ES2350378T3 - Uso de n-isopropilacrilamida para almacenar lentes de contacto. - Google Patents
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Abstract
Uso de una composición oftálmica que comprende una cantidad eficaz de un polímero de NIPAM, composición que se formula en forma de una disolución acuosa y estéril para almacenar lentes de contacto.
Description
La presente invención está dirigida a la reducción de la deposición de proteínas en superficies. La invención proporciona composiciones y métodos para inhibir la deposición de proteínas en las superficies de dispositivos médicos, particularmente dispositivos biomédicos y prostéticos. La invención se basa en el descubrimiento de que ciertos polímeros y copolímeros relacionados que comprenden el monómero nisopropilacrilamida (NIPAM) inhiben de manera significativa la deposición de proteínas en las superficies de las lentes de contacto.
Las proteínas se adsorben a casi todas las superficies, y la minimización o eliminación de la adsorción de las proteínas ha sido el tema de numerosos estudios, tales como los presentados por Lee et al., en J. Biomed. Materials Res., vol. 23, páginas 351-368 (1989). Los sensores, soportes cromatográficos, inmunoensayos, membranas para separación, implantes biomédicos, dispositivos prostéticos (p.ej. lentes de contacto) y muchos otros dispositivos u objetos pueden ser afectados de manera adversa por la adsorción de proteínas. Un método y/o medio para tratar las superficies de tales objetos con el fin de impedir o reducir la deposición de proteínas sería por lo tanto muy ventajoso.
El uso de polímeros que contienen NIPAM para modificar superficies y controlar la deposición de proteínas en substratos de vidrio y silicio ha sido descrito con anterioridad. Las siguientes publicaciones proporcionan antecedentes adicionales con respecto a tales modificaciones:
- 1.
- Kidoki, et al., Langmuir, 17, págs. 2402-2407 (2001);
- 2.
- Bohanon, et al., J. Biomater. Sci. Polymer Edn., Vol. 8, Nº 1, págs. 19-39 (1996);
- 3.
- Publicación de patente internacional (PCT) Nº WO 02/30571 A2 (Sudor);
- 4.
- Patente de EE.UU. Nº 6.447.897 (Liang, et al.);
- 5.
- Patente de EE.UU. Nº 6.270.903 (Feng, et al.); y 6. Huber, et al., Science, Vol. 301, págs. 352-354, 18 de julio de 2003.
Las publicaciones identificadas anteriormente no describen ni sugieren que se podrían usar polímeros que contienen NIPAM para modificar las superficies de dispositivos médicos, tales como lentes de contacto, y para controlar la deposición y desprendimiento de proteínas en tales superficies.
Los términos “blandas” y “duras” en relación a las lentes de contacto están asociados, de manera general, no sólo con la dureza relativa de los respectivos tipos de lentes, sino también con el tipo de material polimérico a partir del cual se forman las lentes. El término “blanda” denota, de manera general, una lente de contacto que está formada a partir de un material polimérico hidrófilo, tal como metacrilato de hidroxietilo
o “HEMA”, mientras que el término “dura” denota, de manera general, una lente que está formada a partir de un material polimérico hidrófobo, tal como poli(metacrilato de metilo) o “PMMA”. La química de superficie y porosidad de las lentes duras y blandas es muy diferente. Las lentes blandas contienen típicamente una gran cantidad de agua, son bastante porosas, y llevan cargas iónicas en las superficies expuestas de las lentes, mientras que las lentes duras son considerablemente menos porosas y, de manera general, no llevan cargas iónicas superficiales.
Las superficies iónicas y la naturaleza porosa de las lentes de contacto blandas pueden conducir a problemas significativos cuando las lentes entran en contacto con la película lagrimal, debido a la compleja composición de la película lagrimal, que está comprendida en su mayor parte de proteínas, lípidos, enzimas y diversos electrolitos. Los componentes de las lágrimas incluyen albúmina, lactoferrina, lisozima y varias inmunoglobulinas. La retención de proteínas del fluido lagrimal sobre las lentes es un problema común y depende de varios factores, que incluyen la naturaleza de los materiales a partir de los cuales está hecha la lente.
