ES2331185T3 - Derivados de quinuclidina que se unen a receptores muscarinicos m3. - Google Patents

Derivados de quinuclidina que se unen a receptores muscarinicos m3. Download PDF

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ES2331185T3 ES04730519T ES04730519T ES2331185T3 ES 2331185 T3 ES2331185 T3 ES 2331185T3 ES 04730519 T ES04730519 T ES 04730519T ES 04730519 T ES04730519 T ES 04730519T ES 2331185 T3 ES2331185 T3 ES 2331185T3
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Stephen Paul Collingwood
Brian Cox
Urs Baettig
Gurdip Bhalay
Nicholas James Devereux
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en sal o en forma de zwitterión en donde R1 y R3 son cada uno independientemente un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros que posee por lo menos un anillo de heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o -CR1R2R3 que conjuntamente forman un grupo de fórmula **(Ver fórmula)** en donde R es un enlace, -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, amino o N(CH3)-; R2 es hidrógeno, halo, hidroxi, C1-C8-alcoxi o C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi; R4 es C1-C8-alquilo sustituido por -NR5-CO-R6 o -CO-NR9R10; R5 es hidrógeno o C1-C8-alquilo; R6 es C1-C8-alquilo, C2-C8-alquenilo, C2-C10-alquinilo o C1-C8-alcoxi en cada caso opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o R6 es un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R9 es hidrógeno o C1-C8-alquilo; y R10 es hidrógeno, C1-C8-alquilo opcionalmente sustituido por cianuro, amino, nitro, carboxi, C1-C8-alcoxi, o por un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno oxígeno y azufre, o R10 es un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Description

Derivados de quinuclidina que se unen a receptores muscarínicos M3.
La presente invención se refiere a compuestos orgánicos, su preparación y utilización como fármacos.
La solicitud de patente internacional WO01/04118 revela derivados de quinuclidina que muestran afinidad con los receptores muscarínicos M_{3} y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
En un aspecto la invención provee los compuestos de la fórmula I
1
en sal o en forma de zwitterión en donde
R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} o un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros que posee por lo menos un anillo de heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o -CR^{1}R^{2}R^{3} que conjuntamente forman un grupo de fórmula
2
en donde
R es un enlace, -O-, -S-, -CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-, amino o N(CH_{3})-;
R^{2} es hidrógeno, halo, hidroxi, C_{1}-C_{8}-alcoxi o C_{1}-C_{8}-alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi;
R^{4} es C_{1}-C_{8}-alquilo sustituido por -NR^{5}-CO-R^{6} o -CO-NR^{9}R^{10};
R^{5} es hidrógeno o C_{1}-C_{8}-alquilo;
R^{6} es C_{1}-C_{8}-alquilo, C_{2}-C_{8}-alquenilo, C_{2}-C_{10}-alquinilo o C_{1}-C_{8}-alcoxi en cada caso opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o R^{6} es un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{9} es hidrógeno o C_{1}-C_{8}-alquilo;
y R^{10} es hidrógeno, C_{1}-C_{8}-alquilo opcionalmente sustituido por cianuro, amino, nitro, carboxi, C_{1}-C_{8}-alcoxi, o por un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno oxígeno y azufre, o R^{10} es un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados:
\quad
"Opcionalmente sustituido" significa que el grupo referido puede sustituirse en una o más posiciones, ej. posiciones 1, 2 ó 3, por cualquiera de los radicales descritos o cualquier combinación de ellos.
\quad
"C_{1}-C_{8}-alquilo" tal como se utiliza en este texto designa una cadena alquilo recta o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono. Preferentemente, C_{1}-C_{8}-alquilo es C_{1}-C_{4}-alquilo.
\quad
"C_{1}-C_{8}-alquileno" tal como se utiliza en este texto designa una cadena alquileno recta o ramificada que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. Preferentemente, C_{1}-C_{8}-alquileno es C_{1}-C_{4}-alquileno.
\quad
"C_{2}-C_{8}-alquenilo" tal como se utiliza en este texto designa una cadena de hidrocarburos recta o ramificada que contiene de dos a ocho átomos de carbono y uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Preferentemente, "C_{2}-C_{8}-alquenilo" es "C_{2}-C_{4}-alquenilo".
