares. El término “alquilo C1-C4” se refiere a un radical alcano (hidrocarburo) de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, tbutilo e isobutilo. Un alquilo inferior es “alquilo C1-C4”. Cuando se usa alquilo, alquilo inferior (o alquilo C1-C4) como sufijo detrás de otro grupo nombrado, tal como “hidroxialquilo” o “hidroxil(alquilo inferior), se pretende hacer referencia a un alquilo o alquilo inferior (alquilo C1C4) que tiene unido uno, dos o tres de los otros grupos nombrados específicamente en algún punto de unión sobre la cadena lineal o ramificada del alquilo. Como otro ejemplo, arilalquilo incluye grupos tales como bencilo o feniletilo. Cuando se usa el término “sustituido” con dichos grupos, como en “arilalquilo sustituido” o “alcoxialquilo sustituido”, debe entenderse que bien el resto alquilo, el otro resto citado, o ambos, pueden estar sustituidos con grupos seleccionados
5 de los mencionados en la presente memoria como adecuados. El término “amino” se refiere a NH2. El término “cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico completamente
saturado y parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 anillos y de 3 a 8 carbonos por anillo. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 10 ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo etc. Un anillo de cicloalquilo puede tener un átomo de carbono del anillo sustituido con un grupo carbonilo (C=O), como se ilustra a continuación. Grupos cicloalquilo incluye anillos tales que tienen un segundo o tercer anillo condensado a ellos que es un grupo heterociclo, heteroarilo o arilo, con la condición de que en dichos casos el punto de unión es a la porción cicloalquilo del sistema de anillos. El término “cicloalquilo”
15 también incluye aquellos anillos que tienen un segundo o tercer anillo unido al anillo o sistema de anillos de un modo espiro, siendo el anillo espiro un heterociclo o anillo carbocíclico.
“Cicloalquilo sustituido” se refiere a un grupo cicloalquilo como se ha definido en lo que antecede que tiene uno o más sustituyentes, preferentemente de 1 a 4 sustituyentes, más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible en el anillo
20 cicloalquilo y cuando la valencia lo permite sobre cualquier anillo condensado o unido al mismo. Ejemplos de sustituyentes incluyen, entre otros, alquilo, alquilo sustituido y los grupos citados en lo que antecede como sustituyentes ejemplo para los grupos alquilo sustituidos.
Por tanto, como ilustración, ejemplos no limitantes de anillos cicloalquilo pueden incluir,
imagen2
Los términos “halógeno” y “halo” se refieren a flúor, cloro, bromo y/o yodo. El término haloalquilo se refiere a un grupo alquilo que tiene un único sustituyente halo
o múltiples sustituyentes halo que forman, por ejemplo, grupos tales como un grupo perfluoroalquilo, incluidos triclorometilo o trifluorometilo (CCl3 o CF3). Un haloalquilo C1-C4 se refiere a un alquilo C1-C4 que tiene uno o más sustituyentes halo.
El término “saturado”, cuando se usa en la presente memoria, se pretende hacer referencia restos completamente saturados y parcialmente saturados, y, al contrario, “insaturado” hace referencia a restos completamente insaturados y parcialmente insaturados.
Cuando un grupo funcional se denomina “protegido”, ello significa que el grupo está en forma modificada para mitigar, especialmente impedir, reacciones secundarias indeseadas en el punto protegido. Grupos protectores adecuados para los procedimientos y compuestos descritos en la presente memoria incluyen, sin limitaciones, los descritos en libros de texto estándar, tales como T. W. y coI., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1999).
El término “selectivo”, como se usa en la presente memoria con referencia a la capacidad de los compuestos reivindicados para inhibir la actividad de p38, significa que el compuesto en cuestión tiene un nivel de actividad medida en los ensayos enzimáticos para inhibir la p38 α/ß quinasa que es significativamente mayor que la actividad del compuesto en la inhibición de una pluralidad de otras quinasas que entran dentro de las familias de todo el quinoma humano. La expresión “actividad significativamente mayor” incluye la actividad de al menos un compuesto que tiene una actividad 500 veces mayor o superior en la inhibición de la enzima p38 α/ß en comparación con la actividad del compuesto en la inhibición de otras quinasas, por ejemplo en comparación con la actividad del compuesto en la inhibición de otras aproximadamente veinticinco o más quinasas, en otro ejemplo en comparación con otras aproximadamente cincuenta o más quinasas y, en otro ejemplo más, en comparación con otras aproximadamente 100 o más quinasas. Por tanto, un inhibidor selectivo de p38 como se define en la presente memoria de acuerdo con una forma de realización inhibirá la isoforma α de la p38 quinasa, la isoforma β de la p38 quinasa y/o ambas formas α y β de la p38 quinasa, al menos 500 veces más que la inhibición que producirá en una cualquiera de una pluralidad de otras quinasas. Por tanto, por ejemplo, considerando una forma de realización que implica comparación con una muestra de otras veinticinco quinasas, los compuestos selectivos de p38 tendrán una actividad 500 veces mayor en la inhibición de la p38 α/β quinasa en comparación con una cualquiera de cada una de las otras veinticinco quinasas consideradas de forma individual (p. ej., en una comparación una frente a otra). En otra forma de realización de la invención se proporcionan compuestos que tienen una actividad al menos 1.000 veces mayor en la inhibición de la p38 α/ß quinasa en comparación con otras quinasas, por ejemplo en comparación con aproximadamente veinticinco o más, aproximadamente cincuenta o más, y en otro ejemplo más, en comparación con otras aproximadamente 100 o más quinasas. En otra forma de realización más de la invención se proporcionan compuestos que tienen una actividad al menos 5.000 veces mayor en la inhibición de la p38 α/ß quinasa en comparación con otras quinasas, por ejemplo en comparación con aproximadamente veinticinco o más, en comparación con otras aproximadamente cincuenta o más quinasas, y en otro ejemplo más, en comparación con otras aproximadamente 100 o más quinasas. La expresión “altamente selectivo”, como se usa en la presente memoria, significa que el compuesto en cuestión tiene una actividad de al menos aproximadamente 10.000 mayor en la inhibición de la enzima p38 α/ß quinasa en comparación con al menos otras treinta quinasas, más preferentemente en comparación con al menos otras aproximadamente cincuenta o más quinasas. Cuando en la presente memoria se hace referencia a “otras quinasas”, el solicitante pretende hacer referencia a otras quinasas conocidas en el campo aparte de las p38 α/ß quinasas. Por ejemplo, varias quinasas y familias de quinasas conocidas distintas a la 38 α/ß quinasa están identificadas en el documento WO 02/062804, y en Manning, G. y coI., The Protein Kinase Complement of the Human Genome, Science (Washington, DC, United States) (2002), 298(5600), en las pág. 1912-1916 1933-1934, que se incorpora en la presente invención por referencia. “Otras quinasas” como se identifican en dicho documento, pueden incluir, sin limitaciones, una o más quinasas escogidas de entre las siguientes quinasas y/o familias de quinasas: CaMK1, CaMK2, CDK, DAPK, EMT, FGF, FMS, GSK3, LCK, PDGF-R, PKA, PCK, RAF, RIPK, L1MK-1, SYK, Met, PAK-4, PAK-5, lC-1, STLK-2, DDR2, Aurora 1, Aurora 2, Bub1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, JAK, raf1, MEK1, EGF-R, RSKIRSK, IGF-R, IRAK, VEGF-R, P13K, PDK, HIPK, STKR, BRD, Wnk, NKF3, NKF4, NKF5, weel kinase, Src, Abl, ILK, MK-2, IKK-2, RIPK, Cdc7, Ste11, Ste20, Ste7, Tec, Trk, y/o Nek, y sucesivamente. Lo indicado en lo que antecede es una lista de ejemplo no limitante de otras quinasas. Manning ha identificado 518 proteínquinasas y el solicitante pretende incorporar cada una de estas 518 proteínquinasas distintas a la p38 quinasa en la definición del término “otras quinasas” como se usa en el presente documento.
En el campo se conocen muchos ensayos enzimáticos que se pueden usar para medir los niveles de actividad para determinar la selectividad. El solicitante ha descrito ciertos ensayos enzimáticos más adelante pero no pretende estar limitado al uso de estos ensayos específicos con respecto a la definición de selectividad del presente documento.
A menos que se indique lo contrario, un heteroátomo con una valencia no satisfecha se entiende que tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias, como apreciará un experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula I pueden formar sales farmacéuticamente aceptables que también están dentro del alcance de la presente invención. La referencia a un compuesto de la fórmula I descrito en la presente memoria descriptiva se entiende que incluye referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término “sal(es)”, como se emplea en la presente memoria descriptiva, indica sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases orgánicos y/o inorgánicos. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene un resto básico, tal como, entre otros, una piridina o imidazol, y un resto ácido tal como, entre otros, un ácido carboxílico, se pueden formar zwiteriones (“sales internas”) y están incluidos dentro del término “sal(es)” como se usa en la presente memoria. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también pueden ser útiles otras sales en, por ejemplo, etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación. Se pueden formar sales de los compuestos de la fórmula I mediante, por ejemplo, reacción de un compuesto I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización.
Los compuestos de fórmula I que contienen un resto básico, tal como, entre otros, un anillo de piridina o imidazol, pueden formar sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos (tal como las formadas con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, hidroxietanosulfonatos (p. ej., 2hidroxietanosulfonatos), lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos (p. ej., 2naftalenosulfonatos), nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, fenilpropionatos (p. ej., 3-fenilpropionatos), fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los mencionados en la presente memoria descriptiva), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos, y similares.
Los compuestos de fórmula I que contienen un resto ácido tal como, entre otros, un ácido carboxílico, pueden formar sales con una variedad de bases orgánicas e inorgánicas. Ejemplo de sales básicas incluyen sales de amina, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalino-térreos tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas), tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metilD-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina, y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (p. ej., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (p. ej., sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (p. ej., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (p. ej., bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Los solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente invención.
Compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, en forma de un éter de amida o de imino). Todas estas formas tautoméricas se contemplan en la presente memoria descriptiva como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros de los presentes compuestos (por ejemplo, los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos sobre varios sustituyentes), incluidas las formas enantioméricas y las formas diaestereoméricas, se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros (p. ej., en forma de un isómero óptico puro o sustancialmente puro que tiene una actividad especificada), o pueden estar mezclados como, por ejemplo, racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define en las Recomendaciones de la IUPAC de 1974. Las formas racémicas se pueden resolver mediante procedimientos físicos, tales como, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diaestereoméricos o separación mediante cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos mediante cualquier procedimiento adecuado, incluidos, sin limitaciones, procedimientos convencionales tales como, por ejemplo formación de sales con un ácido ópticamente activo seguido por cristalización.
Se contemplan todos los isómeros de configuración de los compuestos de la presente invención, bien en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. La definición de compuestos de la presente invención abarca los isómeros cis (Z) y trans (E) de alqueno, así como los isómeros cis y trans de los anillos hidrocarburos cíclicos o heterocíclicos.
Cuando se hace referencia en el presente documento a un compuesto de fórmula (I) de la presente invención, se pretende hacer referencia a cada compuesto de fórmula (I) y cada sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con otros compuestos de fórmula (I), otras sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), u otros compuestos que no son de fórmula (I), sin limitaciones de la manera en la que dicho compuesto de fórmula (I) o sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo está preparado o formado, por ejemplo si existe en forma pura, forma aislada, forma bruta, junto con uno o más excipientes o impurezas, existente en forma sólida o líquida, en una preparación farmacéutica antes de la administración a un paciente, como está formado en el cuerpo de un paciente tras la administración a un paciente etcétera.
A lo largo de la memoria descriptiva se pueden escoger grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.
