BRPI0618317A2 - oxazol e tiazol como moduladores de ppar - Google Patents

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BRPI0618317A2
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dimethyl
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Robert Epple
Christopher Cow
Mihai Azimioara
Ross Russo
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Irm Llc
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Abstract

OXAZOL E TIAZOL COMO MODULADORES DE PPAR. A presente invenção refere-se a compostos, composições farmacêuticas que compreendem tais compostos e métodos de empregar tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com a atividade das famílias de Receptor Ativado por Proliferador de Peroxissoma (PPAR), particularmente a atividade de PPAR<sym>.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "OXAZOL ETIAZOL COMO MODULADORES DE PPAR".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício de prioridade para Pedido dePatente Provisório dos Estados Unidos Número 60/734.678, depositado em07 de novembro de 2005. A descrição total deste pedido é incorporada aquipor referência em sua totalidade e para todos os propósitos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos, composições far-macêuticas que compreendem tais compostos e métodos de empregar taiscompostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com aatividade das famílias de Receptor Ativado por Proliferador de Peroxissoma.
Antecedentes
Receptores Ativados de Proliferador de Peroxissoma (PPARs)são membros da superfamília de receptor de hormônio nuclear, que são ex-pressão de gene regulador dos fatores de transcrição ativada por ligando.Certos PPARs são associados com diversos estados de doença incluindodislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogênese,hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doençasvasculares, doença cardiovascular, hipertensão, obesidade, inflamação, ar-trite, câncer, mal de Alzheimer, distúrbios da pele, doenças respiratórias,distúrbios oftálmicos, IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerativa edoença de Crohn. Conseqüentemente, moléculas que modulam a atividadede PPARs são úteis como agentes terapêuticos no tratamento de tais doen-ças.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de
Fórmula I:<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
né selecionado de 0, 1, 2 e 3;
pé selecionado de 0, 1, 2 e 3;
Y é selecionado de O, S(O)0-2, NR7a e CR7aFU; em que R7a e R7bsão independentemente selecionados de hidrogênio e C1-6alquila;
W é selecionado de O e S;
R1 é selecionado de -X1CR9R1oXaCO2R1i, -X1SCR9R10X2CO2R11e -X1OCR9R10X2CO2R11; em que Xi e X2 são independentemente selecio-nados de uma ligação e C1-4alquileno; e Rg e R10 são independentementeselecionados de hidrogênio, C1-4alquila e C1-4alcóxi; ou Rg e R10 juntamentecom o átomo de carbono ao qual R9 e R10 são ligados formam C3-12 cicloal-quila; e R11 é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; cada
R2 é independentemente selecionado de halo, C1-6alquila, C2-6alquenila, C1-4alcóxi, C1-4alquiltio, C3-12cicloalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-10arila e C5-10heteroarila; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ouheterocicloalquila de R2 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais in-dependentemente selecionados de halo, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C2-6alquenila1C1-6alquiltio, C1-6alquila halo-substituída, C1-6alcóxi halo-substituído,-C(O)R14a e NR14aR14b; em que R14a e R14b são independentemente selecio-nados de hidrogênio e C1-6alquila;
R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio e
C1-6alquila;
R5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6alquila, C3-12cicloalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-10arila e C5-13heteroarila;em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalqui-
la de R5 e R6 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independente-mente selecionados de halo, nitro, ciano, C1^alquilal C1-6alcoxi , C1-6alquiltio,hidróxi-C1-6alquila, C1-6alquila halo-substituída, C1-6alcoxi halo-substituído,C3-12Cicloalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-10arila1 C5-13lieteroarila, -XS(O)0-2R12, -XS(O)0-2XR13, -XNR12R12, -XNR12S(O)0-2R12, -XNR12C(O)R12,-XC(O)NR12R12, -XNR12C(O)R13, -XC(O)NR12R13, -XC(O)R13, -XNR12XR13e -XOXR13; em que qualquer substituinte de arila, heteroarila, cicloalquila ouheterocicloalquila é também opcionalmente substituído com 1 a 3 radicaisindependentemente selecionados de halo, nitro, ciano, C1-6alquila, C1-6alcóxi,C1-6alquiltio, hidróxi-C1-6alquila, C1-6alquila halo-substituída e Ci-6alcóxi halo-substituído; em que X é uma ligação ou Ci-4alquileno; R12 é selecionado dehidrogênio e C1-6alquila; e R13 é selecionado de C3-12Cidoalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-10arila e C5-10heteroarila; em que qualquer arila, hete-roarila, cicloalquila ou heterocicloalquila de R13 é opcionalmente substituídocom 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6alquila halo-substituída e C1-6alcóxi halo-substituído;com a condição de que ou R5 ou Rô, porém não ambos R5 e R6, devem serhidrogênio ou metila;
R7 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C6-12aril-C0-4alquila, C3-12Cicloalquil-C0-4alquila, -XOR14a e -XNR14aR14b; em que X é umaligação ou C1-4alquileno; e R14a e Ri4b são independentemente selecionadosde hidrogênio e C1-6alquila; e os derivados de N-óxido, derivados de pró-fármacos, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isômerosdestes; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hi-d ratos) de tais compostos.
Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica que contém um composto de Fórmula I ou um de-rivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros destes; ou umsal farmaceuticamente aceitável destes, em mistura com um ou mais excipi-entes adequados.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um méto-do de tratar uma doença em um animal em que a modulação de atividade dePPAR pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomalogia dasdoenças, cujo método compreende administrar ao animal uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros destes, ou um sal farma-ceuticamente aceitável destes.
Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece o uso deum composto de Fórmula I na fabricação de um medicamento para trataruma doença em um animal em que a atividade de PPAR contribui para apatologia e/ou sintomalogia da doença.
Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece um proces-so para preparar compostos de Fórmula I e os derivados de N-óxido, deriva-dos de pró-fármacos, derivados protegidos, isômeros individuais e misturade isômeros destes, e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODefinições
"Alquila" como um grupo e como um elemento estrutural de ou-tros grupos, por exemplo, alquila halo-substituída e alcóxi, podem ser de ca-deia linear, ou ramificada. C1-6alcoxi inclui, metoxi, etoxi e similares. Alquilahalo-substituída inclui trifluorometila, pentafluoroetila e similares.
"Arila" significa uma montagem de anel aromático monocíclicoou bicíclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono de anel. Por e-xemplo, arila pode ser fenila ou naftila, preferivelmente fenila. "Arileno" signi-fica um radical divalente derivado de um grupo arila. "Heteroarila" é comodefinido para arila onde um ou mais dos membros de anel são um heteroá-tomo. Por exemplo, heteroarila inclui piridila, indolila, indazolila, quinoxalinila,quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, benzo[1,3]dioxol,imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, tria-zolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc. "C6-10arilC0-4alquila" significa uma arilacomo descrita acima conectada por meio de um grupamento de alquileno.Por exemplo, C6-10arilC0-4alquila inclui fenetila, benzila, etc.
"Cicloalquila" significa uma montagem de anel policíclico mono-cíclico, bicíclico fundido ou em ponte saturado ou parcialmente insaturadocontendo o número indicado de átomos de anel. Por exemplo, C3-10cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc. "Hete-rocicloalquila" significa cicloalquila, como definida neste pedido, contantoque um ou mais dos carbonos de anel indicados, sejam substituídos por umaporção selecionada de -O-, -N=, -NR-, -C(O) -, -S-, -S(O) - or -S(O)2-, emque R é hidrogênio, C1-4alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio. Porexemplo, C3-8heterocicloalquila como usado neste pedido para descrevercompostos da invenção inclui morfolino, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila,piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-ila, etc.
"Halogênio" (ou halo) preferivelmente representa cloro ou flúor,porém pode também ser bromo ou iodo.
"Tratar", "tratando" e "tratamento" refere-se a um método de ali-viar ou abater uma doença e/ou seus sintomas acompanhantes.
Descrição das Modalidades Preferidas
A presente invenção fornece compostos, composições e méto-dos para o tratamento de doenças em que a modulação de um ou maisPPARs pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomalogia dasdoenças, cujo método compreende administrar ao animal uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.
Em uma modalidade, com referência a compostos de Fórmula I:
né selecionado de 0, 1, 2 e 3;
pé selecionado de 0, 1 e 2;
Y é selecionado de O, CH2 e S(O)0-2;
Z é selecionado de CR8aReb e S; em que Rea β Reb são indepen-dentemente selecionados de hidrogênio e C1-6alquila;
W é selecionado de O e S;
R1 é selecionado de -X1Cr9R10X2CO2R11, -X1SCR9R10X2C02R11e -X1OCR9R10X2CO2R11; em que X1 e X2 são independentemente selecio-nados de uma ligação e C1-4alquileno; e R9 e R10 são independentementeselecionados de hidrogênio, Cwalquila e C1-4alcóxi; ou R9 e R10 juntamentecom o átomo de carbono ao qual R9 e R10 são ligados formam C3-12 cicloal-quila; e R11 é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; cadaR2 é independentemente selecionado de C1-6alquila, C2-6alqueni-
la, Ci-4alcóxi, C-|.4alquiltio, C3-i2cicloalquila, C3.8heterocicloalquila, C6-Ioarila eC5-ioheteroarila; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci-cloalquila de Ffe é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independen-temente selecionados de halo, C1-6alcoxi, C1-6alquiltio, C1-6alcóxi halo-subs-tituído, -C(0)R14a e NR14aR14b; em que R14a e R14b são independentementeselecionados de hidrogênio e C1-6alquila;
R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio eC1-6alquila;
R5 é C6-ioarila opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais in-dependentemente selecionados de halo, nitro, ciano, C1-6alquila, C1-6alcóxi,C1-6alquiltio, hidróxi-C1-6alquila, C1-6alquila halo-substituída, C1-6alcóxi halo-substituído, C3-12Cicloalquila, C3.8heterocicloalquila, C6-ioarila, C5-13heteroarilae -XNR12R12; em que R12 é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila;
R6 é selecionado de hidrogênio e metila; e
R7 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C6-12aril-C0-4alquila,C3-12Cicloalquil-C0-4alquila, -XOR14a e -XNR14aR14b; em que X é uma ligaçãoou C1-4alquileno; e R14a e R14b são independentemente selecionados de hi-drogênio e C1-6alquila.
Em outra modalidade, R1 é selecionado de —CH2CR5R6CO2H, —OCR5R6CO2H, -SCR5R6CO2H, -CR5R6CH2CO2H e -CR5R6CO2H; em queR5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, metóxie etóxi; ou R5 e R6 juntamente com o átomo de carbono ao qual R5 e R6 sãoligados formam ciclopentila.
Em outra modalidade, cada R2 é independentemente seleciona-do de metila, etila, ciclopropila, metóxi, furanila, fenila, piridinila, tienila, pirro-lidinila e benzo[1,3]dioxolila; em que a referida piridinila ou fenila de R2 é op-cionalmente substituída com 1 a 3 radicais independentemente selecionadosde halo, metil-carbonila, dimetil-amino, metóxi, metóxi halo-substituído, metil-tio, etenila, hexenila e propilóxi.
Em outra modalidade, R7 é selecionado de hidrogênio, metila,isopropila, propila, pentila, isobutila, metóxi-etila, benzila, fenetila, cicloexil-metila, ciclobutil-metila, ciclopropil-metila e dietil-amino-etila.
