ES2349940T3

ES2349940T3 - DERIVADOS DE OCTAHIDROPIRROLO[2,3,c]PIRIDINA Y USO FARMACÉUTICO DE LOS MISMOS.

Info

Publication number: ES2349940T3
Application number: ES05777726T
Authority: ES
Inventors: Dominique Swinnen; Agnes Bombrun
Original assignee: Merck Serono SA
Current assignee: Merck Serono SA
Priority date: 2004-07-21
Filing date: 2005-07-20
Publication date: 2011-01-13
Anticipated expiration: 2025-07-20
Also published as: AU2005263762B2; NO20070820L; IL180681A0; EP1768979B1; JP2008506752A; AU2005263762A1; DE602005023874D1; WO2006008303A1; AU2005263762C1; CA2572047C; CA2572047A1; ATE482956T1; JP5069108B2; EP1768979A1; US7932389B2; US20080146806A1

Abstract

Un derivado de octahidropirrolo[2,3,c]piridina según la Fórmula (I) **Fórmula** en la que: R1 se elige entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo; R2 se elige entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, acilo, acil alquilo C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonil alquilo C1-C6, alcoxicarbonilo y sulfonilo; R3, R4, R5 y R6 son elegidos independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6; así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racemato, así como sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.

Description

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de octahidropirrolo[2,3,c]piridina de Fórmula (I), a una composición farmacéutica de la misma, y a su uso para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos autoinmunitarios y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, enfermedades respiratorias y fibrosis. Específicamente, la presente invención se refiere a derivados de octahidropirrolo[2,3,c] piridina para la modulación, especialmente la inhibición de la actividad o de la función, de las metaloproteinasas de matriz, especialmente gelatinasas y metaloelastasa.

Fundamento de la invención.

Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) llamadas así por su dependencia de un ion metálico (zinc) en el sitio activo.

Las metaloproteinasas de matriz (MMPs: Matrix Metallo-Proteinases) forman una sub-familia de metaloproteinasas que, como una de sus principales funciones biológicas, tienen la de catalizar la degradación del tejido conjuntivo o matriz extracelular a través de su facultad de hidrolizar varios componentes del tejido o la matriz, tal como colágenos, gelatinas, proteoglicanos, fibronectinas y elastina.

La familia de metaloproteinasas de matriz se divide a su vez de acuerdo con su función y sustratos (Visse al., 2003 , Circ. Res., 92: 827 - 839) y comprende colagenasas (MMP-1, MMP-8, MMP-13 y MMP-18), gelatinasas (MMP-2 y MMP9), estromelisinas (MMP-3, MMP-10 y MMP-11), MMPs de tipo membrana (MT-MMP-1 a MT-MMP-6 y MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24 y MMP-25), matrilisinas (MMP-7 y MMP-26) y otras MMPs no clasificadas tales como metaloelastasa (MMP12), enamelisina (MMP-20), epilisina (MMP-28), MMP-19, MMP22 y MMP-23.

Aparte de su papel en la degradación del tejido conjuntivo, las MMPs están implicadas en la biosíntesis de TNF-alfa y en el procesamiento de la proteolisis posttraduccional, o el desprendimiento de proteínas de membrana importantes biológicamente (Hooper et al., 1997, Biochem. J., 321: 265 - 279). Las MMPs contribuyen por ejemplo al desarrollo local y la diseminación de lesiones malignas y por consiguiente han sido una diana para el desarrollo de fármacos antitumorales (Fingleton et al., 2003, Expert Opin. Ther. Targets, 7(3): 385 – 397). Trastornos tales como trastornos inflamatorios como la artritis (Clark et al., 2003 , Expert. Opin. Ther Targets, 7(1): 19 - 34), trastornos respiratorios tales como enfisema, arteriosclerosis (Galis et al., 2002 , Circ. Res., 90: 251 - 262), trastornos neurológicos tales como las enfermedades degenerativas del sistema nervioso, esclerosis múltiple (Leppert et al., 2001, Brain Res. Rev., 36: 249 - 257), periodontitis (Ingman et al., 1996, J. Clin. Periodontal., 23: 127 - 1132), y cicatrización de heridas, han demostrado estar asociados con la expresión y/o la actividad de las MMPs.

Se ha desarrollado una amplia variedad de inhibidores de metaloproteinasa de matriz (MMPIs) (Skiles et al., 2001, Current Medicinal Chemistry, 8, 425 - 474; Peterson, 2004, Heart Failure Reviews, 9, 63 – 79; Henrotin et al, 2002, Expert Opin. Ther. Patents, 12(1): 29 - 43). Sin embargo, muchas MMPIs muestran un síndrome musculoesquelético (tendinitis, fibroplasias, milasia, artralasia) como efecto secundario limitante de la dosis. Se ha propuesto que la inhibición de MMP-1 o MMP-14 puede ser responsable de estos efectos.

Por consiguiente, cada vez es mayor la necesidad de desarrollar inhibidores de metaloproteinasa de matriz con un perfil de especificidad bien definido.

Se han publicado inhibidores específicos, especialmente para MMP-1, entre los que se incluyen los inhibidores de MMP-13 (Stotnicki et al., 2003, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 6(5): 742 - 759), inhibidores de MMP-12 (documento WO 91/83461), inhibidores de MMP-2 y MMP9 (Wada et al., 2002, J. Biol. Chem. 45: 219 - 232).

La gran importancia de la ruta de la metaloproteinasa en algunas enfermedades muy extendidas acentúa la necesidad de desarrollar inhibidores, entre los que se incluyen inhibidores selectivos de MMPs, especialmente de gelatinasas tales como MMP-2 y/o MMP-9 y/o MMP-12.

El documento WO-A-03/016248 describe p. ej. derivados bicíclicos de pirolo[3,4-b]bipiridina como inhibidores de metaloproteinasas de matriz y/o enzima de conversión de TNF-alfa, útiles para el tratamiento p. ej. de trastornos inflamatorios.

Sumario de la invención.

Es un objeto de la invención proporcionar sustancias que son adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de trastornos relacionados con trastornos autoinmunitarios y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, parto prematuro, accidentes cerebrovasculares, cáncer, enfermedades respiratorias, endometriosis y fibrosis.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar sustancias que son adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de esclerosis múltiple, artritis, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva y fibrosis.

Es notablemente un objeto de la presente invención proporcionar compuestos químicos que son capaces de modular, especialmente de inhibir, la actividad o la función de metaloproteinasas de matriz, especialmente gelatinasas y elastasa en mamíferos, especialmente en seres humanos.

Es además un objeto de la presente invención proporcionar una nueva categoría de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas elegidas entre trastornos autoinmunitarios y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, parto prematuro, accidente cerebrovascular, cáncer, enfermedades respiratorias, endometriosis y fibrosis.

Es además un objeto de la presente invención proporcionar procedimientos para preparar compuestos químicos de acuerdo con la invención.

Es finalmente un objeto de la presente invención pro

5 porcionar un método para el tratamiento y/o la prevención de trastornos elegidos entre trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, parto prematuro, cáncer, enfermedades respiratorias, accidente cerebrovascular, en

10 dometriosis y fibrosis. En un primer aspecto, la invención proporciona deriva

imagen1

en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se definen en la descrip

15 ción detallada. En un segundo aspecto, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) para ser usado como medicamento. En un tercer aspecto, la invención proporciona un uso

20 de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno elegido entre trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, accidente cerebrovascular, enfermedades neurodegene

25 rativas, parto prematuro, cáncer, enfermedades respiratorias, endometriosis y fibrosis. En un cuarto aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) y un vehículo, diluyente o

30 excipiente para el mismo, aceptable farmacéuticamente. En un quinto aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento que comprende la administración de un

compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) a un paciente en

necesidad del mismo.

En un sexto aspecto, la invención proporciona métodos

de síntesis de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I).

En un séptimo aspecto, la invención proporciona com

imagen2

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R14 y A se definen en la descripción detallada.

10 Descripción detallada de la invención. Los párrafos que siguen proporcionan definiciones de los diversos restos químicos que constituyen los compuestos de acuerdo con la invención, y se pretende que sean válidas

15 uniformemente a lo largo de toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones, a menos que una definición establecida expresamente proporcione una definición más amplia. El término “MMPs” se refiere a “metaloproteinasas de matriz”. Para revisiones recientes de MMPs, véanse Visse et

20 al., 2003 citado anteriormente; Fingleton et al, 2003, citado anteriormente; Clark et al., 2003, citado anteriormente y Doherty et al, 2002, Expert Opinion Therapeutic Patents 12(5): 665 - 707.

Ejemplos ilustrativos, pero no limitantes, de tales 25 MMPs son:

Colagenasas: asociadas normalmente con enfermedades relacionadas con la degradación del tejido basado en colágeno

p. ej. artritis reumatoide y osteoartritis:

30 MMP-1 (también conocida como colagenasa 1, o colagenasa de fibroblastos), sustratos colágeno I, colágeno II, colágeno III, gelatina, proteoglicanos. Se cree que la sobreexpresión de esta enzima está asociada con el enfisema, con hiperqueratosis y ateroesclerosis, sobreexpresada solo en carcinoma papilar. MMP-8 (también conocida como colagenasa 2, o colagenasa de neutrófilos), sustratos colágeno I, colágeno II, colágeno III, colágeno V, colágeno VII, colágeno IX, cuya sobreexpresión de gelatina puede conducir a úlceras crónicas no cicatrizantes. MMP-13 (también conocida como colagenasa 3), sustratos colágeno I, colágeno II, colágeno III, colágeno IV, colágeno IX, colágeno X, colágeno XIV, fibronectina, gelatina, recientemente identificado como sobreexpresado solamente en carcinoma de mama e implicado en la artritis reumatoide.

Estromelisinas: MMP-3 (también conocida como estromelisina 1), sustratos colágeno III, colágeno IV, colágeno V, colágeno IX, colágeno X, laminina, nidogen, se cree que la sobreexpresión está implicada en la ateroesclerosis, aneurisma y reestenosis.

Gelatinasas — se cree que la inhibición ejerce un favorable efecto sobre el cáncer, en particular la invasión y la metástasis. MMP-2 (también conocida como gelatinasa A, gelatinasa de 72 kDa, colagenasa de la membrana basal, o proteoglicanasa), sustratos Colágeno I, Colágeno II, Colágeno IV, Colágeno V, Colágeno VII, Colágeno X, Colágeno XI, colágeno XIV, elastina, fibronectina, gelatina, nidogen, se cree que está asociada con la progresión del tumor por especificidad para Colágeno tipo IV (expresión elevada observada en tumores sólidos y que se cree que está asociada con su capacidad para crecer, invadir, desarrollar nuevos vasos sanguíneos y metastatizar) y que está implicado en la inflamación pulmonar aguda y en el síndrome disneico (Krishna et al., 2004 , Expert Opin. Invest. Drugs, 13(3): 255 - 267). MMP-9 (también conocida como gelatinasa B, o gelatinasa de 92 kDa), sustratos Colágeno I, Colágeno III, Colágeno IV, Colágeno V, Colágeno VII, Colágeno X, Colágeno XIV, elastina, fibronectina, gelatina, nidogen. Se cree que la enzima anterior está asociada con la progresión del tumor por especificidad para el Colágeno de tipo IV, que es liberada por eosinófilos en respuesta a factores exógenos tales como contaminantes del aire, alérgenos y virus, que está implicada en la respuesta inflamatoria en la esclerosis múltiple

(Opdenakker et al., 2003, The Lancet Neurology, 2, 747 -756) y el asma, y que está implicada en la inflamación aguda de pulmón, el síndrome disneico, el trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) y/o el asma (Krishna et al., 2004, citado anteriormente). Se piensa también que la MMP-9 está implicada en el accidente cerebrovascular (Horstmann et al., 2003, Stroke, 34(9): 2165 - 70).

MMPs no clasificadas: MMP-12 (también conocida como metaloelastasa, elastasa del macrófago humano, o HME), sustratos fibronectina, laminina, se cree que juega un papel en la inhibición del crecimiento de tumores y la regulación de la inflamación tal como esclerosis múltiple (Vos et al, 2003, Journal de Neuroinmunology, 138, 106-114) y que juega un papel patológico en el enfisema, el COPD (Belvisi et al., 2003, Inflam. Res. 52: 95 - 100) y en la ateroesclerosis, aneurisma y reestenosis.

La expresión “trastorno asociado a MMP” se refiere a un trastorno que es tratable de acuerdo con la invención y que abarca todos los trastornos en los que la expresión y/o la actividad de al menos una MMP necesita ser disminuida al margen de la causa de tales trastornos. Tales trastornos incluyen, por ejemplo, los causados por una degradación inapropriada de la matriz extracelular (ECM).

Ejemplos ilustrativos pero no limitantes de tales trastornos asociados a MMP son: Cáncer tal como cáncer de mama y tumores sólidos; trastornos inflamatorios tales como por ejemplo enfermedades inflamatorias intestinales y neuroinflamación tal como esclerosis múltiple; enfermedades de pulmón tal como trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD), enfisema, asma, lesión pulmonar aguda, y síndrome disneico agudo; enfermedades dentales tales como enfermedad periodontal y gingivitis; enfermedades de articulaciones y huesos tales como osteoartritis y artritis reumatoide; enfermedades hepáticas tales como fibrosis hepática, cirrosis y hepatopatía crónica; enfermedades fibróticas tales como fibrosis pulmonar, pancreatitis, lupus, glomeruloesclerosis, esclerosis sistémica, fibrosis dérmica, fibrosis post-radiación y fibrosis quística; patologías vasculares tales como aneurisma aórtico, ateroesclerosis, hipertensión, cardiomiopatía, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio; reestenosis; trastornos oftalmológicos tales como retinopatía diabética, síndrome de xeroftalmia, degeneración macular y ulceración de córnea, y enfermedades degenerativas del sistema nervioso central tal como esclerosis lateral amiotrófica; endometriosis y parto prematuro.

“Alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen 1 a 6 átomos de carbono. Esta expresión viene ejemplificada por grupos tales como metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, nhexilo y similares. Por analogía, “alquilo C1-C12” se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, entre los que se incluyen grupos “alquilo C1-C6” y grupos heptilo, octilo, nonilo, decanoílo, undecanoílo y dodecanoílo, y “alquilo C1-C10” se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, “alquilo C1-C8” se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 8 átomos de carbono y “alquilo C1-C5” se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 5 átomos de carbono.

“Heteroalquilo” se refiere a alquilo C1-C12, preferentemente alquilo C1-C6, en donde al menos un carbono ha sido reemplazado por un heteroátomo elegido entre O, N ó S, entre los que se incluyen 2-metoxietilo.

“Arilo” se refiere a un grupo carbocíclico insaturado aromático de entre 6 y 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (e. g., fenilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., naftilo). Arilo incluye fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares.

“Alquilo C1-C6 arilo” se refiere a grupos arilo que tienen un sustituyente alquilo C1-C6, entre los que se incluyen metil fenilo, etil fenilo y similares.

“Aril alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente arilo, entre los que se incluyen bencilo y similares.

“Heteroarilo” se refiere a un grupo monocíclico heteroaromático, o un grupo bicíclico o un grupo tricíclico de anillos fusionados heteroaromático. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen grupos opcionalmente sustituidos piridilo, pirrolilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ptalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinoleílo, isoquinoleílo, tetrazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoleílo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinoleílo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinoleílo.

“Alquilo C1-C6 heteroarilo” se refiere a grupos heteroarilo que tienen un sustituyente alquilo C1-C6, entre los que se incluyen metil furilo y similares.

“Heteroaril alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen a sustituyente heteroarilo, entre los que se incluyen furil metilo y similares.

“Alquenilo C2-C6” se refiere a grupos alquenilo que tienen preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 o 2 sitios de insaturación alquenilo. Los grupos alquenilo preferibles incluyen etenilo (—CH=CH2), n2-propenil(alilo, —CH2CH=CH2) y similares.

“Alquenilo C2-C6 arilo” se refiere a un grupo arilo que tiene un sustituyente alquenilo C2-C6, entre los que se incluyen vinil fenilo y similares.

“Aril alquenilo C2-C6” se refiere a grupos alquenilo C2-C6 que tienen un sustituyente arilo, entre los que se incluyen fenil vinilo y similares.

“Alquenilo C2-C6 heteroarilo” se refiere a grupos heteroarilo que tienen un sustituyente alquenilo C2-C6, entre los que se incluyen vinil piridinilo y similares.

“Heteroaril alquenilo C2-C6” se refiere a grupos alquenilo C2-C6 que tienen a sustituyente heteroarilo, entre los que se incluyen piridinil vinilo y similares.

“Alquinilo C2-C6” se refiere a grupos alquinilo que tienen preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 ó 2 sitios de insaturación alquinilo, los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (—C≡CH), propargilo (—CH2C≡CH), y similares.

“Cicloalquilo C3-C8” se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un único anillo (p. ej., ciclohexilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., norbornilo). Cicloalquilo C3-C8 incluye ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares.

“Heterocicloalquilo” se refiere a un grupo cicloalquilo C3-C8 de acuerdo con la definición anterior, en el que hasta 3 átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos elegidos entre el grupo consistente en O, S, NR, siendo definido R como hidrógeno o metilo. El grupo heterocicloalquilo incluye pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano y similares.

“Alquilo C1-C6 cicloalquilo” se refiere a grupos cicloalquilo C3-C8 que tienen un sustituyente alquilo C1-C6, entre los que se incluyen metil ciclopentilo y similares.

“Cicloalquil alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente cicloalquilo C3-C8, entre los que se incluyen 3-ciclopentil propilo y similares.

“Alquilo C1-C6 heterocicloalquilo” se refiere a grupos heterocicloalquilo que tienen un sustituyente alquilo C1C6, entre los que se incluyen 1-metilpiperazina y similares.

“Heterocicloalquil alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente heterocicloalquilo, entre los que se incluyen 4-metil piperidilo y similares.

“Carboxi” se refiere al grupo —C(O)OH.

“Carboxi alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1C6 que tienen un sustituyente carboxi, entre los que se incluyen 2-carboxietilo y similares.

“Acilo” se refiere al grupo —C(O)R en el que R incluye “alquilo C1-C12”, preferentemente “alquilo C1-C6”, “arilo”, “heteroarilo”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “aril alquilo C1-C6”, “heteroaril alquilo C1-C6”, “cicloalquilo C3-C8 alquilo C1-C6” o “heterocicloalquil alquilo C1C6”.

“Acil alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente acilo, entre los que se incluyen acetilo, 2-acetiletilo y similares.

“Acil arilo” se refiere a grupos arilo que tienen un sustituyente acilo, entre los que se incluyen 2-acetilfenilo y similares.

“Aciloxi” se refiere al grupo —OC(O)R en el que R incluye H, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “aril alquilo C1-C6” o “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C2-C6”, “heteroaril alquenilo C2-C6”, “arilo C2-C6 alquinilo”, “heteroaril alquinilo C2-C6”, “cicloalquil alquilo C1-C6”, “heterocicloalquil alquilo C1-C6”.

“Aciloxi alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1C6 que tienen un sustituyente aciloxi, entre los que se incluyen el etil éster del ácido propiónico y similares.

“Alcoxi” se refiere al grupo —O—R en el que R incluye “alquilo C1-C6” o “arilo” o “hetero-arilo” o “aril alquilo C1-C6” o “heteroaril alquilo C1-C6”. Los grupos alcoxi preferidos incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y similares.

