ES2350600T3 - Modulador de ppar que contiene oxazol y tiazol. - Google Patents

Modulador de ppar que contiene oxazol y tiazol. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **Fórmula** en la que n se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; p se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; Y se selecciona entre O, S(O)0-2 y NR7a; donde R7a se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; W se selecciona entre O y S; R1 se selecciona entre -X1CR9R10X2CO2R11, -X1SCR9R10X2CO2R11 y -X1OCR9R10X2CO2R11; donde X1 y X2 se seleccionan independientemente entre un enlace y alquileno C1-4; y R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; o R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que R9 y R10 están unidos forman cicloalquilo C3-12; y R11 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; cada R2 se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquiltio C-1-4, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-10 y heteroarilo C5-10; donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 halosustituido, -C(O)R14a y NR14aR14b; donde R14a y R14b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R5 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-b, alquiltio C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 halosustituido, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heteroarilo C5-13 y -XNR12R12; donde R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R6 se selecciona entre hidrógeno y metilo; y R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12-alquilo C0-4, cicloalquil C3-12-alquilo C0-4, -XOR14a y -XNR14aR14b; donde X es un enlace o alquileno C1-4; y R14a y R14b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos e isómeros de los mismos.

Description

Descripción REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS [0001] Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Número 60/734.670, presentada el 7 de noviembre de 2005.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención [0002] La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos para usar dichos compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad de las familias de Receptores Activados por Proliferador de Peroxisoma (PPAR).
Antecedentes [0003] Los Receptores Activados por Proliferador de Peroxisoma (PPAR) son miembros de la superfamilia de los receptores de hormonas nucleares que son factores de transcripción activados por ligando que regulan la expresión génica. Ciertos PPAR se asocian con varias patologías incluyendo dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, deficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, trastornos respiratorios, trastornos oftálmicos, IBD (enfermedad de intestino irritable), colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. En consecuencia, las moléculas que modulan la actividad de los PPAR son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de dichas enfermedades. [0004] El documento 2006/028970 se publicó el 16 de marzo de 2006, después de la fecha de prioridad de la presente solicitud pero antes de la fecha de presentación. Entró en la Fase Regional Europea en 2007 y, por lo tanto, es citable frente a la presente solicitud según el Artículo 54(3) del CPE. Describe compuestos de la siguiente fórmula general (véase la reivindicación 1), que se indica que tienen actividad en la modulación de la tirosina fosfatasa: [0005] El documento WO 2004/000785 describe compuestos de la siguiente fórmula general, que se dice que son activadores de PPAR:
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[0006] El documento EP 1 445 256 describe compuestos de la siguiente formula general, que se dice que tienen actividad como reguladores de PPAR:
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[0007] El documento EP 1 371 650 describe compuestos de la siguiente fórmula general, que se dice que son activadores de PPAR:
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[0008] El documento EP 1 354 879 describe compuestos de la siguiente fórmula general, que se dice que son reguladores de PPAR:
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[0009] El documento WO 2006/077206, que corresponde al documento US 2006/160868, se publicó el 27 de julio de 2006, después de la fecha de prioridad de la presente solicitud pero antes de la fecha de presentación. Entró en la Fase Regional Europea en 2007 y, por lo tanto, puede citarse frente a la presente solicitud según el Artículo 54(3) del CPE. Describe compuestos de la siguiente fórmula general, que se dice que tiene actividad como moduladores de PPAR
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10 en la que n se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; p se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; Y se selecciona entre O, S(O)0-2 y NR7a; donde R7a se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6;
15 W se selecciona entre O y S; R1 se selecciona entre -X1CR9R10X2CO2R11, -X1SCR9R10X2CO2R11 y -X1OCR9R10X2CO2R11; donde X1 y X2 se seleccionan independientemente entre un enlace y alquileno C1-4; y R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; o R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que R9 y R10 están unidos forman cicloalquilo C3-12; y R11 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; cada R2 se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-4, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-10 y heteroarilo C5-10; donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, alquilo C1-6 halo-substituido, alcoxi C1-6 halo-sustituido, -C(O)R14a y NR14aR14b; donde R14a y R14b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R5 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 halo-sustituido, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heteroarilo C513 y -XNR12R12; donde R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R6 se selecciona entre hidrógeno y metilo; y
[0010] R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, aril C6-12-alquilo C0-4, cicloalquil C3-12-alquilo C0-4; -XOR14a y -XNR14aR14b; donde X es un enlace o alquileno C1-4; y R14a y R14b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; y los derivados N-óxido, isómeros individuales y una mezcla de isómeros de los mismos; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) de dichos compuestos. [0011] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula I o un derivado de N-óxido, isómeros individuales y una mezcla de isómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, mezclada con uno o más excipientes adecuados. [0012] En la presente memoria también se describe un método para tratar una enfermedad en un animal en el que la modulación de la actividad del PPAR puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de las enfermedades, comprendiendo el método administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o un derivado de N-óxido, isómeros individuales y una mezcla de isómeros del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [0013] En un tercer aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el que la actividad de PPAR contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. [0014] En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de Fórmula I y los derivados de N-oxido, derivados de profármacos, derivados protegidos, isómeros individuales y una mezcla de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones [0015] "Alquilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo halo-sustituido y alcoxi, puede ser de cadena lineal o ramificada. Alcoxi C1-6 incluye metoxi, etoxi y similares. Alquilo halo-sustituido incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares. [0016] "Arilo" se refiere a un conjunto de anillo aromático, monocíclico o bicíclico condensado, que contiene de seis a diez átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" se refiere a un radical divalente derivado de un grupo arilo. "Heteroarilo" es como se ha definido para arilo en el que uno o más de los miembros del anillo son heteroátomos. Por ejemplo, heteroarilo incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxol, imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. "Aril C6-10alquilo C0-4 " se refiere a un arilo como se ha descrito anteriormente conectado a través de un agrupamiento alquileno. Por ejemplo, aril C6-10alquilo C0-4 incluye fenetilo, bencilo, etc. [0017] "Cicloalquilo" se refiere a un conjunto de anillo saturado o parcialmente saturado, monocíclico, bicíclico condensado o policíclico puenteado, que contiene el número indicado de átomos en el anillo. Por ejemplo, cicloalquilo C3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. "Heterocicloalquilo" se refiere a cicloalquilo, como se ha definido en esta solicitud, con la condición de que uno o más de los carbonos indicados en el anillo, se reemplacen por un resto seleccionado entre -O-, -N=, -NR-, -C(O) -, -S-, -S(O)-o -S(O)2-, donde R es
hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3-8, como se usa en esta solicitud para describir compuestos de la invención, incluye morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc. [0018] "Halógeno" (o halo) representa preferiblemente cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo. [0019] "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o mitigar una enfermedad y/o sus síntomas asociados.
Descripción de las Realizaciones Preferidas [0020] La presente invención proporciona compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades en las que la modulación de uno o más PPAR puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de las enfermedades y describe un método de tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I. [0021] En una realización, con respecto a los compuestos de Fórmula I:
n se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; p se selecciona entre 0, 1 y 2; Y se selecciona entre O y S(O)0-2; W se selecciona entre O y S; R1 se selecciona entre -X1R9R10X2CO2R11, -X1SCR9R10X2CO2R11 y -X1OCR9R10X2CO2R11; donde X1 y X2 se seleccionan independientemente entre un enlace y alquileno C1-4; y R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; o R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que R9 y R10 están unidos forman cicloalquilo C3-12; y R11 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-10 y heteroarilo C5-10; donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alcoxi C1-6 halo-sustituido, -C(O)R14a y NR14aR14b; donde R14a y R14b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R5 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio
C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 halo-
sustituido, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heteroarilo C5
13 y -XNR12R12; donde R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6;
R6 se selecciona entre hidrógeno y metilo; y [0022] R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, aril C6-12-alquilo C0-4, cicloalquil C3-12-alquilo C0-4, -XOR14a y -XNR14aR14b; donde X es un enlace o alquileno C1-4; y R14a y R14b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6. [0023] En otra realización, R1 se selecciona entre -CH2CR5R6CO2H, -OCR5R6CO2H, -SCR5R6CO2H, -CR5R6CH2CO2H y -CR5R6CO2H; donde R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo, metoxi y etoxi; o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que R5 y R6 están unidos forman ciclopentilo. [0024] En otra realización, cada R2 se selecciona independientemente entre metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, furanilo, fenilo, piridinilo, tienilo, pirrolidinilo y benzo[1,3]dioxolilo; donde dicho piridinilo o fenilo de R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, metilcarbonilo, dimetil-amino, metoxi, metoxi halo-sustituido, metil-tio, etenilo, hexenilo y propiloxi. [0025] En otra realización, R7 se selecciona entre hidrógeno, metilo, isopropilo, propilo, pentilo, isobutilo, metoxietilo, bencilo, fenetilo, ciclohexil-metilo, ciclobutilmetilo, ciclopropil-metilo y dietil-amino-etilo. [0026] Los compuestos preferidos de Fórmula I se seleccionan entre: ácido 2-metil2-[2-metil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-fenoxi]propiónico; ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]etoxi}-fenoxi)-propiónico; ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(2-{propil-[4-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-fenoxi]-propiónico; ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(2{pentil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-fenoxi]-propiónico; ácido 2[4-(2-{isopropil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-2-metil-fenoxi]-2metil-propiónico; ácido 2-[4-(2-{isobutil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}etoxi)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-[4-(2-{(2-metoxi-etil)-[4-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-[4-(2-{bencil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-2-metil-fenoxi]-2metil-propiónico; ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(2-{fenetil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol2-il]-amino}-etoxi)-fenoxi]-propiónico; ácido 2-[4-(2-{ciclohexilmetil-[4-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-[4-(2-{ciclobutilmetil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-2-metilfenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-[4-(2-{ciclopropilmetil-[4-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-[4-(2-{(2-dietilamino-etil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-2-metil-fenoxi]-2metil-propiónico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]amino}-etoxi)-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-2-ilamino]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(3{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-propoxi)-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-propoxi}-fenoxi)-2metil-propiónico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(4-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]amino}-butoxi)-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{4-[4-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-butoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(2,5dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etoxi}-fenoxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometoxifenil)-tiazol-2-il]amino}-etoxi)-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-(4-{2-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2ilamino]-etoxi}-2,5-dimetil-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-[4-(2-{[4-(4-metoxifenil)-tiazol-2-il]-metil-amino}-etoxi)-2,5-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-(4{2-[(4-bifenil-4-il-tiazol-2-il)-metil-amino]-etoxi}-2,5-dimetil-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-ilamino]-etoxi}-fenoxi)-2metil-propiónico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]amino}-etoxi)-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4trifluorometoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-propoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2[2,5-dimetil-4-(3-{metil-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-propoxi)-fenoxi]2-metil-propiónico; ácido 2-(4-{3-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-propoxi}-2,5dimetil-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-[4-(3-{[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-metilamino}-propoxi)-2,5-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-{4-[3-(4-bifenil-4-iltiazol-2-ilamino)-propoxi]-2,5-dimetil-fenoxi}-2-metil-propiónico; ácido 2-(4-{3-[(4bifenil-4-il-tiazol-2-il)-metil-amino]-propoxi}-2,5-dimetil-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-ilamino]-propoxi}-fenoxi)2-metil-propiónico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(3-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2il]-amino}-propoxi)-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilsulfanil}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-propilsulfanil}fenoxi)2metil-propiónico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]amino}-etilsulfanil)-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(3-{metil-[4-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-propilsulfanil)-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 3-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorametil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-otoxi}-fenil)-2,2-dimetilpropiónico; ácido 3-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]propoxi}-fenil)-2,2-dimetil-propiónico; ácido 3-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-fenil]-2,2-dimetil-propiónico; ácido 3-[2,5dimetil-4-(3-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-propoxi)-fenil]-2,2dimetil-propiónico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]etoxi}-fenilsulfanil)-2-metil-propiónico; ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{metil-[4-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-sulfamoil}-fenoxi)-propiónico; ácido (2-metil-4-{metil-[4(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-sulfamoil}-fenoxi)-acético; y ácido 2-(2,5-dimetil-4{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-sulfamoil}-fenoxi)-2-metil-propiónico. [0027] Se detallan compuestos adicionales preferidos de fórmula I en los Ejemplos a continuación.