Os compostos preferidos de Fórmula I são selecionados de: áci-do 2-metil-2-[2-metil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-fenóxi]-propiônico; ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etóxi}-fenóxi)-propiônico; ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(2-{propil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-fenóxi]^ropiôniácido 2-metil-2-[2-metil-4-(2-{pentil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-fenóxi]-propiônico; ácido 2-[4-(2-{lsopropil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-2-metil-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-[4-(2-{isobutil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-[4-(2-{(2-metóxi-etil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-2-metil-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-[4-(2-{benzil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-2-metil-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(2-{fenetil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-fenóxi]-propiônico; ácido 2-[4-(2-{cicloexilmetil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-2-metil-fenóxi]-2-metil-propiôácido 2-[4-(2-{ciclobutilmetil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-2-metil-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-[4-(2-{ciclopropilmetil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etoxi)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propionico;ácido 2-[4-(2-{(2-dietilamino-etil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-2-metii-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometii-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etóxi}-fenóxi)-2metil-propiônico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(3-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-4iazol-24l]-amino}-propóxi)-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-propóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(4-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-butóxi)-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-butóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido2-(2,5-dimetil-442-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etóxi}-fenóximetil-propiônico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-(4-{2-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etóxi}-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-[4-(2-{[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-metil-amino}-etóxi)-2,5-dimetil-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-(4-{2-[(4-bifenil-4-il-tiazol-2-il)-metil-amino]-etóxi}-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-ilamino]-etóxi}-fenóxi)-2-metil^ropiônico; ácido2-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-amino}-etóxi)-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-propóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(3-{metil-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-propóxi)-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-(4-{3-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-propóxi}-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-[4-(3-{[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-metil-amino}-propóxi)-2,5-dimetil-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-{4-[3-(4-bifenil-4-il-tiazol-2-ilamino)-propóxi]-2,5-dimetil-fenóxi}-2-metil-propiônico;ácido 2-(4-{3-[(4-bifenil-4-il-tiazol-2-il)-metil-amino]-propóxi}-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-ilamino]-propóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(3-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-amino}^ropóxi)-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilsulfanil}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]^ropilsulfanil}-fenóxi)-2-metil-propiônico-ácido 2-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etilsulfanil)-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-[2,5-Dimetil-4-(3-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}^ropilsulfanil)-fenóxi]-2-metil-propiôácido 3-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etóxi}-fenil)-2,2-dimetil-propiônico;—ácido— 3-(2T5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-propóxi}-fenil)-2,2-dimetil-propiônico; ácido 3-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-fenil]-2,2-dimetilpropiônico; ácido 3-[2,5-dimetil-4-(3-{metii-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-propóxi)-fenil]-2,2-dimetil-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etóxi}-fenilsulfanil)-2-metil^ropiôácido 2-metil-2-(2-metil-4-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-sulfamoil}-fenóxi)-propiônico; ácido (2-metil-4-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-sulfamoil}-fenóxi)-acético; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-sulfamoil}-fenóxi)-2-metil-propiônico; e ácido 2-(2,5-dimetil-4-{[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-metil}-fenóxi)-2-metil-propiônico.Além disso, os compostos preferidos de Fórmula I são detalha-dos nos Exemplos, infra.
Farmacologia e Utilidade
Compostos da invenção modulam a atividade de PPARs e, co-mo tal, são úteis para tratar doenças ou distúrbios em que PPARs contribuipara a patologia e/ou sintomalogia da doença. Esta invenção também forne-ce compostos desta invenção para uso na preparação de medicamentospara o tratamento de doenças ou distúrbios em que PPARs contribui para apatologia e/ou sintomalogia da doença.
Tais compostos podem, portanto, ser empregados para o trata-mento de profilaxia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateros-clerose, aterogênese, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, hipercoles-teremia, infarto do miocárdio, doenças vasculares, doença cardiovascular,hipertensão, obesidade, caquexia, Síndrome de emaciação por HIV, infla-mação, artrite, câncer, mal de Alzheimer, anorexia, anorexia nervosa, buli-mia, distúrbios da pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos, IBDs(doença do intestino irritável), colite ulcerativa e doença de Crohn. Preferi-velmente para o tratamento de profilaxia, dislipidemia, hiperlipidemia, hiper-colesteremia, aterosclerose, aterogênese, hipertrigliceridemia, doença cardi-ovascular, hipertensão, obesidade, inflamação, câncer, distúrbios da pele,IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerativa e doença de Crohn.
Compostos da invenção podem também ser empregados paratratar enfermidade crítica a longo prazo, aumentar a massa muscular e/ouforça muscular, aumentar a massa corporal magra, manter a força e funçãomuscular no idoso, realçar a resistência muscular e função muscular, e re-verter ou prevenir a fragilidade no idoso.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser em-pregados em mamíferos como agentes hipoglicêmicos para o tratamento eprevenção de condições em que tolerância à glicose prejudicada, hipergli-cernia e resistência à insulina estão implicadas, tal como diabetes do tipo 1 etipo 2, Metabolismo de Glicose Prejudicado (IGM), Tolerância à glicose pre-judicada (IGT), Glicose em Jejum Prejudicada (IFG), e Síndrome X. Preferi-velmente diabetes tipo-1 e tipo-2, Metabolismo de Glicose Prejudicado(IGM), Tolerância à glicose prejudicada (IGT) e Glicose em Jejum Prejudica-da (IFG).
De acordo com os anteriores, a presente invenção também for-nece um método para prevenir ou tratar quaisquer das doenças ou distúrbiosdescritos acima em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, cujométodo compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade tera-peuticamente eficaz (Vide, "Administração e Composições Farmacêuticas",infra) de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes. Para qulquer dos usos acima, a dosagem requerida variará depen-dendo do modo de administração, a condição particulr a ser tratada e o efei-to desejado, a presente invenção também diz respeito a: i) um composto dainvenção ou um sal farmaceuticamente aceitável destes para uso como ummedicamento; e ii) o uso de um composto da invenção ou um sal farmaceu-ticamente aceitável destes para a fabricação de um medicamento para pre-venir ou tratar quaisquer das doenças ou distúrbios descritos acima.Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, compostos da invenção serão administrados em quan-tidades terapeuticamente eficazes por meio dos modos usuais e aceitáveisconhecidos na técnica, ou sozinhos ou em combinação com um ou mais a-gentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar-amplamente-dependendo da severidade-da-doença,-a-idade-e-a saúde rela-tiva do indivíduo, a potência do composto usado e outros fatores. Em geral,resultados satisfatórios são indicados para serem obtidos sistemicamenteem dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Umadosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo, seres humanos,está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca dé 100 mg, convenientemente ad-ministrado, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes ao dia ou emforma retardada. Formas de dosagem unitária adequadas para administra-ção oral compreendem de aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente ativo.
Compostos da invenção podem ser administrados às composi-ções farmacêuticas por qualquer rotina convencional, em particular enteral-mente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos oucápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou sus-pensões injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, un-güentos ou cremes, ou em um forma nasal ou supositório. Composiçõesfarmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção em for-ma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em uma as-sociação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitá-vel podem ser fabricadas de uma maneira convencional por métodos de mis-turação, granulação ou revestimento. Por exemplo, oral composições podemser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativojuntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, ma·nitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco,ácido esteárico, seus sais de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; paracomprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio demagnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetil-celulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; se desejado, d) desintegrantes, porexemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efer-vescentes; e/ou e) absorventes, colorantes, flavorizantes e adoçantes. Ascomposições injetáveis podem ser soluções ou suspensões isotônicas aquo-sas, e os supositórios podem ser preparados de emulsões ou suspensõesgraxas. As composições podem ser esterilizadas e/ou contêm adjuvantes, talcomo agentes GQnservantes—estabilizantesr umeGtantes-ou-emulsificantes,promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões.Além disso, elas podem também conter outras substâncias terapeuticamentevaliosas. As formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluemuma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um veí-culo. Um veículo pode incluir solventes farmacologicamente aceitáveis ab-sorvíveis para ajudar na passagem através da pele do hospedeiro. Por e-xemplo, dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem com-preendendo um membro de reforço, um reservatório contendo o compostoopcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle dataxa para liberar o composto para a pele do hospedeiro em uma taxa contro-lada e predeterminada em um período de tempo prolongado, e meios parasegurar o dispositivo à pele. Formulações transdérmicas matriz podem tam-bém ser usadas. Formulações adequadas para aplicação tópica, por exem-plo, à pele e olhos, são preferivelmente soluções aquosas, ungüentos, cre-mes ou géis bem-conhecidos na técnica. Tais podem conter agentes solubi-lizantes, estabilizantes, de tonicidade, realçadores, tampões e conservantes.
Esta invenção também refere-se a uma composição farmacêuti-ca compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos-to como descrito aqui em combinação com um ou mais veículos farmaceuti-camente aceitáveis.
Compostos da invenção podem ser administrados em quantida-des terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentesterapêuticos (combinações farmacêuticas).
Desse modo, a presente invenção também refere-se combina-ções farmacêuticas, tal como uma preparação combinada ou composiçãofarmacêutica (combinação fixa), compreendendo: 1) um composto da inven-ção como definido acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e 2)pelo menos um ingrediente ativo selecionado de:
a) agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados de insuli-na e miméticos; secretagogos de insulina tal como as sulfoniluréias, por e-xemplo, Glipizida, gliburida e Amarila; Iigandos de receptor de sulfoniluréiainsulinotrópiGos4ais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglini-da; sensibilizante de insulina tal como inibidores de proteína tirosina fosfata-se-1B (PTP-1B) tais como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogênio sintasecinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 eNN-57-05445; ligandos de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibido-res de co-transportador de glicose dependente de sódio tal como T-1095;inibidores de glicogênio fosforilase A tais como BAY R3401; biguanidas talcomo metformina; inibidores de alfa-glicosidase tal como acarbose; GLP-1(peptídeo-1 semelhante ao glucagon), Análogos de GLP-1 tais como Exen-dina-4 e miméticos de GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV)tal como DPP728, LAF237 (vildagliptina - Exemplo 1 de WO 00/34241), MK-0431, saxagliptina, GSK23A; um rompedor de AGE; um derivado de tiazoli-dona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona, ou ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxílico descritos no pedido de patente WO 03/043985, comocomposto 19 de Exemplo 4, um agonista de PPARydo tipo não-glitazona,por exemplo, GI-262570;
b) agentes hipolipidêmicos tal como inibidores de coenzima A 3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA) reductase, por exemplo, lovastatina, pi-tavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostati-na, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e Rivastatina; ini-bidores de esqualeno sintase; FXR (receptor farnesoid X) e Iigandos de LXR(receptor X de fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina;
c) um agente antiobesidade ou agente regulador de apetite talcomo fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenflu-ramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol,fentermina, fendimetrazina, dietilpropion, fluoxetina, bupropion, topiramato,dietilpropion, benzfetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina,pseudo-efedrina ou antagonistas de receptor de canabinóide;
d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de alça talcomo ácido etacrínico, furosemida e torsemida; diuréticos tais como deriva-dos de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inibidores de enzimaconversora de angiotensina-(AGE) tal como benazeprila,captoprila,enalapri-la, fosinoprila, lisinoprila, moexiprila, perinodoprila, quinaprila, ramiprila etrandolaprila; inibidores da bomba de membrana de Na-K-ATPase tal comodigoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP) por exemplo, tiorfan,terteo-tiorfan, SQ29072; Inibidores de ECE por exemplo, SLV306; InibidoresACE/NEP tal como omapatrilat, sampatrilat e fasidotrila; antagonistas de an-giotensina Il tal como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisar-tan e valsartan, em particular valsartan; inibidores de renina tal como aliski-ren, terlakiren, ditekiren, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueadores de recep-tor β-adrenérgicos tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, me-toprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos tal comodigoxina, dobutamina e Milrinona; bloqueadores de canal de cálcio tal comoamlodipina, bepridila, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipi-na, nisoldipina e verapamila; antagonistas de receptor de aldosterona; e ini-bidores de sintase de aldosterona;
e) um composto de aumento de HDL;
f) Modulador de absorção de colesterol tal como Zetia® e KT6-971;
g) Análogos de Apo-Al e miméticos;
h) inibidores de trombina tal como Ximelagatran;
i) inibidores de aldosterona tal como anastrazol, fadrazol, eple-renona;
j) Inibidores de agregação de plaqueta tal como aspirina, bissul-fato de clopidogrel;
k) estrogênio, testosterona, um modulador de receptor de estro- gênio seletivo, um modulador de receptor de androgênio seletivo;
l) um agente quimioterapêutico tal como inibidores de aromatasepor exemplo, femara, antiestrogênios, inibidores de topoisomerase I, inibido-res de topoisomerase II, agentes ativos de microtúbulo, agentes de alquila-ção, antimetabólitos antineoplásicos, compostos de platina, compostos dimi- nuindo a atividade de proteína cinase tal como um inibidor de tirosina cinasereceptora de PDGF preferivelmente Imatinib ({N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina]) descrito nopedido de patente Europeu EP-A-0 564 409 como Exemplo 21 ou 4-Metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida descritos no pedido de patente WO 04/005281 comoExemplo 92; e
m) um agente de interação com um receptor de 5-HT3 e/ou umagente que interage com receptor 5-HT4 tal como tegaserod descrito na Pa-tente dos Estados Unidos n2 5510353 como Exemplo 13, maleato de hidro- gênio de tegaserod, cisaprida, cilansetron;
ou, em cada caso um sal farmaceuticamente aceitável deste; eopcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.Os parceiros de combinação mais preferidos são tegaserod,imatinib, vildagliptina, metformina, um derivado de tiazolidona (glitazona) talcomo pioglitazona, rosiglitazona, ou ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxílico,um ligando receptor de sulfòniluréia, aliskiren, valsartan, orlistat ou uma es-tatina tal como pitavastatina, sinvastatina, fluvastatina ou pravastatina.
