ES2350226T3 - Derivados de amidas con un sustituyente de ciclopropilaminocarbonilo útiles como inhibidores de citocina. - Google Patents

Derivados de amidas con un sustituyente de ciclopropilaminocarbonilo útiles como inhibidores de citocina. Download PDF

Info

Publication number
ES2350226T3
ES2350226T3 ES04806056T ES04806056T ES2350226T3 ES 2350226 T3 ES2350226 T3 ES 2350226T3 ES 04806056 T ES04806056 T ES 04806056T ES 04806056 T ES04806056 T ES 04806056T ES 2350226 T3 ES2350226 T3 ES 2350226T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
amino
methoxy
cyclopropyl
benzoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04806056T
Other languages
English (en)
Inventor
John Graham Cumming
Dearg Sutherland Brown
Ian Alun Nash
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30776197&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2350226(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2350226T3 publication Critical patent/ES2350226T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **Fórmula** en la que Qa es fenilo o heteroarilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, amino, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino y alcoxicarbonilo (1-6C); cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C); y Qb es fenilo, heteroarilo o heterociclilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[(1- 6C)alquil]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[(1- 6C)alquil]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi (1- 6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), amino-alquilo (1-6C), alquilamino (1- 6C)-alquilo (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino-alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), aminosulfonilo, N-alquilsulfamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]sulfamoílo y cicloalquilsulfonilo (3-6C); y en la que cualquiera de los sustituyentes en Qa o Qb que se han definido anteriormente que comprende un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede tener opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, ciano, amino, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

[0001] Esta invención está relacionada con derivados de amidas, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de una enfermedad mediada por citocina. La invención también está relacionada con procedimientos para la fabricación de dichos derivados de amida, con composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados de amida y con su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en virtud de la inhibición de una enfermedad mediada por citocina. [0002] Los derivados de amida descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citocinas, tales como Factor de Necrosis Tumoral (en lo sucesivo en la presente memoria TNF), por ejemplo TNF, y diversos miembros de la familia de interleucina (en lo sucesivo en la presente memoria IL), por ejemplo IL1, IL-6 y IL-8. Por consiguiente, los derivados de amida de la invención serán útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas en las que aparece la producción excesiva de citocinas, por ejemplo, producción excesiva de TNF o IL-1. Se sabe que las citocinas se producen por una amplia diversidad de células, tales como monocitos y macrófagos, y que dan lugar a una diversidad de efectos fisiológicos que se cree que son importantes en enfermedades o afecciones médicas, tales como inflamación e inmunoregulación. Por ejemplo, el TNF e IL-1 se han implicado en la cascada de señalización de células, que se cree que contribuye en la patología de estados de enfermedad, tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas y toxicidad inducida por citocina. También se sabe que, en determinados sistemas celulares, la producción de TNF precede, y media, la producción de otras citocinas, tales como IL-1. [0003] También se han implicado niveles anómalos de citocinas, por ejemplo, en la producción de eicosanoides fisiológicamente activos, tales como prostaglandinas y leucotrienos, la estimulación de la liberación de enzimas proteolíticas, tales como colagenasa, la activación del sistema inmune, por ejemplo por estimulación de linfocitos T auxiliares, la activación de la actividad osteoclástica que conduce a la resorción de calcio, la estimulación de la liberación de proteoglicanos a partir de, por ejemplo, cartílago, la estimulación de la proliferación celular y para angiogénesis. [0004] Se cree también que las citocinas están implicadas en la producción y desarrollo de patologías, tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas, por ejemplo inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y gastritis), enfermedades de la piel (especialmente psoriasis, eczema y dermatitis) y enfermedades respiratorias (especialmente asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos) y en la producción y desarrollo de diversos trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, tales como insuficiencia congestiva cardiaca, insuficiencia cardiaca aguda, infarto de miocardio, la formación de placas ateroscleróticas, hipertensión, agregación de plaquetas, angina, ictus, lesión por reperfusión, daño vascular, incluyendo reestenosis y enfermedad vascular periférica, y, por ejemplo, diversos trastornos del metabolismo óseo, tales como osteoporosis (incluyendo osteoporosis senil y postmenopáusica), enfermedad de Paget, metástasis ósea, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, osteosclerosis, osteoporosis y periodontitis, y los cambios anómalos en el metabolismo óseo que pueden acompañar a la artritis reumatoide y a la osteoartritis. También se ha implicado la producción excesiva de citocina en la mediación de ciertas complicaciones de infecciones bacterianas, fúngicas y/o virales, tales como choque endotóxico, choque séptico y síndrome de choque tóxico y en la mediación de ciertas complicaciones de cirugía del SNC o lesiones tales como neurotrauma e ictus isquémico. También se ha implicado la producción de citocina excesiva en la mediación o empeoramiento del desarrollo de enfermedades que implican resorción del cartílago o músculo, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, la caquexia encontrada en ciertas enfermedades crónicas, tales como enfermedad maligna y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, invasividad tumoral, metástasis tumoral y esclerosis múltiple. También se ha implicado la producción excesiva de citocina en el dolor. [0005] La eficacia en estudios clínicos de anticuerpos del TNF (The Lancet, 1994, 344, 1125 and British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334) proporciona la prueba de la función central desempeñada por el TNF en la cascada de señalización celular que da origen a la artritis reumatoide. [0006] De esta manera, se cree que las citocinas, tales como TNF e IL-1, son mediadoras importantes de un intervalo considerable de enfermedades y afecciones médicas. Por consiguiente, se espera que la inhibición de la producción y/o efectos de estas citocinas será beneficiosa en la profilaxis, control o tratamiento de tales enfermedades y afecciones médicas. [0007] Sin desear sugerir que los derivados de amida descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica solamente en virtud de un efecto en un solo proceso biológico, se cree que los derivados de amida inhiben los efectos de citocinas en virtud de la inhibición de la enzima p38 cinasa. La p38 cinasa, conocida de otra forma como proteína de unión supresora de citocina (en lo sucesivo en la presente memoria CSBP) y cinasa de reactivación (en lo sucesivo en la presente memoria RK), es un miembro de la familia de enzimas de la proteína cinasa activada por mitógeno (en lo sucesivo en la presente memoria MAP) que es conocida para activarse por tensión fisiológica, tal como la inducida por radiación ionizante, agentes citotóxicos y toxinas, por ejemplo endotoxinas, tales como lipopolisacárido bacteriano, y por una diversidad de agentes, tales como citocinas, por ejemplo TNF e IL-1. Se sabe que la p38 cinasa fosforila ciertas proteínas intracelulares que están implicadas en la cascada de etapas enzimáticas que conducen a la biosíntesis y excreción de citocinas, tales como TNF e IL-1. Se han revisado inhibidores conocidos de p38 cinasa en Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10(1), 25-37. Se sabe que la p38 cinasa existe en isoformas identificadas como p38 y p38. [0008] Los derivados de amida descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citocinas, tales como TNF, en particular de TNF, y diversas interleucinas, en particular IL-1. [0009] Se conoce de la Solicitud de Patente Internacional WO 00/07980 que ciertos derivados de amida son inhibidores de la producción de citocinas, tales como TNF, y diversas interleucinas. Uno de los compuestos descritos es N-ciclobutil-3-(3,4dimetoxibenzamido)-4-metilbenzamida (Compuesto Comparador X). [0010] No hay descripción en este documento de un derivado de amida que tenga un sustituyente de ciclopropilaminocarbonilo en la posición 3 del núcleo central de 6-metilfenilo. Ahora se ha descubierto que dichos compuestos poseen una potente actividad inhibidora de citocina y tienen perfiles de actividad deseables. [0011] Posteriormente, la Solicitud de Patente Internacional WO 2004/071440 ha descrito derivados de amida que poseen un sustituyente de cicloalquilaminocarbonilo en la posición 3 del núcleo central de 6-metilfenilo. Sin embargo, esta solicitud describe compuestos a base de tiazolilo, en los que el anillo de tiazol está sustituido principalmente por un grupo amino sustituido. [0012] De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula 1
imagen1
en la que Qa es fenilo o heteroarilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2
5 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, amino, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino y alcoxicarbonilo (1-6C); cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C); y
10 Qb es fenilo, heteroarilo o heterociclilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[(1
15 6C)alquil]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[(16C)alquil]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi (16C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), amino-alquilo (1-6C), alquilamino (16C)-alquilo (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino-alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), aminosulfonilo, N-alquilsulfamoílo
20 (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]sulfamoílo y cicloalquilsulfonilo (3-6C); y en la que cualquiera de los sustituyentes en Qa o Qb que se han definido anteriormente que comprende un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3, que está unido a un átomo de carbono puede tener opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más
25 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, ciano, amino, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [0013] De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I en la que
Qa es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo (1-6C) y alcoxi (1-6C); cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (16C), alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C); y Qb es fenilo, heteroarilo o heterociclilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (26C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (16C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (16C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), amino-alquilo (16C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C), di[alquil (1-6C)]amino-alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), aminosulfonilo, N-alquilsulfamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]sulfamoílo y cicloalquilsulfonilo (3-6C); y en la que cualquiera de los sustituyentes en Qa o Qb definidos anteriormente en la presente memoria que comprenden un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono, puede tener opcionalmente en cada grupo CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, ciano, amino, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C) y di[alquil (1-6C)]amino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [0014] En esta memoria descriptiva, el término alquilo (1-6C) incluye grupos alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y terc-butilo. Las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas únicamente para la versión de cadena lineal, las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas únicamente para la versión de cadena ramificada. En esta memoria descriptiva, el término cicloalcoxi (3-6C) incluye ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. Las referencias a grupos cicloalquilo individuales, tales como "ciclopentilo", son específicas únicamente para el anillo de 5 miembros. [0015] Debe apreciarse que, en la medida que algunos de los compuestos de Fórmula I que se han definido anteriormente pueden existir en forma ópticamente activa o racémica en virtud de uno o más de los átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de dichas formas ópticamente activas
o racémicas que posee la propiedad de inhibir citocinas, en particular TNF. La síntesis de formas ópticamente activas puede realizarse por técnicas estándar de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por la síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. De forma análoga, las propiedades inhibidoras frente a TNF pueden evaluarse usando las técnicas de laboratorio convencionales a las que se hace referencia a continuación en la presente memoria. [0016] Los valores adecuados para los radicales genéricos a los que se ha hecho referencia anteriormente incluyen los que se indican a continuación. [0017] Un valor adecuado para Qa o Qb cuando es heteroarilo es, por ejemplo, un anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros o un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros, cada uno hasta con cinco heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, S,S-dioxodibenzotiofenilo, xantenilo, dibenzo-1,4dioxinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzotiinilo, fenotiazinilo, tiantrenilo, benzofuropiridilo, piridoindolilo, acridinilo o fenantridinilo, preferentemente furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirido[1,2-a]imidazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, más preferentemente furilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirido[1,2-a]imidazolilo, tiadiazolilo o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo. [0018] Un valor adecuado para Qb cuando es heterociclilo es, por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, no aromático, de 3 a 10 miembros o un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros, cada uno hasta con cinco heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pixazolidinilo, 1,1dioxidoisotiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, 1,1dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo o derivados benzo de los mismos tales como 2,3
dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, indolinilo, isoindolinilo, cromanilo e isocromanilo, preferentemente azetidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin2-ilo, 1,1-dioxoisotiazolidin-2-ilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo u
5 homopiperazin-1-ilo. Un valor adecuado para tal grupo que tiene 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo. [0019] Los valores adecuados para diversos sustituyentes en Qa o Qb o para R1 y
10 R2 incluyen: para halógeno: fluoro, cloro, bromo y yodo; para alquilo (1-6C): metilo, etilo, propilo, isopropilo y terc
butilo; para alquenilo (2-6C): vinilo y alilo; para alquinilo (2-6C): etinilo y 2-propinilo; para alcoxi (1-6C): metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi; para alcoxicarbonilo (1-6C): metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
propoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo; para N- alquilcarbamoílo (1-6C): N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo y Npropilcarbamoílo; para N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo: N,N-dimetilcarbamoílo, N-etilo-N
metilcarbamoílo y N,N-dietilcarbamoílo; para alcanoílo (2-6C): acetilo y propionilo; para alquilamino (1-6C): metilamino, etilamino y propilamino; para di-[alquil (1-6C)]amino: dimetilamino, dietilamino y N-etil-N
metilamino;
para halógeno-alquilo (1-6C): fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo y 2-bromoetilo;
para hidroxi-alquilo (1-6C): hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo y 3hidroxipropilo; para alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C): metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo; para ciano-alquilo (1-6C): cianometilo, 2-cianoetilo, 1-cianoetilo y 3cianopropilo;
para amino-alquilo (1-6C): aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo y 3aminopropilo;
para alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C): metilaminometilo, etilaminometilo, 1metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2etilaminoetilo y 3-metilaminopropilo;
para di-[alquil (1-6C)]amino-alquilo (1-6C): dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo y 3dimetilaminopropilo.
para alcanoiloxi (2-6C): acetoxi y propioniloxi: para alcanoilamino (1-6C): fomiamido, acetamido y propionamido; para carboxi-alquilo (1-6C): carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo, 3
carboxipropilo y 4-carboxibutilo;
para alcoxicarbonil (1-6C)-alquilo (1-6C): metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, terc-butoxicarbonilmetilo, 1metoxicarboniletilo, 1-etoxicarboniletilo, 2metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, 3metoxicarbonilpropilo y 3etoxicarbonilpropilo;
para alquiltio (1-6C): metiltio, etiltio y propiltio; para alquilsulfinilo (1-6C): metilsulfinilo, etilsulfinilo y propilsulfinilo; para alquilsulfonilo (1-6C): metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo; para N-alquilsulfamoílo (1-6C): N-metilsulfamoílo y N-etilsulfamoílo; para N,N-di-[alquil (1-6C)]sulfamoílo: N,N-dimetilsulfamoílo;
[0020] Un valor adecuado para un sustituyente en Qb cuando es cicloalquilo (3-6C) es, por ejemplo, un anillo de carbono saturado, monocíclico, de 3 a 6 miembros, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, preferentemente ciclopropilo,
5 ciclopentilo o ciclohexilo, más preferentemente ciclopropilo. [0021] Un valor adecuado para un sustituyente en Qb cuando es cicloalquil (3-6C)alquilo (1-6C) es, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, preferentemente ciclopropilmetilo o ciclopropiletilo, más preferentemente ciclopropilmetilo.