Las lentes de contacto blandas actúan como substratos eficaces para la deposición y adsorción de proteínas. Este ensuciamiento puede conducir a una deshidratación de la lente y una inestabilidad de la película lacrimal, dando como resultado incomodidad y falta de tolerancia en el usuario. La adsorción de proteínas puede facilitar también la colonización bacteriana, y esto puede aumentar el riesgo de infecciones que pueden afectar a la visión.
A la vista del potencial ensuciamiento de las lentes de contacto y de los problemas creados por tal ensuciamiento que se discuten anteriormente, se acepta generalmente que la limpieza de las lentes de contacto debe ser una parte regular del régimen de cuidados de las lentes por parte de un paciente. Se han utilizado en el pasado muchos tipos diferentes de agentes de limpieza para este propósito. En los productos para el cuidado de las lentes de contacto se incorporan típicamente agentes de limpieza tales como tensiactivos y enzimas para retirar los depósitos de proteínas. Sin embargo, el uso de estos agentes puede conducir a una irritación, y en los casos en los que se requieren regímenes de frotamiento y limpieza, hay una posibilidad de que los agentes de limpieza no se usen de manera apropiada, o de que se usen de una manera que dañe las lentes. A la vista de los problemas precedentes, sería ventajoso el que las superficies de las lentes de contacto se pudieran modificar para impedir o reducir la adsorción de proteínas en las superficies.
Se han hecho diversas tentativas para reducir la formación de depósitos de proteínas en las lentes de contacto. Se puede hacer referencia a las siguientes patentes para tener antecedentes adicionales con respecto a tales tentativas:
La patente de EE.UU. Nº 4.411.932 describe el uso de alcoholes poliméricos y éteres poliméricos, que incluyen poli(etilenglicol), poli(óxido de etileno) y poli(éter metílico de etilenglicol), como agentes profilácticos contra depósitos ensuciadores en lentes de contacto;
la patente de EE.UU. Nº 6.274.133 (Hu et al.) describe el uso de polímeros catiónicos de celulosa para impedir la acumulación de lípidos y proteínas en una lente de silicona-hidrogel;
la patente de EE.UU. Nº 6.323.165 (Heiler, et al.) describe el uso de polímeros de policuaternio cargados para bloquear la unión de proteínas a lentes de contacto hidrófilas; y
la patente de EE.UU. Nº 6.096.138 (Heiler, et al.) describe el uso de polímeros de policuaternio tales como Luviquat® (BASF), que es una mezcla de vinilpirrolidona y restos de vinilimidazolio que se puede unir a materiales de lentes de contacto hidrófilas, para bloquear la unión de materiales proteínicos a las lentes.
Estas tentativas anteriores para reducir la unión de proteínas tienen inconvenientes. Por ejemplo, los polímeros catiónicos pueden actuar como irritantes tras el contacto con el ojo cuando se utilizan a altas concentraciones. Adicionalmente, debido al carácter positivo de la carga de estas macromoléculas, la formación de complejos con tensiactivos aniónicos u otros componentes de los productos de limpieza de las lentes de contacto puede conducir a una floculación y separación de fases en la formulación, lo cual es un problema significativo. Por consiguiente, hay una necesidad de nuevos métodos para proporcionar superficies resistentes a las proteínas.
Debido a la tendencia hacia el uso de lentes de uso prolongado, sería útil poder proporcionar a los usuarios de lentes de contacto una superficie de la lente de contacto que inhiba la adsorción de materia proteínica durante periodos de tiempo prolongados, sin comprometer la seguridad del paciente. El polímero debe ser además compatible en disoluciones para el cuidado de las lentes de contacto cuando el paciente desee un almacenamiento, desinfección y/o limpieza. La presente invención está dirigida a satisfacer estas necesidades.
La presente invención está dirigida al uso de polímeros que son activos en superficies y exhiben una respuesta a la temperatura en disoluciones acuosas. Los polímeros y polímeros relacionados (p.ej. co-polímeros) están formados a partir de un monómero de N-isopropilacrilamida (“NIPAM”).