Preferivelmente as combinações farmacêuticas contêm umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção como de-finido acima, em uma combinação com uma quantidade terapeuticamenteeficaz de outro agente terapêutico como descrito acima, por exemplo, cadaqual em uma dose terapêutica eficaz como reportado na técnica. Parceirosde combinação (1) e (2) podem ser administrados juntos, um após o outro ouseparadamente em uma forma de dosagem unitária combinada ou em duasformas de dosagem unitária separadas. A forma de dosagem unitária podetambém ser uma combinação fixa.
A estrutura dos agentes ativos identificados por nomes genéri-cos ou comerciais pode ser tirada da edição real do compêndio padrão "TheMerck Index" ou a Physician's Desk Reference ou das bases de dados, porexemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications) oufármacos atuais. O teor correspondente deste é pelo presente incorporadopor referência. Qualquer pessoa versada na técnica é totalmente capaz deidentificar os agentes ativos agenetes base nestas referênGias, igualmente ca-pazes de preparar e testar as indicações farmacêuticas e propriedades emmodelos de teste padrão, tanto em vitro quanto em vivo.
Em outro aspecto preferido a invenção refere-se a uma compo-sição farmacêutica (combinação fixa) compreendendo uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto como descrito aqui, em combinaçãocom uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingredienteativo selecionado do grupo acima descrito a) am), ou, em cada caso um salfarmaceuticamente aceitável desta.
A composição farmacêutica ou combinação como aqui descritopara a fabricação de um medicamento para o tratamento de dislipidemia,hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, hipertrigliceridemia, insufi-ciência cardíaca, infarto do miocárdio, doenças vasculares, doença cardio-vascular, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, câncer, mal de Alzhei-mer, distúrbios da pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos, doençasdo intestino inflamatórias, IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerati-va, doença de Crohn, condições em que a tolerância à glicose prejudicada,hiperglicemia e resistência à insulina estão implicadas, tal como diabetes dotipo 1 e tipo 2, Metabolismo de Glicose Prejudicado (IGM), Tolerância à gli-cose prejudicada (IGT), Glicose em Jejum Prejudicada (IFG), e Síndrome-X.
Tais agentes terapêuticos incluem estrogênio, testosterona, ummodulador de receptor de estrogênio seletivo, um modulador de receptor deandrogênio seletivo, insulina, derivados de insulina e miméticos; secretago-gos de insulina tal como as sulfoniluréias, por exemplo, Glipizida e Amarila;ligandos receptores de sulfoniluréia insulinotrópicos, tais como meglitinidas,por exemplo, nateglinida e repaglinida; sensibilizadores de insulina, tal comoinibidores de proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B), inibidores de GSK3(glicogênio sintase cinase-3) ou Iigandos de RXR; biguanidas, tal como met-formina; inibidores de alfa-glicosidase, tal como acarbose; GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon), Análogos de GLP-1, tal como Exendina-4, e20 miméticos de GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV), por e-xemplo, isoleucina-tiazolidida; DPP728 e LAF237, agentes hipolipidêmicos,tal como inibidores de coenzima A 3-hirdoxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA) re-ductase, por exemplo, lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina,cerivastatina, mevastatína, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastati-na, rosuvastatina, fluindostatina e rivastatina, inibidores de esqualeno sinta-se or FXR (receptor X de fígado) e Iigandos de LXR (receptor farnesóide X),colestiramina, fibratos, ácido nicotínico e aspirina. Um composto da presenteinvenção pode ser administrado ou simultaneamente, antes ou após o outroingrediente ativo, ou separadamene pela mesma ou diferente rotina de ad-ministração ou juntos na mesma formulação farmacêutica.
A invenção também fornece para combinações farmacêuticas,por exemplo, um kit, compreendendo: a) um primeiro agente que é um com-posto da invenção como descrito aqui, em forma livre ou em forma de salfarmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co-agente. O kit podecompreender instruções para sua administração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ousimilares, como utilizados aqui, destinam-se a abranger a administração dosagentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e destinam-se aincluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamenteadministrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" como aqui usado significaum produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingre-diente ativo e inclui e inclui combinação tanto fixa quanto não fixa dos ingre-dientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ati-vos, por exemplo, composto de Fórmula I e um co-agente, são ambos admi-nistrados a um paciente simultaneamente na forma de uma entidade ou do-sagem única. O termo "combinação não-fixa" significa que os ingredientesativos, por exemplo, Composto de Fórmula I e um co-agente, são ambosadministrados a um paciente como entidades separadas ou simultaneamen-te, concomitantemente ou seqüencialmente sem nenhum limite de tempoespecífico, onde tal administração fornece níveis terapeuticamene eficaz dos2 compostos no corpo do paciente. O último também aplica-se à terapia decoquetel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.
Processos para Preparar os Compostos da Invencão
A presente invenção também inclui processos para a preparaçãode compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário pro-teger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino,tio ou carbóxj, onde estes são desejados no produto final, para evitar suaparticipação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionaispodem ser usados de acordo com prática-padrão, por exemplo, vide T.W.Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups em Organic Chemistry",John Wiley e Sons, 1991.
Compostos de Fórmula I, em que Ri é definido por-X1CR9R10X2CO2R11 (mostrados abaixo), -X1Scr9R10X2CO2R11 e-Χ1OCRgR10X2CO2R11, em que R7 é um grupo alquila por exemplo, metila ouetila para o Composto de Fórmula 4 convertendo para hidrogênio em formulaI, podem ser preparados prosseguindo como no esquema de reação 1:
Esquemas de Reação 1
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que n, p, R1, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, R9, R10, Χι, X2, V1ZeW são comodefinidos para a Fórmula I. Os compostos de Fórmula I são preparados rea-gindo-se o Composto de Fórmula 4 na presença de uma base adequada(por exemplo, hidróxido de lítio, ou similares) e um solvente adequado (porexemplo, THF, água ou similares). A reação é realizada na faixa de tempera-tura de cerca de 0°C a Cerca de 50°C e gãs~ta~ãtè"cêrcãTde 30" horas paraconcluir.
Compostos de Fórmula 11 podem ser preparados prosseguindocomo no esquema de reação 2:
Esquemas de Reação 2
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que n, p, R1, R2, R3, R4, Y e Z são como definidos para a Fórmula I noSumário da invenção; e Q é um halogênio, preferivelmente Cl, I ou Br. Oscompostos de Fórmula 11 são formados reagindo o Composto de Fórmula 5com o Composto de Fórmula 9. A reação prossegue na presença de um sol-vente adequado (por exemplo, acetonitrila, acetona e similares), uma baseinorgânica adequada (por exemplo, Cs2CO3, K2CO3 e similares). A reação érealizada na faixa de temperatura de cerca de 10 a cerca de IOO0C e gastaaté cerca de 24 horas para concluir.
Compostos de Fórmula 14 podem ser preparados prosseguindocomo no esquema de reação 3:
Esquemas de Reação 3
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R5, R6 e W são como definidos para a Fórmula I no Sumário da in-venção; e Q é um halogênio, preferivelmente Cl, I ou Br. Os compostos deFórmula 14 são formados reagindo o Composto de Fórmula 12 com o Com-posto de Fórmula 13 na presença de um solvente adequado (por exemplo,acetona e similares). A reação é realizada na faixa de temperatura de cercade 50 a cerca de 80°C e gasta até cerca de 6 horas para concluir.
Compostos de Fórmula I, onde R7 é hidrogênio, podem ser pre-parados prosseguindo como no esqüema de reação 4:
Esquemas de Reação 4
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y e W são como definidos para a Fórmu-la I. Os compostos de Fórmula I são preparados reagindo um Composto de11 com o Composto de Fórmula 14 na presença de um solvente adequado(por exemplo, acetonitrila e similares) e uma base inorgânica adequada (porexemplo, K2CO3 e similares). A reação é realizada na faixa de temperaturade cerca de 60 a cerca de 120°C e gasta até cerca de 24 horas para conclu-ir.
Compostos de Fórmula I podem ser preparados prosseguindocomo no esquema de reação 5:
Esquemas de Reação 5
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, YeW são como definidos para aFórmula I; e Q é um halogênio, preferivelmente Cl, I ou Br. Compostos deFórmula I são preparados reagindo o Composto de Fórmula I (onde R7 é hi-drogênio) com o Composto de Fórmula 15 na presença de um solvente ade-quado (por exemplo, acetonitrila e similares) e uma base inorgânica adequa-da (por exemplo, CS2CO3 e similares). A reação é realizada na faixa de tem-peratura de cerca de 60 a cerca de 120°C e gasta até cerca de 24 horas pa-ra concluir.
Compostos de Fórmula 17, onde R7 é hidrogênio, podem serpreparados prosseguindo como no-esquema de-reação 6:
Esquemas de Reação 6
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que n, p, R1, R2, R5, R6 e W são como definidos para a Fórmula I. Oscompostos de Fórmula 17 são preparados reagindo um Composto de 16com o Composto de Fórmula 14 na presença de um solvente adequado (porexemplo, DCM e similares) e uma base inorgânica adequada (por exemplo,K2CO3 e similares) ou base orgânica (por exemplo, trietilamina e similares).A reação é realizada na faixa de temperatura de cerca de O a cerca de 50°Ce gasta até cerca de 24 horas para concluir.
Compostos de Fórmula I podem ser preparados prosseguindocomo no esquema de reação 7:
Esquemas de Reação 7
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que n, p, R1, R2, R3, R4, Rs, R6> R7, Y e W são como definidos para aFórmula I. Os compostos de Fórmula I são preparados reagindo um Com-posto de 18 com o Composto de Fórmula 14 na presença de um solventeadequado (por exemplo, THF e similares) e um agente de desidratação ade-quado (por exemplo, trietilortoacetato e similares) e um agente de reduçãoadequado (por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio e similares). A reaçãoé realizada na faixa de temperatura de cerca de O a cerca de 50°C e gastaaté cerca de 24 horas para concluir.
As condíções de reação detalhada são descritas nos Exemplos,infra
Processos Adicionais para Preparar os Compostos da Invenção
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal deadição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo-se a formade baselivre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamenteaceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamenteaceitável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo-se aforma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica far-maceuticamente aceitável. Alternativamente, as formas de sal dos compos-tos da invenção podem ser preparadas usando sais dos materiais de partidaou intermediários.