Farmacología y Utilidad [0028] Los compuestos de la invención modulan la actividad de los PPAR y, como tal, son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos en los que los PPAR contribuyen a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. La presente invención proporciona adicionalmente compuestos de la presente invención para su uso en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los que las PPAR contribuyen a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. [0029] Dichos compuestos pueden por lo tanto emplearse para el tratamiento de profilaxis, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, hipercolesterolemia, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, caquexia, síndrome de emaciación por VIH, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, anorexia, anorexia nerviosa, bulimia, trastornos cutáneos, trastornos respiratorios, trastornos oftálmicos, IBD (enfermedad de intestino irritable), colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Preferiblemente para el tratamiento de profilaxis, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, cáncer, trastornos cutáneos, IBD (enfermedad de intestino irritable), colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. [0030] Los compuestos de la invención también pueden emplearse para tratar enfermedades críticas a largo plazo, aumentar la masa muscular y/o fuerza muscular y aumentar la masa corporal magra, mantener la fuerza y función muscular en los ancianos, mejorar la resistencia muscular y función muscular y revertir o prevenir la debilidad en los ancianos. [0031] Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden emplearse en mamíferos como agentes hipoglucémicos para el tratamiento y prevención de afecciones en las que están implicadas tolerancia alterada a la glucosa, hiperglucemia y resistencia a la insulina, tal como diabetes tipo 1 y tipo 2, Metabolismo Alterado de la Glucosa (IGM), Tolerancia Alterada a la Glucosa (IGT), Glucosa en Ayunas Alterada (IFG) y Síndrome X. Preferiblemente diabetes tipo 1 y tipo 2, Metabolismo Alterado de la Glucosa (IGM), Tolerancia Alterada a la Glucosa (IGT) y Glucosa en Ayunas Alterada (IFG). [0032] De acuerdo con lo anterior, en la presente memoria se describe un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un sujeto que necesite dicho tratamiento, comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva (Véase, “Administración y Composiciones Farmacéuticas”, posteriormente) de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, la afección particular a tratar y el efecto deseado. La presente invención también se refiere a: i) un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un medicamento; y ii) el uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente.
Administración y Composiciones Farmacéuticas [0033] En general, los compuestos de la invención se administran en cantidades terapéuticamente eficaces mediante cualquiera de los modos habituales y aceptables conocidos en la técnica, de una manera individual o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente a dosificaciones diarias de aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Una dosificación diaria aconsejable en los mamíferos más grandes, por ejemplo seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 100 mg, administrados de forma conveniente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración oral comprenden desde aproximadamente 1 a 50 mg de principio activo. [0034] Los compuestos de la invención pueden administrarse como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional, en particular por vía enteral, por ejemplo, vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables, por vía tópica, por ejemplo, en forma de lociones, geles, pomadas o cremas o en forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable pueden prepararse de una forma convencional mediante procedimientos de mezcla, granulación o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, sus sales de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también c) aglutinantes, por ejemplo, aluminio silicato de magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saporíferos y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas y pueden prepararse supositorios a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Un vehículo puede incluir disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del hospedador. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en forma de un vendaje que comprende un miembro de apoyo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera controladora de la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del hospedador a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo prolongado de tiempo y un medio para asegurar el dispositivo a la piel. También pueden usarse formulaciones de matriz transdérmica. Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y a los ojos son preferiblemente soluciones acuosas, pomadas, cremas o geles bien conocidos en la técnica. Tales pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes. [0035] La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se ha descrito en la presente memoria en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. [0036] Los compuestos de la invención pueden administrarse en cantidades terapéuticamente eficaces en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones terapéuticas). [0037] Por lo tanto, la presente invención también está relacionada con combinaciones farmacéuticas, tales como una preparación combinada o composición farmacéutica (combinación fija), que comprende: 1) un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 2) al menos un ingrediente activo seleccionado de: [0038] a) agentes antidiabéticos tales como insulina, derivados y miméticos de insulina; secretagogos de insulina tales como las sulfonilureas; por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amaryl; ligandos del receptor de sulfonilurea insulinotrópicos tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; un sensibilizador de insulina tal como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) tales como PTP-112; inhibidores de GSK3 (glucógeno sintasa quinasa-3) tales como SB517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos de RXR tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio tales como T-1095; inhibidores de la glucógeno fosforilasa A tales como BAY R3401; biguanidas tales como metformina; inhibidores de la alfaglucosidasa tales como acarbosa; GLP-1 (péptido de tipo glucagón-1), análogos de GLP-1 tales como Exendina-4 y miméticos de GLP-1; inhibidores de DPPIV (dipeptidil peptidasa IV) tales como DPP728, LAF237 (vildagliptina -Ejemplo 1 del documento WO 00/34241), MK-0431, saxagliptina, GSK23A; un desintegrador de AGE; un derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona o ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico descrito en la Solicitud de Patente Nº WO 03/043985, como el compuesto 19 del Ejemplo 4, un agonista de PPAR de tipo noglitazona por ejemplo, GI-262570; [0039] b) agentes hipolipidémicos tales como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutarilo coenzima A (HMG-CoA) reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de escualeno sintasa; ligandos de FXR (receptor X farnesoide) y LXR (receptor X hepático); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina; [0040] c) un agente antiobesidad o un agente regulador del apetito tal como fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato, dietilpropión, benzfetamina, fenilpropanolamina o ecopipam, efedrina, pseudoefedrina o antagonistas de receptores cannabinoides; [0041] d) agentes antihipertensivos, por ejemplo, diuréticos del asa tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; diuréticos tales como derivados de tiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa tales como digoxina; inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo, tiorfan, terteo-tiorfan, SQ29072; inhibidores de ECE, por ejemplo, SLV306; inhibidores de ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de la angiotensina II tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsartan, en particular valsartan; inhibidores de la renina tales como aliskiren, terlakiren, ditekiren, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueadores del receptor -adrenérgico tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamilo; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de la aldosterona sintasa; [0042] e) un compuesto que aumenta el HDL; [0043] f) un modulador de la absorción del colesterol tal como Zetia y KT6-971; [0044] g) análogos y miméticos de Apo-A1; [0045] h) inhibidores de la trombina tales como Ximelagatran; [0046] i) inhibidores de la aldosterona tales como anastrazol, fadrazol, eplerenona; [0047] j) inhibidores de la agregación plaquetaria tales como aspirina, clopidogrel bisulfato; [0048] k) estrógeno, testosterona, un modulador del receptor selectivo de estrógenos, un modulador del receptor selectivo de andrógenos; [0049] l) un agente quimioterapéutico tal como inhibidores de aromatasa, por ejemplo, femara, antiestrógenos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes activos de microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platino, compuestos que disminuyen la actividad proteína quinasa tales como un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor de PDGF preferiblemente Imatinib ({N-{5-[4-(4-metilpiperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina}) descrito en la Solicitud de Patente Europea EP-A-0 564 409 como ejemplo 21 o 4-Metil-N-[3(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridín-3-il-pirimidín-2-ilamino)benzamida descrito en la Solicitud de Patente WO 04/005281 como ejemplo 92; y [0050] m) un agente que interactúa con un receptor de 5-HT3 y/o un agente que interactúa con el receptor de 5-HT4 tal como tegaserod descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5510353 como ejemplo 13, hidrógeno maleato de tegaserod, cisaprida, cilansetron; [0051] o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. [0052] Son compañeros de combinación más preferidos tegaserod, imatinib, vildagliptina, metformina, un derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona o ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4ilmetoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico, un ligando del receptor de sulfonilurea, aliskiren, valsartan, orlistat o una estatina tal como pitavastatina, simvastatina, fluvastatina o pravastatina. [0053] Preferiblemente, las combinaciones farmacéuticas contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente, en una combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico como se ha descrito anteriormente, por ejemplo, cada uno a una dosis terapéutica efectiva como se ha indicado en la técnica. Los compañeros de combinación (1) y (2) pueden administrarse juntos, uno después del otro o de forma separada en una forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación unitarias separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija. [0054] La estructura de los agentes activos identificados por nombres genéricos o comerciales pueden tomarse de la edición actual del compendio convencional “The Merck Index” o el Physician’s Desk Reference o de bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications) o Current Drugs. El contenido correspondiente de los mismos se incorpora por la presente por referencia. Se posibilita completamente que cualquier experto en la materia pueda identificar los agentes activos y, basándose en estas referencias, de forma similar pueda fabricar y ensayar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de ensayo convencionales, tanto in vitro como in vivo. [0055] En otro aspecto preferido la invención se refiere a una composición farmacéutica (combinación fija) que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se ha descrito en la presente memoria, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un ingrediente activo seleccionado del grupo anteriormente descrito de a) a m) o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. [0056] Una composición o combinación farmacéutica como se describe en la presente memoria para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino, IBD (enfermedad de intestino irritable), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, afecciones en las que están implicadas una tolerancia alterada a la glucosa, hiperglucemia y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo 1y tipo 2, Metabolismo Alterado de la Glucosa (IGM), Tolerancia Alterada a la Glucosa (IGT), Glucosa en Ayudas Alterada (IFG) y Síndrome X. [0057] Dichos agentes terapéuticos incluyen, estrógeno, testosterona, un modulador del receptor de estrógeno selectivo, un modulador del receptor de andrógeno selectivo; insulina, derivados y miméticos de la insulina; secretagogos de la insulina tales como las sulfonilureas; por ejemplo, Glipizida y Amaryl; ligandos del receptor de sulfonilurea