ES2349976B1 - Utilizacion de extractos de hojas de olivo en una composicion farmaceutica para inducir angiogenesis y vasculogenesis. - Google Patents
Utilizacion de extractos de hojas de olivo en una composicion farmaceutica para inducir angiogenesis y vasculogenesis. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de extractos de hojas de olivo en
una composición farmacéutica para inducir angiogénesis y
vasculogénesis.
El objeto de la presente invención es la
utilización de extractos de hojas de olivo en una composición para
la inducción de angiogénesis y vascularización. La capacidad de los
extractos de hojas de olivo para inducir angiogénesis y
vascularización, puede utilizarse en general para preparar
composiciones terapéuticas o en aplicaciones concretas en las que se
desee promover la diferenciación de células madre a células
endoteliales progenitoras (EPCs) y/o células endoteliales maduras,
junto con la inducción de la formación de vasos a partir de esas
células endoteliales. Entre otras, las enfermedades
cardiovasculares, los procesos isquémicos en general, las úlceras y
la cicatrización de las heridas, son patologías que pueden ser
tratadas con esta composición angiogénica e inductora de la
vascularización.
Description
Utilización de extractos de hojas de olivo en
una composición farmacéutica para inducir angiogénesis y
vasculogénesis.
La presente invención se encuadra dentro del
sector médico-farmacéutico y específicamente en el
campo técnico de la promoción de la angiogénesis y vascularización,
la reparación endotelial y el tratamiento de las heridas y
úlceras.
Constituye el objeto de la presente invención la
utilización de extractos de hojas de olivo para la elaboración de
una composición farmacéutica con capacidad de inducir la
angiogénesis y vascularización. Esta composición puede utilizarse en
general para aplicaciones terapéuticas en las que se desee promover
la diferenciación de células madre a células endoteliales
progenitoras (EPCs) y/o células endoteliales maduras, así como la
inducción de la formación de vasos a partir de esas células
endoteliales. Entre otras aplicaciones, las enfermedades
cardiovasculares, los procesos isquémicos en general, las úlceras y
la cicatrización de las heridas, son patologías a las que estará
dirigida esta composición angiogénica e inductora de la
vascularización tanto en el ámbito de la medicina como en el
veterinario.
La formación y remodelación de vasos sanguíneos
ocurre en los procesos denominados vasculogénesis, angiogénesis y
arteriogénesis Carmeliet, P. (2004). "Manipulating angiogenesis in
medicine". J Intern Med 255(5):
538-61. La vasculogénesis consiste en la formación
de nuevos vasos sanguíneos a partir de células precursoras
endoteliales (EPCs) que migran y se diferencian a células
endoteliales en aquellos lugares en donde se inicia la
vascularización. La angiogénesis consiste en la formación de nuevas
ramificaciones de capilares a partir de vasos sanguíneos existentes.
La arteriogénesis por su parte, se refiere al remodelado de una
arteria existente como consecuencia de su adaptación al flujo
sanguíneo.
La arteriogénesis difiere del de la angiogénesis
en su mecanismo En la primera se produce principalmente como
consecuencia de estrés físico (p. ej. la rotura u obstrucción de un
vaso) y la segunda se produce principalmente por hipoxia.
Fisiológicamente, el organismo regula la angiogénesis, a través de
una serie de mecanismos que actúan como interruptores
"on" y "off". Los interruptores
"on" son conocidos como factores de crecimiento
angiogénico, mientras que los "off" se les conoce como
inhibidores angiogénicos endógenos. Cuando ocurre un aumento
descontrolado y/o excesivo de la angiogénesis pueden desarrollarse
patologías como cáncer, aterosclerosis y retinopatía diabética,
entre otras. Mientras que una disminución de la angiogénesis
favorece el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, procesos
isquémicos en general, úlceras y dificultad en la cicatrización de
heridas, etc....