“Alcoxi alquilo C1-C6” se refiere a grupos alcoxi que tienen un sustituyente alquilo C1-C6, entre los que se incluyen metoxi, metoxietilo y similares.

“Alcoxicarbonilo” se refiere al grupo —C(O)OR en el que R incluye H, “alquilo C1-C6” o “arilo” o “heteroarilo”

o “aril alquilo C1-C6” o “heteroaril alquilo C1-C6” o “heteroalquilo”.

“Alcoxicarbonil alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1-C5 que tienen un sustituyente alcoxicarbonilo, entre los que se incluyen 2-(benciloxicarbonil)etilo y similares.

“Aminocarbonilo” se refiere al grupo —C(O)NRR′ en el que cada uno de los grupos R, R′ incluye independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 o arilo o heteroarilo o “aril alquilo C1-C6” o “heteroaril alquilo C1-C6”, entre los que se incluyen N-fenil formamida.

“Aminocarbonil alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente aminocarbonilo, entre los que se incluyen 2-(dimetilaminocarbonil)etilo, Netil acetamida, N,N-dietil-acetamida y similares.

“Acilamino” se refiere al grupo —NRC(O)R′ en el que cada R, R′ es independientemente hidrógeno, “alquilo C1C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “aril alquilo C1-C6” o “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C2-C6”, “heteroaril alquenilo C2-C6”, “aril alquinilo C2-C6”, “heteroaril alquinilo C2-C6”, “cicloalquil alquilo C1-C6”, “heterocicloalquil alquilo C1-C6”.

“Acilamino alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente acilamino, entre los que se incluyen 2-(propioniloamino)etilo y similares.

“Ureido” se refiere al grupo —NRC(O)NR′R″ en el que cada R, R′, R″ es independientemente hidrógeno, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “aril alquilo C1-C6” o “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C2-C6”, “heteroaril alquenilo C2-C6”, “aril alquinilo C2-C6”, “heteroaril alquinilo C2-C6”, “cicloalquil alquilo C1-C6”, “heterocicloalquil alquilo C1-C6”, y en el que R′ y R″, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, puede formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.

“Ureido alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1C6 que tienen un sustituyente ureido, entre los que se incluyen 2-(N′-metilureido)etilo y similares.

“Carbamato” se refiere al grupo —NRC(O)OR′ en el que cada R, R′ es independientemente hidrógeno, “alquilo C1C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “alquilo C1-C6 arilo” o “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C2-C6”, “heteroaril alquenilo C2-C6”, “aril alquinilo C2-C6”, “heteroaril alquinilo C2-C6”, “cicloalquil alquilo C1-C6”, “heterocicloalquil alquilo C1-C6”.

“Amino” se refiere al grupo —NRR′ en el que cada R, R′ es independientemente hidrógeno o “alquilo C1-C6” o “arilo”

o “heteroarilo” o “alquilo C1-C6 arilo” o “alquilo C1-C6 heteroarilo”, o “cicloalquilo”, o “heterocicloalquilo”, y en el que R y R’, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, puede formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.

“Amino alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1-C5 que tienen un sustituyente amino, entre los que se incluyen 2-(1-pirrolidinil)etilo y similares.

“Amonio” se refiere a un grupo cargado positivamente — N+RR′R″, en el que cada R, R′, R″ es independientemente “alquilo C1-C6” o “alquilo C1-C6 arilo” o “alquilo C1-C6 heteroarilo”, o “cicloalquilo”, o “heterocicloalquilo”, y en el que R y R′, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, puede formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.

“Amonio alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1C6 que tienen un sustituyente amonio, entre los que se incluyen 1-etilpirrolidinio y similares.

“Halógeno” se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.

“Sulfoniloxi” se refiere a un grupo —OSO2—R en el que R es elegido entre H, “alquilo C1-C6”, “alquilo C1-C6” sustituido con halógenos, p. ej., un grupo —OSO2—CF3, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “aril alquilo C1C6” o “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C2-C6”, “heteroaril alquenilo C2-C6”, “aril alquinilo C2-C6”, “heteroaril alquinilo C2-C6”, “cicloalquil alquilo C1-C6”, “heterocicloalquil alquilo C1-C6”.

“Sulfoniloxi alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente sulfoniloxi, entre los que se incluyen 2-(metilsulfoniloxi)etilo y similares.

“Sulfonilo” se refiere a un grupo “—SO2—R” en el que R es elegido entre H, “arilo”, “heteroarilo”, “alquilo C1C6”, “alquilo C1-C6” sustituido con halógenos, p. ej., un grupo —SO2—CF3, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “aril alquilo C1-C6” o “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C2-C6”, “heteroaril alquenilo C2-C6”, “aril alquinilo C2-C6”, “heteroaril alquinilo C2-C6”, “cicloalquil alquilo C1-C6”, “heterocicloalquil alquilo C1-C6”.

“Sulfonil alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1-C5 que tienen un sustituyente sulfonilo, entre los que se incluyen 2-(metilsulfonil)etilo y similares.

“Sulfinilo” se refiere a un grupo “—S(O)—R” en el que R es elegido entre H, “alquilo C1-C6”, “alquilo C1-C6” sustituido con halógenos, p. ej. un grupo —SO—CF3, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “aril alquilo C1-C6” o “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C2-C6”, “heteroaril alquenilo C2-C6”, “aril alquinilo C2-C6”, “heteroaril alquinilo C2-C6”, “cicloalquil alquilo C1-C6”, “heterocicloalquil alquilo C1-C6”.

“Sulfinil alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente sulfinilo, entre los que se incluyen 2-(metilsulfinil)etilo y similares.

“Sulfanilo” se refiere a grupos —S—R en los que R incluye H, “alquilo C1-C6”, “alquilo C1-C6” sustituido con halógenos, p. ej., un grupo —SO—CF3, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “aril alquilo C1-C6” o “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C2-C6”, “heteroaril alquenilo C2-C6”, “aril alquinilo C2-C6”, “alquinil heteroarilo C2C6”, “cicloalquil alquilo C1-C6”, “heterocicloalquil alquilo C1-C6”. Los grupos sulfanilo preferidos incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo, y similares.

“Sulfanil alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1-C5 que tienen a sustituyente sulfanilo, entre los que se incluyen 2-(etilsulfanil)etilo y similares.

“Sulfonilamino” se refiere a un grupo —NRSO2—R′ en el que cada R, R′ incluye independientemente hidrógeno, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “aril alquilo C1-C6” o “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C2-C6”, “heteroaril alquenilo C2-C6”, “aril alquinilo C2-C6”, “heteroaril alquinilo C2-C6”, “cicloalquil alquilo C1-C6”, “heterocicloalquil alquilo C1-C6”.

“Sulfonilamino alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente sulfonilamino, entre los que se incluyen 2-(etilsulfonilamino)etilo y similares.

“Aminosulfonilo” se refiere a un grupo —SO2—NRR′ en el que cada R, R′ incluye independientemente hidrógeno, “alquilo C1-C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo C3-C8”, “heterocicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “aril alquilo C1-C6” o “heteroaril alquilo C1-C6”, “aril alquenilo C2-C6”, “heteroaril alquenilo C2-C6”, “aril alquinilo C2-C6”, “heteroaril alquinilo C2-C6”, “cicloalquil alquilo C1-C6”, “heterocicloalquil alquilo C1-C6”.

“Aminosulfonil alquilo C1-C6” se refiere a grupos alquilo C1-C6 que tienen un sustituyente aminosulfonilo, entre los que se incluyen 2-(ciclohexilaminosulfonil)etilo y similares.

“Sustituido o no sustituido”: A menos que imponga otra cosa la definición del sustituyente individual, los grupos expuestos anteriormente, como “alquenilo”, “alquinilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “cicloalquilo”, “heterocicloalquilo”, etc., pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes elegidos entre el grupo consistente en “alquilo C1-C6”, “alquenilo C2-C6”, “alquinilo C2-C6”, “cicloalquilo”, “heterocicloalquilo”, “aril alquilo C1-C6”, “heteroaril alquilo C1-C6”, “cicloalquil alquilo C1-C6”, “heterocicloalquil alquilo C1-C6”, “amino”, “amonio”, “acilo”, “aciloxi”, “acilamino”, “aminocarbonilo”, “alcoxicarbonilo”, “ureido”, “arilo”, “carbamato”, “heteroarilo”, “sulfinilo”, “sulfonilo”, “alcoxi”, “sulfanilo”, “halógeno”, “carboxi”, trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro, y similares.

“Sales o complejos aceptables farmacéuticamente” se refiere a sales o complejos de los compuestos de Fórmula

(I) especificados más adelante, que conservan la actividad biológica deseada. Los ejemplos de tales sales incluyen, pero sin limitarse a ellos, sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (p. ej. ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y similares), así como sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, y ácido poligalacturónico.Dichos compuestos pueden también ser administrados como sales cuaternarias aceptables farmacéuticamente conocidas por los expertos en la técnica, que incluyen específicamente la sal de amonio cuaternario de fórmula –NR,R’,R” +Z, en la que R, R’, R” es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, aril alquilo C1-C6, heteroaril alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y Z es un ion contrario, entre los que se incluyen cloruro, bromuro, yoduro, O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamoato, mandeloato y difenilacetato).

“Derivado farmacéuticamente activo” se refiere a cualquier compuesto que, al tener lugar su administración al receptor, es capaz de proporcionar directa o indirectamente la actividad descrita en el presente texto. El término “indirectamente” comprende también profármacos que pueden ser convertidos en la forma activa del fármaco por medio de enzimas endógenas o metabolismo. Dicho profármaco está formado por el propio compuesto del fármaco activo y un grupo de enmascaramiento químico.

Se entiende que un “interferón” o “IFN”, como se usa en el presente texto, incluye cualquier molécula definida como tal en la bibliografía, que comprende por ejemplo cualquier tipo de IFNs mencionados en la sección de “Fundamento de la invención” expuesta anteriormente. En particular, IFN-α, IFN-β y IFN-γ se incluyen en la anterior definición. El IFN-β es el IFN preferido de acuerdo con la presente invención. El IFN-β adecuado de acuerdo con la presente invención es disponible comercialmente, p. ej., como Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) o Betaferon® (Schering).

Se entiende que el término “interferón-beta (IFN-beta

o IFN-β)”, como se usa en el presente texto, incluye interferón de fibroblastos, en particular de origen humano, como se obtiene por aislamiento a partir de fluidos biológicos o como se obtiene mediante técnicas de DNA recombinante a partir de células hospedadoras procarióticas o eucarióticas, así como sus sales, derivados funcionales, variantes, análogos y fragmentos activos. Preferentemente, se entiende que el IFN-beta significa Interferón beta-1a recombinante.

El IFN-β adecuado de acuerdo con la presente invención es comercialmente disponible, p. ej., como Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) o Betaferon® (Schering). El uso de interferónes de origen humano es también preferido de acuerdo con la presente invención. Se entiende que el término interferón, como se usa en el presente texto, comprende las sales, derivados funcionales, variantes, análogos y fragmentos activos del mismo.

El Rebif® (interferón-β recombinante) es el último desarrollo en la terapia con interferón para la esclerosis múltiple (MS) y representa un avance significativo en el tratamiento. El Rebif® es interferón (IFN)-beta 1a, producido a partir de líneas de células de mamíferos. Se ha establecido que el interferón beta-1a administrado por vía subcutánea tres veces a la semana es eficaz en el tratamiento de la esclerosis múltiple en recidiva o en remisión (Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: RRMS). El interferón beta-1a puede tener un efecto positivo sobre el curso a largo plazo de la MS reduciendo el número y la gravedad de las recidivas y reduciendo la carga de la enfermedad y la actividad de la enfermedad, medida por MRI. La dosificación de IFN-β en el tratamiento de la MS en recidiva o en remisión de acuerdo con la invención depende del tipo de IFN-β usado.

De acuerdo con la presente invención, cuando el IFN es IFN-β1b recombinante producido en E. coli, comercialmente disponible bajo la marca comercial Betaseron®, puede ser administrado preferentemente por vía subcutánea cada dos días a una dosis de aproximadamente 250 a 300 µg o 8 MIU a 9,6 MIU por persona.

De acuerdo con la presente invención, cuando el IFN es IFN-β1a recombinante, producido en células de ovario de hamster chino (células CHO), disponible comercialmente bajo la marca comercial Avonex®, puede preferentemente ser administrado por vía intramuscular una vez a la semana a una dosis de aproximadamente 30 µg a 33 µg o de 6 MIU a 6,6 MIU por persona.

De acuerdo con la presente invención, cuando el IFN es IFN-β1a recombinante, producido en células de ovario de hamster chino (células CHO), disponible comercialmente bajo la marca comercial Rebif®, puede ser administrado preferentemente por vía subcutánea tres veces por semana (TIW: three times a week) a una dosis de 22 a 44 µg o 6 MIU a 12 MIU por persona.

Se ha encontrado ahora que los compuestos de la presente invención son moduladores de las metaloproteinasas de matriz, especialmente gelatinasas y elastasa. Cuando la enzima metaloproteinasa de matriz es inhibida por los compuestos de la presente invención, la MMP o las MMPs inhibidas son incapaces de ejercer sus efectos enzimáticos, biológicos y/o farmacológicos. Los compuestos de la presente invención son por consiguiente útiles en el tratamiento y prevención de trastornos autoinmunitarios y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, parto prematuro, endometriosis, enfermedades respiratorias y fibrosis.

La fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención también comprende sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racemato, así como las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Las sales aceptables farmacéuticamente preferidas de la Fórmula (I) son las sales de adición de ácido formadas con ácidos aceptables farmacéuticamente como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato o bisulfato, fosfato o hidrógeno fosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato, y para-toluenosulfonato.

Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) son adecuados para la modulación, de forma señalada la inhibición de la actividad de las metaloproteinasas de matriz. Se cree por consiguiente que los compuestos de la presente invención son también particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de trastornos que están mediados por metaloproteinasas de matriz, especialmente gelatinasas y elastasas. Dicho tratamiento implica la modulación, especialmente la inhibición o la regulación por defecto, de las MMPs, incluyendo MMP-2 y/o MMP-9 y/o MMP-12.

En una realización, la invención proporciona derivados de Fórmula (I) en la que R1 se elige entre arilo opcional-mente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R2 se elige entre hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido acil alquilo C1-C6, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonil alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido y sulfonilo opcionalmente sustituido. R3, R4, R5 y R6 son elegidos independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1C6 opcionalmente sustituido.

En una realización preferida, la invención proporciona derivados de Fórmula (I) en la que R1 es arilo opcionalmente sustituido.

En otra realización preferida, la invención proporciona derivados de Fórmula (I) en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo, 4-metoxifenilo y 4(piridin-4-iloxi)fenilo.

En otra realización preferida, la invención proporciona derivados de Fórmula (I) en la que R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo piridinilo.

En otra realización preferida, la invención proporciona derivados de Fórmula (I) en la que R2 se elige entre hidrógeno, —(CH2)n—C(O)—(CH2)m—R8, —C(O)—O—R10, —(CH2)n— C(O)NR8R9 y —SO2—R15; R8 y R9 son elegidos independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, incluyendo alquilo C1-C6, metilo, etilo, 3-metil butanoílo y dodecanoílo; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcional-mente sustituido, incluyendo fenilo, bifenilo y 4metoxifenilo; heteroarilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, incluyendo ciclopentilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R10 se elige entre alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido; heteroalquilo opcionalmente sustituido, incluyendo 2-metoxi etilo; arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo; heteroarilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R15 se elige entre alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, incluyendo metilo, etilo, 3-metil butanoílo y dodecanoílo; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido; C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo, bifenilo y 4-metoxifenilo; heteroarilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, incluyendo ciclopentilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; m y n son elegidos independientemente entre 0, 1 y 2.

En otra realización preferida, la invención proporciona derivados de Fórmula (I) en la que R3, R4, R5 y R6 are hidrógeno.

En otra realización preferida, la invención proporciona derivados de Fórmula (I) en la que n se elige entre 0 y

1.

En otra realización preferida, la invención proporciona derivados de Fórmula (I) en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido; R2 se elige entre hidrógeno, —(CH2)n— C(O)—(CH2)m—R8, —C(O)—O—R10 y —(CH2)n—C(O)NR8R9; R8 se elige entre hidrógeno, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, incluyendo metilo, etilo, 3-metil butanoílo y dodecanoílo; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo, bifenilo y 4-metoxifenilo; heteroarilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, incluyendo ciclopentilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R9 es H; R10 se elige entre alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo C2-C6 opcional-mente sustituido; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, incluyendo fenilo; heteroarilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcional-mente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; m se elige entre 0, 1 y 2, y n se elige entre 0 y 1.

En otra realización preferida, la invención proporciona derivados de Fórmula (I) en la que R1 es fenilo, R2 es — SO2—R15; R15 se elige entre alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.

En otra realización preferida, la invención proporciona derivados de Fórmula (I) en la que R1 es fenilo, R2 se elige entre hidrógeno, —(CH2)n—C(O)—(CH2)m—R8, —C(O)—O—R10 y —(CH2)n—C(O)NHR8; R8 se elige entre alquilo C1-C6 opcional-mente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcional-mente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; R10 se elige entre alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3C8 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcional-mente sustituido; m se elige entre 0, 1 y 2, y n se elige entre 0 y 1.

Los compuestos de la presente invención incluyen en particular los del grupo que consiste en:

rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoil-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida; rel-(2S,3aS,7aR)-6-acetil-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6(3-metilbutanoil) octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-(3-ciclopentilpropanoil)-N-hidroxi-1[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

2-metoxietil-rel-(2S,3aS,7aR)-2-[(hidroxiamino) carbonilo]1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-6H-pirrolo[2,3-c]piridin-6-carboxilato;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-dodecanoil-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-(ciclopentilcarbonil)-N-hidroxi-1-[(4metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6(3-fenilpropanoil)octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6(metilsulfonil)octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-1,6-bis[(4-metoxifenil)sulfonil] octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-6-(metilsulfonil)-1-{[4-(piridin-4-iloxi)fenil]sulfonil}octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida; rel-(2S,3aS,7aR)-6-(bifenil-4-ilcarbonil)-N-hidroxi-1-[(4metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c] piridin-2carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-hidroxi-1-[(4metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c] piridin-2carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(dietilamino)-2-oxoetil]-N-hidroxi1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(etilamino)-2-oxoetil]-N-hidroxi-1[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-N 2 -hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-N 6 -feniloctahidro-6H-pirrolo[2,3-c]piridin-2,6-dicarboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil] octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-2-[(hidroxiamino)carbonil]-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-6H-pirrolo[2,3-c]piridin-6-carboxilato de bencilo.

En otra realización de la invención, se proporcionan derivados octahidropirrolo[2,3,c]piridina de acuerdo con la Fórmula (I) para su uso como medicamento.

En otra realización de la invención, se proporciona un uso de derivados octahidropirrolo[2,3,c]piridina de acuerdo con la Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno elegido entre trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, accidente cerebro vascular, parto prematuro, cáncer, enfermedades respiratorias, fibrosis, endometriosis, incluyendo especialmente esclerosis múltiple, artritis, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis hepática, de la piel y pulmonar.

