ES2350740T3

ES2350740T3 - Soluciones farmacéuticas de compuestos de modafinilo.

Info

Publication number: ES2350740T3
Application number: ES01977685T
Authority: ES
Inventors: Martin J. Jacobs; Piyush R. Patel; Bradley T. Mcintyre
Original assignee: Cephalon LLC
Current assignee: Cephalon LLC
Priority date: 2000-10-11
Filing date: 2001-10-11
Publication date: 2011-01-26
Anticipated expiration: 2021-10-11
Also published as: ZA200302665B; UA75094C2

Abstract

Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de modafinilo en una solución no acuosa que comprende un solvente orgánico poliol.

Description

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Soluciones farmacéuticas de compuestos de modafinilo.

Campo de la invención

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de modafinilo en solución, y en particular, a soluciones no acuosas que comprenden al menos un solvente orgánico. La invención apunta además a métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de enfermedades.

Antecedentes de la invención

El modafinilo (C_{15}H_{15}NO_{2}S), es 2-(benzhidrilsulfinil)acetamida, y se conoce también como 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida.

Se ha descrito que el modafinilo presenta un "espectro neuropsicofarmacológico caracterizado por la presencia de excitación con hiperactividad y de hipermotilidad; y por la ausencia de estereotipo (excepto a dosis altas) y de potenciación de los efectos de la apomorfina y la anfetamina" (patente de los Estados Unidos 4,177,290; de aquí en adelante la "patente `290,". Una única administración de modafinilo provoca un aumento de la actividad locomotora en ratones y un aumento de la actividad nocturna en monos (Duteil et al, Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990)). El modafinilo fue evaluado con éxito en humanos para el tratamiento de hipersomnia idiopática y narcolepsia (Bastuji et al., Prog. Neuro-Psych.Biol. Psych. 12:695 (1988)).

Se han presentado otros usos del modafinilo. La patente de los Estados Unidos 5,180,745 divulga el uso de modafinilo para proporcionar un efecto neuroprotector en humanos, y en particular, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La forma levógira del modafinilo, es decir, (-)benzhidrilsulfinil-acetamida, podría ser beneficiosa para el tratamiento de la depresión, la hipersomnia y la enfermedad de Alzheimer (patente de los Estados Unidos 4,927,855). La solicitud de patente europea publicada 547952 (publicada el 23 de junio de 1993) divulga el uso del modafinilo como antiisquémico y la solicitud europea publicada 594507 (publicada el 27 de abril de 1994) divulga el uso de modafinilo para tratar la incontinencia urinaria.

En la patente de los Estados Unidos Nº 5,618,845 se describieron preparaciones de modafinilo con un tamaño de partícula sólida definido y en la patente de los Estados Unidos Nº 4,927,855 se describieron preparaciones de un isómero levógiro del modafinilo. En la solicitud de patente de los Estados Unidos Nº 60/204,789 se divulgan derivados heterocíclicos de modafinilo.

El modafinilo fue aprobado para uso en humanos en formas farmacéuticas sólidas de 100 mg y 200 mg en los Estados Unidos. También es deseable formular el modafinilo en composiciones líquidas. Se observó que el modafinilo es muy poco soluble en agua y lípidos y por consiguiente es difícil solubilizarlo en composiciones farmacéuticamente aceptables. En la patente `290 se describen formulaciones sólidas y líquidas convencionales que incluyen modafinilo. En la patente de los Estados Unidos Nº 5,618,845 se mencionaron suspensiones o emulsiones líquidas de modafinilo. En la patente de los Estados Unidos Nº 5,180,745 se informó de una suspensión de modafinilo.

Se descubrió que la solubilidad de un compuesto de modafinilo en solventes farmacéuticamente aceptables es difícil e impredecible. Los inventores descubrieron que muchos de los solubilizantes o bien no figuraban en la lista de USP/NF, o bien tenían perfiles de toxicidad que no permitían su uso a niveles superiores a unos pocos décimos por ciento. El propósito de esta invención es superar estos problemas y formular una composición farmacéuticamente aceptable de un compuesto de modafinilo y proporcionar una liberación biodisponible eficaz de un compuesto de modafinilo a un sujeto que lo necesita.

Resumen de la invención

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contengan un compuesto de modafinilo en solución. Las composiciones de la presente invención no son acuosas y opcionalmente comprenden otros excipientes. Las composiciones comprenden al menos un solvente orgánico poliol.

Otro objetivo de la invención es proporcionar el uso de las composiciones de la presente invención en la preparación de una composición para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto.

Estos y otros objetivos, que se tornarán evidentes durante la descripción detallada siguiente, se lograron mediante el descubrimiento de los inventores de que a pesar de su escasa solubilidad, un compuesto de modafinilo se puede formular como una composición farmacéutica, en la que el compuesto de modafinilo está biodisponible luego de la administración a un sujeto que lo necesita.

Descripción detallada de la invención

Por lo tanto, en una primera realización, la presente invención estipula una composición farmacéutica que contiene un compuesto de modafinilo en una solución no acuosa que comprende un solvente orgánico poliol. Preferentemente la composición farmacéutica contiene modafinilo.

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Según se usa aquí, una "composición farmacéutica" se refiere a una composición que es farmacéuticamente aceptable.

Según se usa aquí, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, según el juicio médico razonable, adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar una excesiva toxicidad, irritación o respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones, y acordes con una relación riesgo/beneficio razonable.

Según se usa aquí, "un compuesto de modafinilo" o "compuesto de modafinilo" y similares, se refiere al modafinilo, sus mezclas racémicas, isómeros individuales, sales de adición de ácido, como un ácido metabólico del modafinilo, ácidos benzhidrilsulfinilacéticos, y sus formas sulfona, formas hidroxiladas, formas polimórficas, análogos, derivados, congéneres y profármacos. Los profármacos son conocidos en el área como compuestos que se convierten en el principio activo (un compuesto de modafinilo) en el organismo de un sujeto. Estos y otros compuestos de modafinilo, y su preparación, fueron divulgados en las patentes de los Estados Unidos Nº 4,177,290, 4,927,855, 5,719,168 y en la solicitud de patente de los Estados Unidos Nº 60/204,789. En realizaciones preferidas, el compuesto de modafinilo es modafinilo.

Según se usa aquí, una "solución" se refiere a una mezcla química y físicamente homogénea de dos o más sustancias. La solución comprende un sólido en un medio líquido. En realizaciones más preferidas, el sólido que es solubilizado es una partícula de dimensiones moleculares. En el contexto de la presente solicitud, una solución no incluye complejos de inclusión, como los complejos de un fármaco con ciclodextrinas.

Según se usa aquí, una composición "no acuosa" se refiere a una composición que contiene 0-10% de agua en peso.

Según se usa aquí, un "poliol" se refiere a un alcohol con más de un grupo hidroxi. Los ejemplos incluyen, pero no exclusivamente, glicoles, como etilenglicol y propilenglicol, y otros dioles; glicerol, y otros derivados triol; y alcoholes de azúcares.

Según se usa aquí, un "alcohol alquílico inferior" se refiere a un grupo C1-C6 alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene un grupo hidroxi, como etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, alcohol isobutílico, alcohol sec-butílico, alcohol t-butílico, pentanol, hexanol, etc.; donde los alcoholes alquílicos inferiores preferidos son etanol, propanol e isopropanol.

Según se usa aquí, la expresión "alcohol arilalquílico" se refiere a un arilo sustituido con un grupo C1-C6 alquilo que contiene un grupo hidroxi, como alcohol bencílico, alcohol fenetílico, alcohol difenilmetílico (benzhidrol), etc.; donde los alcoholes arilalquílicos preferidos son alcohol bencílico, alcohol \alpha-fenetílico y alcohol \beta-fenetíli-
co.

Según se usa aquí, "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para reducir, eliminar, tratar, prevenir o controlar los síntomas de las enfermedades o afecciones descritas precedentemente. El término "controlar" tiene la intención de referirse a todos los procesos en los que puede haber un enlentecimiento, interrupción, dilación o detención del progreso de las enfermedades y afecciones descritas aquí, pero no necesariamente indica la eliminación total de todos los síntomas de las enfermedades y afecciones, y no tiene la intención de incluir el tratamiento profiláctico.

Según se usa aquí, "biodisponible" se refiere a una porción de la dosis administrada que es absorbida por la circulación sanguínea y que puede ser determinada fácilmente mediante técnicas conocidas en el área, como, por ejemplo, mediante determinación de los niveles séricos de un compuesto.

Según se usa aquí, el término "sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente como un mamífero, preferentemente un ser humano o un niño, que está aquejado de, o puede estar aquejado de una o más de las enfermedades y afecciones descritas aquí.

Según se usa aquí, "monodosis" significa una única dosis que es capaz de ser administrada a un paciente, y que puede ser fácilmente manipulada y acondicionada, permaneciendo como una monodosis física y químicamente estable, que contiene un compuesto de modafinilo o una composición farmacéuticamente aceptable que contiene un compuesto de modafinilo.

Según se usa aquí, "excipientes" se refiere a sustancias que se usan en la formulación de composiciones farmacéuticas, y que, en sí mismas, tienen generalmente muy poco valor terapéutico o carecen de éste. Los excipientes típicos incluyen antioxidantes, antibacterianos y otros conservantes; quelantes; tampones; agentes para ajustar la toxicidad; colorantes, saborizantes y diluyentes; emulsionantes y agentes de suspensión; y otras sustancias con aplicaciones farmacéuticas.

Según se usa aquí, el término "aproximadamente" se refiere a un rango de valores \pm 10% de un valor especificado. Por ejemplo, la frase "aproximadamente 200" incluye \pm 10% de 200, o de 180 a 220.

Las composiciones que contienen un compuesto de modafinilo en una solución no acuosa comprenden un solvente orgánico poliol. Un solvente adecuado para elegir es uno que solubilice un compuesto de modafinilo en una cantidad de al menos 1 mg/ml. Se entiende que "solvente adecuado", o "solubilidad adecuada" se refiere a una composición que proporciona una solubilidad de aproximadamente 1 mg/ml. Un "mal solvente" o "mala solubilidad" se refiere a una composición que proporciona una solubilidad menor de 1 mg/ml.

Preferentemente, la solubilidad del modafinilo es de al menos, aproximadamente 1 mg/ml. En ciertas realizaciones, la solubilidad de un compuesto de modafinilo es entre aproximadamente 1 y aproximadamente 500 mg/ml. En ciertas realizaciones más preferidas, la solubilidad de un compuesto de modafinilo es entre aproximadamente 1 y aproximadamente 200 mg/ml. En otras realizaciones que se prefieren más, la solubilidad de un compuesto de modafinilo es entre aproximadamente 5 y aproximadamente 100 mg/ml, y en las realizaciones que más se prefieren, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 80 mg/ml.

Las composiciones comprenden un solvente orgánico poliol. En ciertas realizaciones preferidas, hay tres solventes, y otras realizaciones que se prefieren más incluyen uno o dos solventes. En ciertas realizaciones preferidas, las cantidades de todos los solventes adicionales constituyen entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 50% (v/v) de la composición, con una cantidad que se prefiere más entre aproximadamente 1% y aproximadamente 50% y una cantidad que es la que más se prefiere entre aproximadamente 5% y aproximadamente 20% (v/v).

Los solventes orgánicos útiles incluyen éter monoetílico de dietilenglicol, carbonato de propileno, dimetil isosorbide, 1-metil-2-pirrolidinona ("NMP"), monoglicéridos de longitud de cadena media, y polioles. Un éter monoetílico de dietilenglicol muy purificado es Transcutol^{TM}. Los monoglicéridos de longitud de cadena media incluyen monocaprilato de glicerilo (Imwitor®), caprilato/caprato de glicerilo (como Capmul®) polioxietileno y caproato de glicerilo (como Labrasol®). Los polioles incluyen glicerina, propilenglicol, 1,4-butanodiol, 1,3-butanodiol, hexilenglicol, tetraglicol (también conocido como glicofuranol), o polietilenglicoles. Los polioles preferidos incluyen polietilenglicoles o "PEG", que se refieren a un polímero líquido o sólido de fórmula general H(OCH_{2}CH_{2})_{2}OH, donde n es al menos 4. Los PEG preferidos tienen un peso molecular promedio entre aproximadamente 200 y aproximadamente 5000 Daltons, con un PEG más preferido entre aproximadamente 300 y aproximadamente 2000 Daltons y el PEG que más se prefiere entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1500 Daltons. Los PEG comerciales incluyen PEG-200, PEG-300, PEG-40G, PEG-540, PEG-600, PEG-800, PEG-1000 y PEG-1450. Todos se pueden adquirir, por ejemplo, a Union Carbide Corporation tanto de calidad alimentaria como farmacéutica. Los solventes PEG particularmente preferidos para usar en la presente composición incluyen PEG-300, PEG-400 y PEG 1450, siendo PEG-300 y PEG-400 más particularmente preferidos.

En otras realizaciones preferidas, las composiciones comprenden solventes adicionales, que pueden ser cualquier solvente orgánico que solubilice adecuadamente un compuesto de modafinilo. Los solventes adicionales adecuados pueden ser fácilmente determinados por los técnicos con experiencia y son aquellos farmacéuticamente aceptables y que mejoran la solubilidad de un compuesto de modafinilo. Preferentemente, los solventes adicionales comprenden un solvente orgánico. Los solventes adicionales se pueden seleccionar entre los solventes orgánicos enunciados antes. En ciertas realizaciones preferidas, un solvente adicional, o segundo solvente, comprende un alcohol alquílico inferior o un alcohol alquilarílico, y más preferentemente un alcohol alquilarílico, como alcohol bencílico, alcohol \alpha-fenetílico o alcohol \beta-fenetílico.

En realizaciones más preferidas, el sistema solvente incluyen mezclas de un polietilenglicol y un alcohol arilalquílico. Realizaciones más preferidas incluyen mezcla de los polietilenglicoles y los alcoholes arilalquílicos preferidos, por ejemplo PEG-400 y alcohol bencílico, PEG-400 y alcohol \alpha-fenetílico, PEG-400 y alcohol \beta-fenetílico, y PEG-300 y alcohol bencílico, etc. En otras realizaciones más preferidas, las composiciones comprenden entre aproximadamente 80% y aproximadamente 99% de PEG-400, y entre aproximadamente 1% y aproximadamente 20% de alcohol bencílico (v/v). En otra realización preferida, las composiciones comprenden entre aproximadamente 90% y aproximadamente 99% de PEG-400, y entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10% de alcohol bencílico (v/v). En las realizaciones que más se prefieren, las composiciones comprenden PEG-400:alcohol bencílico 95:5 (v/v). En ciertas realizaciones preferidas, las composiciones comprenden un compuesto de modafinilo, o preferentemente, modafinilo, a una concentración entre aproximadamente 1 y aproximadamente 100 mg/ml, preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 60 mg/ml y más preferentemente entre aproximadamente 20 y aproximadamente 50 mg/ml; un primer solvente orgánico que es un polietilenglicol; y un segundo solvente orgánico que es un alcohol
arilalquílico.

En ciertas otras realizaciones preferidas, el primer solvente orgánico es un polietilenglicol y el segundo solvente orgánico es un alcohol alquilarílico. En realizaciones más preferidas, el primer solvente orgánico es PEG-300 o PEG-400 y el alcohol arilalquílico es alcohol bencílico.

En ciertas realizaciones preferidas, las composiciones comprenden al menos una monodosis de un compuesto de modafinilo. En ciertas realizaciones más preferidas, las composiciones comprenden una monodosis de un compuesto de modafinilo. Preferentemente, el compuesto de modafinilo es modafinilo. Las dosis diarias de modafinilo varían preferentemente entre aproximadamente 0.01 y 100 mg/kg de peso corporal. A modo de guía general, las dosis diarias para humanos varían entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 2000 mg. Preferentemente la monodosis varía entre aproximadamente 1 y aproximadamente 500 mg administrada una a cuatro veces al día, y aún más preferentemente entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 400 mg, administrada una a dos veces al día. En ciertas realizaciones preferidas, la monodosis es de 100 ó 200 mg. En otras realizaciones preferidas, una monodosis es aquella necesaria para lograr un nivel sérico de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 30 \mug/ml, y más preferentemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 \mug/ml en un sujeto.

En otra realización de la presente invención, se estipula el uso de las composiciones de la presente invención en la preparación de una composición para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto que la necesita.

En ciertas otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento de somnolencia, como la somnolencia diurna excesiva asociada a narcolepsia o la somnolencia asociada a apneas del sueño, cansancio, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, apneas del sueño, trastornos alimentarios, trastorno de hiperactividad por déficit de la atención, disfunción cognitiva o fatiga, como la fatiga resultante de la esclerosis múltiple ("fatiga EM"); y para la promoción del estado de vigilia, la estimulación del apetito o la estimulación del aumento de peso.

La administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición puede ser determinada fácilmente por la persona que hace el diagnóstico, como un experto, mediante el uso de técnicas convencionales y mediante la observación de los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Para determinar la cantidad terapéuticamente eficaz, la persona que hace el diagnóstico considera una serie de factores, incluidos, pero no exclusivamente: la especie del sujeto; su tamaño, edad y estado general de salud; la enfermedad específica involucrada; el grado de compromiso o gravedad de la enfermedad; la respuesta individual del sujeto; el compuesto particular administrado; el modo de administración; la biodisponibilidad característica de la preparación administrada; el régimen de dosificación seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias pertinentes.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de modafinilo variará dependiendo de una serie de factores, que incluyen la dosis del fármaco que se va a administrar, las características químicas (por ej., hidrofobicidad) de los compuestos empleados, la concentración de los compuestos, el tipo de enfermedad, el grado de enfermedad del paciente y la vía de administración. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis pequeñas, que luego se pueden aumentar mediante pequeños incrementos hasta que se logra el efecto deseado óptimo bajo esas circunstancias.

En otra realización, la presente invención estipula composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un compuesto de modafinilo, donde luego de la administración de las composiciones a un sujeto, el compuesto de modafinilo tiene un nivel sérico de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 30 \mug/ml en dicho sujeto. En una realización preferida, el compuesto de modafinilo tiene un nivel sérico de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 \mug/ml en dicho sujeto. En otra realización, la composición que se va a administrar para alcanzar el nivel sérico deseado es una composición farmacéutica no acuosa que contiene un compuesto de modafinilo. En realizaciones más preferidas, el compuesto de modafinilo es modafinilo.

En otra realización, la presente invención estipula composiciones que son adecuadas para la administración oral a un sujeto. La administración oral incluye la ingestión en forma de una composición líquida, que incluye un jarabe, un elixir o una emulsión; o como una cápsula.

Está contemplado que las composiciones de la invención sean adecuadas para la administración en forma de cápsulas, como cápsulas de gelatina dura y blanda y cápsulas de almidón. Las cápsulas de gelatina dura y blanda se elaboran a partir de mezclas de gelatina según se trata detalladamente en The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. 3ª Ed., Lachman et al., p. 374\sim408 (Lea & Febiger, l986). La gelatina se puede mezclar con plastificantes, como glicerina USP y sorbitol USP, y agua. Las cápsulas de gelatina también pueden contener aditivos como conservantes, colorantes, saborizantes, etc. Las cápsulas de gelatina de las que se dispone comercialmente son elaboradas por CAPSUGEL, una división de Warner-Lambert Co., las cuales se comercializan en un rango general de tamaño de cápsula entre Nº 5 y Nº 000 con volúmenes entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 1.4 ml. Además, las cápsulas de las presentes composiciones pueden tener un recubrimiento entérico que inhibe la degradación de la cápsula en el ambiente ácido del estómago. Dichos recubrimientos entéricos son ampliamente conocidos en el área, como en la patente de los Estados Unidos Nº 5,206,219.

En ciertas realizaciones, las composiciones comprenden opcionalmente otros excipientes. Los excipientes adecuados pueden ser fácilmente determinados por los expertos, y pueden incluso incluir agentes antibacterianos, como metilparabeno; antioxidantes, como ácido ascórbico, bisulfito de sodio, y ésteres de ácidos grasos de ácido ascórbico, como palmitato de ascorbilo; quelantes, como ácido etilendiaminotetraacético; tampones, como acetatos, citratos o fosfatos; agentes para ajustar la toxicidad, como cloruro de sodio o dextrosa; saborizantes; edulcorantes y colorantes; diluyentes y aglutinantes; emulsionantes y agentes de suspensión; y otros excipientes que puedan ser considerados útiles por los expertos, como los que se encuentran en The Handbook of Pharmaceutical Excipients. 2ª Ed., (The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association, 1994).

Las composiciones de la presente invención comprenden compuestos de modafinilo, que pueden ser preparados fácilmente por los expertos usando métodos convencionales. Los métodos para preparar modafinilo y varios derivados aparecen en la patente de los Estados Unidos Nº 4,177,290, y métodos para preparar otros compuestos de modafinilo aparecen en la patente de los Estados Unidos Nº 4,927,855, 5,719,168 y en la solicitud de patente de los Estados Unidos Nº 60/204,789.

Existe una gran flexibilidad en la formulación de las composiciones de la presente invención. Las composiciones de la presente invención pueden ser un líquido, un semisólido, o un sólido a temperatura ambiente. Por ejemplo, los PEG de mayor peso molecular, como PEG-600 son sólidos a temperatura ambiente, y requerirían calentamiento para licuar el PEG y para disolver el compuesto de modafinilo. Estas soluciones de PEG pueden permanecer calientes, o enfriarse a temperatura ambiente, según sea necesario para el modo de administración deseado. Por ejemplo, una formulación oral en forma de una cápsula de gelatina puede utilizar una solución enfriada de PEG-600. El que una composición de acuerdo con la invención sea líquida, semisólida o sólida a temperatura ambiente, puede depender de la selección de los componentes, o de otras razones como la disponibilidad comercial, la administración,
etc.

Las composiciones cuyos componentes inertes o no activos (es decir, los componentes diferentes del modafinilo) son todos líquidos a temperatura ambiente se pueden preparar simplemente mezclando los componentes sin calentamiento. La cantidad deseada de un compuesto de modafinilo se puede pesar y disolver en la mezcla de componentes inertes, sin calentamiento. Se puede aplicar un calentamiento moderado, preferentemente inferior a 60ºC, para acelerar la mezcla total de los componentes inertes, para acelerar la disolución de un compuesto de modafinilo, o para ambas cosas.

La preparación de las composiciones que comprenden uno o más componentes que son sólidos a temperatura ambiente se lleva a cabo a una temperatura moderadamente elevada, preferentemente inferior a 60ºC. Por ejemplo, el PEG-1450 es un sólido a temperatura ambiente y el calentamiento suave entre aproximadamente 40 y aproximadamente 60ºC licúa el PEG-1450 para usarlo como un solvente. Luego se puede mezclar agitando un compuesto de modafinilo con la solución de PEG líquido caliente, hasta que se disuelva. Una vez enfriada hasta temperatura ambiente, la solución solidifica y un calentamiento suave hasta 40-45ºC produce una solución transparente de un compuesto de modafinilo en PEG-1450. Se debe tener cuidado para evitar un calentamiento excesivo, que puede dar lugar a la descomposición de uno o más componentes de la formulación.

Los materiales, métodos y ejemplos que se presentan aquí tienen la intención de ser ilustrativos y no se deben interpretar como limitantes del alcance o el contenido de la invención. A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos tienen el significado reconocido en su área.

Ejemplos A. Materiales

Todos los materiales de los ejemplos siguientes pueden adquirirse o pueden ser preparados fácilmente por un experto mediante métodos conocidos o bibliográficos. Los solventes fueron de calidad USP/NF o superior.

B. Métodos 1. HPLC

El método de HPLC siguiente se puede usar para medir el contenido de compuesto de modafinilo en las composiciones. Filtrar una solución saturada con un compuesto de modafinilo a través de un filtro para jeringa de 1.2 \mum. Diluir 10 \muL de la solución transparente hasta 1 mL con 990 \muL de dimetilsulfóxido (calidad ACS certificada por Fischer). Tomar 10 \muL de la solución diluida para el análisis por HPLC, con las condiciones representativas de columna siguientes:

: Velocidad de flujo: 1.2 mL/min.

: Columna: ODS, 4.6 x 20 mm, temperatura de la columna: 30ºC

: Fase móvil: 80% (65% de acetonitrilo/35% de tampón de fosfato 1 M) 20% de agua

: Tiempo de análisis: 5 minutos

: Longitud de onda: 222 nanómetros.

La concentración se puede calcular por comparación con el área de un compuesto de modafinilo patrón utilizado a una concentración de 0.4 mg/mL con la dilución adecuada.

2. Método para la determinación de los niveles sanguíneos en ratas que recibieron soluciones de modafinilo

Permitir que ratas Sprague-Dawley macho adultas ayunen toda la noche antes de la administración. Administrar cada formulación a las ratas mediante sonda oral, siendo la dosis de un compuesto de modafinilo de 100 mg/kg en un volumen de dosis de 3.3 ml/kg. Extraer muestras de sangre de la vena lateral de la cola 0.25, 0.5, 1, 2, 4 y 6 horas después de la dosificación. Colocar la sangre recogida en hielo húmedo y hacer rotar a 13,000 rpm durante 10 minutos. Recoger y congelar el sobrenadante (plasma) en hielo seco, y almacenar a -70ºC hasta que se lleve a cabo el análisis. Los niveles séricos del compuesto de modafinilo en estos experimentos se pueden medir mediante LC/MS.

Ejemplo 1

Preparación de PEG-400:alcohol bencílico 95:5 (v/v)

Una mezcla de 95 mL de PEG-400 y 5 ml de alcohol bencílico se agitó a temperatura ambiente hasta quedar homogénea. En otro recipiente, se pesó 0.1 gram de modafinilo y se agregó 1 mL del solvente mezclado, con agitación y calentamiento hasta 55-60ºC. La solución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y todos los sólidos sin disolver se separaron de la solución por filtración. En el caso de una solución viscosa o una solución que solidificaba a temperatura ambiente, se calentó hasta que se obtuvo una solución que fluía libremente y después la filtración dio una solución exenta de partículas de materia.

La solubilidad del modafinilo fue de 61 mg/ml, medida por HPLC.

Ejemplo 2

Niveles séricos de modafinilo en ratas

Los niveles séricos de modafinilo en ratas, luego de la administración de las composiciones del ejemplo 1 se muestran a continuación en la tabla 1. La composición Oraplus® pretende imitar la biodisponibilidad del modafinilo sólido administrado por vía oral como un comprimido, pero sin la dificultad de administrar un comprimido a la rata. Oraplus® es un vehículo suspendente oral comercial (Paddock Laboratories, Minneapolis, MN), y que está compuesto fundamentalmente de agua purificada, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, goma xantano, carragenina, ácido cítrico y fosfato de sodio (como tampones), simeticona (antiespumante), y sorbato de potasio y metilparabeno (conservantes).

TABLA 1 Niveles séricos de modafinilo en ratas

1

Como podrán apreciar los técnicos con experiencia, a la luz de las enseñanzas precedentes son posibles muchas modificaciones y variaciones de la presente invención. Por consiguiente se entiende que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención se puede practicar de manera diferente a la específicamente descrita aquí, y se pretende que el alcance de la invención abarque todas esas variaciones.

Claims

1. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de modafinilo en una solución no acuosa que comprende un solvente orgánico poliol.

2. La composición de la reivindicación 1, donde el compuesto de modafinilo es modafinilo.

3. La composición de la reivindicación 1, donde el compuesto de modafinilo está presente a una concentración entre aproximadamente 5 y aproximadamente 100 mg/ml.

4. La composición de la reivindicación 3, donde el compuesto de modafinilo está presente a una concentración entre aproximadamente 10 y aproximadamente 80 mg/ml.

5. La composición de la reivindicación 1, donde el poliol es glicerina, propilenglicol o un polietilenglicol.

6. La composición de la reivindicación 5, donde el poliol es polietilenglicol.

7. La composición de la reivindicación 6, donde el polietilenglicol es de aproximadamente 300 a aproximadamente 2000 Daltons.

8. La composición de la reivindicación 7, donde el polietilenglicol es de aproximadamente 300 a aproximadamente 1500 Daltons.

9. La composición de la reivindicación 8, donde el polietilenglicol es PEG-300, PEG-400 o PEG-1450.

10. La composición de la reivindicación 9, donde el polietilenglicol es PEG-400.

11. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un alcohol alquilarílico.

12. La composición de la reivindicación 11, donde el alcohol alquilarílico es alcohol bencílico.

13. La composición de la reivindicación 11, donde el alcohol alquilarílico constituye entre 1% y 50% (v/v) de la composición.

14. La composición de la reivindicación 13, que comprende un polietilenglicol y un alcohol alquilarílico.

15. La composición de la reivindicación 14, donde el polietilenglicol es PEG-400 y el alcohol alquilarílico es alcohol bencílico.

16. La composición de la reivindicación 15, donde la composición es PEG-400:alcohol bencílico 95:5 (v/v).

17. La composición de la reivindicación 16, donde el compuesto de modafinilo está presente a una concentración entre aproximadamente 1 y aproximadamente 100 mg/ml.

18. La composición de la reivindicación 1, que comprende una o más monodosis de un compuesto de modafinilo.

19. La composición de la reivindicación 18, que comprende una monodosis de un compuesto de modafinilo.

20. La composición de la reivindicación 19, donde la monodosis es de 200 mg.

21. La composición de la reivindicación 20, donde la monodosis es de 100 mg.

22. El uso de un compuesto de modafinilo en una solución no acuosa que comprende un solvente orgánico poliol en la preparación de una composición para el tratamiento de somnolencia, cansancio, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, apneas del sueño, trastornos alimentarios, trastorno de hiperactividad por déficit de la atención, disfunción cognitiva o fatiga; o para la promoción del estado de vigilia, la estimulación del apetito o la estimulación del aumento de peso.

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, donde luego de la administración de la composición a un sujeto, el compuesto de modafinilo tienen niveles séricos de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 30 \mug/ml en dicho sujeto.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, donde el nivel sérico del compuesto de modafinilo es de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 \mug/ml en dicho sujeto.

25. La composición de la reivindicación 1, donde la composición es adecuada para su administración oral a un sujeto.

26. La composición de la reivindicación 25, donde la composición está encapsulada en una cápsula.

27. La composición de la reivindicación 26, donde la cápsula es una cápsula de gelatina blanda.

28. La composición de la reivindicación 26, donde la cápsula es una cápsula dura.

29. La composición de la reivindicación 25, donde la composición es un jarabe o elixir.

30. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 10, 15, 16, 17 ó 18 donde el compuesto de modafinilo es modafinilo.

31. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22, 23 ó 24 donde el compuesto de modafinilo es modafinilo.

32. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de modafinilo en una solución no acuosa que comprende un solvente orgánico poliol para usar en el tratamiento de somnolencia, cansancio, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, apneas del sueño, trastornos alimentarios, trastorno de hiperactividad por déficit de la atención, disfunción cognitiva o fatiga; o para usar en la promoción del estado de vigilia, la estimulación del apetito o la estimulación del aumento de peso.

33. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 32, donde luego de la administración de la composición a un sujeto, el compuesto de modafinilo tienen niveles séricos de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 30 \mug/ml en dicho sujeto.

34. La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 33, donde el nivel sérico del compuesto de modafinilo es de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 \mug/ml en dicho sujeto.

35. La composición para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32, 33 ó 34 donde el compuesto de modafinilo es modafinilo.