insulinotrópicos tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; sensibilizadores de la insulina, tal como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B); inhibidores de GSK3 (glucógeno sintasa quinasa-3) o ligandos de RXR; biguanidas tales como metformina; inhibidores de la alfa-glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagón-1), análogos de GLP-1 tales como Exendina-4 y miméticos de GLP-1; inhibidores de DPPIV (dipeptidil peptidasa IV), por ejemplo isoleucin-tiazolidida; DPP728 y LAF237, agentes hipolipidémicos tales como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutarilo coenzima A (HMG-CoA) reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluindostatina y rivastatina, inhibidores de la escualeno sintasa o ligandos de FXR (receptor X farnesoide) y LXR (receptor X hepático); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina. Un compuesto de la presente invención puede administrarse simultáneamente, antes o después del otro ingrediente activo, de forma separada por la misma o diferente vía de administración o juntos en la misma formulación farmacéutica. [0058] La invención también posibilita combinaciones farmacéuticas, por ejemplo un kit, que comprenden: a) un primer agente que es un compuesto de la invención como se ha descrito en la presente memoria en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable y b) al menos un coagente. El kit puede comprender instrucciones para su administración. [0059] Las expresiones “coadministración” o “administración combinada” o similares como se utilizan en la presente memoria se pretende que abarquen la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente único y se pretende que incluyan regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente por la misma vía de administración o al mismo tiempo. La expresión “combinación farmacéutica” como se usa en la presente memoria se refiere a un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. La expresión “combinación fija” se refiere a que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I y un coagente, se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una entidad o dosificación única. La expresión “combinación no fija” se refiere a que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de Fórmula I y un coagente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas simultáneamente, al mismo tiempo o de forma secuencial sin límites de tiempo específicos,
5 proporcionando dicha administración niveles terapéuticamente eficaces de los 2 compuestos al cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a una terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de 3 o más ingredientes activos.
Procedimientos para la Preparación de Compuestos de la Invención
10 [0060] La presente invención también incluye procedimientos para la preparación de compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando éstos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores
15 convencionales de acuerdo con la práctica convencional, por ejemplo, véase T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. [0061] Los compuestos de Fórmula I, en la que R1 se define por X1CR9R10X2CO2R11 (que se muestra a continuación), X1SCR9R10X2CO2R11 y
20 X1OCR9R10X2CO2R11, donde R7 es un grupo alquilo, por ejemplo, metilo o etilo para un compuesto de fórmula 4, que se convierten en hidrógeno en la fórmula I, pueden prepararse según el procedimiento del esquema de reacción 1: [0062] en el que n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, X1, X2, Y, Z y W son como se han definido para la Fórmula I. Los compuestos de Fórmula I se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 4 en presencia de una base
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5 adecuada (por ejemplo, hidróxido de litio o similares) y un disolvente adecuado (por ejemplo, THF, agua o similares). La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC y tarda aproximadamente 30 horas en completarse. [0063] Los compuestos de Fórmula 11 pueden prepararse por el mismo
10 procedimiento que en el esquema de reacción 2:
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[0064] en el que n, p, R1, R2, R3, R4, Y y Z son como se han definido para la Fórmula I en el Compendio de la invención; y Q es un halógeno, preferiblemente C1, I o Br. Los compuestos de fórmula 11 se forman haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5 con un compuesto de fórmula 9. La reacción transcurre en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, acetona y similares); una base inorgánica adecuada (por ejemplo, Cs2CO3, K2CO3 y similares). La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de aproximadamente 10 a aproximadamente 100ºC y tarda aproximadamente 24 horas en completarse. [0065] Los compuestos de Fórmula 14 pueden prepararse por el mismo procedimiento que en el esquema de reacción 3:
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10 [0066] en el que R5, R6 y W son como se han definido para la Fórmula I en el Compendio de la Invención; y Q es un halógeno, preferiblemente C1, I o Br. Los compuestos de fórmula 14 se forman haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 12 con un compuesto de fórmula 13 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, acetona y similares). La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas
15 de aproximadamente 50 a aproximadamente 80ºC y tarda aproximadamente 6 horas en completarse. [0067] Los compuestos de Fórmula I, en la que R7 es hidrógeno, pueden prepararse por el mismo procedimiento que en el esquema de reacción 4:
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20 en el que n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y y W son como se han definido para la Fórmula I. Los compuestos de Fórmula I se preparan haciendo reaccionar un compuesto de 11 con un compuesto de fórmula 14 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo y similares) y una base inorgánica adecuada (por ejemplo, K2CO3 y similares). La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de aproximadamente 60 a aproximadamente 120ºC y tarda aproximadamente 24 horas en completarse. [0068] Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse por el mismo procedimiento que en el esquema de reacción 5:
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en el que n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y y W son como se han definido para la
10 Fórmula I; y Q es un halógeno, preferiblemente C1, I o Br. Los compuestos de Fórmula I se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I (en la que R7 es hidrógeno) con un compuesto de fórmula 15 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo y similares) y una base inorgánica adecuada (por ejemplo, Cs2CO3 y similares). La reacción se realiza en el intervalo de
15 temperaturas de aproximadamente 60 a aproximadamente 120ºC y tarda aproximadamente 24 horas en completarse. [0069] Los compuestos de Fórmula 17, en la que R7 es hidrógeno, pueden prepararse por el mismo procedimiento que en el esquema de reacción 6:
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20 en el que n, p, R1, R2, R5, R6 y W son como se han definido para la Fórmula I. Los
compuestos de Fórmula 17 se preparan haciendo reaccionar un compuesto de 16 con un compuesto de fórmula 14 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, DCM y similares) y una base inorgánica adecuada (por ejemplo, K2CO3 y similares) o una base orgánica (por ejemplo, trietilamina y similares). La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de aproximadamente 0 a aproximadamente 50ºC y tarda aproximadamente 24 horas en completarse. [0070] Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse por el mismo procedimiento que en el esquema de reacción 7:
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10 en el que n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y y W son como se han definido para la Fórmula I. Los compuestos de Fórmula I se preparan haciendo reaccionar un compuesto de 18 con un compuesto de fórmula 14 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, THF y similares) y un agente deshidratante adecuado (por ejemplo, ortoacetato de trietilo y similares) y un agente reductor adecuado (por
15 ejemplo, triacetoxiborohidruro sódico y similares). La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de aproximadamente 0 a aproximadamente 50ºC y tarda aproximadamente 24 horas en completarse. [0071] A continuación, en los ejemplos, se describen condiciones de reacción detalladas.
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Procedimientos Adicionales para la Preparación de Compuestos de la Invención [0072] Un compuesto de la invención puede prepararse en forma de una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la base libre
25 del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención puede prepararse haciendo reaccionar el ácido libre del compuesto con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la invención pueden prepararse usando sales de los materiales de partida o intermedios. [0073] Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención pueden prepararse a partir de la correspondiente sal de adición de bases o sal de adición de ácidos, respectivamente. Por ejemplo un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácidos puede convertirse en la base libre correspondiente mediante tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido sódico y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de bases puede convertirse en el acido libre correspondiente mediante tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.). [0074] Pueden prepararse compuestos de la invención en forma sin oxidar a partir de N-óxidos de compuestos de la invención por tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro sódico, tricloruro de fósforo, tribromuro o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similares) de 0 a 80ºC. [0075] Pueden prepararse derivados protegidos de los compuestos de la invención por medios conocidos por los expertos habituales en la materia. Una descripción detallada de técnicas aplicables para la creación de grupos protectores y su eliminación puede encontrarse en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3ª edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999. [0076] Pueden prepararse convenientemente compuestos de la presente invención,
o formarse durante los procedimientos de la invención, en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos). Pueden prepararse convenientemente hidratos de compuestos de la presente invención por recristalización a partir de una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos, usando disolventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol. [0077] Pueden prepararse compuestos de la invención en forma de sus esteroisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución óptimamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de enantiómeros puede realizarse usando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidad, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente aprovechándose de esas diferencias. Los diastereómeros pueden separarse por cromatografía, o preferiblemente, por técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. Después, los enantiómeros puros ópticamente se recuperan, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no produzca racemización. Puede encontrarse una descripción más detallada de las técnicas aplicables para la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de sus mezclas racémicas en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. [0078] En resumen, los compuestos de Fórmula I pueden prepararse mediante un procedimiento que implica: [0079] (a) el de los esquemas de reacción 1 a 7; y [0080] (b) convertir opcionalmente un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; [0081] (c) convertir opcionalmente una forma de sal de un compuesto de la invención en una forma no salina; [0082] (d) convertir opcionalmente una forma sin oxidar de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; [0083] (e) convertir opcionalmente una forma de N-óxido de un compuesto de la invención en su forma sin oxidar; [0084] (f) resolver opcionalmente un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; [0085] (g) convertir opcionalmente un compuesto sin derivatizar de la invención en un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y [0086] (h) convertir opcionalmente un derivado de profármaco de un compuesto de la invención en su forma sin derivatizar. [0087] Aunque la producción de los materiales de partida no se describe particularmente, los compuestos se conocen o pueden prepararse de forma análoga a los métodos conocidos en la técnica o como se describe en los Ejemplo en lo sucesivo en la presente memoria. [0088] Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores sólo son representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención y que pueden usarse de forma similar otros métodos bien conocidos.