La presente invención se basa en el descubrimiento de que los polímeros de NIPAM y polímeros relacionados se pueden utilizar para inhibir la deposición de proteínas en las superficies de lentes de contacto de hidrogel. Los polímeros de NIPAM proporcionan unas propiedades en disolución únicas, y se ha descubierto que estas propiedades se pueden emplear en formulaciones en las que se deseen superficies de hidrogel resistentes a las proteínas.
Como se discutió anteriormente, hay una necesidad de métodos mejorados para modificar la adsorción de las proteínas en las superficies de las lentes de contacto. La presente invención se basa en el descubrimiento de que los polímeros de NIPAM descritos en la presente memoria son excepcionalmente adecuados para este propósito.
Los polímeros de NIPAM descritos en la presente memoria se pueden emplear de diversas maneras para conseguir la modificación de las superficies de las lentes de contacto y las superficies de otros dispositivos médicos. Por ejemplo, las lentes de contacto se pueden guardar en disoluciones que contengan polímeros de NIPAM antes de ser usadas. Este método profiláctico permite a los polímeros formar una capa protectora en la superficie de las lentes antes de que el consumidor exponga siquiera las lentes a los fluidos lagrimales que contienen proteínas. Los polímeros de NIPAM también se pueden incorporar en disoluciones multipropósito para tratar las lentes de contacto a diario.
Aunque no se desea estar atado por la teoría, se cree que los polímeros de NIPAM descritos en la presente memoria tienen un intervalo de propiedades físicas inherentes (p.ej., baja energía libre interfacial, propiedades hidrófilas-hidrófobas, muy baja toxicidad, movilidad superficial dinámica y estabilización estérica) que permiten a estos polímeros exhibir unas características inhibitorias de proteínas superiores.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que muestra los resultados de los ensayos descritos
en el Ejemplo 1; y la Figura 2 es un gráfico que muestra los resultados de los ensayos descritos en el Ejemplo 3.
Los polímeros de NIPAM utilizados en la presente invención tienen la siguiente fórmula:
10 en la que n es un número entero de 10 a 3.000. Los polímeros de NIPAM utilizados en la presente invención incluyen diversos tipos de polímeros que comprenden el monómero descrito anteriormente. Los polímeros se pueden formar enteramente a partir del monómero NIPAM identificado anteriormente, o se pueden incorporar otros monómeros en el polímero copoli-
15 merizando el monómero NIPAM con otros monómeros, tales como ácido acrílico, acrilamida, N-acetilacilamida, N,N-dimetilacrilamida y metacrilato de butilo. Además, se pueden preparar polímeros modificados o copolímeros que contienen el monómero NIPAM mediante una funcionalización de los grupos terminales, preparación de copolímeros de bloques y reticulación de polímeros. Todos los tales polímeros,
20 copolímeros o modificaciones de los mismos se denominan en la presente memoria bien “polímeros de NIPAM” o bien “PNIPAM”. Los polímeros de NIPAM utilizados en la presente invención tendrán típicamente pesos moleculares de 1.000 a 300.000 Daltons. Los polímeros están disponibles en Polymer Source, Inc., Dorval, Quebec (Canadá).
25 La cantidad de PNIPAM utilizada en las composiciones de la presente invención variará dependiendo de la forma de las composiciones y del uso pretendido de las mismas. La concentración de PNIPAM utilizada será, de manera general, una cantidad suficiente para obtener una tensión superficial de la disolución menor que 50 miliNewtons por metro (“mNm-1”) a temperatura ambiente (23ºC).
Los polímeros de NIPAM descritos anteriormente son activos en superficies, y por lo tanto se adsorberán fácilmente a la mayoría de tipos de superficies. Factores tales como el tipo de superficie (hidrófoba frente a hidrófila), temperatura, tampones y excipientes influirán en la interacción entre los polímeros y una superficie, e influirán en la magnitud de las interacciones.