10 [0022] Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de Fórmula 1, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de Fórmula I que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, maleico, tartárico, fumárico, hemifumárico, succínico, hemisuccínico, mandélico, metanosulfónico, dimetanosulfónico, etano1,2-sulfónico, bencensulfónico, salicílico o toluenosulfónico. [0023] Los valores adicionales de Qa, Qb, R1 y R2 son como se indican a continuación. Dichos valores pueden usarse cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas anteriormente o en lo sucesivo en la presente memoria. [0024] Qa es fenilo o heteroarilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, amino, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino y alcoxicarbonilo (1-6C). [0025] Qa es heteroarilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, amino, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C), di-[alquil (16C)]amino y alcoxicarbonilo (1-6C). [0026] Qa es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, amino, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino y alcoxicarbonilo (1-6C). [0027] Qa es fenilo o heteroarilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo (1-6C) y alcoxi (1-6C). [0028] Qa es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (16C) y alcoxi (1-6C). [0029] Qa es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo (1-6C) y alcoxi (1-6C). [0030] Qa es fenilo, piridilo o pirimidinilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo (1-6C) y alcoxi (1-6C). [0031] Qa es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi y halógeno. [0032] Qa es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, cloro y flúor. [0033] Qa es fenilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, cloro y flúor. [0034] Qa es fenilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes flúor. [0035] Qa es fenilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo (1-6C) y alcoxi (1-6C). [0036] Qa es heteroarilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo (1-6C) y alcoxi (1-6C). [0037] Qa es fenilo o heteroarilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, metilo y metoxi. [0038] Qa es fenilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, metilo y metoxi. [0039] Qa es heteroarilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, metilo y metoxi. [0040] Qa es fenilo, piridilo o pirimidinilo, que tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, metilo y metoxi. [0041] Qa es fenilo o heteroarilo, que tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, metilo y metoxi. [0042] Qb, es fenilo, heteroarilo o heterociclilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (26C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (16C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (16C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), amino-alquilo (16C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino-alquilo (1-6C). [0043] Qb es fenilo o heteroarilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (26C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (16C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (16C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), amino-alquilo (16C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C), di-[alquil (1-6C)] amino-alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), aminosulfonilo, Nalquilsulfamoílo (1-6C), N,N-[alquil (1-6C)]sulfamoílo y cicloalquilsulfonilo (3-6C); y en el que cualquiera de los sustituyentes en Qb que comprende un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede tener opcionalmente en cada uno de los grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, ciano, amino, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino. [0044] Qb es fenilo o heteroarilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (26C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (16C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (16C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), amino-alquilo (16C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino-alquilo (1-6C). [0045] Qb es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furanilo, tienilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, benzotiazolilo o pirido[1,2-a]imidazolilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (26C), amino, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), aminoalquilo (1-6C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino-alquilo (16C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), aminosulfonilo, Nalquilsulfamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]sulfamoílo y cicloalquilsulfonilo (3-6C); y en el que cualquiera de los sustituyentes en Qb que comprende un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede tener opcionalmente en cada grupo CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, ciano, amino, alquilo (1-6C), alcoxi (16C), alquilamino (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino. [0046] Qb es fenilo, piridilo, tiazolilo, furanilo, pirido[1,2-a]imidazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piperizinilo o pirrolidinilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (16C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalcoxi (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo,
alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino, halógenoalquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (16C), amino-alquilo (1-6C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C) y di-[alquil (16C)]amino-alquilo (1-6C). [0047] Qb es fenilo, piridilo, tiazolilo, furanilo, pirido[1,2-a]imidazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (26C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), cicloalcoxi (36C), cicloalquil (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), Nalquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[alquilo (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), amino-alquilo (1-6C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino-alquilo (1-6C). [0048] Qb es fenilo, piridilo, tiazolilo, furanilo, pirido-[1,2-a]imidazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo o isoxazol, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. [0049] Cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C). [0050] Cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (1-6C). [0051] R1 y R2 son hidrógeno. [0052] Los nuevos compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de amida de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
(a)
Qa es fenilo o heteroarilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, amino, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino y alcoxicarbonilo (1-6C); Qb es fenilo, heteroarilo o heterociclilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquilo (3-6C)alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquilo (3-6C)-alcoxi (16C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1
6C)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C)alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), amino-alquilo (1-6C), alquilamino (1-6C)alquilo (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino-alquilo (1-6C) y R1 y R2 son hidrógeno.
(b)
Qa es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, amino, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino y alcoxicarbonilo (16C); Qb es fenilo, piridilo, tiazolilo, furanilo, pirido[1,2-a]imidazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piperizinilo o pirrolidinilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquilo (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquilo (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), Nalquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), amino-alquilo (1-6C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C) y di-[alquil (16C)]amino-alquilo (1-6C), y R1 y R2 son hidrógeno.
(c)
Qa es fenilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de, halógeno, alquilo (1-6C) y alcoxi (1-6C); Qb es fenilo, piridilo, tiazolilo, furanilo, pirido[1,2-a]imidazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (36C), cicloalquilo (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquilo (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), Nalquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), amino-alquilo (1-6C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C) y di-[alquil (16C)]amino-alquilo (1-6C), y R1 y R2 son hidrógeno. d) Qa es fenilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, metilo y metoxi; Qb es fenilo, piridilo, tiazolilo, furanilo, pirido[1,2-a]imidazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, y Qb puede tener
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, y R1 y R2 son hidrógeno.
[0053] Un compuesto particular preferido de la invención es, por ejemplo: 3-{[4-(benciloxi)benzoil]amino}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 3-{[3-(benciloxi)benzoil]amino}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 4-(benciloxi)-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenilo}-3metilbenzamida; 4-(benciloxi)-3-fluoro-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}benzamida; 4-(benciloxi)-3-cloro-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(piridin-2-ilmetoxi)benzoil]amino}-benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(piridin-3-ilmetoxi)benzoil]amino}-benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(5-metilisoxazol-3il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; 3-({4-[(5-cloro-1,2,3-tiadiazol-4-il)metoxi]benzoil}-amino)-N-ciclopropil-4metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{[4-(imidazol[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)benzoil]amino}-4metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(1,2,5-tiadiazol-3-ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; 5-({4-[({5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil}amino)carbonil]fenoxi)metil)-2-furoato de metilo; 3-({4-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metoxi]benzoil}amino)-N-ciclopropil-4metilbenzamida; 4-(benciloxi)-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3metoxibenzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-metoxi-4-(piridin-2ilmetoxi)benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-metoxi-4-(1,3-tiazol-4ilmetoxi)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[3-metil-4-(piridin-2ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[3-metil-4-(1,3-tiazol-4ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-(piridin-2ilmetoxi)benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-[(2-metil-1,3-tiazol-4il)metoxi]benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-4-[(3,5-dimetilisoxazol-4il)metoxi]-3-fluorobenzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-(1,2,5-tiadiazol-3ilmetoxi)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[3-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({3-[(2-metil-1,3-tiazol-4il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[3-(piridin-2-ilmetoxi)benzoil]amino}-benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-(1,3-tiazol-4ilmetoxi)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({3-metil-4-[(2-metil-1,3-tiazol-4il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-4-[(3,5-dimetilisoxazol-4il)metoxi]-3-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[3-metil-4-(1,2,5-tiadiazol-3ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; 5-({4-[({5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}amino)carbonil]-2metilfenoxi}metil)-2-furoato de metilo; 3-cloro-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-4-(piridin-2ilmetoxi)benzamida; 3-cloro-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-4-(1,3-tiazol-4ilmetoxi)benzamida; N-ciclopropil-3-({3-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[3-(1,2,5-tiadiazol-3ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; 3-({3-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metoxi]benzoil}amino)-N-ciclopropil-4metilbenzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-(imidazo[1,2a]piridin-2-ilmetoxi)benzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(4-metoxipiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(1-piridin-2-il)etoxi)benzoil]amino}benzamida; N-ciclopropil-3-({3-[(4-metoxipiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[(4-{[5-(hidroximetil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]-4metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[(4-{[5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{[4-({5-[(isopropilamino)metil]piridin-2il}metoxi)benzoil]amino}-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{[4-({5-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}metoxi)benzoil]amino}4-metilbenzamida; 6-({4-[({5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil}amino)carbonil]fenoxi}metil)nicotinato de metilo; N-ciclopropil-3-{[4-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2il}metoxi)benzoil]amino}-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[(4-{[5-(1,3-dioxolan-2-ilmetoxi)piridin-2il]metoxi}benzoil)amino]-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; 6-({4-[({5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil}amino)carbonil]fenoxi}metil)piridin-2-carboxilato de metilo; N-ciclopropil-3-[(4-{[6-(hidroximetil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]-4metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[(4-{[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(6-{[2-(dietilamino)etoxi]metil}piridin-2il)metoxi]benzoil}amino)-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(6-{[2-(dimetilamino)etoxi]metil}piridin-2il)metoxi]benzoil}amino)-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(1-oxidopiridin-2il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(imidazo[1,2-a]piridin-2ilmetoxi)pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(1,3-tiazol-2ilmetoxi)pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(pirimidin-2-ilmetoxi)pirimidin5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-[(1-metil-1H-imidazol-2il)metoxi]pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3il)metoxi]pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5il)metoxi]pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-[(3-metilpiridin-2il)metoxi}pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-[(1-metil-1H-bencimidazol-2il)metoxi]pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(isoquinolin-1ilmetoxi)pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(quinolin-2-ilmetoxi)pirimidin5-carboxamida; 2-(1,3-benzotiazol-2-ilmetoxi)-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil}pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(1-piridin-2-iletoxi)pirimidin-5carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(1,3-tiazol-4ilmetoxi)pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(piridin-2-ilmetoxi)pirimidin-5carboxamida; N-ciclopropil-3-({4-[(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-6-(piridin-2ilmetoxi)nicotinamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-5-(piridin-2ilmetoxi)nicotinamida; 3-({4-[(6-bromopiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)-N-ciclopropil-4metilbenzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3,5-difluoro-4-(piridin-2ilmetoxi)benzamida, N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(6-metilpiridin-2il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(3-metilpiridin-2il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(pirimidin-2-ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(piridazin-3-ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(6-{[2-(metoxietil)amino]piridin-2-il]metoxi)benzoil]amino}4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}piridin-2il)metoxi]benzoil}amino)-4-metilbenzamida; 5-(benciloxi)-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}piridin-2carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-5-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-2carboxamida; y N-ciclopropil-4-metil-3-[(4-{[4(metilsulfonil)bencil]oxi}benzoil)amino]benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0054] Pueden prepararse compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por cualquier procedimiento que se sabe que puede aplicarse a la preparación de compuestos relacionados químicamente. Los procedimientos adecuados se ilustran, por ejemplo, mediante los del documento WO 00/07980. Dichos procedimientos, cuando se usan para preparar un compuesto novedoso de Fórmula I, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por las siguientes variantes de procedimiento representativas en las que, a menos que indique otra cosa, Qa, Qb, R1 y R2 tienen cualquiera de los significados que se han definido anteriormente en la presente memoria. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos convencionales de la química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe junto con las siguientes variantes de procedimientos representativos y en los Ejemplos adjuntos. De forma alternativa, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de la experiencia de un experto en química orgánica.
(a) Un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
5 mismo, puede prepararse haciendo reaccionar un ácido benzoico de Fórmula II, o un derivado activado del mismo,
imagen1
con una amina de la Fórmula III
imagen1
10 en condiciones estándar de formación de enlace de amida, donde Qa, Qb, R1 y R2 son como se han definido anteriormente en la presente memoria y donde cualquier grupo funcional está opcionalmente protegido, y:
(i)
eliminar cualquier grupo protector; y
(ii)
opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable.
15 [0055] Un derivado activado adecuado de un ácido de la Fórmula II es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformiato, tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un
20 éster formado por la reacción del ácido y un fenol, tal como pentafluorofenol, un éster, tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o un alcohol, tal como Nhidroxibenzotriazol; una acil azida, por ejemplo una acida formada por la reacción del ácido y una azida, tal como difenilfosforil azida; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro, tal como cianuro de
25 dietilfosforilo, o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida. [0056] La reacción se realiza preferentemente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato, alcóxido, hidróxido o hidruro de metal alcalino
o alcalinotérreo, por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico, etóxido sódico, butóxido potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una base organometálica, tal como alquil-litio, por ejemplo, n-butil-litio, o un dialquilamino-litio, por ejemplo diisopropilamida de litio, o, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La reacción también se realiza preferentemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 78ºC a 150ºC, convenientemente a, o casi a, la temperatura ambiente. [0057] Típicamente, se usa un reactivo de acoplamiento de carbodiimida en presencia de un disolvente orgánico (preferentemente un disolvente orgánico aprótico polar anhidro) a una temperatura no extrema, por ejemplo en la región de 10 a 40ºC, típicamente a una temperatura ambiente de aproximadamente 20ºC. [0058] Los grupos protectores pueden elegirse, en general, entre cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía, o pueden ser conocidos por los expertos en química, según sea apropiado para la protección del grupo en cuestión, y pueden introducirse por métodos convencionales. Los grupos protectores pueden eliminarse por cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía, o pueden ser conocidos por los expertos en química, según sea apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos métodos para así efectuar la eliminación del grupo protector con una perturbación a los grupos en cualquier parte en la molécula. [0059] A continuación, se proporcionan ejemplos específicos de grupos protectores con fines de conveniencia, en los que "inferior", como, por ejemplo, en alquilo inferior, significa que el grupo al que se aplica tiene preferentemente 1-4 átomos de carbono. Se apreciará que estos ejemplos no son exhaustivos. A continuación, cuando se proporcionan ejemplos específicos de métodos para la eliminación de grupos protectores, éstos son, análogamente, no exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados específicamente está, por supuesto, dentro del alcance de la invención. [0060] Un grupo protector de carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático o arilalifático formador de éster o de un silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol preferentemente 1-20 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos protectores carboxi incluyen grupos alquilo (1-12C) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, isopropilo, terc-butilo); grupos alcoxi inferior alquilo inferior (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo); grupos aciloxi alifático inferior alquilo inferior (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi inferior alquilo inferior (por ejemplo, 1metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo); grupos aril alquilo inferior (por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquil inferior)sililo (por ejemplo trimetilsilo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquil inferior)silil alquil inferior (por ejemplo trimetilsililetilo); y grupos alquenilo (2-6C) (por ejemplo alilo y viniletilo). Los métodos particularmente apropiados para la eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácido, base, metal o enzimáticamente. [0061] Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoílo inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril inferior alcoxicarbonilo (por ejemplo benzoiloxicarbonilo, pmetoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo); trialquil(inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo, terc-butildimetilsililo) y grupos aril alquilo inferior (por ejemplo, bencilo). [0062] Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aralquilo (por ejemplo, bencilo y bencilo sustituido, p-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo y trifenilmetilo); grupos di-p-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo); alquenilcarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo), grupos aril alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p
nitrobenciloxicarbonilo;
trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo) y terc
butildimetilsililo); alquilideno
(por ejemplo, metilideno); bencilideno y grupos
bencilideno sustituidos.
[0063] Los métodos apropiados para la eliminación de grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácido, base, metal o enzimáticamente para grupos tales como p-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotolíticamente para grupos tales como onitrobenciloxicarbonilo. [0064] Se remite al lector a Advanced Organic Chemistry, 4a edición, por Jerry March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para una orientación general sobre condiciones de reacción y reactivos. Se remite al lector a Protective Groups in Organic Síntesis, 3a edición, por Green and Wuts, publicado por John Wiley & Sons para una orientación general sobre grupos protectores. [0065] El ácido benzoico de la Fórmula II puede prepararse por la escisión del éster correspondiente del mismo que, a su vez, puede prepararse por reacción de un ácido de Fórmula IV en la que Qa, Qb, R1 y R2 son como se han definido anteriormente en la presente memoria, o un derivado activado de los mismos como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
imagen1
10 con una anilina de Fórmula V
imagen1
en la que R es, por ejemplo, alquilo inferior o bencilo, en condiciones de formación de enlaces de amida adecuadas como se han definido anteriormente en la presente memoria.
15 [0066] Las condiciones típicas incluyen activar el grupo carboxi del compuesto de Fórmula IV, por ejemplo por tratamiento con un reactivo de halo (por ejemplo, cloruro de oxalilo) para formar un haluro de acilo en un disolvente orgánico a temperatura ambiente y después hacer reaccionar el compuesto activado con la anilina de Fórmula V. Cualquier grupo funcional se protege y desprotege según sea
20 necesario.
(b) Un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse haciendo reaccionar un ácido de Fórmula IV, o un derivado activado del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria,
imagen2
con una anilina de la Fórmula VI
imagen1
en condiciones estándar de formación de enlaces de amida como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en la que Qa, Qb, R1 y R2 5 son como se han definido anteriormente en la presente memoria y en la que cualquier grupo funcional está opcionalmente protegido, y:
(i) eliminar cualquier grupo protector;
(ii) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable. [0067] La anilina de Fórmula VI puede prepararse por reducción del compuesto
10 nitro correspondiente usando procedimientos convencionales, tales como los ilustrados en los Ejemplos. Las condiciones de reacción típicas incluyen el uso de formiato de amonio o gas hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio sobre carbono) en presencia de un disolvente orgánico (preferentemente un disolvente prótico polar), preferentemente con calentamiento, por ejemplo a
15 aproximadamente 60ºC. Cualquier grupo funcional se protege o desprotege según sea necesario.
(c) Un compuesto de la Fórmula I, en la que un sustituyente en Qa o Qb es alcoxi (1-6C) o alcoxi (1-6C) sustituido, alquilamino (1-6C), di-[alquil (16C)]amino o alquilamino (1-6C) sustituido, puede prepararse por alquilación,
20 convenientemente en presencia de una base adecuada, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, de un derivado de amida de la Fórmula 1 en la que un sustituyente en Qa o Qb es hidroxi o amino, según sea apropiado.
[0068] La reacción se realiza preferentemente en presencia de un disolvente o 25 diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado, tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter, tal como tetrahidrofurano
o 1,4-dioxano, un disolvente aromático, tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2ona o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura
30 en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150ºC, preferentemente en el intervalo de 20 a
80ºC. [0069] Un agente de alquilación adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroxi a alcoxi o alcoxi sustituido, o para la alquilación de mercapto a alquiltio, o para la alquilación de amino a alquilamino o alquilamino sustituido, o para la alquilación de hidroxi a heterocicliloxi, por ejemplo un alquilo o haluro de alquilo sustituido, por ejemplo un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo (1-6C) o un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo (1-6C) sustituido, en presencia de una base adecuada, como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
(d) Un compuesto de la Fórmula 1, en la que un sustituyente en Qa o Qb es alcanoilamino (1-6C) o alcanoilamino (2-6C) sustituido puede prepararse por la acilación de un compuesto de la Fórmula I, en la que un sustituyente en Qa o Qb es amino.