El tratamiento de patologías asociadas a una
menor angiogénesis comprende la utilización de factores de
crecimiento que promueven la formación de vasos, como el factor de
crecimiento endotelial (EGF), el factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF), el factor de crecimiento fibroblástico (FGF), el
factor-1 alfa inducible de hipoxia
(HIF-1\alpha), FGF-4, el factor de
crecimiento de hepatocitos (HGF), la péptidasa tejido kallikrein
(TK), activadores de los receptores activados por proteinasas
(PAR-activadores), la trombina, la proteína
"frizzled-A" y el óxido nítrico [Madeddu, P.
(2005). "Therapeutic angiogenesis and vasculogenesis for tissue
regeneration". Exp Physiol 90(3):
315-26], entre otros.
El uso de los factores de crecimiento como el
VEGF, para el tratamiento de procesos isquémicos no está aún bien
establecido debido a que es complicado aplicar la dosificación
adecuada y a que pueden producir importantes efectos secundarios
como hipotensión y edemas tisulares. [Simons M. and Ware J.A. (2003)
"Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease". Nat
Rev Drug Discov 2(111:863-711.
Actualmente, se están probando también terapias
celulares con la aplicación de células madre o EPCs para promover la
angiogénesis con fines terapéuticos [Tarzami, S. T. and J. P. Singh
(2004) "Pharmacological revascularisation in coronary and
peripheral vascular disease". Expert Opin Investig Drugs
13(10): 1319-26)]. Las células madre debido a
su plasticidad, pueden diferenciarse en elementos vasculares y no
vasculares, por lo que pueden regenerar la parte dañada por la
isquemia. Así, por ejemplo, en el caso de infarto de miocardio,
dichas células, pueden, además, diferenciarse en miocitos,
recuperando el tejido dañado.
La estrategia de la utilización de terapia
celular, presenta el problema de la pérdida de funcionalidad de las
EPCs a las pocas horas después del transplante. Para disminuir este
fenómeno se ha propuesto: 1) una liberación local de las células en
lugar de sistémica, 2) administración de quimioquinas que promuevan
la movilización de las EPCs, 3) enriquecimiento y expansión de los
cultivos de EPCs y 4) aumento de la funcionalidad de las EPCs por
modificación genética [Madeddu, P. (2005). "Therapeutic
angiogenesis and vasculogénesis for tissue regeneration". Exp
Physiol 90(3): 315-26].
La formación de nuevos vasos está implicada
también en la cicatrización de heridas, en donde se distinguen
distintas etapas: angiogénesis, depósito de colágeno, formación de
tejido granular, epitelización y contracción de la herida. En los
procesos angiogénicos que ocurren durante la cicatrización
intervienen las EPCs [Eming, S.A., Smola, H. Krieg, T. Treatment of
chronic wounds: state of the art and future concepts. Cells Tissues
Organs 2002; 172, 105-17].
En fases posteriores de la curación de la
herida, se induce una angiogénesis adicional por el incremento de
VEGF en el tejido dañado, con un máximo a los varios días tras el
daño [Karayiannakis AJ, Zbar A, Polychronidis A, Simopoulos C. Serum
and drainage fluid vascular endothelial growth factor levels in
early surgical wounds. Eur Surg Res 2003; 35,
492-6]. De la misma manera, la presencia del factor
VEGF, en determinadas concentraciones, en el medio de cultivo de
células madre mesenquimales (MSCs) es la causa de la diferenciación
de estas células hacia células del endotelio [Liu, JW,
Dunoyer-Geindre S, Serre-Beinier V,
Mai G, Lambert JF, Fish RJ, Pernod G, Buehler L, Bounameaux H,
Kruithof EK. Characterization of endothelial-like
cells derived from human mesenchymal stem cells. J Thromb Haemost
2007; 5: 826-34], En tumores el sistema vascular se
desarrolla de manera desordenada e irregular. Como consecuencia, el
aporte sanguíneo en el tumor es inadecuado y provoca una disminución
de la eficacia de quimio y radioterapias [Jain, R. K. (2005).
"Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in
antiangiogenic therapy". Science 307(5706):
58-62]. Por lo que, actualmente las terapias más
innovadoras contra el cáncer están utilizando la acción combinada de
agentes anti y proangiogénicos para revertir la anormalidad del
sistema vascular en el tumor [Ellis, L. M. and D. J. Hicklin (2008).