Formas de realización alternativas
Géneros y/o subgéneros alternativos de los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (Ia) y/o (Ic), y/o sales, hidratos, estereoisómeros y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo con un aspecto de la invención se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (Ia):
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en la que
R2
es metilo, etilo, propilo, butilo, o NR7R8 , en el que R7 es hidrógeno o alquilo C1-4, y R8 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, o un alquilo C1-4 sustituido con OH, metoxi, piridilo, tetrahidrofurilo, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquiloC1-4)2 imidazolilo y N-morfolinilo; o, como alternativa, R7 y R8 se combinan para formar morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo
R6, R9, R10, R11 y Q son como se ha definido para la fórmula (I)
De acuerdo con otra forma de realización de la invención se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (I) y/o (Ia) anterior, en la que el anillo Q es un grupo
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en el que R10 es halógeno, ciano o trifluorometilo, y x es CH o N, y/o una sal, solvato, estereoisómero y/o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra forma de realización más se proporcionan compuestos que tienen la fórmula
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en la que R2, Q, Rg, R10 y R11 son como se ha definido en lo que antecede, así como sus sales, solvatos, estereoisómeros y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra forma de realización más, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (Ia) y/o (Ic) anterior, en la que R9, R10, y R11 se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-4, O(alquilo C1-4), halógeno, haloalquilo C1-4, ciano, SO2(alquilo C1-4), y/o nitro; R2 se selecciona de alquilo C1-4, N-morfolinilo, NH2, y/o NR7R8 ,en la que R7 es hidrógeno o alquilo C1-4 y R8 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o un alquilo C1-4 sustituido con OH, metoxi, piridilo, tetrahidrofurilo, N(CH3)2
imidazolilo, y/o N-morfolinilo. En otra forma de realización más se proporcionan compuestos que tienen la fórmula,
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en la que R2 y R6 son como se ha definido en lo que antecede para compuestos de formula (Ia) y Q puede seleccionarse de,
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15 en los que R30 , R31, R32 , R33 y R34 se seleccionan de hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-4, O(alquilo C1-4), nitro, y/o SO2CH3. En los compuestos de fórmula (Ia), y/o (Ic), otra forma de realización implica compuestos en los que R2 es alquilo inferior o amino, más preferentemente metilo o amino.
20 Otras formas de realización serán evidentes para un experto en el campo, considerando la divulgación de la presente memoria, incluidos, sin limitaciones, los diversos compuestos y restos de los mismos indicados en los esquemas y ejemplos siguientes. Utilidad Los compuestos de la invención son inhibidores de la p38 quinasa y, en particular, de
25 las isoformas p38α y p38β. De acuerdo con estos, los compuestos de fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad de p38 quinasa. Dichas afecciones incluyen enfermedades o trastornos en los que se modulan los niveles de citocina como consecuencia de la señalización intracelular a través de p38 y, en particular, enfermedades que se asocian con una sobreproducción de las citocinas IL-1, IL-4, IL-8, y TNFα. Como se usa en la presente memoria, los términos “tratar” o “tratamiento” abarcan medidas de respuesta y/o profilaxis dirigidas al estado de enfermedad y/o sus síntomas, por ejemplo medidas diseñadas para inhibir o retrasar el inicio de la enfermedad o trastorno, alcanzar una reducción completa o parcial de los síntomas o el estado de enfermedad y/o aliviar, disminuir o curar la enfermedad y/o sus síntomas. Cuando en el presente documento se hace referencia a la inhibición de la “p38α/β quinasa”, esto significa que se inhibe una o las dos p38α y p38β quinasas.
En vista de su actividad como inhibidores de p38α/β quinasa, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, trastornos angiogénicos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades virales y afecciones de reperfusión por isquemia.
Más particularmente, los compuestos de la invención se pueden usar para tratar enfermedades inflamatorias incluidas, entre otras, artritis (p. ej., artritis reumatoide, artritis por la enfermedad de Lyme, osteoartritis, artritis traumática, artritis por rubéola, artritis psoriásica, artritis gotosa y otras afecciones artríticas); glomerulonefritis, pancreatitis (aguda o crónica), diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, conjuntivitis, anemia aplásica, trombocitopenia, gastritis, tiroiditis crónica, hepatitis activa crónica, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, caquexia (incluida caquexia secundaria a infección, cáncer o cardiopatía), enfermedad periodontal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, formación de queloides, sarcoidosis pulmonar, miastenia gravis, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, síndrome de Reiter, gota, sinovitis aguda, enfermedades caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos, espondilitis anquilosante, gripe, malaria cerebral, silicosis, enfermedad de resorción ósea, fiebre, mialgias por infección, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple, enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática y lesión cerebral traumática.
Los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar reacciones agudas
o crónicas del injerto contra huésped (p. ej., aloinjerto de islotes pancreáticos), rechazo agudo
o crónico de transplantes (p. ej., de riñón, hígado, pulmón, páncreas, médula ósea, córnea, intestino delgado, aloinjertos de piel, homoinjertos de piel, heteroinjertos y/o células derivadas de dichos órganos) y afecciones cutáneas incluidas, entre otros, formación de tejido cicatricial, eccema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, urticaria, esclerodermia, escleraderma y psoriasis. Los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar alergias y afecciones respiratorias, incluidas asma, síndrome disneico agudo, fiebre del heno, rinitis
alérgica y cualquier enfermedad inflamatoria pulmonar crónica tal como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los compuestos se pueden usar además para tratar la resistencia a esteroides en el asma y las alergias.
Adicionalmente, los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar inflamación asociada con enfermedades autoinmunitarias incluidas, entre otras, lupus eritematosos sistémico, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmunitaria (también conocida como síndrome poliglandular autoinmunitario) y enfermedad de Grave. Los compuestos de la invención también se pueden usar en enfermedades infecciosas, tales como sepsis, shock séptico, shigellosis y Helicobacter Pylori.
Los compuestos se pueden usar para tratar enfermedades virales, incluidas herpes simple de tipo 1 HSV-1), herpes simplex de tipo 2 (HSV-2), citomegalovirus, Epstein-Barr, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección de hepatitis aguda (incluidas hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, CRS o neoplasias malignas y herpes.
Los compuestos se pueden usar para tratar trastornos angiogénicos, incluidos tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles.
Además, los inhibidores de la p38 de la presente invención inhiben la expresión de proteínas pro-inflamatorias inducibles tales como la prostaglandina endoperóxido sintasa 2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa-2 (COX-2). De acuerdo con esto, las afecciones que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor producido por cáncer o cirugía, dolor dental y dolor por artritis. En vista de su actividad inhibidora de COX-2, los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar cáncer, incluidos, sin limitaciones, cáncer epitelial y adenocarcinoma.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención también son útiles para tratar isquemia, incluida la isquemia resultante de oclusión vascular, infarto cerebral, ictus y enfermedades vasculares cerebrales relacionadas (incluidos accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio). De acuerdo con esto, los compuestos se pueden usar para tratar infarto de miocardio, arteriopatía coronaria, IM sin onda Q, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular, arritmias cardíacas, angina inestable, angina estable crónica, angina de Prinzmetal, hipertensión arterial, claudicación intermitente, isquemia silente, hipertrofia cardíaca y arteriopatía oclusiva periférica (p. ej., arteriopatía periférica, isquemia crítica de las extremidades inferiores, prevención de amputación y prevención de morbilidad cardiovascular, tal como IM, ictus o muerte).
Adicionalmente, en vista de su actividad en el tratamiento de la isquemia, los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar los síntomas o consecuencias producidos por trombosis, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica y síntomas trombóticos
o tromboembólicos o consecuencias asociadas con y/o causadas por uno o más de los siguientes: Ictus tromboembólico (incluido el resultante de fibrilación auricular o de trombos parietales ventriculares o aórticos), trombosis venosa (incluida la trombosis de venas profundas), trombosis arterial, trombosis cerebral, embolia pulmonar, embolia cerebral, trombofilia (p. ej., Factor de Leiden y homocistinenimia), síndromes de coagulación y coagulopatías (p. ej., coagulación intravascular diseminada), reestenosis (p. ej., tras lesión arterial inducida de forma endógena o exógena), fibrilación auricular y aumento de tamaño del ventrículo (incluida miopatía cardíaca dilatada e insuficiencia cardíaca). Los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar síntomas o consecuencias de enfermedades y trastornos ateroscleróticos, tales como enfermedad vascular aterosclerótica, rotura de placas ateroscleróticas, formación de placas ateroscleróticas, aterosclerosis por transplante y aterosclerosis de remodelado vascular. Los compuestos de la invención además se pueden usar para tratar síntomas o consecuencias de afecciones trombóticas o tromboembólicas asociadas con cáncer, cirugía, inflamación, infección sistémica, superficies artificiales (tales como endoprótesis vasculares, oxigenadores de sangre, derivaciones, puertos de acceso vascular, injertos vasculares, válvulas artificiales etc.), cardiología intervencionista, tal como angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), inmovilidad, medicación (tal como anticonceptivos orales, terapia de sustitución hormonal y heparina), embarazo y muerte feta, y complicaciones de la diabetes, incluidas retinopatía, nefropatía y neuropatía.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para la conservación de tejido, por ejemplo la conservación de tejido relacionada con el transplante de órganos y manipulación quirúrgica. Los compuestos se pueden usar para tratar enfermedades o trastornos en otros tejidos o músculos asociados con afecciones isquémicas y/o potenciar la resistencia o estabilidad del tejido y los músculos. Por ejemplo, los compuestos se pueden usar para tratar daños y necrosis de células musculares y/o potenciar el rendimiento de los atletas.
Enfermedades y trastornos adicionales que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen síndrome del intestino irritable, leucemia, trastornos del SNC asociados con isquemia cerebral, tal como infarto cerebral, edema cerebral y similares, y enfermedades asociadas con la proliferación de las células de músculo liso, células mesangiales y fibroblastos. Dichas enfermedades incluyen fibrosis renal, fibrosis hepática, hipertrofia prostática y fibrosis pulmonar.
Los compuestos de la invención se pueden usar para tratar infecciones víricas veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, incluidos, entre otros, el virus de la anemia infecciosa equina; o infecciones por retrovirus, incluido el virus de la inmunodeficiencia felina, el virus de la inmunodeficiencia bovina y el virus de la inmunodeficiencia canina.
Cuando las expresiones “afección asociada con p38” o “enfermedad o trastorno asociada con p38” se usan en la presente memoria descriptiva, cada una está destinada a abarcar todas las afecciones identificadas en lo que antecede como si se repitiera la lista, así como cualquier otra afección modulada por la actividad de p38 quinasa.
Por tanto, la presente invención divulga procedimientos para tratar dichas afecciones, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I), o una sal, hidrato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos de tratar afecciones asociadas con la p38 quinasa pueden comprender administrar compuestos de fórmula (I) solos o en combinación con otro y/u otros agentes terapéuticos adecuados tales como fármacos antiinflamatorios, antibióticos, agentes antivirales, antioxidantes, agentes hipocolesterolémicos/hipolipemiantes, agentes antitumorales incluidos agentes antiproliferativos y agentes usados para tratar la isquemia.
Ejemplos de otros agentes antiinflamatorios adecuados con los que los compuestos de la invención se pueden usar incluyen aspirina, cromolina, nedocromilo, teofilina, zileuton, zafirlukast, monteleukast, pranleukast, indometacina inhibidores de la lipooxigenasa; fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (tal como ibuprofeno y naproxin); inhibidores del TNF-α (tales como tenidap y rapamicina o derivados de los mismos), o antagonistas del TNF-α (p.ej., infliximab, enbrel, D2E7, OR1384), moduladores de citocinas (p.ej. inhibidores de la enzima convertidora del TNF-alfa [TACE], inhibidores de la enzima convertidora de interleucina-1 (ICE),antagonistas del receptor de la interleucina-1), prednisona, dexametasona, Enbrel®, inhibidores de la ciclooxigenasa (es decir, inhibidores de COX1 y/o COX-2 tales como Naproxen®, Celebrex®, o Vioxx®), agonistas/antagonistas de CTLA4-lg (LEA29Y), antagonistas del ligando de CD40, inhibidores de IMPDH (tales como micofenolato [CeIICept®] y VX-497), antagonistas de integrina, antagonistas de la alfa-4 beta-7 integrina, inhibidores de la adhesión celular, antagonistas del interferón gamma, ICAM-1, inhibidores de la síntesis de prostaglandina, budesónida, clofazimina, CNI-1493, antagonistas de CD4 (p.ej., priliximab), otros inhibidores de la proteínquinasa p38 activada por mitógeno, inhibidores de la proteíntirosínquinasa (PTK), inhibidores de IKK, terapias para el tratamiento del síndrome intestinal irritable (p.ej.,abridores ZelmaC®, Zelnorm® y Maxi-K® tales como los divulgados en la patente de EE.UU. nº 6.184.231 B1), u otros inhibidores de NF-KB (tales como calfostina, CSAID y quinoxalinas como los divulgados en la 4.200.750); corticosteroides (tales como beclometasona, triamcinolona, budesónida, fluticasona, flunisolida, dexametasona, prednisona y dexametasona); esteroides disociados; moduladores de los receptores de quimiocinas (incluidos antagonistas de los receptores CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, y CXCR2); inhibidores de la fosfolipasa A2 citosólica y secretora, antagonistas de VLA4, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; e inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxispergualina (DSG).