[0070] Un agente de acilación adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la acilación de amino a acilamino, por ejemplo un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro o bromuro de alcanoílo (1-6C), convenientemente en presencia de una base adecuada, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, un anhídrido de ácido alcanoico o anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido de ácido alcanoico (1-6C), tal como anhídrido acético o el anhídrido mixto formado por la reacción de un ácido alcanoico y un haluro de alcoxicarbonilo (1-6C), por ejemplo un cloruro de alcoxicarbonilo (1-6C), en presencia de una base adecuada como se ha definido anteriormente en la presente memoria. En general, la acilación se realiza en un disolvente o diluyente inerte adecuado como se ha definido anteriormente en la presente memoria y a una temperatura, en el intervalo, por ejemplo, de -30 a 120ºC, convenientemente a, o casi a, la temperatura ambiente.
(e) Un compuesto de Fórmula I, en la que un sustituyente en Qb es alcanosulfonilamino (1-6C) puede prepararse por la reacción de un compuesto de Fórmula I en la que un sustituyente en Qb es amino con un ácido alcanosulfónico (1-6C), o un derivado activado del mismo.
[0071] Un derivado activado adecuado de un ácido alcanosulfónico (1-6C) es, por ejemplo, un haluro de alcanosulfonilo, por ejemplo un cloruro de alcanosulfonilo formado por la reacción del ácido sulfónico y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo. La reacción se realiza preferentemente en presencia de una base adecuada como se ha definido anteriormente en la presente memoria, particularmente piridina, y en un disolvente o diluyente inerte adecuado como se ha definido anteriormente en la presente memoria, particularmente cloruro de metileno.
(f) Un compuesto de Fórmula I, en la que un sustituyente en Qa o Qb es amino-alquilo (1-6C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C), di-[alquil (16C)]amino-alquilo (1-6C), puede prepararse por la reacción de un compuesto de la fórmula I, en la que un sustituyente en Qb es un grupo de la fórmula -alquileno (1-6C)-Z, en la que Z es un grupo desplazable con una amina apropiada.
[0072] Un grupo desplazable Z es, por ejemplo, un grupo halógeno tal como flúor, cloro o bromo, un grupo alcanosulfoniloxi (1-6C), tal como metanosulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxo, tal como 4-toluenosulfoniloxi. [0073] La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada como se ha definido anteriormente en la presente memoria y en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se ha definido anteriormente en la presente memoria. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo de 10 a 150ºC, preferentemente a, o casi a, 50ºC.
(g) Un compuesto de la Fórmula I, en la que un sustituyente en Qa o Qb es un grupo amino, puede prepararse por la reducción de un compuesto de Fórmula I, en la que un sustituyente en Qa o Qb es un grupo nitro. [0074] Las condiciones de reacción típicas incluyen el uso de formiato de amonio o gas hidrógeno en presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador metálico, tal como paladio sobre carbono. De forma alternativa, puede realizarse una reducción de metal de disolución, por ejemplo, usando hierro en presencia de un ácido, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o acético. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un disolvente orgánico (preferentemente un disolvente prótico polar) y preferentemente con calentamiento, por ejemplo, a aproximadamente 60ºC. Cualquier grupo funcional se protege o desprotege según sea necesario. [0075] Los siguientes ensayos biológicos y Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención.
Ensayos biológicos [0076] Para medir los efectos inhibidores de p38 cinasa, inhibidores de TNF y antiartríticos de los compuestos de Fórmula I, pueden usarse los siguientes ensayos: Ensayo enzimático in vitro [0077] Se evaluó la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la enzima p38 cinasa. Se determinó la actividad del compuesto de ensayo frente a cada una de las isoformas p38 y p38 de la enzima. [0078] Se aisló la MKK6 humana recombinante (GenBank Número de acceso G1209672) del clon Image 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) y se utilizó para producir proteínas en la forma de una proteína de fusión GST en un vector pGEX usando procedimientos análogos a los descritos por J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891. Se aislaron p38 (GenBank Número de acceso G529039) y p38 (Número de acceso GenBank G1469305) por amplificación mediante PCR de ADNc linfoblastoide humano (GenBank Número de acceso GM1416) y ADNc cerebral fetal humano [sintetizado a partir de ARNm (Clontech, Nº de catálogo 6525-1) usando un kit de síntesis de ADNc superscript de Gibco] usando respectivamente oligonucleótidos diseñados para los extremos 5' y 3' de los genes p38 y p38 usando procedimientos análogos a los descritos por J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 y Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926. [0079] Ambas isoformas de la proteína p38 se expresaron en E. coli en vectores PET. Se produjeron isoformas de p38 y p38 recombinantes humanas en forma de proteínas 5' c-myc, marcadas con 6His. Tanto MKK6 como las proteínas p38 se purificaron usando protocolos convencionales: la MKK6 GST se purificó usando una columna de sepharose glutatión y las proteínas p38 se purificaron usando columnas de quelato de níquel. [0080] Las enzimas p38 se activaron antes del uso por incubación con MKK6 durante 3 horas a 30ºC. La MKK6 expresada por E. coli inactivada conservó suficiente actividad para activar totalmente ambas isoformas de p38. Para p38, el incubado de activación comprendió p38 (50 l de 10 mg/ml), MKK6 (5 l de 12 mg/ml), "tampón cinasa" [550 l; pH 7,4, tampón que comprende Tris HCl (50 mM), EGTA (0,1 mM), ortovanadato sódico (0,1 mM) y -mercaptoetanol (0,1%)], Mg [75 l de Mg(OCOCH3)2100 mM] y ATP (75 l de 1 mM). El incubado de activación para p38 fue similar al anterior, con la excepción de que contenía la enzima p38 (82 l en 3,05 mg/ml) y 518 l de "tampón cinasa". Los incubados de activación p38 y p38 se usaron recién preparados o en alícuota y se almacenaron a -80ºC. [0081] El compuesto de ensayo se solubilizó en DMSO (10 mM) y se realizaron diluciones en serie 1:3 en DMSO en placas de polipropileno (Costar 3365). Después, las diluciones del compuesto se diluyeron 1:10 en "tampón cinasa" y se transfirieron 10 l a una placa de ensayo de microtitulación (Costar 3596). Los pocillos de control contenían 10 l (dilución 1:10 en tampón cinasa) de DMSO. Después, se añadió una "Mezcla de ensayo de cinasa" [30 l; que comprendía proteína básica de mielina (Sigma M-1891; 0,5 ml de una solución 6,66 mg/ml en "tampón cinasa"), enzima p38 activada (3,8 l) y "tampón cinasa" (2,55 ml)]. Los pocillos de control en cada placa contenían la "mezcla de ensayo de cinasa" anterior (n = 6 copias) o contenían "mezcla de ensayo de cinasa" en la que la enzima p38 activada se sustituyó por el tampón cinasa (n = 6 copias). Después, a todos los pocillos se les añadió "ATP marcado" [10 l; que comprendía ATP 50 M, 33P ATP 5 Ci (Amersham International Nº de catálogo AH9968) y Mg(OCOCH3)2 50 mM]. Para p38, se incluyeron 23 l de enzima p38 activada y "tampón cinasa" (2,53 ml) en la "mezcla de ensayo de cinasa". La concentración final del compuesto del ensayo fue de 2,4 M-0,001 M (n = 2 copias). Las placas de microtitulación se incubaron a temperatura ambiente (con agitación suave) durante 60 minutos y la reacción se detuvo por la adición de ácido tricloroacético al 20% (TCA) (50 l). Se capturó la proteína precipitada sobre placas de filtro (Perkin Elmer 6005174) usando un colector Packard Filtermate (lavado con TCA al 2%) que después se secó durante una noche y a cada pocillo se le añadieron 25 l de MICROSCINT O (Packard 06013611). Se realizó un recuento de las placas en un contador de centelleo Top Count. Se generaron curvas de respuesta a la dosis usando internamente un paquete de análisis de datos automatizado y un paquete de ajuste de curva Origin.
Ensayos in vitro basados en células
(i) PBMC [0082] Se evaluó la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la producción de TNF usando células mononucleares sanguíneas periféricas humanas que sintetizan y secretan TNF cuando se estimulan con lipopolisacárido (LPS). [0083] Las células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMC) se aislaron de sangre humana heparinizada (10 unidades/ml de heparina) por centrifugación de densidad (Lymphoprep™, Nycomed). Las células mononucleares se resuspendieron en "medio de cultivo" [medio RPMI 1640 (Sigma R0883) que contenía 50 unidades/ml de penicilina, 50 g/ml de estreptomicina y glutamina 2 mM] complementado con suero AB humano termo-inactivado al 1% (Sigma H1513)]. Los compuestos se solubilizaron en DMSO a una concentración de 20 mM, se diluyeron a 1:100 en "medio de cultivo" y se realizaron diluciones en serie en "Medio de Cultivo" que contenía DMSO al 1%. Se incubaron las PBMC (2,2 x 105 células en 160 l de medio de cultivo) con 20 l de concentraciones variadas del compuesto de ensayo (cultivos duplicados) o 20 l de medio de cultivo que contenía DMSO al 1% (pocillos de control) durante 30 minutos a 37ºC en un incubador humidificado (CO2 al 5%/aire al 95%) (Corning 3595, placas de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pocillos). Se añadieron 20 l de lipopolisacárido [LPS de E. Coli 0111:B4 (Sigma L-4130), concentración final 0,1 de g/ml] solubilizado en "medio de cultivo" a los pocillos adecuados. Se añadieron 20 l de medio de cultivo a pocillos de control "solo con medio". En cada placa de 96 pocillos, se incluyeron seis controles "solo con LPS" y seis "solo con medio". [0084] Se ensayó el compuesto de ensayo con respecto a la actividad inhibidora de TNF sobre un intervalo de concentración final de 20 M -0,0001 M. Cada ensayo incluyó un inhibidor de TNF conocido, es decir el inhibidor de MAPK p38, SB203580 (Lee, J.C., et al (1994) Nature 372 pág. 739-746). Las placas se incubaron durante 24 horas en 37ºC (incubador humidificado) después de lo cual se eliminaron 100 l del sobrenadante de cada pocillo y se almacenaron a -80ºC (placas de fondo redondo de 96 pocillos; Corning 3799). Se determinaron los niveles de TNF en cada muestra usando un ELISA para TNF humano (usando pares de anticuerpos de R&D Systems, MAB610 y BAF210).
(LPS solo  medio solo) -(concentración del ensayo -medio solo)
% de inhibición = x 100
(LPS solo -medio solo)
(ii) Sangre completa humana [0085] Se evaluó la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la producción de TNF en un ensayo de sangre completa humana. La sangre completa humana secreta TNF cuando se estimula con LPS. [0086] Se obtuvo sangre humana heparinizada (10 unidades/ml) de voluntarios. Se añadieron 160 l de sangre completa a placas de fondo redondo de 96 pocillos (Corning 3799). Se solubilizaron los compuestos en DMSO a una concentración de 10 mM, se diluyeron a 1:100 en "medio de cultivo" [medio RPMI 1640 (Sigma) que contenía 50 unidades/ml de penicilina, 50 g/ml de estreptomicina y glutamina 2 mM] y posteriormente se prepararon diluciones en serie en medio de cultivo que contenía DMSO al 1%. Se añadieron 20 l de cada concentración de ensayo a los pocillos apropiados (cultivos triplicados) (intervalo de dosis de concentración final de 10 M-0,0001 M). A los pocillos de control se les añadió 20 l de medio de cultivo RPMI que contenía DMSO al 1%. [0087] Las placas se incubaron durante 30 minutos a 37 ºC (incubador humidificado), antes de la adición de 20 l de LPS (concentración final de 10 g/ml). Se añadió medio de cultivo a los pocillos de control. Se incluyeron seis controles "solo con LPS" y seis "solo con medio" en cada placa. Se incluyó un inhibidor de síntesis/secreción de TNF conocido en cada ensayo. Las placas se incubaron durante 6 horas a 37ºC (incubador humidificado). Las placas se centrifugaron (2000 rpm durante 10 minutos), se eliminaron 80 l de plasma y se almacenaron a -80ºC (Placas Corning 3799). Los niveles de TNF se midieron por ELISA usando pares de anticuerpos de R&D Systems (Nº de catálogo MAB610 y BAF210).
Evaluación in vivo [0088] Se evaluó la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la síntesis de TNF in vivo en un modelo de estimulación con lipopolisacárido (LPS) de rata. En resumen, el compuesto se dosificó por vía oral (100-0,3 mg/kg en DMSO al 20% (Sigma D-2650)/PEG 400 al 60% (Fisher Scientific P/3676/08)/agua desionizada estéril al 20%; 5 animales por grupo) a ratas Wistar Alderley Park hembra (AP) (80100 g) a intervalos apropiados antes de estimular con LPS. Los animales de control (10 por grupo) recibieron dosis de vehículo solo. Se administró LPS (LPS de E. coli 0111:B4; Sigma L-4130) por vía intravenosa (30 g en 0,2 ml de solución salina fisiológica estéril (Phoenix Pharma Ltd.). Se estimuló un grupo de control con 0,2 ml de solución salina fisiológica estéril. Se obtuvo sangre 60 minutos más tarde de animales anestesiados y suero aislado después de 2 horas de incubación a temperatura ambiente (microtubos de 1 ml separadores de suero Sarstedt, referencia 41.1500.005) y se centrifugó. Las muestras de suero se almacenaron a 80ºC antes de la determinación del contenido de TNF por ELISA (kit de Quantikine de TNF de rata R&D Systems, Nº de catálogo SRTA00). El % de inhibición de TNF se calculó como 100-[(compuesto tratado-control de solución salina)/LPS de control-control de solución salina) x 100]
Ensayo como agente antiartrítico [0089] El compuesto se ensayó con respecto a la actividad en un modelo de artritis inducido por pared celular de estreptococos en ratas (SCW por sus siglas en inglés) [para más información, véase Carlson, R.P. y Jacobsen, P.B. (1999) Comparison of adjuvant and streptococcal cell-wall-induced arthritis in the rat. In In vivo Models of Inflammation, eds Morgan, D.W. y Marshall, L.A., Birkhauser Verlag, Basilea, Suiza]. [0090] En resumen, se sensibilizaron ratas Lewis hembra (160-180 g) por inyección intra-articular de 5 l de pared celular de estreptococos (Lee Labs, PG-PS 100P) en 20 l de solución salina fisiológica estéril en el tobillo izquierdo. Se evaluó la respuesta 3 días más tarde y se toman muestras aleatorias de los animales. Se indujo la artritis 21 días después de la sensibilización (denominado día 0) por inyección intravenosa de 100 g de scw (en 500 l de una solución salina fisiológica estéril). El compuesto se dosificó por vía oral (50-1 mg/kg una vez al día) (4 ml/kg) antes (día -1) o después de la aparición de la enfermedad (día + 1) (10 animales por grupo de ensayo; vehículo HPMC al 0,5% (p/v) y polisorbato 80 al 0,1% (p/v)). Los animales de control (n = 10) recibieron vehículo solo. También se incluyeron los animales de control "no inducidos" que se dosificaron con vehículo (5 animales por grupo). Los animales se pesaron diariamente desde el día -1 y los diámetros de los tobillos se midieron con calibradores Vernier diariamente desde el día -1. Al final del día 6, se separaron las extremidades traseras izquierdas y se fijaron en formalina al 10% para evaluación histológica. [0091] Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varian con el cambio estructural como se esperaba, en general un compuesto de la Fórmula proporciona una inhibición superior al 50% de p38 y/o p38 a concentraciones menores de 1 M. No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable a la dosis eficaz para los compuestos ensayados de la presente invención. [0092] La siguiente tabla muestra las figuras CI50 para una selección representativa de compuestos de acuerdo con la invención, así como para el Compuesto X Comparador descrito en el documento WO 00/07980 cuando se ensayó en los ensayos anteriores.