\quad
"C_{2}-C_{10}-alquinilo" tal como se utiliza en este texto designa una cadena de hidrocarburos recta o ramificada que contiene de dos a diez átomos de carbono y uno o más enlaces triples carbono-carbono. Preferentemente, "C_{2}-C_{10}-alquinilo" es "C_{3}-C_{8}-alquinilo".
\quad
"Grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}" tal como se utiliza en este texto designa un grupo carbocíclico con de 3 a 15 anillos de átomos de carbono, por ejemplo un grupo monocíclico, tanto cicloalifático, tal como un C_{3}-C_{8}-cicloalquilo, o aromático tal como fenilo, el cual puede ser sustituido por uno o más, usualmente uno o dos, grupos C_{1}-C_{4}-alquilo, o un grupo bicíclico tal como biciclooctilo, biciclononilo incluyendo indanilo e indenilo, y biciclodecilo incluyendo naftilo, y nuevamente cualquiera de los cuales pueden ser sustituidos por uno o más, usualmente uno o dos, grupos C_{1}-C_{4}-alquilo. Preferentemente el grupo C_{3}-C_{15}-carbocíclico es un grupo C_{3}-C_{10}-carbocíclico, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, indanilo o naftilo. El grupo C_{3}-C_{15}-carbocíclico puede ser sustituido o no sustituido. Los sustitutos preferidos incluyen halo (ej. fluoro, cloro o bromo), ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, C_{1}-C_{8}-alquilo (ej. metilo o etilo), halo-C_{1}-C_{8}-alquilo, C_{1}-C_{8}-alcoxi, C_{1}-C_{8}-alquilcarbonilo, C_{1}-C_{8}-alquilsulfonilo, -SO_{2}NH_{2}, un grupo C_{3}-C_{15}-carbocíclico y
\quad
un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heterátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
\quad
"C_{3}-C_{8}-cicloalquilo" tal como se utiliza en este texto designa un cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono. Preferentemente "C_{3}-C_{8}-cicloalquilo" es "C_{3}-C_{6}-cicloalquilo".
\quad
"C_{1}-C_{8}-haloalquilo" tal como se utiliza en este texto designa un C_{1}-C_{8}-alquilo tal como fue definido anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferentemente uno, dos o tres átomos de halógeno. Preferentemente "C_{1}-C_{8}-haloalquilo" es "C_{1}-C_{4}-haloalquilo".
\quad
"C_{1}-C_{8}-alquilcarbonilo" tal como se utiliza en este texto designa un C_{1}-C_{8}-alquilo tal como fue definido anteriormente unido a un grupo carbonilo. Preferentemente "C_{1}-C_{8}-alquilcarbonilo" es "C_{1}-C_{4}-alquilcarbonilo".
\quad
"C_{1}-C_{8}-alquiltio" tal como se utiliza en este texto designa un C_{1}-C_{8}-alquilo tal como fue definido anteriormente unido a -S-. Preferentemente "C_{1}-C_{8}-alquiltio" es "C_{1}-C_{4}-alquiltio".
\quad
"C_{1}-C_{8}-alquilsulfonilo" tal como se utiliza en este texto designa un C_{1}-C_{8}-alquilo tal como fue definido anteriormente unido a -SO_{2}-. Preferentemente "C_{1}-C_{8}-alquilsulfonilo" es "C_{1}-C_{4}-alquilsulfonilo".
\quad
"C_{1}-C_{8}-alcoxi" tal como se utiliza en este texto designa una cadena alcoxi recta o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono. Preferentemente, C_{1}-C_{8}-alcoxi es C_{1}-C_{4}-alcoxi.
\quad
"C_{1}-C_{8}-haloalcoxi" tal como se utiliza en este texto designa un C_{1}-C_{8}-alcoxi tal como fue definido anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferentemente uno, dos o tres átomos de halógeno. Preferentemente "C_{1}-C_{8}-haloalcoxi" es "C_{1}-C_{4}-haloalcoxi".