Los polímeros de PNIMAM descritos anteriormente se pueden combinar con otros componentes utilizados comúnmente en productos para tratar lentes de contacto, tales como modificadores de la reología, enzimas, agentes antimicrobianos, tensiactivos, agentes quelantes o combinaciones de los mismos. Los tensiactivos preferidos incluyen tensiactivos aniónicos, tales como RLM 100, y tensiactivos no iónicos, tales como las poloxaminas disponibles bajo el nombre “Tetronic®”, y los poloxámeros disponibles bajo el nombre “Pluronic®”. Además, se pueden añadir diversos agentes amortiguadores, tales como borato de sodio, ácido bórico, citrato de sodio, ácido cítrico, bicarbonato de sodio, tampones de fosfato y combinaciones de los mismos.
Las composiciones utilizadas de acuerdo con la presente invención que están destinadas para el uso como productos de limpieza de lentes de contacto contendrán uno o más agentes antimicrobianos oftálmicamente aceptables en una cantidad eficaz para impedir la contaminación microbiana de las composiciones (denominada en la presente memoria como “una cantidad eficaz para preservar”), o en una cantidad eficaz para desinfectar las lentes de contacto reduciendo sustancialmente el número de microorganismos viables presentes en las lentes (denominada en la presente memoria como “una cantidad eficaz para desinfectar”).
Los niveles de actividad antimicrobiana requeridos para preservar las composiciones oftálmicas de la contaminación microbiana o desinfectar las lentes de contacto son bien conocidos por los expertos en la técnica, basados tanto en la experiencia personal como en los estándares oficiales publicados, tales como los expuestos en la Farmacopea de los EE.UU. (“USP”) y publicaciones similares en otros países.
La invención no está limitada en relación a los tipos de agentes antimicrobianos que se pueden utilizar. Los ejemplos de agentes antimicrobianos que se pueden usar incluyen: clorhexidina, polímeros de polihexametilenbiguanida (“PHMB”), policuaternio1, y las aminobiguanidas descritas en la solicitud de patente de EE.UU. en tramitación con la presente con número de serie 09/581.952 y la publicación internacional (PCT) correspondiente Nº WO 99/32158, cuyos contenidos completos se incorporan en la presente memoria descriptiva por referencia.
Los agentes antimicrobianos preferidos son el policuaternio-1, y las aminobiguanidas del tipo descrito en la solicitud de patente de EE.UU. con número de serie 09/581.952 y la publicación internacional (PCT) correspondiente Nº WO 99/32158. La aminobiguanida más preferida se identifica en la solicitud de patente de EE.UU. con número de serie 09/581.952 como “Compuesto Número 1”. Este compuesto tiene la siguiente estructura:
10 Es citado más adelante por medio del número de código “AL-8496”. Las composiciones oftálmicas utilizadas de acuerdo con la presente invención se formularán, de manera general, como disoluciones acuosas estériles. Las composiciones deben ser formuladas de tal modo que sean compatibles con los tejidos oftálmicos y los materiales de las lentes de contacto. Las composiciones
15 tendrán, de manera general, una osmolalidad de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 miliosmoles/kilogramo de agua (“mOsm/kg”) y un pH fisiológicamente compatible.
Las composiciones utilizadas de acuerdo con la presente invención y la capacidad de estas composiciones de reducir la adsorción de proteínas sobre las 20 lentes de contacto se ilustran adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos. Se añadieron polímeros de NIPAM sin modificar (es decir, no iónicos) y modificados (es decir, con grupos terminales –COOH) a disoluciones tamponadas apropiadamente para demostrar la capacidad de estos polímeros de reducir la adsorción de proteínas cuando se utilizan como componentes de disoluciones multipropósito tamponadas
25 para tratar lentes de contacto. Se usó un medio simple de producir superficies modificadas con PNIPAM, con el fin de imitar el régimen de desinfección/limpieza de lentes de contacto usado típicamente por el consumidor.
30 Los ensayos descritos a continuación se realizaron para evaluar la capacidad de los polímeros de NIPAM para modificar las superficies de las lentes de contacto y
de este modo reducir la adsorción de proteínas.