En otra realización de la invención, se proporciona un uso de derivados octahidropirrolo[2,3,c]piridina de acuerdo con la Fórmula (I) para la modulación, en particular para la inhibición, de la actividad de la metaloproteinasa de matriz. Particularmente, se proporciona un uso de acuerdo con la invención en la que dicha metaloproteinasa de matriz se elige entre MMP-2, MMP-9 y MMP-12.

En otra realización, la invención proporciona un método de tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad, que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), a un paciente en necesidad del mismo, y en el que la enfermedad se elige entre trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovascular, enfermedades neurodegenerativas, accidente cerebrovascular, parto prematuro, cáncer, enfermedades respiratorias, fibrosis, endometriosis, incluyendo especialmente esclerosis múltiple, artritis, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis hepática, de la piel y pulmonar.

En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un derivado octahidropirrolo[2,3,c]piridina, de acuerdo con la invención, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIa) con un derivado de hidroxilamina H2NO—R12 protegido o no protegido:

imagen3

en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se han definido anteriormente; R11 se elige entre H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R14 se elige entre hidrógeno, R2 y un grupo protector tal como Boc, Fmoc, benciloxicarbonilo o bencilo; R12 se elige entre H y un grupo protector tal como tbutilo, bencilo, trialquilsililo o tetrahidropiranilo (THP). El compuesto resultante puede entonces ser desprotegido por métodos conocidos para proporcionar un derivado octahidropirrolo[2,3,c]piridina de acuerdo con la Fórmula (I).

Un procedimiento preferido para la preparación de octahidropirrolo[2,3,c]piridina de Fórmula (I) está representado en el Esquema 3, más adelante, y consiste en convertir el éster carboxílico intermedio de Fórmula (IIa′) - en la que R11 es alquilo C1-C6; R13 es H, —SO2R1 y un grupo protector tal como Boc, Fmoc, benciloxicarbonilo o bencilo; R14 es H, R2 y un grupo protector tal como Boc, Fmoc, benciloxicarbonilo o bencilo – en un ácido carboxílico de Fórmula (IIa), en la que R11 es H; R13 y R14 como se han definido anteriormente. Los ácidos carboxílicos de Fórmula (IIa′) pueden ser convertidos después en un compuesto de Fórmula (Ia) por su reacción con una hidroxilamina protegida H2NO— R12 y un reactivo de acoplamiento de amida para dar el producto intermedio de Fórmula (Ia), en la que R12 es un resto t-butilo, bencilo o trialquilsililo.

Alternativamente, el producto intermedio de Fórmula (Ia) puede ser preparado haciendo reaccionar los ésteres carboxílicos de Fórmula (IIa′) con trimetilaluminio y un derivado de hidroxilamina protegido H2NO—R12, en la que R12 es un bencilo (Esquema 3 más adelante). La octahidropirrolo[2,3,c]piridina de Fórmula (I) puede entonces ser obtenida mediante la desprotección de su precursor de Fórmula (Ia) por métodos conocidos.

Un procedimiento más económico consiste en convertir el éster carboxílico de Fórmula (IIa′) — en la que R11 es alquilo C1-C6; R13 es H, —SO2R1 y un grupo protector tal como Boc, Fmoc, benciloxicarbonilo o bencilo; R14 es H, R2 y un grupo protector tal como Boc, Fmoc, benciloxicarbonilo o bencilo – en un compuesto de Fórmula (Ia) por su reacción con hidroxilamina en un disolvente polar tal como etanol. Los ácidos carboxílicos de Fórmula (IIa′) pueden también hacerse reaccionar con hidroxilamina y un reactivo de acoplamiento de amida, para dar directamente octahidropirrolo[2,3,c]piridina de Fórmula (I).

imagen4

En otra realización, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula (IV):

imagen3

en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se han definido anterior

15 mente; R14 se elige entre H, R2 y un grupo protector elegido entre Boc, benciloxicarbonilo, bencilo o Fmoc; A se elige entre —OH, alcoxi C1-C6 y —NHOR12; R12 se elige entre H y un grupo protector tal como t-butilo, bencilo, trialquilsililo

o tetrahidropiranilo (THP).

En otra realización, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula (IV) elegido entre el grupo:

rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoil-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo;

ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoil-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoil-N-(benciloxi)-1-[(4-metoxifenil) sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

6-acetil-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H -pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-acetil-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo;

ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-acetil-1-[(4-metoxifenil)sulfonil] octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-acetil-N-(benciloxi)-1-[(4-metoxifenil) sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-(3-metilo butanoil)octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo;

rel-(2S,3aS,7aR)-N-(benciloxi)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]6-(3-metilbutanoil) octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(etilamino)-2-oxoetil]-1-[(4-metoxi fenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo; ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(etilamino)-2-oxoetil]-1-[(4metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2carboxílico;

rel-(2S,3aS,7aR)-N-(benciloxi)-6-[2-(etilamino)-2-oxoetil]1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-(anilinocarbonil)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo;

ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-(anilinocarbonil)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico;

rel-(2S,3aS,7aR)-N2-(benciloxi)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-N6-feniloctahidro-6H-pirrolo[2,3-c]piridin-2,6-dicarboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-6Hpirrolo[2,3-c]piridin-2,6-dicarboxilato de 6-bencilo 2etilo;

ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-[(benciloxi)carbonil]-1-[(4metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2carboxílico;

rel-(2S,3aS,7aR)-2-{[(benciloxi)amino]carbonil}-1-[(4metoxifenil)sulfonil]octahidro-6H-pirrolo[2,3-c]piridin-6carboxilato de bencilo;

ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-[(benciloxi)carbonil]-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico; ácido 6-acetil-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico;

6-acetil-N-(benciloxi)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-4,5,6,7tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida.

Los compuestos de la invención han sido denominados de acuerdo con las normas usadas en el programa “ACD/Name” de Advanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs (versión 7.00).

Los compuestos de Fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodedegenerativas, cáncer, enfermedades respiratorias y fibrosis, incluyendo esclerosis múltiple, artritis, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis hepática y pulmonar.

Los derivados ejemplificados en esta invención pueden ser preparados a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los métodos y procedimientos generales que siguen. Se apreciará que cuando se dan condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, disolventes etc.), pueden también usarse otras condiciones experimentales, a menos que se establezca otra cosa distinta. Las condiciones de reacción pueden variar con las sustancias reaccionantes

o disolventes usados en particular, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica, usando procedimientos de optimización de rutina.

En una realización, los compuestos de la invención pueden ser usados en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, especialmente enfermedades desmielinizantes tales como la esclerosis múltiple, solos o en combinación con un co-agente útil en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, en donde el co-agente se elige por ejemplo entre los compuestos siguientes:

(a): Interferones p. ej. interferones pegilados o no pegilados, p. ej. administrados por las vías sub-cutánea, intramuscular u oral, preferentemente interferón beta;

(b): Glatiramer, p. ej. en la forma de acetato;

(c): Inmunosupresores con actividad opcionalmente antiproliferante/antineoplásica, p. ej. mitoxantrona, metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, o esteroides, p. ej. metilprednisolona, prednisona o dexametasona, o agentes que segregan esteroides, p. ej. ACTH;

(d): Inhibidores de la adenosina desaminasa, p. ej. Cladribina; Inhibidores de la expresión de VCAM-1 o antagonistas de su ligando, p. ej. antagonistas de la α4/β1 integrina VLA-4 y/o alfa-4-beta-7 integrinas, p. ej. natalizumab (ANTEGRENO).

Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la presente invención son administrados típicamente en forma de composición farmacéutica. Por ello, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente están también dentro del alcance de la presente invención. Un experto en la técnica estará al tanto de toda una diversidad de tales compuestos vehículo, diluyente o excipiente adecuados para formular una composición farmacéutica.

Los compuestos de la invención, junto con un coadyuvante, vehículo, diluyente o excipiente empleado convencionalmente, pueden ponerse en forma de composiciones farmacéuticas y de dosis unitarias de las mismas, y en tal forma pueden emplearse como sólidos, tal como en comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas con ellos, todos para uso oral, o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo uso subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosis unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en concordancia con el intervalo de dosis diaria que se vaya a emplear.

Las composiciones farmacéuticas que contienen un derivado octahidropirrolo[2,3,c]piridina de esta invención puede prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y comprenden al menos un compuesto activo. Generalmente, los compuestos de esta invención son administrados en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad de compuesto realmente administrada vendrá determinada típicamente por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que se ha de tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente concreto, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas por diversas rutas, incluyendo las vías oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas en granel, o polvos en granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitaria para facilitar una dosificación segura. La expresión “formas de dosificación unitaria” se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosis unitaria típicas incluyen ampollas o jeringuillas previamente rellenadas o previamente medidas, de las composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares, en el caso de las composiciones sólidas. En tales composiciones, el derivado de la invención es normalmente un componente minoritario (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso, o preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso), siendo el resto diversos vehículos o portadores y coadyuvantes de procesado que contribuyen a formar la forma de dosificación deseada.

Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dispensación, colorantes, saborizantes y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los ingredientes siguientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente de deslizamiento tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo,

o saborizante de naranja.

Las composiciones inyectables se basan típicamente en una solución salina o solución salina tamponada con fosfato estéril inyectable, u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como se mencionó antes, los derivados octahidropirrolo[2,3,c]piridina de Fórmula (I) en tales composiciones son típicamente un componente minoritario, que con frecuencia oscila entre el 0,05 y el 10% en peso, siendo el resto el vehículo inyectable y similares.

Los componentes descritos anteriormente para composiciones administradas oralmente o inyectables son meramente representativas. Otros materiales así como técnicas de procesamiento y similares se exponen en la Parte 5 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 20ª Edición, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

Los compuestos de esta invención pueden también ser administrados en formas de liberación retardada o desde sistemas de suministro de fármacos de liberación retardada. Una descripción de materiales de liberación retardada representativos puede también encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences.

Síntesis de compuestos de la invención:

Los nuevos derivados de acuerdo con la Fórmula (I) pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles por varios métodos de síntesis, usando protocolos de química tanto en fase solución como en fase sólida. Los ejemplos de rutas de síntesis para los compuestos de la invención se describen a continuación.

Las abreviaturas que siguen se refieren respectivamente a las definiciones siguientes: Atm (atmósfera), min (minuto), eq (equivalente), g (gramo), hr (hora), kDa (KiloDalton), kg (kilogramo), mg (miligramo), µg (microgramo), MHz (Megaherzio), mL (mililitro), µl (microlitro), mmol (milimoles), mM (milimolar), rt (temperatura ambiente: room temperature), ALAT (Alanina Amino Transferasa), AMEBA (resina 4-(4-formil-3-metoxifenoxi)butiril AM), ASAT (Aspartato Amino Transferasa), Boc (tercbutoxicarbonilo), CMC (carboximetilcelulosa), DCM (diclorometano), DMF (dimetilformamida), DMSO (Dimetil Sulfóxido), EDTA (ácido etilen diamina tetraacético), Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonilo), HPLC (cromatografía de líquidos de alto rendimiento: High Performance Liquid Chromatography), IL-2 (Interleucina-2), i. p. (intra-peritoneal), LC (cromatografía de líquidos: Liquid Chromatography), MMP (metaloproteinasa de matriz), NMM (N-metil morfolina), NMR (resonancia magnética nuclear: Nuclear Magnetic Resonance), PBS (solución salina tamponada con fosfato), p. o. (per os: por vía oral), s. c. (subcutánea), SPE (extracción en fase sólida; Solid Phase Extraction), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacetico), THF (tetrahidrofurano), THP (tetrahidropiranilo), TLC (cromatografía en capa fina: Thin Layer Chromatography), Z (benciloxicarbonilo).

Métodos de síntesis:

Un método de síntesis (Esquema 1, más adelante) para la preparación de octahidropirrolo[2,3,c]piridina de Fórmula (I) consiste en convertir los ácidos carboxílicos de Fórmula (IIa) — en la que R11 es H; R13 se elige entre H,

5 SO2R1 y un grupo protector tal como Boc, Fmoc, Z o bencilo; R14 se elige entre H, R2 y un grupo protector tal como Boc, Fmoc, Z o bencilo – en el correspondiente cloruro de ácido

o anhídrido, o haciéndolo reaccionar con un reactivo de acoplamiento de péptido adecuado, seguido por la reacción 10 con hidroxilamina, o con un derivado H2NO—R12 protegido con hidroxilamina, para dar un compuesto de Fórmula (Ia) en la que R12 es H o un grupo protector tal como t-butilo, bencilo, trialquilsililo o un grupo protector adecuado. Este último compuesto puede entonces ser desprotegido por métodos

15 conocidos para proporcionar un derivado octahidropirrolo[2,3,c]piridina de Fórmula (I).

Esquema 1

imagen3

Alternativamente, la octahidropirrolo[2,3,c]piridina de Fórmula (I) puede prepararse de acuerdo con el Esquema 1 convirtiendo los ésteres carboxílicos de Fórmula (IIa) — en la que R11 es alquilo C1-C6, R13 es H, —SO2R1 o un grupo protector (tal como Boc, Fmoc, benciloxicarbonilo, o bencilo); R14 es H, R2 o un grupo protector (tal como Boc, Fmoc, benciloxicarbonilo, o bencilo) – en el correspondiente derivado protegido de Fórmula (Ia), en la que R12 es un grupo tbutilo, bencilo, trialquilsililo u otro grupo protector adecuado, haciendo reaccionar los ésteres carboxílicos de Fórmula (IIa) con trimetil aluminio y un derivado protegido de hidroxilamina H2NO—R12. Este último compuesto puede entonces ser desprotegido por métodos conocidos para proporcionar un derivado octahidropirrolo[2,3,c]piridina de Fórmula (I).

De acuerdo con otro procedimiento, la octahidropirrolo[2,3,c]piridina de Fórmula (I) puede prepararse convirtiendo los ácidos o ésteres carboxílicos de Fórmulas (IIb)

o (IIc) — en las que R11 es H o alquilo C1-C6, R13 es H, — SO2R1 o un grupo protector tal como Boc, Fmoc, benciloxicarbonilo, o bencilo; R14 es H, R2 o un grupo protector tal como Boc, Fmoc, benciloxicarbonilo, o bencilo – en los correspondientes ácidos hidroxámicos (IIb′) o (IIc′) respectivamente, siguiendo un procedimiento como se mencionó anteriormente, seguido por la hidrogenación del anillo de pirrol de la estructura de Fórmula (IIb′) o del anillo de piridina de las estructuras de Fórmula (IIc′) por su reacción con un catalizador adecuado tal como Pd/C, Rh/Al2O3 o el catalizador de Wilkinson.

Los ácidos o ésteres carboxílicos de Fórmula (IIa), precursores de la octahidropirrolo[2,3,c]piridina de Fórmula (I), pueden ser preparados mediante la hidrogenación de las insaturaciones del anillo de pirrol de la estructura de Fórmula (IIb) o del anillo de piridina de las estructuras de Fórmula (IIc) con un catalizador adecuado, para dar ácidos carboxílicos o ésteres de Fórmula (IIa).

Los ácidos carboxílicos o ésteres de Fórmulas II (a-c) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2 que sigue, por reducción de un compuesto de Fórmula (III) con un catalizador adecuado tal como Pd/C, Rh/Al2O3 o el catalizador de Wilkinson.

imagen5

Los compuestos de la invención de Fórmula (I) y sus

10 precursores de Fórmulas (IIa), (IIb), (IIc), (IIb′), (IIc′) y (III) pueden prepararse modificando o introduciendo los sustituyentes R2 y —SO2R1 en cualquier estadio de la síntesis, en la que R2 puede ser H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, al

15 quinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, acil alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, tal como un resto —(CH2)n—C(O)—(CH2)m—R8, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido tal como un resto —C(O)—O—R10, sulfonilo opcionalmente sustituido, tal como un resto —SO2—

20 R15, aminocarbonilo opcionalmente sustituido o resto alquilo C1-C6 aminocarbonilo opcionalmente sustituido, incluyendo un resto —(CH2)nC(O)NR8R9; R1, R8, R9, R10, R15, m y n se han definido anteriormente. La introducción de R2 o R14 en los precursores de Fór

25 mulas (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IIb′), (IIc′) y (III) cuando R2 o R14 es un resto acilo —COR8 o un resto sulfonilo —SO2R15, puede realizarse a partir de las correspondientes aminas de Fórmulas (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IIb′), (IIc′) y (III), en donde R2 o R14 es H. Los procesos citados antes

30 consisten en preparar un enlace amida a partir de una amina y un ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico

(p. ej. cloruro de ácido), o en preparar un enlace sulfonamida a partir de una amina y un derivado de ácido sulfónico (p. ej. cloruro de sulfonilo), bajo condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

La introducción de R2 o R14 en los precursores de Fórmulas (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IIb′), (IIc′) y (III) cuando R2 o R14 es un grupo alquilo, —(CH2)nC(O)NR8R9 o — (CH2)nC(O)—(CH2)m—R8 en la que R8 y R9 son como se definieron anteriormente y en la que n no es 0, puede realizarse a partir de la correspondiente amina y un agente de alquilación (esto es, haluros de alquilo) o a partir de la correspondiente amina, un compuesto carbonilo (es decir, aldehídos o cetonas) y un agente reductor (tal como NaBH(OAc)3, NABH3CN, NaBH4 o hidrógeno, con un catalizador apropiado).

La introducción de R2 en los precursores de Fórmulas (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IIb′), (IIc′) y (III) cuando R2 es un resto carboxamida —C(O)NR8R9, puede realizarse a partir de las correspondientes aminas de Fórmulas (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IIb′), (IIc′) y (III) en las que R2 es H usando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, para preparar una urea a partir de una amina y un derivado isocianato, o a partir de dos aminas diferentes y fosgeno o un equivalente de fosgeno (p. ej. trifosgeno).

De acuerdo con otro procedimiento general, los compuestos de Fórmula (I) pueden convertirse en compuestos de Fórmula (I) alternativos, empleando técnicas de interconversión adecuadas, bien conocidas por un experto en la técnica.

Si el anterior conjunto de métodos generales de síntesis no es aplicable para obtener compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y/o productos intermedios necesarios para la síntesis de compuestos de Fórmula (I), deben usarse métodos de preparación adecuados conocidos por un experto en la técnica. En general, las rutas de síntesis para cualquier compuesto individual de Fórmula (I) dependerá de los sustituyentes específicos de cada molécula y de la fácil disponibilidad de los productos intermedios necesarios; siendo una vez más tales factores conocidos por un profesional con una experiencia normal en la técnica. Para todos los métodos de protección y desprotección, véanse Philip J. Kocienski, en “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994, y Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3ª Edición, 1999. Los expertos en la técnica reconocerán que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando la funcionalidad potencialmente reactiva en la molécula es enmascarada o protegida, evitando así reacciones secundarias y/o aumentando el rendimiento de la reacción. Ejemplos de restos de grupos protectores pueden encontrarse en Philip J. Kocienski, 1994 citado anteriormente y en Greene et al., 1999, citado anteriormente. La necesidad y la elección de grupos protectores para una reacción particular es conocida por los expertos en la técnica, y depende de la naturaleza del grupo funcional que se ha de proteger (hidroxi, amino, carboxi, etc.), de la estructura y de la estabilidad de la molécula de la que el sustituyente forma parte, y de las condiciones de reacción.