Ejemplo p38 (M) Sangre Completa Humana (M)
Compuesto Comparador X 4,4 >10
5[ac] 0,007 0,07 5[e] 0,01 0,52 5[y] 0,006 0,14 5[z] 0,007 0,30
8 0,059 1,8 2 3 [a] 0,17 1,7
[0093] De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal
5 farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. [0094] Puede proporcionarse una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un
10 diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. [0095] Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para el uso por vía oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, en forma de cremas,
15 pomadas, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, en forma de un polvo finamente dividido
o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, en forma de un polvo finamente dividido) o para administración por vía parental (por ejemplo, en forma de una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación por vía intravenosa,
20 subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal). [0096] Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, las composiciones destinadas para uso oral pueden
25 contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saporíferos y/o conservantes. [0097] La cantidad de principio activo que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma farmacéutica variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada para la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo preparado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que pueden variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. [0098] El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I de la invención variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con principios bien conocidos de la medicina. [0099] Al usar un compuesto de la Fórmula I para fines terapéuticos o profilácticos este se administrará generalmente para que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, proporcionada si se requiere en dosis divididas. En general, las dosis inferiores se administrarán cuando se emplee una vía de administración parenteral. Por lo tanto, por ejemplo, para la administración por vía intravenosa, se usará generalmente una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. Sin embargo, se prefiere la administración por vía oral, particularmente en forma de comprimido. Típicamente, las formas farmacéuticas unitarias contendrán de aproximadamente 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención. [0100] De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o un animal mediante terapia. [0101] De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento. [0102] De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de afecciones médicas mediadas por citocinas. [0103] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8. [0104] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas por TNF. [0105] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en la inhibición de TNF, IL-1, IL-6 o IL-8. [0106] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en la inhibición de TNF. [0107] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas por p38 cinasa. [0108] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto inhibidor de p38 cinasa. [0109] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca isquémica o psoriasis. [0110] Un compuesto de la Fórmula I puede usarse junto con otros fármacos y terapias usados en el tratamiento de patologías que beneficiarán la inhibición de citocinas, en particular TNF e IL-1. Por ejemplo, puede usarse un compuesto de la Fórmula 1 junto con fármacos y terapias usados en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, insuficiencia congestiva cardiaca, enfermedad cardiaca isquémica, psoriasis y las otras patologías que se han mencionado anteriormente en esta memoria.
[0111] Por ejemplo, en virtud de su capacidad para inhibir citocinas, un compuesto de la Fórmula I es valioso en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias que se tratan actualmente con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) inhibidor de ciclooxigenasa, tal como indometacina, ketorolac, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina y piroxicam. La coadministración de un compuesto de la Fórmula I de la presente invención con un AINE puede dar como resultado una reducción de la cantidad del último agente necesario para producir un efecto terapéutico. De este modo, se reduce la probabilidad de efectos secundarios adversos de los AINE, tales como efectos gastrointestinales. Por lo tanto, de acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con o mezclado con un agente antiinflamatorio no esteroideo inhibidor de ciclooxigenasa, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. [0112] También puede usarse un compuesto de la Fórmula I con agentes antiinflamatorios, tales como un inhibidor de la enzima 5-lipooxigenasa. [0113] También puede usarse un compuesto de la Fórmula I en el tratamiento de afecciones, tales como artritis reumatoide junto con agentes antiartríticos, tales como oro, metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en afecciones tales como osteoartritis junto con esteroides. [0114] También puede administrarse un compuesto de la Fórmula I en enfermedades degenerativas, por ejemplo osteoartritis, con agentes condroprotectores, antidegenerativos y/o reparadores, tales como formulaciones con Diacerhein, ácido hialurónico, tales como Hyalan, Rumalon, Arteparon y sales de glucosamina tales como Antril. [0115] Puede usarse un compuesto de la Fórmula I en el tratamiento de asma junto con agentes antiasmáticos, tales como esteroides, broncodilatadores y antagonistas de leucotrieno. [0116] En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y rinitis alérgica, un compuesto de la presente invención puede combinarse con agentes tales como inhibidores del TNF-, tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como Remicade, CDP-870 y d.sub2.E.sub7.) y moléculas de inmunoglobulinas del receptor del TNF (tales como Enbrel.reg), inhibidores de COX-1/COX-2 no selectivos (tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos, tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos, tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas, tales como fenilbutazona, salicilatos, tales como aspirina), inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib), metotrexato de baja dosis, lefunomida, ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parental u oral. [0117] Además, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un inhibidor de biosíntesis del leucotrieno, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de proteína activadora de 5lipoxigenasa (FLAP), tal como zileuton, ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott79175; Abbott-85761; N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas; 2,6-di-tercbutilfenolhidrazonas; metoxitetrahidropiranos, tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo, tales como L-739,010; compuestos de 2-cianoquinolina, tales como L-746,530; compuestos de indol y quinolina, tales como MK-591, MK-886 y BAY x 1005. [0118] La presente invención también se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un antagonista de receptor para leucotrienos LTB.sub4., LTc.sub4., LTD.sub4. y LTE.sub4., seleccionado entre el grupo que consiste en las fenotiazin-3-onas, tales como 1-651,392; compuestos de amidino, tales como CGS-25019C; benzoxalaminas, tales como ontazolast; bencencarboximidamidas, tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195. [0119] Además, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un inhibidor de PDE4 que incluye inhibidores de la isoforma PDE4D. [0120] Además, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con antagonistas del receptor de H.sub1. antihistamínico, tales como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina. [0121] Además, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un antagonista del receptor H.sub2. gastroprotector. [0122] Además, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor
agonista del adrenoceptor .sub1. y .sub2., tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefrina. [0123] Además, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con agentes anticolinérgicos, tales como bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina y telenzepina. [0124] Además, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con agonistas adrenoceptores .sub1. a .sub4., tales como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol; o metilxantaninas incluyendo teofilina y aminofilina; cromoglicato sódico; o antagonista del receptor muscarínico (M1, M2 y M3). [0125] Además, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un factor de crecimiento de tipo I (IGF-1) mimético de tipo insulina. [0126] Además, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, tal como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona. [0127] Además, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un inhibidor de metaloproteasas de matriz (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa, especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-12. [0128] Además, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con otros moduladores de la función del receptor de quimiocina, tales como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C. [0129] Además, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con agentes antivirales, tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisépticos, tales como Valant.
[0130] Además, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con agentes cardiovasculares, tales como bloqueadores de canal de calcio, agentes de disminución de lípidos, tales como estatinas, fibratos, bloqueadores beta, inhibidores de Ace, antagonistas del receptor de Angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria. [0131] Además, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con agentes del SNC, tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-Parkinsonianos (tales como deprenilo, Ldopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB, tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP, tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de Nicotina, agonistas de Dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos anti-Alzheimer, tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato. [0132] Además, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con (i) inhibidores de triptasa, (ii) antagonistas del factor de activación plaquetaria (PAF); (iii) inhibidores de enzima convertidora de interleucina (ICE); (iv) inhibidores de IMPDH; (v) inhibidores de molécula de adhesión que incluyen antagonistas de VLA-4; (vi) catepsinas, (vii) inhibidores de MAP cinasa; (viii) inhibidores de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonistas de quinin-B-sub1. y B.sub2.; (x) agentes antigota/por ejemplo, colchicina; (xi) inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii) agentes de uricosúrico; por ejemplo probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona; (xiii) secretagogos de hormona de crecimiento; (xiv) factor de crecimiento transformante (TGF); (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblastos básico, (bFGF); (xvii) factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos (GM-CSF); (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonistas de receptor NK.sub1. y NK.sub3. taquikinina seleccionados del grupo que consiste en NKP-608C; SB-233412 (talnetant); y D-441S; (xx) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892; (xxi) inhibidores de la enzima convertidora de TNF? (TACE); (xxii) inhibidores de óxido nítrico sintasa inducidos (iNOS); o (xxiii) molécula homóloga del receptor quimioatrayente expresada en linfocitos TH2, (antagonistas de CRTH2). [0133] También puede usarse un compuesto de la Fórmula I junto con agentes de osteoporosis, tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores, tales como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina y metotrexato. [0134] También puede usarse un compuesto de la Fórmula I junto con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis. Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no estereoideos convencionales (en lo sucesivo en la presente memoria AINE), tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas, tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2, tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, terapias analgésicas e intraarticulares, tales como ácidos corticosteroideos y hialurónicos, tales como hialgana y sinvisc y antagonistas del receptor P2X7. [0135] También puede usarse un compuesto de la Fórmula I junto con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de cáncer. Los agentes adecuados a usar en combinación incluyen:
(i)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como los usados en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos, tales como fluoropirimidinas, como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosida de citocina, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel (Taxol®); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas, tales como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecan y camptotecina);
(ii)
agentes citostáticos, tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores descendentes del receptor de estrógeno (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina,
leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, leotrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5-reductasa, tales como finasterida;
(iii) agentes que inhiben la invasión celular cancerosa (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa, tales como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de urocinasa);
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor de factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina cinasa de la familia EGFR, tales como N-(3-cloro-3-fluorofenil)-7-metoxi-6(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1830), N-(3-etinilfenil)6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamidoN-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
agentes antiangiogénicos, tales como lo que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo, el anticuerpo antifactor de crecimiento celular endotelial vascular bevacizumab [Avastin™], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de integrina v3 y angiostatina);
(vi)
agentes de daño vascular, tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213.
(vii) terapias antisentido, por ejemplo las que se refieren a las dianas que se han enumerado anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido antiras;
(viii) estrategias de terapia génica, incluyendo por ejemplo estrategias para reemplazar genes aberrantes, tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, estrategias de GDEPT (terapia de activación enzimática de profármacos dirigida por genes), estrategias tales como las que usan una citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y estrategias para incrementar la tolerancia del paciente a quimioterapia o radioterapia, tales como terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(ix) estrategias de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo estrategias ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales del paciente, tales como transfección con citocinas, tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, estrategias para disminuir la anergia de linfocitos T, estrategias que usan células inmunes transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citocinas, estrategias que usan líneas celulares de tumores transfectadas con citocinas y procedimientos que usan anticuerpos antiidiotípicos.
[0136] Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean un compuesto de Fórmula I dentro del intervalo de dosificación descrito en la presente memoria y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosis autorizado. Se contempla el uso secuencial cuando es inapropiada una formulación de combinación. [0137] Aunque un compuesto de Fórmula I es principalmente valioso como agente terapéutico para su uso en animales de sangre caliente (incluyendo el ser humano), también es útil cuando se necesita para inhibir los efectos de citocinas. Por lo tanto, es útil como agente farmacológico convencional para su uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. [0138] La invención se ilustrará ahora en el siguiente Ejemplo en el que, a menos que se indique otra cosa:
(i)
las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir en el intervalo de 17 a 25ºC y en una atmósfera de un gas inerte, tal como argón, a menos que se indique otra cosa;
(ii)
las evaporaciones se realizaron por evaporación rotatoria al vacío y los procedimientos de tratamiento se realizaron después de la eliminación de los sólidos residuales por filtración;
(iii) la cromatografía en columna (por el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía líquida de media presión (MPLC) se realizaron sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenidos en E. Merck, Darmstadt, Alemania, o la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) se realizó sobre sílice de fase inversa C18, por ejemplo sobre una columna preparativa de fase inversa Dynamax C-18 de 60 Å;
(iv)
los rendimientos se proporcionan únicamente a modo de ilustración y no son necesariamente el máximo obtenible;
(v)
la estructura de un compuesto de Fórmula I de la invención se confirmó por resonancia magnética nuclear (RMN) y técnicas de espectros de masas; se obtuvieron datos de espectros de masas por bombardeo rápido con átomos (FAB) usando un espectrómetro Platform y, cuando fue apropiado, se recogieron datos de iones positivos o datos de iones negativos; se midieron valores de desplazamiento químico de RMN en la escala delta [se determinaron los espectros de resonancia magnética de protones usando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que funciona a una intensidad de campo de 300 MHz o un espectrómetro Bruker AM250 que funciona a una intensidad de campo de 250 MHz]; se han usado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; br, ancho;
(vi)
los puntos de fusión no están corregidos y se determinaron usando un aparato de punto de fusión automático Mettler SP62 o un aparato de baño de aceite; y
(vii) se han usado las siguientes abreviaturas: DMA N,N-dimetilacetamida DMF N,N-dimetilformamida DCM Diclorometano DMSO Dimetilsulfóxido THF Tetrahidrofurano HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'
tetrametiluronio DIPEA N,N'-diisopropiletilamina HOBT 1-Hidroxibenzotriazol hidrato EDAC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida Ejemplo 1 3-{[4-(benciloxi)benzoil]amino}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; [0139] A una solución de ácido 4-benciloxibenzoico (11,0 g, 48 mmol) en DCM (110 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de oxalilo (8,4 ml, 96 mmol) seguido de DMF (dos gotas). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó, proporcionando un sólido de color blanco que se disolvió en DCM (50 ml). La solución resultante se añadió en porciones a una solución agitada de 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (7,61 g, 40 mmol) y piridina (7,76 ml, 96 mmol) en DCM (100 ml) en 0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se recogió por filtración y se lavó tres veces con DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (13,9 g, 87%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,60 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,39 (m, 6H), 7,63 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,37 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); Espectro de masas; M+H+ 399. [0140] La 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida usada como material de partida se preparó como se indica a continuación:
A) A una solución agitada de cloruro de 4-metil-3-nitrobenzoílo (20 g) en cloruro de metileno (200 ml) a 0ºC se le añadió una mezcla de ciclopropilamina (7,62 ml) y trietilamina (28 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas más. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El precipitado sólido se retiró por filtración, se lavó con iso-hexano y se secó (sulfato de magnesio) para proporcionar N-ciclopropil4-metil-3-nitrobenzamida en forma de un sólido incoloro (22,9 g); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,60 (m, 2H), 0,72 (m, 2H), 2,56 (S, 3H), 2,87 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,67 (d, 1H); Espectro de masas; M+H+
221. B) Una suspensión de N-ciclopropil-4-metil-3-nitrobenzamida (22,92 g) y paladio al 10% sobre carbono (2 g) en alcohol absoluto (500 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y el filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (17,1 g); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,53 (m, 2H), 0,65 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 8,09 (d, 1H); Espectro de masas; M+H+ 191.
Ejemplo 2 [0141] Usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 1, el material de partida apropiado se hizo reaccionar con cloruro de oxalilo seguido de 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida para dar los compuestos descritos en la Tabla 1.
Tabla 1
imagen1
R3
R4 Método Nota
Benciloxi
H Ej. 1 a
Metoxi
Benciloxi Ej. 1 b
Metilo
Benciloxi Ej. 1 c
Flúor
Benciloxi Ej. 1 d
Notas a) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6): 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,42 (m, 7H), 7,62 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,99 (s, 1H); Espectro de masas: M-H399. b) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6): 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,86 (m, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,41 (m, 6H), 7,63 (m, 3H), 7,79 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 9,86 (s, 1H); Espectro de masas: M-H 429. El ácido 4-(benciloxi)-3-metoxibenzoico usado como material de partida se preparó como se indica a continuación: A una solución agitada de ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzoico (5 g, 30 mmol) en THF (15 ml) se le añadió una solución de hidróxido sódico (3 g) en agua (37,5 ml). La mezcla resultante se enfrió a 0ºC y se añadió una solución de cloruro de bencilo (4,1 ml, 34,8 mmol) en THF (15 ml). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y después se calentó a 70ºC durante 18 horas y después a
90ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó. La mezcla acuosa residual se lavó con isohexano y después se acidificó con una solución 2 M de ácido clorhídrico. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con isohexano y se secó, dando el compuesto del título (5,76 mg, 74%); Espectro RMN: (DMSOd6): 3,83 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,55 (dd, 1H), 12,69 (m, 1H); Espectro de masas: M-H- 257. c) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6): 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,26 (m, 6H), 2,85 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,40 (m, 1H), 9,84 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 415. d) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6): 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 7,42 (m, 7H), 7,65 (dd, 1H), 7,83 (m, 3H), 8,41 (d, 1H), 9,97 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 419,
[0142] El ácido 4-(benciloxi)-3-fluorobenzoico usado como material de partida se preparó a partir de ácido 4-hidroxi-3-fluorobenzoico usando un procedimiento análogo al que se usó para preparar ácido 4-(benciloxi)-3-metoxibenzoico: Espectro
5 RMN: (DMSOd6): 5,24 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,71 (m, 2H); Espectro de masas: M-H-245.
Ejemplo 3 4-(benciloxi)-3-cloro-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-benzamida;
10 [0143] A una solución de ácido 4-(benciloxi)-3-clorobenzoico (1,5 g, 5,73 mmol) en DMF (11,5 ml) se le añadieron clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (2,2 g, 11,5 mmol), hidroxibenzotriazol (1,55 g, 11,5 mmol) y Nmetil-morfolina (2,28 ml) seguido de 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (1,09 g, 5,73 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 48
15 horas. La mezcla se evaporó. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato potásico, el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con ácido clorhídrico diluido y después con una solución de carbonato potásico acuoso saturado y después se trituró con éter dietílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (2,0 g, 81%); Espectro RMN: (DMSOd6): 0,57 (m, 2H),
20 0,69 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,39 (m, 5H), 7,51 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 10,01 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 435.