Para tratar el dolor, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con aspirina, AINE o con agonistas del receptor 5-HT 1, tales como buspirona, sumitriptán, eletriptán o rizatriptán.
Ejemplos de antibióticos adecuados con los que se pueden usar los compuestos de la invención incluyen ß-Iactamas (p. ej., penicilinas, cefalosporinas y carbopenems); inhibidores de ß-Iactamas y lactamasa (p. ej., augmentine); aminoglicósidos (p. ej., tobramicina y estreptomicina); macrólidos (p. ej., eritromicina y azitromicina); quinolonas (p. ej., cipro y tequin); péptidos y deptopéptidos (p. ej. vancomicina, sinercid y daptomicina) antibióticos basados en metabolitos (p. ej., sulfonamidas y trimetoprim); sistemas de policíclicos (p. ej., tetraciclinas y rifampicinas); inhibidores de la síntesis de proteínas (p. ej., zyvox, cloranfenicol, clindamicina, etc.); y antibióticos de clase nitro (p. ej., nitrofuranos y nitroimidazoles).
Ejemplos de agentes antivirales adecuados para usar con los compuestos de la invención incluyen inhibidores basados en nucleósidos, inhibidores basados en proteasas e inhibidores del ensamblaje viral.
Ejemplos de agentes antiosteoporósicos adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato, risedronato, PTH, fragmento de PTH, raloxifeno, calcitonina, antagonistas del ligando de RANL, antagonistas de los receptores de detección de calcio, inhibidores de TRAP, moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM) e inhibidores de AP-1.
Ejemplos de antioxidantes adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la peroxidación de lípidos, tales como probucol, BO-653, Vitamina A, Vitamina E, AGI-1067, y ácido α-lipoico.
Otro uso de los compuestos de la presente invención es en combinación con agonistas esteroideos o no esteroideos de los receptores de progesterona (“PRA”), tales como levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona (MPA).
Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con agentes antidiabéticos, tales como biguanidas (p. ej., metformina), inhibidores de la glucosidasa (p. ej., acarbosa), insulinas (incluidos secretagogos de insulina o sensibilizantes de insulina), meglitinidas (p. ej., replaglinida), sulfonilureas (p. ej., glimepirida, gliburida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (p. ej., glucovance), tiozolidendionas (p. ej., troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas dobles de PPAR alfa/gamma, inhibidores de SGLT2, inhibidores de la proteína de union a ácidos grasos (aP2) tales como los divulgados en la patente de EE.UU. nº 09/519,079 presentada el 6 de marzo de 2000 y asignada al presente asignatario, inhibidores de péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), glucagón fosforilasa y dipeptidil peptidasa IV (DP4).
Además, los compuestos se pueden usar con agentes que incrementan los niveles de AMPc o GMPC en células para un beneficio terapéutico. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden tener efectos ventajosos cuando se usan en combinación con inhibidores de la fosfodiesterasa, incluidos inhibidores de PDE1 (tales como los descritos en el Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, pp. 2196-2210 [1997]), inhibidores de PDE2, inhibidores de PDE3 (tales como revizinona, pimobenda u olprinona), inhibidores de PDE4 (tales como rolipram, cilomilast o piclamilast), inhibidores de PDE7 u otros inhibidores de PDE tales como ipiridamol, cilostazol, sildenafilo, denbutilina, teofilina (1,2-dimetilxantina), ARIFLOTM (es decir, ácido cis4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexan-1-carboxílico), arofilina, roflumilast, C11294A, CDC-801, BAY19-8004, cipamfilina, SCH351591, YM-976, PD-189659, mesiopram, pumafentrina, CDC-998, IC-485, y KW-4490.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en combinación con estrategias y quimioterapias anticancerosas tales como taxol y/o cisplatino. Los compuestos pueden usarse junto con agentes antitumorales, tales como paclitaxel, adriamicina, epitilonas, cisplatino y carboplatino.
En vista de su utilidad en el tratamiento de la isquemia, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con agentes para inhibir la F1F0-ATPasa, incluidos efrapeptina, oligomicina, autovertina B, azida, y compuestos descritos en la solicitud de patente de EE.UU. con nº de serie 1 0/315.818, presentada el 10 de diciembre de 2001 y asignada al presente asignatario; bloqueantes alfa o beta-adrenérgicos (tales como propranolol, nadolol, carvedilol, y prazosina), o agonistas -ß-adrenérgicos (tales como albuterol, terbutalina, formoterol, salmeterol, bitolterol, pilbuterol y fenoterol); agentes antianginosos, tales como nitratos, por ejemplo, nitratos de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida y nitrovasodilatadores; agentes antiarrítmicos incluidos agentes de clase I (tales como propafenona); agentes de clase II (propranolol); agentes de clase III (tales como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida); agentes de clase IV (tales como diltiazem y verapamilo); moduladores de los canales de K+ tales como inhibidores de IAch e inhibidores de la subfamilia Kv1 de los abridores de los canales de K+ tales como inhibidores de IKur (p.ej., los compuestos descritos en la solicitud de patente de EE.UU. con nº de serie 09/729,731, presentada el 5 de diciembre de 2000); y moduladores de la unión gap, tales como conexiones; agentes anticoagulantes o antitrombóticos incluidos aspirina, warfarina, ximelagtran, heparinas de bajo peso molecular (tales como lovenox, enoxaparina, y dalteparina), agentes antiplaquetarios tales como bloqueantes de GPllb/GPllla, (p.ej., abciximab, eptifibatida y tirofiban), antagonistas de los receptores de tromboxano (p.ej., ifetroban), antagonistas de P2Y1 y P2Y12 (p.ej., clopidogrel, ticlopidina, CS-747 y combinaciones de aspirina/clopidogrel) e inhibidores del Factor Xa (p.ej., fondaprinux); y diuréticos tales como inhibidores del intercambio sodio-hidrógeno, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, benzoflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno y amilorida.
Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con moduladores del perfil lipídico y agentes antiateroscleróticos, incluidos inhibidores de la HMG-CoA reductasa (p. ej., pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, AZ4522, itavastatina [Nissan/Kowa]), ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatina, atavastatina orvisastatina), pravacol, inhibidores de la escualeno sintetasa, fibratos, secuestrantes de ácidos biliares (tales como questran), combinaciones de niacina y niacina/estatina, inhibidores de la lipooxigenasa, inhibidores ileales del covehículo de Na+/ácido biliar, inhibidores de ACAT1, inhibidores de ACAT2, inhibidores dobles de ACAT1/2, inhibidores de la proteína microsómica de transporte de triglicéridos (tales como los divulgados en las patentes de EE.UU. Nº 5.739.135, 5.712.279 y 5.760.246) inhibidores de la absorción de colesterol (tales como Zetia®), inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (p. ej., CP529414), agonistas e PPAR-delta, agonistas de PPAR-alfa, agonistas dobles de PPAR alfa/delta, agonistas de LXR-alfa, agonistas de LXR-beta, agonistas dobles de LXR alfa/beta y moduladores de SCAP.
La combinación de los compuestos de la invención con otros agentes terapéuticos pueden tener efectos aditivos y sinérgicos. La combinación puede ser ventajosa para incrementar la eficacia de la administración o disminuir la dosis para reducir los posibles efectos secundarios.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physicians’ Desk Reference (PDR) o como determine, de otro modo, un experto en la técnica. En los procedimientos de la presente invención, dichos otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes, de forma simultánea o después de la administración de los compuestos de la invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas con la p38 quinasa, incluidas las afecciones mediadas por TNF-α, IL-1 y/o IL-8, tal como se ha descrito en lo que antecede. Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos tal como se ha descrito en lo que antecede. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, sabores, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien descritas en la técnica de la formulaciones farmacéuticas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección que se va a tratar, que puede depender de la necesidad de un tratamiento específico de sitio o la cantidad de fármaco que se va a administrar. Generalmente se prefiere la administración tópica para las enfermedades relacionadas con la piel y el tratamiento sistémico es preferido para las afecciones cancerosas o pre-cancerosas, aunque se contemplan otros modos de administración. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o formulaciones líquidas que incluyen jarabes; por vía tópica, tal como en forma de soluciones, suspensiones, geles o pomadas; por vía sublingual; vía bucal; vía parenteral, tal como inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal o técnicas de infusión (p. ej., en forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal, tal como mediante aerosol para inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o ungüento; por vía rectal, tal como en forma de supositorios; o mediante liposomas. Se pueden administrar formulaciones de unidad de dosificación que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden administrarse en una forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación extendida. Se puede conseguir la liberación inmediata o liberación extendida con composiciones farmacéuticas adecuadas o, en particular, en el caso de la liberación extendida, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.
Entre los ejemplos de composiciones para administración tópica se incluyen un vehículo tópico, tal como PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).
Ejemplos de composiciones para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato sódico como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y edulcorantes o agentes aromatizantes tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, expansores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en la técnica. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía oral mediante administración sublingual y/o bucal, por ejemplo con comprimidos moldeados, comprimidos o liofilizados. Ejemplos de composiciones pueden incluir diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. También se incluyen en dichas formulaciones excipientes de alto peso molecular, tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión mucosa tal como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sódica (SCMC), y/o copolímero de anhídrido maleico (p.ej., GANTREZ®); y agentes de control de la liberación tales como copolímero poliacrílico (p.ej., CARBOPOL 934®) También se pueden añadir lubricantes, deslizantes, sabores, agentes colorantes y estabilizantes para facilidad de fabricación y uso.
Entre las composiciones de ejemplo para administración nasal por aerosol o inhalación se incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico, u otros conservantes adecuados, estimulantes de la absorción para potenciar la absorción y/o la biodisponibilidad, y/o otros agentes de solubilización o dispersión tales como los conocidos en la técnica.
Entre las composiciones de ejemplo para administración parenteral se incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no tóxicos parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución de cloruro sódico isotónico, u otros agentes de suspensión, dispersión o humidificación adecuados, incluidos mono o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluido el ácido oleico.
Entre los ejemplos de composiciones para administración rectal se incluyen supositorios, que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tal como manteca de cacao, ésteres glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a las temperaturas habituales pero que se funden y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Un experto en la técnica puede determinar la cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención e incluye cantidades de dosificación de ejemplo para un mamífero de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal del compuesto activo al día, que se puede administrar en una dosis única o en forma de ”dosis divididas individuales, tal como de 1 a 4 veces al día. Debe entenderse que el nivel de dosis y la frecuencia de las dosis específicos para cualquier sujeto particular puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico que se emplee, la estabilidad metabólica y duración de la acción de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del sujeto, el modo y el momento de la administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección concreta. Sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, más preferentemente especies de mamífero tales como seres humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos y similares, sujetos a los trastornos mencionados en lo que antecede. Por tanto, cuando el término “paciente” se usa en la presente memoria, este término se pretende que incluya todos los sujetos, más preferentemente especies de mamífero que se ven afectadas por la mediación de los niveles de la enzima p38.
Los compuestos dentro del alcance de la fórmula (I) pueden analizarse para determinar la actividad como inhibidores de las enzimas p38α/β y el TNF-α usando los ensayos descritos más adelante o variaciones de los mismos que están dentro del nivel del experto en la técnica. Los compuestos descritos en los ejemplos de la presente memoria han mostrado una actividad sorprendentemente ventajosa como inhibidores de quinasa, particularmente inhibidores de las enzimas p38α/β.
Ensayos biológicos
Generación de p38 quinasas
ADNc de la p38α y las isoenzimas β y γ se clonaron mediante PCR. Estos ADNc se pueden subclonar en el vector de expresión pGEX (Pharmacia). La proteína de fusión GST-p38 se expresa en E. coli y se purificó de precipitados bacterianos mediante cromatografía de afinidad usando glutatión agarosa. La proteína de fusión p38 se activó mediante incubación con MKK6 activa de forma constitutiva. La p38 activa se separa de MKK6 mediante cromatografía de afinidad. La MKK6 constitutivamente activa se generó de acuerdo con Raingeaud y col. [Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)].