Los compuestos de esta invención pueden ser aislados en asociación con moléculas de disolvente mediante cristalización mediante la evaporación de un disolvente apropiado. Las sales de adición de ácido aceptables farmacéutica-mente de los compuestos de Fórmula (I), que contienen un centro básico, pueden ser preparadas de una manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre puede ser tratada con un ácido adecuado, bien sea puro o en una solución adecuada, y la sal resultante puede aislarse, bien sea mediante filtración o bien por evaporación bajo vacío del disolvente de la reacción. Las sales de adición de base aceptables farmacéuticamente pueden ser obtenidas de una manera análoga tratando una solución de compuesto de Fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse usando técnicas de resinas de intercambio iónico.

En lo que sigue la presente invención será ilustrada por medio de algunos ejemplos, que no han de considerarse limitantes del alcance de la invención.

Se usaron los siguientes reactivos/resinas disponibles comercialmente: 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo (según la preparación de Fisher et al., 1969, J. Heterocycl. Chem., 6, 775-776); dicarbonato de di-terc-butilo (de Aldrich); Nmetilmorfolina (de Fluka); cloroformiato de isobutilo (de Aldrich); O-bencilhidroxilamina (de Lancaster); cloruro de 3-metilbutanoílo (de Aldrich); propilamina (de Fluka); cloruro de p-anisoílo (de Aldrich); cloruro de 3-ciclopentilpropionilo (de Aldrich); cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo (de Fluka); cloroformiato de 2-metoxi etilo (de Aldrich); cloruro de lauroílo (de Aldrich); cloruro de ciclopentanocarbonilo (de Aldrich); cloruro de 3-fenil-propionilo (de Aldrich); cloruro de metanosulfonilo (de Fluka); hidrocloruro de 4-(piridin-4-iloxi)-bencenosulfonilo (de Array); cloruro de 4-bifenilcarbonilo (de Aldrich); 2cloro-N,N-dietil acetamida (de Aldrich); yoduro de t-butilamonio (de Aldrich); (N-cloroacetil)etilamina (de Aldrich); hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina (de Aldrich); isocianato de fenilo (de Aldrich); resina de morfolinometil poliestireno (de Novabiochem); aminometil poliestireno(de PolymerLab); resina de carbonato (de Argonaut).

Ejemplo 1: Preparación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoil-Nhidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (1).

Etapa a) Formación de 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1,2dicarboxilato de 1-terc-butilo 2-etilo (compuesto de Fórmula IIc en la que R11 es etilo, R13 es Boc).

imagen3

A una solución de 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2carboxilato de etilo (Fisher et al, 1969, citado anteriormente) (480 mg, 2,52 mmoles) en DMF (12 mL) a 0ºC, se añadió hidruro sódico al 60% (121 mg, 3,02 mmoles, 1,2 eq.).

5 La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (1 M en DMF, 659 mg, 3,02 mmoles, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se repartió entre agua y DCM. Las capas orgánicas reunidas se

10 secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El resto de la DMF se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente c-Hex/EtOAc: 80/20 a 30/70 en 25 minutos) para dar el compuesto del título (656 mg, 90%). Pureza determinada mediante HPLC: 99%. 1H NMR

15 (300 MHz, CDCl3) δ 1,41 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 1,67 (s, 9H); 4,42 (q, 2H, J = 7,1 Hz); 7,01 (s, 1H); 7,55 (d, 1H, J = 4,9 Hz); 8,47 (br s, 1H); 9,41 (br s, 1H), Rf (c-Hex/EtOAc 70/30) = 0,2.

20 Etapa b) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-octahidro-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo 2etilo (compuesto de Fórmula IIa en la que R11 es etilo, R13 es Boc, R3, R4, R5, R6 y R14 son H).

imagen3

25 El 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1,2-dicarboxilato de 1terc-butilo 2-etilo (290 mg, 1 mmoles) obtenido bajo la etapa a) fue disuelto en THF (20 mL) y se añadió 5% de Rh/Al2O3 (411 mg, 0,2 eq.). La suspensión fue hidrogenada bajo 25 bares a temperatura ambiente durante 5 días, y lue

30 go bajo 45 bares a 50ºC durante 1 día. El catalizador fue eliminado mediante filtración a través de un lecho de Celite, se lavó con THF y el filtrado fue evaporado. La cromatografía en columna (EtOAc/TEA 90/10) seguida por la eliminación del resto del catalizador con carbón activo en EtOAc proporcionó el compuesto del título (210 mg, 70%). M+ (LC - MS (ESI)): 299. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,27 (m, 3H); 1,41 (d, 9H, J = 12,6 Hz); 1,62 (d, 1H, J = 13,7 Hz);

5 1,78-1,95 (m, 1H); 1,95-2,10 (m, 2H); 2,10-2,23 (m, 1H); 2,32-2,50 (m, 1H); 2,64 (dq, 2H, J1 = 3,0 Hz, J2 = 12,5 Hz); 2,83 (d d, 1H, J1 = 5,1 Hz, J2 = 12,6 Hz); 3,31 (dq, 1H, J1 = 5,7 Hz, J2 = 32,2 Hz); 3,78-3,97 (m, 1H); 4,084,30 (m, 3H), Rf (EtOAc/TEA 90/10) = 0,2.

10 Etapa c) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoil octahidro1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo 2-etilo (compuesto de Fórmula IIa en la que R11 es etilo,

imagen6

Una solución de rel-(2S,3aS,7aR)-octahidro-1H-pirrolo [2,3-c]piridin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo 2-etilo (160 mg, 0,54 mmoles) obtenido bajo la etapa b) y resina de morfolinometil poliestireno (318 mg, 1,08 mmoles, 2 eq.) en

20 DCM (3,18 mL), fue enfriada a 0ºC y agitada durante 10 minutos. Se añadió cloruro de benzoílo (75 µL, 0,65 mmoles, 1,2 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió aminometil poliestireno (280 mg, 0,54 mmoles, 1 eq.) y la mezcla de reacción se

25 agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Las resinas se eliminaron mediante filtración, se lavó con DCM y EtOAc, y el filtrado fue evaporado para dar el compuesto del título (196 mg, 91%). Pureza determinada mediante HPLC: 89%. M+ (LC - MS (ESI)): 403. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,13-1,38

30 (m, 12H); 1,71 (d, 1H, J = 12,8 Hz); 1,83-2,14 (m, 2H); 2,19-2,32 (m, 1H); 2,41-2,57 (m, 1H); 2,80-3,20 (m, 2H); 3,67-3,81 (m, 1H); 3,90-4,03 (m, 1H); 4,03-4,28 (m, 3H); 4,38 (d, 1H, J = 12,4 Hz); 7,37 (s, 5H), Rf (c-Hex/EtOAc 50/50) = 0,2.

Etapa d) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoiloctahidro1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo (compuesto de fórmula IIa en la que R11 es etilo, R13 es H, R14 es — C(O)Ph, R3, R4, R5, R6 y R6 son H):

imagen3

El rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoil octahidro-1H-pirrolo [2,3-c] piridin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo 2-etilo (196 mg, 0,49 mmoles) obtenido bajo la etapa c) fue disuelto en DCM (5 mL), se añadió solución de HCl (4 M en dioxano, 2,45 mL, 20 eq.), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se repartió entre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y DCM. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (147 mg, 100%). M+ (LC - MS (ESI)): 303. 1H NMR (300 MHz, (CDCl3) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 1,42-1,60 (m, 1H); 1,69-1,83 (m, 1H); 2,16-2,30 (m, 2H); 2,39 (s, 1H); 3,00-3,74 (m, 5H); 3,743,88 (m, 1H); 4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz); 7,35 (m, 5H). Rf (EtOAc/TEA 90/10)=0,5.

Etapa e) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoil-1-[(4metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2carboxilato de etilo (compuesto de Fórmula IIa en la que

R11

es etilo, R13 es —SO2-4-metoxifenilo, R14 es —C(O)Ph y

imagen7

Una solución de rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoiloctahidro1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo (147 mg, 0,49 mmoles) obtenido bajo la etapa d) y resina de morfolinometil poliestireno (288 mg, 0,98 mmoles, 2 eq.) en THF

5 (2,88 mL) fue enfriada a 0ºC y se agitó durante 10 minutos. Se añadió cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (122 mg, 0,59 mmoles, 1,2 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió aminometil poliestireno (381 mg, 0,49 mmoles, 1 eq.) y la mezcla de re

10 acción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Las resinas se eliminaron mediante filtración, se lavó con DCM y EtOAc y el filtrado fue evaporado para dar el compuesto del título (203 mg, 88%). Pureza determinada mediante HPLC: 95%. M+ (LC - MS (ESI)): 473. 1H NMR (300 MHz, (CDCl3) δ

15 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 1,56-1,74 (m, 1H); 1,78-1,85 (m, 2H); 1,99-2,30 (m, 3H); 2,82-3,22 (m, 2H); 3,65-3,76 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,14-4,32 (m, 3H); 6,78-7,02 (m, 2H); 7,29-7,43 (m, 5H); 7,59-7,90 (m, 2H). Rf (c-Hex/EtOAc 50/50) = 0,1.

20 Etapa f) Formación de ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoil-1[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (compuesto de fórmula IIa en la que R11 es H, R13 es —SO2-4-metoxifenilo, R14 es —C(O)Ph, y R3, R4,

25 R5 y R6 son H):

imagen3

A una solución de rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoil-1-[(4metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2carboxilato de etilo (203 mg, 0,43 mmoles) obtenido bajo la

30 etapa e) en etanol (4 mL) a temperatura ambiente, se añadió una solución de hidróxido sódico (103 mg, 2,58 mmoles, 6 eq., en 4 mL de H2O). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se repartió entre HCl 1 N y DCM. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (101 mg, 53%). Pureza determinada

5 mediante HPLC: 96%. M+ (LC - MS (ESI)): 445, M− (LC - MS (ESI)): 4431H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,49-2,01 (m, 2H); 2,05-2,32 (m, 3H); 2,89-3,31 (m, 2H); 3,51-3,81 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,12-4,62 (m, 2H); 6,80-7,09 (m, 2H); 7,30-7,48 (m, 5H);

10 7,59-7,99 (m, 2H). Rf (EtOAc/EtOH 80/20)=0,1.

Etapa g) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoil-N(benciloxi)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (compuesto de fórmula

15 Ia en la que R12 es —CH2-Ph; R13 es —SO2-4-metoxifenilo, R14 es —C(O)Ph y R3, R4, R5 y R6 son H):

imagen3

Una solución de ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoil-1[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piri

20 din-2-carboxílico (63 mg, 0,14 mmoles) obtenido bajo la etapa f) y N-metilmorfolina (18 µL, 0,17 mmoles, 1,2 eq.) en THF (1 mL), fue enfriada a −15ºC y se añadió cloroformiato de isobutilo (19 µL, 0,15 mmoles, 1,1 eq.). La reacción se mantuvo bajo estas condiciones y se agitó durante

25 30 minutos. Se añadió O-bencilhidroxilamina (21 mg, 0,17 mmoles, 1,2 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se repartió entre agua y EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La cromatografía en columna (c-Hex/EtOAc

30 20/80) proporcionó el compuesto del título (54 mg, 69%). Pureza determinada mediante HPLC: 95%. M+ (LC - MS (ESI)): 550, M− (LC - MS (ESI)): 548. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,38-1,83 (m, 2H); 1,96-2,10 (m, 2H); 2,10-2,28 (m, 1H); 2,88-3,18 (m, 2H); 3,25-3,79 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,014,21 (m, 2H); 4,80-5,04 (m, 2H); 6,93 (br s, 2H); 7,25-7,50 (m, 10H); 7,54-7,90 (m, 2H); 9,10-9,97 (m, 1H), Rf (c-Hex/EtOAc 20/80) = 0,2.

5

Etapa h) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoil-N-hidroxi1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3c]piridin-2-carboxamida (1) (compuesto de fórmula (I) en la que R1 es 4-metoxifenilo, R2 es —C(O)fenilo, R3, R4, R5 y R6

10 son H):

imagen3

La rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoil-N-(benciloxi)-1-[(4metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2carboxamida (50 mg, 0,09 mmoles) obtenida bajo la etapa g)

15 fue disuelta en etanol (1 mL) y se añadió Pd/C al 10% (20 mg, 0,2 eq.). La suspensión fue hidrogenada (1 bar) a temperatura ambiente durante 5 horas. El catalizador fue eliminado mediante filtración a través de un lecho de Celite, se lavó con etanol y el filtrado fue evaporado para dar el

20 compuesto del título (1) (41 mg, 98%). Pureza determinada mediante HPLC: 100%. M+ (LC - MS (ESI)): 460, M− (LC - MS (ESI)): 4581H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,40-1,87 (m, 2H); 1,89-2,14 (m, 2H); 2,16-2,39 (m, 1H); 3,07-3,54 (m, 2H); 3,56-3,81 (m,

25 2H); 3,86 (s, 3H); 3,94-4,39 (m, 2H); 6,98 (br s, 2H); 7,40 (s, 5H); 7,59-7,99 (m, 2H); 9,00-10,51 (br s, 1H). Rf (EtOAc) = 0,1.

Ejemplo 2: Preparación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-acetil-N

30 hidroxi-1-[(4-metoxi fenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (2).

Etapa a) Formación de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3c]piridin-2-carboxilato de etilo (compuesto de fórmula IIb en la que R11 es etilo, R3, R4, R5, R6, R13 y R14 son H):

imagen3

5 Se disolvió 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo (4,225 g, 22,21 mmoles) en ácido acético (150 mL) y se añadió 5% Rh/Al2O3 (9,144 g, 0,2 eq.). La suspensión fue hidrogenada (45 bares) a temperatura ambiente durante 4 días y luego a 50ºC durante 7 días. El catalizador fue elimi

10 nado mediante filtración a través de un lecho de Celite, se lavó con ácido acético, se filtró y se evaporó. El residuo fue disuelto en DCM, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y las fases acuosas se extrajeron con DCM. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se seca

15 ron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (4,183 g, 97%). Pureza determinada mediante HPLC: 92%. M+ (LC - MS (ESI)): 195, M− (LC - MS (ESI)):

193. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,31 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 2,69

20 (t, 2H, J = 5,6 Hz); 3,17 (t, 2H, J = 6,0 Hz); 4,00 (s, 2H); 4,25 (q, 2H, J = 7,1 Hz); 6,59 (s, 1H); 8,38 (br s, 1H).

Etapa b) Formación de 6-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H

25 pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo (compuesto de fórmula IIb en la que R11 es etilo, R3, R4, R5, R6, R13 son H, R14 es Ac):

imagen3

A una solución de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3

30 c]piridin-2-carboxilato de etilo obtenido bajo la etapa a) (2,000 g, 10,30 mmoles) en DCM (64 mL) a 0ºC se añadieron TEA (2,14 mL, 15,45 mmoles, 1,5 eq.) y anhídrido acético (1,27 mL, 13,39 mmoles, 1,3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y DCM. Las capas orgánicas

5 reunidas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (1,900 g, 78%). Pureza determinada mediante HPLC: 97%. M+ (LC - MS (ESI)): 237, M− (LC - MS (ESI)): 235.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,34 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 2,17

10 (d, 3H, J = 8,3 Hz); 2,63 (dt, 2H, J1 = 5,7 Hz, J2 = 17,7 Hz); 3,74 (dt, 2H, J1 = 5,6 Hz, J2 = 51,6 Hz); 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz); 4,62 (d, 2H, J = 16,2 Hz); 6,70 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 8,89 (br s, 1H).

15 Etapa c) Formación de 6-acetil-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]4,5,6,7-tetrahidro-1H -pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo (compuesto de fórmula IIb en la que R11 es etilo, R13 es —SO2-4-metoxifenilo, R3, R4, R5, R6 son H y R14 es Ac):

imagen3

20 A una solución de 6-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-2- carboxilato de etilo obtenido bajo la etapa b) (1,800 g, 7,62 mmoles) en DMF (36 mL) a 0ºC, se añadió hidruro sódico al 60% (366 mg, 9,14 mmoles, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y

25 se añadió 4 cloruro de metoxibencenosulfonilo (1,889 g, 9,14 mmoles, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se repartió entre salmuera y DCM. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La purificación en columna

30 SPE NH2 (de Isolute, elución en DCM) y luego en columna de sílice (CHCl3) proporcionó el compuesto del título (1,730 g, 56%). Pureza determinada mediante HPLC 95%. M+ (LC - MS (ESI)): 407, M− (LC - MS (ESI)): 405. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 2,17 (s, 3H); 2,50-2,63 (m, 2H); 3,72 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,25 (q, 2H, J = 7,2 Hz); 4,92 (d, 2H, J = 47,4 Hz); 6,73 (m, 1H); 6,97-7,05 (m,

5 2H); 7,93-8,15 (m, 2H). Rf (CHCl3/MeOH 98/02) = 0,4.

Etapa d) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-acetil-1-[(4metoxifenil)sulfonil] octahidro -1H-pirrolo[2,3-c]piridin2-carboxilato de etilo (compuesto de fórmula IIa en la que

10 R11 es etilo, R13 es —SO2-4-metoxifenilo, R3, R4, R5, R6 son H y R14 es Ac):

imagen3

El 6-acetil-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo obte15 nido bajo la etapa c) (200 mg, 0,49 mmoles) fue disuelto en THF (6 mL) y se añadió Pd/C al 10% (210 mg, 0,4 eq.). La suspensión fue hidrogenada (40 bares) a 90ºC durante 48 horas. El catalizador fue eliminado mediante filtración a través de un lecho de Celite, se lavó con THF y el filtrado 20 se evaporó. La cromatografía en columna (EtOAc) proporcionó el compuesto del título (147 mg, 73%). Pureza determinada mediante HPLC: 95%. M+ (LC - MS (ESI)): 411. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 1,55 (d, 1H, J = 14,7 Hz); 1,65-1,83 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 2,94 (dt, 1H, J1

25 = 3,8 Hz, J2 = 10,6 Hz); 3,45 (dd, 1H, J1 = 8,6 Hz, J2 = 13,5 Hz); 3,61-3,81 (m, 2H); 3,87 (s, 3H); 3,98 (d, 1H, J = 13,2 Hz); 4,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz); 7,00 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 7,81 (d, 2H, J = 9,0 Hz). Rf (EtOAc) = 0,2.