[0144] El ácido 4-(benciloxi)-3-clorobenzoico usado como material de partida se preparó a partir de ácido 4-hidroxi-3-clorobenzoico usando un procedimiento análogo al que se usó para preparar ácido 4-(benciloxi)-3-metoxibenzoico (párrafo
(b) en la sección de Notas del ejemplo 2). Espectro RMN: (DMSOd6): 5,21 (s, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H); Espectro de masas: M-H-261.
Ejemplo 4 N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(piridin-2-ilmetoxi)benzoil]amino}-benzamida [0145] A una solución agitada de N-ciclopropil-3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4metilbenzamida (500 mg, 1,61 mmol) en DMF (2,5 ml) se le añadió carbonato potásico (446 mg, 3,22 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió clorhidrato de 2-clorometil-piridina (291 mg, 1,78 mmol) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a 50ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución de carbonato potásico acuoso saturado (15 ml) y acetato de etilo (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. El sólido se recogió por filtración, se lavó con una solución de carbonato potásico acuoso saturado, acetato de etilo e isohexano y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (425 mg, 60%); Espectro RMN (DMSOd6) 0,56 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,29 (S, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 10,00 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H+ 401. [0146] La N-ciclopropil-3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilbenzamida usada como material de partida se preparó como se indica a continuación: [0147] A una solución agitada de 3-{[4-(benciloxi)benzoil]amino}-N-ciclopropil-4metilbenzamida (11,5 g, 28,8 mmol) en metanol (250 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (1,1 g) en una atmósfera de argón. La atmósfera de argón se reemplazó por hidrógeno (globo) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y el filtrado se evaporó a sequedad, para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (8,26 g, 92%); Espectro RMN (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,36 (m, 1H), 9,74 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); Espectro de Masas: M-H-309.
Ejemplo 5 [0148] Usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 4, se hicieron reaccionar los materiales de partida apropiados para dar los compuestos descritos en la Tabla 2.
Tabla 2
imagen1
R3
R4 Método Nota
H
1,3-tiazol-4-ilmetoxi Ej. 4 a
H
Piridin-3-ilmetoxi Ej. 4 b
H
(5-metilisoxazol-3-il)metoxi Ej. 4 c
H
(5-cloro-1,2,3-tiadiazol-4-il)metoxi Ej. 4 d
H
imidazo[l, 2-a]piridin-2-ilmetoxi Ej. 4 e
H
(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metoxi Ej. 4 f
H
(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi Ej. 4 g
H
1,2,5-tiadiazol-3-ilmetoxi Ej. 4 h
H
(2-carbometoxi-furan-5-il)metoxi Ej. 4 i
H
(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metoxi Ej. 4 j
1,3-tiazol-4ilmetoxi
H Ej. 4 k
(2-metil-1,3-tiazol4-il)metoxi
H Ej. 4 l
Piridin-2ilmetoxi
H Ej. 4 m
(3,5dimetilisoxazol-4il)metoxi
H Ej. 4 n
1,2,5-tiadiazol-3ilmetoxi
H Ej. 4 o
(2-cloro-1,3-tiazol5-il)metoxi
H Ej. 4 p
Metoxi
Piridin-2-ilmetoxi Ej. 4 q
Metoxi
1,3-tiazol-4-ilmetoxi Ej. 4 r
Metilo
Piridin-2-ilmetoxi Ej. 4 s
R3
R4 Método Nota
Metilo
1,3-tiazol-4-ilmetoxi Ej. 4 t
Metilo
(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metoxi Ej. 4 u
Metilo
(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi Ej. 4 v
Metilo
1,3-tiadiazol-4-ilmetoxi Ej. 4 w
Metilo
(2-carbometoxi-furan-5-il)metoxi Ej. 4 x
Flúor
Piridin-2-ilmetoxi Ej. 4 y
Flúor
(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metoxi Ej. 4 z
Flúor
(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi Ej. 4 aa
Flúor
1,3-tiadiazol-4-ilmetoxi Ej. 4 ab
Flúor
1,3-tiazol-4-ilmetoxi Ej. 4 ac
Flúor
imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi Ej. 4 ad
Cloro
Piridin-2-ilmetoxi Ej. 4 ae
Cloro
1,3-tiazol-4-ilmetoxi Ej. 4 af
H
5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilmetoxi Ej. 4 ag
H
6-bromopiridin-2-ilmetoxi Ej. 4 ah
H
6-metilpiridin-2-ilmetoxi Ej. 4 ai
H
4-metanosulfonilbenciloxi Ej. 4 aj
H
6-metoxicarbonilpiridin-2-ilmetoxi Ej. 4 ak
Notas
a) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,58 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,33
5 (m, 5 1H), 7,64 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 8,39 (m, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,90 (s, 1H); Espectro de masas: M-H-406. b) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,58 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,31 (a, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,33 (m, 10 1H), 7,45 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,00 (m, 2H),
10 8,36 (m, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,71 (m, 1H), 9,85 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+
402. c) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,41 (s,
15 1H), 10,40 (s, 1H); Espectro de masas: M-H-404. d) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,58
(m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,62 (s, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 8,37 (m, 1H), 9,95 (s, 1H); Espectro de masas: M-H-441. e) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,56 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,56 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 8,38 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 9,94 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 441. f) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,56 (m, 2H), 0,67 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,37 (m, 1H), 9,88 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 422. g) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,58 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,26 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,37 (m, 1H), 9,85 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 420. h) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,37 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); Espectro de masas: M-H-407. i) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,58 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 8,85 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,37 (m, 1H), 9,88 (s, 1H); Espectro de masas: M-H-447. j) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,37 (m, 1H), 9,87 (s, 1H); Espectro de masas: M-H-440. k) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,58 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 8,38 (m, 1H), 9,15 (m, 1H), 9,99 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 408.
La N-ciclopropil-3-[(3-hidroxibenzoil)amino]-4-metilbenzamida usada como materia de partida se preparó a partir de 3-{[3-(benciloxi)benzoil]amino}-Nciclopropil-4-metilbenzamida usando un procedimiento análogo al que se usó para preparar N-ciclopropil-3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilbenzamida (Sección de
Método del ejemplo 4). El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,37 (dd, 4H), 7,64 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,80 (d, 2H); Espectro de masas: M-H-309. l) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,58 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,67 (m, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 9,99 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 422. m) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,30 (a, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,61 (m, 4H), 7,81 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 9,98 (m, 1H); Espectro de masas: M+H+ 402. n) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,97 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 442. o) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro de masas: M-H-407. p) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 7,27 (dd, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,82 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 9,98 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 409. q) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,59 (m, 4H), 7,79 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 9,98 (s; 1H); Espectro de masas: M+H+ 432.
La N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-4-hidroxi-3metoxibenzamida usada como material de partida se preparó a partir de 4(benciloxi)-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-metoxibenzamida usando un procedimiento análogo al que se usó para preparar N-ciclopropil-3-[(4hidroxibenzoil) amino]-4-metilbenzamida (Sección de métodos del Ejemplo 4). El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,75 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 341. r) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57
(m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,81 (m, 2H), 8,42 (m, 1H), 9,16 (m, 1H), 10,04 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 438. s) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,83 (m, 4H), 8,36 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 9,81 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 416.
La N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-4-hidroxi-3metoxibenzamida usada como material de partida se preparó a partir de 4(benciloxi)-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-metilbenzamida usando un procedimiento análogo al que se usó para preparar N-ciclopropil-3-[(4hidroxibenzoil)amino]-4-metilbenzamida (Sección de métodos del Ejemplo 4). El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,56 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,32 (tu, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,79 (s, 2H), 8,40 (m, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,02 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 325. t) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,26 (m, 6H), 2,86 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,83 (m, 4H), 8,37 (m, 1H), 9,15 (m, 1H), 9,84 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 422. u) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,24 (m, 6H), 2,68 (m, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,40 (m, 1H), 9,85 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 436. v) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,70 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,85 (m, 3H), 8,43 (m, 1H), 9,84 (m, 1H); Espectro de masas: M+H+ 434. w) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,41 (m, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 423. x) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,25 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,81 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,84 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,40 (m, 1H), 9,87 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 463. y) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,84 (m, 4H), 8,40 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 10,04 (m, 1H); Espectro de masas: M+H+ 420.
La N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-hidroxibenzamida usada como material de partida se preparó a partir de 4-(benciloxi)-3-fluoro-N-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}benzamida usando un procedimiento análogo al que se usó para preparar N-ciclopropil-3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4metilbenzamida (Sección de métodos del Ejemplo 4). El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,37 (m, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,60 (m, 1H); Espectro de masas: M-H-327. z) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,67 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 9,99 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 440. aa) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,37 (m, 1H), 9,95 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 438. ab) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,37 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,97 (s, 1H); Espectro de masas: M-H-425. ac) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,86 (m, 3H), 8,37 (m, 1H), 9,16 (m, 1H), 9,94 (m, 1H); Espectro de masas: M-H-424. ad) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 6,91 (td, 1H), 7,27 (ddd, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,55 (t, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,55 (m, 1H), 9,91 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 459. ae) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 9,98 (m, 1H); Espectro de masas: M+H+ 436.
La 3-cloro-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-4-hidroxibenzamida usada como material de partida se preparó a partir de 4-(benciloxi)-3-cloro-N-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}benzamida usando un procedimiento análogo al que se usó para preparar N-ciclopropil-3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4metilbenzamida (Sección de métodos del Ejemplo 4) con la excepción de que se usó el acetato de etilo como el disolvente en lugar de metanol. El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 9,87 (s, 1H), 10,79 (m, 1H); Espectro de masas: M
H
343. af) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 9,16 (d, 1H), 9,98 (s, 1H); Espectro de masas: M-H-424. ag) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,90 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 449. ah) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,26 (a, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,29 (a, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 8,00 (m, 2H), 8,37 (m, 1H), 9,86 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 482. ai) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,37 (m, 1H), 9,83 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 416. aj) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,62 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,40 (s, 1H); Espectro de masas: M+Na+ 501. ak) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,56 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,35 (m, 2H), 9,09 (s, 1H), 9,82 (s,
1H); Espectro de masas: M+H+ 460. [0149] El 2-clorometilnicotinato de metilo usado como material de partida se preparó de acuerdo con Chem. Ver. (1987) 120, 649.
Ejemplo 6 N-ciclopropil-3-({4-[(4-metoxipiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; [0150] A una solución agitada de N-ciclopropil[(4-hidroxibenzoil)-amino]-4metilbenzamida (200 mg, 0,64 mmol) y 4-metoxi-2-hidroximetilpiridina (500 mg, 3,6 mmol) en THF seco (25 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron sucesivamente tributilfosfina (500 mg, 2,5 mmol) y azodicarboxilato de di-isopropilo (500 mg, 2,5 mmol). La mezcla se agitó a 20ºC durante 16 horas, después el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 10% de metanol en acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (100 mg); Espectro RMN: (DMSOd6) 1,55 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,40 (s ancho, 1H), 9,80 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 432. [0151] La 4-metoxi-2-hidroximetilpiridina usada como material de partida se preparó de acuerdo con J. Med. Chem. (1995) 38, 4910.
Ejemplo 7 N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3,5-difluoro-4-(piridin-2ilmetoxi)benzamida; [0152] Una mezcla de N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3,4,5trifluorobenzamida (100 mg, 0,29 mmol), 2-piridinilmetanol (400 l) y t-butóxido de potasio (32 mg, 0,29 mmol) en NMP (600 l) se calentó en un horno de microondas a 180ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico diluido acuoso. La evaporación del acetato de etilo proporcionó el producto impuro que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo del 0 al 100% en isohexano. Los disolventes se evaporaron para dar un residuo que se disolvió en acetato de etilo y después se extrajo con ácido clorhídrico diluido. Los extractos acuosos se basificaron con una solución de
bicarbonato sódico acuoso saturado y después se extrajeron con acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido (29 mg, 23%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,58 (m, 2H), 0,59 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,84 (m, 4H), 8,40 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 10,14 (s, 1H); Espectro de masas: M-H-436. [0153] La N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3,4,5-trifluorobenzamida usada como material de partida se preparó como se indica a continuación:
A una solución de 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (1,06 g, 5,58
mmol) en DMF (11 ml) se le añadieron ácido trifluorobenzoico (0,982 mg,
5,58 mmol), HOBT (1,51 g, 11,2 mmol) y clorhidrato de EDAC (21,4 g, 11,2
mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. Se añadió
bicarbonato sódico acuoso saturado y el compuesto del título se retiró por
filtración (1,70 g, 88%).
Ejemplo 8 N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[3-metilpiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)benzamida [0154] A (3-metilpiridin-2-il)metanol (157 mg, 1,272 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió cloruro de tionilo (200 l) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se evaporó a sequedad. Al resto se le añadieron N-ciclopropil-3[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilbenzamida (197 mg, 0,636 mmol) y carbonato potásico (176 mg, 1,27 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre bicarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se concentró a presión reducida. La precipitación con DCM en éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido (270 mg); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,997 (d, 2H), 8,39 (m, 2H), 9,81 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 416.
Ejemplo 9 N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(pirimidin-2-ilmetoxi) benzoil]amino}benzamida; [0155] El compuesto del título se preparó a partir de 2-pirimidin-metanol y Nciclopropil-3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilbenzamida de acuerdo con el método usado para preparar el Ejemplo 8, para dar el compuesto del título en forma de un sólido (14 0 mg, 58%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,56 (m, 2H), 0,67 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,35 (m, 1H), 8,83 (m, 2H), 9,80 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 403.
Ejemplo 10 N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(piridazin-3-ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; [0156] A una solución de 3-piridazinilmetanol (140 mg, 1,27 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió cloruro de tionilo (103 l, 1,42 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y después al resto en DMSO (4 ml) se le añadieron N-ciclopropil-3-[(4hidroxibenzoil)amino]-4-metilbenzamida (197 mg, 0,636 mmol), carbonato de cesio (621 mg, 1,91 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (235 mg, 0,636 mmol) y la mezcla resultante se agitó en 60ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se añadió a una columna SCX de 20 g y el producto se eluyó con metanol. La concentración a presión reducida proporcionó el producto impuro que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol al 0-20%/hidróxido de amonio al 1% de SG 0,88 en acetato de etilo. La evaporación, la trituración con DCM y éter dietílico y la filtración proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido (15 mg, 5,9%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,37 (m, 1H), 9,24 (m, 1H), 9,86 (s, 1H); Espectro de masas: M-H-401.
Ejemplo 11 N-ciclopropil-3-({3-[(4-metoxipiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; [0157] A una solución agitada de N-ciclopropil-3-[(3-hidroxibenzoil)-amino]-4metilbenzamida (200 mg, 0,65 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se le añadieron carbonato potásico anhidro (220 mg, 1,59 mmol) y clorhidrato de 4-metoxi-2clorometil-piridina (150 mg, 0,75 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas, después se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar una goma, que se disolvió en acetato de etilo/metanol (19:1, 20 ml) y se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/metanol (9:1) para dar el compuesto como un sólido de color blanco (250 mg, 90%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,60 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 2,32 (S, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,67 (S, 1H), 6,75 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,14 (s, 1H) 8,40 (d, 1H); Espectro de masas: M+H+ 432. [0158] El clorhidrato de 4-metoxi-2-clorometil-piridina usado como material de partida se preparó de acuerdo con J. Med. Chem. (1995) 38, 4913.
Ejemplo 12 Bromhidrato de N-ciclopropil-3-({4-[(5-hidroxipiridin-2il)metoxi]benzoil}amino)-4-metilbenzamida; [0159] A una solución agitada de N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(5-benciloxipiridin-2ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida (1,0 g, 1,97 mmol) en ácido acético glacial (10 ml) se le añadió una solución de HBr (al 48% en ácido acético, 30 ml). Después de 6 horas a 25ºC, la solución se diluyó con éter (100 ml) y el precipitado resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (610 mg, 62%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,56 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,78-7,84 (m, 3H), 8,00 (d, 2H), 8,36 (m, 2H), 9,86 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 418. [0160] La N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(5-benciloxipiridin-2ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida usada como material de partida se preparó a partir de 5-benciloxipiridin-2-ilmetanol (preparado de acuerdo con J. Med. Chem. (1977), 20, 1261) y N-ciclopropil-3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilbenzamida de acuerdo con el procedimiento usado para preparar N-ciclopropil-3-[(4-{[5-(1,3dioxolan-2-ilmetoxi)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]-4-metilbenzamida (Ejemplo 14).