Materiales / Métodos
Los materiales y métodos utilizados en la evaluación fueron como sigue:
Lisozima (Sigma, clara de huevo de pollo, calidad 1, cristalina 3x), Ácido trifluoroacético anhidro (Sigma, calidad para secuenciación de proteínas), Acetonitrilo (EM Science, calidad HPLC), Fosfato de sodio monobásico, monohidrato (Sigma, calidad reactivo ACS (American Chemical Society)), Fosfato de sodio dibásico, anhidro
10 (Sigma, calidad reactivo ACS), Cloruro de sodio (Sigma, calidad ultrapura), Unisol® 4 (Alcon Laboratories, Inc., disolución salina de pH equilibrado, exenta de conservantes, para aclarado).
Los polímeros de NIPAM utilizados se identifican en la Tabla 1 a continuación. Estos polímeros fueron adquiridos en Polymer Source Inc. y se usaron sin purificación 15 adicional.
Tabla 1
- Polímero
- Tipo Mv x 103 Mw / Mn
- P2991-NIPAM
- No iónico 46.380 2,36
- P604-NIPAM
- No iónico 71.600 2,44
- P1239-NIPAM
- No iónico 122.000 2,50
- P2426F2-NIPAMCOOH
- Aniónico 132.000 1,29
Se usaron lentes Acuvue (Vistakon, una división de Johnson & Johnson Vision
20 Products, Inc.) como substrato en este estudio. Las lentes tenían los siguientes parámetros: 42% de etafilcon A, 58% de agua, lente del Grupo IV de la FDA. Diámetro, 14,0 mm; curva de la base, 8,8 mm; poder, -2,00.
25 Los polímeros de NIPAM y NIPAM-COOH identificados en la Tabla 1 se formularon a pH 7,8 en un vehículo tamponado que comprendía 1,5% de sorbitol, 0,6% de ácido bórico y 0,32% de NaCl. En un vaso de precipitados, se pesaron todos los productos químicos de la formulación excepto los polímeros de NIPAM, y se añadió agua purificada (cantidad suficiente hasta 95%). El pH se ajustó a 7,8 con NaOH/HCl.
30 El polímero de NIPAM se pesó y se añadió a la disolución del tampón y ésta se agitó durante una noche para solubilizar el polímero. Las formulaciones de ensayo se muestran en la Tabla 2 a continuación; las concentraciones se expresan como tanto por ciento en peso/volumen (“% p/v”).
Tabla 2
- Números de formulación
- Componente
- 9591-47ª 9591-47B 9591-47C (Control)
- P2991-NIPAM
- 0,034 0,017 -
- Sorbitol
- 1,5 1,5 1,5
- Ácido bórico
- 0,6 0,6 0,6
- Cloruro de sodio
- 0,32 0,32 0,32
- Agua purificada
- C. S. C. S. C. S.
- PH
- 7,8 7,8 7,8
Las formulaciones de ensayo se evaluaron en cuanto a su comportamiento de profilaxis usando lisozima como proteína modelo, como se describe a continuación.
10
Suero salino tamponado con fosfato (PBS): Se disolvieron en agua desionizada 1,311 g de fosfato de sodio monobásico (monohidrato), 5,74 g de fosfato de sodio dibásico (anhidro), y 9,0 g de cloruro de sodio, y el volumen se llevó a 1000 ml con
15 agua desionizada, y se ajustó el pH (según fue necesario). Las concentraciones finales de fosfato de sodio y cloruro de sodio fueron 0,05 M y 0,9%, respectivamente. El pH final fue 7,4.
20 Se preparó una disolución de lisozima de 1,5 mg/ml disolviendo 750 mg de lisozima en 500 ml de suero salino tamponado con fosfato ajustado a pH 7,4.
Se preparó una disolución de extracción de las lentes mezclando 1,0 ml de 25 ácido trifluoroacético con 500 ml de acetonitrilo y 500 ml de agua desionizada. El pH de la disolución osciló de 1,5 a 2,0.
Se sumergió cada lente en 3 ml de cada formulación de ensayo y se dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche. A la mañana siguiente, se retiraron las lentes de las formulaciones de ensayo y se tocaron ligeramente con una toalla.