30 Etapa e) Formación de ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-acetil-1[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (compuesto de fórmula IIb en la que R11 es H, R13 es —SO2-4-metoxifenilo, R3, R4, R5, R6 son H y R14 es Ac):

imagen3

A una solución de rel-(2S,3aS,7aR)-6-acetil-1-[(4

5 metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2carboxilato de etilo obtenido bajo la etapa d) (82 mg, 0,20 mmoles) en etanol (2 mL) a temperatura ambiente, se añadió una solución de hidróxido sódico (48 mg, 1,2 mmoles, 6 eq., en 2 mL de H2O). La mezcla de reacción se agitó a tempera

10 tura ambiente durante 14 horas y se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (39 mg, 51%). Pureza determinada mediante HPLC: 92%. M+ (LC - MS (ESI)): 383, M− (LC - MS

15 (ESI)): 381. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,38-1,58 (m, 2H); 1,60-1,90 (m, 2H); 1,99 (d, 3H, J = 19,6 Hz); 2,05-2,23 (m, 1H); 3,00 (dt, 1H, J1 = 10,9 Hz, J2 = 63,3 Hz); 3,42-3,78 (m, 3H); 3,85 (d, 3H, J = 1,1 Hz); 3,87-4,07 (m, 2H); 7,14 (dd, 2H, J1 = 2,6 Hz, J2 = 9,0 Hz); 7,81 (dd, 2H, J1 = 9,0

20 Hz, J2 = 15,4 Hz); 12,70 (br s, 1H).

Etapa f) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-acetil-N-(benciloxi)-1-[(4-metoxifenil) sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3c]piridin-2-carboxamida (compuesto de fórmula Ia en la que

25 R12 es —CH2-Ph, R13 es —SO2-4-metoxifenilo, R3, R4, R5, R6 son H y R14 es Ac):

imagen3

Una solución de ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-acetil-1-[(4metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2carboxílico (36 mg, 0,09 mmoles) obtenido bajo la etapa e) y N-metilmorfolina (12 µL, 0,11 mmoles, 1,2 eq.) en THF (2

5 mL) fue enfriada a −15ºC y se añadió cloroformiato de isobutilo (13 µL, 0,10 mmoles, 1,1 eq.). La reacción se mantuvo bajo estas condiciones y se agitó durante 30 minutos. Se añadió O-bencilhidroxilamina (14 mg, 0,11 mmoles, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente du

10 rante 2 horas y se repartió entre salmuera y DCM. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La cromatografía en columna (EtOAc) proporcionó el compuesto del título (13 mg, 28%). M+ (LC - MS (ESI)): 488, M− (LC - MS (ESI)): 486. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,39-1,51

15 (m, 1H); 1,54-1,71 (m, 1H); 1,72-2,00 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 2,12-2,26 (m, 1H); 2,89-3,11 (m, 1H); 3,13-3,28 (m, 1H); 3,51-3,67 (m, 2H); 3,68-3,81 (m, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,96-4,05 (m, 1H); 4,84-5,04 (m, 2H); 7,01 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 7,30-7,42 (m, 3H); 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz); 7,74 (d,

20 2H, J = 8,7 Hz); 9,31 (m, 1H). Rf (EtOAc) = 0,1.

Etapa g) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-acetil-N-hidroxi1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (2) (compuesto de fórmula (I) en la que

25 R1 es 4-metoxifenilo; R2 es Ac; R3, R4, R5 y R6 son H):

imagen3

La rel-(2S,3aS,7aR)-6-acetil-N-(benciloxi)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (13 mg, 0,03 mmoles) obtenida bajo la etapa f) fue

30 disuelta en etanol (0,5 mL) y se añadió Pd/C al 10% (7 mg, 0,2 eq.). La suspensión fue hidrogenada (1 bar) a temperatura ambiente durante 14 horas. El catalizador fue eliminado mediante filtración a través de un lecho de Celite, se lavó con etanol y el filtrado fue evaporado para dar el compuesto del título (2) (8,4 mg, 79%). Pureza determinada

5 mediante HPLC: 90%. M+ (LC - MS (ESI)): 398, M− (LC - MS (ESI)): 396. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,42-1,78 (m, 3H); 1,83-2,35 (m, 7H); 3,27-3,43 (m, 2H); 3,49-3,67 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,05-4,28 (m, 1H); 7,04 (d, 2H, J = 7,9 Hz); 7,79 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 9,70 (m, 1H).

10 Ejemplo 3: Preparación de rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-1-[(4metoxifenil)sulfonil]-6-(3-metilbutanoil)octahidro-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida.

15 Etapa a) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-(3-metilbutanoil) octahidro-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-1,2-dicarboxilato de 1terc-butilo 2-etilo (compuesto de fórmula IIa en la que R11 es etilo, R13 es Boc, R3, R4, R5, R6 son H y R14 es 3-metil

imagen8

Se preparó una solución de rel-(2S,3aS,7aR)-octahidro1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo 2-etilo obtenido en el Ejemplo 1 bajo la etapa b) (100 mg, 0,335 mmoles) en DCM (5 mL). Después se añadió resina de

25 carbonato (268 mg, 0,67 mmoles, 2,5 mmoles/g carga) y la suspensión se agitó. Después se añadió cloruro de 3-metilbutanoílo (0,402 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche antes de la adición de propilamina en resina AMEBAII (251 mg, 0,201 mmoles 0,8 mmoles/g carga). La

30 mezcla de reacción se agitó durante otras 4 horas antes de separar las resinas mediante filtración, y se lavó con DCM (3 × 20 mL). Los filtrados se recogieron y el disolvente se eliminó bajo vacío para dar el compuesto del título. El producto se usó en la siguiente etapa sin más purificación posterior.

Etapa b) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-(3-metilbutanoil) octahidro-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-carboxilato de etilo (compuesto de fórmula IIa en la que R11 es etilo, R3, R4, R6, R13 son H y R14 es 3-metilbutanoilo):

imagen3

Se preparó una solución de rel-(2S,3aS,7aR)-6-(3metilo butanoil)octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1,2dicarboxilato de 1-terc-butilo 2-etilo obtenido bajo la etapa a) (0,335 mmoles) en DCM (2,5 mL), a la que se añadió TFA (2,5 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando durante 1 hora, después de la cual se comprobó mediante TLC (60% EtOAc en heptanos). Si la reacción no había finalizado después de este tiempo, se dejaba agitando y se comprobaba después de cada ½ adicional. Generalmente esto llevaba 2 horas. Cuando la reacción hubo terminado el TFA/DCM se eliminó bajo vacío antes de ponerlo en una línea de alto vacío durante 2 horas. El producto se usó en la siguiente etapa sin más purificación posterior.

Etapa c) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4metoxifenil)sulfonil]-6-(3-metil butanoil)octahidro-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo (compuesto de fórmula IIa en la que R11 es etilo, R13 es —SO2-4-metoxifenilo, R3, R4, R5, R6 son H y R14 es 3-metilbutanoilo):

imagen3

Se preparó una solución de rel-(2S,3aS,7aR)-6-(3-metil butanoil)octahidro-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-carboxilato

de etilo obtenido bajo la etapa b) (0,335 mmoles) en DCM (5 mL). Después se añadió resina de carbonato (268 mg, 0,67 mmoles, 2,5 mmoles/g carga) y cloruro de p-anisoílo (0,402 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche 5 antes de añadir propilamina en resina AMEBAII (251 mg, 0,201 mmoles 0,8 mmoles/g carga). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más antes de separar las resinas mediante filtración, y se lavó con DCM (3 × 20 mL). Los filtrados se recogieron y el disolvente se eliminó bajo vacío.

10 El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice.

Etapa d) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-N-(benciloxi)-1-[(4metoxifenil)sulfonil] -6-(3-metilbutanoil)octahidro-1H

15 pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (compuesto de fórmula Ia en la que R12 es —CH2-Ph; R13 es —SO2-4-metoxifenilo, R3, R4, R5, R6 son H y R14 es 3-metilbutanoilo):

imagen3

Se preparó una solución que contiene rel-(2S,3aS,7aR)

20 1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-(3-metilbutanoil)octahidro1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo obtenido bajo la etapa c) (0,3 mmoles) en DCM seco (5 mL). Se añadió hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina (239 mg, 1,5 mmoles) y el recipiente de reacción se purgó con argón. Después la

25 mezcla de reacción se agitó durante 1 hora antes de añadir con cuidado trimetil aluminio (0,750 mL, 1,5 mmoles, 2,0 M en heptano) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó después durante un tiempo entre 2 y 5 días, dependiendo de la velocidad de conversión. Una vez completa, la

30 reacción se apagó con solución saturada de sal de Rochelle. La mezcla de productos apagada se combinó después con sal de Rochelle saturada de nueva aportación, y se extrajo con acetato de etilo (3 × 20 mL). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se eliminó bajo vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice.

5

Etapa e) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-1-[(4metoxifenil)sulfonil]-6-(3-metilbutanoil)octahidro-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (3) (compuesto de fórmula (I) en la que R1 es 4-metoxifenilo, R2 es —C(O)-2

10 metilbutilo, R3, R4, R5, R6 son H).

imagen3

A una solución de rel-(2S,3aS,7aR)-N-(benciloxi)-1[(4-metoxifenil)sulfonil] -6-(3-metilbutanoil)octahidro-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida obtenida bajo la etapa

15 d) (0,2 mmoles) en etanol (5 mL), se añadió paladio al 10% sobre carbón activado (0,02 mmoles). La mezcla de reacción se puso bajo hidrógeno (1,1 at) y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con etanol (3 × 5 mL). Los filtrados se recogieron y el disolvente se

20 eliminó bajo vacío para dar el compuesto del título (3) en forma de aceite rosa (10 mg). No fue necesaria una purificación. M+ (LC - MS (ESI)): 440. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 0,9 (m, 6H); 1,0-2,2 (m, 8H); 3,2-3,3 (m, 1H); 3,5-3,7 (m, 4H); 3,8 (br s, 3H); 4,0-4,1 (m, 1H); 6,9 (m, 2H); 7,7 (m,

25 2H).

Ejemplo 4: Preparación de rel-2S,3aS,7aR)-6-(3-ciclopentilpropanoil)-N-hidroxi-1-[(4-m etoxifenil)sulfonil]octahidro1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2- carboxamida (4) (compuesto de

30 fórmula (I) en la que R1 es 4-metoxifenilo; R2 es —C(O)-3ciclopentilpropanoil, R3, R4, R5, R6 son H).

imagen3

El mismo procedimiento que se empleó en la preparación del Ejemplo 3, pero usando cloruro de 3-ciclopentilpropionilo (en la etapa a) y cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo 5 (en la etapa c), dio el compuesto del título (4) en forma de un aceite de color rosa (36 mg). M+ (LC - MS (ESI)):

480. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1,0-1,7 (m, 16H); 2,1-2,4 (m, 2H); 3,2-3,3 (m, 1H); 3,5-3,8 (m, 4H); 3,8 (s, 3H); 4,0-4,1 (m, 1H); 6,9 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 9,5-10,2 (br, 1H).

10 Ejemplo 5: Preparación de rel-(2S,3aS,7aR)-2-[(hidroxiamino)carbonilo]-1-[(4-metoxifeni)sulfonil]octahidro-6H-pirrolo[2,3-c]piridin-6-carboxilato 2-metoxietilo (5) (compuesto de fórmula (I) en la que R1 es 4-metoxifenilo, R2 es —

15 C(O)O-2-metoxietilo, R3, R4, R5, R6 son H):

imagen3

El mismo procedimiento que se empleó en la preparación del Ejemplo 3 pero usando cloroformiato de 2-metoxi etilo (en la etapa a) y cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo (en

20 la etapa c), dio el compuesto del título (5) en forma de un aceite de color pardo (10 mg). M+ (LC - MS (ESI)): 458. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1,3-1,6 (m, 3H); 1,9-2,0 (m, 1H); 2,1-2,2 (m, 1H); 2,8-3,1 (m, 1H); 3,3-3,7 (m, 7H); 3,8-3,9 (m, 3H); 4,0-4,2 (m, 4H); 4,4-4,6 (m, 1H); 6,9-7,0 (m, 2H);

25 7,7-7,8 (m, 2H).

Ejemplo 6: Preparación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-dodecanoil-Nhidroxi-1-[(4-metoxi fenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (6) (compuesto de fórmula (I) en la que R1 es 4-metoxifenilo, R2 es —C(O)-dodecanoil, R3, R4, R5, R6 son H)

imagen3

El mismo procedimiento que se empleó en la preparación del Ejemplo 3 pero usando cloruro de lauroílo (en la etapa a) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (en la etapa c)

10 dio el compuesto del título (6) en forma de un sólido de color rosa (62 mg). M+ (LC - MS (ESI)): 538. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 0,8 (t, 3H); 1,2 (m, 18H); 1,3-1,9 (m, 5H); 2,1-2,3 (m, 2H); 3,2-3,3 (m, 1H); 3,5-3,8 (m, 4H); 3,8 (m, 3H); 4,1-4,2 (m, 1H); 6,9 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 8,3-8,7

15 (br, <1H); 9,6-10,0 (br, 1H).

Ejemplo 7: Preparación de rel-2S,3aS,7aR)-6-ciclopentilcarbonilo)-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (7) (compuesto de fór

20 mula (I) en la que R1 es 4-metoxifenilo, R2 es —C(O)-ciclopentilo, R3, R4, R5, R6 son H):

imagen3

El mismo procedimiento que se empleó en la preparación del Ejemplo 3 pero usando cloruro de ciclopentanocarbonilo 25 (en la etapa a) y cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo (en

la etapa c) dio el compuesto del título (7) en forma de un sólido de color rosa (47 mg). M+ (LC - MS (ESI)): 452. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1,3-1,9 (m, 13H); 2,0-2,3 (m, 1H); 2,7-3,2 (m, 2H); 3,4-3,8 (m, 6H); 4,0-4,4 (m, 1H); 6,8-7,0

5 (m, 2H); 7,7-7,8 (m, 2H).

Ejemplo 8: Preparación de rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-1-[(4metoxifenil)sulfonil]-6-(3-fenilpropanoil)octahidro-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (8) (compuesto de fór

10 mula (I) en la que R1 es 4-metoxifenilo, R2 es —C(O)-fenil etilo, R3, R4, R5, R6 son H):

imagen3

El mismo procedimiento que se empleó en la preparación del Ejemplo 3 pero usando cloruro de 3-fenil-propionilo (en 15 la etapa a) y cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo (en la etapa c) dio el compuesto del título (8) en forma de un sólido de color rosa (44 mg). M+ (LC - MS (ESI)): 488. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1,3-1,5 (m, 2H); 1,6-2,0 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 2,4-2,7 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,0-3,2 (m, 2H); 3,6 (m, 20 1H); 3,7 (m, 2H); 3,8 (m, 3H); 4,0-4,2 (m, 1H); 6,9 (m,

2H); 7,1-7,3 (m, 5H); 7,7 (m, 2H); 9,6-10,2 (br, <1H).

Ejemplo 9: Preparación de rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-1-[(4

metoxifenil)sulfonil]-6-( metilsulfonil)octahidro-1H-pirro25 lo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (9) (compuesto de fórmula

(I) en la que R1 es 4-metoxifenilo, R2 es —SO2-Me, R3, R4, R5, R6 son H):

imagen3

El mismo procedimiento que se empleó en la preparación del Ejemplo 3 pero usando cloruro de metanosulfonilo (en la etapa a) y cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo (en la eta

5 pa c) dio el compuesto del título (9) en forma de un sólido de color rosa (10,4 mg). M+ (LC - MS (ESI)): 434. 1H NMR (400 MHz, CD 3 OD); 1,5-1,8 (m, 3H); 1,9-2,1 (m, 2H); 2,72,8 (m, 4H); 2,9-3,0 (m, 1H); 3,3-3,4 (m, 1H); 3,6-3,7 (m, 1H); 3,7-3,8 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,8-3,9 (m, 1H); 7,0-7,1

10 (m, 2H); 7,7-7,8 (m, 2H).

Ejemplo 10: Preparación de rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-1,6bis[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3c]piridin-2-carboxamida (10) (compuesto de fórmula (I) en

15 la que R1 es 4-metoxifenilo, R2 es —SO2-4-metoxifenilo, R3, R4, R5, R6 son H):

imagen3

El mismo procedimiento que se empleó en la preparación del Ejemplo 3 pero usando cloruro de 4-metoxi-bencenosulfo20 nilo (en la etapa a y c) dio el compuesto del título (10) en forma de un sólido blanco (33 mg). M+ (LC - MS (ESI)):

526. 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3); 1,5-2,0 (m, 5H); 2,3-2,5 (m, 1H); 2,6-2,7 (m, 1H); 3,4-3,5 (m, 1H); 3,7-3,8 (m, 1H); 3,8-4,0 (m, 8H) 7,1-7,2 (m, 4H); 7,7-7,8 (m, 2H); 7,9-8,0

25 (m, 2H).

imagen9

El mismo procedimiento que se empleó en la preparación del Ejemplo 3 pero usando cloruro de metanosulfonilo (en la etapa a) e hidrocloruro de 4-(piridin-4-iloxi)-bencenosul10 fonilo (en la etapa c) dio el compuesto del título (11) en forma de un sólido marrón (7,7 mg). M+ (LC - MS (ESI)):

497. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); 1,7-2,0 (m, 3H); 2,0-2,2 (m, 2H); 2,8-2,9 (m, 4H); 3,0-3,1 (m, 1H); 3,4-3,5 (m, 1H); 3,5-3,6 (m, 1H); 3,9-4,0 (m, 1H); 4,1-4,2 (m, 1H); 7,5-7,6

15 (m, 4H); 8,1-8,2 (m, 2H); 8,7-8,8 (m, 2H).

20 de fórmula (I) en la que R1 es 4-metoxifenilo; R2 es —C(O)bifenilo; R3, R4, R5, R6 son H):

imagen10

El mismo procedimiento que se empleó en la preparación del Ejemplo 3 pero usando cloruro de 4-bifenilcarbonilo (en 25 la etapa a) y cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo (en la

etapa c) dio el compuesto del título (12) en forma de un sólido de color rosa (26 mg). M+ (LC - MS (ESI)): 536. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1,5-2,6 (m, 5H); 3,2-3,8 (m, 3H); 3,8-4,1 (m, 4H); 4,1-4,5 (m, 2H); 6,9-7,2 (m, 2H); 7,4-8,1

5 (m, 11H).

10 fórmula (I) en la que R1 es 4-metoxifenilo; R2 es —SO2bifenilo; R3, R4, R5, R6 son H):

imagen11

El mismo procedimiento que se empleó en la preparación del Ejemplo 3 pero usando cloruro de 4-bifenilsulfonilo (en 15 la etapa a) y cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo (en la etapa c) dio el compuesto del título (13) en forma de un sólido blanco (18 mg). M+ (LC - MS (ESI)): 572. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1,5-1,6 (m, 1H); 1,6-1,7 (m, 1H); 1,7-1,8 (m, 1H); 1,9-2,0 (m, 2H); 2,5-2,6 (m, 1H); 2,6-2,7 (m, 1H);

20 3,2-3,3 (m, 1H); 3,6-3,7 (m, 1H); 3,7-3,8 (m, 4H); 4,0-4,1 (m, 1H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,6-7,7 (m, 2H); 7,7-7,8 (m, 4H).

Ejemplo 14: Preparación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(dietil

25 amino)-2-oxoetil]-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil] octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (14). Etapa a) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(dietilamino)2-oxoetil]octahidro-1H -pirrolo[2,3-c]piridin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo 2-etilo (compuesto de fórmula IIa en la que R11 es etilo; R13 es Boc; R3, R4, R5, R6 son H y R14 es 2-dietilamino-2-oxoetilo):

imagen3

Se preparó una solución de rel-(2S,3aS,7aR)-octahidro

5 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo 2-etilo obtenido en Ejemplo 1 bajo la etapa b) (100 mg, 0,335 mmoles) en tolueno (5 mL). Se añadió carbonato potásico (92,4 mg, 0,67 mmoles) seguido por 2-cloro-N,N-dietil acetamida (0,352 mmoles). Después se añadió yoduro de t

10 butilamonio (24,7 mg, 0,067 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante 36 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar antes de ser apagada con agua (10 mL), y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 × 10 mL). Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron

15 sobre sulfato de magnesio y se filtraron. Luego se eliminó el disolvente bajo vacío. El producto fue purificado usando cromatografía en gel de sílice empleando 2% de metanol en DCM como eluyente.