Ejemplo 13 N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(1-oxidopiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino) benzamida [0161] Se disolvió N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(piridin-2ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida (200 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (50 ml) y se agitó mientras se añadía ácido 3-cloroperbenzoico (85%, 200 mg). La solución se agitó durante una hora a 25ºC, después se lavó dos veces con solución de bicarbonato sódico y se secó. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (120 mg); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,56 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,36 (m, 2H), 9,84 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 418.
Ejemplo 14 N-ciclopropil-3-[(4-{[4-(1,3-dioxolan-2-ilmetoxi)piridin-2-il]metoxi}amino]-4metilbenzamida; [0162] A una solución agitada de N-ciclopropil-3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4metilbenzamida. (3,1 g, 10 mmol) en THF seco (200 ml) a 25ºC se le añadieron [5(1,3-dioxolan-2-ilmetoxi)-piridin-2-il]metanol (2,4 g, 11 mmol), trifenilfosfina (2,9 g, 11 mmol) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (2,6 g, 11 mmol). La solución se agitó durante 16 horas, después el disolvente se evaporó y el resto se disolvió en acetato de etilo/metanol (19:1, 50 ml) y se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 5-10% de metanol en acetato de etilo, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,8 g, 76%). Espectro RMN: (DMSOd6) 0,56 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 5,20 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (a, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,80 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 504. [0163] El [5-(1,3-dioxolan-2-ilmetoxi)-piridin-2-il]metanol usado como material de partida se preparó como se indica a continuación: [0164] A una solución agitada de acetato de [5-(1,3-dioxolan-2-ilmetoxi)piridin-2-ilil]metilo (6,5 g, 25,7 mmol) en etanol (100 ml) se le añadió hidróxido sódico (1,2 g, 30 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida y el resto se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se separo, se secó y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido (5,4 g, 99%); Espectro RMN: (DMSOd6) 3,84 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,48 (d, 2H), 5,19 (t, 1H), 5,28 (t ancho, 2H), 7,37 (m, 2H), 8,18 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 212. [0165] El acetato de [5-(1,3-dioxolan-2-ilmetoxi)piridin-2-il]metilo usado como material de partida se preparó como se indica a continuación: [0166] Una solución de 1-óxido de 5-(1,3-dioxolan-2-ilmetoxi)-2-metilpiridina (10 g, 47,4 mmol) en anhídrido acético (100 ml) se agitó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió y el disolvente se evaporó en presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con hexano al 50%/acetato de etilo para dar un aceite (6,8 g, 57%); Espectro RMN: (CDCl3) 2,12 (s, 3H), 3,94-4,10 (m, 6H), 5,15 (s, 2H), 5,58 (t, 1H), 7,16 (m, 2H), 8,32 (d, 1H); Espectro de masas: M+H+
254. [0167] El 1-óxido de 5-(1,3-dioxolan-2-ilmetoxi)-2-metilpiridina usado como material de partida se preparó como se indica a continuación: [0168] A una solución agitada de 5-(1,3-dioxolan-2-ilmetoxi)-2-metilpiridina (20 g, 0,1 mol) en diclorometano (200 ml) se le añadió en porciones ácido 3cloroperbenzoico (perácido al ~80%, 24 g, 0,11 mol) durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 1 hora, se lavó dos veces con hidróxido sódico 2 N (100 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (15,4 g, 73%); Espectro RMN: (DMSOd6) 2,24 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,93 (m 2H), 4,05 (m, 1H), 5,16 (t, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 8,08 (d, 1H); Espectro de masas: M+H+ 212. [0169] La 5-(1,3-dioxolan-2-ilmetoxi)-2-metilpiridina usada como material de partida se preparó como se indica a continuación: [0170] A una solución agitada de 2-metil-5-hidroxipiridina (16,0 g; 0,147 mol) en DMF seca (100 ml) en 25ºC se le añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 6,0 g, 0,15 mol) durante 10 minutos. A la mezcla se le añadió 2bromometil-1,3-dioxolano (16,0 ml, 0,154 mol) y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 12 horas, se enfrió a 25ºC y se diluyó con hielo/agua (400 g). El producto se extrajo en éter dietílico (400 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite (25 g, 87%); Espectro RMN: (CDCl3) 2,50 (s, 3H), 3,944,04 (m, 6H), 5,27 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H); Espectro de masas: M+H+ 196.
Ejemplo 15 N-ciclopropil-3-{[4-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}metoxi)benzoil] amino}-4-metilbenzamida [0171] A una solución agitada de N-ciclopropil-3-[(4-{[5-(1,3-dioxolan-2ilmetoxi)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]-4-metilbenzamida (1,0 g, 2 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió ácido clorhídrico (solución acuosa al 36%, 10 ml). Después de 2 horas, la solución se basificó por adición de hidróxido sódico 2 N (55 ml). El precipitado se retiró por filtración y se disolvió en THF (100 ml), después se agitó mientras se añadía una solución de dimetilamina (2 M en THF, 2 ml, 4 mmol), isopropóxido de titanio (3 ml, 10 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (2,2 g, 10 mmol). Después de 16 horas, la mezcla se basificó con hidróxido sódico 2 N, se agitó durante 10 minutos y la capa superior se decantó. La capa inferior se agitó con THF (50 ml), se decantó de nuevo y las capas superiores combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. El compuesto del título se aisló por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-30% en acetato de etilo para dar una goma (12 0 mg); Espectro RMN: (CDCl3) 0,60 (m, 2H), 0,83 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,40 (s, 6H), 2,82 (t, 2H), 2,90 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,26 (dd, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,32 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 489.
Ejemplo 16 5-(benciloxi)-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}piridin-2carboxamida [0172] El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-(benciloxi)piridin-2carboxílico y 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida de acuerdo con el método que se ha descrito para el Ejemplo 1; Espectro RMN: (DMSOd6) 0,58 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,51 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,16 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 424.
Ejemplo 17 N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-5-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-2carboxamida [0173] El compuesto del título se preparó a partir de N-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-5-hidroxipiridin-2-carboxamida y clorhidrato de 2-clorometil-piridina de acuerdo con el método que se ha descrito para el Ejemplo 4; Espectro RMN: (DMSOd6) 0,58 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 10,14 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 403. [0174] La N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-5-hidroxipiridin-2carboxamida usada como material de partida se preparó a partir de 5-(benciloxi)-N{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}piridin-2-carboxamida de acuerdo con el método usado para preparar N-ciclopropil-3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4metilbenzamida a partir de 3-{[4-(benciloxi)benzoil]amino}-N-ciclopropil-4metilbenzamida (sección de métodos del Ejemplo 4).
Ejemplo 18 N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-5-(piridin-2-ilmetoxi)pirazin-2carboxamida [0175] A 2-piridinilmetanol (300 l) se le añadió una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite (2 0 mg, 1,39 mmol) en una atmósfera inerte y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, se añadió NMP (600 l) seguido de 5-cloro-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2pirazincarboxamida (100 mg, 0,303 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 48 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el resto se repartió entre el bicarbonato sódico acuoso saturado y DCM. La evaporación de DCM, la precipitación con éter dietílico e isohexanos y la filtración proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido (25 mg, 20%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,58 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,89 (s, 1H), 9,76 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 404. [0176] La 5-cloro-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2pirazincarboxamida usada como material de partida se preparó como se indica a continuación: [0177] A ácido 5-hidroxipirazin-2-carboxílico (1 g, 1,14 mmol) se le añadieron oxicloruro de fosforoso (10 ml) y pentacloruro de fosforoso (4,91 g). Después de que la reacción inicial disminuyera, la mezcla se calentó a 100ºC y se agitó durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se añadió ácido fórmico (347 ml, 9,19 mmol) para convertir todo el exceso de pentacloruro de fosforoso en oxicloruro de fosforoso y después el oxicloruro de fósforo en exceso se retiró cuidadosamente por evaporación para dar un resto que se disolvió en DCM (50 ml). Se añadieron trietilamina (10 ml) y 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (1,307 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó en una columna de cromatografía sobre sílice de 20 g, eluyendo con metanol al 20%/hidróxido de amonio al 1% SG 0,88 en acetato de etilo. El producto en crudo se disolvió en DCM, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido (1,24 g, 52,6%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,62 (m, 2H), 0,74 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,44 (m, 1H), 9,02 (m, 1H), 9,18 (m, 1H), 10,44 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 329.
Ejemplo 19 N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-6-(piridin-2-ilmetoxi) nicotinamida [0178] A 2-piridinilmetanol (1 ml) se le añadió una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite (122 mg, 3,05 mmol) en una atmósfera inerte y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos y después se añadió a una mezcla de 6cloro-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}nicotinamida (334 mg, 1,02 mmol) y yoduro de cobre (I) en colidina (3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a 100ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo y la mezcla se filtró. Los filtrados se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo del 0 al 100% en isohexano. La trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (105,6 mg, 26%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,59 (m, 2H), 0,67-0,71 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,29 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,99 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 403. [0179] La 6-cloro-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}nicotinamida usada como material de partida se preparó como se indica a continuación: [0180] A una solución de cloruro de 6-cloronicotinilo (7,5 g, 42,61 mmol) en DCM (125 ml) enfriada en hielo se le añadieron una mezcla de 3-amino-N-ciclopropil-4metilbenzamida (5 g, 26,31 mmol) y trietilamina (11,30 ml, 81,07 mmol) en DCM (125 ml). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y el resto se repartió entre DCM y una solución acuosa saturada de carbonato potásico. La fase orgánica se concentró a presión reducida y el resto se trituró con éter dietílico e isohexano y se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido (10,56 g); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,38 (m, 2H), 8,98 (s, 1H), 10,24 (s, 1H); Espectro de masas: M-H-32 8.
Ejemplo 20
N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-5carboxamida [0181] A una solución de 2-piridinilmetanol (258 l, 2,67 mmol) en THF (50 ml) enfriada en baño de hielo a 0ºC se le añadió gota a gota hexametildisilazida de litio (solución 1 M en THF, 2,67 ml, 2,67 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos en 0ºC. Se añadió N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2(metilsulfonil)pirimidin-5-carboxamida (1 g, 2,67 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el resto se repartió entre agua y DCM. La concentración de la fase orgánica a presión reducida y la cristalización a partir de acetonitrilo proporcionaron el compuesto titulo en forma de un sólido incoloro (132 mg, 12%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,30 (S, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,38 (m, 1H), 8,58 (m, 1H), 9,16 (s, 2H), 10,16 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 404. [0182] La N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(metilsulfonil)pirimidin-5carboxamida usada como material de partida se preparó como se indica a continuación: A una mezcla de N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2(metiltio)pirimidin-5-carboxamida (3,04 g, 8,82 mmol) en metanol (160 ml) enfriada en baño de hielo a 0ºC se le añadió lentamente una solución de Oxone® (11,93 g, 19,40 mmol) en agua (57 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El metanol se evaporó y el resto se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido (2,385 g, 72%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0:58 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,42 (m, 2H), 9,54 (s, 2H), 10,56 (s, 1H); Espectro de masas: M-H-373.
[0183] La
N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(metiltio)pirimidin-5
carboxamida usada
como material de partida se preparó como se indica a
continuación:
[0184] A una solución de ácido 2-(metiltio)pirimidin-5-carboxílico (1,50 g, 8,82 mmol) y 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (1,68 g, 8,82 mmol) en DMF (7,5 ml) se le añadieron HATU (3,69 g, 9,70 mmol) y DIPEA (4,30 ml, 26,46 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió el bicarbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido (3,04 g, 100%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 9,12 (s, 2H), 10,1 (m, 1H); Espectro de masas: M-H
341. [0185] El ácido 2-(metiltio)pirimidin-5-carboxílico usado como material de partida se preparó como se indica a continuación: [0186] A una solución de 2-(metiltio)-5-pirimidincarboxilato de etilo (2,68 g, 13,53 mmol) en etanol (18,6 ml) se le añadió hidróxido de potasio (1,304 g, 23,28 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el resto se repartió entre agua y éter dietílico. Después, la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso diluido y el sólido resultante se retiró por filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido (1,96 g, 85,2%); Espectro RMN: (DMSOd6) 2,58 (m, 3H), 9,01 (s, 2H), 13,54 (m, 1H). [0187] El 2-(metiltio)-5-pirimidincarboxilato de etilo usado como un material de partida se preparó como se indica a continuación: [0188] A una solución de 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo (5 g, 21,49 mmol) en THF (25 ml) se le añadió cuidadosamente polvo de cinc (4,213 g, 64,46 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo. Se añadió ácido acético glacial (1,23 ml, 21,49 mmol) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó durante 6 horas. La mezcla se enfrío y se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y el filtrado se evaporó a sequedad para dar un resto sólido que se trituró DCM e isohexano. El filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido (2,68 g, 63%); Espectro RMN: (DMSOd6) 1,33 (t, 3H), 2,59 (s, 3H), 4,35 (c, 2H), 9,03 (s, 2H).
Ejemplo 21 N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(imidazo[l/2-a]piridin-2ilmetoxi)pirimidin-5-carboxamida [0189] Una mezcla de N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2(metilsulfonil)pirimidin-5-carboxamida (120 mg, 0,32 mmol), imidazo[1,2-a]piridin-2metanol (48 mg, 0,32 mmol) y carbonato potásico (44 mg, 0,32 mmol) en THF (5 ml) se calentó a 67ºC durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre DCM y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extracctos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. Este material se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente de metanol del 0 al 8% en DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (33 mg, 23%). Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,67 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 5,70 (s, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,17 (s, 2H)_, 10,16 (s, 1H); Espectro de masas: M-H-441, M+H+ 443. [0190] El imidazo[1,2-a]piridin-2-metanol usado como material de partida se preparó como se indica a continuación: [0191] A una mezcla de éster etílico del ácido imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (500 mg, 2,63 mmol) en THF (10 ml) a 5ºC se le añadió gota a gota LiAlH4 1 M en THF (2,63 ml, 2,63 mmol) en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora, después se inactivó por la adición de acetato de etilo (5 ml) y se agitó durante 15 minutos más. La mezcla se repartió entre DCM y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. Este material se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente de metanol del 0 al 10% en DCM para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (130 mg, 33%); Espectro RMN: (CDCl3); 3,30 (s a, 1H), 4,85 (s, 2H), 6,77 (t, 1H), 7,16 (1H, dt), 7,54 (1H, s), 7,57 (1H, s), 8,08 (d, 1H).
Ejemplo 22 N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)pirimidin5-carboxamida [0192] A una solución de tiazol-4-metanol (79 mg) en THF (1 ml) en 0ºC en una atmósfera de argón se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (0,35 ml). Después de 30 minutos, se añadió N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2(rnetilsulfonil)pirimidin-5-carboxamida (127 mg, 0,34 mmol) en THF (3 ml), la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El resto se purificó por cromatografía ultrarrápida en un cartucho de sílice de 12 g eluyendo con un gradiente de metanol del 0 al 5%/DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido (31 mg, 23%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,56 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,83 (dd, 2H), 8,49 (d, 1H), 9,14 (m, 2H), 10,14 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 410. [0193] El tiazol-4-metanol como un material de partida se preparó como se indica a
5 continuación: [0194] Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (solución 1 M de TFH, 1,5 ml) a una solución agitada de tiazol-4-carboxilato de etilo (224 mg) en THF (4 ml) enfriada a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (20
10 ml) seguido de agua (1 ml), una solución 2 M de NaOH (2 ml) y después agua (3 ml). Se formó un precipitado que se retiró por filtración a través de Celite®. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (150 mg, 92%); Espectro RMN: (DMSOd6) 4,12 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 9,03 (s, 1H).
15 Ejemplo 23 [0195] Usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 22, se hizo reaccionar el material de partida apropiado con N-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-carboxamida para dar los compuestos descritos en la Tabla 3.