As formas de ácido livre ou base livre dos composos da inven-ção podem ser preparadas do correspondente sal de adição de base ou salde adição de ácido de, respectivamente, por exemplo, um composto da in-venção em uma forma de adição de ácido pode ser convertido na corres-pondente base livre por tratamento com uma base adequada (por exemplo,solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio e similares). Um com-posto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser conver-tido no correspondente ácido livre por tratamento com um ácido adequado(por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
Compostos da invenção em forma não oxidada podem ser pre-parados de N-óxidos de compostos da invenção por tratamento com um a-gente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina,boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ousimilares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetoni-trila, etanol, dioxano aquoso, ou similares) em 0 a 80°C.
Derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção podemser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica(por exemplo, para maiores detalhes vide Saulnier e outro, (1994), Bioorga-nic e Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró-fármacos apropriados podem ser preparados reagindo-se um composto nãoderivatizado da invenção com um agente de carbamilação adequado (porexemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridrato, carbonato de para-nitrofenila, ousimilares).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem serpreparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Umadescrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteçãoe sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groupsem Organic Chemistry", 3a. edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.
Compostos da presente invenção podem ser convenientementepreparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos(por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podemser convenientemente preparados por recristalização dé uma mistura de sol-vente orgânico aquosa, usando solvetes orgânicos como dioxina, tetraidrofu-rano ou metanol.
Compostos da invenção podem ser preparados como seus este-reoisômeros individuaos reagindo-se uma mistura racêmica do compostocom um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de com-postos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando osenantiômeros oticamente puros. Enquanto a resolução de enantiômeros po-de ser realizada usando derivados diastereoméricos covalentes dos compos-tos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, saisdiastereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedades físicas dis-tintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades reati-vidade, etc.) e podem ser facilmente separados tirando vantagem destasdissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografi-a, ou preferivelmente, por técnicas de separação/resolução com base nasdiferenças em solubilidade. O enantiômero oticamente puro é então recupe-rado, juntamente com o agente de resolução, por quaisquer recursos práti-cos que não resultariam em racemização. Uma descrição mais detalhadadas técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos desua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet,Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley eSons, Inc., 198l.
Em síntese, os compostos de Fórmula I podem ser preparadospor um processo, que envolve:(a) aqueles de esquemas de reação 1 a 7; e
(b) opcionalmente converter um composto da invenção em umsal farmaceuticamente aceitável;
(c) opcionalmente converter uma forma de sal de um compostoda invenção em uma forma de não-sal;
(d) opcionalmente converter uma forma não-oxidada de umcomposto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;
(e) opcionalmente converter uma forma de N-óxido de um com-posto da invenção em sua forma não-oxidada;
(f) opcionalmente resolver um isômero individual de um compos-to da invenção de uma mistura de isômeros;
(g) opcionalmente converter um composto não-derivatizado dainvenção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e
(h) opcionalmente converter um derivdo de pró-fármaco de umcomposto da invenção em sua forma não-derivatizada.
Na medida em que a produção dos materiais de partida não éparticularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser prepa-rados analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descritonos Exemplos a seguir.
Alguém versado na técnica apreciará que as transformaçõesacima sejam apenas representativas de métodos para preparação dos com-postos da presente invenção, e que outros métodos bem-conhecidos pos-sam ser similarmente usados.
Exemplos
A presente invenção é também exemplificada, porém não limita-da, pelos seguintes intermediários e Exemplos que ilustram a preparação decompostos de Fórmula I de acordo com a invenção.
<formula>formula see original document page 25</formula>
Intermediário 1: 4-(4-Trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamina.
2-Bromo-1-(4-trifluorometil-fenil)-etanona (10 g, 37,4 mmois) etiouréia (2,85 g, 37,4 mmois) são dissolvidos em acetona seca (100 mL) eaquecidos ao refluxo durante 2 horas. A solução é resfriada e agitada emtemperatura ambiente durante 2 horas, em seguida filtrada e lavada comacetona para fornecer 4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamina 1 (9,35 g,100%) como cristais brancos. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,30 (br. s,2H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz1 2H), 7,42 (s, 1H). EM calcu-lada para C10H8F3N2S (M+H+) 245,0, encontrada 245,1.<formula>formula see original document page 26</formula>
Intermediário 2: 4-(4-(Trifluorometóxi)fenil)tiazol-2-amina.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 1, exceto quesubstituindo 2-bromo-1-(4-(trifluorometóxi)fenil)etanona por 2-bromo-1-(4-trifluorometil-fenil)-etanona, o composto do título é preparado como um sóli-do branco: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H). EM calculada para CioH8F3N2OS (M+H+)261,0, encontrada 261,0.
<formula>formula see original document page 26</formula>
Intermediário 3: 4-(4-metoxifenil)tiazol-2-amina.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 1, exceto quesubstituindo 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona por 2-bromo-1-(4-trifluorome-til-fenil)-etanona, o composto do título é preparado como um sólido branco:1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ = 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,05(d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H). EM calculada para C10H11N2OS (M+H+)207,0, encontrada 207,0.
<formula>formula see original document page 26</formula>
Intermediário 4: 4-(4-Bifenil)tiazol-2-amina.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 1, exceto quesubstituindo 2-bromo-1-(4-bifenil)etanona por 2-bromo-1-(4-trifluorometil-fenil)-etanona, o composto do título é preparado como um sólido branco: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,79 (d, J= 8,8 Hz12H), 7,73(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H),7,28 (s, 1H). EM calculada para Ci5H13N2S (M+H+) 253,1, encontrada 253,0.<formula>formula see original document page 27</formula>
Intermediário 5: 4-(4-(Trifluorometil)fenil)oxazol-2-amina.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 1, exceto quesubstituindo uréia por tiouréia, o composto do título é preparado como umsólido branco: 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ = 8,07 (s,.1H), 7,84 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (s, 2H). EM calculada paraC15H13N2S (M+H+) 229,1, encontrada 229,0.
<formula>formula see original document page 27</formula>
Intermediário 16: Éster metílico de ácido 2-[4-(2-bromo-etóxi)-2-metil-fenóxi]-2-metil-propiônico.
Etapa A: 4-Benzilóxi-fenol (32,04 g, 160,2 mmols) é dissolvidoem 550 mL de diclorometano e 20 ml_ de metanol. Carbonato de cálcio empó (21,83 g, 218,1 mmols, 1,36 equiv.) é suspenso na solução. Enquanto asuspensão é vigorosamente agitada, uma solução de bromo (8,30 mL, 161,5mmols, 1,01 equiv.) em 50 mL de diclorometano é adicionada gota a gota.Após a adição ser completada, a suspensão é agitada em temperatura am-biente durante 30 minutos, em seguida os sólidos são filtrados. O filtrado ésecado em NaHCO3 sólido e MgS04, em seguida filtrado e concentrado paraproduzir um óleo. Precipitação de 4-benzilóxi-fenol não reagido usando éterdietílico/éter de petróleo a -20°C produziu 4-benzilóxi-2-bromo-fenol 10 comoum óleo incolor que solidificou-se lentamente (43,65 g, 156,4 mmols, 97,6%).1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,38 (m, 5H), 7,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,94(d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H).
Etapa B: 4-Benzilóxi-2-bromo-fenol 10 (43,6 g, 156,3 mmols) édissolvido em 400 mL diclorometano. Imidazol (14,9 g, 218,9 mmols, 1,4 e-quiv.) é adicionado; a mistura é agitada em temperatura ambiente até ficarhomogênea. Terc-butil dimetilclorossilano (23,6 g, 156,6 mmols, 1,0 equiv.) éadicionado; a mistura turva é agitada em temperatura ambiente durante 18horas. Lavagem com água, secagem em MgS04 e concentração produziu(4-benzilóxi-2-bromo-fenóxi)-terc-butil-dimetil-silano 11 como um óleo (60,91g, 154,8 mmols, 99%). 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 7,40 (m, 5H), 7,10 (s,1H), 6,79 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 1,03 (s, 9H), 0,22 (s, 6H).
Etapa C: (4-Benzilóxi-2-bromo-fenóxi)-terc-butil-dimetil-silano 11(10,05 g, 25,6 mmols) é dissolvido em 45 mL dimetilformamida. A mistura édesgaseificada usando argônio. Dicloro bis(trifenilfosfino)paládio(ll) (3,49 g,4,97 mmols, 0,19 equiv.) é adicionado, seguido por tetrametilestanho (5,0mL, 36,3 mmols, 1,42 equiv.). A mistura é aquecida para 100°C durante 3horas, após o que ela tornou-se homogênea. Resfriamento, concentração, epurificação por cromatografia de sílica-gel (0-50% de gradiente, acetato deetila em hexanos) produziu (4-benzilóxi-2-metil-fenóxi)-terc-butil-dimetil-silano 12 como um óleo que solidifica-se em um sólido branco (5,03 g, 15,3mmols, 60%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,42 (m, 2H), 7,37 (m, 2H),7,31 (m, 1H), 6,79 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,67 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 2,18 (s,3H), 1,01 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). EM calculada para C20H29O2Si (M+H+) 329,2,encontrada 329,2.
Etapa D: (4-Benzilóxi-2-metil-fenóxi)-terc-butil-dimetil-silano 12(5,03 g, 15,3 mmols) é dissolvido em 30 mL THF. Uma solução de fluoretode tetra-(n-butil)amônio em THF a 1,0 M (18 mL, 18 mmols, 1,5 equiv.) éadicionado; a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas.Concentração até a secura e purificação por cromatografia de sílica-gel (10 a30% de gradiente, acetato de etila em hexanos) produziu 4-benzilóxi-2-metil-fenol 13 (3,06 g, 14,3 mmols, 93%). 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 7,42 (m,4H), 7,31 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,69 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 2,27 (s, 3H).
Etapa E: 4-benzilóxi-2-metil-fenol 13 (3,06 g, 14,3 mmols) é dis-solvido em 60 mL acetonitrila. Carbonato de césio em pó (8,71 g, 26,7mmols, 1,78 equiv.) é adicionado à solução vigorosamente agitando. Éstermetílico de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico (2,20 mL, 17,0 mmols, 1,13equiv.) é adicionado e a mistura é agitada a 60°C durante 6 horas. Filtraçãoe concentração produziu éster metílico de ácido 2-(4-benzilóxi-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico 14 como um óleo (5,11 g, quantitativo). O produtobruto é usado no estado em que se encontra na etapa seguinte. 1H-RMN(400 MHz, CDCI3) δ = 7,37 (m, 5H), 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 2,8Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,54 (s, 6H).EM calculada para Ci9H22NaO4 (M+Na+) 337,2, encontrada 337,2.
Etapa F: Éster metílico de ácido 2-(4-benzilóxi-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico 14 de Etapa E acima é dissolvido em 120 mL de etanol. Asolução é desgaseificada usando nitrogênio, em seguida tratada com 5% depreto paládio em carbono (1,50 g, 0,70 mmol, 4% em mol). A solução é agi-tada sob 4,21 Kg/cm2 de hidrogênio durante 15 horas. Filtração e concentra-ção produziu um óleo; cromatografia de sílica-gel (hexanos para 60% de a-cetato de etila em hexanos) produz éster metílico de ácido 2-(4-hidróxi-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico 15 como um óleo (3,42 g, 15,3 mmols, quan-titativo). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,64 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,59 (d,J =8,7 Hz, 1H), 6,51 (dd, J= 8,7, 3,1 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,19 (s,3H), 1,53 (s, 6H). EM calculada para Ci2Hi6NaO4 (M+Na+) 247,1, encontrada247,1.
Etapa G: Intermediário 15 (1,0 g, 4,5 mmols), 1,2-dibromoetano(3,8ml,44,6 mmols) e-Cs2CO3-(7,3 g,-22T3-mmols)são suspensos em ace-tonitrila seca (25 mL). A mistura é aquecida para 80°C durante a noite. Amistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e o sol-vente removido em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia instan-tânea (sílica, gradiente de DCM/MeOH) para fornecer éster metílico de ácido2-[4-(2-bromo-etóxi)-2-metil-fenóxi]-2-metil-propiônico 16 (0,7 g, 47%) comoum óleo incolor: EM calculada para Ci4H20BrO4 (M+H+) 331,1, encontrada331,0.