20 Etapa b) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(dietilamino)2-oxoetil]-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (14) (compuesto de fórmula (I) en la que R1 es 4-metoxifenilo; R2 es —CH2C(O)—

imagen12

El mismo procedimiento que se empleó en la preparación del Ejemplo 3 pero usando rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(dietilamino)-2-oxoetil]octahidro-1H -pirrolo[2,3-c]piridin-1,2dicarboxilato de 1-terc-butilo 2-etilo obtenido en la etapa a) anterior y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (en la etapa c) dio el compuesto del título (14) en forma de un

5 sólido amarillo (2,.6 mg). M+ (LC - MS (ESI)): 469. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); 1,1 (t, 3H); 1,2 (t, 3H); 1,9-2,1 (m, 5H); 3,1-3,5 (m, 10H); 3,8 (s, 3H); 3,9 (m, 1H); 4,1-4,5 (m, 1H); 7,0 (d, 2H); 7,8 (d, 2H).

10 Ejemplo 15: Preparación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(etilamino)-2-oxoetil]-N-hidroxi-1-[ (4-metoxifenil)sulfonil] octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (15).

Etapa a) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(etilamino)-2

15 oxoetil]-1-[(4-metoxi fenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo [2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo (compuesto de fórmula IIa en la que R11 es etilo; R13 es —SO2-4-metoxifenilo; R3, R4, R5, R6 son H y R14 es 2-(etilamino)-2-oxoetilo):

imagen3

20 El mismo procedimiento que se empleó en la preparación del Ejemplo 14 pero usando (N-cloroacetil)etilamina (en la etapa a) dio el compuesto del título.

Etapa b) Formación de ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(etilami

25 no)-2-oxoetil]-1-[(4-metoxi fenil)sulfonil]octahidro-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (compuesto de fórmula IIa en la que R11 es H; R13 es —SO2-4-metoxifenilo; R3, R4, R5, R6 son H y R14 es 2-(etilamino)-2-oxoetilo):

imagen3

Una solución de rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(etilamino)-2oxoetil]-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo [2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo bajo la etapa a) (62

5 mg, 0,13 mmoles) se preparó en THF:H2O 1:1 (20 vols). Se añadió hidróxido de litio monohidrato (65,5 mg, 1,56 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El THF se eliminó bajo vacío, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 10 mL). Los extractos

10 orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. Después se eliminó el disolvente bajo vacío, antes de ponerlos en una línea de alto vacío durante 2 horas. El producto se usó en la etapa siguiente sin más purificación posterior.

15 Etapa c) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-N-(benciloxi)-6-[2(etilamino)-2-oxoetil] -1-[(4-metoxifenil)sulfonil] octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (compuesto de fórmula Ia en la que R12 es —CH2-fenilo; —SO2-4-metoxife

20 nilo; R3, R4, R5, R6 son H y R14 es 2-(etilamino)-2-oxoetilo):

imagen3

Una solución de ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(etilamino)-2-oxoetil]-1-[(4-metoxi fenil)sulfonil]octahidro-1H25 pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico obtenido bajo la etapa b) (50 mg, 0,11 mmoles) se preparó en THF anhidro y el matraz se purgó con nitrógeno. La mezcla fue enfriada a −15ºC

en un baño de hielo y sal, antes de añadir n-metilmorfolina (29,0 µl, 0,264 mmoles) seguida por cloroformiato de isobutilo (17,1 µl, 0,132 mmoles). La mezcla de reacción se agitó −15ºC durante 1 hora antes de dejarla calentar a tempe

5 ratura ambiente. Entonces se añadió hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina (21,1 mg, 0,132 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El disolvente se eliminó bajo vacío y el producto se purificó mediante LC preparativa en fase inversa.

10 Etapa d) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(etilamino)-2oxoetil]-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (15) (compuesto de fórmula (I) en la que R1 es 4-metoxifenilo; R2 es —CH2C(O)—

15 NH(C2H5); R3, R4, R5, R6 son H):

imagen3

El mismo procedimiento que se empleó en la preparación del Ejemplo 3 pero usando rel-(2S,3aS,7aR)-N-(benciloxi)-6[2-(etilamino)-2-oxoetil] -1-[(4-metoxifenil)sulfonil] oc

20 tahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida obtenida bajo la etapa b) anteriormente (en la etapa e) dio el compuesto del título (15) en forma de un aceite amarillo (4,3 mg). M+ (LC - MS (ESI)): 441. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1,1 (t, 3H); 1,3-1,9 (m, 5H); 3,0 (m, 3H); 3,2 (m, 2H); 3,6 (m,

25 4H); 3,8 (s, 3H); 4,1 (m, 1H); 6,9 (m, 3H); 7,7 (d, 2H).

Ejemplo 16: Preparación de rel-(2S,3aS,7aR)-N 2 -hidroxi-1[(4-metoxifenil)sulfonil]-N 6 -feniloctahidro-6H-pirrolo[2,3-c]piridin-2,6-dicarboxamida (16).

30

Etapa a) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-(anilinocarbonilo) octahidro-1H-pirrolo[2,3 -c]piridin-1,2-dicarboxilato de 1terc-butil 2-etilo (compuesto de fórmula IIa en la que R11 es etilo; R13 es Boc; R3, R4, R5, R6 son H y R14 es —CONH

5 Ph):

imagen3

Una solución de rel-(2S,3aS,7aR)-octahidro-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo 2etilo (50 mg, 0,17 mmoles) obtenido en Ejemplo 1 bajo la

10 etapa b), e isocianato de fenilo (24 mg, 0,2 mmoles) en 2 mL de THF, se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 h, se añadieron 100 mg de aminometil poliestireno. Después de la filtración, se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna EtOAc/cHex (2/3) proporcionó el com

15 puesto del título (66 mg, 94%). Pureza determinada mediante HPLC: 98%. M+ (LC - MS (ESI)): 318. M− (LC - MS (ESI)):

416. 1H NMR (CDCl3) δ 7,46 - 7,32 (m, 2H); 7,07 - 6,88 (m, 3H); 4,36 - 4,07 (m, 3H); 4,02 - 3,91 (m, 1H); 3,89 - 3,60 (m, 2H); 3,43 - 3,27 (m, 1H); 2,60 - 2,38 (m, 1H); 2,39 -

20 2,22 (m, 1H); 2,06 - 1,80 (m, 3H); 1,53 - 1,35 (s, 9H); 1,33 - 1,04 (m, 3H).

Etapa b) Formación de cloruro de rel-(2S,3aS,7aR)-6(anilinocarbonilo)-2-(etoxicarbonilo)octahidro-1H

25 pirrolo[2,3-c]piridin-1-io (la sal hidrocloruro del compuesto de Fórmula IIa en la que R11 es etilo; R13 es H; R3, R4, R5, R6 son H y R14 es —CONH-Ph):

imagen3

Una solución de rel-(2S,3aS,7aR)-6-(anilinocarbonilo) octahidro-1H-pirrolo[2,3 -c]piridin-1,2-dicarboxilato de 1terc-butilo 2-etilo obtenido bajo la etapa a) (66 mg, 0,16 mmoles) en 2 mL de DCM y solución de HCl 4 M en 1,4-dioxano

5 (0,79 mL, 20 eq.) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título (48 mg, 93%). Pureza determinada mediante HPLC: 99%. M+ (LC - MS (ESI)): 319. M− (LC - MS (ESI)): 317. 1H NMR (CDCl3) δ 8,08 (s, 1H); 7,62-7,42 (m,

10 2H); 7,32-7,14 (m, 3H); 7,05-6,89 (m, 1H); 4,62-4,39 (m, 2H); 4,32-4,19 (m, 2H); 4,13-3,97 (m, 1H); 3,93-3,82 (m, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,51-3,37 (m, 1H); 3,12-2,92 (m, 1H); 2,63-2,38 (m, 2H); 2,22-1,92 (m, 3H); 1,32-1,07 (t, 3H).

15 Etapa c) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-6-(anilinocarbonilo)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3c]piridin-2-carboxilato de etilo (compuesto de fórmula IIa en la que R11 es etilo; R13 es —SO2-4-metoxifenilo; R3, R4,

imagen13

Una solución de cloruro de rel-(2S,3aS,7aR)-6-(anilinocarbonilo)-2-(etoxicarbonilo)octahidro-1H-pirrolo[2,3c]piridin-1-io obtenido bajo la etapa b) (48 mg, 0,15 mmoles) y DIEA (0,2 mL, 7,85 eq.) en 2 mL de DCM se enfrió a

25 0ºC. Se añadió a 0ºC cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (130 mg, 4,15 eq). Se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Para eliminar el exceso de cloruro de 4-metoxi bencenosulfonilo, se añadieron 313 mg de aminometil poliestireno. Después de un día, las resinas se eliminaron me

30 diante filtración, se lavó con DCM y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Después, una cromatografía en columna purificó el producto deseado (40 mg, 53%). Pureza determinada mediante HPLC: 98%. M-(LC - MS (ESI)): 4888.

M− (LC - MS (ESI)): 486. 1H NMR (CDCl3) δ 7,78-7,70 (d, 2H, J=8,77); 7,43-7,36 (d, 2H, J=7,54); 7,29-7,17 (m, 3H); 7,01-6,89 (m, 3H); 4,19-4,04 (m, 3H); 4,02-3,91 (m, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,77-3,61 (m, 1H); 3,53-3,35 (m, 2H); 3,20

5 3,09 (m, 1H); 2,18-1,84 (m, 2H); 1,78-1,38 (m, 3H); 1,360,99 (t, 3H).

Etapa d) Formación de ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-(anilinocarbonilo)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo

10 [2,3-c]piridin-2-carboxílico (compuesto de fórmula IIa en la que R11 es H; R13 es —SO2-4-metoxifenilo; R3, R4, R5, R6 son H y R14 es —CONHPh):

imagen3

A una solución de rel-(2S,3aS,7aR)-6-(anilinocarboni

15 lo)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3c]piridin-2-carboxilato de etilo obtenido bajo la etapa c) (39 mg, 0,08 mmoles) en 2 ml de EtOH, se añadió NaOH 1M (0,48 mL, 6 eq.) a temperatura ambiente. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se hizo un tratamiento con

20 HCl 1N y EtOAc. La capa orgánica reunida se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (32 mg, 87%). Pureza determinada mediante HPLC: 94%. M+ (LC - MS (ESI)): 460. 1H NMR (CDCl3) δ 7,817,70 (d, 2H, J=7,9); 7,37-7,28 (d, 2H, J=8,01); 7,25-7,17

25 (m, 3H); 7,02-6,92 (m, 2H); 4,21-4,12 (m, 1H); 4,09-3,91 (m, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,52-3,37 (m, 2H); 3,12-2,65 (m, 2H); 2,19-2,09 (m, 1H); 2,04-1,89 (m, 2H); 1,69-1,40 (m, 2H).

30 Etapa e) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-N2-(benciloxi)-1[(4-metoxifenil)sulfonil]-N 6-feniloctahidro-6H-pirrolo [2,3-c]piridin-2,6-dicarboxamida (compuesto de fórmula Ia en la que R12 es —CH2-Ph; R13 es —SO2-4-metoxifenilo; R3, R4, R5, R6 son H y R14 es —CONH-fenilo):

imagen3

A una solución de ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-(anilino

5 carbonilo)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo [2,3-c]piridin-2-carboxílico obtenido bajo la etapa d) (32 mg, 0,07 mmoles) en 2 mL de THF, se añadió el NMM (8 mg, 1,2 eq.). La mezcla fue enfriada a −15ºC y se añadió cloroformiato de isobutilo (10 mg, 1,1 eq.). La reacción se man

10 tuvo bajo estas condiciones y se agitó durante 20 minutos. Después, se añadió O-bencilhidroxilamina (10 mg, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El tratamiento se hizo con H2O y EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo pre

15 sión reducida. Una cromatografía en columna AcOEt/cHex (4/1) dio el compuesto del título (16 mg, 40%). Pureza determinada mediante HPLC: 100%. M+ (LC - MS (ESI)): 465. M− (LC - MS (ESI)): 463. 1H NMR (CDCl3) δ 9,25 (s, 1H); 7,787,66 (d, 2H, J = 8,25); 7,52-7,44 (d, 2H, J = 6,42); 7,34

20 7,16 (m, 8H); 7,03-6,95 (m, 2H); 4,74 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,45-3,29 (m, 2H); 2,91-2,79 (m, 1H); 2,16-2,00 (m, 1H); 1,98 (s, 1H); 1,76-1,44 (m, 2H).

Etapa f) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-N2-hidroxi-1-[(4

25 metoxifenil)sulfonil]-N6-fenil octahidro-6H-pirrolo[2,3c]piridin-2,6-dicarboxamida (16) (compuesto de fórmula (I) en la que R1 es 4-metoxifenilo; R2 es —C(O)—NH-Ph; R3, R4, R5, R6 son H):

imagen3

A una solución de rel-(2S,3aS,7aR)-N2-(benciloxi)-1[(4-metoxifenil)sulfonil]-N6-feniloctahidro-6H-pirrolo[2,3c]piridin-2,6-dicarboxamida obtenida bajo la etapa e) en 5 mL de EtOH se añadió Pd/C al 10% (3 mg, 0,1 eq). La suspensión fue hidrogenada a temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador fue eliminado mediante filtración a través de un lecho de Celite, se lavó con EtOH y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (16) (12 mg, 89%). Pureza determinada mediante HPLC: 94%. M+ (LC - MS (ESI)):

475. M− (LC - MS (ESI)): 473. 1H NMR (CDCl3) δ 9,46 (s, 1H); 7,96-7,62 (d, 2H, J = 8,25); 7,52-7,35 (d, 2H, J = 6,42); 7,31-7,13 (m, 2H); 7,04-6,83 (m, 3H); 4,94 (s, 1H); 4,243,99 (s, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,67-3,24 (m, 2H); 3,07-2,83 (m, 1H); 2,34-2,07 (m, 2H); 1,66-1,42 (m, 3H); 1,29-0,99 (m, 3H).

Ejemplo 17: Preparación de rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-1[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (17).

Etapa a) Formación rel-(2S,3aS,7aR)-hexahidro-1H-pirrolo [2,3-c]piridin-1,2,6(2 H)-tricarboxilato de 6-bencilo 1terc-butilo 2-etilo (compuesto de fórmula IIa en la que R11 es etilo; R13 es Boc; R14 es Z, R3, R4, R5, R6 son H):

imagen3

A solución de rel-(2S,3aS,7aR)-octahidro-1H-pirrolo [2,3-c]piridin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo 2-etilo obtenido en Ejemplo 1 bajo la etapa b) (500 mg, 1,68 mmoles) y DIEA (373 mL, 2,2 eq.) en 20 mL de DCM, se enfrió a

5 0ºC. Se añadió a 0ºC cloruro de 3-fenilpropionilo (343 mg, 1,2 eq.). Se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se hizo un tratamiento con DCM y HCl 1N. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. Después, la cromatografía rápida EtOAc/cHex 20/80 propor

10 cionó el compuesto del título (519 mg, 72%). Pureza determinada mediante HPLC: 94%. M+ (LC - MS (ESI)): 333. 1H NMR (CDCl3) δ 7,41-7,20 (m, 5H); 5,23-5,03 (m, 2H); 4,53-4,35 (m, 1H); 4,31-4,07 (m, 2H); 4,02-3,77 (m, 2H); 3,02-2,79 (m, 2H); 2,51-2,38 (m, 1H); 2,30-2,16 (m, 1H); 2,07-1,82

15 (m, 3H); 1,70-1,55 (m, 1H); 1,34 (s, 9H); 1,32-1,17 (m, 3H).

Etapa b) Formación de cloruro de rel-(2S,3aS,7aR)-6[(benciloxi)carbonilo]-2-(etoxicarbonilo)octahidro-1H

20 pirrolo[2,3-c]piridin-1-io (la sal hidrocloruro del compuesto de Fórmula IIa en la que R11 es etilo; R13 es H; R14 es Z; R3, R4, R5, R6 son H):

imagen3

Una solución de rel-(2S,3aS,7aR)-hexahidro-1H

25 pirrolo[2,3-c]piridin-1,2,6(2 H)-tricarboxilato de 6bencilo 1-terc-butilo 2-etilo obtenido bajo la etapa a) (519 mg, 1,20 mmoles) en 13 mL de DCM y solución de HCl 4M en 1,4-dioxano (6 mL, 20 eq.). Se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró bajo presión reducida.

30 Se obtuvo el compuesto del título (488 mg, rendimiento cuantitativo). Pureza determinada mediante HPLC: 96%. 1H NMR (CDCl3) δ 7,48-6,85 (m, 5H); 5,27-4,91 (m, 2H); 4,644,46 (m, 1H); 4,31-4,18 (m, 2H); 4,11-3,89 (m, 2H); 3,773,54 (m, 4H); 3,15-2,99 (m, 1H); 2,66-2,46 (m, 2H); 2,081,94 (m, 1H); 1,79-1,65 (m, 1H); 1,39-1,15 (m, 3H).

Etapa c) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4-metoxifenil) sulfonil]octahidro-6H-pirrolo[2,3-c]piridin-2,6-dicarboxilato de 6-bencilo 2-etilo (compuesto de fórmula IIa en la que R11 es etilo; R13 es —SO2-4-metoxifenilo; R3, R4, R5, R6 son H y R14 es Z):

imagen3

10 Una solución de cloruro de rel-(2S,3aS,7aR)-6-[(benciloxi)carbonil]-2-(etoxicarbonil)octahidro-1H-pirrolo[2,3c]piridin-1-io obtenido bajo la etapa b) (488 mg, 1,32 mmoles) y DIEA (0,5 mL, 2.20 eq.) en 17 mL de DCM se enfrió 0ºC. Se añadió a 0ºC cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo

15 (301 mg, 1,1 eq.). Se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se hizo un tratamiento con DCM y HCl 1N. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título (211 mg, 32%). Pureza determinada mediante HPLC: 97%. M+ (LC - MS (ESI)):

20 503. 1H NMR (CDCl3) δ 7,91-7,76 (d, 2H, j = 7,55); 7,457,30 (m, 5H); 7,03-6,88 (d, 2H, J = 7,55); 5,21-5,08 (m, 2H); 4,32-4,10 (m, 4H); 3,75 (s, 3H); 3,83-3,72 (m, 2H); 3,09-2,77 (m, 2H); 2,17-2,01 (m, 3H); 1,90-1,74 (m, 1H); 1,69-1,53 (m, 1H); 1,37-1,22 (t, 3H, J = 5,66).

25 Etapa d) Formación de ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-[(benciloxi) carbonilo]-1-[(4-metoxifenilo)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo [2,3-c]piridin-2-carboxílico (compuesto de fórmula IIa en la que R11 es H; R13 es —SO2-4-metoxifenilo; R3, R4, R5, R6

30 son H y R14 es Z):

imagen3

A una solución de rel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4-metoxifenil) sulfonil]octahidro-6H-pirrolo[2,3-c]piridin-2,6-dicarboxilato de 6-bencilo 2-etilo obtenido bajo la etapa c) (100

5 mg, 0,2 mmoles) en 8 ml de etanol, se añadió NaOH 1M (0,48 mL, 6 eq.) a temperatura ambiente. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El tratamiento se hizo con 1N HCl y EtOAc. La capa orgánica reunida se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto

10 del título (85 mg, 91%). Pureza determinada mediante HPLC: 100%. M+ (LC - MS (ESI)): 475. 1H NMR (CDCl3) δ 7,80-7,69 (d, 2H, J = 6,60); 7,35-7,22 (m, 5H); 6,97-6,85 (d, 2H, J = 6,92); 5,11-5,38 (m, 2H); 4,22-4,11 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,73-3,62 (m, 2H); 3,05-2,80 (m, 2H); 2,01-1,89 (m, 3H);

15 1,78-1,63 (m, 1H); 1,54-1,43 (m, 1H).