Producción de TNF- imagen3 por PBMC estimulada con LPS
Se obtiene sangre entera humana heparinizada de voluntarios sanos. Se purifican las células monocucleares de sangre periférica (PBMC) de sangre entera humana mediante centrifugación por gradiente de densidades en ficoll-Hypaque y se resuspendieron a una concentración de 5 x 106/ml en medio de ensayo (medio RPMI que contiene 105 de suero bovino fetal). Se incubaron 50 µl de la suspensión celular con 50 µl del compuesto de prueba (4 veces la concentración en el medio de ensayo que contienen DMSO al 0,2%) en placas de cultivo tisular de 96 pocillos durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después, a la suspensión celular se añadieron 100 µl de LPS (200 ng/ml de la madre) y la placa se incubó durante 6 horas a 37ºC. Tras la incubación, se recogió el medio de cultivo y se almacenó a 20ºC. La concentración de TNFα en el medio se cuantificó usando un kit de ELISA estándar (Pharmingen-San Diego, CA). Las concentraciones de TNFα y los valores de CI50 para los compuestos de prueba (Concentración del compuesto que inhibía la producción de TNFα estimulada por LPS en un 50%) se calculan mediante análisis de regresión lineal.
Ensayo con p3S
Los ensayos se realizan en placas de 96 pocillos de fondo en V. El volumen final del ensayo es de 60 µl preparados a partir de tres adiciones de 20 µl de enzima, sustratos (MBP y ATP) y compuestos de prueba en tampón de ensayo (Tris 50 mM a pH 7,5, MgCl2 10 mM, NaCl 50 mM y DTT 1 mM). La p38 activada expresada en bacterias se pre-incuba con los compuestos de prueba durante 10 minutos antes del inicio de la reacción con los sustratos. La reacción se incuba a 25ºC durante 45 minutos y se terminó añadiendo a cada muestra 5 µl de EDTA 0,5M. La mezcla de reacción se aspira sobre un filtro pre-humidificado usando un cosechador Skatron Micro96 Cell Harvester (Skatron, Inc.), después se lava con PBS. A continuación, el filtro se seca en un horno microondas durante 1 minuto, se trató con cera de centelleo MeltilLex A (Wallac) y se cuenta en un contador de centelleo microbeta modelo 1450 (Wallac). Los datos de inhibición se analizan mediante regresión no lineal de mínimos cuadrados usando Prizm (GraphPad Software). La concentración final de los reactivos en los ensayos es ATP, 1 µM; [γ-33P]ATP, 3 nM,; MBP (Sigma, # M1891), 2 µg/pocillo; p38, 10 nM; y DMSO, 0,3%.
Producción de TNF- imagen3 por ratones estimulados con LPS
En ratones (hembras Balb/c, 6-8 semanas de edad, Harlan Labs; n=8/grupo de tratamiento) se inyectan por vía intraperitoneal 50ug/kg de lipopolisacárido (LPS; cepa 0111:B4 de E coli, Sigma) suspendido en solución salina estéril. Noventa minutos después los ratones se sedan mediante inhalación con CO2:O2 y se obtuvo una muestra de sangre. Se separa el suero y se analiza para determinar las concentraciones de TNF-alfa mediante un ensayo de ELISA comercial según las instrucciones del fabricante (R&D Systems, Minneapolis, MN).
Los compuestos de ensayo se administran por vía oral varias veces antes de la inyección de LPS. Los compuestos se administran bien en forma de suspensiones o como soluciones en varios vehículos o agentes solubilizantes.
Abreviaturas
Para facilitar la referencia, en la presente memoria se emplean las abreviaturas siguientes, incluidos los procedimientos de preparación y los Ejemplos que les siguen.
Ph = Fenilo Bz = bencilo t-Bu = terc-butilo Me = Metilo Et = Etilo Pr = Propilo n-propilo o n-Pr= propilo de cadena lineal lso-P, iPr, iso-Pr = isopropilo MeOH = metanol EtOH = etanol EtOAc = acetato de etilo Boc = terc-butiloxicarbonilo BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio DCM = Diclorometano DCE = 1,2-dicloroetano DIPEA = diisopropiletilamina DMF = N, N-dimetilformamida DMF-DMA = N, N-dimetilformamida dimetil acetal DMSO = dimetilsulóxido DPPA = difenilfosforil azida EDC o EDCI = 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato HATU = hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio HOBt = 1-hidroxibenzotriazol hidrato IPA = isopropanol (alcohol isopropílico) KOH = hidróxido potásico K2CO3 = carbonato de potasio POCl3 = oxicloruro de fósforo m-CPBA = ácido m-cloroperbenzoico NaH = hidruro de sodio NaOH = hidróxido sódico
p-TsOH =ácido p -toluenosulfónico Pd = paladio Pd/C = paladio sobre carbono TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano min =minuto(s) h o hr = hora(s) l =litro ml =mililitro µl = microlitro g =gramo(s) mg= miligramo(s) mol = moles mmol =milimol(es) meq =miliequivalente TA o Ta = temperatura ambiente
t. ret.= tiempo de retención en HPLC (minutos) Sat. = saturado Ac. = acuoso TLC= cromatografía en capa fina HPLC= cromatografía de líquidos de alto rendimiento. RP HPLC = HPLC de fase inversa HPLC prep= HPLC preparativa CL/EM = cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas EM= espectrometría de masas RMN= resonancia magnética nuclear Pf.= punto de fusión
Condiciones de la HPLC:
Columna ballistra YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Columna balística, caudal 4 ml/min, elución en gradiente. lineal (Disolvente de partida %B = 0; Disolvente final %B = 100), disolvente A = 10% MeOH / 90% H2O/ 0,2% H3PO4. Disolvente B = 90% MeOH /1 0% H2O /0,2% H3PO4 .
Cuando se usa el superíndice a, se pretende hacer referencia a las condiciones siguientes. Columna: Phenomenex 4,6 x 30 mm; Caudal: 5 ml/min; Tiempo de gradiente: 2 min con 1 min de conservación; Longitud de onda de detección: 220 nm; Disolvente de partida : 10% de MeOH -90% de H2O – 0,1% de TFA, y Disolvente final: 90% MeOH-1 0% H2O-0,1% TFA.
Química de microondas: Las reacciones de microondas se realizaron usando el
5 sintetizador Smith Synthesizer disponible comercialmente en Personal Chemistry. Este reactor permite un control preciso de las temperaturas y tiempos de la reacción y presiones mayores que la atmosférica.
Procedimientos de preparación
10 Los compuestos de la formula (I) se pueden preparar de acuerdo con los esquemas siguientes y los conocimientos de un experto en la técnica. Las variables de los esquemas (p. ej., Q, R2-R11 ) son como se define en las reivindicaciones que figuran más adelante. Un experto en la técnica puede seleccionar con facilidad los disolventes, temperaturas, presiones y
15 otras condiciones de reacción.
Esquema 1
imagen1
Los compuestos de fórmula (I) que tienen la estructura (Id) se pueden preparar de
20 acuerdo con el esquema 1. Los pirazoles sustituidos (1-1) están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de la literatura y/o como se describe en la presente memoria. Váse, p. ej., Europ. J. Org. Chem., 17, 2913-2920 (2002); el documento WO 01/46172; Heterocycles, 53, 2775-2780 (2000); J. Heterocyclic Chem., 37, 175-180 (2000); Nippon Kagaku Kaishi, 10, 1144-1147 (1992); Pakistan J. Scientific and Industrial Research,
25 30, 1-4 (1987); J. Heterocyclic Chem., 16, 657-660 (1979); J. Org. Chem., 21, 1240 (1956); y Joule y coI., Heterocyclic Chemistry, 3ª edición, Capítulo 22 Cada una de las referencias bibliográficas anteriores se incorpora en la presente memoria por referencia en la medida en que divulgan procedimientos para fabricar pirazoles sustituidos (1-1) y/u otros materiales de partida y/o condiciones de reacción útiles para fabricar compuestos de fórmula (I) en la
5 presente memoria.
La hidrólisis de (1-1) da los correspondientes ácidos de pirazol (1-2), que se pueden acoplar con anilina (1-4) o su forma de sal (tal como HCl), dando los compuestos (Id) en las condiciones de acoplamiento de amida estándar. Como alternativa, el resto ácido carboxílico de (1-2) se puede convertir en el cloruro de ácido (1-3), que reacciona directamente con
10 benzamida (1-4) en disolventes tales como DCM en presencia de DIPEA (u otras bases) dando (Id). Los compuestos de benzamida pueden estar disponibles comercialmente y/o se pueden preparar aplicando procedimientos descritos en la literatura, o como se describe a continuación en los Esquemas 1a y 1 b. Esquema Ia
imagen4
El compuesto (1-4) se puede preparar como se indica en el Esquema Ia mediante 1) reacción de un cloruro de 3-nitro-benzoílo (1a-1) (que está disponible comercialmente o se puede prepararlo un experto en la técnica) y una amina H2N-R6 en CH2CI2 dando un intermedio nitro (1a-2); y 2) reducción de (1a-2) en condiciones tales como gas hidrógeno y un catalizador
25 en un disolvente dando anilina (1-4). Su forma de sal se puede preparar mediante la reacción de (1-4) con un ácido adecuado (p. ej., HCl).
Esquema Ib
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Como alternativa, el compuesto (1-4) se puede preparar como se indica en el Esquema
Ib mediante la reacción de ácido 3-aminobenzoico (que está disponible comercialmente o puede prepararlo un experto en la técnica) con la amina H2N-R6 en presencia de un agente de acoplamiento, tal como EDC/HOBt, en un disolvente adecuado. Su forma de sal se puede preparar mediante la reacción de (1-4) con un ácido adecuado (p. ej., HCl).
Esquema 2
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Los compuestos que tienen la fórmula (Ie) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 2. El acoplamiento con BOP de anilina (1-4) con acetoacetato de litio da el
20 compuesto (2-1), que se puede hacer reaccionar con DMF-DMA dando el compuesto (2-2). Después, el compuesto (2-2) se puede hacer reaccionar con hidracinas dando el compuesto (Ie). Esquema 3
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Los pirazoles que portan una sustitución con halo (intermedios), amino o alquilamino en C5 (la posición R2 como se ha citado en las reivindicaciones adjuntas) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 3. La reacción del compuesto (3-1) (tal como 2-etoximetilennialonitrilo o éster etílico de ácido 2-ciano-3-etoxi-acrílico) con hidracinas da pirazoles (3-2), en los que la posición C4 está sustituida por un grupo atrayente de electrones (EWG) tal como nitrilo, metilo o éster etílico. La conversión del grupo amino-C5 en el grupo bromo-C5 se puede conseguir mediante la reacción con tBuONO y bromuro de cobre (II). La hidrólisis del éster o el nitrilo en el ácido carboxílico, seguida por la formación de un enlace amida, tal como mediante la reacción con HATU y la anilina (1-4), da el compuesto (3-5). Se puede conseguir la sustitución del bromuro con nucleófilos (carbono, oxígeno, azufre, pero, en particular, nucleófilos basados en nitrógeno). La reacción de los compuestos (3-5) con aminas primarias o secundarias en EtOH a presión y temperatura elevada, en irradiación con microondas, da pirazoles amino-sustituidos (If).
Esquema 4
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Los pirazoles sustituidos con amino en C5 pueden prepararse de forma alternativa como se muestra en el Esquema 4. Los aminopirazoles (4-1) (generalmente preparados de acuerdo con el esquema 3) pueden estar mono o bisalquilados mediante la reacción con haluros de alquilo (tal como bromuro de etilo) en presencia de una base adecuada (tal como NaH) dando (4-2)o(4-3). La hidrólisis del éster, seguido por la formación de un enlace amida, tal como a través de acoplamiento de HATU con (1-4), conduce a los pirazoles C5-alquilamino sustituidos (If) o (If-1).
Esquema 5
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15 compuestos de fórmula (Ig) se pueden preparar a partir del compuesto comercialmente disponible (5-1) como se representa en el Esquema 5. el compuesto (5-1) se puede hacer reaccionar con carbazato de terc-butilo en un disolvente orgánico, tal como DCE, en presencia de una base, tal como trietilamina, dando el compuesto (5-2). El compuesto (5-2) se puede hacer reaccionar con un ácido, tal como TFA, y se neutraliza con una base, tal como carbonato
20 sódico acuoso, dando el compuesto (5-3). La formación del oxadiazol se puede conseguir mediante calentamiento del compuesto (5-3) en ortoacetato de trietilo dando el compuesto (54) que se puede reducir con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbono, en un disolvente, tal como EtOH, dando el compuesto (5-5). A continuación, el compuesto (5-5) se puede acoplar a ácido carboxílico (6) en un disolvente tal
25 como DMF para proporcionar el compuesto (Ig). Debe entenderse, a partir de lo anterior, que en los Esquemas 1-4 y 6-8 en la presente memoria, el compuesto anilina sustituido con oxadiazolilo de fórmula (5-5) se puede sustituir con la anilina de fórmula (1-4) y se reacciona con ácido carboxílico pirazoles, como en los Esquemas 1, 3 y 4, y/o tratarse como se muestra en los Esquemas 2 y 8, para proporcionar compuestos de fórmula (I) y/o sus precursores.