Ejemplos [0089] Además, la presente invención se ejemplifica, pero sin limitación, por los siguientes intermedios y ejemplos que ilustran la preparación de compuestos de Fórmula I de acuerdo con la invención.
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10 Intermedio 1: 4-(4-Trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamina. [0090] Se disuelven 2-bromo-1-(4-trifluorometil-fenil)-etanona (10 g, 37,4 mmol) y tiourea (2,85 g, 37,4 mmol) en acetona seca (100 ml) y se calientan a la temperatura de reflujo durante 2 h. La solución se enfría y se agita a la ta durante 2 h, después se filtra y se lava con acetona para dar 4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2
15 ilamina 1 (9,35 g, 100%) en forma de cristales de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  = 8,30 (s a, 2H), 7,98 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H). MS calculada para C10H8F3N2S (M+H+) 245,0, observada 245,1.
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Intermedio 2: 4-(4-(Trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-amina.
20 [0091] Siguiendo el procedimiento del Intermedio 1, con la excepción de que se usa 2-bromo-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona en vez de 2-bromo-1-(4-trifluorometilfenil)-etanona, se prepara el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  = 7,88 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H). MS calculada para C10H8F3N2OS (M+H+) 261,0, observada
25 261,0.
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Intermedio 3: 4-(4-Metoxifenil)tiazol-2-amina. [0092] Siguiendo el procedimiento del Intermedio 1, con la excepción de que se usa 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona en vez de 2-bromo-1-(4-trifluorometil-fenil)etanona, se prepara el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  = 7,67 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,05 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H). MS calculada para C10H11N2OS (M+H+) 207,0, observada 207,0.
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10 Intermedio 4: 4-(4-Bifenil)tiazol-2-amina [0093] Siguiendo el procedimiento del Intermedio 1, con la excepción de que se usa 2-bromo-1-(4-bifenil)etanona en vez de 2-bromo-1-(4-trifluorometil-fenil)-etanona, se prepara el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  = 7,84 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,79 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J=
15 8,8 Hz, 2H), 7,50 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 7,40 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H). MS calculada para C15H13N2S (M+H+) 253,1, observada 253,0.
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Intermedio 5: 4-(4-(Trifluorometil)fenil)oxazol-2-amina. [0094] Siguiendo el procedimiento del Intermedio 1, con la excepción de que se usa
20 urea en vez de tiourea, se prepara el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  = 8,07 (s, 1H), 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,85 (s, 2H). MS calculada para C15H13N2S (M+H+) 229,1, observada 229,0.
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Intermedio 16: Éster metílico del ácido 2-[4-(2-bromo-etoxi)-2-metil-fenoxi]-2-metil
propiónico.
[0095] Etapa A: Se disuelve 4-benciloxi-fenol (32,04 g, 160,2 mmol) en 550 ml de diclorometano y 20 ml de metanol. Se suspende carbonato de calcio en polvo (21,83 g, 218,1 mmol, 1,36 equiv.) en la solución. Mientras la suspensión se agita vigorosamente, se añade gota a gota una solución de bromo (8,30 ml, 161,5 mmol, 1,01 equiv.) en 50 ml de diclorometano. Después de que se complete la adición, la suspensión se agita a la temperatura ambiente durante 30 min y después los sólidos se eliminan por filtración. El filtrado se seca sobre NaHCO3 sólido y MgSO4, después se filtra y se concentra para producir un aceite. La precipitación del 4-benciloxi-fenol sin reaccionar usando éter dietílico/éter de petróleo a -20ºC produce el 4benciloxi-2-bromo-fenol 10 en forma de un aceite incoloro que solidifica lentamente (43,65 g, 156,4 mmol, 97,6%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7,38 (m, 5H), 7,10 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H). Etapa B: Se disuelve 4-benciloxi-2-bromo-fenol 10 (43,6 g, 156,3 mmol) en 400 ml de diclorometano. Se añade imidazol (14,9 g, 218,9 mmol, 1,4 equiv.); y la mezcla se agita a la temperatura ambiente hasta que se hace homogénea. Se añade dimetilclorosilano de terc-butilo (23,6 g, 156,6 mmol, 1,0 equiv.); y la mezcla turbia se agita a la temperatura ambiente durante 18
h. El lavando con agua, el secando sobre MgSO4 y la concentración producen el (4-benciloxi-2-bromo-fenoxi)-terc-butil-dimetil-silano 11 en forma de un aceite (60,91 g, 154,8 mmol, 99%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7,40 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 1,03 (s, 9H), 0,22 (s, 6H).
Etapa C: Se disuelve el (4-benciloxi-2-bromo-fenoxi)-terc-butil-dimetil-silano 11 (10,05 g, 25,6 mmol) en 45 ml de dimetilformamida. La mezcla se desgasifica usando argón. Se añade dicloro bis(trifenilfosfino)paladio (ll) (3,49 g, 4,97 mmol, 0,19 equiv.) seguido de tetrametilestaño (5,0 ml, 36,3 mmol, 1,42 equiv.). La mezcla se calienta a 100ºC durante 3 h, después de lo cual se vuelve homogénea. El enfriamiento, la concentración y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente del 0-50%, acetato de etilo en hexanos) producen el (4-benciloxi-2-metil-fenoxi)-tercbutil-dimetil-silano 12 en forma de un aceite que solidifica en un sólido de color blanco (5,03 g, 15,3 mmol, 60%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7,42 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 6,79 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,67 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). MS calculada para C20H29O2Si (M+H+) 329,2, observada 329,2. Etapa D: Se disuelve el (4-benciloxi-2-metil-fenoxi)-terc-butil-dimetil-silano 12 (5,03 g, 15,3 mmol) en 30 ml de THF. Se añade una solución 1,0 M de fluoruro de tetra-(n-butil)amonio en THF (18 ml, 18 mmol, 1,5 equiv.); y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 4 h. La concentración a sequedad y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente del 10-30%, acetato de etilo en hexanos) producen el 4-benciloxi-2-metilfenol 13 (3,06 g, 14,3 mmol, 93%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7,42 (m, 4H), 7,31 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,69 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 2,27 (s, 3H). Etapa E: Se disuelve el 4-benciloxi-2-metil-fenol 13 (3,06 g, 14,3 mmol) en 60 ml de acetonitrilo. Se añade carbonato de cesio en polvo (8,71 g, 26,7 mmol, 1,78 equiv.) a una solución agitada vigorosamente. Se añade éster metílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico (2,20 ml, 17,0 mmol, 1,13 equiv.) y la mezcla se agita a 60ºC durante 6 h. La filtración y la concentración producen el éster metílico del ácido 2-(4-benciloxi-2-metilfenoxi)-2-metil-propiónico 14 en forma de un aceite (5,11 g, cuantitativo). El producto en crudo se usa tal cual en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7,37 (m, 5H), 6,80 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,54 (s, 6H). MS calculada para C19H22NaO4 (M+Na+) 337,2, observada 337,2. Etapa F: Se disuelve el éster metílico del ácido 2-(4-benciloxi-2-metilfenoxi)-2-metil-propiónico 14 de la Etapa E anterior en 120 ml de etanol. La solución se desgasifica usando nitrógeno, después se trata con negro de paladio al 5% sobre carbono (1,50 g, 0,70 mmol, 4 % en moles). La solución se agita en una atmósfera de hidrógeno a 60 psi durante 15 h. La filtración y la concentración producen un aceite; la cromatografía sobre gel de sílice (hexanos a acetato de etilo al 60% en hexanos) produce el éster metílico del
5 ácido 2-(4-hidroxi-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico 15 en forma de un aceite (3,42 g, 15,3 mmol, cuantitativo). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 6,64 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,51 (dd, J= 8,7, 3,1 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,53 (s, 6H). MS calculada para C12H16NaO4 (M+Na+) 247,1, observada 247,1.
10 Etapa G: Se suspenden el intermedio 15 (1,0 g, 4,5 mmol), 1,2dibromoetano (3,8 ml, 44,6 mmol) y Cs2CO3 (7,3 g, 22,3 mmol) en acetonitrilo seco (25 ml). La mezcla se calienta a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se filtra y el disolvente se elimina al vacío. El producto restante se purifica por
15 cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente de DCM/MeOH) para dar el éster metílico del ácido 2-[4-(2-bromo-etoxi)-2-metil-fenoxi]-2-metilpropiónico 16 (0,7 g, 47%) en forma de un aceite incoloro: MS calculada para C14H20BrO4 (M+H+) 331,1, observada 331,0.
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20 Intermedio 19: Éster metílico del ácido 2-[4-(2-bromo-etoxi)-2,5-dimetil-fenoxi]-2metil-propiónico.