Cada lente puesta en remojo previamente se sumergió en un vial de muestras de vidrio Wheaton que contenía 3 ml de la disolución de lisozima. Se cerró el vial con un tapón de plástico a presión y se incubó en un baño de agua de temperatura constante a 37ºC durante 24 horas. Se incluyeron tres lentes adicionales como controles para establecer la cantidad total de lisozima depositada. Después de la incubación, las lentes depositadas se retiraron de sus viales y se aclararon por inmersión en tres vasos de precipitados consecutivos que contenían 200 ml de Unisol® 4 ó agua para retirar cualquier exceso de la disolución de deposición.
Se extrajeron las lentes con 5 ml de la disolución de extracción de ACN/TFA en un vial de escintilación de vidrio con tapón a rosca. La extracción se hizo agitando el vial con un agitador rotatorio (Red Rotor) a temperatura ambiente durante al menos 2 horas (usualmente durante una noche).
La determinación cuantitativa de la lisozima del extracto de las lentes se llevó a cabo usando un espectrofotómetro de fluorescencia que tenía una interfaz de un automuestreador y un ordenador. Se midió la intensidad de fluorescencia de una alícuota de 2 ml de cada disolución de muestra, ajustando la longitud de onda de excitación/emisión a 280 nm/346 nm con ranuras ópticas de excitación/emisión de 2,5 nm/10 nm, respectivamente, y la sensibilidad del fotomultiplicador se ajustó a 950 voltios.
Se estableció una curva patrón de lisozima diluyendo la disolución madre de lisozima a concentraciones que oscilaban de 0 a 40 µg/ml, usando la disolución de extracción de ACN/TFA para el extracto de las lentes y el vehículo para las disoluciones de remojo. Los ajustes instrumentales para medir la intensidad de fluorescencia fueron los mismos para los extractos de las lentes y las disoluciones de remojo de las lentes.
Las concentraciones de lisozima para todas las muestras se calculó en base a la pendiente desarrollada a partir de la curva patrón lineal de lisozima. El % de profilaxis de cada formulación se calculó restando la cantidad de lisozima en el extracto de la lente de la cantidad de lisozima de las lentes de control (depósito total), y después dividiendo eso por el depósito total y multiplicando por 100.
La Figura 1 muestra el % de profilaxis en función de la concentración de PNIPAM (g/100 ml) para polímeros de NIPAM no iónicos que tienen pesos moleculares de 46.380; 71.600; y 122.000, respectivamente.
La Figura 1 muestra que no hubo una dependencia significativa del peso molecular del NIPAM sobre el % de profilaxis usando las concentraciones de polímero definidas. Las concentraciones de PNIPAM hasta 0,2 g/100 ml dieron unos resultados de % de profilaxis de aproximadamente 30%. Con concentraciones de PNIPAM crecientes, por encima de 0,2 g/100 ml, el % de profilaxis se pudo incrementar hasta entre 50% y 60% usando concentraciones de polímero entre 0,4 g/100 ml y 0,65 g/100 ml. El % de profilaxis no fue dependiente del peso molecular de los polímeros de NIPAM.