\quad
"di(C_{1}-C_{8}-alquil)sulfanoilo" tal como se utiliza en este texto designa un -SO_{2}-NH_{2} donde el átomo de nitrógeno es sustituido en dos posiciones por C_{1}-C_{8}-alquilo tal como fue definido anteriormente, que puede ser el mismo o uno diferente. Preferentemente di(C_{1}-C_{8}-alquil)sulfamoilo es -SO_{2}-N(CH_{3})_{2}.
\quad
"Halo" o "halógeno" tal como se utiliza en este texto designa un elemento que pertenece al grupo 17 (anteriormente grupo VII) de la Tabla Periódica de Elementos, el cual puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o iodo. Preferentemente halo o halógeno es flúor, cloro o bromo.
\quad
"Aminocarbonilo" tal como se utiliza en este texto designa un amino conectado a través del átomo de nitrógeno a un grupo carbonilo.
\quad
"Grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros que contiene por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre" tal como se utiliza en este texto designa un grupo monoheterocíclico, biheterocíclico o triheterocíclico, el cual puede ser saturado o no saturado, que tiene de 4 a 12 anillos de átomos. Los grupos monoheterocíclico incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo, tiazolilo o tetrahidropiranilo. Los grupos biheterocíclicos incluyen tienotienilo, benzazolilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzodioxinilo, indazolilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo y naftiridinilo. Los grupos heterocíclicos con de 4 a 12 miembros preferidos incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tienotienilo, benzazolilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzodioxinilo, indazolilo y benzotiazolilo, imidazopiridinilo, naftiridinilo. El grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros puede ser insustituido o sustituido en una o más posiciones, ej. posiciones 1, 2 ó 3, por cualquiera de los sustitutos o cualquier combinación de ellos. Los sustitutos preferidos incluyen halo (ej. flúor, cloro o bromo), ciano, oxo, hidroxi, carboxi, nitro, C_{1}-C_{8}-alquilo (ej. metilo o etilo), halo-C_{1}-C_{8}-alquilo (ej. trifluorometilo), C_{1}-C_{8}-alquilcarbonilo, di(C_{1}-C_{8}-alquilo)sulfamoilo y C_{1}-C_{8}-alcoxi opcionalmente sustituido por aminocarbonilo. Los sustitutos particularmente preferidos incluyen halo, oxo, C_{1}-C_{4}-alquilo y C_{1}-C_{4}-alquilcarbonilo.
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A lo largo de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, al menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprende", o las variaciones tales como "comprenden" o "que comprende", deberán ser entendidas como la inclusión de un entero mencionado o un paso o grupo de enteros o pasos pero no como la exclusión de ningún otro entero o paso o grupo de enteros o pasos.
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Los compuestos preferidos incluyen los de la formula I en sal o en forma zwitteriónica, donde
R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente un grupo C_{3}-C_{15}-carbocíclico o un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{2} es halo o hidroxi;
R^{4} es C_{1}-C_{8}-alquil sustituido por -NR^{5}-CO-R^{6} o -CO-NR^{9}R^{10};
R^{5} es hidrógeno o C_{1}-C_{8}-alquilo;
R^{6} es C_{1}-C_{8}-alquilo, C_{2}-C_{10}-alquinilo o C_{1}-C_{8}-alcoxi en cada uno de los casos opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o R^{6} es un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{9} es hidrógeno o C_{1}-C_{8}-alquilo; y
R^{10} es C_{1}-C_{8}-alquilo opcionalmente sustituido por ciano, C_{1}-C_{8}-alcoxi, o por un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o R^{10} es un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
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Los compuestos preferidos también incluyen los de la formula I en sal o en forma zwitteriónica, donde
R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente un grupo C_{3}-C_{15}-carbocíclico o un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o -CR^{1}R^{2}R^{3} que conjuntamente forman un grupo de fórmula
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3 
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donde
R es un a enlace, -O-, -S-, -CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-, amino o -N(CH_{3})-;
R^{2} es hidrógeno, halo, hidroxi, C_{1}-C_{8}-alcoxi o C_{1}-C_{8}-alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi;
R^{4} es C_{1}-C_{8}-alquilo sustituido por -NR^{5}-CO-R^{6} o -CO-NR^{9}R^{10};
R^{5} es hidrógeno o C_{1}-C_{8}-alquilo;
R^{6} es C_{1}-C_{8}-alquilo o C_{1}-C_{8}-alcoxi en cualquiera de los dos casos opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, o R^{6} es un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, y azufre;
R^{9} es hidrógeno o C_{1}-C_{8}-alquilo;