30
Esquema 6
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El esquema 6 muestra un procedimiento para fabricar compuestos de fórmula (Ie), en la que R2 es alquilo, aminoalquilo o aminoalquilo sustituido. El etiloacetoacetato de (6-1), por ejemplo 3oxobutanoato de etilo, se puede hacer reaccionar con metanamina, tal como dimetoxi-N,Ndimetilmetanamina (6-2) en disolvente para proporcionar el compuesto intermedio (6-3), que
25 cuando se hace reaccionar con una hidracina adecuada, tal como, por ejemplo, fenilhidracina, piridilhidracina etc., seguida por la adición de hidróxido sódico, proporciona la sal de sodio intermedia de fórmula (6-4). La reacción de la sal de sodio con ácido tal como HCl proporciona ácido carboxílico de fórmula (6-5). Después, el ácido carboxílico se puede convertir en el cloruro de ácido tras la reacción con cloruro de sulfurilo (véase también el esquema 1) en
30 disolventes tales como DCM para proporcionar compuestos (6-6), que reaccionan con clorhidrato de benzamida (1-4) en disolventes tales como DCM en presencia de una base tal como DIPEA para proporcionar compuestos que tienen la fórmula (Ie). (Véanse también los Ejemplos 11-12, más adelante).
Esquema 7
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El Esquema 7 refleja un procedimiento alternativo siguiendo la esquemática general del Esquema 6, pero en el que R2 es un grupo amina directamente unida, es decir el compuesto ciano 7-1 se hace reaccionar con metanamina, tal como dimetoxi-N,N-dimetil-metanamina (62) en disolvente, seguido por una hidracina adecuada, tal como, por ejemplo, fenilhidracina, piridilhidracina etc., en disolvente tal como etanol, seguido por la adición de hidróxido sódico, para proporcionar la sal de sodio intermedia de fórmula (7-2). El grupo amino del compuesto (7-2), que después se puede elaborar dando una alquilamina o grupo amina sustituida R2', aplicando los principios conocidos en el campo y/o el compuesto (7-2) se puede incorporar en otros esquemas y procedimientos divulgados en la presente memoria. Un experto en el campo apreciará si el uso de grupos protectores de amina para la amina del compuesto (7-2) puede aplicarse adecuadamente a otros reactantes.
Esquema 8
imagen1
El diceteno (8-1), en el que R2a es hidrógeno, alquilo, cicloamino, aminoalquilo (preferentemente en el que R2a es hidrógeno) y clorhidrato de 3-amino-N-ciclopropil-4metilbenzamida se puede hacer reaccionar con DIPEA en DCM a TA para proporcionar los compuestos (8-3). La adición de DMF-DMA a TA y la eliminación de DCM proporciona
5 compuestos (8-4), que tras la reacción con la hidracina adecuada (QNHNH2), tal como fenilhidracina, piridilhidracina opcionalmente sustituida etc. en disolvente tal como EtOH, proporciona compuestos de formula (Ih) en la que R2a es como se ha definido en lo que antecede, preferentemente hidrógeno.
Además, se pueden preparar otros compuestos de fórmula (Ih) usando procedimientos
10 conocidos generalmente para los expertos en la técnica. En particular, los ejemplos siguientes proporcionan procedimientos adicionales para la preparación de los compuestos de la presente invención. A continuación, la invención se describirá más mediante los siguientes ejemplos de trabajo, que son formas de realización ejemplares no limitantes de la invención. Las purificaciones mediante HPLC se realizaron en columnas C18 de fase inversa (RP) usando
15 mezclas de agua y MeOH y TFA como solución tampón. Estos ejemplos son ilustrativos y no limitantes. Puede haber otras formas de realización que entran dentro del espíritu y alcance de la invención, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
20 Ejemplo 1
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Etapa A: Cloruro de ácido 5-amino-1-fenil-pirazol-4-carboxílico
30
35
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Una suspensión de ácido 5-amino-1-fenil-pirazol-4-carboxílico (1,27 g, 6,24 mmol) en cloruro de tionilo (10 ml) se agitó a TA durante 1,75 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se secó al vacío obteniendo el cloruro de ácido 1A anterior (1,38 g, rendimiento del 100%) en forma de un sólido amarillo.
Etapa B:
El compuesto 1A (40 mg, 0,15 mmol) se añadió a una solución agitada de 3ciclopropilcarboxamido-6-metilanilina (36 mg, 0,19 mmol) en DCM (1,5 ml) y piridina (100 µl) a 0ºC. El baño de enfriamiento se eliminó tras la adición y la solución se agitó a TA durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con solución de HCl ac. 0,5N (8 ml). El precipitado se sonicó durante varios minutos y se filtró. El sólido se lavó con solución de HCl ac. 0,5N, solución de NaHCO3 ac. sat., agua, se secó al vacío obteniendo el ejemplo 1 (61 mg, rendimiento del 90%) en forma de un sólido blanco. CL/EM: 376,13 (M+H)+.
Ejemplo 2
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A una suspensión agitada de clorhidrato de 2-fluorofenilhidrazina (1,96 g, 12,05 mmol) en trietilamina (1,68 ml, 12,05 mmol) en EtOH absoluto (16 ml) se añadió, en porciones, etil(etoximetilen)cianoacetato (2,24 g, 13,3 mmol). La mezcla se agitó durante 50 min, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida y al vacío obteniendo el compuesto 2A anterior (3,06 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido marrón. HPLC tiempo de retención: 1,34 min. CL/EM: 250,13 (M+H)+.
Etapa B:
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Una solución de etil-5-amino-1-(2-fluorofenil)-pirazol-4-carboxilato 2A (3,06 g, 12,28 mmol) en THF:MeOH (64 ml, 1:1) y solución de NaOH ac. 2,5 N (31 ml) se calentó hasta 60ºC durante 8 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se acidificó con solución de HCl ac. 6N a 0ºC. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y DCM y se secó obteniendo el ácido 2B (1,72 g, 63%). Se puede obtener ácido “B adicional (160 mg, 6%) a partir del filtrado mediante trabajo extractivo con DCM. HPLC tiempo de retención: 0,85a min. CL/EM: 222,08 (M+H)+.
Etapa C:
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Una solución de ácido carboxílico 2B (0,5 g, 2.26 mmol) en cloruro de tionilo (3,7 ml) se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y al vacío obteniendo el cloruro de ácido 2C (624 mg, rendimiento del 100%) en forma de un sólido naranja. HPLC tiempo de retención: 1,11a min. CL/EM: 236,11 (M+H)+ para el correspondiente éster de metilo.
Etapa D:
A una solución agitada de 3-metilcarboxamido-6-metilalanina (31 mg, 0,19 mmol) en DCM (1,5 ml) y piridina (100 µl) a 0ºC se añadió cloruro de ácido 5-amino-1-(2fluorofenil)pirazol-4-carboxílico 2C (40 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con solución de HCl ac. 0,5N (8 ml).El precipitado se sonicó durante varios minutos y se filtró. El sólido se lavó con solución de HCl ac. 0,5N, solución de NaHCO3 ac. sat., agua, se secó al vacío obteniendo el ejemplo 2 anterior (33 mg, rendimiento del 65%) en forma de un polvo marrón claro. HPLC tiempo de retención: 1,20a min. CL/EM: 368,16 (M+H)+.
Ejemplo 3
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Etapa A: 5-amino-1-fenil-4-carboetoxipirazol
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Se sometieron a reflujo durante 1 hora fenilhidracina (21,2 g, 0,19 mol), (etoximetilen)cianoacetato de etilo (35 g, 0,21 mol) y EtOH absoluto (200 ml) . El volumen de reacción se redujo a la mitad y se enfrió en hielo, y el producto deseado se recogió mediante filtración. El volumen filtrado se redujo además hasta 120 ml, se enfrió y, después, se filtró para recoger sólidos adicionales. Los sólidos amarillos se combinaron proporcionando el compuesto 3A (41,6 g, rendimiento del 94%).
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10 El compuesto 3A (41 g), THF (50 ml), MeOH (150 ml) y NaOH 3N (100 ml) se combinaron y sometieron a reflujo 4 horas. La mayor parte del disolvente se eliminó mediante evaporación y el resto se neutralizó con HCl 1N (300 ml). El producto sólido de color crema se recogió mediante filtración, se lavó y se secó dando el compuesto 3B (38 g, rendimiento cuantitativo).
15 Etapa C: Ejemplo 3
El compuesto 3B (7,42 g, 36,8 mmol), cloruro de tionilo (5,22 g, 1,2 eq.), THF (50 ml) y DMF (10 gotas) se sometieron a reflujo brevemente. La solución de reacción turbia se filtró a 20 través de una frita de cristal medio, se evaporó y el residuo se trituró con una proporción 9:1 de hexanos:éter dietílico (30 ml) dando un producto sólido amarillo. Éste se redisolvió en THF (100 ml) y lentamente se añadió a una segunda solución de reacción que contiene 3-amino-4-metilmetilbenzamida (6,0 g) y piridina (5,78 g, 1 eq.) en THF a 0ºC. La reacción se dejó agitar durante la noche, durante la cual llegó a la TA. La reacción se evaporó y el residuo sólido se
25 lavó con HCI 1N (2 X 50 ml), NaOH 1 N (2 X 50 ml) y se secó dando el Ejemplo 3 anterior (10,2 g, rendimiento 79,8%). (M+H)+= 350,13, HPLC tiempo de ret. = 1,24a.
Ejemplo 4
30
35
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Etapa A:
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(Etoximetilen)cianoacetato de etilo (17,2 g, 101 mmol) y clorhidrato de 4fluorofenilhidracina (15 g, 92 mmol) se mezclaron en EtOH absoluto (150 ml) a TA y trietilamina (13 ml, 92 mmol) se introdujo a través de una jeringuilla gota a gota. La mezcla se agitó durante la noche, se diluyó con éter y se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con agua (100 ml x 3), salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida obteniendo 22,5 g (98%) de compuesto 4A en forma de un aceite marrón. HPLC tiempo de retención: 2,73 min.(ancho). CL/EM: 250,48 (M+H)+.
Etapa B:
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Una solución del compuesto 4A (22,5 g, 90,4 mmol) en EtOH absoluto (200 ml 1) y solución de NaOH ac. 1N (75 ml, 226 mmol) se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se suspendió en agua (200 ml) y se lavó con DCM (100 ml x 3).
La capa acuosa se acidificó con solución de HCl ac. 6N a 0ºC y el precipitado sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó obteniendo el ácido 4B (11,6 g, 58%).HPLC tiempo de retención: 1,92 min. CL/EM: 222,08 (M+H)+.
Etapa C: Ejemplo 4
A una suspensión espesa de ácido carboxílico (5,5 g, 24,9 mmol) en DCM se añadió cloruro de tionilo (2,35 ml, 32,3 mmol). Tras 10 min se añadió DMF (3 gotas), después la solución se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida obteniendo
un sólido amarillo. El sólido se suspendió en DCM (50 ml) y se enfrió a 0ºC tras lo cual se añadió 3.metilcarboxamido-6-metilanilina (5,11 g, 31,1 mmol) se añadió en forma de un sólido, seguido por una adición gota a gota de una solución de piridina (6,0 ml, 74,7 mmol) en DCM (25 ml) durante 15 minutos. Una vez completada la adición, el baño de enfriamiento se retiró y 5 la solución se agitó a TA durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trató con agua (20 ml) y HCl ac. 1N (50 ml).La suspensión espesa resultante se sonicó durante varios minutos, se filtró y se lavó con solución de HCl ac. 1N, agua y se secó al vacío obteniendo aproximadamente 9 g de sólido amarillo. El sólido se trituró con EtOAc caliente, éter caliente, después se lavó con acetonitrilo y se decoloró en MeOH usando carbón. El
10 filtrado se concentró y el sólido resultante se recristalizó en MeOH/acetonitrilo dando el Ejemplo 4 anterior en forma de un sólido blanco (6,27 g, rendimiento del 69%). HPLC tiempo de retención: 2,58 min. CL/EM: 368,24 (M+H)+. RMN 1H: (d6-DMSO, 500 mHz) (δ 9,38 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,59 -7,60 (dd, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,31 7,38 (dd, 2H), 6,42 (s, 2 H), 2,76 (d, 3H), 2,26 (s, 3H).