EJEMPLO 2
Las propiedades profilácticas de los polímeros de NIPAM se evaluaron adicionalmente usando un estudio de ciclos de 3 días. Se prepararon dos juegos de lentes. Un juego se remojó previamente en las formulaciones mostradas en la Tabla 2 antes de ir a la disolución de lisozima, mientras que el otro juego no. Después se pusieron ambos juegos de lentes en la disolución de lisozima durante 8 horas (Día 1). Al final del día, se aclararon todas las lentes y se pusieron en sus respectivas formulaciones para tenerlas en remojo durante una noche. El siguiente día (Día 2), las lentes volvieron a la lisozima durante el día (8 horas). Esto se repitió hasta completar 3 ciclos (3 Días). Al final del experimento, todas las lentes se analizaron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. Los resultados se presentan en la Tabla
3:
Tabla 3
- Muestra
- Incorporación de lisozima (ug/lente) Desviación estándar Cantidad retirada (ug/lente) % de profilaxis Desviación estándar
- 9591-47A(RP) 9591-47B(RP) 9591-47C(RP)
- 124,1 151,5 386,0 9,1 3,9 6,1 261,9 234,5 --- 67,8 60,8 --- 0,8 0,6 ---
- 9591-47A 9591-47B 9591-47C
- 206,3 221,3 381,2 2,7 10,4 7,1 174,9 159,9 --- 45,9 41,9 ---- 1,2 0,9 ---
RP = Remojada previamente
5 Los resultados demuestran que las disoluciones tamponadas que contenían un polímero de NIPAM (es decir, P2991-NIPAM) fueron eficaces en reducir la incorporación de proteínas tanto en las lentes puestas en remojo previamente como no puestas en remojo previamente. Por ejemplo, las lentes puestas en remojo previamente y tratadas con disoluciones que contenían concentraciones de 0,034% y
10 0,017% del polímero de NIPAM demostraron unos valores de profilaxis de 67,8% y 60,8%, respectivamente. Para las lentes no puestas en remojo previamente, los valores de profilaxis fueron 45,9% y 41,9% a concentraciones de 0,034% y 0,017%, respectivamente. Los resultados expuestos en la Tabla 3 demuestran que es preferible el
15 tratamiento de las lentes con una disolución de un polímero de NIPAM antes de la exposición a proteínas. Sin embargo, los resultados también muestran que incluso cuando las lentes ya han sido expuestas a proteínas antes de un tratamiento inicial con una disolución de un polímero de NIPAM, la incorporación de proteína se reduce cuando las lentes se tratan posteriormente con una disolución de un polímero de
20 NIPAM. Por lo tanto, los resultados de este estudio confirman que las composiciones de la presente invención son eficaces en reducir la formación de depósitos de proteínas en lentes de contacto, incluso cuando las lentes son expuestas repetida- mente a la contaminación por proteínas.
25
EJEMPLO 3
El trabajo de profilaxis fue extendido a formulaciones que contenían el agente
antimicrobiano AL-8496 con polímeros de NIPAM sin modificar (no iónicos) y
5 modificados (funcionalizados terminalmente con COOH). Las formulaciones evaluadas
se muestran en la Tabla 4, a continuación:
Tabla 4 Formulaciones para la evaluación microbiológica de formulaciones de PNIPAM 10 que contienen un agente desinfectante de lentes de contacto (AL-8496)
- Componente
- Números de formulación
- 9591-44B
- 9591-44C 9591-44D 9591-44E 9591-44F 9591-44I (Control)
- P2991-NIPAM
- 0,087 0,21
- P2426F2NIPAMCOOH
- 0,040 0,10 0,25
- AL-8496*
- 0,0004 0,0004 0,0004 0,0004 0,0004 0,0004
- Tetronic® 1304
- 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
- Sorbitol
- 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
- Borato de sodio
- 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
- Citrato de sodio
- 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
- Propilenglicol
- 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
- Edetato de disodio
- 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
- pH
- 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8
- % de profilaxis
- 37,4 ± 0,2 54,1 ± 1,0 51,0 ± 0,5 57,3 ± 0,4 62,8 ± 1,2 0,6 ± 0,0
* Como base
Los procedimientos utilizados fueron los mismos que en el Ejemplo 1. La Figura
15 2 muestra los datos de profilaxis obtenidos usando el modelo de remojo durante una noche con lentes puestas en remojo previamente en las formulaciones de PNIPAM respectivas.
La Figura 2 muestra que las propiedades de profilaxis de los polímeros de NIPAM se retuvieron en presencia del agente antimicrobiano AL-8496 y otros 20 componentes de la formulación, incluyendo ingredientes de limpieza (p.ej. citrato y Tetronic® 1304). Los datos demuestran que se pueden incorporar polímeros de
NIPAM, tanto sin modificar como modificados, en formulaciones multipropósito para el cuidado de lentes de contacto sin comprometer las propiedades profilácticas de los polímeros.
La actividad de desinfección de las formulaciones mostradas en la Tabla 4 anteriormente también fue evaluada. Los resultados se muestran en la Tabla 5 a continuación.