[0096] Etapa A: Se suspende 2,5-dimetilquinona (5,41 g, 39,7 mmol) en éter dietílico (70 ml). Se añade agua (100 ml), seguido de ditionita sódica sólida
25 (20,30 g, 116,6 mmol). La mezcla resultante se agita vigorosamente. La suspensión inicialmente amarilla se vuelve lentamente de color rojo oscuro y después incolora. La separación de la capa orgánica seguida del lavado con agua y salmuera, el secando sobre Na2SO4 y la concentración producen el 2,5-dimetilhidroquinona 17 en forma de un sólido de color blanco (4,37 g,
30 31,6 mmol, 80%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  = 8,32 (s, 2H), 6,45 (s, 2H), 1,99 (s, 6H).
Etapa B: Se disuelve la 2,5-dimetilhidroquinona 17 (3,73 g, 27 mmol) en dimetilformamida (20 ml) y acetonitrilo (60 ml). A la solución agitada vigorosamente se le añade carbonato de cesio en polvo (9,16 g, 28,1 g, 1,04 equiv.) seguido de éster metílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico (3,50 5 ml, 27,0 mmol, 1 equiv.). La mezcla se agita a 75ºC durante 18 h. La filtración y la concentración seguidas de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente del 5-30%, acetato de etilo en hexanos) producen el éster metílico del ácido 2-(4-hidroxi-2,5-dimetil-fenoxi)-2-metilpropiónico 18 en forma de un aceite (1,92 g, 8,06 mmol, 30%). La
10 cromatografía también produce la hidroquinona recuperada 17 (1,20 g, 8,68 mmol, 32%). 18: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 6,57 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). MS calculada para C13H18NaO4 (M+Na+) 261,1, observada 261,1. Etapa C: Se suspenden el intermedio 18 (0,25 g, 1,05 mmol), 1,2
15 dibromoetano (0,90 ml, 10,5 mmol) y Cs2CO3 (1,7 g, 5,25 mmol) en acetonitrilo seco (7 ml). La mezcla se calienta a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se filtra y el disolvente se elimina al vacío. El producto restante se purifica por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente de DCM/MeOH) para dar el
20 éster metílico del ácido 2-[4-(2-bromo-etoxi)-2-metil-fenoxi]-2-metilpropiónico 19 (0,24 g, 66%) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,22 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,53 (s, 6H). MS calculada para C15H22BrO4 (M+H+) 345,1, observada 345,0.
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25 Intermedio 20: Éster metílico del ácido 2-[4-(3-bromo-propoxi)-2,5-dimetil-fenoxi]-2metil-propiónico. [0097] Siguiendo el procedimiento del Intermedio 19, con la excepción de que se usa 1,3-dibromopropano en vez de 1,2-dibromoetano, se prepara el compuesto del 30 título en forma de un aceite transparente: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 6,49 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,90 (t, J =5,7 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,49 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,40 (s, 6H). MS calculada para C16H24BrO4
(M+H+) 359,1, observada 3 59,0.
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Intermedio 21: Éster metílico del ácido 2-[4-(4-bromo-butoxi)-2,5-dimetil-fenoxi]-2metil-propiónico.
5 [0098] Siguiendo el procedimiento del Intermedio 19, con la excepción de que se usa 1,4-dibromobutano en vez de 1,2-dibromoetano, se prepara el compuesto del título en forma de un aceite transparente: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 6,55 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,90 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,47 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,49 (s, 6H). MS calculada para
10 C17H26BrO4 (M+H+) 373,1, observada 373,0.
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Intermedio 23: Éster metílico del ácido (4-clorosulfonil-2-metil-fenoxi)-acético. [0099] Etapa A: Se disuelve o-cresol (10,0 g, 0,092 mmol) en DMF seco (100 ml).
15 Se añaden éster metílico del ácido bromoacético (15,0 g, 0,098 mmol) y carbonato de cesio (40,0 g, 0,123 mmol). La reacción se mantiene en agitación a la ta durante 3 h. Se añade agua y la reacción se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera y se seca con MgSO4. El disolvente se evapora para dar el producto en crudo 22. MS
20 calculada para C10H13O3 (M+H+) 181,08, observada 181,10. Etapa B: Un matraz de fondo redondo se carga con el éster metílico del ácido o-toliloxi-acético 22 (5,0 g, 27,8 mmol). Se añade ácido clorosulfónico (13,05 g, 112,0 mmol) a la ta durante 5 min. La mezcla de reacción se vierte en hielo y se agita durante otros 5 min. Después, se filtra, el residuo se
25 disuelve en DCM y se lava tres veces con agua. La fase orgánica se lava con NaHCO3 sat. y salmuera y se seca sobre MgSO4. El disolvente se evapora. El producto en crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano: 0-30%) para dar 23 (4,8 g, 15,6 mmol, rendimiento del 78%) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7,78 (m, 2H), 6,72 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). MS calculada para C10H11O5S (M-Cl+) 243,0, observada 243,0.
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5 Intermedio 24: Éster metílico del ácido 2-(4-clorosulfonil-2-metil-fenoxi)-2-metilpropiónico. [0100] Siguiendo el procedimiento del Intermedio 23, con la excepción de que se usa éster metílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico en vez de éster metílico del 10 ácido bromoacético, se prepara el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7,82 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 1,11 (dd, J= 2,8 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,70(s, 6H). MS calculada para C12H16ClO5S (M+H+) 307,03, observada 307,00.
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15 Intermedio 25: Éster metílico del ácido 2-(4-clorosulfonil-2,5-dimetil-fenoxi)-2-metilpropiónico. [0101] Siguiendo el procedimiento del Intermedio 23, con la excepción de que se usan éster metílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico y 2,5-dimetilfenol, se prepara el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400
20 MHz, CDCl3)  = 7,51 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,51 (s, 6H). MS calculada para C13H18ClO5S (M+H+) 320,0, observada 320,0.
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Intermedio 33: Éster metílico del ácido 2-[4-(2-bromo-etilsulfanil)-2,5-dimetil
fenoxi]-2-metil-propiónico.
[0102] Etapa A: Se disuelve 2,5-dimetilfenol (10,04 g, 82,2 mmol) en metanol (40 ml). Se añaden tiocianato sódico (15,87 g, 195,8 mmol) y bromuro sódico (7,37 g, 71,6 mmol) y la mezcla se agita a 0ºC. Se añade gota a gota bromo disuelto (4,50 ml, 87,6 mmol) en metanol (40 ml) mientras se agita vigorosamente. Después de que termine la adición, la mezcla se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se enfría y se concentra. El residuo se recoge en acetato de etilo y se filtra. El filtrado se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para dar el 2,5-dimetil-4-tiocianato-fenol 30 (11,54 g, 78%) en forma de un aceite que solidifica tras secarse a alto vacío: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7,38 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 2,45 (s, 3H),2,21 (s, 3H). Etapa B: Se disuelve el 2,5-dimetil-4-tiocianato-fenol 30 (5,75 g, 32,1 mmol) en acetonitrilo (25 ml). Se añade carbonato de cesio en polvo (15,32 g, 47,0 mmol). Después, se añade éster metílico del ácido 2-bromo-2-metilpropiónico (4,50 ml, 34,8 mmol) y la mezcla se agita a 60ºC durante 18 h. La filtración y la concentración, seguidas de la cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-50% en hexanos) producen el éster metílico del ácido 2-(2,5-dimetil-4-tiocianatofenoxi)-2-metil-propiónico 31 (3,88 g, 43%) en forma de un aceite: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) (están presentes rotámeros; los datos dados son para el isómero más abundante)  = 7,39 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,62 (s, 6H). MS calculada para C14H17NNaO3S (M+Na+) 302,1, observada 302,1.
Etapa C: Se disuelve el éster metílico del ácido 2-(2,5-dimetil-4-tiocianatofenoxi)-2-metil-propiónico 31 (3,88 g, 13,9 mmol) en metanol (50 ml). Se añaden dihidrogenofosfato potásico (0,23 g, 1,69 mmol), agua (6 ml) y ditiotreitol (2,80 g, 18,2 mmol) y la mezcla se agita a la temperatura de 5 reflujo durante 3 h. Después del enfriamiento y la concentración, el residuo se recoge en acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para producir un aceite. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-65% en hexanos) da el éster metílico del ácido 2-(4-mercapto-2,5-dimetil-fenoxi)-2-metil
10 propiónico 32 en forma de un aceite incoloro (1,92 g, 54%): RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7,09 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,10 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,56 (s,6H). Etapa D: Se disuelve el éster metílico del ácido 2-(4-mercapto-2,5-dimetilfenoxi)-2-metil-propiónico 32 (0,51 g, 2,0 mmol) en acetonitrilo (4 ml),
15 seguido de 1,2-dibromoetano (1,7 ml, 20 mmol) y carbonato potásico (0,53 mg, 4,0 mmol). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 12 h, después de lo cual el acetonitrilo se evapora y el sólido restante se disuelve en diclorometano (20 ml) y se lava con agua. El disolvente se elimina y el aceite en crudo se purifica por HPLC preparativa para dar el éster metílico
20 del ácido 2-[4-(2-bromo-etilsulfanil)-2,5-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico 33 en forma de un aceite transparente (0,5 g, 69%) MS calculada para C15H21BrO3S (M+H+) 361,0, observada 361,1.
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Intermedio 34: Éster metílico del ácido 2-[4-(3-bromo-propilsulfanil)-2,5-dimetil
25 fenoxi]-2-metil-propiónico. Siguiendo el procedimiento del Intermedio 33, con la excepción de que se usa 1,3-dibromopropano en vez de 1,2-dibromoetano, se prepara el compuesto del título en forma de un aceite transparente. (0,6 g, 80%) MS calculada para C16H23BrO3S (M+H+) 375,1, observada 375,1. [0103]
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Intermedio 42: Éster metílico del ácido 3-[4-(2-bromo-etoxi)-2,5-dimetil-fenil]-2,2
dimetil-propiónico.