<formula>formula see original document page 29</formula>Intermediário 19: Éster metílico de ácido 2-[4-(2-bromo-etóxi)-2,5-dimetil-fenóxi]-2-metil-propiônico.
Etapa A: 2,5-Dimetilquinona (5,41 g, 39,7 mmols) é suspensoem éter dietílico (7G mL). Água (100 mL) é adicionada, seguido por ditionitade sódio sólida (20,30 g, 116,6 mmols). A mistura resultante é agitada vigo-rosamente. A suspensão inicilmente amarela lentamente tornou-se vermelhointenso, em seguida incolor. Separação da camada orgânica, seguida porlavagem com água e salmoura, secagem em Na2S04 e concentração produ-ziu 2,5-dimetilidroquinona 17 como um sólido branco (4,37 g, 31,6 mmols,80%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,32 (s, 2H), 6,45 (s, 2H), 1,99 (s,6H).
Etapa B: 2,5-Dimetilidroquinona 17 (3,73 g, 27 mmols) é dissol-vido em dimetilformamida (20 mL) e acetonitrila (60 mL). Carbonato de césioem pó (9,16 g, 28,1 g, 1,04 equiv.) é adicionado à solução vigorosamenteagitando, seguido por éster metílico de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico(3,50 mL, 27,0 mmols, 1 equiv.). A mistura é agitada a 75°C durante 18 ho-ras. Filtração e concentração, seguido por purificação por cromatografia desílica-gel (5-30% de gradiente, acetato de etila em hexanos) produziu éstermetílico de ácido 2-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico 18 comoum óleo (1,92 g, 8,06 mmols, 30%). A cromatografia também produziu hidro-quinona recuperada 17 (1,20 g, 8,68 mmols, 32%). 18: 1H-RMN (400 MHz,CDCI3) δ = 6,57 (s, 1 H)-6,50-(sr4H),-4,44 (S, 1H), 2,15 (s,-3H),2,14 (s, 3H),1,52 (s, 6H). EM calculada para C13H18NaO4 (M+Na+) 261,1, encontrada261,1.
Etapa C: Intermediário 18 (0,25 g, 1,05 mmol), 1,2-dibromoetano(0,90 mL, 10,5 mmols) e Cs2CO3 (1,7 g, 5,25 mmols) são suspensos emacetonitrila seca (7 mL). A mistura é aquecida para 80°C durante a noite. Amistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e o sol-vente removido em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia instan-tânea (sílica, gradiente de DCM/MeOH) para fornecer éster metílico de ácido2-[4-(2-bromo-etóxi)-2-metil-fenóxi]-2-metil-propiônico 19 (0,24 g, 66%) comoum óleo incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H),4,22 (t, J = 6,2 Hz1 2Η), 3,80 (s, 3Η), 3,62 (t, J = 6,2 Hz, 2Η), 2,18 (s, 3Η),2,15 (s, 3Η), 1,53 (s, 6Η). EM calculada para Ci5H22BrO4 (M+H+) 345,1, en-contrada 345,0.
<formula>formula see original document page 31</formula>
Intermediário 20: Éster metílico de ácido 2-[4-(3-bromo-propóxi)-2,5-dimetil-fenóxi]-2-metil-propiônico.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 19, exceto quesubstituindo 1,3-dibromopropano por 1,2-dibromoetano, o composto do títuloé preparado como um óleo claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,49 (s,1H), 6,40 (s, 1H), 3,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,49 (t, J = 6,5 Hz,2H), 2,18 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,40 (s, 6H). EM calculada paraCi6H24BrO4 (M+H+) 359,1, encontrada 359,0.
<formula>formula see original document page 31</formula>
Intermediário 21: Éster metílico de ácido 2-[4-(4-bromo-butóxi)-2,5-dimetil-fenóxi]-2-metil-propiônico.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 19, exceto quesubstituindo 1,4-dibromobutano por 1,2-dibromoetano, o composto do título épreparado como um óleo claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,55 (s, 1H),6,49 (s, 1H), 3,90 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,47 (t, J = 6,6 Hz, 2H),2,16 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,49 (s, 6H). EM calcu-lada para Ci7H26BrO4 (M+H+) 373,1, encontrada 373,0.
<formula>formula see original document page 31</formula>
Intermediário 23: Éster metílico de ácido (4-clorossulfonil-2-metil-fenóxi)-acético.
Etapa A: o-Cresol (10,0 g, 0,092 mmol) é dissolvido em DMFseco (100 mL). Éster metílico de ácido bromoacético (15,0 g, 0,098 mmol) ecarbonato de césio (40,0 g, 0,123 mmol) são adicionados. A reação é manti-da agitando em temperatura ambiente durante 3 horas. Água é adicionada ea reação é extraída três vezes com acetato de etila. A fase orgânica é lavadacom salmoura e secada com MgS04- O solvente é evaporado para fornecero produto bruto 22. EM calculada para Ci0Hi3O3 (M+H+) 181,08, encontrada181,10.
Etapa B: Um frasco de base redonda é carregado com éster me-tílico de ácido o-tolilóxi-acético 22 (5,0 g, 27,8 mmols). Ácido clorossulfônico(13,05 g, 112,0 mmols) é adicionado em temperatura ambiente durante 5minutos. A mistura reacional é vertida sobre gelo, agitada durante mais 5minutos. Em seguida é filtrada, o resíduo dissolvido em DCM e lavada comágua três vezes. A fase orgânica é lavada com NaHCO3 saturado e salmou-ra e secada por MgS04. O solvente é evaporado. O produto bruto é purifica-do por cromatografia de sílica-gel (acetato de etila/hexano: 0-30%) para for-necer 23 (4,8 g, 15,6 mmols, produção de 78%) como um sólido branco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,78 (m, 2H), 6,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,71 (s,2H), 3,76 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). EM calculada para Ci0Hi1O5S (M-CI+) 243,0,encontrada 243,0.
<formula>formula see original document page 32</formula>
Intermediário 24: Éster metílico de ácido 2-(4-clorossulfonil-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 23, exceto quesubstituindo éster metílico de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico por éster me-tílico de ácido bromoacético, o composto do título é preparado como um só-lido branco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd,J = 2,8 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,31 (s, 3H),1,70(s, 6H). EM calculada para Ci1H16CIO5S (M+H+) 307,03, encontrada307,00.
<formula>formula see original document page 33</formula>
Intermediário 25: éster metílico de ácido 2-(4-clorossulfonil-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico.
Seguindo o procedimento para o Intermediário 23, exceto usan-do éster metílico de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico e 2,5-dimetilfenol, ocomposto do título é preparado como um sólido branco: 1H-RMN (400 MHz,CDCl3) δ = 7,51 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,10 (s, 3H),1,51 (s, 6H). EM calculada para Ci3Hi8CIO5S (M+H+) 320,0, encontrada320,0.
<formula>formula see original document page 33</formula>
Intermediário 33: éster metílico de ácido 2-[4-(2-bromo-etilsulfanil)-2,5-dimetil-fenóxi]-2-metil-propiônico.
Etapa A: 2,5-Dimetilfenol (10,04 g, 82,2 mmols) é dissolvido emmetanol (40 mL). Tiocianato de sódio (15,87 g, 195,8 mmols) e brometo desódio (7,37 g, 71,6 mmols) são adicionados e a mistura é agitada a 0°C.Bromo (4,50 mL, 87,6 mmols) dissolvido em metanol (40 mL) é adicionadogota a gota ao mesmo tempo que agitando vigorosamente. Na conclusão daadição, a mistura é agitada a 50°C durante 1 hora. A mistura é resfriada econcentrada. O resíduo é apreendido em acetato de etila e filtrado. O filtradoé lavado com NaHC03 aquoso saturado, água, e salmoura, secado sobreNaaSO4 e concentrado para fornecer 2,5-dimetil-4-tiocianato-fenol 30 (11,54g, 78%) como um óleo que solidificou-se em secagem sob vácuo elevado:1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,38 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 2,45(s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Etapa B: 2,5-Dimetil-4-tiocianato-fenol 30 (5,75 g, 32,1 mmols) édissolvido em acetonitrila (25 mL). Carbonato de césio em pó (15,32 g, 47,0mmols) é adicionado. Em seguida, éster metílico de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico (4,50 mL, 34,8 mmols) é adicionado e a mistura é agitada a 60°Cdurante 18 horas. Filtração e concentração, seguido por cromatografia desílica-gel (0-50% acetato de etila em hexanos) produziu éster metílico deácido 2-(2,5-dimetil-4-tiocianato-fenóxi)-2-metil-propiônico 31 (3,88 g, 43%)como um óleo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) (rotâmeros estão presente; osdados mencionados são para o isômero mais abundante) δ = 7,39 (s, 1H),6,50 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,62 (s, 6H). EM calcu-lada para Ci4Hi7NNaO3S (M+Na+) 302,1, encontrada 302,1.
Etapa C: Éster metílico de ácido 2-(2,5-dimetil-4-tiocianato-fenóxi)-2-metil-propiônico 31 (3,88 g, 13,9 mmols) é dissolvido em metanol(50 mL). Diidrogeniofosfato de potássio (0,23 g, 1,69 mmol), água (6 mL), editiotreitol (2,80 g, 18,2 mmols) são adicionados e a mistura é agitada aorefluxo durante 3 horas. Após resfriamento e concentração, o resíduo é a-preendido em acetato de etila, lavado com água e salmoura, secado sobreNa2SO4 e concentrado para produzir um óleo. Purificação por cromatografiade sílica-gel (0-65% acetato de etila em hexanos) forneceu éster metílico deácido 2-(4-mercapto-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico 32 como um óleoincolor (1,92 g, 54%): 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,09 (s, 1H), 6,47 (s,1H), 3,79 (s, 1H), 3,10 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,56 (s,6H).
Etapa D: Éster metílico de ácido 2-(4-mercapto-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico 32 (0,51 g, 2,0 mmols) é dissolvido em acetonitrila(4 mL), seguido por 1,2-dibromoetano (1,7 mL, 20 mmols) e carbonato depotássio (0,53 mg, 4,0 mmols). A mistura é agitada em temperatura ambien-te durante 12 horas, após isto a acetonitrila é evaporada e o sólido restantedissolvido em diclorometano (20 mL) e lavado com água. O solvente é re-movido e o óleo bruto é purificado por HPLC preparatória para fornecer éstermetílico de ácido 2-[4-(2-bromo-etilsulfanil)-2,5-dimetil-fenóxi]-2-metil-propiônico 33 como um óleo claro (0,5 g, 69%) EM calculada paraC15H21BrO3S (M+H+) 361,0, encontrada 361,1
<formula>formula see original document page 35</formula>
Intermediário 34: Éster metílico de ácido 2-[4-(3-bromo-propilsulfanil)-2,5-dimetil-fenóxi]-2-metil-propiônico. Seguindo o procedimento para o Interme-diário 33, exceto que substituindo 1,3-dibromopropano por 1,2-dibromoetano, o composto do título é preparado como um óleo claro. (0,6 g,80%) EM calculada para C16H23BrO3S (M+H+) 375,1, encontrada 375,1
<formula>formula see original document page 35</formula>
Intermediário 42: éster metílico de ácido 3-[4-(2-bromo-etóxi)-2,5-dimetil-fenil]-2,2-dimetil-propiônico.
Etapa A: 4-Metóxi-2,5-dimetil-benzaldeído 35 (1,24 g, 7,55mmols) é dissolvido em diclorometano seco (12 mL). Tribrometo de boro pu-ro (1,75 g, 18,5 mmols) é adicionado gota a gota, com agitação. Um precipi-tado de cor castanha começou a formar-se. A suspensão é agitada em tem-peratura ambiente durante 5 dias. A mistura homogênea é vertida sobre 150g de gelo. Após o gelo ter derretido, o fenol sólido 36 é isolado por filtração esecado (1,28 g, quantitativo). 1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ = 10,40 (s 1H),9,98 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,36 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,13 (s,3H).
Etapa B: 4-Hidróxi-2,5-dimetil-benzaldeído 36 (30,56 g, 0,2 mol)é dissolvido em acetonitrila (150 mL). Brometo de benzila (24 mL, 0,2 mol) éadicionado, seguido por carbonato de potássio em pó (36,92 g, 0,27 mol). Amistura é agitada a 60°C durante 18 horas. Resfriamento e concentração,seguido por cromatografia de sílica-gel (0 a 20% acetato de etila em hexa-nos) produziu 4-benzilóxi-2,5-dimetil-benzaldeído 37 como um óleo incolor(27,6 g, 57%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 10,13 (s, 1H), 7,61 (s, 1H),7,43 (m, 5H), 6,72 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). EM calcu-lada para C16Hi7O2 (M+H+) 241,1, encontrada 241,1.
Etapa C: 4-Benzilóxi-2,5-dimetil-benzaldeído 37 (4,77 g, 20mmols) é dissolvido em éter dietílico (30 mL). Boroidreto de sódio (1,0 g, 27mmols) é adicionado em uma porção, seguido por 5 mL de etanol absoluto.A mistura é vigorosamente agitada durante 3 horas em temperatura ambien-te, em seguida cuidadosamente vertida sobre 100 mL de HCl aquoso a 1N.Extração com acetato de etila, lavagem com água e salmoura, em seguidaconcentração produziu (4-benzilóxi-2,5-dimetil-fenil)-metanol 38 como umsólido macio (4,79 g, 99%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,39 (m, 5H),7,11(s, 1H), 6,73(s, 1-H-), 5,07(s, 2H), 4,61(s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s,3H).
Etapa D: (4-Benzilóxi-2,5-dimetil-fenil)-metanol 38 (4,79 g, 19,7mmols) e diisopropilamina de etila (6,0 mL, 34,4 mmols) são dissolvidos emdiclorometano (80 mL). Anidrido acético (2,5 mL, 26,4 mmols) é adicionadoem uma porção e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 18horas. Lavagem com HCl a 1N, água, NaHC03 aquoso saturado, NH4Claquoso saturado e salmoura, seguido por secagem em MgSO4 e concentra-ção produz éster 4-benzilóxi-2,5-dimetil-benzílico de ácido acético 39 comoum óleo (4,93 g, quant.). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,39 (m, 5H), 7,11(s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H),2,07 (s, 3Η).
Etapa Ε: Éster 4-benzilóxi-2,5-dimetil-benzílico de ácido acético39 (0,56 g, 2 mmols) é dissolvido em diclorometano seco (5 mL). (1-Metóxi-2-metil-propenilóxi)-trimetilsilano (1 mL, 5 mmols) e perclorato de magnésio(0,09 g, 0,4 mmol) são adicionados e a suspensão é agitada durante a noite.Filtração e cromatografia de sílica-gel (0-30% acetato de etila em hexanos)produziu éster metílico de ácido 3-(4-benzilóxi-2,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiônico 40 como um óleo (0,45 g, 69%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ =7,37 (m, 5H), 6,81 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,25 (s,3H), 2,20 (s,3H), 1,18 (s,6H).
Etapa F: Éster metílico de ácido 3-(4-benzilóxi-2,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiônico 40 (0,45 g, 1,4 mmol) é dissolvido em etanol (20 mL).Preto paládio em carbono (5%; 0,16 g, 5% em mol) é adicionado e a misturaé vigorosamente agitada sob 1 atm. Hidrogênio durante 18 horas. Filtração econcentração produziu éster metílico de ácido 3-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiônico 41 como um óleo (0,11 g, 34%). 1H-RMN (400 MHz,CDCI3) δ = 6,75 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,80 (s, 2H), 2,20 (s, 3H),2,16 (s, 3H), 1,17 (s, 6H).
Etapa G: Éster metílico de ácido 3-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiônico 41 (0,47 g, 2,0 mmols) é dissolvido em acetonitrila (15mL), seguido por 1,2-dibromoetano (1,7 mL, 20 mmols) e carbonato de césio(3,25 g, 10 mmols). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 8horas, seguido por filtração e cromatografia de sílica-gel (0 a 30% acetato deetila em hexanos) produziu éster metílico de ácido 3-[4-(2-bromo-etóxi)-2,5-dimetil-fenil]-2,2-dimetil-propiônico 42 como um óleo claro (0,5 g, 69%) EMcalculada para C16H23BrO3 (M+H+) 343,1, encontrada 343,1
<formula>formula see original document page 37</formula>
Intermediário 43: Éster metílico de ácido 3-[4-(3-bromo-propóxi)-2,5-dimetil-fenil]-2,2-dimetil-propiônico seguindo o procedimento para o Intermediário42, exceto que substituindo 1,3-dibromopropano por 1,2-dibromoetano, ocomposto do título é preparado como um óleo claro. (0,6 g, 84%) EM calcu-lada para Ci7H25BrO3 (M+H+) 357,1, encontrada 357,1
<formula>formula see original document page 38</formula>
Intermediário 46: Éster metílico de ácido 2-[4-(2-bromo-etóxi)-2,5-dimetil-fenilsulfanil]-2-metil-propiônico.
Etapa A: 2,5-Dimetil-4-tiocianato-fenol 30 (1,50 g, 8,4 mmols) édissolvido em metanol (30 mL). Diidrogeniofosfato de potássio (0,32 g, 2,35mmols), água (4 mL), e ditiotreitol (2,17 g, 14,1 mmols) são adicionados e amistura é agitada ao refluxo durante 3 horas. Após resfriamento e concen-tração, o resíduo é apreendido em acetato de etila, lavado com água e sal-moura, secado sobre Na2SO4 e concentrado para produzir um óleo. Ele éusado no estado em que se encontra na etapa seguinte: 1H-RMN (400 MHz,CDCl3) δ = 7,10 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,28 (s, 3H),2,17 (s, 3H). EM calculada para C8HnOS (M+H+) 155,1, encontrada 155,0.
Etapa B: 4-Mercapto-2,5-dimetil-fenol 44 obtido na Etapa A aci-ma é dissolvido em acetonitrila (30 mL). Carbonato de césio em pó (7,06 g,21,7 mmols) é adicionado, seguido por éster metílico de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico (2,40 mL, 18,5 mmols). A mistura é agitada em temperaturaambiente durante 2 horas. Filtração e concentração, seguido por cromato-grafia de sílica-gel (0-50% acetato de etila em hexanos) produziu éster metí-lico de ácido 2-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenilsulfanil)-2-metil-propiônico 45 (0,45g, 13%) como um sólido ceroso branco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,17(s, 1 Η), 6,65 (s, 1Η), 5,06 (s, 1Η), 3,67 (s, 3Η), 2,36 (s, 3Η), 2,17 (s, 3Η),1,47 (s, 6Η). EM calculada para C13H19O3S (Μ+Η+) 255,1, encontrada 255,1.
Etapa C: Éster metílico de ácido 2-(4-hidróxi-2,5-dimetil-fenilsul-fanil)-2-metil-propiônico 45 (0,25 g, 1,0 mmol) é dissolvido em acetonitrila (4 mL), seguido por 1,2-dibromoetano (1,7 mL, 20 mmols) e carbonato de po-tássio (0,90 mL, 4,6 mmols). A mistura é agitada a 50°C durante 18 horas,após o que os sólidos são filtrados e a acetonitrila é evaporada. Cromatogra-fia de sílica-gel (10 a 60% acetato de etila em hexanos) forneceu éster metí-lico de ácido 2-[4-(2-bromo-etóxi)-2,5-dimetil-fenilsulfanil]-2-metil-propiônico 46 como um óleo claro (0,18 g, 51%): 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,19 (s,1H), 6,66 (s, 1H), 4,28 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (t, J = 6,2 Hz,2H), 2,41 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,46 (s, 6H). EM calculada para C15H21BrO3S(M+H+) 361,0, encontrada 361,1.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Intermediário 47: 4-Hidróxi-2,5-dimetil-benzaldeído 36 (7,18 g, 47,8 mmols) é dissolvido em acetonitrila (60 mL). Carbonato de césio em pó(22,63 g, 69,5 mmols) é adicionado, seguido por éster metílico de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico (7,00 mL, 54,1 mmols). A mistura é agitada a 50°Cdurante 8 horas. Filtração e concentração, seguido por cromatografia de síli-ca-gel (0 - 50% acetato de etila em hexanos) produziu éster metílico de áci- do 2-(4-formil-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico 47 (3,50 g, 29%) comoum sólido branco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 10,10 (s, 1H), 7,27 (s, 1H),6,36 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,67 (s, 6H). EM calcu-lada para C14H19O4 (M+H+) 251,1, encontrada 251,1.<formula>formula see original document page 40</formula>
Exemplo A1: Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-fenóxi]-propiônico.
Etapa A: O aminotiazol 1 (0,61 g, 2,49 mmols), o brometo 16(0,55 g, 1,66 mmol) e carbonato de potássio (0,28 g, 1,99 mmol) são sus-pensos em acetonitrila seca (15 mL) em um tubo selado. A mistura é agitadavigorosamente e aquecida para 120°C durante a noite. Em seguida a misturareacional é resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e o solvente re-movido em vácuo. O restante é dissolvido em acetato de etila e lavado comágua duas vezes, a camada orgânica é secada sobre MgS04 e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (sílica, gradiente deDCM/MeOH) para fornecer éster metílico de ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etóxi}-fenóxi)-propiônico 90 (0,35 g,43%) como um óleo incolor: EM calculada para C24H26F3N2O4S (M+H+)495,2, encontrada 495,1.
Etapa Β: O éster metílico de ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etóxi}-fenóxi)-propiônico 90 (50 mg, 0,10mmol), iodometano (32 μL, 0,48 mmol) e Cs2CO3 (100 mg, 0,30 mmol) sãosuspensos em acetonitrila seca (1 mL) em um tubo selado. A mistura é agi-tada vigorosamente e aquecida para 120°C durante a noite, resfriada para atemperatura ambiente, e em seguida usada diretamente na etapa seguinte.
Etapa C: THF (3 mL) e LiOH a 1N (1 mL) são adicionados à so-lução derivada de Etapa Β. A mistura é agitada a 50°C durante 5 horas, emseguida acidificada com HCI a 1N (-1,5 mL). A mistura de reação é extraídacom DCM (3 mL), a camada orgânica é separada e concentrada em vácuo.
O restante é apreendido em DMSO (1 mL) e purificado em HPLC de fasereversa (Gradiente H20/MeCN) para fornecer o composto do título A1 (26mg, 53%) como um sólido branco: 1H-RMN (600 MHz1 (CD3)2SO) δ = 7,89 (d,J = 8,0 Hz1 2H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,82-6,63 (m, 4H), 4,24 (t, J= 5,1Hz, 2H), 4,02 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,54 (s, 6H). EMcalculada para C24H26F3N2O4S (M+H+) 495,2, encontrada 495,1.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Exemplo B1: Ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-sulfamoil}-fenóxi)-propiônico.
Etapa A: O aminotiazol 1 (24 mg, 0,10 mmol), o cloreto de sulfo-nila 24 (37 mg, 0,12 mmol) e trietilamina (28 μΐ_, 0,20 mmol) são suspensosem DCM seco (1 mL) e agitados em temperatura ambiente durante a noite.Em seguida, a mistura de reação é diluída com DCM e lavado com água du-as vezes, a camada orgânica é separada, secada em MgSO4 e concentrada.O restante é usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa Β: O éster metílico de ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilsulfamoil]-fenóxi}-propiônico bruto 92 é dissolvidoem DMF (1 mL) e resfriado para 0°C. Hidreto de sódio (60% de dispersão, 8mg, 0,11 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante 5 minutos. Emseguida, iodometano (7 μΙ_, 0,11 mmol) é adicionado, e o banho de gelo éremovido. A mistura é agitada durante 6 horas em temperatura ambiente eusada diretamente na etapa seguinte.
Etapa C: THF (1 mL) e LiOH a 1N (1 mL) são adicionados à so-lução derivada de Etapa Β. A mistura é agitada a 40°C durante 5 horas, emseguida acidificada com HCI a 1N (-1,2 mL). A mistura de reação é extraídacom DCM (3 mL), a camada orgânica é separada e concentrada em vácuo.O restante é apreendido em DMSO (1 mL) e purificado em HPLC de fasereversa (Gradiente H20/MeCN) para fornecer o composto do título B1 (13mg, 25%) como um vidro incolor: 1H-RMN (600 MHz, (CD3)2SO) δ = 7,90 (d,J = 8,2 Hz, 2H), 7,66-7,60 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H),3,52 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,67 (s, 6H). EM calculada para C22H22F3N2O5S2(M+H+) 515,1, encontrada 515,0.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Exemplo C1: ácido 2-(2,5-dimetil-4-{[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-metil}-fenóxi)-2-metil-propiônico.
Etapa A: O aminotiazol 1 (85 mg, 0,34 mmol) e o aldeído 47 (91mg, 0,37 mmol) são dissolvidos em THF seco (3 mL). Trietilortoacetato (0,2mL, 1 mmol) é adicionado, em seguida a mistura é agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio sólido (0,15mmol, 0,7 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante a noite em tem-peratura ambiente. A mistura de reação é diluída com HCI a 1N e extraídacom acetato de etila duas vezes, a camada orgânica é lavada com salmoura,secada (MgSO4) e concentrada. O restante é usado na etapa seguinte semoutra purificação.
Etapa Β: O éster metílico de ácido 2-(2,5-dimetil-4-{[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-metil}-fenóxi)-2-metil-propiônico bruto 94 obtidona Etapa A é dissolvido em dimetoxietano (2 mL). Monoidrato de hidróxidode lítio (0,10 g) é adicionado, seguido por água (0,5 mL). A mistura é vigoro-samente agitada a 50°C durante 3 horas. Purificação em HPLC de fase re-versa (Gradiente H20/MeCN) forneceu o composto do título C1 como umvidro incolor: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 7,81 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,74 (d,J= 8,7 Hz, 1 Η), 7,13 (s, 1Η), 6,68 (s, 1 Η), 6,63 (s, 1Η), 4,44 (s, 2Η), 2,32 (s,3Η), 2,22 (s, 3Η), 1,63 (s, 6Η). EM calculada para C23H24F3N2O3S2 (Μ+Η+)465,2, encontrada 465,2.
Repetindo o procedimento descrito nos Exemplos acima A1 eb1, usando materiais de partida apropriados, os seguintes compostos deFórmula I, como identificado na Tabela 1, são obtidos.
Tabela 1
<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table>
Ensaio Transcricional
Ensaios de transfecção são usdos para avalir a capacidade decompostos da invenção para modular a atividade transcricional dos PPARs.Em síntese, vetores de expressão para proteínas quiméricas contendo odomínio de ligação de DNA de levedura GAL4 fundido ao domínio de ligaçãode ligando (LBD) de PPARδ PPARα ou PPARy são introduzidos por meio detransfecção transitória em células mamíferas, juntamente com um plasmídeorepórter onde o gene de Iuciferase está sob o controle de um sítio de ligaçãode GAL4. Em exposição um modulador de PPAR, a atividade transcricionl dePPAR varia, e isto pode ser monitorado por mudanças em níveis de Iueifera-se. Se células transfectadas são expostas a um agonista de PPAR, a ativi-dade transcricional dependente de PPAR aumenta e os níveis de luciferaseelevam-se.
Células de rim embriônico humano 293T (8x106) são semeadasem um frasco de 175 cm2 um dia antes do início do experimento em 10%FBS1 1% de Penicilina/Estreptomicina/Fungizoma, Meios DMEM. As célulassão colhidas por lavagem com PBS (30 ml) e em seguida dissociação usan-do tripsina (0,05%; 3 ml). A tripsina é inativada pela adição de meios de en-saio (DMEM, Soro bovino fetal CA-dextrano (5%). As células são giradas eressuspensas para 170.000 células/ml. Uma mistura de transfecção deplasmídeo de expressão GAL4-PPAR LBD (1 pg), plasmídeo repórter deUAS-Iuciferase (1 pg), Fugene (proporção 3:1; 6 μl) e meios livres de soro(200 pL) foi preparada e incubada durante 15 a 40 minutos em temperaturaambiente. Misturas de transfecção são adicionadas às células para fornecercélulas/ml a 0,16 M, e as células (50 μl/cavidade) são então colocadas emplacas tratadas com TG1 base sólida, brancas 384. As células são tambémincubadas a 37°C, 5,0% de CO2 durante 5 a 7 horas. Uma série de 12 pon-tos de diluições (diluições seriais de 3 vezes) é preparada para cada com-posto de teste em DMSO com uma concentração de composto de partida de10 μΜ. Composto de teste (500 nl) é adicionado a cada cavidade de célulasna placa de ensaio e as células são incubadas a 37°C, 5,0% de CO2 durante18 a 24 horas. A Iise celular/tampão de ensaio de luciferase, Bright-GIo®(25%; 25pl; Promega), é adicionado a cada cavidade. Após um outra incu-bação durante 5 minutos em temperatura ambiente, a atividade de luciferaseé avaliada.
Valores de luminescência bruta são normalizados dividindo-ospelo valor do controle de DMSO presente em cada placa. Os dados normali-zados são analisados e as curvas de resposta de dose são ajustadas usan-do programa de ajuste de gráfico Prizm. EC50 é definido como a concentra-ção na qual o composto elicia uma resposta que é meio caminho entre osvalores máximo e mínimo. Eficácia relativa (ou percentual de eficácia) é cal-culada por comparação da resposta eliciada pelo composto com o valor má-ximo obtido para um modulador de PPAR de referência.
Os compostos de Fórmula I, em forma livre ou em forma de salfarmaceuticamente aceitável exibem propriedades farmacológicas valiosas,por exemplo, como indicado pelos testes em vitro descritos neste pedido. Oscompostos da invenção preferiveImente têm uma EC50 para PPARδ e/ouPPARα e/ou PPARy, de menos do que 5 μΜ, mais preferivelmente menosdo que 1 μΜ, mais preferivelmente menos do que 500 nm, mais preferivel-mente menos do que 100 nM. Os compostos da invenção preferivelmentetêm uma EC50 para PPARδ que é menor do que ou igual a PPARα que porsua vez tem uma EC50 que é pelo menos 10 vezes menor do que PPARy.
Entende-se que os exemplos e modalidades aqui descritos sãoapenas para os propósitos ilustrativos e que várias modificações ou altera-ções considerando-os, serão sugeridas pelas pessoas versadas na técnica edevem ser incluídas no espírito e competência deste pedido e escopo dasreivindicações anexas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de paten-te citados aqui são pelo presente incorporados por referência para todos ospropósitos.

Claims (18)

1. Composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 56</formula>em quené selecionado de 0, 1, 2 e 3;pé selecionado de 0, 1, 2 e 3;Y é selecionado de O, S(O)0-2, NR7a e CR7aR7b; em que R7a e R7bsão independentemente selecionados de hidrogênio e Ci-6alquila;W é selecionado de O e S;R1 é selecionado de -X1CR9R10X2CO2R11, -XisCR9R1OX2CO2R11e —X1OCR9R10X2CO2R11; em que X1 e X2 são independentemente selecio-nados de uma ligação e C1^alquileno; e R9 e R1O são independentementeselecionados de hidrogênio, C1-4alquila e C1-4alcóxi; ou R9 e R10 juntamentecom o átomo de carbono ao qual R9 e Ri0 são ligados formam C3-12 cicloal-quila; e Rn é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; cadaR2 é independentemente selecionado de halo, C1-6alquila, C2-6alquenila, C1-4alcóxi, C1-4alquiltio, C3-12cicloalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-10arila e C5-10heteroarila; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ouheterocicloalquila de R2 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais in-dependentemente selecionados de halo, C1-6alquila, C1-6alcoxi, C2-6alquenila,C1-6alquiltio, C1-6alquila halo-substituída, C1-6alcóxi halo-substituído,-C(O)R14a e NR14aR14b; em que R14a e R14b são independentemente selecio-nados de hidrogênio e C1-6alquila;R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio eC1-6alquila;R5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogênio,C1-6alquila, C3-12cicloalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-10arila e C5-13 heteroarila;em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalqui-la de R5 e R6 é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais independente-mente selecionados de halo, nitro, ciano, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6alquiltio,hidróxi-C1-6alquila, C1-6alquila halo-substituída, C1-6alcóxi halo-substituído,C3-12cicloalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-10arila, C5-13heteroarila, -XS(O)o--2R^12, -XS(O)0-2XR^13, -XNR^12R^12, -XNR^12S(O)0-2R^12, -XNR^12C(O)R^12,-XC(O)NR^12R^12, -XNR^12C(O)R^13, -XC(O)NR^12R^13, -XC(O)R^13,-XNR^12XR^13e -XOXR^13; em que qualquer substituinte de arila, heteroarila, cicloalquila ouheterocicloalquila é também opcionalmente substituído com 1 a 3 radicaisindependentemente selecionados de halo, nitro, ciano, C1-6alquila, C1-6alcóxi,C1-6alquiltio, hidróxi-C1-6alquila, C1-6alquila halo-substituída e C1-6alcóxi halo-substituído; em que X é uma ligação ou C1-4 alquileno; R^12 é selecionado dehidrogênio e C1-6alquila; e R^13 é selecionado de C3-12cicloalquila, C3-8 hetero-cicloalquila, C6-10arila e C5-10heteroarila; em que qualquer arila, heteroarila,cicloalquila ou heterocicloalquila de R13 é opcionalmente substituído com 1 a-3 radicais independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, C1-6alquila,C1-6alcóxi, C1-6 alquila halo-substituída e C1-6 alcóxi halo-substituído; com acondição de que ou R5 ou R6, porém não ambos R5 e R6, devem ser hidro-gênio ou metila;R7 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C6-12aril-C0-4 alquila,C3-12cicloalquil-C0-4alquila, -XOR14a e -XNR14aRub14b; em que X é uma ligaçãoou C1-4alquileno; e R14a e R14b são independentemente selecionados de hi-drogênio e C1-6alquila;e os sais, hidratos, solvatos, isômeros e pró-fármacos do mes-mo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que:né selecionado de 0, 1, 2 e 3;pé selecionado de 0, 1 e 2;Y é selecionado de O, CH2 e S(O)0-2;Z é selecionado de CR8aR8b e S; em que R8a e R8b são indepen-dentemente selecionados de hidrogênio e C1-6alquila;W é selecionado de O e S;R1 é selecionado de -X1CR9R10X2CO2R11, -X1SCR9R10X2CO2R11e -X1OCR9R10X2CO2R11; em que X1 e X2 são independentemente selecio-nados de uma ligação e C1-4alquileno; e R9 e Ri0 são independentementeselecionados de hidrogênio, C1-4alquila e C1-4alcóxi; ou Rg e R1O juntamentecom o átomo de carbono ao qual Rg e R10 são ligados formam C3-12 cicloal-quila; e Rn é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; cada R2 é independentemente selecionado de Ci-6alquila, C2.6alqueni-la, C1-4alcóxi, C1-4alquiltio, C3-12Cicloalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-10arila eC5-10heteroarila; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou heteroci-cloalquila de R2 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independen-temente selecionados de halo, C1-6alcóxi, C1-6alquiltio, C1-6 alcóxi halo-substituído, -C(O)Rua e NRi4aRi4b; em que Ri4a e Rub são independente-mente selecionados de hidrogênio e C1-6alquila;R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio eC1-6alquila;R5 é C6-10arila opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais in-dependentemente selecionados de halo, nitro, ciano, C1-6alquila, C1-6alcóxi,C1-6alquiltio, hidróxi-C1-6alquila, C1-6alquila halo-substituída, C1-6alcóxi halo-substituído, C3-12cicloalquila, C3-8heterocicloalquila, C6-10arila, C5-13heteroarilae -XNR12R12; em que R12 é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila;R6 é selecionado de hidrogênio e metila; eR7 é selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C6-12aril-C0-4alquila,C3-12cicloalquil-C0-4alquila, -XORi4a e -XNR14aR14b; em que X é uma ligaçãoou C1-4alquileno; e R14a e R14b são independentemente selecionados de hi-drogênio e C1-6alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é se-lecionado de -CH2CR5R6CO2H, -OCR5R6CO2H, -SCR5R6CO2H,-CR5R6CH2CO2H e -CR5R6CO2H; em que R5 e R6 são independentementeselecionados de hidrogênio, metila, metóxi e etóxi; ou R5 e R6 juntamentecom o átomo de carbono ao qual R5 e R6 são ligados formam ciclopentila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que cada R2 éindependentemente selecionado de metila, etila, ciclopropila, metóxi, furani-la, fenila, piridinila, tienila, pirrolidinila e benzo[1,3]dioxolila; em que a referidapiridinila ou fenila de R2 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais in-dependentemente selecionados de halo, metil-carbonila, dimetil-amino, me-tóxi, metóxi halo-substituído, metil-tio, etenila, hexenila e propilóxi; e R7 éselecionado de hidrogênio, metila, isopropila, propila, pentila, isobutila, me-tóxi-etila, benzila, fenetila, cicloexil-metila, ciclobutil-metila, ciclopropil-metilae dietil-amino-etila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado de:ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-fenóxi]-propiônico; ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etóxi}-fenóxi)-propiônico; ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(2-{propil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-fenóxi]-propiônico;ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(2-{pentil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-fenóxi]-propiônico; ácido 2-[4-(2-{lsopropil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-2-metil-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-[4-(2-{isobutil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2^^metil-propiônico; ácido 2-[4-(2-{(2-metóxi-etil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-2-metil-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-[4-(2-{benzil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-2-metil-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(2-{fenetil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-fenóxi]-propiônico; ácido 2-[4-(2-{cicloexilmetil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-2-metil-fenóxi]-2-metil-propiônico;ácido 2-[4-(2-{ciclobutilmetil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-2-metil-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-[4-(2-{ciclopropilmetil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-2-metil-fenóxi]-2-metil-propiônico;ácido 2-[4-(2-{(2-dietilamino-etil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-2-metil-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(3-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-propóxi)-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-propóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(4-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-butóxi)-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-butóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido-2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etoxil}-fenoxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-(4-{2-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etóxi}-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-[4-(2-{[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-metil-amino}-etóxi)-2,5-dimetil-fenóx^metil-propiônico; ácido 2-(4-{2-[(4-bifenil-4-il-tiazol-2-il)-metil-amino]-etóxi}--2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-ilamino]-etóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido-2-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-amino}-etóxi)-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-propóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(3-{metil-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-propóxi)-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-(4-{3-[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-propóxi}-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-[4-(3-{[4-(4-metóxi-fenil)-tiazol-2-il]-metil-amino}-propóxi)-2,5-dimetil-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-{4-[3-(4-bifenil-4-il-tiazol-2-ilamino)-propóxi]-2,5-dimetil-fenóxi}-2-meti^-propiôn^ácido 2-(4-{3-[(4-bifenil-4-il-tiazol-2-il)-metil-amino]-propóxi}-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-ilamino]-propóxi}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-[2,5-dimetil-4-(3-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-2-il]-amino}-propóxi)-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilsulfanil}-fenóxi)-2-metil-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-propilsulfanil}-fenóxi)-2-metil-propiôniácido 2-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etilsulfanil)-fenóxi]-2-metil-propiônico; ácido 2-[2,5-Dimetil-4-(3-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-propilsulfanil)-fenóxi]-2-metil-propiônácido 3-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etóxi}-fenil)--2,2-dimetil-propiônico; ácido 3-(2,5-dimetil-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-propóxi}-fenil)-2,2-dimetil-propiônico; ácido 3-[2,5-dimetil-4-(2-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-etóxi)-fenil]-2,2-dimetil-propiônico; ácido 3-[2,5-dimetil-4-(3-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amino}-propóxi)-fenil]-2,2-dimetil-propiônico; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etóxi}-fenilsulfanil)-2-metil-propionico;ácido 2-metil-2-(2-metil-4-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-sulfamoil}-fenóxi)-propiônico; ácido (2-metil-4-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-sulfamoil}-fenóxi)-acético; ácido 2-(2,5-dimetil-4-{metil-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-sulfamoil}-fenóxi)-2-metil-propiônico; e ácido 2-(2,5-dimetil-4-{[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-metil}-fenóxi)-2-metil^ropiôni
6. Método para tratar uma doença ou distúrbio em um animal emque a modulação de atividade de PPAR pode prevenir, inibir ou melhorar apatologia e/ou sintomalogia da doença, cujo método compreende administrarao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto comodefinido na reivindicação 1.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que a atividadede PPAR é pelo menos um PPAR selecionado de PPARa, PPARô e PPARy.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que a atividadede PPAR é tanto PPARa quanto PPARô.
9. Método de acordo com a reivindicação 6, em que a doença oudistúrbio é selecionado do tratamento de profilaxia, dislipidemia, hiperiipide-mia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogênese, hipertrigliceridemia, in-suficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doenças vasculares, doença car-diovascular, hipertensão, obesidade, caquexia, inflamação, artrite, câncer,anorexia, anorexia nervosa, bulimia, mal de Alzheimer, distúrbios da pele,doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos, doença do intestino irritável, co-lite ulcerativa, doença de Crohn, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 e SíndromeX.
10. Método de acordo com a reivindicação 6, em que a doençaou distúrbio é selecionado de Síndrome de emaciação por HIV, enfermidadecrítica a longo prazo, massa muscular diminuída e/ou força muscular, massacorporal magra diminuída, manutenção de força e função muscular no idoso,resistência muscular diminuída e função muscular, e fragilidade no idoso.
11. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, na fabricação de um medicamento para tratar uma do-ença em um animal em que a atividade de PPAR contribui para a patologiae/ou sintomalogia da doença.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que a atividadede PPAR é pelo menos um PPAR selecionado de PPARa, PPARô e PPARy.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que a ativi-dade de PPAR é tanto PPARa quanto PPARô.
14. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 5, em combinação com um ou mais excipientes far-maceuticamente aceitáveis.
15. Combinação farmacêutica, especialmente uma composiçãofarmacêutica, compreendendo: 1) um composto como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo; e 2) pelo menos um ingrediente ativo selecionado de:a) agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados de insuli-na e miméticos; secretagogos de insulina tal como as sulfoniluréias, por e-xemplo, Glipizida, gliburida e Amarila; Iigandos de receptor de sulfoniluréiainsulinotrópicos tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglini-da; sensibilizante de insulina tal como inibidores de proteína tirosina fosfata-se-1B (PTP-1B) tais como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogênio sintasecinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 eNN-57-05445; Iigandos de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibido-res de co-transportador de glicose dependente de sódio tal como T-1095;inibidores de glicogênio fosforilase A tais como BAY R3401; biguanidas talcomo metformina; inibidores de alfa-glicosidase tal como acarbose; GLP-1(peptídeo-1 semelhante ao glucagon), análogos de GLP-1 tais como Exendi-na-4 e miméticos de GLP-1; inibidores de dipeptidil peptidase IV tal comoDPP728, vildagliptina, MK-0431, saxagliptina, GSK23A; um rompedor deAGE; (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona, ou ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-diidro--1H-indol-2-carboxílico, um agonista PPARy tipo não-glitazona, por exemplo,GI-262570;b) agentes hipolipidêmicos tais como inibidores de coenzima A3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA) reductase, por exemplo, lovastatina,pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velosta-tina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; ini-bidores de esqualeno sintase; FXR (receptor farnesóide X) e Iigandos deLXR (receptor X de fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspiri-na;c) um agente antiobesidade ou agente regulador de apetite talcomo fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenflu-ramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol,fentermina, fendimetrazina, dietilpropion, fluoxetina, bupropion, topiramato,dietilpropion, benzfetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina,pseudoefedrina ou antagonistas de receptor de canabinóide;d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de alça talcomo ácido etacrínico, furosemida e torsemida; diuréticos tais como deriva-dos de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inibidores de enzimaconversora de angiotensina (ACE) tal como benazeprila, captoprila, enalapri-la, fosinoprila, lisinoprila, moexiprila, perinodoprila, quinaprila, ramiprila etrandolaprila; inibidores da bomba de membrana de Na-K-ATPase tal comodigoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP) por exemplo, tiorfan,terteo-tiorfan, SQ29072; Inibidores de ECE por exemplo, SLV306; InibidoresACE/NEP tal como omapatrilat, sampatrilat e fasidotrila; antagonistas de an-giotensina Il tal como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisar-tan e valsartan, em particular valsartan; inibidores de renina tal como aliski-ren, terlakiren, ditekiren, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueadores de recep-tor β-adrenérgico tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, meto-prolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos tal comodigoxina, dobutamina e Milrinona; bloqueadores de canal de cálcio tal comoamlodipina, bepridila, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipi-na, nisoldipina e verapamila; antagonistas de receptor de aldosterona; e ini-bidores de sintase de aldosterona;e) um composto de aumento de HDL;f) um modulador de absorção de colesteròl tal como Zetia® eKT6-971;g) análogos de Apo-Al e miméticos;h) inibidores de trombina tal como Ximelagatran;i) inibidores de aldosterona tal como anastrazol, fadrazol, eple-renona;j) inibidores de agregação de plaqueta tal como aspirina, bissul-fato de clopidogrel;k) estrogênio, testosterona, um modulador de receptor de estro- gênio seletivo, um modulador de receptor de androgênio seletivo;I) um agente quimioterapêutico tal como inibidores de aromata-se, por exemplo, femara, antiestrogênios, inibidores de topoisomerase I, ini-bidores de topoisomerase II, agentes ativos de microtúbulo, agentes de al-quilação, antimetabólitos antineoplásicos, compostos de platina, compostos diminuindo a atividade de proteína cinase tal como um inibidor de tirosinacinase receptora de PDGF preferivelmente Imatinib ou 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; em) um agente de interação com um receptor de 5-HT3 e/ou umagente que interage com o receptor 5-HT4 tal como tegaserod, maleato dehidrogênio de tegaserod, cisaprida, cilansetron;ou, em cada caso um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo; e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, ou uma combinação como definida na reivindicação 15, para o tratamento ouprevenção de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose,hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doençasvasculares, doença cardiovascular, hipertensão, obesidade, inflamação, ar-trite, câncer, mal de Alzheimer, distúrbios da pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos, doenças do intestino inflamatórias, IBDs (doença dointestino irritável), colite ulcerativa, doença de Crohn, condições em que atolerância à glicose prejudicada, hiperglicemia e resistência à insulina estãoimplicadas, tal como diabetes do tipo 1 e tipo 2, Metabolismo de Glicose Pre-judicado (IGM), Tolerância à glicose prejudicada (IGT), Glicose em JejumPrejudicada (IFG), e Síndrome-X.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, ouuma combinação de acordo com a reivindicação 11, para uso como um me-dicamento.
18. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, ou uma composição farmacêutica como definida nareivindicação 14, ou uma combinação como definida na reivindicação 15,para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção dedislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, hipertrigliceri-demia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doenças vasculares, do-ença cardiovascular, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, câncer, malde Alzheimer, distúrbios da pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos,doenças do intestino inflamatórias, IBDs (doença do intestino irritável), coliteulcerativa, doença de Crohn, condições em que a tolerância à glicose preju-dicada, hiperglicemia e resistência à insulina estão implicadas, tal como dia-betes do tipo 1 e tipo 2, Metabolismo de Glicose Prejudicado (IGM), Tolerân-cia à Glicose Prejudicada (IGT), Glicose em Jejum Prejudicada (IFG), e Sín-drome-X.
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