Etapa e) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-2-{[(benciloxi)amino]carbonilo}-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-6Hpirrolo[2,3-c]piridin-6-carboxilato de bencilo (compuesto

20 de fórmula Ia, en la que R12 es —CH2-Ph; R13 es —SO2-4metoxifenilo; R3, R4, R5, R6 son H y R14 es Z):

imagen3

A una solución de ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-[(benci-loxi)carbonil]-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pi

25 rrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico obtenido bajo la etapa d) (85 mg, 0,18 mmoles) en 2 mL de THF, se añadió la Nmetilmorfolina (22 mg, 1,2 eq.). La mezcla fue enfriada a −15ºC y se añadió cloroformiato de isobutilo (27 mg, 1,1

eq.). La reacción se mantuvo bajo estas condiciones y se agitó durante 20 minutos. Después se añadió O-bencilhidroxilamina (26 mg, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El tratamiento se 5 hizo con H2O y EtOAc. La capa orgánica reunida se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. Una cromatografía en columna EtOAc/cHex (5/5) dio el compuesto del título (66 mg, 74%). Pureza determinada mediante HPLC: 99%. M+ (LC - MS (ESI)): 580. M− (LC - MS (ESI)): 578. 1H NMR 10 (CDCl3) δ 9,30-9,01 (s, 1H); 7,71-7,61 (d, 2H, j = 8,02); 7,41-7,17 (m, 10H); 6,95-6,83 (d, 2H, J = 8,66); 5,16-5,00 (m, 2H); 4,95-4,76 (m, 2H); 3,90-3,88 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,67-3,46 (m, 2H); 3,03-2,78 (m, 2H); 2,14-2,02 (m, 1H); 2,00-1,83 (m, 3H); 1,78-1,48 (m, 1H); 1,44-1,31 (m,

15 1H).

Etapa f) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-1-[(4metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2carboxamida (17) (compuesto de fórmula (I) en la que R1 es

20 4-metoxifenilo; R2 es H; R3, R4, R5, R6 son H):

imagen3

A una solución de rel-(2S,3aS,7aR)-2-{[(benciloxi)amino]carbonilo}-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-6Hpirrolo[2,3-c]piridin-6-carboxilato de bencilo obtenido ba

25 jo la etapa e) en 10 mL de EtOH se añadió Pd/C al 10% (12 mg, 0,1 eq). La suspensión fue hidrogenada a temperatura ambiente durante 1 día bajo 1 bar. El catalizador fue eliminado mediante filtración a través de un lecho de Celite, se lavó con EtOH y el filtrado se concentró para dar el

30 compuesto del título (17) (18 mg, 44%). M+ (LC - MS (ESI)):

356. 1H NMR (DMSO) δ 10,80-10,62 (d, 1H, J = 22,64); 7,847,67 (d, 1H, J = 11,32); 7,84-7,67 (m, 2H); 7,18-7,02 (m, 2H); 3,88-3,69 (s, 3H); 3,12-3,04 (m, 1H); 2,85-2,62 (m, 2H); 1,96-1,82 (m, 2H); 1,66-1,42 (m, 3H); 1,29-0,99 (m, 3H); 0,87-0,70 (m, 1H).

5 Ejemplo 18: Preparación de rel-(2S,3aS,7aR)-2-[(hidroxiamino)carbonil]-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-6Hpirrolo[2,3-c]piridin-6-carboxilato de bencilo (18).

Etapa a) Formación de ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-[(benciloxi)

10 carbonil]-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo [2,3-c]piridin-2-carboxílico (compuesto de fórmula IIa en la que R11 es H; R13 es —SO2-4-metoxifenilo; R3, R4, R5, R6 son H y R14 es Z).

imagen3

15 A una solución de ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-[(benciloxi)carbonil]-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo 17 bajo la etapa d) (100 mg, 0,2 mmoles) en 8 ml de EtOH, se añadió NaOH 1M (0,48 mL, 6 eq.) a temperatura ambiente.

20 Se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El tratamiento se hizo con HCl 1N y EtOAc. La capa orgánica reunida se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (85 mg, 91%). Pureza determinada mediante HPLC: 100%. M+ (LC - MS (ESI)):

25 475. 1H NMR (CDCl3) δ 7,80-7,69 (d, 2H, j = 6,60); 7,357,22 (m, 5H); 6,97-6,85 (d, 2H, J = 6,92); 5,11-5,38 (m, 2H); 4,22-4,11 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,73-3,62 (m, 2H); 3,05-2,80 (m, 2H); 2,01-1,89 (m, 3H); 1,78-1,63 (m, 1H); 1,54-1,43 (m, 1H).

30 Etapa b) Formación de rel-(2S,3aS,7aR)-2-[(hidroxiamino) carbonil]-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-6H-pirrolo [2,3-c]piridin-6-carboxilato de bencilo (18) (compuesto de fórmula (I) en la que R1 es 4-metoxifenilo; R2 es Z; R3, R4, R5, R6 son H):

imagen3

5 A una solución de ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-[(benciloxi)carbonil]-1-[(4-metoxifenil)sulfonil] octahidro-1Hpirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico obtenido bajo la etapa a) (20 mg, 0,04 mmoles) en 1 mL de DCM, se añadieron HOBT (6,84 mg; 0,05 mmoles; 1,20 eq.) y DCC (10,44 mg; 0,05 mmo

10 les; 1,20 eq.). Se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Después se añadieron DIEA (0,02 ml; 0,08 mmoles; 2,00 eq.) y finalmente hidrocloruro de hidroxilamina (5,86 mg; 0,08 mmoles; 2,00 eq.). Después de 3h30, se hizo cromatografía en columna -NH2 con DCM para dar el compuesto del

15 título (18) (14 mg, 68%). Pureza determinada mediante HPLC: 93%. M+ (LC - MS (ESI)): 490. M− (LC - MS (ESI)): 488. 1H NMR (MeOH) δ 7,73-7,71 (d, 2H, J = 6,13); 7,28 (s, 5H); 7,00-6,97 (d, 2H, J = 7,07); 5,02 (m, 2H); 4,05-3,92 (m, 1H); 3,89-3,86 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,67-3,52 (m, 2H);

20 3,23-3,03 (m, 3H); 2,24-2,12 (m, 1H); 2,10-1,93 (m, 3H); 1,88-1,58 (m, 1H); 1,54-1,41 (m, 1H),

Ejemplo 19: Preparación de 6-acetil-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piri

25 din-2-carboxamida (19).

Etapa a) Formación de ácido 6-acetil-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H -pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico (compuesto de fórmula IIa en la que R11 es H; R13

30 es —SO2-4-metoxifenilo; R3, R4, R5, R6 son H y R14 es Ac):

imagen3

A una solución de 6-acetil-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H -pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 2 bajo la etapa c)

5 (500 mg, 1,23 mmoles) en etanol (22,5 mL) a temperatura ambiente, se añadió una solución de hidróxido sódico (590 mg, 14,76 mmoles, 12 eq., en 22,5 mL de H2O). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. Las capas orgánicas re

10 unidas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La purificación mediante HPLC preparativa seguida por la liofilización dio el compuesto del título (183 mg, 39%). Pureza determinada mediante HPLC: 98%; LC - MS + Q1 379, −Q1 378. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,19 (d, 3H, J = 2,6

15 Hz); 2,59 (dt, 2H, J1 = 5,6 Hz, J2 = 27,5 Hz); 3,76 (dt, 2H, J1 = 6,0 Hz, J2 = 14,7 Hz); 3,89 (d, 3H, J = 1,5 Hz); 4,95 (d, 2H, J = 15,8 Hz); 6,82 (d, 1H, J = 2,6 Hz); 7,057,13 (m, 2H); 7,97-8,04 (m, 2H).

20 Etapa b) Formación de 6-acetil-N-(benciloxi)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (compuesto de fórmula IIa en la que R12 es —CH2-Ph; R13 es —SO2-4-metoxifenilo; R3, R4, R5, R6 son H

imagen14

Una solución de ácido 6-acetil-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H -pirrolo[2,3-c]piridin-2-car

boxílico obtenido bajo la etapa a) (178 mg, 0,47 mmoles) y N-metilmorfolina (61 µL, 0,56 mmoles, 1,2 eq.) en THF (3 mL) fue enfriada a −15ºC, y se añadió cloroformiato de isobutilo (67 µL, 0,52 mmoles, 1,1 eq.). La reacción se mantu5 vo bajo estas condiciones y se agitó durante 30 minutos. Se añadió O-bencilhidroxilamina (69 mg, 0,56 mmoles, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se repartió entre agua y EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y se concentra

10 ron. La cromatografía en columna (gradiente c-Hex/EtOAc 20/80 a EtOAc en 25 minutos) proporcionó el compuesto del título (100 mg, 44%). Pureza determinada mediante HPLC: 98% M+ (LC - MS (ESI)): 484, M− (LC - MS (ESI)): 482

15 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,13 (s, 3H); 2,49 (br s, 2H); 3,64 (d, 2H, J = 38,8 Hz); 3,87 (s, 3H); 4,79 (d, 2H, J = 47,5 Hz); 5,07 (s, 2H); 6,27 (s, 1H); 7,00-7,03 (m, 2H); 7,33-7,44 (m, 3H); 7,48 (dd, 2H, J1 = 1,9 Hz, J2 = 7,5 Hz); 8,07-8,24 (m, 2H); 8,40 (br s, 1H).

20 Rf (c-Hex/EtOAc 20/80) = 0,2.

Etapa c) Formación de 6-acetil-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil) sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2carboxamida (compuesto de fórmula (I) en la que R1 es 4

25 metoxifenilo; R2 es Ac; R3, R4, R5 y R6 son H):

imagen3

La benciloxi-amida del ácido 6-acetil-1-(4-metoxibencenosulfonil)-octahidro-pirrolo[ 2,3-c]piridin-2carboxílico obtenida bajo la etapa b) (98 mg, 0,20 mmoles) 30 fue disuelta en etanol (2 mL) y se añadió Pd/C al 10% (43 mg, 0,2 eq.). La suspensión fue hidrogenada (1 bar) a tem

peratura ambiente durante 14 horas. El catalizador fue eliminado mediante filtración a través de un lecho de Celite, se lavó con etanol y el filtrado fue evaporado para dar el compuesto del título (19) (91 mg). Pureza determinada mediante HPLC: 70%.

Ensayos biológicos:

Los compuestos de la presente invención pueden ser sometidos a los siguientes ensayos:

Ejemplo 20: Ensayos de inhibición de enzimas:

Los compuestos de la invención fueron probados para establecer su actividad como inhibidores de MMP-1, MMP-2, MMP-9, MMP-14 y MMP-12.

Protocolo de ensayo de MMP-9

Los compuestos de la invención fueron probados en cuanto a su actividad inhibidora frente a la gelatinasa de 92 kDa (MMP-9) en un ensayo que usa un substrato de péptido marcado con cumarina, (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-AlaArg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al, FEBS Lett. 1992; 263266).

Se prepararon soluciones madre de la forma siguiente: Tampón para ensayo: Tris-HCl 100 mM pH 7,6 que contiene NaCl 100 mM, CaCl2 10 mM, y Brij 35 al 0,05%. Sustrato: solución madre de McaPLGLDpaAR 0,4 mM (de Bachem) (0,437 mg/ml) en DMSO al 100% (almacenada a −20ºC). Diluir a 8 µM en tampón para ensayo. Enzima: gelatinasa 92 kDa humana recombinante (MMP-9; activada con APMA (acetato 4-aminofenil mercúrico) si es necesario) diluida apropiadamente en tampón para ensayo.

Los compuestos de ensayo fueron preparados inicialmente como solución 10 mM del compuesto en DMSO al 100%, diluida a 1 mM en DMSO al 100%, y después se hicieron diluciones en serie tres veces en 100% DMSO a través de columnas 1-10 de una placa de microtítulo de 96 pocillos. Intervalo de concentración de ensayo, de 100 µM (columna 1) a 5,1 nM (columna 10).

El ensayo se llevó a cabo en un volumen total de 100 µL por pocillo en placas de microtítulo de 96 pocillos. Se añadió a los pocillos enzima activada (20 µL) y a continuación 20 µL de tampón para ensayo. Después se añadieron la concentraciones apropiadas de los compuestos de ensayo disueltos en 10 µL de DMSO seguido por 50 µL de McaPLGLDpaAR (8 µM, preparado por dilución de stock de DMSO en tampón para ensayo). Para cada ensayo se examinaron diez concentraciones de compuesto de ensayo por duplicado. Los pocillos de control o testigos carecían de enzima o bien de compuesto de ensayo. Las reacciones fueron incubadas a 37ºC durante 2 horas. La fluorescencia a 405 nm fue medida inmediatamente con un fluorómetro SLT Fluostar (SLT Labinstruments GmbH, Grodig, Austria) usando excitación a 320 nm, sin parar la reacción.

El efecto del compuesto de ensayo fue determinado a partir de la curva de respuesta a la dosis generada por las 10 concentraciones de inhibidor por duplicado. El valor de la IC50 (la concentración de compuesto requerida para dar un 50% de disminución en la actividad de la enzima) se obtuvo ajustando los datos a la ecuación Y = a +((b − a)/(1 + (c/X)d)). (Y = inhibición conseguida para una dosis en a particular; X = la dosis en nM; a = mínimo y o cero % de inhibición; b = máximo y o 100% de inhibición; c = es la IC50 ; d = es la pendiente). El resultado se redondeó a una cifra significativa.

Protocolo de ensayo de MMP-12

Los compuestos de la invención fueron ensayados en cuanto a la actividad inhibidora frente a la metaloelastasa (MMP-12) en un ensayo que usa un sustrato de péptido marcado con cumarina, (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-ArgNH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al, 1992, citado anteriormente). El protocolo para este ensayo fue como se describe para el ensayo de MMP-9 anterior.

Protocolo de ensayo de MMP-1

Los compuestos de la invención fueron ensayados en cuanto a su actividad inhibidora frente a colagenasa (MMP1) en un ensayo que usa un sustrato de péptido marcado con cumarina, (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (Mca PLGLDpaAR) (Knight et al, 1992, citado anteriormente). El protocolo para este ensayo fue como se describe para el ensayo de MMP-9 anterior.

Protocolo de ensayo de MMP-14

Los compuestos de la invención fueron ensayados en cuanto a su actividad inhibidora frente a colagenasa (MMP14) en un ensayo que usa un sustrato de péptido marcado con cumarina, (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (Mca PLGLDpaAR) (Knight et al, 1992, citado anteriormente). El protocolo para este ensayo fue como se describe para el ensayo de MMP-9 anterior.

Protocolo de ensayo de MMP-2

Los compuestos de la invención fueron ensayados en cuanto a su actividad inhibidora frente a colagenasa (MMP2) en un ensayo que usa un sustrato de péptido marcado con cumarina, (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (Mca PLGLDpaAR) (Knight et al, 1992, citado anteriormente). El protocolo para este ensayo fue como se describe para el ensayo de MMP-9 anterior.

Los resultados se expresan en términos de IC50 (la concentración de compuesto requerida para dar un 50% de disminución en la actividad de la enzima) y se presentan en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1: IC50 en diferentes MMPs:

Ejemplo: MMP-2 IC50 (µM) MMP-9 IC50 (µM) MMP-12 IC50 (µM)

Ejemplo 1: 2,1 1,7 1,1

Ejemplo 2: 0,095 0,15 0,13

Ejemplo 4: 0,64 0,78 0,64

Ejemplo 5: 0,85 1,5 0,98

Ejemplo 7: 0,79 1,1 0,61

Ejemplo 8: 0,05 0,041 0,05

Ejemplo 10: 1,6 1,8 0,95

Ejemplo 11: 0,37 0,87 0,08

Ejemplo 12: 1,7 1,6 1,2

Ejemplo 14: 1,2 1,5 0,93

Ejemplo 16: 0,32 0,43 0,34

Ejemplo 18: 0,49 0,68 0,40

Ejemplo 21: Reclutamiento peritoneal de linfocitos inducidopor IL-2.

5

La administración de IL-2 intraperitonealmente provoca la migración de linfocitos a la cavidad intraperitoneal. 10 Este es un modelo para la migración celular que ocurre du

rante la inflamación.

Protocolo

Ratones C3H/HEN (Elevage Janvier, Francia) fueron in15 yectados intraperitonealmente con IL-2 (Serono Pharmaceutical Research Institute, 20 µg/kg, en solución salina).

Los compuestos de la invención fueron suspendidos en 0,5% de carboximetilcelulosa (CMC)/0,25% de tween-20, y fueron administrados por vía s.c. o p.o. (10 ml/kg) 15 min

20 antes de la administración de IL-2. Veinticuatro horas después de la administración de IL2, se recogieron glóbulos blancos peritoneales mediante 3 lavados sucesivos de la cavidad peritoneal con 5 ml de so

lución salina tamponada con fosfato (PBS)- EDTA 1 mM (+4ºC). La suspensión se centrifugó (1700 g × 10 min a +4ºC). El sedimento resultante se suspendió en 1 ml de PBS

-EDTA 1 mM.

Los linfocitos se identificaron y se contaron empleando un contador Beckman/Coulter Counter.

Diseño Experimental

Los animales fueron divididos en 6 grupos (6 ratones cada grupo):Grupo 1: (línea base) recibió 0,5% de CMC/0,25% de tween-20 (vehículo de compuesto de la invención) y solución salina (vehículo de IL-2);Grupo 2: (IL-2 testigo) recibió 0,5% CMC/0,25% de tween-20 e inyección de IL-2;Grupo 3: Grupo experimental (Compuesto de la invención Dosis 1) recibió un compuesto de la invención e inyección de IL-2; Grupo 4: Grupo experimental (Compuesto de la invención Dosis 2) recibió un compuesto de la invención e inyección de IL-2; Grupo 5: Grupo experimental (Compuesto de la invención Dosis 3) recibió un compuesto de la invención e inyección de IL-2; Grupo 6: Grupo de referencia recibió compuesto de referencia dexametasona e inyección de IL-2.

Cálculo La inhibición del reclutamiento de linfocitos se calculó de la forma siguiente:

% de inhibición = {[1 - (LyX - Ly1)]/(Ly2 - Ly1)} × 100%

en donde Ly 1 = número de linfocitos en el grupo 1 (E3/µl), Ly 2 = número de linfocitos en el grupo 2 (E3/µl), Ly X = número de linfocitos en el grupo X (3-5) (E3/µl). Los resultados se presentan en la Tabla 2 a continuación.

Tabla 2: Porcentaje de inhibición del reclutamiento peritoneal de linfocitos inducido por IL-2, por los compuestos dela invención:

Ejemplo: Intervalo de dosis o dosis (mg/kg) Vía % inhibición

Ejemplo 8: 3 Subcutánea 33

Ejemplo 11: 10 Subcutánea 38

Ejemplo 22: Modelo de fibrosis de hígado inducida por CCl4.