"VEGF-targeted therapy: mechanisms of
anti-tumour activity". Nat Rev Cancer
8(8): 579-91], Actualmente, una gran cantidad
de extractos vegetales ricos en compuestos antioxidantes, están
siendo estudiados además de por su actividad antioxidante, por su
influencia en distintos procesos fisiológicos como la inflamación,
la diferenciación celular, la tumorogénesis, o angiogénesis, por
ejemplo la patente WO 2005/105127 describe la utilización de un
extracto de piel de frutas cítricas con capacidad de acelerar la
cicatrización de heridas en ratas y promover la angiogénesis.
En la presente invención, se describe la
utilización de extractos de hojas de olivo para ser utilizados
solos, en combinación con otros compuestos o con células madre, para
el tratamiento de patologías en las que sea necesaria la inducción
de neovascularización.
Constituye el objeto de la presente invención
una composición farmacéutica que contiene extractos de hojas de
olivo, que cumplan la definición de extracto de hojas de Olivo
publicado en Pharmeuropa Olive [(2007) Leaf dry extract Pharmeuropa
19(3): 510-511] para su utilización en la
inducción de angiogénesis y vasculogénesis.
Específicamente, la composición que contiene
extractos de hojas de olivo puede utilizarse, sola o en asociación
con otras sustancias, en la formación de células endoteliales
derivadas de células madre mesenquimales y también en la formación
de vasos a partir de células endoteliales.
Constituye igualmente un objeto de la presente
invención la utilización de extractos de hojas de olivo en la
preparación de una composición farmacéutica para la inducción de
angiogénesis y vasculogénesis.
La composición se prepara para administración
oral, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica,
transdérmica, intratraqueal, intramuscular, intravenosa o para
inhalación.
Figura 1. A y B compara dos imágenes de
microscopía óptica de células madre mesenquimales. Las células
tratadas con extracto de hojas de olivo, imagen B, forma estructuras
tubulares típicas del proceso angiogénico. Esas mismas células sin
el tratamiento con extracto de hojas de olivo no son capaces de
formar dichas estructuras, imagen A.
Figura 2. Imágenes obtenidas con microspio
óptico comparando la formación de estructuras tubulares en células
HUVECs en medio endotelial sin tratamiento (figura 2A), tratadas con
VEGF (figura 2B) y tratadas con extracto de hojas de olivo (figura
2C) sobre matrigel.
La actividad angiogénica de los extractos de
hojas de olivo que cumplan como mínimo los requisitos de extracto de
hojas de Olivo publicado en Pharmeuropa Olive [(2007) Leaf dry
extract Pharmeuropa 19(3): 510-511] queda
demostrada por:
- 1)
- Evidencias fenotípicas: tras 15-28 días de cultivo de células madre mesenquimales con extractos de hojas de olivo se forman estructuras típicas de células endoteliales tales como microvasos.
- 2)
- Evidencias de expresión de marcadores de membrana: El tratamiento con extractos de hojas de olivo provoca un aumento de células con marcadores de superficie CD144 y VEGFR2.
- 3)
- Evidencias de expresión de genes implicados en la diferenciación endotelial: VEGF, PCAM, PDGFR y VEGFR1.
Estas evidencias se han puesto de manifiesto
mediante la siguiente metodología:
Las células madres mesenquimales obtenidas de
médula ósea humana fueron expandidas y crecidas en medio esencial
mínimo modificación alfa (\alpha-MEM) suplementado
con 10% de suero fetal bovino, 2 mM Ultraglutamina y con
antibióticos. Cuando las células estuvieron próximas a la
confluencia se trataron con extractos de hojas de olivo. Como
controles, una parte de los cultivos no fueron tratados.
Las células fueron incubadas a 37ºC con 5% de
CO_{2} y los medios fueron cambiados cada 3 días a lo largo de
todo experimento.
La línea establecida de células endoteliales
obtenidas de vena umbilical humana (HUVE) fue suministrada por Lonza
Group, Ltd. Switzerland, estas células fueron expandidas en frasco
con medio básico endotelial (EBM, Lonza) suplementado con
antibióticos y suero fetal bovino. Cuando las células llegaron a la
confluencia fueron subcultivadas. El medio fue cambiado cada 3 días.
Para llevar a cabo estos experimentos se utilizaron las células del
2º y 3er pase. Los tratamientos que recibieron estas células
fueron:
1.- Extracto de hojas a diversas
concentraciones
2.- VEGF 10 \mug/mL
3.- Control, sin tratamiento.
Para el estudio y análisis de los marcadores
celulares de membrana se realizaron ensayos de citometría de flujo.
Las células fueron lavadas con PBS + 3% suero fetal bovino, los
anticuerpos monoclonales anti-humano conjugados,
CD144-FITC y VEGFR2-PE fueron
incubados durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las células
marcadas fueron lavadas tres veces, resuspendidas en 0.5 mi de PBS y
analizado el mareaje con un citómetro de flujo FACScan Caliber
(Benton-Dickinson).
Para analizar la expresión de marcadores génicos
angiogénicos se utilizó la PCR en tiempo real. El RNA total de las
células fue obtenido utilizando el reactivo Tri Reagent (Sigma
Aldrich) y siguiendo las instrucciones del fabricante. El cDNA fue
sintetizado a partir de un microgramo de RNA total, que previamente
había sido tratado con DNAsal (Sigma Aldrich), utilizando el kit
iSCript TMcDNA Síntesis Kit de Bíorad, La PCR en tiempo real
utilizada para cuantificar los mRNA analizados fue llevada a cabo en
un sistema Light-Cycler (Roche) utilizando
SYBR®Green. Estas reacciones fueron realizadas en un volumen final
de 10 \muL con 1 \muL de cDNA, 10 pmol de cada primer y
Quantitec® SYBR®Green master mix (Qiagen). Las condiciones para el
Light-Cycler fueron 95ºC durante 15 min, 40 ciclos
de 95ºC durante 30 s, 60ºC durante 15 s y 72ºC durante 30 s. El
ciclo umbral (Ct) del gen diana fue estandarizado con el
correspondiente del gen constitutivo pGAPDH.
Para llevar a cabo los ensayos de angiogénesis
In Vitro se utilizó el kit Endothelial Tube Formation Assay,
Cell Biolab Inc. Las condiciones del ensayo son las que se indicaban
en las instrucciones del proveedor. Los medios utilizados fueron
medio endotelial básico suplementado sin tratar (control negativo) y
tratado con VEGF (control positivo) o con extracto de hojas de
olivo. Las estructuras formadas fueron marcadas mediante un
anticuerpo conjugado con calcein AM suministrado en el kit,
específico para los túbulos.
La capacidad de los extractos de hojas de olivo
para promover la angiogénesis en células madres se pone de
manifiesto en la Figura 1, donde pueden observarse las estructuras
tubulares, característica de células endoteliales obtenidas por
diferenciación de células madre mesenquimales tratadas con los
extractos de hojas de olivo.
El análisis por citometría de los marcadores de
superficie característicos de células endoteliales, como son el
CD144 y VEGFR2 mostró que estos se encuentran en MSCs tratadas con
extracto de hojas de olivo y en todos los casos analizados el
porcentaje de estos marcadores endoteliales en las células tratadas
con los extractos muestran diferencias significativas con respecto
al cultivo control).
La expresión génica de diferentes genes
involucrados en la diferenciación endotelial como VEGF, PCAM, PDGFR
y VEGFR1, mostró un aumento con el tratamiento con extracto de hojas
de olivo.
La capacidad de los extractos de hojas de olivo
para promover la angiogénesis en células endoteliales fue probada y
evaluada mediante experimentos celulares en sustrato de matrigel.
Las células endoteliales tratadas con extracto de hojas de olivo
presentaron una capacidad equiparable al VEGF de promover la
formación de estructuras tubulares típicas de la formación de vasos
sanguíneos (Figura 2).
Como ya se ha hecho referencia en apartados
anteriores de este documento, la angiogénesis comienza con un daño
tisular lo que provoca la activación de la proliferación de las
células endoteliales y el ensamblaje de las mismas en estructuras
tubulares alrededor de las cuales se formaran las nuevas paredes del
vaso [Karamysheva AF. Mechanisms of angiogénesis 2008 Biochemistry];
Los resultados aquí presentados con los extractos de hojas de olivo
permiten proponer la aplicación de éstos como factor angiogénico,
debido a su capacidad de diferenciar células madre hasta células
endoteliales capaces de formar estructuras tubulares.
Los resultados obtenidos con los extractos de
hojas de olivo como promotor de angiogénesis son equiparables o
superiores a los del VEGF. Este factor es uno de los más importante
agentes angiogénicos, y está involucrado en estudios actuales cuyo
objetivo es hallar terapias para patologías relacionadas con la
angiogénesis como son las isquemias, o la cicatrización de heridas
entre otras. En los resultados presentados los efectos mostrados por
los extractos de hojas de olivo son similares o superiores a los
mostrados por el VEGF lo que respalda la utilización de estos como
inductores angiogénicos [Jabbarzadeh, E. Induction of angiogenesis
in tissue-engineered scaffolds designed for bone
repair: a combined gene therapy-cell transplantation
approach. PNAS 2008]; [Guerrero, M., K. Athota, et al.
(2008). "Vascular endothelial growth factor-165
gene therapy promotes cardiomyogenesis in reperfused myocardial
infarction". J Interv Cardiol 21(3):
242-51]; [Michaels, J. T„ M. Dobryansky, et
al. (2005). "Topical vascular endothelial growth factor
reverses delayed wound healing secondary to angiogenesis inhibitor
administration". Wound Repair Regen 13(5):
506-12]; [Galiano, R. D., O. M. Tepper, et
al. (2004). "Topical vascular endothelial growth factor
accelerates diabetic wound healing through increased angiogenesis
and by mobilízing and recruitíng bone marrow-derived
cells". Am J Pathol 164(6):
1935-47].
El tratamiento de células madre mesenquimales
humanas con extractos de hojas de olivo ha propiciado la
diferenciación de estas células a células endoteliales, y más aún
hasta células que han sido capaces de formar las estructuras
tubulares requeridas en todo proceso angiogénico y vasculogénico.
Esto se encuentra en consonancia con lo descrito por Alviano et
al, entre otros, quienes han mostrado el potencial de
diferenciación de células madre mesenquimales a células
endoteliales, bajo la influencia de factores angiogénicos como el
VEGF [Alviano, F., V. Fossati, et al. (2007). "Term
Amniotic membrane is a high throughput source for multipotent
Mesenchymal Stem Cells with the ability to differentiate into
endothelial cells in vitro". BMC Dev Biol 7:
11].
Los resultados obtenidos tanto en la expresión
génica de marcadores endoteliales como en el análisis de los
marcadores de superficie de las células madre mesenquimales
diferenciadas a endoteliales con extractos de hojas y VEGF pone de
manifiesto que el efecto inductor que tienen estos extractos sobre
las misma es equiparable al del VEGF, reconocido inductor de la
diferenciación de estas células a endoteliales.
Claims (4)
1. Composición que comprende extractos de hojas
de olivo enriquecidos en polifenoles y/o factores estimulantes de
angiogénesis y vasculogénesis.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque dicha composición es para administración
oral, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica,
transdérmica, intratraqueal, intramuscular, intravenosa o para
inhalación.
3. Uso de una composición según la
reivindicación 1 para fabricación de un medicamento para la
inducción de angiogénesis y vasculogénesis.
4. Uso de la composición según la reivindicación
anterior, caracterizado porque dicha composición se
administra por vía oral, rectal, parenteral, intraperitoneal,
intradérmica, transdérmica, intratraqueal, intramuscular,
intravenosa o para inhalación.
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