y R^{10} es hidrógeno, C_{1}-C_{8}-alquilo opcionalmente sustituido por ciano, amino, nitro, carboxi, C_{1}-C_{8}-alcoxi, o por un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o R^{10} es un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
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Los compuestos especialmente preferidos incluyen los de la formula I en sal o en forma zwitteriónica, donde R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente un grupo C_{3}-C_{15}-carbocídico o un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{2} es halo o hidroxi;
R^{4} es C_{1}-C_{8}-alquilo sustituido por -NR^{5}-CO-R^{6} o -CO-NR^{9}R^{10};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6} es C_{1}-C_{8}-alquilo o C_{1}-C_{8}-alcoxi en cada uno de los casos opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con, por lo menos, un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o R^{6} es un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{9} es hidrógeno o C_{1}-C_{8}-alquilo; y
R^{10} es C_{1}-C_{8}-alquilo opcionalmente sustituido por ciano, C_{1}-C_{1}-alcoxi, o por un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o R^{10} es un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
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Los compuestos especialmente preferidos también incluyen los de la formula I en sal o en forma zwitteriónica,
donde
R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente un grupo aromático carbocíclico C_{6}-C_{10} o un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{2} es halo o hidroxi;
R^{4} es C_{1}-C_{8}-alquilo sustituido por -NR^{5}-CO-R^{6} o -CO-NR^{9}R^{10};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6} es C_{1}-C_{4}-alquilo o C_{1}-C_{4}-alcoxi en cada uno de los casos opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o R^{6} es un grupo heterocíclico con de 5 a 10 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{9} es hidrógeno o C_{1}-C_{4}-alquilo; y
R^{10} es C_{1}-C_{4}-alquilo opcionalmente sustituido por ciano, C_{1}-C_{4}-alcoxi, un grupo heterocíclico con de 5 a 10 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o R^{10} es un grupo heterocíclico con de 5 a 10 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
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Los compuestos de la fórmula I son sales de amonio cuaternario. Los contraiones adecuados son contraiones farmacéuticamente aceptables incluyendo, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenilacetato o trifenilacetato, o-hidróxibenzoato, p-hidróxibenzoato, 1-hidróxinaftaleno-2-carboxilato, 3-hidróxinaftaleno-2-carboxilato, metanosulfonato y benzenosulfonato.
Los compuestos de la fórmula I que contienen un centro básico son capaces de formar sales de adición de ácidos; en particular sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I incluyen las de los ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, tales como el ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y los ácidos orgánicos, por ejemplo los ácidos monocarboxílicos alifáticos tales como el ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, los ácidos hidroxi alifáticos tales como el ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, los ácidos dicarboxílicos tales como el ácido maleico o ácido succínico, los ácidos carboxílicos aromáticos tales como el ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, los ácidos hidroxi aromáticos tales como el ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico o el ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, y los ácidos sulfónicos tales como el ácido metanosulfónico o el ácido benzenosulfónico. Estas sales pueden ser preparadas a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos conocidos de formación de sales.
Los compuestos de la fórmula I los cuales contienen grupos acídicos, ej. carboxil, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables tales como las que son reconocidas en el arte; tales sales adecuadas incluyen las sales metálicas, particularmente las sales de metal alcalino o de metal de tierra alcalina tales como el sodio, potasio, magnesio o sales de calcio, o sales con amonio o aminos orgánicos farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas tales como etanolaminas, benzilaminas o piridina. Estas sales pueden ser preparadas a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos conocidos de formación de sales. Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos acídicos, ej. carboxil, también pueden existir como zwitteriones con el centro de amonio cuaternario.
Los compuestos de la invención contienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico y por ende existen en formas isoméricas individuales ópticamente activas o como mezclas de ellas, ej. como mezclas racémicas. En casos donde existen centros asimétricos adicionales la presente invención también abarca tanto los isómeros individuales ópticamente activos como las mezclas, ej. mezclas diastereoméricas, de los mismos.