[0104] Etapa A: Se disuelve el 4-metoxi-2,5-dimetil-benzaldehído 35 (1,24 g, 7,55 mmol) en diclorometano seco (12 ml). Se añade gota a gota tribromuro de boro puro (1,75 g, 18,5 mmol), con agitación. Se empieza a formar un precipitado de color castaño. La suspensión se agita a la temperatura ambiente durante 5 d. La mezcla homogénea se vierte sobre 150 g de hielo. Después de que se funda el hielo, el fenol sólido 36 se aísla por filtración y se seca (1,28 g, cuantitativo). RMN 1H (400 MHz, dmso-d6)  = 10,40 (s 1H), 9,98 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,36 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). Etapa B: Se disuelve el 4-hidroxi-2,5-dimetil-benzaldehído 36 (30,56 g" 0,2 mol) en acetonitrilo (150 ml). Se añade bromuro de bencilo (24 ml, 0,2 mol) seguido de carbonato potásico en polvo (36,92 g, 0,27 mol). La mezcla se agita a 60ºC durante 18 h. El enfriamiento y la concentración, seguidas de la cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-20% en hexanos) producen el 4-benciloxi-2,5-dimetil-benzaldehído 37 en forma de un aceite incoloro (27,6 g, 57%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 10,13 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 6,72 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). MS calculada para C16H17O2 (M+H+) 241,1, observada 241,1. Etapa C: Se disuelve el 4-benciloxi-2,5-dimetil-benzaldehído 37 (4,77 g, 20 mmol) en éter dietílico (30 ml). Se añade en una porción borohidruro sódico (1,0 g, 27 mmol) seguido de 5 ml etanol anhidro. La mezcla se agita vigorosamente durante 3 h a la temperatura ambiente y después se vierte cuidadosamente sobre 100 ml de HCl acuoso 1 N. La extracción con acetato de etilo, el lavado con agua y salmuera y después la concentración producen el (4-benciloxi-2,5-dimetil-fenil)-metanol 38 en forma de un sólido blando (4,79 g, 99%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7,39 (m, 5H), 7,11 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). Etapa D: Se disuelven el (4-benciloxi-2,5-dimetil-fenil)-metanol 38 (4,79 g, 19,7 mmol) y etil diisopropilamina (6,0 ml, 34,4 mmol) en diclorometano (80 ml). Se añade en una porción anhídrido acético (2,5 ml, 26,4 mmol) y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 18 h. El lavando con HCl 1 N, agua, NaHCO3 acuoso saturado, NH4Cl acuoso saturado y salmuera, seguido del secado sobre MgSO4 y la concentración producen el 4benciloxi-2,5-dimetil-bencil éster del ácido acético 39 en forma de un aceite (4,93 g, cuant.). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7,39 (m, 5H), 7,11 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). Etapa E: Se disuelve el 4-benciloxi-2,5-dimetil-bencil éster del ácido acético 39 (0,56 g, 2 mmol) en diclorometano seco (5 ml). Se añaden (1-metoxi-2metil-propeniloxi)-trimetilsilano (1 ml, 5 mmol) y perclorato de magnesio (0,09 g, 0,4 mmol) y la suspensión se agita durante una noche. La filtración y la cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-30% en hexanos) producen el éster metílico del ácido 3-(4-benciloxi-2,5-dimetil-fenil)-2,2dimetil-propiónico 40 en forma de un aceite (0,45 g, 69%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7,37 (m, 5H), 6,81 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,18 (s, 6H). Etapa F: Se disuelve el éster metílico del ácido 3-(4-benciloxi-2,5-dimetilfenil)-2,2-dimetil-propiónico 40 (0,45 g, 1,4 mmol) en etanol (20 ml). Se añade negro de paladio sobre carbono (al 5%; 0,16 g, 5% en moles) y la mezcla se agita vigorosamente en 1 atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La filtración y la concentración proporcionan el éster metílico del ácido 3-(4hidroxi-2,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiónico 41 en forma de un aceite (0,11 g, 34%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 6,75 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,80 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,17 (s, 6H). Etapa G: Se disuelve el éster metílico del ácido 3-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenil)-2,2-dimetil-propiónico 41 (0,47 g, 2,0 mmol) en acetonitrilo (15 ml) seguido de 1,2-dibromoetano (1,7 ml, 20 mmol) y carbonato de cesio (3,25 g, 10 mmol). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 8 h, seguido de la filtración y la cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-30% en hexanos), produciendo el éster metílico del ácido 3-[4-(2-bromo
5 etoxi)-2,5-dimetil-fenil]-2,2-dimetil-propiónico 42 en forma de un aceite transparente (0,5 g, 69%) MS calculada para C16H23BrO3 (M+H+) 343,1, observada 343,1
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Intermedio 43: Éster metílico del ácido 3-[4-(3-bromo-propoxi)-2,5-dimetil-fenil]-2,2
10 dimetil-propiónico. Siguiendo el procedimiento del Intermedio 42, con la excepción de que se usa 1,3-dibromopropano en vez de 1,2-dibromoetano, se prepara el compuesto del título en forma de un aceite transparente. (0,6 g, 84%) MS calculada para C17H25BrO3 (M+H+) 357,1, observada 357,1. [0105]
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Intermedio 46: Éster metílico del ácido 2-[4-(2-bromo-etoxi)-2,5-dimetilfenilsulfanil]-2-metil-propiónico.
[0106] Etapa A: Se disuelve el 2,5-dimetil-4-tiocianato-fenol 30 (1,50 g, 8,4 mmol) en metanol (30 ml). Se añaden dihidrogenofosfato potásico (0,32 g, 2,35 mmol), agua (4 ml) y ditiotreitol (2,17 g, 14,1 mmol) y la mezcla se agita a la temperatura de reflujo durante 3 h. Después del enfriamiento y la concentración, el residuo se recoge en acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para producir un aceite. Se usa tal cual en la siguiente etapa: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7,10 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). MS
5 calculada para C8H11OS (M+H+) 155,1, observada 155,0. Etapa B: El 4-mercapto-2,5-dimetil-fenol 44 obtenido en la etapa A anterior se disuelve en acetonitrilo (30 ml). Se añade carbonato de cesio en polvo (7,06 g, 21,7 mmol) seguido de éster metílico del ácido 2-bromo-2-metilpropiónico (2,40 ml, 18,5 mmol). La mezcla se agita a la ta durante 2 h. La
10 filtración y la concentración seguidas de la cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-50% en hexanos) producen el éster metílico del ácido 2-(4-hidroxi-2,5-dimetil-fenilsulfanil)-2-metil-propiónico 45 (0,45 g, 13%) en forma de un sólido ceroso de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7,17 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,17 (s,
15 3H), 1,47 (s, 6H). MS calculada para C13H19O3S (M+H+) 255,1, observada 255,1. Etapa C: Se disuelve el éster metílico del ácido 2-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenilsulfanil)-2-metil-propiónico 45 (0,25 g, 1,0 mmol) en acetonitrilo (4 ml) seguido de 1,2-dibromoetano (1,7 ml, 20 mmol) y carbonato potásico (0,90
20 ml, 4,6 mmol). La mezcla se agita a 50ºC durante 18 h, después de lo cual los sólidos se eliminan por filtración y el acetonitrilo se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10-60% en hexanos) da el éster metílico del ácido 2-[4-(2-bromo-etoxi)-2,5-dimetil-fenilsulfanil]-2metil-propiónico 46 en forma de un aceite transparente (0,18 g, 51%): RMN
25 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7,19 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,28 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,46 (s, 6H). MS calculada para C15H21BrO3S (M+H+) 361,0, observada 361,1.
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Intermedio 47: Se disuelve 4-hidroxi-2,5-dimetil-benzaldehído 36 (7,18 g, 47,8 30 mmol) en acetonitrilo (60 ml). Se añade carbonato de cesio en polvo (22,63 g, 69,5 mmol) seguido de éster metílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico (7,00 ml, 54,1
mmol). [0107] La mezcla se agita a 50ºC durante 8 h. La filtración y la concentración seguidas de la cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-50% en hexanos) producen el éster metílico del ácido 2-(4-formil-2,5-dimetil-fenoxi)-2-metilpropiónico 47 (3,50 g, 29%) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 10,10 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,67 (s, 6H). MS calculada para C14H19O4 (M+H+) 251,1, observada 251,1.
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10 Ejemplo A1: Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]amino}-etoxi)-fenoxi]-propiónico. [0108] Etapa A: Se suspenden el aminotiazol 1 (0,61 g, 2,49 mmol), el bromuro 16 (0,55 g, 1,66 mmol) y carbonato potásico (0,28 g, 1,99 mmol) en acetonitrilo seco (15 ml) en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla se agita vigorosamente y se
15 calienta a 120ºC durante una noche. Después, la mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, se filtra y el disolvente se elimina al vacío. El producto restante se disuelve en acetato de etilo y se lava dos veces con agua, la capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra. El producto restante se purifica por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente de DCM/MeOH) para dar el éster
20 metílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-2-ilamino]etoxi}-fenoxi)-propiónico 90 (0,35 g, 43%) en forma de un aceite incoloro: MS calculada para C24H26F3N2O4S (M+H+) 495,2, observada 495,1. [0109] Etapa B: Se suspenden el éster metílico del ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[4(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etoxi}-fenoxi)-propiónico 90 (50 mg, 0,10
25 mmol), yodometano (32 l, 0,48 mmol) y Cs2CO3 (100 mg, 0,30 mmol) en acetonitrilo seco (1 ml) en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla se agita vigorosamente y se calienta a 120ºC durante una noche, se enfría a la temperatura ambiente y después se usa directamente en la siguiente etapa. [0110] Etapa C: A la solución derivada a partir de la Etapa B se le añaden THF (3 ml) y LiOH 1 N (1 ml). La mezcla se agita a 50ºC durante 5 h y después se acidifica
5 con HCl 1 N (~1,5 ml). La mezcla de reacción se extrae con DCM (3 ml) y la capa orgánica se separa y se concentra al vacío. El producto restante se recoge en DMSO (1 ml) y se purifica en HPLC de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para dar el compuesto del título A1 (26 mg, 53%) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (600 MHz, (CD3)2SO)  = 7,89 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 8,0 Hz, 2H),
10 6,82-6,63 (m, 4H), 4,24 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 4,02 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,54 (s, 6H). MS calculada para C24H26F3N2O4S (M+H+) 495,2, observada 495,1.
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Ejemplo B1: Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]15 sulfamoil}-fenoxi)-propiónico.
[0111] Etapa A: Se suspenden el aminotiazol 1 (24 mg, 0,10 mmol), el cloruro de sufonilo 24 (37 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (28 l, 0,20 mmol) en DCM seco (1 ml) y se agitan a la ta durante una noche. Después, la mezcla de
20 reacción se diluye con DCM y se lava dos veces con agua y la capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El producto restante se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa B: Se disuelve el éster metílico del ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[4-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilsulfamoil]-fenoxi}-propiónico 92 en crudo en
25 DMF (1 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade hidruro sódico (dispersión al 60%, 8 mg, 0,11 mmol) y la mezcla se agita durante 5 min. Después, se añade yodometano (7 l, 0,11 mmol) y el baño de hielo se retira. La mezcla se agita durante 6 h a la ta y se usa directamente en la siguiente etapa. Etapa C: A la solución derivada de la Etapa B se le añaden THF (1 ml) y LiOH 1 N (1 ml). La mezcla se agita a 40ºC durante 5 h, después se acidifica
5 con HCl 1 N (~1,2 ml). La mezcla de reacción se extrae con DCM (3 ml) y la capa orgánica se separa y se concentra al vacío. El producto restante se recoge en DMSO (1 ml) y se purifica por HPLC de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para dar el compuesto del título B1 (13 mg, 25%) en forma de un vidrio transparente: RMN 1H (600 MHz, (CD3)2SO)  = 7,90 (d, J= 8,2 Hz,
10 2H), 7,66-7,60 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 6,71 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,67 (s, 6H). MS calculada para C22H22F3N2O5S2 (M+H+) 515,1, observada 515,0.
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Ejemplo de referencia C1: Ácido 2-(2,5-dimetil-4-{[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-215 ilamino]-metil}-fenoxi)-2-metil-propiónico.
[0112] Etapa A: Se disuelven el aminotiazol 1 (85 mg, 0,34 mmol) y el aldehído 47 (91 mg, 0,37 mmol) en THF seco (3 ml). Se añade ortoacetato de trietilo (0,2 ml, 1 mmol) y después la mezcla se agita a la ta durante 30 min. Se añade
20 triacetoxiborohidruro sódico sólido (0,15 mmol, 0,7 mmol) y la mezcla se agita durante una noche a la ta. La mezcla de reacción se diluye con HCl 1 N y se extrae dos veces con acetato de etilo, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra. El producto restante se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
25 Etapa B: El éster metílico del ácido 2-(2,5-dimetil-4-{[4-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-2-ilamino]-metil}-fenoxi)-2-metil-propiónico 94 en crudo obtenido en la etapa A se disuelve en dimetoxietano (2 ml). Se añade hidróxido de litio monohidrato (0,10 g), seguido de agua (0,5 ml). La mezcla se agita vigorosamente a 50ºC durante 3 h. La purificación por HPLC de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) da el compuesto del título C1 en forma de un
5 vidrio incoloro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  = 7,81 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,63 (s, 1H),4,44(s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,63 (s, 6H). MS calculada para C23H24F3N2O3S2 (M+H+) 465,2, observada 465,2.
10 [0113] Los siguientes compuestos de Fórmula I, identificados en la Tabla 1, se obtienen repitiendo los procedimientos que se han descrito en los ejemplos A1 y B1 anteriores, usando materiales de partida apropiados.
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Ensayo Transcripcional
[00114] Los ensayos de transfección se usan para evaluar la capacidad de los compuestos de la invención para modular la actividad transcripcional de los 5 PPAR. En resumen, los vectores de expresión para proteínas quiméricas que contienen el dominio de unión a ADN de la levadura GAL4 fusionado con el dominio de unión a ligando (LBD) de PPAR, PPAR o PPAR se introducen mediante transfección transitoria en células de mamífero, junto con un plásmido indicador en el que el gen de la luciferasa está bajo el control de un sitio de unión a GAL4. Tras
10 la exposición a un modulador PPAR, la actividad transcripcional de los PPAR varía, y esto se puede controlar por los cambios en los niveles de luciferasa. Si las células transfectadas se exponen a un agonista de PPAR, la actividad transcripcional dependiente de PPAR aumenta y los niveles de luciferasa suben. [00115] Se siembran células de riñón embrionario humano 293T (8x106) en
15 un matraz de 175 cm2 un día antes del comienzo del experimento en FBS al 10%, Penicilina/Estreptomicina/Fungizoma al 1%, Medio DMEM. Las células se recogen mediante lavado con PBS (30 ml) y después se disocian usando tripsina (0,05%; 3 ml). La tripsina se inactiva mediante la adición de medio de ensayo (DMEM, suero bovino fetal de CA-dextrano (5%)). Las células se centrifugan y se resuspenden a
20 170.000 células/ml. Se preparó una mezcla de transfección de plásmido de expresión de GAL4-PPAR LBD (1 g), plásmido indicador de UAS-luciferasa (1 g), Fugene (relación 3:1; 6 l) y medios sin suero (200 l) y se incubó durante 15-40 minutos a temperatura ambiente. Se añaden mezclas de transfección a las células para alcanzar 0,16 M de células/ml y se sembraron las células (50 l/pocillo) en 384 placas blancas de fondo sólido tratadas con TC. Las células se incubaron adicionalmente a 37ºC, CO2 5,0% durante 5-7 horas. Se preparan una serie de diluciones de 12 puntos (diluciones en serie triples) para cada compuesto de ensayo en DMSO con una concentración inicial de compuesto de 10 M. El compuesto de ensayo (500 nl) se añade a cada pocillo de células en la placa de ensayo y las células se incuban a 37ºC, CO2 5% durante 18-24 horas. El tampón de ensayo de lisis celular/luciferasa, Bright-Glo (25%; 25 l; Promega), se añade a cada pocillo. Después de una incubación adicional durante 5 minutos a temperatura ambiente se mide la actividad de la luciferasa. [00116] Los valores de luminiscencia sin procesar se normalizan dividiéndolos por el valor del control de DMSO presente en cada placa. Los datos normalizados se analizan y se ajustan las curvas de dosis-respuesta usando el programa de ajuste de gráficos Prizm. CE50 se define como la concentración a la que el compuesto induce una respuesta que está a mitad de camino entre los valores mínimo y máximo. La eficacia relativa (o eficacia porcentual) se calcula por comparación de la respuesta inducida por el compuesto con el valor máximo obtenido para un modulador de PPAR de referencia. [00117] Los compuestos de Fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, muestran propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, como se indica por los ensayos in vitro descritos en la presente solicitud. Los compuestos de la invención preferiblemente tienen una CE50 para PPAR y/o PPAR y/o PPAR de menos de 5 M, más preferiblemente menos de 1 M, más preferiblemente menos de 500 nm, más preferiblemente menos de 100 nM. Los compuestos de la invención preferiblemente tienen una CE50 para PPAR que es menor o igual a PPAR que a su vez tiene una CE50 que es al menos 10 veces menor que PPAR.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.
Documentos de patentes citados en la descripción
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Literatura diferente de patentes citadas en la descripción
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Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I:
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    5 en la que n se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; p se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; Y se selecciona entre O, S(O)0-2 y NR7a; donde R7a se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6;
    10 W se selecciona entre O y S; R1 se selecciona entre -X1CR9R10X2CO2R11, -X1SCR9R10X2CO2R11 y -X1OCR9R10X2CO2R11; donde X1 y X2 se seleccionan independientemente entre un enlace y alquileno C1-4; y R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; o R9 y R10
    15 junto con el átomo de carbono al que R9 y R10 están unidos forman cicloalquilo C3-12; y R11 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; cada R2 se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquiltio C-1-4, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-10 y heteroarilo C5-10; donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o
    20 heterocicloalquilo de R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 halo-sustituido, -C(O)R14a y NR14aR14b; donde R14a y R14b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6;
    25 R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R5 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-b, alquiltio C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 halo-sustituido, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heteroarilo
    30 C5-13 y -XNR12R12; donde R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R6 se selecciona entre hidrógeno y metilo; y R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-12-alquilo C0-4, cicloalquil C3-12-alquilo C0-4, -XOR14a y -XNR14aR14b; donde X es un enlace o alquileno C1-4; y R14a y R14b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6;
    y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos e isómeros de los mismos.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1 en el que: n se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; p se selecciona entre 0, 1 y 2; Y se selecciona entre O y S(O)0-2; W se selecciona entre O y S; R1 se selecciona entre -X1CR9R10X2CO2R11, -X1SCR9R10X2CO2R11 y -X1OCR9R10X2CO2R11; donde X1 y X2 se seleccionan independientemente entre un enlace y alquileno C1-4; y R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; o R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que R9 y R10 están unidos forman cicloalquilo C3-12; y R11 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-10 y heteroarilo C5-10; donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionado entre halo, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alcoxi C1-6 halo-sustituido, -C(O)R14a y NR14aR14b; donde R14a y R14b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R5 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 halo-sustituido, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heteroarilo C513 y -XNR12R12; donde R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R6 se selecciona entre hidrógeno y metilo; y R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, aril C6-12-alquilo C0-4, cicloalquil C3-12-alquilo C0-4, -XOR14a y -XNR14aR14b; donde X es un enlace o
    alquileno C1-4; y R14a y R14b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 2 en el que R se selecciona entre -CH2CR5R6CO2H, -OCR5R6CO2H, -SCR5R6CO2H, -CR5R6CH2CO2H y -CR5R6CO2H; donde R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo, metoxi y etoxi; o R5 y R6 junto con el carbono al que R5 y R6 están unidos forman ciclopentilo.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 3 en el que cada R2 se selecciona independientemente entre metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, furanilo, fenilo, piridinilo, tienilo, pirrolidinilo y benzo[1,3]dioxolilo; en el cual dicho piridinilo o fenilo de R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, metil-carbonilo, dimetil-amino, metoxi, metoxi halo-sustituido, metil-tio, etenilo, hexenilo y propiloxi; y R7 se selecciona entre hidrógeno, metilo, isopropilo, propilo, pentilo, isobutilo, metoxi-etilo, bencilo, fenetilo, ciclohexil-metilo, ciclobutilmetilo, ciclo-propil-metilo y dietil-amino-etilo.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre: ácido 2-metil-2-[2metil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-fenoxi]-propiónico; ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etoxi}-fenoxi)propiónico; ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(2-{propil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]amino}-etoxi)-fenoxi]-propiónico; ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(2-{pentil-[4-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-fenoxi]-propiónico; ácido 2-[4-(2{isopropil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-2-metil-fenoxi]-2-metilpropiónico; ácido 2-[4-(2-{isobutil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-2metil-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-[4-(2-{(2-metoxi-etil)-[4-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-[4-(2{bencil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-2-metil-fenoxi]-2-metilpropiónico; ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(2-{fenetil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]amino}-etoxi)-fenoxi]-propiónico; ácido 2-[4-(2-{ciclohexil-metil-[4-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-[4-(2{ciclobutilmetil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-2-metil-fenoxi]-2metil-propiónico; ácido 2-[4-(2-{ciclopropilmetil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]amino}-etoxi)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-[4-(2-{(2-dietilamino-etil)-[4(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
    ácido 2-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2ilamino]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(3-{metil-[4-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-propoxi)-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-propoxi}-fenoxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(4-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]amino}-butoxi)-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{4-[4-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-butoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(2,5dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometoxifenil)-tiazol-2-ilamino]-etoxi}-fenoxi)-2-metilpropiónico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-2-il]amino}-etoxi)-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-(4-{2-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2ilamino]-etoxi}-2,5-dimetil-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-[4-(2-{[4-(4-metoxifenil)-tiazol-2-il]-metil-amino}-etoxi)-2,5-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-(4{2-[(4-bifenil-4-il-tiazol-2-il)-metil-amino]-etoxi}-2,5-dimetil-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-ilamino]-etoxi}-fenoxi)-2metil-propiónico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]amino}-etoxi)-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4trifluorometoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-propoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2[2,5-dimetil-4-(3-{metil-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-propoxi)-fenoxi]2-metil-propiónico; ácido 2-(4-{3-[4-(4-metoxifenil)-tiazol-2-ilamino]-propoxi}-2,5dimetil-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-[4-(3-{[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-metilamino}-propoxi)-2,5-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-{4-[3-(4-bifenil-4-iltiazol-2-ilamino)-propoxi]-2,5-dimetil-fenoxi}-2-metil-propiónico; ácido 2-(4-{3-[(4bifenil-4-il-tiazol-2-il)-metil-amino]-propoxi}-2,5-dimetil-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-ilamino]-propoxi}-fenoxi)2-metil-propiónico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(3-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2il]-amino}-propoxi)-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilsulfanil}-fenoxi)-2-metil-propiónico; ácido 2(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-propilsulfanil}-fenoxi)-2metil-propiónico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]amino}-etilsulfanil)-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(3-{metil-[4-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-propilsulfanil)-fenoxi]-2-metil-propiónico; ácido 3-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etoxi}-fenil)-2,2-dimetilpropiónico; ácido 3-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]propoxi}-fenil)-2,2-dimetil-propiónico; ácido 3-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-fenil]-2,2-dimetil-propiónico; ácido 3-[2,5dimetil-4-(3-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-propoxi)-fenil]-2,2dimetil-propiónico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]etoxi}-fenilsulfanil)-2-metil-propiónico; ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{metil-[4-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-sulfamoil}-fenoxi)-propiónico; ácido (2-metil-4-{metil-[4(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-sulfamoil}-fenoxi)-acético; y ácido 2-(2,5-dimetil-4{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-sulfamoil}-fenoxi)-2-metil-propiónico.
  6. 6.
    Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno en un animal en el que la modulación de la actividad PPAR puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
  7. 7.
    El compuesto para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 6 en el que la actividad PPAR es al menos un PPAR seleccionado entre PPAR, PPAR y PPAR.
  8. 8.
    El compuesto para su uso en un método para el tratamiento de la reivindicación 7 en el que la actividad PPAR es tanto PPAR como PPAR.
  9. 9.
    El compuesto para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 6 en el que la enfermedad o trastorno se selecciona entre el tratamiento o profilaxis de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, caquexia, inflamación, artritis, cáncer, anorexia, anorexia nervosa, bulimia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 y síndrome X.
  10. 10.
    El compuesto para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 6 en el que la enfermedad o trastorno se selecciona entre síndrome de emaciación de VIH, enfermedad crítica a largo plazo, fuerza muscular y/o masa muscular disminuida, masa magra del cuerpo disminuida, mantenimiento de la fuerza y función muscular en los ancianos, resistencia muscular y función muscular
    disminuida y fragilidad en los ancianos.
  11. 11.
    Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en el que la actividad PPAR contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
  12. 12.
    El uso de la reivindicación 11 en el que la actividad PPAR es al menos un PPAR seleccionado de PPAR, PPAR y PPAR.
  13. 13.
    El uso de la reivindicación 12 en el que la actividad de PPAR es tanto PPAR como PPAR.
  14. 14.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  15. 15.
    Una combinación farmacéutica, especialmente una composición farmacéutica, que comprende: 1) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 2) al menos un principio activo seleccionado entre:
    a) agentes antidiabéticos tales como insulina, derivados y miméticos de insulina; secretagogos de insulina tales como las sulfonilureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amaryl; ligandos del receptor de sulfonilurea insulinotrópicos tales como meglitinida, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; sensibilizador de insulina tal como inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) tal como PTP-112; inhibidores de GSK3 (glucógeno sintasa quinasa-3) tales como SB-517955, SB-4195052, SB216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos de RXR tales como GW0791 y AGN-194204; inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio tales como T-1095; inhibidores de la glucógeno fosforilasa A tales como BAY R3401; biguanidas tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagón 1), análogos de GLP-1 tales como Exendina-4 y miméticos de GLP-1; inhibidores de dipeptidil peptidasa IV tales como DPP728, vildagliptina, MK-0431, saxagliptina, GSK23A; un desintegrador de AGE; un derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona, o ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indolo-2-carboxílico, un agonista de PPAR, por ejemplo, GI-262570; b) agentes hipolipidémicos tales como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutarilo coenzima A (HMG-CoA) reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de la escualeno sintasa; ligandos de FXR (receptor X farnesoide) y LXR (receptor X hepático); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina; c) un agente antiobesidad o agente regulador del apetito tal como fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropion, fluoxetina, bupropion, topiramato, dietilpropion, benzfetamina, fenilpropanolamina o ecopipam, efedrina, seudoefedrina o antagonistas del receptor cannabinoide; d) agentes antihipertensivos, por ejemplo, diuréticos de asa tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; diuréticos tales como derivados de tiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE) tales como benazeprilo, captoprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, moexiprilo, perinodoprilo, quinaprilo, ramiprilo y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana Na-K-ATPasa tales como digoxina; inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), por ejemplo, tiorfan, terteo-tiorfan, SQ29072; inhibidores de ECE, por ejemplo, SLV306; inhibidores de ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de angiotensina II tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsartan, en particular, valsartan; inhibidores de renina tales como aliskiren, terlakiren, ditekiren, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueadores del receptor -adrenérgico tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio tales como amlodipina, bepridilo, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamilo; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de aldosterona sintasa; e) un compuesto de aumento de HDL; f) un modulador de la absorción del colesterol tal como Zetia® y KT6-971; g) análogos y miméticos de Apo-Al; h) inhibidores de trombina tales como Ximelagatran; i) inhibidores de aldosterona tales como anastrazol, fadrazol, eplerenona; j) inhibidores de la agregación plaquetaria tales como aspirina, clopidogrel bisulfato; k) estrógeno, testosterona, un modulador selectivo del receptor de estrógenos, un modulador selectivo del receptor de andrógenos; l) un agente quimioterapéutico tal como inhibidores de la aromatasa, por ejemplo femara, anti-estrógeno, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activadores de microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platino, compuestos que disminuyen la actividad proteína quinasa tales como un inhibidor de la receptor PDGF tirosina quinasa preferiblemente Imatinib o 4metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida; y m) un agente que interacciona con un receptor 5-HT3 y/o un agente que interacciona con un receptor 5-HT4 tal como tegaserod, tegaserod hidrógeno maleato, cisaprida, cilansetron;
    o, en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  16. 16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 15 para el tratamiento o prevención de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, infarto agudo de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos cutáneos, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedad inflamatoria del intestino, IBD (enfermedad de intestino irritable), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, afecciones en las que están implicadas tolerancia alterada a la glucosa, hiperglucemia y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo 1 y tipo 2, metabolismo alterado de la glucosa (IGM), tolerancia alterada a la glucosa (IGT), glucosa en ayunas alterada (IFG) y síndrome X.
    5 17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso como un medicamento.
    10 18. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 15, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca,
    15 infarto agudo de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastorno cutáneo, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedad inflamatoria del intestino, IBD (enfermedad del intestino irritable), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, afecciones en las que están implicadas tolerancia
    20 alterada a la glucosa, hiperglucemia y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo 1 y tipo 2, metabolismo alterado de la glucosa (IGM), tolerancia alterada a la glucosa (IGI), glucosa en ayunas alterada (IFG) y síndrome-X.
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