El tetracloruro de carbono (CCl4) induce fibrosis de hígado cuando se administra intraperitonealmente (Bulbena

10 O, Culat J, Bravo M L., Inflammation 1997 Oct; 21(5): 475 -88). Los compuestos de la invención pueden ser evaluados por su capacidad para prevenir la formación de tejido fibrótico inducida por CCl4.

15 Animales Ratas macho Sprague-Dawley, de 7 semanas, peso aproximado 300 g, de Charles River/Iffa-Crédo, St-Germain/l'Arbresle, Francia. Las ratas se aclimatan durante 5 días antes de comen

20 zar los experimentos, en salas con aire acondicionado, 2 animales por jaula, temperatura: 22ºC ± 2, humedad relativa: 55% ± 10; luz: ciclo de 12 horas (de 7 a. m. a 7 p. m.); Jaula: jaula Makrolon® de 42,5 × 26,6 × 15 en cada, dotada con un bastidor comedero de acero inoxidable.

25 El estudio implica los siguientes grupos de 8 animales cada uno, como se indica a continuación. Grupo 1: Animales “Sham” reciben vehículo de CCl4 (i. p.) y una vez al día el vehículo de sustancia de ensayo (s. c.).Grupo 2: El grupo de control positivo recibe CCl4 (i. p.),

30 y, una vez al día, el vehículo de la sustancia de ensayo

(s. c.).

Grupo 3: El grupo experimental recibe CCl4 (i. p.) y una vez al día 2 mg/kg s. c. de compuesto de acuerdo con la invención. Grupo 4: El grupo experimental recibe CCl4 (i. p.) y una vez al día 10 mg/kg s. c. del compuesto de acuerdo con la invención. Grupo 5: El grupo experimental recibe CCl4 (i. p.) y una vez al día 20 mg/kg s. c. del compuesto de acuerdo con la invención.

Las ratas fueron marcadas en las colas. Las marcas se comprueban y se renuevan, en caso necesario, después de cada inyección de CCl4.

Procedimiento

Se administra CCl4 (Prolabo) en aceite de oliva cada 3 días durante tres semanas mediante inyección intraperitoneal (0,25 ml CCl4/kg de peso corporal, diluido en aceite

1:1 vol:vol para un volumen total de 0,5 ml/kg). Los animales se pesan diariamente. Si el peso corporal desciende en más del 10% del peso inicial, el animal es excluido del estudio.

Se usaron los vehículos y compuestos de la forma que sigue:

•: El CCl4 fue administrado en aceite de oliva (Prolabo) a una dilución 1:1;

•: El compuesto de la invención se suspende en Tween-80 al 0,25% y carboximetilcelulosa al 0,25% en NaCl al 0,9% estéril. La solución se mantiene a 4ºC a lo largo del experimento y se usa cada día para preparar las suspensiones. El compuesto de la invención se administra diariamente

mediante inyección subcutánea (s. c.) con un volumen de administración de 5 ml/kg. Los Grupos 1 y 2 son dosificados

s. c. con 5 ml/kg de vehículo. Cada día del experimento se usan soluciones recién preparadas. Las administraciones se llevan a cabo cada día a la misma hora.

El tratamiento de los grupos de este estudio se inicia para cada animal en el momento de la primera administración de CCl4 y continúa durante 21 días consecutivos. La última administración de sustancias de ensayo o de vehículo se hace 1 día antes del sacrificio de los animales.

Resultados

Se toma nota de la muerte, fecha y causa supuesta de la misma.

Niveles de enzima en el suero.

Los animales son sacrificados 21 días después de la primera administración de CCl4 por inhalación de isofurano. La sangre se extrae individualmente en el momento del sacrificio, es decir, un día después de la última administración de sustancia de ensayo o de vehículo. La sangre se centrifuga a 4ºC. El plasma se recoge cuidadosamente y se distribuye en partes alícuotas en 3 fracciones. Se midieron los niveles en plasma de aspartato amino transferasa (ASAT) y alanina amino transferasa (ALAT) con el fin de evaluar la necrosis del hígado. El aumento de los niveles de ASAT y ALAT en el suero está asociado con lesiones del hígado. Se toma nota de los niveles medios de ASAT y ALAT para los animales testigo y los que han sido tratados con el compuesto de la invención a tres dosificaciones distintas.

Evaluación histológica de la fibrosis de hígado.

La fibrosis de hígado se evalúa midiendo el área de fibrosis en el hígado usando microtomía. Los resultados se expresan como el porcentaje del área que es fibrótica.

Se retira el hígado, se disecan los tres lóbulos y se sacan muestras, y se fijan en formaldehído al 10% o bien se congelan a −80ºC.

Las secciones del hígado se incluyen en bloques de parafina. Se lleva a cabo el corte y la tinción con rojo Sirius. La cuantificación de la fibrosis en el hígado se lleva a cabo en un mínimo de 3 secciones tomadas de localizaciones distintas en el hígado. El análisis cuantitativo se realiza usando un analizador de imágenes (Imstar) y el software Morphostar.

Se calculan los porcentajes medios del área de fibrosis en los hígados de los animales de los tres diferentes grupos.

Ejemplo 23: Modelo de Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).

Los compuestos de la invención pueden ser evaluados en cuanto a su capacidad para prevenir la COPD inducida por el humo de cigarrillos.

Ratones hembra AJ (Harlan, 17 a 25 g) son expuestos diariamente al humo de cigarrillos (CS: cigarette smoke) durante 11 días consecutivos en grupos de 5, en cámaras diáfanas individuales. Los animales se pesan antes del tratamiento, el día 6 de exposición y el día 12. El CS fue producido usando cigarrillos 1R1 adquiridos del Institute of Tobacco Research, Universidad de Kentucky, EE.UU., y se deja que entre en las cámaras a una velocidad de flujo de 100 ml/min.

Con el fin de minimizar cualquier problema potencial causado por la exposición repetida a un nivel elevado de CS diariamente, la exposición de los ratones a TS se aumenta gradualmente a lo largo del tiempo hasta un máximo de 6 cigarrillos desde el día 5 hasta el día 11 (aproximadamente 48 min de exposición).

Un grupo de ratones sham es también expuesto al aire sobre una base diaria durante tiempos equivalentes como testigo (no exposición al CS).

Tratamiento.

Los compuestos de la invención se preparan en sal carboximetilcelulosa sódica al 0,5% (CMC, Sigma referencia C4888) como vehículo.

Los animales son dosificados oralmente dos veces al día mediante ingestión forzada en un volumen de dosis de 5 ml/kg, 1 h antes de la exposición al aire o CS y 6 h después de cesar la exposición.

Los animales sham (n = 10) recibieron vehículo y son expuestos al aire durante un máximo de 50 minutos al día. El grupo testigo (n = 10) recibió vehículo y es expuesto a CS (hasta un máximo de 6 cigarrillos al día). Los grupos adicionales son expuestos a CS (hasta un máximo de 6 cigarrillos al día) y tratados con uno de los compuestos de ensayo o el compuesto de referencia.

Lavado broncoalveolar y análisis Cytospin (citocentrífuga).

Veinticuatro horas después de la última exposición al CS, se lleva a cabo un lavado broncoalveolar de la forma siguiente:

Se diseca la tráquea bajo anestesia profunda (pentobarbitona sódica) y se encanula usando una cánula intravenosa Portex de nilón acortada a aproximadamente 8 mm. Se instila suavemente solución salina tamponada con fosfato (PBS, Gibco) que contiene 10 unidades/ml de heparina (0,4 ml) y se retira 3 veces. El líquido de lavado se pone en un tubo de Eppendorf y se mantiene en hielo antes de las subsiguientes determinaciones. Después, el fluido de lavado se separa de las células por centrifugación. El líquido sobrenadante se retira y se congela para su posterior análisis. El sedimento de células es resuspendido en PBS, y el número total de células se calculó contando una parte alícuota teñida (tinción de Turk) bajo microscopio usando un hemocitómetro.

El recuento diferencial de células se realiza después de la forma que sigue: El sedimento celular residual se diluye a aproximadamente 105 células por ml. Se pone un volumen de 500 µl en el embudo de un portaobjetos de citocentrifugación y se centrifuga durante 8 min a 800 rpm. El portaobjetos se seca al aire y se tiñe usando soluciones ‘Kwik-Diff’ (Shandon) siguiendo las instrucciones del suministrador. Los portaobjetos se secan y se cubren con el cubreobjetos, y se hace el recuento diferencial de células usando un microscopio óptico. Se cuentan hasta 400 células por cada portaobjetos. Las células fueron diferenciadas usando técnicas morfométricas estándar.

Análisis estadístico

Se calcula la media ± s. d. para cada grupo experimental.

Los resultados se analizan usando un análisis de varianza de una vía (ANOVA), seguido por una corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples. La significación estadística se considera con p < 0,05.

Ejemplo 24: Preparación de una formulación farmacéutica.

Los ejemplos de formulación que siguen ilustran composiciones farmacéuticas representativas de acuerdo con la presente invención, que no se limita a ellas.

Formulación 1 — Comprimidos

Se mezcla un compuesto de Fórmula (I) en forma de polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Se añade una cantidad minoritaria de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma como comprimidos de 240 a 270 mg (80 - 90 mg) de derivado activo de octahidropirrolo[2,3,c]piridina por comprimido) en una prensa para elaboración de comprimidos.

Formulación 2 — Cápsulas

Un compuesto de Fórmula (I) se mezcla en forma de polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1:1. La mezcla es introduce como relleno en cápsulas de 250 mg (125 mg de derivado activo de octahidropirrolo[2,3,c]piridina por cápsula).

Formulación 3 — Líquido

Un compuesto de Fórmula (I) (1250 mg), sacarosa (1,75 g) y goma de xantano (4 mg) se mezclan, se pasan por un tamiz de malla No. 10 U.S., y después se mezclan con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyen con agua benzoato sódico (10 mg), saborizante y colorante y se añaden con agitación. Después se añade agua su

5 ficiente para producir un volumen total de 5 mL.

Formulación 4 — Comprimidos Un compuesto de Fórmula (I) se mezcla en forma de polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación

10 en peso aproximada de 1:2. Se añade como lubricante una cantidad minoritaria de estearato de magnesio. La mezcla se conforma en comprimidos de 450 - 900 mg (150 - 300 mg de derivado activo de octahidropirrolo[2,3,c]piridina) en una prensa para elaboración de comprimidos.

15 Formulación 5 — Inyección Un compuesto de Fórmula (I) se disuelve en un medio acuoso inyectable de solución salina tamponada estéril hasta una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.

Claims

20 REIVINDICACIONES 1ª. Un derivado de octahidropirrolo[2,3,c]piridina

imagen1

en la que: R1 se elige entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo; R2 se elige entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, acilo, acil alquilo

10 C1-C6, aminocarbonilo, aminocarbonil alquilo C1-C6, alcoxicarbonilo y sulfonilo; R3, R4, R5 y R6 son elegidos independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6; así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros,

15 diastereómeros y sus formas racemato, así como sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.

2ª. Un derivado de octahidropirrolo[2,3,c]piridina según la reivindicación 1ª, en la que R1 es arilo. 20 3ª. Un derivado de octahidropirrolo[2,3,c]piridina según la reivindicación 1ª, en la que R1 es fenilo.

4ª. Un derivado de octahidropirrolo[2,3,c]piridina

25 según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 se elige entre hidrógeno, —(CH2)nC(O)—(CH2)m—R8, — C(O)—O—R10, —(CH2)nC(O)NR8R9 y —SO2—R15; R8 y R9 son elegidos independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo

30 C3-C8 y heterocicloalquilo; R10 se elige entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo; R15 se elige entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo; y m y n son elegidos independientemente entre 0, 1 y 2.

5ª. Un derivado de octahidropirrolo[2,3,c]piridina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.

6ª. Un derivado de octahidropirrolo[2,3,c]piridina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 es fenilo sustituido; R2 se elige entre hidrógeno, — (CH2)nC(O)—(CH2)m—R8, —C(O)—O—R10, —(CH2)nC(O)NR8R9; R8 se elige entre alquilo C1-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo; R9 es H; R10 se elige entre alquilo C1-C6, alquenilo C2C6, alquinilo C2-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo; R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; m se elige entre 0, 1 y 2; y n se elige entre 0 y 1.

7ª. Un derivado de octahidropirrolo[2,3,c]piridina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 es fenilo sustituido; R2 es —SO2—R15; R15 se elige entre alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo; y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.

8ª. Un derivado de octahidropirrolo[2,3,c]piridina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 es fenilo sustituido; R2 se elige entre hidrógeno, — (CH2)n—C(O)—(CH2)m—R8, —C(O)—O—R10 y —(CH2)nC(O)NHR8; R8 se elige entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo; R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; R10 se elige entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo; m se elige entre 0, 1 y 2; y n se elige entre 0 y 1.

9ª. Un derivado de octahidropirrolo[2,3,c]piridina según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, elegido entre el grupo siguiente:

rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoil-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-acetil-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6(3-metilbutanoil) octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-(3-ciclopentilpropanoil)-N-hidroxi-1[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

2-metoxietil-rel-(2S,3aS,7aR)-2-[(hidroxiamino) carbonilo]1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-6H-pirrolo[2,3-c]piridin-6-carboxilato;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-dodecanoil-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-(ciclopentilcarbonil)-N-hidroxi-1-[(4metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6(3-fenilpropanoil)octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6(metilsulfonil)octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida; rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-1,6-bis[(4-metoxifenil)sulfonil] octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-6-(metilsulfonil)-1-{[4-(piridin-4-iloxi)fenil]sulfonil}octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-(bifenil-4-ilcarbonil)-N-hidroxi-1-[(4metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c] piridin-2carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-hidroxi-1-[(4metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c] piridin-2carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(dietilamino)-2-oxoetil]-N-hidroxi1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(etilamino)-2-oxoetil]-N-hidroxi-1[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-N 2 -hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-N 6 -feniloctahidro-6H-pirrolo[2,3-c]piridin-2,6-dicarboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-N-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)sulfonil] octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-2-[(hidroxiamino)carbonil]-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-6H-pirrolo[2,3-c]piridin-6-carboxilato de bencilo.

10ª. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª para ser usado como medicamento.

11ª. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1ª a 9ª, así como el de los isómeros y de mezclas de los mismos, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodedegenerativas, enfermedades cardiovasculares, parto prematuro, endometriosis, accidente cerebrovascular, cáncer, fibrosis y trastornos respiratorios.

12ª. El uso según la reivindicación 11ª, en el que dichas enfermedades son elegidas entre el grupo que incluye la enfermedad intestinal inflamatoria, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide.

13ª. El uso según la reivindicación 11ª en la que dichas enfermedades son elegidas entre el grupo que incluye asma, enfisema y trastornos pulmonares obstructivos crónicos.

14ª. El uso según la reivindicación 11ª, en el que dichas enfermedades son elegidas entre el grupo que incluye fibrosis pulmonar, fibrosis de la piel, fibrosis pancreática y fibrosis hepática.

15ª. El uso de un derivado de octahidropirrolo[2,3,c] piridina según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª, para la modulación de metaloproteinasas.

16ª. Una composición farmacéutica que comprende al menos un derivado de octahidropirrolo[2,3,c]piridina según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª y un vehículo, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente para el mismo.

17ª. Un procedimiento para la preparación de un derivado de octahidropirrolo[2,3,c]piridina según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIa) con un derivado hidroxilamina H2NO—R12:

imagen2

en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se han definido anterior

5 mente; R11 se elige entre H y alquilo C1-C6; R14 se elige entre hidrógeno, R2 y un grupo protector elegido entre Boc, Fmoc, benciloxicarbonilo y bencilo; y R12 se elige entre H y un grupo protector elegido entre t-butilo, bencilo, trialquilsililo y tetrahidropiranilo.

10 18ª. Un procedimiento para la preparación de un derivado de octahidropirrolo[2,3,c]piridina según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIa′) con trime

15 til aluminio y un derivado protegido de hidroxilamina de Fórmula H2NO—R12

imagen2

en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se han definido anteriormente; R11 se elige entre H y alquilo C1-C6; R12 es un benci

20 lo; R13 se elige entre H, —SO2R1 y un grupo protector elegido entre Boc, Fmoc, benciloxicarbonilo y bencilo; R14 se elige entre hidrógeno, R2 y un grupo protector elegido entre Boc, Fmoc, benciloxicarbonilo y bencilo.

25 19ª. Un procedimiento para la preparación de un derivado de octahidropirrolo[2,3,c]piridina según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª, que comprende las etapas de

(i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIa′) con hidroxilamina en etanol y (ii) convertirlo en un compuesto

imagen2

5 en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se definen anteriormente; R11 es alquilo C1-C6; R12 es un bencilo; R13 se elige entre H, —SO2R1 y un grupo protector elegido entre Boc, Fmoc, benciloxicarbonilo y bencilo; y R14 se elige entre hidrógeno, R2 y un grupo protector elegido entre Boc, Fmoc, benci

10 loxicarbonilo y bencilo.

20ª. Un procedimiento para la preparación de un derivado de octahidropirrolo[2,3,c]piridina según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª, que comprende la etapa de

imagen3

riormente. 21ª. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (IV):

imagen2

en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se definen anteriormente; R14 se elige entre H, R2 o un grupo protector elegido entre Boc, benciloxicarbonilo, bencilo y Fmoc; A se elige entre OH, alcoxi C1-C6 y —NHOR12; y R12 se elige entre H y un grupo protector elegido entre t-butilo, bencilo, trialquilsililo y tetrahidropiranilo.

22ª. Un compuesto según la reivindicación 21ª elegido entre el grupo:

rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoil-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo;

ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoil-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-benzoil-N-(benciloxi)-1-[(4-metoxifenil) sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

6-acetil-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H -pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-acetil-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo;

ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-acetil-1-[(4-metoxifenil)sulfonil] octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-acetil-N-(benciloxi)-1-[(4-metoxifenil) sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida; rel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-(3-metil butanoil)octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo;

rel-(2S,3aS,7aR)-N-(benciloxi)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]6-(3-metilbutanoil) octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(etilamino)-2-oxoetil]-1-[(4-metoxi fenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo;

ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-[2-(etilamino)-2-oxoetil]-1-[(4metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2carboxílico;

rel-(2S,3aS,7aR)-N-(benciloxi)-6-[2-(etilamino)-2-oxoetil]1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-6-(anilinocarbonil)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo;

ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-(anilinocarbonil)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico;

rel-(2S,3aS,7aR)-N2-(benciloxi)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-N6-feniloctahidro-6H-pirrolo[2,3-c]piridin-2,6-dicarboxamida;

rel-(2S,3aS,7aR)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-6Hpirrolo[2,3-c]piridin-2,6-dicarboxilato de 6-bencilo 2etilo; ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-[(benciloxi)carbonil]-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico;

5 rel-(2S,3aS,7aR)-2-{[(benciloxi)amino]carbonil}-1-[(4metoxifenil)sulfonil]octahidro-6H-pirrolo[2,3-c]piridin-6carboxilato de bencilo;

ácido rel-(2S,3aS,7aR)-6-[(benciloxi)carbonil]-1-[(4-meto

10 xifenil)sulfonil]octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico;

ácido 6-acetil-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico;

15 6-acetil-N-(benciloxi)-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-4,5,6,7tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida.