ES2351602T3 - Derivados de pirrolidinio como ligandos para el receptor m3 muscarínico. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en forma de sal o de ión bipolar en donde R1 y R3 son cada uno independientemente un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; R2 es hidrógeno, hidroxi, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por hidroxi; J es alquileno C1-C2; R4 es alquilo C1-C4; R5 es alquilo C1 sustituido por -SO-R6, -S(=O)2-R6, -CO-R6, -CO-O-R6, -CO-NH-R6 o -R7, o R5 es alquilo C2-C10 sustituido por -O-R6, -S-R6, -SO-R6, -S(=O)2-R6, -CO-R6, -O-CO-R6, -CO-O-R6, -NH-CO-R6, -CO-NH-R6, -R7 o -R8, o R5 es alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido por -R7 o -R8; R6 es un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, o R6 es alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C10, -O-R7, un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; R7 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R8 es un grupo carbocíclico C3-C15.

Description

Derivados de pirrolidinio como ligandos para el receptor M3 muscarínico.

Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y uso como productos farmacéuticos.

La WO-A-03/087094, EP-A-1302458 y WO-A-98/21183 describen derivados de pirrolidinio como ligandos del receptor muscarínico

En un aspecto la invención proporciona compuestos de la fórmula I

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en forma de sal o de ión bipolar en donde

R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{2} es hidrógeno, hidroxi, o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi;

J es alquileno C_{1}-C_{2};

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4};

R^{5} es alquilo C_{1} sustituido por -SO-R^{6}, -S(=O)_{2}-R^{6}, -CO-R^{6}, -CO-O-R^{6}, -CO-NH-R^{6} o -R^{7}, o R^{5} es alquilo C_{2}-C_{10} sustituido por -O-R^{6}, -S-R^{6}, -SO-R^{6}, -S(=O)_{2}-R^{6}, -CO-R^{6}, -O-CO-R^{6}, -CO-O-R^{6}, -NH-CO-R^{6}, -CO-NH-R^{6}, -R^{7} o -R^{8},

o R^{5} es alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido por -R^{7} o -R^{8};

R^{6} es un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre,

o R^{6} es alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{10}, -O-R^{7}, un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{7} es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y

R^{8} es un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}.

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Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados:

"Opcionalmente sustituido" significa que el grupo denominado se puede sustituir en una o más posiciones por una cualquiera o cualquier combinación de los radicales descritos.

"Halo" o "halógeno" como se utiliza aquí denota un elemento que pertenece a un grupo 17 (anteriormente el grupo VII) de la Tabla Periódica de los Elementos, que puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente el halo o halógeno es flúor, cloro o bromo.

El "alquilo C_{1}-C_{10}" como se utiliza aquí denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquilo C_{1}-C_{10} es alquilo C_{1}-C_{5}, por ejemplo alquilo C_{1}-C_{4}.

El "alquileno C_{1}-C_{10}" como se utiliza aquí denota alquileno de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquileno C_{1}-C_{10} es alquileno C_{1}-C_{4}.

El "alquenilo C_{2}-C_{10}" como se utiliza aquí denota alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquenilo C_{2}-C_{10} es alquenilo C_{2}-C_{4}.

El "alquinilo C_{2}-C_{10}" como se utiliza aquí denota alquinilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquinilo C_{2}-C_{10} es alquinilo C_{2}-C_{8}, por ejemplo alquinilo C_{2}-C_{4}.

El "alcoxi C_{1}-C_{10}" como se utiliza aquí denota alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alcoxi C_{1}-C_{10} es alcoxi C_{1}-C_{4}.

"Grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}" como se utiliza aquí denota un grupo carbocíclico que tiene 3 a 15 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, ya sea cicloalifático, tal como un cicloalquilo C_{3}-C_{8}, por ejemplo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, o aromático, tal como fenilo, que se puede sustituir por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, o un grupo bicíclico, tal como a grupo bicíclico C_{8}, bicíclico C_{9} o bicíclico C_{10}, que puede ser cicloalifático o puede ser aromático, tal como indanilo, indenilo o naftilo, sucesivamente cualquiera de los cuales se puede sustituir por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo C_{1}-C_{4}. Preferiblemente el grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} es un grupo carbocíclico C_{3}-C_{10}, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, indanilo o naftilo. Se prefiere especialmente fenilo. El grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halo por ejemplo fluoro, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, alquilo C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{10}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{10}, -SO_{2}NH_{2}, -COO-arilo C_{6}-C_{10}, -COO-aralquilo C_{7}-C_{15}, un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} y un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. El "grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}" es más especialmente fenilo no sustituido.

El "cicloalquilo C_{3}-C_{8}" como se utiliza aquí denota cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente el "cicloalquilo C_{3}-C_{8}" es "cicloalquilo C_{3}-C_{6}".

El "haloalquilo C_{1}-C_{10}" como se utiliza aquí denota alquilo C_{1}-C_{10} como se definió anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno. Preferiblemente "haloalquilo C_{1}-C_{10}" es "haloalquilo C_{1}-C_{4}".

El "alquilcarbonilo C_{1}-C_{10}" como se utiliza aquí denota alquilo C_{1}-C_{10} como se definió anteriormente ligado a un grupo carbonilo. Preferiblemente "alquilcarbonilo C_{1}-C_{10}" es "alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}".

El "alquilsulfonilo C_{1}-C_{10}" como se utiliza aquí denota alquilo C_{1}-C_{10} como se definió anteriormente ligado a -SO_{2}-. Preferiblemente "alquilsulfonilo C_{1}-C_{10}" es "alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}".

El "grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre" como se utiliza aquí denota un grupo monoheterocíclico, biheterocíclico o triheterocíclico, que puede ser saturado o insaturado que tiene 5 a 12 átomos en el anillo. Los grupos monoheterocíclico incluyen furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo o tiazolilo. Los grupos biheterocíclico incluyen benzazolilo, bencimidazolilo, indazolilo y benzotiazolilo. Preferiblemente el grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros es un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros. Los grupos heterocíclicos de 5 a 9 miembros preferidos incluyen furilo, pirrolilo, triazolilo, tienilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, benzazolilo, bencimidazolilo, indazolilo y benzotiazolilo, pero especialmente tienilo. El grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros puede ser sustituido o no sustituido, por ejemplo por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, oxo, hidroxi, carboxi, nitro, alquilo C_{1}-C_{10}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por aminocarbonilo.

El "aminocarbonilo" como se utiliza aquí denota amino adherido al átomo de nitrógeno a un grupo carbonilo.

El "arilo C_{6}-C_{10}" como se utiliza aquí denota un grupo aromático carbocíclico monovalente que contiene 6 a 10 átomos de carbono y que puede ser, por ejemplo, un grupo monocíclico tal como fenilo o un grupo bicíclico tal como naftilo. Preferiblemente el arilo C_{6}-C_{10} es arilo C_{6}-C_{8}, especialmente fenilo.

El "aralquilo C_{7}-C_{15}" como se utiliza aquí denota alquilo, por ejemplo alquilo C_{1}-C_{5} como se definió aquí anteriormente, sustituido por arilo C_{6}-C_{10} como se definió aquí anteriormente. Preferiblemente aralquilo C_{7}-C_{15} es aralquilo C_{7}-C_{10} tal como fenil-alquilo C_{1}-C_{4}.

A través de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra forma, la palabra "comprenden", o variaciones tales como "comprenden" o "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un entero fijo o etapa o grupo de enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas.

Los compuestos preferidos incluyen aquellos de la fórmula I en forma de sal o de ión bipolar donde

R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{2} es hidroxi;

J es alquileno C_{1}-C_{2};

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4};

R^{5} es alquilo C_{1} sustituido por -CO-R^{6} o -CO-NH-R^{6},

o R^{5} es alquilo C_{2}-C_{10} sustituido por -O-R^{6}, -S-R^{6}, -O-CO-R^{6} o -R^{8},

o R^{5} es alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido por -R^{8};

R^{6} es un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15},

o R^{6} es alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{10}, O-R^{8} o un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}; y

R^{8} es un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}.

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Especialmente los compuestos preferidos incluyen aquellos de la fórmula I en forma de sal o de ión bipolar donde

R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente un grupo carbocíclico C_{3}-C_{10}, preferiblemente fenilo, o un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente tienilo;

R^{2} es hidroxi;

J es alquileno C_{1}-C_{2};

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4};

R^{5} es alquilo C_{1} sustituido por -CO-R^{6} o -CO-NH-R^{6},

o R^{5} es alquilo C_{2}-C_{5} sustituido por -O-R^{6}, -S-R^{6}, -O-CO-R^{6} o -R^{8},

o R^{5} es alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{8} opcionalmente sustituido por -R^{8}; R^{6} es un grupo carbocíclico C_{3}-C_{10}, preferiblemente fenilo, o R^{6} es C_{1}-C_{15}-alquil opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{4}, O-R^{8} o a grupo carbocíclico C_{3}-C_{10}; y R^{8} es un grupo carbocíclico C_{3}-C_{10}, preferiblemente fenilo.

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Los compuestos de la fórmula I son sales de amonio cuaternario. Los contraiones adecuados son contraiones farmacéuticamente adecuados que incluyen, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenil-acetato o trifenilacetato, o-hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, 3-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, metanosulfonato y bencenosulfonato.

Los compuestos de la fórmula I que contienen un centro básico son capaces de formar sales de adición ácida, particularmente sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I incluyen aquellos de los ácidos inorgánicos, por ejemplo, hidrácidos halogenados tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos alifáticos monocarboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, ácidos hidroxi alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como ácido maleico o ácido succínico, ácidos aromáticos carboxílicos tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, ácidos hidroxi aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Se pueden preparar estas sales a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos que forman sal conocidos.

Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos acídicos por ejemplo grupos carboxilo, son también capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables tales como aquellas bien conocidas en la técnica; tales sales adecuadas incluyen sales de metal, particularmente sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoniaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas tales como etanolaminas, bencilaminas o piridina. Se pueden preparar estas sales a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos que forman sales
conocidos.

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En aquellos compuestos donde hay uno o más centros quirales de los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales o como mezclas de los mismos, por ejemplo como mezclas racémicas o diastereoméricas. Por ejemplo en aquellos compuestos en donde el grupo funcional representado por J crea un centro quiral adherido al átomo de carbono en el anillo, el átomo de nitrógeno cuaternario es también un centro quiral y por lo tanto existen cuatro diastereoisómeros posibles. La presente invención abarca ambos isómeros R y S ópticamente activos individuales así como también mezclas, por ejemplo mezclas racémicas o diastereoméricas, de los mismos. Particularmente los compuestos preferidos de la invención son isómeros sencillos, ya sea enantiómeros sencillos o diastereoisómeros sencillos. De forma sorprendente estos isómeros sencillos permiten que se seleccione el componente más potente de una mezcla y de forma sorprendente pueden ofrecer tiempos de residencia mejorados en el receptor M3 suministrando por lo tanto agentes con larga duración de acción que son particularmente adecuados para la dosificación de una vez al día.

Especialmente los compuestos preferidos específicos de la invención son aquellos descritos adelante en los Ejemplos.

La invención también proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I que comprende:

(i) (A) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

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2

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o una forma protegida del mismo donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y J son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula III

IIIX-R^{5}

donde R^{5} es como se definió aquí anteriormente y X es cloro, bromo o yodo;

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(B) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV

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o una forma protegida del mismo donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y J son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula V

VX-R^{4}

donde R^{4} es como se definió aquí anteriormente y X es cloro, bromo o yodo;

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(C) para la preparación de compuestos de la fórmula I donde R^{5} es -Q-NH-CO-R^{6}, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI

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4

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o una forma protegida del mismo donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y J son como se definió aquí anteriormente y Q es alquileno C_{1}-C_{10}, con un compuesto de la fórmula VII

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o un derivado que forma amida del mismo en donde R^{6} es como se definió aquí anteriormente; o

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(D) para la preparación de compuestos de la fórmula I donde R^{5} es alquilo C_{1}-C_{10} sustituido por un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} que se sustituye por carboxi, que convierte un compuesto de la fórmula I donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y J son como se definió aquí anteriormente y R^{5} es alquilo C_{1}-C_{10} sustituido por un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} que se sustituye por -COO-arilo C_{6}-C_{10} o -COO-aralquilo C_{7}-C_{15}; y

(ii) recuperar el producto en forma de sal o de ión bipolar.

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Se puede efectuar la variante de proceso (A) utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar aminas heterocíclicas saturadas con halogenoides o en forma análoga como se describe en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo de forma conveniente en un disolvente orgánico, por ejemplo dimetilsulfóxido, dimetilformamida, éter, acetonitrilo o acetona. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 20ºC a 120ºC, de forma conveniente entre temperatura ambiente y 80ºC.

Se puede efectuar la variante de proceso (B) utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar aminas heterocíclicas saturadas con halogenoides o en forma análoga como se describe en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo de forma conveniente en un disolvente orgánico, por ejemplo dimetilsulfóxido, dimetilformamida, éter, acetonitrilo o acetona. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 20ºC a 120ºC, de forma conveniente entre temperatura ambiente y 80ºC.

Se puede llevar a cabo la variante de proceso (C) utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar ácidos carboxílicos (o derivados que forman amida de los mismos tales como derivados de haluros de ácido) con aminas, o de forma análoga por ejemplo como se describe adelante en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo de forma conveniente al hacer reaccionar el ácido carboxílico con la amina utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida, en la presencia de uno o más agentes de acoplamiento, por ejemplo hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3-,3-tetrametiluronio (HATU), y una base, por ejemplo diisopropiletilamina (DIPEA). Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10ºC a 40ºC, por ejemplo temperatura ambiente.

Se puede efectuar la variante de proceso (D) utilizando procedimientos conocidos para convertir ésteres para formar los ácidos carboxílicos correspondientes, o en forma análoga como se describe en los Ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo con Paladio sobre Carbono 10%, por ejemplo en un disolvente orgánico, tal como dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo de forma conveniente a temperatura ambiente.

Cuando un compuesto de la fórmula II es un enantiómero sencillo o es aquiral, la alquilación de la amina terciaria da un compuesto de la fórmula I que resulta en una mezcla de dos diastereoisómeros. Se pueden separar estos isómeros mediante técnicas convencionales, por ejemplo mediante cristalización fraccional o cromatografía de columna.

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Los compuestos de la fórmula II pueden existir en formas isoméricas ópticamente activas individuales o como mezclas de los mismos, por ejemplo como mezclas racémicas o diastereoméricas. Los compuestos preferidos de la fórmula II son los compuestos de la fórmula IIa o IIb

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o una forma protegida del mismo donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y J son como se definió aquí anteriormente.

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Se conocen los compuestos de la fórmula II o se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VIII

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o una forma protegida del mismo donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definió aquí anteriormente y R^{a} es alquilo C_{1}-C_{4}, con un compuesto de la fórmula IX

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donde R^{4} y J son como se definió aquí anteriormente. La reacción se pueden efectuar utilizando los procedimientos conocidos para hacer reaccionar ésteres carboxílicos con alcoholes o en forma análoga como se describe en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo de forma conveniente en un disolvente orgánico, por ejemplo ciclohexano o tolueno, preferiblemente en la presencia de un metal alcalino por ejemplo sodio y bajo una atmósfera inerte tal como argón. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre 40ºC a 120ºC, pero preferiblemente bajo condiciones de reflujo.

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Los compuestos de la fórmula II donde R^{2} es hidroxilo se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula X

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o una forma protegida del mismo donde R^{1}, R^{4} y J son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula XI

XIXMg-R^{3}

donde R^{3} es como se definió aquí anteriormente y X es cloro, bromo o yodo.

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Se conocen los compuestos de la fórmula III o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos, o en forma análoga como se describe en los Ejemplos.

Los compuestos de la fórmula IV pueden existir en formas isoméricas ópticamente activas individuales o como mezclas de los mismos, por ejemplo como mezclas racémicas o diastereoméricas. Los compuestos preferidos de la fórmula IV son compuestos de la fórmula IVa o IVb

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o

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o una forma protegida del mismo donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y J son como se definió aquí anteriormente.

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Se pueden preparar los compuestos de la fórmula IV al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VIII o una forma protegida del mismo donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definió aquí anteriormente y R^{a} es alquilo C_{1}-C_{4}, con un compuesto de la fórmula XII

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donde R^{5} y J son como se definió aquí anteriormente. La reacción se pueden efectuar utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar ésteres carboxílicos con alcoholes o en forma análoga como se describe en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo de forma conveniente en un disolvente orgánico, por ejemplo ciclohexano o tolueno, preferiblemente en la presencia de un metal alcalino por ejemplo sodio y bajo una atmósfera inerte tal como argón. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre 40ºC a 120ºC, pero preferiblemente bajo condiciones de reflujo.

Se conocen los compuestos de la fórmula V o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos, o en forma análoga como se describe en los Ejemplos.

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Los compuestos de la fórmula VI son novedosos y se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y J son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula XIII

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donde X es cloro, bromo o yodo, Q es alquileno C_{1}-C_{10} y W es un grupo protector. Esta reacción se pueden efectuar utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar aminas heterocíclicas con haloalquilaminas, o en forma análoga como se describe en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo de forma conveniente en un disolvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre 40ºC a 80ºC, preferiblemente entre 50ºC a 70ºC, pero especialmente aproximadamente 60ºC. El grupo protector es preferiblemente un grupo terc-butoxicarbonilo.

Se conocen los compuestos de la fórmula VII o VIII o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos, o en forma análoga como se describe en los Ejemplos.

Se conocen los compuestos de la fórmula IX y XII o se pueden preparar al alquilar la amina secundaria correspondiente. Por ejemplo los compuestos de la fórmula IX donde R^{4} es metilo se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XIV

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donde J es como se definió aquí anteriormente con formaldehído en la presencia de ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo de forma conveniente en un disolvente, por ejemplo agua, a una temperatura de 40ºC a 120ºC, pero preferiblemente aproximadamente 80ºC. Alternativamente, se pueden preparar los compuestos de la fórmula X al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XII donde J es como se definió aquí anteriormente con un compuesto de la fórmula III donde R^{5} es como se definió aquí anteriormente y X es cloro, bromo o yodo. La reacción se lleva a cabo de forma conveniente en un disolvente orgánico, por ejemplo acetonitrilo, a una temperatura de 40ºC a 120ºC, pero preferiblemente bajo reflujo en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio.

Los compuestos de la fórmula X se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IX donde R^{4} y J son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula XV

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donde R^{1} es como se definió aquí anteriormente y X es cloro, bromo o yodo.

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Se conocen los compuestos de la fórmula XI, XIII, XIV o XV o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos, o en forma análoga como se describe en los Ejemplos.

Cuando se hace referencia aquí a grupos funcionales protegidos o a grupos protectores, los grupos protectores se pueden escoger de acuerdo con la naturaleza del grupo funcional, por ejemplo como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Tercera Edición, 1999, cuya referencia también describe los procedimientos adecuados para el reemplazo de los grupos protectores por hidrógeno.

Los compuestos de la fórmula I son sales de amonio cuaternarias y se pueden convertir en diferentes formas de sal utilizando cromatografía de intercambio de ión. Se pueden obtener los compuestos en la forma de hidratos o solvatos que contienen un disolvente utilizado para la cristalización. Se pueden recuperar los compuestos de la fórmula I de las mezclas de reacción y purificar utilizando métodos conocidos. Los compuestos se aíslan inicialmente como mezclas diastereoméricas sin embargo en la mayoría de los casos se utilizan preferiblemente en composiciones farmacéuticas de la invención as como enantiómeros o diastereoisómeros sencillos.

Los compuestos de la fórmula I en forma de sal farmacéuticamente aceptable o de ión bipolar, adelante denominado alternativamente como agentes de la invención, son útiles como productos farmacéuticos. De acuerdo con lo anterior la invención también proporciona un compuesto de la fórmula I en forma de sal farmacéuticamente aceptable o de ión bipolar para uso como productos farmacéuticos. Los agentes de la invención actúan como antagonistas muscarínicos, particularmente antagonistas del receptor M3 muscarínicos que actúan por lo tanto como inhibidores de broncoconstricción.

La afinidad (Ki) de los agentes de la invención en el receptor M3 de acetilcolina muscarínico humano se puede determinar en un ensayo de unión de filtración competitiva con el cloruro de escopolamina de n-metilo del antagonista [^{3}H] radio-etiquetado (NMS):

Se transfectan las membranas preparadas a partir de las células CHO establemente con el receptor M3 humano a 10 mg de proteína/pozo luego se incuban con diluciones seriales de los agentes de la invención, [^{3}H] NMS a concentración Kd (0.25 nM) y amortiguador de ensayo (20 mmol de HEPES, 1 mmol de MgCl_{2} a pH 7.4) durante 17 horas a temperatura ambiente. El ensayo se lleva a cabo en un volumen final de 250 mL, en la presencia de una concentración de sulfóxido de dimetilo final de 1%. La unión total de [^{3}H] NMS se determina en la ausencia de los agentes de la invención con un volumen sustituido correspondiente de amortiguador de ensayo. La unión no específica de [^{3}H] NMS se determina en la presencia de 300 nM de bromuro de ipratropio. Luego del periodo de incubación, se cosechan las membranas en una placa de filtro Unifilter^{TM} GF/B que contiene 0.05% de polietileneimina, utilizando un cosechador de filtración Brandel^{TM} 9600. Se secan las placas de filtro durante dos horas a 35ºC antes de la adición de cóctel Microscint^{TM} "O", y se leen en un centellador Packard Topcount^{TM} utilizando un Protocolo de Centelleo ^{3}H. Todos los IC50 se calculan con la ayuda de empaque gráfico XL-Fit y K, los valores se derivan utilizando la corrección Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H. (1973) Biochem. Pharmacol. 22 3099-3109).

Los compuestos de los Ejemplos adelante generalmente tienen los valores IC_{50} por debajo de 1 mM en el ensayo anterior. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1, 12 y 24 tienen M3 K, los valores de 2.14, 0.39 y 0.68 nM respectivamente.

Teniendo en cuenta la inhibición de la unión de la acetil colina a los receptores muscarínicos M3, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de afecciones mediadas por el receptor M3 muscarínico, particularmente aquellas asociadas con el tono parasimpático incrementado que lleva a, por ejemplo, secreción glandular excesiva o contracción del músculo liso. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.

Teniendo en cuenta su actividad muscarínica, los agentes de la invención son útiles en la relajación del músculo liso bronquial y el alivio de la broncoconstricción. El alivio de la broncoconstricción se puede medir en modelos tales como los modelos de pletismografía in vivo de Chong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163, Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766 y modelos análogos. Los agentes de la invención son por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias. En vista de su acción de larga duración, es posible administrar los agentes de la invención una vez al día en el tratamiento de tales enfermedades. En otro aspecto, los agentes de la invención exhiben comúnmente características que indican una baja incidencia de los efectos secundarios encontrados comúnmente con los agonistas \beta2 tales como taquicardia, temblor y inquietud, tales agentes de acuerdo con lo anterior son adecuados para uso en un tratamiento sobre demanda (rescate) así como también tratamiento profiláctico de las enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o
inflamatorias.

Las enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias a las cuales la presente invención se puede aplicar incluyen asma de cualquier tipo u origen que incluye asma intrínseca (no alérgica) y asma extrínseca (alérgica). También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 o 5 años de edad, que exhiben síntomas de sibilancia y se diagnostica o es diagnosticable como "infantes sibilantes", una categoría de paciente establecida de preocupación médica importante y ahora a menudo identificada como incipiente o asmáticos de fase temprana. (Para conveniencia esta afección asmática se denomina como "síndrome de dificultad respiratoria infantil").

La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma se evidenciará mediante la frecuencia reducida o severidad del ataque sintomático, por ejemplo de ataque bronconstrictor o asmático agudo, función pulmonar mejorada o hiperreactividad de las vías respiratorias mejorada. Se puede evidenciar adicionalmente mediante requerimiento reducido para otra terapia sintomática, es decir terapia para o destinada a restringir o abortar el ataque sintomático cuando esto ocurre, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede en particular ser evidente en sujetos propensos a "depresión matutina". La "depresión matutina" es un síndrome asmático reconocido, común en un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente 4 a 6 am, es decir en un momento sustancial y normalmente distante de cualquier terapia para el asma sintomática administrada previamente.

Otras enfermedades y afecciones de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias a las cuales se puede aplicar la presente invención incluyen síndrome de dificultad respiratoria aguda/de adulto (ARDS), enfermedad de las vías respiratorias o pulmonares obstructivas crónicas (COPD o COAD), que incluyen bronquitis crónica, o disnea asociada con ella, enfisema, así como también exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias consecuente como consecuencia de otra terapia de fármaco, en particular otra terapia de fármaco inalada. La invención también se puede aplicar al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo u origen que incluye, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, seudomembranosa, crónica o ftinoide. Enfermedades adicionales de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias a las cuales se puede aplicar la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda y ocasionada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o origen, que incluye, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, fibrosis quística, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.

Teniendo en cuenta su actividad muscarínica, los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de una afección que requiere la relajación del músculo liso del útero, vejiga, o sistema vascular. Ellos son útiles para la prevención o alivio de dolores de parto prematuros en el embarazo. También son útiles en el tratamiento de urticaria crónica y aguda, soriasis, conjuntivitis alérgica, actinitis, rinitis que incluye rinitis alérgica, mastocitosis, trastornos urinarios tales como incontinencia urinaria (particularmente aquella originada por una vejiga hiperactiva), pollakiuna, vejiga inestable o neurogénica, citoespasmo y cistitis crónica; trastornos gastrointestinales tales como síndrome irritable del intestino, colitis espástica, diverticulitis y ulceración péptica; y trastornos cardiovasculares tales como bradicardia sinusal inducida vagalmente, así como también en intervenciones oftálmicas.

Los agentes de la invención también son útiles como agentes co- terapéuticos para uso en combinación con otras sustancias de fármaco tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, antihistamínicas, descongestionantes o antitusígenas, particularmente en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias tales como aquellas mencionadas anteriormente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de tales fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con uno o más de otras sustancias de fármaco en una composición farmacéutica fija o se pueden administrar de forma separada, antes, simultáneamente con o después de las otras sustancias de fármaco. De acuerdo con lo anterior la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describió anteriormente con una sustancia de fármaco anti- inflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica, descongestionante, o antitusígena, dicho agente de la invención y dicha sustancia de fármaco está en la misma o diferente composición farmacéutica.

Tales fármacos anti-inflamatorios incluyen esteroides, por ejemplo glucocorticosteroides tales como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida o mometasona, o los esteroides descritos en la WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879 o WO 02/00679, especialmente aquellos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101, y agonistas esteroides no esteroideos tales como aquellos descritos en la WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; LTB4 antagonistas tales como aquellos descritos en la US 5451700,también LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; LTD4 antagonistas tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4 tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID (TM) CC-10004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 y WO 04005258 (Merck), así como también aquellos descritos en la WO 98/18796 y WO 03/39544; agonistas A2a tales como aquellos descritos en la EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, y WO 03/086408; y antagonistas A2b tales como aquellos descritos en WO 02/42298.

Los agentes de la invención son útiles en terapia de combinación con antagonistas del receptor de quimioquina, bloqueadores del cana de calcio, antagonistas alfa-adrenoceptores, agonistas de dopamina, antagonistas de endotelina, antagonistas de la sustancia P, inhibidores de 5-LO, antagonistas de VLA-4 y teofilina.

Los agentes de la invención también son particularmente útiles como agentes co-terapéuticos para uso en combinación con agonistas de beta-2 adrenoceptor o corticosteroides. Los agonistas de beta-2 adrenoceptor adecuados incluyen salbutamol, terbutalina, salmeterol y, especialmente, formoterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la WO 0075114, cuyo documento se incorpora aquí como referencia, preferiblemente los compuestos de los Ejemplos de los mismos, especialmente un compuesto de la fórmula

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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como también compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la WO 04/16601, preferiblemente los compuestos de los Ejemplos 1, 3, 4, 5 y 79.

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Las sustancias de fármaco antihistamínico co-terapéuticos incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofen, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina.

Se pueden utilizar las combinaciones de los agentes de la invención y uno o más de agonistas de beta-2 adrenoceptor, esteroides, inhibidores de PDE4, agonistas A2a, antagonistas A2b y antagonistas LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, que incluyen asma y particularmente COPD. Las combinaciones triples preferidas comprenden un agente de la invención, un agonista beta-2 adrenoceptor y un esteroide.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria que comprende administrar a un sujeto, particularmente un sujeto humano, en necesidad del mismo un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se describió anteriormente. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se describió anteriormente para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria.

Se pueden administrar los agentes de la invención mediante cualquier ruta apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de un comprimido o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; tópicamente en la piel, por ejemplo en el tratamiento de soriasis; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de fiebre de heno; o, preferiblemente, mediante inhalación, particularmente en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias. En particular, los agentes de la invención se pueden suministrar como una formulación inhalable para el tratamiento de COPD y asma.

En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en la ciencia médica. Así las formas de dosificación oral pueden incluir comprimidos y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras atomizables o formulaciones en polvo seco.

Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, ésta preferiblemente contiene, por ejemplo, un propulsor de hidro-fluoroalcano (HFA) tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de estos, y puede contener uno o más co-disolventes conocidos en la técnica tal como etanol (hasta 20% en peso), y/o uno o más tensoactivos tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes formadores de masa tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación de polvo seco, preferiblemente contiene, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I que tiene un diámetro de partícula hasta de 10 micras, opcionalmente junto con un diluyente o portador, tal como lactosa, de la distribución de tamaño de partícula deseada y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad por ejemplo estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, preferiblemente contiene, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I ya sea disuelto o suspendido, en un vehículo que contiene agua, un co- disolvente tal como etanol o propilenglicol y un estabilizador, que puede ser un tensoactivo.

La invención también incluye (A) un compuesto de la fórmula I como se describió anteriormente en forma libre, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en forma inhalable; (B) un medicamento inhalable que comprende tal un compuesto en forma inhalable junto con un portador farmacéuticamente aceptable en la forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende tal un compuesto en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene tal un compuesto en forma inhalable.

Las dosificaciones de los agentes de la invención empleados en la práctica de la presente invención variarán por supuesto dependiendo, por ejemplo, de la afección particular a ser tratada, el efecto deseado y el modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0.0001 a 30 mg/kg, típicamente 0.01 a 10 mg por paciente, mientras que para la administración oral las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.01 a 100 mg/kg.

Se ilustra la invención mediante los siguientes Ejemplos.

Ejemplos

Todos los compuestos de estos ejemplos se aíslan inicialmente como mezclas de diastereoisómeros en el átomo de nitrógeno cuaternario. Cuando se indica un diastereoisómero individual en estos ejemplos este se aísla mediante cristalización fraccional de tal una mezcla. La estereoquímica de estos isómeros sencillos se determina mediante nmr y/o cristalografía de rayos x.

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Especialmente los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen compuestos de la fórmula XVI

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donde T es como se muestra en las Tablas 1 adelante, los métodos de preparación se describen adelante. Todos los compuestos son sales de amonio cuaternario. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masa. El contraión relevante se identifica en el método pertinente de preparación.

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TABLA 1

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Especialmente los compuestos preferidos adicionales de la fórmula I incluyen los compuestos de la fórmula XVII

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donde T es como se muestra en la Tabla 2 adelante, los métodos de preparación se describen adelante. Todos los compuestos son sales de amonio cuaternario. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masa. El contraión relevante se identifica en el método pertinente de preparación.

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TABLA 2

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Preparación de los compuestos intermedios

Las abreviaturas utilizadas son como sigue: DCM es diclorometano, DMF es dimetilformamida, y DMSO es dimetilsulfóxido y THF es tetrahidrofurano.

Éster de (S)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetilo de ácido hidroxi-difenil-acético

Se suspenden ((S)-1-Metil-pirrolidin-2-il)-metanol (2.38 ml, 20 mmol) y éster de metilo de ácido hidroxi-difenil-acético (7.27 g, 30 mmol) en tolueno (20 ml). Se agrega tamiz molecular 4A (3 g) y la suspensión se calienta bajo agitación a 80ºC. Se agrega sodio (0.46 g, 20 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra el sólido, y se lava con tolueno. El filtrado se lava una vez con solución de NaHCO_{3} acuosa saturada (50 ml) y dos veces con HCl 1M acuoso (30 ml de cada uno). Las capas acuosas acídicas combinadas se ajustan a pH 8 con solución de NaHCO_{3} acuosa saturada. La emulsión se extrae con acetato de etilo (50 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan hasta secado para dar el producto como un aceite amarillo que se cristaliza en reposo. (M+H)+:326.2

Se prepara éster de (R)-1-metil-pirrolidin-2-il-metilo de ácido hidroxi-difenil-acético de forma análoga.

Éster de (S)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetilo de ácido hidroxi-di-tiofen-2-il-acético

A una mezcla de tamiz molecular 4A, ((S)-1-Metil-pirrolidin-2-il)-metanol (3.71 g, 31.2 mmol) y éster de metilo de ácido hidroxidi-tiofen-2-il-acético (3.96 g, 15.6 mmol) en tolueno (40 ml) se agrega sodio (65 mg) y la suspensión se calienta bajo agitación a 80ºC durante 3.5 horas. Luego se agrega sodio adicional (65 mg) y la mezcla de reacción se agita a 80ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con éter de dietilo (100 ml) y se extrae con HCl 1 M (2 x 100 ml). Las capas acuosas acídicas combinadas se lavan con éter de dietilo (50 ml) y se basifican con hidróxido de sodio 4 M mientras que se enfría en hielo. La solución luego se extrae con acetato de etilo y éter de dietilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan hasta secado para dar el producto del título.

Preparación de Ejemplos Específicos

Las abreviaturas utilizadas son como sigue: DCM es diclorometano, DMF es dimetilformamida, y DMSO es dimetilsulfóxido, HPLC es cromatografía líquida de alto desempeño.

Ejemplo 1 Trifluoroacetato de (S)-2-(2-Hidroxi-2,2-difenil-acetoximetil)-1-metil-1-oct-2-inil-pirrolidinio

Se agrega 200 ml de una solución 1.1 M de 1-bromooct-2-ina en DMSO a 200 ml de una solución 0.368 M de éster de (S)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetilo de ácido hidroxidifenil-acético en DMSO con un controlador líquido robótico en una placa de 96 pozos. La placa de pozos se sella y se coloca en un horno a 40ºC durante 48 horas. La placa de pozos se enfría a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purifica mediante HPLC preparativo dirigido a masa eluyendo con acetonitrilo: agua: ácido trifluoroacético para producir el compuesto del título como un aceite. El producto se aísla como una mezcla de diastereoisómeros que varía en estereoquímica en el átomo de nitrógeno cuaternario. El contraión presente después de HPLC preparativo es una mezcla que varía de bromuro y trifluoroacetato.

Los compuestos de los Ejemplos 2 a 37 se preparan de forma análoga utilizando los compuestos de partida apropiados.

Claims (13)

1. Un compuesto de la fórmula I

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en forma de sal o de ión bipolar en donde

R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{2} es hidrógeno, hidroxi, o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi;

J es alquileno C_{1}-C_{2};

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4};

R^{5} es alquilo C_{1} sustituido por -SO-R^{6}, -S(=O)_{2}-R^{6}, -CO-R^{6}, -CO-O-R^{6}, -CO-NH-R^{6} o -R^{7}, o R^{5} es alquilo C_{2}-C_{10} sustituido por -O-R^{6}, -S-R^{6}, -SO-R^{6}, -S(=O)_{2}-R^{6}, -CO-R^{6}, -O-CO-R^{6}, -CO-O-R^{6}, -NH-CO-R^{6}, -CO-NH-R^{6}, -R^{7} o -R^{8},

o R^{5} es alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido por -R^{7} o -R^{8};

R^{6} es un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre,

o R^{6} es alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{10}, -O-R^{7}, un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{7} es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; y

R^{8} es un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}.

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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{2} es hidroxi;

J es alquileno C_{1}-C_{2};

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4};

R^{5} es alquilo C_{1} sustituido por -CO-R^{6} o -CO-NH-R^{6},

o R^{5} es alquilo C_{2}-C_{10} sustituido por -O-R^{6}, -S-R^{6}, -O-CO-R^{6} o -R^{8},

o R^{5} es alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido por -R^{8};

R^{6} es un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15},

o R^{6} es alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{10}, O-R^{8} o un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}; y

R^{8} es un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}.

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3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde

R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente a grupo carbocíclico C_{3}-C_{10}, preferiblemente fenilo, o un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente tienilo;

R^{2} es hidroxi;

J es alquileno C_{1}-C_{2};

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4};

R^{5} es alquilo C_{1} sustituido por -CO-R^{6} o -CO-NH-R^{6},

o R^{5} es alquilo C_{2}-C_{5} sustituido por -O-R^{6}, -S-R^{6}, -O-CO-R^{6} o -R^{8},

o R^{5} es alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{8} opcionalmente sustituido por -R^{8};

R^{6} es un grupo carbocíclico C_{3}-C_{10}, preferiblemente fenilo,

o R^{6} es alquilo C_{1}-C_{15} opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{4}, O-R^{8} o un grupo carbocíclico C_{3}-C_{10}; y

R^{8} es un grupo carbocíclico C_{3}-C_{10}, preferiblemente fenilo.

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4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es también un compuesto de la fórmula XVI

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donde T es como se muestra en la siguiente tabla.

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5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es también un compuesto de la fórmula XVII donde T

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Donde T es como se muestra en la siguiente tabla:

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6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en combinación con por lo menos una sustancia de fármaco que es una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, a broncodilatora, antihistamínica, descongestionante o antitusígena.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como un producto farmacéutico.

8. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento de una afección mediada por el receptor M3 muscarínico.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en el que el compuesto e un enantiómero sencillo.

12. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 que comprende:

(i)

(A) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

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o una forma protegida del mismo donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y J son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III

IIIX-R^{5}

donde R^{5} es como se define en la reivindicación 1 y X es cloro, bromo o yodo;

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(B) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV

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o una forma protegida del mismo donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y J son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V

VX-R^{4}

donde R^{4} es como se define en la reivindicación 1 y X es cloro, bromo o yodo;

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(C) para la preparación de compuestos de la fórmula I donde R^{5} es -Q-NH-CO-R^{6}, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI

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o una forma protegida del mismo donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y J son como se define en la reivindicación 1 y Q es alquileno C_{1}-C_{10}, con un compuesto de la fórmula VII

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o un derivado que forma amida del mismo en donde R^{6} es como se define en la reivindicación 1; o

(D) para la preparación de compuestos de la fórmula I donde R^{5} es alquilo C_{1}-C_{10} sustituido por un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} que se sustituye por carboxi, que convierte un compuesto de la fórmula I donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y J son como se define en la reivindicación 1 y R^{5} es alquilo C_{1}-C_{10} sustituido por un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} que se sustituye por ya sea -COO-arilo C_{6}-C_{10} o -COO-aralquilo C_{7}-C_{15}; y

(ii) recuperar el producto en forma de sal o de ión bipolar.

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13. Un compuesto de la fórmula VI

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en forma de sal o de ión bipolar en donde

R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R^{2} es hidrógeno, hidroxi, o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi;

J es alquileno C_{1}-C_{2};

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4}; y

Q es alquileno C_{1}-C_{10}.