10 Tabla 5 Propiedades de desinfección de formulaciones de PNIPAM que contienen AL-8496
- Microorganismo
- Tiempo 9591 9591 9591 9591 9591 9591
- (h)
- 44B 44C 44D 44E 44F 44I
- Candida
- 6 2,8 3,0 3,0 3,4 3,2 3,0
- albicans
- 24 3,9 4,5 6,0 6,0 5,3 6,0
- Serratia
- 6 2,7 6,2 2,8 2,7 2,6 2,6
- marcescens
- 24 5,5 6,2 5,5 6,2 5,5 4,9
- Staphylococcus
- 6 5,5 4,5 5,5 4,4 4,3 4,9
- aureus
- 24 6,2 5,0 6,2 6,2 6,2 5,2
15 Los resultados demuestran que los polímeros de NIPAM no afectaron de manera adversa a la actividad antimicrobiana del agente antimicrobiano AL-8496.
EJEMPLO 5
20 Se evaluaron varias formulaciones para comparar las propiedades de profilaxis de PNIPAM con dos copolímeros de bloques bien conocidos, Tetronic® 1107 y Pluronic® F127. Los componentes de las formulaciones y los resultados de profilaxis se dan en la Tabla 6, a continuación.
25 La evaluación se llevó a cabo usando los mismos procedimientos que se bosquejan en el Ejemplo 1. La disolución tamponada utilizada como control (1058185J) no exhibió ninguna propiedad de profilaxis. Sin embargo, como se muestra en la Tabla 6, las composiciones de la presente invención que contienen PNIPAM a las concentraciones de 0,2% (10581-85B) y 0,4% (10581-85C) produjeron unos resultados de profilaxis de 56,2% y 63%, respectivamente.
En contraste, las disoluciones que contenían los copolímeros de bloques
Tetronic® 1107 y Pluronic® F127 a concentraciones de hasta 0,8% no produjeron
ninguna profilaxis significativa.
Tabla 6
- Componentes
- 1058185B 1058185C 1058185E 1058185F 1058185H 1058185I 1058185J
- PNIPAM P2991
- 0,2 0,4 - - - - -
- Tetronic® 1107
- - - 0,4 0,8 - - -
- Pluronic® F127
- - - - - 0,4 0,8 -
- Sorbitol
- 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5
- Ácido bórico
- 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
- Cloruro de sodio
- 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32
- Agua purificada
- C. S. C. S. C. S. C. S. C. S. C. S. C. S.
- pH
- 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8
- % de profilaxis
- 56,2 ± 0,1 63,0 ± 0,4 0,00 ± 2,3 4,1 ± 2,2 0,0 ± 2,1 0,0 ± 0,9 0,8 ± 1,0
Claims (10)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Uso de una composición oftálmica que comprende una cantidad eficaz de un polímero de NIPAM, composición que se formula en forma de una disolución acuosa y estéril para almacenar lentes de contacto.
-
- 2.
- Uso según la reivindicación 1, en el que la composición comprende, además, un agente antimicrobiano oftálmicamente aceptable, en una cantidad eficaz para desinfectar lentes de contacto.
-
- 3.
- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la composición tiene una osmolalidad de 200 a 400 mOsm/kg y un pH fisiológicamente compatible.
-
- 4.
- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la disolución contiene el polímero de NIPAM en una cantidad suficiente para proveer a la disolución de una tensión superficial de menos de 50 mNm-1 a una temperatura de 23ºC.
-
- 5.
- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la disolución es una disolución multipropósito, adecuada para tratar lentes de contacto a diario, y la disolución comprende, además, una cantidad eficaz de un tensiactivo.
-
- 6.
- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el polímero de NIPAM proporciona una superficie de la lente de contacto que inhibe la adsorción de materia proteica durante un periodo de tiempo prolongado.
-
- 7.
- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la disolución comprende un agente amortiguador.
-
- 8.
- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la disolución incluye un agente amortiguador seleccionado de borato de sodio, ácido bórico, citrato de sodio, ácido cítrico, bicarbonato de sodio o un tampón fosfato.
-
- 9.
- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el
polímero de NIPAM tiene la siguiente fórmula:imagen1 en la que n es un número entero de 10 a 3.000. - 10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el polímero de NIPAM tiene un peso molecular de 1.000 a 300.000 Daltons.
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