20
Tabla 3
imagen1
R4
Método Nota
Tiazol-2-ilmetoxi
Ej. 22 a
Pirimidin-2-ilmetoxi
Ej. 22 b
(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi
Ej. 22 c
(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metoxi
Ej. 22 d
(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metoxi
Ej. 22 e
(3-metilpiridin-2-il)metoxi
Ej. 22 f
(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metoxi
Ej. 22 g
Isoquinilin-1-ilmetoxi
Ej. 22 h
Quinolin-2-ilmetoxi
Ej. 22 i
1,3-benzotiazol-2-ilmetoxi
Ej. 22 j
1-(2-piridinil)etoxi
Ej. 22 k
Notas a) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro de masas: M+H+ 410. b) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd6) 0,50 (m, 2H), 0,61 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 3,27 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,71 (d, 2H), 9,05 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 405. c) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro de masas: M+H+ 407. d) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro de masas: M+H+ 421. e) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro de masas: M+H+ 421. f) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro de masas: M+H+ 418. g) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro de masas: M+H+ 457. h) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro de masas: M+H+ 454. i) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,53 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,75 (s, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,15 (s, 2H), 10,12 (a, 1H); Espectro de masas: M+H+ 421. j) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,18 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 458. k) El producto proporcionó los siguientes datos: Espectro de masas: M+H+ 418,

Ejemplo 24 N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(1-piridin-2-iletoxi) benzoil]amino}benzamida [0196] A 3-{[4-(hidroxi)benzoil]amino}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (150 mg,
5 0,484 mmol) en DCM (20 ml) se le añadieron trifenilfosfina soportada con polímero (937 mg, 1,45 mmol) y el 1-piridin-2-iletanol (45 mg, 0,363 mmol). Después, se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (126 mg, 0,726 mmol). La reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente, después se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo en crudo se purificó para dar el compuesto del título en forma
10 de un aceite incoloro (22 mg, 11%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,55 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 1,64 (d, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 5,60 (c, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,75 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 416. [0197] El 1-piridin-2-iletanol usado como un material de partida se preparó como se indica a continuación: A 1-piridin-2-iletanona (600 mg, 3,18 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió borohidruro sódico soportado con polímero (3,0 g, 9,92 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se filtró y el filtrado se evaporó para dar el 1-piridin-2-iletanol en forma de un aceite incoloro (630 mg, cuantitativo); Espectro RMN: (DMSOd6) 1,38 (d, 3H), 4,71 (c, 1H), 5,30 (a, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,47 (1H, d); Espectro de masas: M+H+ 192.
Ejemplo 25 N-ciclopropil-3-[(4-{[5-(hidroximetil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]-4metilbenzamida [0198] A una solución de 5-({4-[({5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil}amino)carbonil]fenoxi}metil)nicotinato de metilo (200 mg, 0,436) en THF (10 ml) se le añadió LiAlH4 (33 mg, 0,871 mmol). Se añadió más cantidad de THF (7 ml) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió sal de Gluaber (Na2SO4,10H2O) (1,0 g, 3,11 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas más. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con metanol (40 ml). Los filtrados se evaporaron y el material en crudo resultante se purificó mediante un cartucho SCX para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (150 mg, 80%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,67 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 4,56 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,59 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,37 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,83 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 432.
Ejemplo 26 N-ciclopropil-3-[(4-{[5-(hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]-4metilbenzamida [0199] A una solución de 6-({4-[({5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil}amino)carbonil]fenoxi}metil)nicotinato de metilo (300 mg, 0,654) en THF (10 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (0,54 ml, 1,62 mmol) y la mezcla resultante se agitó mientras se dejaba calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción estaba a temperatura ambiente y se añadió gota a gota una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (0,54 ml, 1,62 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se añadió cuidadosamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (15 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se filtraron y los filtrados se evaporaron. El producto en crudo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando acetato de etilo como el eluyente para dar una mezcla del producto y la metilcetona correspondiente. Esto se disolvió en DCM (5 ml) y se añadieron tosilhidrazina soportada con polímero (400 mg, 1,07 mmol) y ácido acético (1 gota). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la reacción tenía carbonato de MP (275 mg, 0,751 mmol) añadido y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con metanol. Los filtrados y los lavados se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (65 mg, 22%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,62 (m, 2H), 0,74 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 5,61 (a, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 8,76 (d, 1H) 9,88 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 460.
Ejemplo 27 N-ciclopropil-3-{[4-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}metoxi)benzoil]amino}-4metilbenzamida [0200] A N-ciclopropil-3-[(4-{[5-(hidroximetil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]-4metilbenzamida (100 mg, 0,232 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (197 mg, 0,464 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluyó con DCM (40 ml) y se lavó con NaOH 2 N (3 x 15 ml) y después con una solución de salmuera saturada (20 ml). La solución en DCM del aldehído se secó con sulfato de magnesio y después se concentró a presión reducida hasta alcanzar aproximadamente 10 ml. A esta solución se le añadieron dimetilamina (2 M en THF, 0,13 ml, 0,260 mmol), ácido acético (2 gotas) e iso-propóxido de titanio (132 mg, 0,464 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (123 mg, 0,580 mmol). La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (4 gotas) y la reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa básica para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3 0 mg, 28%): Espectro RMN: (DMSOd6) 0,62 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 2,21 (a, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,81 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,42 (d, 1H) 8,57 (s, 1H) 9,88 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 459.
Ejemplo 28 N-ciclopropil-3-{[4-({5-[(isopropilamino)metil]piridin-2-il}metoxi)benzoil] amino}-4-metilbenzamida [0201] Usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 27, se oxidó N-ciclopropil-3-[(4-{[5-(hidroximetil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]-4metilbenzamida y el aldehído resultante se hizo reaccionar con isopropilamina para dar el compuesto del título; Espectro RMN: (DMSOd6) 0,58 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 1,00 (d, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 5,76 (s", 2H), 7,14 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,40 (d, 1H) 8,55 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); espectro de masa: M+H+ 473.
Ejemplo 29 N-ciclopropil-3-[(4-{[6-(hidroximetil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]-4metilbenzamida [0202] Se mezclaron 3-{[4-(hidroxi)benzoil]amino}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (100 mg, 0,323 mmol), [6-(bromometil)piridin-2-il]metanol (71 mg, 0,355 mmol) y carbonato potásico (49 mg, 0,355 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la reacción se calentó a 100ºC en el microondas durante 10 minutos. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron para dar un sólido de color blanco que se trituró con DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (80 mg, 58%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,58 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,36 (d, 1H), 9,82 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 432.
Ejemplo 30 6-({4-[({5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}amino)carbonil]fenoxi}metil) piridin-2-carboxilato de metilo
[0203] Se mezclaron 3-{[4-(hidroxi)benzoil]amino}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (200 mg, 0,626 mmol), piridina (164 mg, 0,710 mmol) y carbonato potásico (98 mg, 0,710 mmol) en acetonitrilo (6 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la reacción se calentó a 100ºC en el microondas durante 20 minutos. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron para dar un sólido de color blanco que se trituró con DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (220 mg, 74%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,58 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,26 (S, 3H), 2,85 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,05 (m, 4H), 8,38 (d, 1H), 9,85 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 460.
Ejemplo 31 N-ciclopropil-3-[(4-{[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]4-metilbenzamida [0204] A 6-({4-[({5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil}amino)carbonil]fenoxi]metil)piridin-2-carboxilato de metilo (139 mg, 0,303 mmol) en THF (5 ml) en 0ºC se le añadió gota a gota una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (0,44 ml, 1,32 mmol). La mezcla se agitó en un baño de hielo fundido. Después de 3 horas, la reacción estaba a temperatura ambiente y se añadió gota a gota una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (0,50 ml, 1,50 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después se añadió cuidadosamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (15 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se filtraron y los filtrados se evaporaron. Este sólido en crudo se disolvió en DCM (5 ml), se añadieron tosilhidrazina soportada con polímero (100 mg, 0,268 mmol) y ácido acético (2 gotas) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La reacción se filtró, el sólido se lavó con metanol (10 ml) y los filtrados y los lavados se combinaron y se evaporaron a sequedad. El producto en crudo resultante sepurificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando acetato de etilo en iso-hexano (del 50 al 100%) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (47 mg, 34%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,35 (d, 1H), 9,81 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 460.
Ejemplo 32 N-ciclopropil-3-({4-{[6-(dietilamino)etoxi]metil}piridin-2-il)metoxi]benzoil} amino)-4-metilbenzamida [0205] A una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (25 mg, 0,625 mmol) en DMA (4 ml) se le añadió N,N-dietiletanolamina (24 mg, 0,205 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la reacción se le añadió gota a gota una solución de 3-[(4-{[6-(bromometil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]-Nciclopropil-4-metilbenzamida (77 mg, 0,155 mmol) en DMA (2 ml) que después se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió por la adición de agua (1 ml) y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (29 mg, 35%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,58 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 0,96 (t, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,59 (t, 2H), 4,59 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H); 7,87 (t, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,36 (d, 1H), 9,83 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 531. [0206] La 3-[(4-{[6-(bromometil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]-N-ciclopropil-4metilbenzamida usada como material de partida se preparó como se indica a continuación: [0207] A 3-{[4-(hidroxi)benzoil]amino}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (1,50 g, 4,84 mmol) y carbonato potásico (3,34 g, 24,2 mmol) a reflujo en acetonitrilo (20 ml) se le añadió una solución de 2,6-bis(bromometil)piridina (5,13 g, 19,4 mmol) en acetonitrilo (10 ml) durante 25 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (20 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron para dejar un sólido que se trituró con acetato de etilo caliente para dar 3-[(4-{[6-(bromometil)piridin-2il]metoxi}benzoil) amino]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida en forma de un sólido de color blanco (1,449 g, 61%); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,58 (m, 2H), 0,70 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,85 (m, 3H), 4,73 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,38 (d, 1H) 9,85 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 494, 496 Patrón Ancho.
Ejemplo 33 N-ciclopropil-3-({4-[(6-{[2-(dimetilamino)etoxi]metil}piridin-2-il)metoxi]benzoil} amino)-4-metilbenzamida
[0208] Usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 32, se hizo reaccionar 2-dimetilaminoetanol con 3-[(4-{[6-(bromometil)piridin-2il]metoxi}benzoil)amino]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida para dar el compuesto del título; Espectro RMN: (DMSOd6) 0,58 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,62 (t, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,89 (t, 1H) 7,98 (d, 2H), 8,37 (d, 1H), 9,83 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 503.
Ejemplo 34 N-ciclopropil-3-{[4-({6-[(2-metoxietil)amino]piridin-2-il}metoxi)benzoil]amino}4-metilbenzamida [0209] Una mezcla de N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(6-bromo-2piridinil)metoxi]benzoil}amino)benzamida (100 mg, 0,21 mmol), 2-metoxietilamina (500 l) y NMP (500 l) se calentó a 190ºC en el microondas durante 90 minutos. La mezcla de reacción fría se eluyó a través de un cartucho de sílice con isohexano y después con acetato de etilo para dar el producto en crudo que se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido (36 mg); Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,31 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,61 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,37 (m, 1H), 9,84 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 475.
Ejemplo 35 N-ciclopropil-3-({4-[(6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}piridin-2-il)metoxi]benzoil} amino)-4-metilbenzamida [0210] Usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 34, se hizo reaccionar 2-dimetilaminoetilamina con N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(6-bromo-2piridinil)metoxi]benzoil}amino)benzamida para dar el compuesto del título; Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,16 (s, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,43 (t, 2H), 2,86 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,38 (t, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,36 (m, 1H), 9,83 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 488.
Ejemplo 36 Clorhidrato de N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]benzoil}
amino)benzamida [0211] A una solución de N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(6-metilisoxazol-3il)metoxi]benzoil}amino)benzamida (20 mg, 0,05 mmol) en 1:1 de DCM y metanol (2,0 ml) se le añadió ácido clorhídrico (0,05 mmol). El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título; Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 428.
Ejemplo 37 Bromhidrato de N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi] benzoil}amino)benzamida [0212] Usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 36, se hizo reaccionar N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(5-metilisoxazol-3il)metoxi]benzoil}amino)benzamida con ácido bromhídrico para dar el compuesto del título: Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,37 (S, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+
428.
Ejemplo 38 Metanosulfonato de N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(5-metilisoxazol-3il)metoxi]benzoil}amino)benzamida [0213] Usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 36, se hizo reaccionar N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(5-metilisoxazol-3il)metoxi]benzoil}amino)benzamida con ácido metanosulfónico para dar el compuesto del título; Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 12,12 (s a, 1H); Espectro de masas: M+H+ 428.
Ejemplo 39 Clorhidrato de N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(piridin-2ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida [0214] Usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 36, se
hizo reaccionar N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(piridin-2ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida con ácido clorhídrico para dar el compuesto del título; Espectro RMN: (DMSOd6) 0,56 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,19 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,73 (m, 1H), 9,85 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 401.
Ejemplo 40 Sulfato de N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(piridin-2-ilmetoxi)benzoil]amino} benzamida [0215] Usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 36, se hizo reaccionar N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(piridin-2-ilmetoxi)benzoil]amino} benzamida con ácido sulfónico para dar el compuesto del título; Espectro RMN: (DMSOd6) 0,56 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,89 (m, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,36 (m, 2H), 8,80 (m, 1H), 9,85 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 401.
Ejemplo 41 Clorhidrato de N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4(piridin-2-ilmetoxi)benzamida [0216] Usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 36, se hizo reaccionar N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-(piridin-2ilmetoxi) benzamida con ácido clorhídrico para dar el compuesto del título; Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,84 (m, 5H), 8,40 (m, 2H), 8,83 (m, 1H), 10,07 (s a, 1H); Espectro de masas: M+H+ 420.
Ejemplo 42 Bromhidrato de N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4(piridin-2-ilmetoxi) benzamida [0217] Usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 36, se hizo reaccionar N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-(piridin-2ilmetoxi) benzamida con ácido bromhídrico para dar el compuesto del título; Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,82 (m, 4H), 8,17 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,75 (m, 1H), 9,92 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 420.
Ejemplo 43 Metanosulfonato de N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4(piridin-2-ilmetoxi)benzamida [0218] Usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 36, se hizo reaccionar N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-(piridin-2ilmetoxi) benzamida con ácido metanosulfónico para dar el compuesto del título; Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,86 (m, 3H), 8,25 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,78 (m, 1H), 9,95 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 420.
Ejemplo 44 Bromhidrato de 2-(1,3-benzotiazol-2-ilmetoxi)-N-{5-[(ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil}pirimidin-5-carboxamida [0219] Usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 36, se hizo reaccionar 2-(1,3-benzotiazol-2-ilmetoxi)-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil}pirimidin-5-carboxamida con ácido bromhídrico para dar el compuesto del título; Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 9,19 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Espectro de masas: M+H+ 458.
Ejemplo 45 Metanosulfonato de 2-(1,3-benzotiazol-2-ilmetoxi)-N-{5-[(ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil}pirimidin-5-carboxamida [0220] Usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 36, se hizo reaccionar 2-(1,3-benzotiazol-2-ilmetoxi)-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil}pirimidin-5-carboxamida con ácido metanosulfónico para dar el compuesto del título; Espectro RMN: (DMSOd6) 0,57 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,38 (a, 1H), 9,11 (s, 2H), 9,17 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 10,78 (s a, 1H); Espectro de masas: M+H+ 458.
Ejemplo46 Bromhidrato de 2-(1,3-benzotiazol-2-ilmetoxi)-N-{5-[(ciclopropilamino) carbonil]-2-metilfenil}pirimidin-5-carboxamida [0221]Usando un procedimiento análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 36, se
5 hizo reaccionar 2-(1,3-benzotiazol-2-ilmetoxi)-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil}pirimidin-5-carboxamida con ácido bromhídrico para dar el compuesto del título; Espectro RMN: (DMSOd6) 0,58 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,34 (m, 2H), 8,53 (m, 1H), 8,82 (m, 1H), 10,13 (s, 1H); Espectro de masas:
10 M+H+ 403.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.
Documentos de patentes citados en la descripción
imagen3
15 Literatura diferente de patentes citadas en la descripción
imagen1

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I:
    imagen1
    5 en la que Qa es fenilo o heteroarilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, amino, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino y alcoxicarbonilo (1-6C);
    10 cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C); y Qb es fenilo, heteroarilo o heterociclilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alquilo (1-6C),
    15 alcoxi (1-6C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[(16C)alquil]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[(16C)alquil]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi (16C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), amino-alquilo (1-6C), alquilamino (1
    20 6C)-alquilo (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino-alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), aminosulfonilo, N-alquilsulfamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]sulfamoílo y cicloalquilsulfonilo (3-6C); y en la que cualquiera de los sustituyentes en Qa o Qb que se han definido anteriormente que comprende un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de
    25 carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede tener opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, ciano, amino, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Qa es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo (1-6C) y alcoxi (1-6C); cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (16C), alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C); y Qb es fenilo, heteroarilo o heterociclilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (26C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquilo (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (16C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (16C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), amino-alquilo (16C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C), di[alquil (1-6C)]amino-alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), aminosulfonilo, N-alquilsulfamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]sulfamoílo y cicloalquilsulfonilo (3-6C); y en la que cualquiera de los sustituyentes en Qa o Qb definidos anteriormente que comprenden un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede tener opcionalmente en cada grupo CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, ciano, amino, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3.
    Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Qa es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (16C) y alcoxi (1-6C); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4.
    Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Qb es fenilo o heteroarilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (26C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), cicloalcoxi (36C), cicloalquil (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), N
    alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (2-6C), amino, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), amino-alquilo (1-6C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C), di-[alquil (1-6C)] amino-alquilo (1-6C), alquiltio (16C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), aminosulfonilo, N-alquilsulfamoílo (1-6C), N,N-[alquil (1-6C)]sulfamoílo y cicloalquilsulfonilo (3-6C); y en el que cualquiera de los sustituyentes en Qb que comprenden un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede tener opcionalmente en cada uno de los grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, ciano, amino, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5.
    Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Qb es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furanilo, tienilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, benzotiazolilo o pirido[1,2-a]imidazolilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquil (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (26C), amino, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), aminoalquilo (1-6C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino-alquilo (16C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), aminosulfonilo, Nalquilsulfamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]sulfamoílo y cicloalquilsulfonilo (3-6C); y en el que cualquiera de los sustituyentes en Qb que comprenden un grupo CH2 el cual está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede tener opcionalmente en cada grupo CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, ciano, amino, alquilo (1-6C), alcoxi (16C), alquilamino (1-6C) y di-[alquil (1-6C)]amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6.
    Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o la
    reivindicación 2, en el que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (16C), alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7.
    Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (1-6C); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8.
    Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Qa es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, y Qa puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo (1-6C), y alcoxi (1-6C); cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (1-6C); y Qb es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furanilo, tienilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, benzotiazolilo o piridil[1,2-a]imidazolilo, y Qb puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), cicloalquilo (3-6C), cicloalquilo (3-6C)-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), cicloalcoxi (3-6C), cicloalquilo (3-6C)-alcoxi (1-6C), carboxi, alcoxicarbonilo (1-6C), N-alquilcarbamoílo (1-6C), N,N-di-[alquil (1-6C)]carbamoílo, alcanoílo (26C), amino, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6)]amino, halógeno-alquilo (1-6C), hidroxi-alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C)-alquilo (1-6C), ciano-alquilo (1-6C), aminoalquilo (1-6C), alquilamino (1-6C)-alquilo (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino-alquilo (16C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), aminosulfonilo, Nalquilsulfamoílo (1-6C), N,N-di-[alquilo (1-6C)]sulfamoílo y cicloalquilsulfonilo (3-6C); y en el que cualquiera de los sustituyentes en Qb que comprenden un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede tener opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH2 o CH3 uno
    o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, ciano, amino, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), alquilamino (1-6C), y di-[alquil (1-6C)]amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. El compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1
    seleccionado entre: 3-{[4-(benciloxi)benzoil]amino}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 3-{[3-(benciloxi)benzoil]amino}-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 4-(benciloxi)-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-metilbenzamida; 4-(benciloxi)-3-fluoro-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}benzamida; 4-(benciloxi)-3-cloro-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(piridin-2-ilmetoxi)benzoil]amino}-benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(piridin-3-ilmetoxi)benzoil]amino}-benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(5-metilisoxazol-3il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; 3-({4-[(5-cloro-1,2,3-tiadiazol-4-il)metoxi]benzoil}-amino)-N-ciclopropil-4metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{[4-(imidazol[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)benzoil]amino}-4metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(1,2,5-tiadiazol-3-ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; 5-({4-[({5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil}amino)carbonil]fenoxi)metil)-2-furoato de metilo; 3-({4-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metoxi]benzoil}amino)-N-ciclopropil-4metilbenzamida; 4-(benciloxi)-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3metoxibenzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-metoxi-4-(piridin-2ilmetoxi)benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-metoxi-4-(1,3-tiazol-4ilmetoxi)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[3-metil-4-(piridin-2ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[3-metil-4-(1,3-tiazol-4ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-(piridin-2ilmetoxi)benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-[(2-metil-1,3-tiazol-4il)metoxi]benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-4-[(3,5-dimetilisoxazol-4il)metoxi]-3-fluorobenzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-(1,2,5-tiadiazol-3ilmetoxi)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[3-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({3-[(2-metil-1,3-tiazol-4il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[3-(piridin-2-ilmetoxi)benzoil]amino}-benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-(1,3-tiazol-4ilmetoxi)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({3-metil-4-[(2-metil-1,3-tiazol-4il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-4-[(3,5-dimetilisoxazol-4il)metoxi]-3-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[3-metil-4-(1,2,5-tiadiazol-3ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; 5-({4-[({5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}amino)carbonil]-2metilfenoxi}metil)-2-furoato de metilo; 3-cloro-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-4-(piridin-2ilmetoxi)benzamida; 3-cloro-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-4-(1,3-tiazol-4ilmetoxi)benzamida; N-ciclopropil-3-({3-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[3-(1,2,5-tiadiazol-3ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; 3-({3-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metoxi]benzoil}amino)-N-ciclopropil-4metilbenzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-(imidazo[1,2a]piridin-2-ilmetoxi)benzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(4-metoxipiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(1-piridin-2-il)etoxi)benzoil]amino}benzamida; N-ciclopropil-3-({3-[(4-metoxipiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[(4-{[5-(hidroximetil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]-4metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[(4-{[5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{[4-({5-[(isopropilamino)metil]piridin-2il}metoxi)benzoil]amino}-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-{[4-({5-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}metoxi)benzoil]amino}4-metilbenzamida; 6-({4-[({5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil}amino)carbonil]fenoxi}metil)nicotinato de metilo; N-ciclopropil-3-{[4-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2il}metoxi)benzoil]amino}-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; 6-({4-[({5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil}amino)carbonil]fenoxi}metil)piridin-2-carboxilato de metilo; N-ciclopropil-3-[(4-{[6-(hidroximetil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]-4metilbenzamida; N-ciclopropil-3-[(4-{[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]metoxi}benzoil)amino]4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(6-{[2-(dietilamino)etoxi]metil}piridin-2il)metoxi]benzoil}amino)-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(6-{[2-(dimetilamino)etoxi]metil}piridin-2il)metoxi]benzoil}amino)-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(1-oxidopiridin-2il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(imidazo[1,2-a]piridin-2ilmetoxi)pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(1,3-tiazol-2ilmetoxi)pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(pirimidin-2-ilmetoxi)pirimidin5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-[(1-metil-1H-imidazol-2il)metoxi]pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3il)metoxi]pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5il)metoxi]pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-[(3-metilpiridin-2il)metoxi]pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-[(1-metil-1H-bencimidazol-2il)metoxi]pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(isoquinolin-1ilmetoxi)pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(quinolin-2-ilmetoxi)pirimidin5-carboxamida; 2-(1,3-benzotiazol-2-ilmetoxi)-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2metilfenil}pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(1-piridin-2-iletoxi)pirimidin-5carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(1,3-tiazol-4ilmetoxi)pirimidin-5-carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-2-(piridin-2-ilmetoxi)pirimidin-5carboxamida; N-ciclopropil-3-({4-[(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metoxi]benzoil}amino)-4metilbenzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-6-(piridin-2ilmetoxi)nicotinamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-5-(piridin-2-ilmetoxi)pirazin-2carboxamida; 3-({4-[(6-bromopiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)-N-ciclopropil-4metilbenzamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3,5-difluoro-4-(piridin-2
    ilmetoxi)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(6-metilpiridin-2il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-({4-[(3-metilpiridin-2il)metoxi]benzoil}amino)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(pirimidin-2-ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-{[4-(piridazin-3-ilmetoxi)benzoil]amino}benzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(6-{[2-(metoxietil)amino]piridin-2-il]metoxi)benzoil]amino}4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-({4-[(6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}piridin-2il)metoxi]benzoil}amino)-4-metilbenzamida; 5-(benciloxi)-N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}piridin-2carboxamida; N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-5-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-2carboxamida; y N-ciclopropil-4-metil-3-[(4-{[4(metilsulfonil)bencil]oxi}benzoil)amino]benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, que es N-{5[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-3-fluoro-4-(piridin-2-ilmetoxi)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11.
    N-ciclopropil-3-[(4-{5-(1,3-dioxolan-2-ilmetoxi)piridin-2-il]metoxi}benzoil) amino]-4-metilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12.
    Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende:
    (a) hacer reaccionar un ácido benzoico de Fórmula II, o un derivado activado del mismo,
    imagen1
    con una amina de la Fórmula III
    imagen1
    en condiciones estándares de formación de enlace de amida, donde Qa, Qb, 5 R1 y R2 son como se han definido en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y donde cualquier grupo funcional está opcionalmente protegido, y:
    (i)
    eliminar cualquier grupo protector; y
    (ii)
    opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable;
    (b) hacer reaccionar un ácido de Fórmula IV, o un derivado activado del 10 mismo,
    imagen1
    con una anilina de la Fórmula VI
    imagen1
    en condiciones estándares de formación de enlace de amida, donde Qa, Qb, 15 R1 y R2 son como se han definido en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y donde cualquier grupo funcional está opcionalmente protegido, y:
    (i)
    eliminar cualquier grupo protector;
    (ii)
    formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable.
    (c) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I, en la que un 20 sustituyente en Qa o Qb es alcoxi (1-6C) o alcoxi (1-6C) sustituido, alquilamino (1-6C), di-[alquil (1-6C)]amino o alquilamino (1-6C) sustituido, la alquilación de un derivado de amida de la Fórmula I en la que un sustituyente en Qa o Qb es hidroxi o amino.
  13. 13.
    Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas, que comprende un compuesto de Fórmula I tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  14. 14.
    Un compuesto de Fórmula I reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
  15. 15.
    Un compuesto de Fórmula I reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento.
  16. 16.
    Un compuesto de Fórmula I reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de afecciones médicas mediadas por citocinas.
  17. 17.
    El uso de un compuesto de Fórmula I reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca isquémica o psoriasis.
ES04806056T 2003-12-20 2004-12-15 Derivados de amidas con un sustituyente de ciclopropilaminocarbonilo útiles como inhibidores de citocina. Expired - Lifetime ES2350226T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0329572 2003-12-20
GBGB0329572.2A GB0329572D0 (en) 2003-12-20 2003-12-20 Amide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2350226T3 true ES2350226T3 (es) 2011-01-20

Family

ID=30776197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04806056T Expired - Lifetime ES2350226T3 (es) 2003-12-20 2004-12-15 Derivados de amidas con un sustituyente de ciclopropilaminocarbonilo útiles como inhibidores de citocina.

Country Status (33)

Country Link
US (3) US7943776B2 (es)
EP (1) EP1699766B1 (es)
JP (1) JP5046650B2 (es)
KR (1) KR101151530B1 (es)
CN (1) CN1918134B (es)
AR (1) AR046968A1 (es)
AT (1) ATE477246T1 (es)
AU (1) AU2004303579B8 (es)
BR (1) BRPI0417844A (es)
CA (1) CA2547617C (es)
CY (1) CY1111980T1 (es)
DE (1) DE602004028656D1 (es)
DK (1) DK1699766T3 (es)
ES (1) ES2350226T3 (es)
GB (1) GB0329572D0 (es)
HR (1) HRP20100592T1 (es)
IL (1) IL175998A0 (es)
ME (1) ME01851B (es)
MX (1) MXPA06006660A (es)
MY (1) MY145908A (es)
NO (1) NO337886B1 (es)
NZ (1) NZ547998A (es)
PL (1) PL1699766T3 (es)
PT (1) PT1699766E (es)
RS (1) RS51417B (es)
RU (1) RU2382028C2 (es)
SA (1) SA04250419B1 (es)
SI (1) SI1699766T1 (es)
TW (1) TWI342214B (es)
UA (1) UA88777C2 (es)
UY (1) UY28688A1 (es)
WO (1) WO2005061465A1 (es)
ZA (1) ZA200604973B (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
ES2350837T3 (es) 2003-05-01 2011-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de pirazol-amida sustituidos con arilo útiles como inhibidores de quinasas.
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
JP2010508288A (ja) 2006-10-27 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ阻害剤として有用なヘテロサイクリックアミド化合物
US20090281150A1 (en) * 2008-04-09 2009-11-12 Nicola Frances Bateman Compound 249
WO2009138778A1 (en) * 2008-05-12 2009-11-19 Astrazeneca Ab Cyclopropyl benzamide derivatives as intermediates for cytokine inhibitors
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
WO2011010132A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Astrazeneca Ab Sustained-release composition comprising compound 600
WO2016001452A1 (en) * 2014-07-04 2016-01-07 Universität Zürich Compounds, in particular for use in the treatment of a disease or condition for which a bromodomain inhibitor is indicated
US20200247761A1 (en) * 2017-02-24 2020-08-06 Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd Sulfonamide or amide compounds, compositions and methods for the prophylaxis and/or treatment of autoimmune, inflammation or infection related disorders
US20260049064A1 (en) * 2022-08-19 2026-02-19 Purdue Research Foundation Protein:protein interaction inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9816837D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
WO1999046248A1 (en) * 1998-03-09 1999-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1,2-diazepane derivatives as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
GB2336362A (en) * 1998-04-17 1999-10-20 Xenova Ltd Cytokine production inhibitors
US5985837A (en) * 1998-07-08 1999-11-16 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin 15 derivatives
MY138097A (en) * 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
WO2004071440A2 (en) 2003-02-06 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors
US7263483B2 (en) * 2003-04-28 2007-08-28 Dictaphone Corporation USB dictation device
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005061465A1 (en) 2005-07-07
JP2007516979A (ja) 2007-06-28
UY28688A1 (es) 2005-07-29
RS51417B (sr) 2011-02-28
UA88777C2 (en) 2009-11-25
ATE477246T1 (de) 2010-08-15
PL1699766T3 (pl) 2011-01-31
JP5046650B2 (ja) 2012-10-10
AR046968A1 (es) 2006-01-04
US7943776B2 (en) 2011-05-17
GB0329572D0 (en) 2004-01-28
SA04250419B1 (ar) 2009-01-19
US8742124B2 (en) 2014-06-03
IL175998A0 (en) 2006-10-05
CN1918134A (zh) 2007-02-21
CY1111980T1 (el) 2015-11-04
SI1699766T1 (sl) 2010-12-31
PT1699766E (pt) 2010-10-11
AU2004303579B8 (en) 2008-05-01
MXPA06006660A (es) 2006-08-11
NO20063330L (no) 2006-09-14
RU2006125634A (ru) 2008-01-27
EP1699766A1 (en) 2006-09-13
CA2547617A1 (en) 2005-07-07
US20120004243A1 (en) 2012-01-05
MY145908A (en) 2012-05-15
TW200524620A (en) 2005-08-01
AU2004303579A1 (en) 2005-07-07
HK1092797A1 (en) 2007-02-16
US20130035346A1 (en) 2013-02-07
ME01851B (me) 2011-02-28
CA2547617C (en) 2013-02-05
NO337886B1 (no) 2016-07-04
CN1918134B (zh) 2010-11-10
KR20060123352A (ko) 2006-12-01
BRPI0417844A (pt) 2007-04-17
KR101151530B1 (ko) 2012-07-05
EP1699766B1 (en) 2010-08-11
US20070135440A1 (en) 2007-06-14
DE602004028656D1 (en) 2010-09-23
TWI342214B (en) 2011-05-21
RU2382028C2 (ru) 2010-02-20
AU2004303579B2 (en) 2008-04-03
HRP20100592T1 (hr) 2010-12-31
DK1699766T3 (da) 2010-11-01
ZA200604973B (en) 2007-05-30
NZ547998A (en) 2009-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8742124B2 (en) Amide derivatives bearing a cyclopropylaminoacarbonyl substituent useful as cytokine inhibitors
AU2004285749B2 (en) Amide derivatives
US20100152169A1 (en) 4-oxoquinazolin-3-yl benzamide derivatives for the treatment of cytokine diseases
JP4937135B2 (ja) アミド誘導体
BRPI0614589A2 (pt) derivados de amida
ES2360123T3 (es) Derivados de amida.
HK1092797B (en) Amide derivatives bearing a cyclopropylaminoacarbonyl substituent useful as cytokine inhibitors
HK1106245B (en) Amide derivatives