15
Ejemplos 5 A 9
20
imagen1
Los Ejemplos 5 a 9, que tienen la fórmula anterior en la que las variables Q y R6 tienen los valores indicados en la Tabla 1 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en la
25 preparación de los Ejemplos 1 a 4. Los materiales de partida están disponibles comercialmente, se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas de la presente memoria o aplicando procedimientos conocidos en el campo.
TABLA 1
Ej. #
Q R6 (M+H)+ . HPLC Tiempo de retención (min)
5
imagen1 -CH3 351,1 1,36a
Ej. #
Q R6 (M+H)+ . HPLC Tiempo de retención (min)
6
imagen1 imagen1 377,1 1,47a
7
imagen1 imagen1 394,24 1,30a
8
imagen1 imagen1 394,17 1,39a
9
imagen1 -CH3 364,19 1,32a
Ejemplo 10
Etapa A:
imagen1
A acetoacetato de etilo (100 g, 769 mmol) se añadió p-TsOH (333 mg, 1,75 mmol) y 15 DMF-DMA (153 ml, 1150 mmol). La solución se calentó a 100ºC durante 25, h, después se enfrió hasta la TA. Se fijó un aparato de destilación y el producto se purificó mediante
destilación fraccionada al vacío dando 10A) (92,7g, 66%) en forma de un aceite amarillo. Etapa B:
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A una solución de (10A) (0,424 g, 2,3 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió piridin-2-ilhidracina (0,25 g, 2,3 mmol). La solución se calentó hasta 65ºC durante 3 horas, después se añadió NaOH ac. (1N, 6,9 ml, 6,9 mmol) y la reacción se dejó enfriar hasta la TA durante la noche. El EtOH se evaporó y la solución acuosa resultante se acidificó hasta un pH de aproximadamente 3. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se dejó secar al aire, dando (10B) en forma de un sólido marrón claro (0,38 g, 81%). HPLC T. ret. (min): 1,92, PM: 203.2, CLEM [M+H]+= 204,0.
Etapa C:
A una solución de (10B) (0,041 g; 0,201 mmol) en NMP (1,0 ml) se añadió BOP (0,117 g, 0,265 mmol), DIPEA (0,115 ml, 0,66 mmol) y clorhidrato de 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (0,050 g, 0,22 mmol). La solución se calentó hasta 50ºC y se dejó agitar durante la noche. La reacción se calentó hasta 80ºc durante 4 h adicionales. La solución se enfrió hasta la TA y se añadió agua (2 ml). El producto se extrajo con EtOAc dando un residuo bruto que se purificó adicionalmente mediante HPLC prep. dando (10) en forma de un sólido blancuzco (0,032 g, 42%). HPLC t. ret. (min): 3,02, PM: 375,4, CLEM [M+H]+= 376,1.
EJEMPLO 10A: PREPARACIÓN ALTERNATIVA PARA EL COMPUESTO DEL EJEMPLO 10
ÁCIDO 1-(2-piridil)-5-metilpirazol-4-carboxílico (1,6 g, 7,9 mmol) y cloruro de tionilo (10 ml) se agitaron a TA durante 1 h. La reacción se evaporó y el residuo se redisolvió en THF (75 ml). A esto se añadió una solución que contenía 3-amino-4-metilciclopropilbenzamida (1,64 g, 1,1 eq.) y THF (25 ml) y la reacción se agitó durante la noche a TA. La reacción se evaporó, se repartió entre 9:1 de cloruro de metileno:MeOH (100 ml) y NaOH 1N (2 x 50 ml), después HCl 1N (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se evaporó y se sometió a cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno: 2,5 MeOH) dando el producto puro del Ejemplo 10 en forma de un sólido blanco (233 mg). .
Ejemplo 11
Etapa A:
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Se disolvió ácido 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,10 g, 0,495 mmol) [preparado de un modo similar al de (10B)] en SOCl2 (2 ml) a TA. Después de agitar a TA durante 30 min, el SOCl2 se evaporó, dejando el producto (11A) en forma de un sólido blanco que se usó directamente sin purificación adicional. Etapa B:
A una solución del compuesto (11A) en DCM (2 ml) se añadió DIPEA (0,345 ml, 1,98 mmol) y clorhidrato de 3-amino-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (0,123 g, 0,544 mmol). La reacción se agitó a TA durante la noche. Se añadió agua (4 ml) para inactiva la reacción y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Después de la evaporación, el residuo orgánico se purificó mediante HPLC prep. dando el Ejemplo (11) anterior en forma de un sólido blanco (0,139 g, 75%). HPLC t. ret. (min): 2,87, PM: 374,5, CLEM [M+H]+= 375,2.
EJEMPLO 11A: PROCEDIMIENTO ALTERNATIVO PARA HACER EL EJEMPLO 11
Etapa A: 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de sodio
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Una solución de 3-oxobutanoato de etilo (130,14 g, 1mol) y dimetoxi-N,N-dimetil metanamina (119,16 g, 1mol) en EtOH (200 ml) se agitó a 60ºC durante 1 hora, después se enfrió hasta TA. Se añadió fenilhidracina (98,33 ml, 1mol) a la solución y la temperatura se mantuvo a 60ºC. Después de completada la adición, la mezcla se agitó a 60ºC durante 1 hora. El EtOH se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (1 l), después se lavó con HCl 1N (50 ml), NaHCO3 (100 ml), H2O y salmuera. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOH (460 ml). Se añadió una solución acuosa (100 ml) de NaOH (80 g) y la mezcla se agitó a 65ºC durante 2 horas. Después de enfriar la solución hasta TA, el precipitado se recogió con filtración y se lavó con alcohol isopropílico dando la sal de sodio blanca anterior. Rendimiento 81% RMN 1H (CD30D): 7,94 (s, 1H), 7,457,59 (m, 5H), 2,53 (s, 3H).
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La sal de la Etapa A (11A-2) se agitó en solución HCl 1N (500 ml) durante 20 minutos. El precipitado se recogió con filtración y se secó dando el ácido anterior en forma de un sólido blanco (162 g, rendimiento 98%). RMN 1H (CDCl3): 11,50 -12,80 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,26 7,54 (m, 5H), 2,59 (s, 3H).
Etapa C: Cloruro de 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbonilo
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A una solución de ácido 5-metil-2-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico de la Etapa B (11B-2) (20,2g, 0,1 mol) en DCM (200 ml) y DMF (730 mg, 0,01 mol) se añadió dicloruro de sulfurilo (8,73 ml, 0,12 mol) a TA. La mezcla se agitó a 36ºC durante 2 h. La solución se concentró a presión reducida y se añadió DCM (200 ml) al residuo sólido blanco para formar una suspensión del correspondiente cloruro de acilo anterior. Rendimiento: 98%, NMR 1H CDCI3): 8,16 (s, 1H), 7,45-7,59 (m, 5H), 2,53 (s, 3H).
Etapa D: N-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)-5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4carboxamida (Ejemplo 11)
A una solución de clorhidrato de 3.amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (22,6 g, 0,1 mol) en DCM (300 ml) se añadió DIPEA (41,9 ml, 0,24 mol). La solución se agitó durante 5 minutos, después se enfrió hasta 0ºC y se añadió la suspensión de la Etapa B. La mezcla se agitó durante 2 h a TA y se inactivó con agua (200 ml). El precipitado se recogió y se lavó con agua y DCM, después se agitó en EtOH (100 ml) y agua (100 ml) El sólido se recogió y se lavó con EtOAH al 50% en agua y se purificó además mediante recristalización en EtOH del 95% dando el Ejemplo 11 en forma de un sólido blanco (rendimiento 95%). RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ: 0,52 (d, 2H, J = 1,7), 0,62 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 7,7), 7,50 (m, 5H), 7,57 (d, 1H, J = 7,7), 7,76 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,59 (s, 1H) RMN 13C (500 MHz, DMSO) δ: 5,59, 11,43, 17,90,22,94, 115,19, 124,41, 125,20, 125,60, 128,31, 129,18, 129,97, 132,25, 136,08, 137,09, 138,58, 139,27, 142,10, 161,51, 166,81.
EJEMPLO 11B: PROCEDIMIENTO ALTERNATIVO PARA HACER EL EJEMPLO 11
A una mezcla de clorhidrato de 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (22,6 g, 0,1 mmol) en DIPEA (19,2 ml, 0,11 mmol) en DCM (200 ml) se añadió diceteno (11,6 ml, 0,15 mmol) y a solución resultante se agitó a TA durante 30 minutos. Se añadió DMF-DMA (20 ml, 0,15 mol) y la solución se agitó a TA durante 5 minutos. El DCM se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH (100 ml) y se añadió fenilhidracina (11,8 ml, 0,12 mol). La solución se sometió a reflujo durante 1,2 hora. El precipitado se recogió a TA y se purificó mediante recristalización en EtOH (100 ml) dando el Ejemplo 11 (28 g) en forma de cristales blancos con un rendimiento del 76%. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ: 0,52 (d, 2H, J = 1,7), 0,62 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, 3 = 7,7),7,50 (m, 5H), 7,57 (d, 1H, J = 7,7), 7,76 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,59 (s, 1H) RMN 13C (500 MHz, DMSO) 0δ: 5,59, 11,43, 17,90, 22,94, 115,19, 124,41, 125,20, 125,60, 128,31, 129,18, 129,97, 132,25, 136,08, 137,09, 138,58, 139,27, 142,10, 161,51, 166,81
Ejemplo 12
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A una solución de compuesto 10A (64,26 g, 0,347 mmol) (véase el Ejemplo 10, anterior) en EtOH (250 ml) a TA se añadió 1,5-difluorofenilhidracina (50 g, 0,347 mmol) en varias porciones. La reacción exotérmica se controló para impedir la ebullición de la solución y la temperatura interna alcanza los 55ºC. Después, la reacción se calentó en un baño de aceite hasta una temperatura interna de 65ºC y se agitó durante la noche. Tras enfriar hasta la TA, el EtOH se evaporó y el sólido marrón resultante se suspendió en EtOAc (300 ml) y se lavó con HCl 1N (150 ml) y NaHCO3 ac. saturado (150 ml). Las dos fases acuosas se retroextrajeron secuencialmente con EtOAc (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron dando el éster 12A en forma de un sólido marrón.
Etapa B:
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El éster 12A se suspendió en EtOH (160 ml) y se añadió una solución de NaOH (28 g, 0,694 mmol) en agua (35 ml). Esta solución se dejó agitar a TA durante 4 días. Mediante HPLC se encontró que la reacción estaba incompleta, de modo que la temperatura se llevó justo por debajo del reflujo (65-70ºC) durante 2-3 horas. La reacción se enfrió hasta 0ºC y los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración. Los sólidos se lavaron con IPA helado hasta que no eluyó color. La sal de sodio 12B se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (76,14 g, 84,4% en 2 etapas). Se dejó secar al aire, después se usó directamente en la etapa siguiente.
Etapa C: Ácido 1-(2,5-difluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
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La sal de sodio 12B (76,1 g) se añadió en porciones hasta una solución agitada de HCl 1N (500 ml). Después de 1-2 horas, el producto se recogió mediante filtración y se lavó con HCl diluido helado (0,1N) dando ácido 1-(2,5-difluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (12C) en forma de un sólido blanco (69,3 g, 99.4%). HPLC tiempo de retención: 2,10 min; CLEM MH+=239,09; NNM 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,56 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 2,38 (s, 1H) ppm.
Etapa D:
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A una solución del compuesto 12C (68 g, 0,285 mmol) y DMF (2,1 ml) en DCM (700 mL) se añadió SOCI2 (24,9 ml, 0,343 mmol) lentamente durante 10-15 min. La reacción se agitó a TA durante la noche, después se llevó a reflujo durante 1-2 horas. Se añadió SOCl2 adicional (5 ml) y DMF (1 ml) y el calentamiento continuó durante 2-3 horas. La reacción se concentró dando el compuesto 12D en forma de un sólido blancuzco que se usó directamente para la siguiente reacción.
Etapa E: Ejemplo 12
El compuesto 12D se suspendió en DCM (1 l) y se añadieron 3-amino-N-ciclopropil-4metil-benzamida sal clorhidrato (70,94 g, 0,343 mmol) y DIPEA (119,1 ml, 0,654 mmol). Inicialmente, la reacción fue exotérmica, lo que hizo hervir a la solución. Después de agitar a TA durante la noche se formó un precipitado blanco. Se añadió agua (400 ml) y la mezcla se agitó enérgicamente. Los sólidos se recogieron, se lavaron con agua (300 ml) y DCM, dando un sólido blancuzco. El sólido se disolvió en EtOH en ebullición (600 ml) y se añadió agua caliente (400 ml) junto con NaHCO3 ac. saturado (100 ml). Después de enfriar, se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con EtOH helado: agua 1:1, dando el producto del Ejemplo 12 en forma de un sólido cristalino blanco (93,36 g, 79,8% en 2 etapas). HPLC tiempo de retención: 2,63 min; CLEM MH+=411,13; EMAR MasS Obs. 411,1641 Masa Calc. 411,1633 Análisis elemental: Teórico para C22H20N4O2F2: C 64,38, H 4,91, N 13,65, F 9,25 KF : <0,1 %, CI:<0,05% Observado/experimental del ensayo: C 64,17, H 4,77, N 13,64, F 9,37; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 8,39 (d, 4,9 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,35 (d, 7,7 Hz, 1H) 2,86 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 0,68 (m, 2H), 0,69 (m, 2H) ppm. RMN 13C (500 MHz, DMSO-d6) δ 167,45, 161,86, (159,28, 154,4); (157,34, 152,44), 144,58, 140,77, 137,80, 136,63, 1 32,93, 130,64, (127,51, 127,43, 127,31), 126,30, 125,16, 118,77 (m, 2C), (117,04, 116,83), 115,86, 23,62, 18,54, 11,16, 6,25 ppm.
Ejemplos 13-38
imagen1
10 Los Ejemplos 13 a 38, que tienen la fórmula anterior en la que las variables Q, R2 y R6 tienen los valores indicados en la Tabla 2 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en la preparación de los Ejemplos 10 a 12. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas de la presente memoria
15 y/o aplicando procedimientos conocidos en el campo.
TABLA 2
Ej. nº
Q R2 R6 HPLC tiempo (min) EM (M+)
13
imagen1 -CH3 imagen1 2,72 393,2
14
imagen1 -CH3 imagen1 2,57 393,2
15
imagen1 -CH3 imagen1 2,83 421,1
Ej. nº
Q R2 R6 HPLC tiempo (min) EM (M+)
16
imagen1 -CH3 imagen1 2,75 441,1
17
imagen1 -CH3 imagen1 3,47 458,2
18
imagen1 -CH3 imagen1 3,36 444,2
19
imagen1 -CH3 imagen1 1,77 376,2
20
imagen1 -CH3 imagen1 3,28 420,1
21
imagen1 -CH3 imagen1 2,75 390,2
Ej. nº
Q R2 R6 HPLC tiempo (min) EM (M+)
22
imagen1 -CH3 imagen1 2,51 410,1
23
imagen1 -CH3 imagen1 2,65 444,2
24
imagen1 -CH3 imagen1 3,58 403,1
25
imagen1 -CH3 imagen1 3,54 389,1
26
imagen1 -CH3 imagen1 3,52 389,1
27
imagen1 -CH3 imagen1 3,42 389,1
Ej. nº
Q R2 R6 HPLC tiempo (min) EM (M+)
28
imagen1 -CH3 imagen1 3,01 377,2
29
imagen1 n-propilo imagen1 3,24 403,3
30
imagen1 -CH3 imagen1 2,19 376,1
31
imagen1 -CH3 imagen1 2,37 453,1
32
imagen1 -CH3 imagen1 2,42 453,2
33
imagen1 -CH3 imagen1 2,16 401,2
Ej. nº
Q R2 R6 HPLC tiempo (min) EM (M+)
34
imagen1 -CH3 imagen1 2,59 443,1
35
imagen1 n-propilo n-propilo 3,20 405,1
36
imagen1 n-propilo Et 3,17 391,1
37
imagen1 n-propilo -CH2-CH(CH3)2 3,45 419,1
38
imagen1 n-propilo Iso-Pr 3,29 405,3
Ejemplo 39
imagen9
A una solución de acetoacetato de litio (90%, 0,066 g, 0,611 mmol), BOP (0,270 g, 0,611 mmol), y DIPEA (0,106 ml, 0,611 mmol) en DMF (ml) se añadió clorhidrato de 3-aminoN-ciclopropil-4-metil-benzamida (0,115 g, 0,51 mmol). La solución se agitó a TA durante la noche, se añadió agua (4 ml) y el producto se extrajo con EtOAc. Después de la evaporación, el residuo orgánico se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice 50-100% EtOAc en hexanos) dando (39A) en forma de un semisólido blanco (0,049 g, 35%). HPLC t. ret. (min): 1,69, PM: 274,3, CLEM [M+H]+= 275,1.
Etapa B:
imagen1
A una solución de (39A) (0,050 g, 0,18 mmol) en DMF (0,5 ml) se añadió DMF-DMA (2 ml) y p-TsOH (0,005 g). La reacción se agitó a TA durante 2 horas, después se evaporó el exceso de DMF-DMA a presión reducida. La solución de DMF resultante de (39B) se usó para
las posteriores reacciones sin purificación adicional.
Etapa C:
A la solución bruta de DMF de (39B) se añadió EtOH (1 ml) y 2-metoxifenilhidracina (0,377 g, 2,73 mmol). La solución se agitó a TA durante 45 minutos, después se calentó hasta 60ºC durante 1,5 horas. La purificación mediante HPLC prep, dio el Ejemplo 39 anterior en forma de un sólido marrón claro (0,0085 g, 12%). HPLC t. ret. (min): 2,79, PM: 404,5, CLEM [M+H]+= 405,2.
Ejemplos 40-51
imagen1
Los Ejemplos 40-51, que tienen la fórmula anterior en la que la variable Q tiene los valores indicados en la Tabla 3 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del Ejemplo 39. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas de la presente memoria y/o aplicando procedimientos conocidos en el campo.
TABLA 3
HPLC
EM
Ej. nº
Estructura tiempo (min) (M+)
40
imagen1 2,41 453,3
Ej. nº
Estructura HPLC tiempo (min) EM (M+)
41
imagen1 2,86 420,2
42
imagen1 3,5 443,1
43
imagen1 3,43 443,2
44
3,14 443,2
45
3,24 443,2
46
imagen1 3,13 409,2
Ej. nº
Estructura HPLC tiempo (min) EM (M+)
47
imagen1 3,16 409,2
48
imagen1 2,92 409,2
49
imagen1 2,93 405,3
50
imagen1 2,86 420,2
51
imagen1 2,67 393,0
Ejemplo 52
imagen1
Etapa A:
imagen1
A una solución de éster etílico de ácido 5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,25 g, 1,05 mmol) y bromuro de cobre (II) (0,281 g, 1,26 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 0°C se añadió
10 nitrito de terc-butilo (0,167 ml, 1,26 mmol) gota a gota. La reacción se calentó hasta la TA durante 2 horas, después se agitó durante la noche a TA. La reacción se extrajo con EtOAc (8 ml) y se lavó con HCl ac. 1N (2 x 3 ml), agua (1 x 3 ml), salmuera (1 x 3 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó dando (52A) en forma de un sólido amarillo (0,304 g, 98%, HPLC 85% AP). HPLC t. ret. (min): 3,62, PM: 295,13, CLEM [M+H]+= 295,3.
15 Etapa B:
20
imagen1
25 A una solución del compuesto (52A) (0,025 g, 0,085 mmol) en THF (1 ml) a O°C se añadió NaOH ac. (1 N, 0,25 ml, 0,25 mmol) La solución se calentó hasta la TA durante la noche, después se calentó hasta 50ºc durante 3-4 horas. El THF se evaporó y la solución acuosa resultante se acidificó hasta un pH de aproximadamente 3. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se dejó secar al aire, dando (10B) en forma de un sólido marrón
30 claro (52B) en forma de un sólido blancuzco (0,015 g, 64%). HPLC T. ret. (min): 2,54, CLEM [M+H]+= 267,1, 269,1.
Etapa C:
5
10
imagen1
A una solución de (52B) (0,109 g; 0,41 mmol) en DMF (2 ml) se añadió HATU (0,233 g, 0,613 mmol), DIPEA (0,276 ml, 1,52 mmol) y clorhidrato de 3-amino-N-ciclopropil-4-metil15 benzamida (0,12 g, 0,530 mmol). La solución se agitó a 65º C durante 4 horas. Después de enfriar hasta la TA, se añadió agua (8 ml) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se dejó secar al aire dando 52C en forma de un sólido marrón (0,112 g, 63%). HPLC
t. ret. (min): 2,92, PM: 439,3, CLEM [M+H]+= 439,1. Etapa D
20 A una solución de (52C) (0,020 g, 0,455 mmol) en EtOH (1 ml) se añadió un exceso de etilamina (70 %p en H2O, 1 ml). La solución se introdujo en un vial reactor de Personal Chemistry Smith Synthesize Microwave, se tapó con una tapa de presión y se calentó en el Microwave Reactor automático a 150ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC prep. dando el Ejemplo 52 (0,0098 g, 53%) en forma de un sólido
25 blancuzco. HPLC t. ret. (min): 3,59, PM: 403,5, CLEM [M+H]+= 404,2.
Ejemplos 53-74
30
35
imagen1
Los Ejemplos 53-74, que tienen la fórmula anterior en la que la variable R2 tiene los valores indicados en la Tabla 4 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del Ejemplo 52. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas de la presente memoria y/o aplicando procedimientos conocidos en el campo.
TABLA 4
Ej. nº
R2 HPLC tiempo (min) EM (M+)
53
imagen1 2,55 434,3
54
imagen1 2,56 434,2
55
imagen1 1,81 467,3
56
imagen1 2,88 460,3
Ej. nº
R2 HPLC tiempo (min) EM (M+)
57
imagen1 2,88 460,3
58
imagen1 2,26 475,3
59
imagen1 2,97 404,1
60
imagen1 2,78 434,1
61
imagen1 3,40 430,3
62
3,08 448,30
Ej. nº
R2 HPLC tiempo (min) EM (M+)
63
imagen1 2,92 448,3
64
imagen1 2,73 434,42
65
imagen1 3,47 432,3
66
imagen1 2,11 484,3
67
2,09 461,3
Ej. nº
R2 HPLC tiempo (min) EM (M+)
68
imagen1 3,08 460,3
69
imagen1 3,19 416,2
70
imagen1 1,94 489,3
71
imagen1 1,93 447,3
72
imagen1 2,84 446,3
73
imagen1 3,32 418,2
HPLC
EM
Ej. nº
R2 tiempo (min) (M+)
74
imagen1 3,75 418,2
Ejemplo 75
Etapa A: 5
10
imagen1
15
A una solución de piridin-2-il-hidracina (5,0 g, 45,9 mmol) en MeOH (30 ml) se añadió 2etoximetilenmalononitrilo (5,5 g, 50,5 mmol) en varias porciones a TA. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, después se enfrió hasta -20ºC y se almacenó durante la noche. El
20 precipitado resultante se recogió mediante filtración y se dejó secar al aire, lo que dio (75A) en forma de un sólido amarillo (7,16 g, 84%) HPLC T. ret. (min): 2,24, PM: 185,2, CLEM [M+H]+= 186,1.
Etapa B: 25
imagen1
A una solución del compuesto (75A) (2,0 g, 10,7 mmol) en DMF (10 ml) a O°C se añadió NaOH (60%, 11,9 g, 11,9 mmol) en porciones. La agitación continuó hasta que cesó el desprendimiento de gas, momento en el que gota a gota se añadió EtBr (0,888 ml, 11,9 mmol). La agitación continuó durante 1 hora a 0ºC, después la reacción se calentó hasta la Ta y se inactivó con agua. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó al aire dando (75B) en forma de un sólido amarillo (1,47 g, 64%). HPLC t. ret. (min): 2,97, PM: 213,2, CLEM [M+H]+= 214,1.
Etapa C:
imagen1
Una solución de (75B) (1,47 g, 6,9 mmol), MeOH (15 ml), agua (10 ml) y NaOH ac. (30N, 35 ml) se calentó a reflujo durante la noche. El MeOH se acidificó y el pH de la solución resultante se ajustó hasta entre 3-6. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó al aire dando (75C) en forma de un sólido amarillo claro (1,19 g, 69%). HPLC t. ret. (min): 2,25, PM: 204,2, CLEM [M+H]+= 205,2.
Etapa D:
A una solución de (75C) (0,05 g, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml) se añadió HATU (0,11 g, 0,29 mmol) y DIPEA (0,122 ml, 0,7 mmol). Después de agitar a TA durante 45 minutos, se añadió clorhidrato de 3-amino-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (0,059 g, 0,26 mmol). La solución se agitó a 65ºC y se dejó agitar durante la noche. La reacción se calentó hasta 85ºC durante 2 h adicionales. Se añadió agua (2 ml) y el producto se extrajo con EtOAc dando un residuo bruto que se purificó adicionalmente mediante HPLC prep. dando (75) en forma de un sólido amarillo claro (0,023 g, 26%). HPLC T. ret. (min): 2,90, PC: 404,5, CLEM [M+H]+= 405,1.
Ejemplo 76
imagen12
imagen1
A una solución de 5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (15 g, 65 mmol) en DMF (100 ml) a 0ºc se añadió NaH (60%, 2,85 g, 71,5 mmol) en varias porciones. Después de agitar a 0ºC durante 1 hora, gota a gota se añadió yodometano (4,45 ml, 71,5 mmol). La solución se agitó durante 2 horas adicionales a 0ºC, después, gradualmente, se calentó hasta la TA. La reacción se inactivó con agua, lo que dio lugar a la formación de un precipitado blanco que se recogió mediante filtración y se dejó secar al aire. Se obtuvo el compuesto 76A (11,8 g) y se usó sin purificación adicional. HPLC t. ret. (min): 2,70, PM: 245,3, CLEM [M+H]+= 246,3.
Etapa B: Ácido 5-(metilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
imagen1
Una solución de (76A) (11,8 g, 48,2 mmol), EtOH (50 ml), agua (50 ml) y NaOH ac. (3N, 48 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar hasta 0ºC, la solución se acidificó cuidadosamente con HCl 1N. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó al aire dando el compuesto (76B) en forma de un sólido blanco (10,4 g, 69%). HPLC t. ret. (min): 1,99, PM: 217,2, CLEM [M+H]+= 218,3.
Etapa D: Ejemplo 76
A cloruro de tionilo (40 ml) a TA se añadió (76B) (0,970 g, 4,47 mmol) en varias porciones. Después de agitar a TA durante 30 minutos, el cloruro de tionilo se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en DCE (8 ml) y se añadió clorhidrato de 3-amino-Nciclopropil-4-metilbenzamida (1,11 g, 4,91 mmol) seguido de DIPEA (2,33 ml, 13,4 mmol). La reacción se dejó agitar a TA durante 2 días, después se inactivó mediante la adición de agua (2 ml) y NaOH ac. (1N, 2 ml), que dio lugar a la formación de un precipitado. La solución se centrifugó y la capa ac. se eliminó mediante pipeta. Se añadió un alícuota de agua (5 ml), la suspensión espesa se agitó durante varios minutos y se centrifugó de nuevo. Tras la eliminación de la capa acuosa se recogió un sólido inicial mediante filtración. Este sólido se suspendió en 10% de EtOH/90% de agua a TA durante 2-3 horas, después se recogió mediante filtración y se secó al aire dando el Ejemplo 76 en forma de un sólido blanco (0,753 g). HPLC T. ret. (min): 2,68, PM: 389,5, CLEM [M+H]+= 390,2.
Ejemplos 77-80
imagen1
Los Ejemplos 77-80, que tienen la fórmula anterior en la que las variables Q, R6 y R8 tienen los valores indicados en la Tabla 5 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en la preparación de los Ejemplos 75 y 76. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas de la presente memoria o aplicando procedimientos conocidos en el campo.
TABLA 5
Ej. nº
Q R8 R6 HPLC tiempo (min) EM (M+)
77
imagen1 Et Et 2,97 406,2
78
imagen1 Et Et 2,63 393,2
79
imagen1 Et Et 2,88 392,1
80
imagen1 Et imagen1 3,18 418,1
10 Ejemplo 81
imagen1
Etapa A:
imagen1
A una solución de 2-cloro-3-trifluorometilpiridina (21 g, 116 mmol), la hidracina monohidrato (70 ml) y EtOH (40 ml) se calentó lentamente hasta 90ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas. Después de enfriar hasta la TA, la mezcla se concentró en un evaporador rotatorio dando una suspensión espesa. Este material se disolvió en DCM (350 ml) y se separaron las capas resultantes. La capa acuosa se extrajo con DCM adicional (2 x 75 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (4 x 100 ml) y salmuera (100 ml). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, los extractos se filtraron y concentraron al vacío dando 16,6 g (81%) de un sólido color gris claro. Este material se usó sin purificación adicional. HPLC Tiempo de ret.: 0,29 min. RMN 1H: (CDCl3, 400 mHz) δ 8,33 (d, J =4,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,5, 5,2 Hz, 1H), 6,26 (a s, 1H), 4,04 (s, 2H).
Etapa B:
imagen1
Una mezcla de acetoacetato de etilo (100 ml), DMF-DMA (130 ml) y ácido ptoluenosulfónico (350 mg) se agitó a 100ºC durante 4 horas, después se dejó reposar a TA durante 3 días. La destilación al vacío dio 107 g de un líquido amarillo. (peb. = 110 – 120º C/ 6 mm Hg). p. eb (valor en la literatura= 265º C /720 mm Hg).
Etapa C:
imagen1
Una solución del compuesto 81A (16,6 g, 94 mmol) y el compuesto 81B (19,1 g, 103 mmol) en EtOH (250 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas, después se enfrió hasta la TA. A esta mezcla se añadió NaOH ac, 3N (55 ml) y la solución resultante se calentó a 85ºC durante 3,5 horas adicionales. Después de enfriar hasta la TA, el EtOH se eliminó en un evaporador rotatorio y la mezcla se diluyó con agua hasta un volumen total de ∼350 ml. Esta mezcla se extrajo con una mezcla 9:1 de DCM/metanol (4 x 100 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (150 ml) y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la concentración al vacío dio -24 g de un sólido blancuzco. El sólido se disolvió en éter dietílico caliente (∼350 ml) y se concentró hasta un volumen de ∼75 ml. El éter dietílico restante se decantó del sólido. Este procedimiento se repitió 2 veces más y el sólido resultante se secó al vacío dando 20,5 g (81%) del compuesto 81C en forma de un sólido blancuzco. HPLC Tiempo de ret.: 2,13 min, CLEM [M+H]+= 272,5. RMN 1H: (d4-MeOH, 400 mHz) δ 8,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 7,5, 4,4 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H).
Etapa D: Ejemplo 81
A una mezcla del compuesto 81C (10,0 g, 37 mmol) en DCM (70 ml) a TA se añadió sucesivamente DMF (0,29 ml, 3,7 mmol) y cloruro de tionilo (3,5 ml, 48 mmol) y la solución
resultante se agitó a TA durante 3 horas. La concentración al vacío dio 10,7 g de un aceite amarillo transparente. Este material se disolvió en DCM (32 ml) y se añadió lentamente a una mezcla homogénea de clorhidrato de 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (10,0 g, 44 mmol) y diisopropilamina (16 ml, 92 mmol) en DCM (70 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se dejó 5 calentar hasta la TA y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (250 ml) y la solución se lavó sucesivamente con HCl ac, 0,25N (4 x 200 ml), agua (150 ml) y salmuera (!50 ml), después se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío dando un sólido amarillo claro. El sólido se trituró 3 veces con éter dietílico caliente (250 ml) y el sólido resultante se secó al vacío dando 14 g de un sólido blancuzco. La 10 recristalización en MeOH/agua caliente (1:1, 200 ml) dio 12,6 (77%) del ejemplo 81 en forma de un sólido blancuzco. HPLC Tiempo de ret.: 2,76 min, CLEM [M+H]+= 476,4. RMN 1H: (d6 DMSO, 400 mHz) δ 9,74 (s, 1H), 8,95 (dd, J = 4,6, 1,0 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,9, 16, Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,30 (s,
15 3H), 0,72 -0,63 (m, 2H), 0,60 -0,56 (m, 2H).

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula (I),
    imagen1
    o una sal, solvato, estereoisómero y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo,
    15
    en la que:
    Q
    es un anillo de fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y R9,
    R10, y R11 se seleccionan, cada uno de forma independiente, de hidrógeno, alquilo
    C1-4 O(alquilo C1-4), halógeno, haloalquilo C1-4, ciano, SO2(alquilo C1-4) y/o nitro;
    20
    R6 es alquilo C1-6 o ciclopropilo;
    R2
    se selecciona de alquilo C1-4, NR7R8 y alquilo C1-4 sustituido con un grupo
    NR7R8; y
    R7 y R8
    se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-6 y
    cicloalquilo
    C3-6, estando cada uno de dichos grupos R7 y R8, a su vez,
    25
    opcionalmente sustituidos con de uno a dos de OH, O(alquilo C1-4), imidazolilo,
    piridilo, fenilo, tetrahidrofurilo, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4), y N-morfolinilo,
    o, como alternativa, R7 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que
    están unidos para formar un anillo de morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo.
    30
    2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo Q es un grupo
    imagen2
    en el que R10 es halógeno o trifluorometilo, y X es CH o N; R2 es NH2 o CH3 y/o una sal, solvato, estereoisómero y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R6 es alquilo C1-4 o
    5 ciclopropilo; y/o sales, solvatos, estereoisómeros y/o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo.
  3. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona de alquilo C1-4, N-morfolinilo, NH2 y NR7R8, en el que R7 es hidrógeno o alquilo C1-4 y R8 es alquilo
    10 C1-4, cicloalquilo C3-6 o un alquilo C1-4 sustituido con OH, metoxi, piridilo, tetrahidrofurilo, N(CH3)2, imidazolilo y/o N-morfolinilo; y/o sales, solvatos, estereoisómeros y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  4. 5. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:
    15
    20
    imagen2
    o una sal y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 6.
    Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  6. 7.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal, solvato, estereoisómero y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en terapia.
  7. 8.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal, solvato, estereoisómero y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de un trastorno inflamatorio.
  8. 9.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal, solvato, estereoisómero y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento del asma, síndrome disneico agudo del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, diabetes, enfermedad intestinal inflamatoria, osteoporosis, psoriasis, rechazo de injerto contra huésped, aterosclerosis, dolor y artritis, incluidas artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis traumática, artritis por rubéola, artritis gotosa u osteoartritis.
  9. 10.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno inflamatorio.
  10. 11.
    Uso de un compuesto como en la reivindicación 10, en el que el trastorno inflamatorio se selecciona del grupo constituido por asma, síndrome disneico agudo del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, diabetes, enfermedad intestinal inflamatoria, osteoporosis, psoriasis, rechazo de injerto contra huésped, aterosclerosis, dolor y artritis, incluidas artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis traumática, artritis por rubéola, artritis gotosa y osteoartritis
  11. 12.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para modular la actividad de la p38 quinasa en un mamífero.
  12. 13.
    Un procedimiento para preparar compuestos que tienen la fórmula (Ie),
    imagen2
    en la que R6 y Q son como se ha definido en la reivindicación 1, y R2 es alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un grupo NR7R8, en el que R7 y R8 son como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende:
    hacer reaccionar un compuesto de acetoacetato, tal como 3-oxobutanoato de etilo, con una metanamina, tal como dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina, en presencia de disolvente e hidracina adecuada que tiene la fórmula QNHNH2, en la que Q es como se ha definido en la reivindicación 1, seguido por la adición de NaOH, para proporcionar un compuesto de sal de sodio que tiene la fórmula
    imagen2
    la reacción de la sal de sodio (7-4) con ácido para proporcionar un ácido carboxílico que tiene la fórmula (7-5),
    imagen2
    después, convertir dicho
    ácido carboxílico en cloruro
    de ácido tras reacción con cloruro de tionilo, para proporcionar un compuesto (7-6),
    imagen2
    después, haciendo reaccionar el cloruro de ácido con clorhidrato de benzamida que tiene la fórmula (1-4),
    10
    15 para proporcionar compuestos que tienen la fórmula (ie).
    imagen2
  13. 14. Un procedimiento para preparar compuestos que tienen la fórmula (Ih),
    20
    25
    imagen2
    en la que Q y R6 son como se ha definido en la reivindicación 1, y R2a es hidrógeno, alquilo, cicloamino o aminoalquilo, que comprende: hacer reaccionar el diceteno que tiene la fórmula,
    imagen2
    con el compuesto clorhidrato de benzamida que tiene la fórmula (8-2),
    imagen2
    con DIPEA en disolvente para proporcionar compuestos que tienen la fórmula (8-3),
    imagen2
    después, añadir DMF-DMA y eliminar el DCM para proporcionar compuestos que tienen la fórmula (8-4)
    imagen2
    que, tras reacción con una hidracina (QNHNH2), tal como fenilhidracina, en un disolvente tal como EtOH, proporciona los compuestos de fórmula (Ih).
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