Los compuestos específicos de la invención particularmente preferidos son aquellos descritos a continuación en los Ejemplos.
Estos tienen estereoquímica R en la 3 posición de la quinuclidina.
La invención también ofrece un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I los cuales comprenden
(i)
(A)
hacer reaccionar un compuesto del compuesto de la fórmula II
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4 
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\quad
o una forma protegida de los mismos en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula III
IIIR^{4}-X
\quad
donde R^{4} es como se definió anteriormente y X es cloro, bromo o yodo;
\newpage
(B)
para la preparación de los compuestos de la fórmula I donde R^{4} es C_{1}-C_{8}-alquilo sustituido por -NR^{5}-CO-R^{6} donde R^{5} y R^{6} son tal como se definieron anteriormente, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV
5
\quad
o una forma protegida del mismo en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} son tal como se definieron anteriormente, opcionalmente en la presencia de un agente de acoplamiento, y T designa C_{1}-C_{8}-alquileno, con un compuesto de la fórmula V
6
\quad
donde R^{6} es tal como se definiera anteriormente o un derivado de formación de amido de los mismos como un ácido hálido;
(C)
para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde R^{4} es C_{1}-C_{8}-alquilo sustituido por -CO-NR^{9}R^{10} donde R^{9} y R^{10} son tal como se definieran anteriormente, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI
7
\quad
o una forma protegida del mismo en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se definieran anteriormente y T designa C_{1}-C_{8}-alquileno, opcionalmente en la presencia de un agente de acoplamiento, o un derivado de formación de amido de los mismos como un ácido hálido, con un compuesto de la fórmula VII
8
\quad
donde R^{9} y R^{10} son tal como se definieran anteriormente; y
(ii) recuperar el producto en sal o en forma zwitteriónica.
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La variante (A) del proceso puede realizarse mediante procedimientos conocidos para la reacción de ésteres de quinuclidinol con halogénidos o en forma análoga como se describirá más adelante en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo en forma conveniente en agua o en un solvente orgánico, por ejemplo acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), etil acetato o cloroformo.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 20ºC y 120ºC, en forma conveniente entre temperatura ambiente y 80ºC.
La variante (B) del proceso puede realizarse mediante procedimiento conocidos para la reacción de aminos con ácidos carboxílicos o derivados de formación de amidos de los mismos tal como los ácidos hálidos para obtener amidos o en forma análoga como se describirá más adelante en los Ejemplos. La reacción entre el ácido carboxílico y el amino se realiza en forma conveniente en un solvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida (DMF), opcionalmente en la presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,-N',N'-tetrametil-uronio hexafluorofosfato (HATU), y una base, por ejemplo diisopropil-etilamino (DIPEA) o trietilamino. Las temperaturas de reacción adecuadas se encuentran entre 0ºC y 50ºC, en forma conveniente a temperatura ambiente.
La variante (C) del proceso puede realizarse mediante procedimientos conocidos para la reacción de ácidos carboxílicos o derivados de formación de amidos de los mismos tales como los ácidos hálidos con aminos para obtener amidos o en forma análoga como será descrito más adelante en los Ejemplos. La reacción entre el ácido carboxílico y el amino es llevada a cabo en forma conveniente en un solvente orgánico, por ejemplo dimetilsulfóxido (DMSO) o dimetilformamida (DMF), opcionalmente en la presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo HATU, y preferentemente en la presencia de una base, por ejemplo DIPEA. Las temperaturas de reacción adecuadas se encuentran entre 0ºC y 50ºC, en forma conveniente a temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula II son conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos tales como los revelados en W.J. Rzeszotarski et al, J. Med. Chem. 1988, 31, 1463, publicación de patente internacional WO 01/04118 y especificación de patente de Estados Unidos US 3833592.
Los compuestos de la fórmula III son conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos.
Los compuestos de la fórmula IV pueden prepararse mediante la desprotección de un compuesto de la fórmula VIII
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} son tal como se definieran anteriormente, Q es un grupo de protección de amino y T designa C_{1}-C_{8}-alquileno, ej. cuando Q es t-butiloxicarbonilo mediante el tratamiento con un ácido fuerte, ej. ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, el cual está convenientemente comprendido en un solvente orgánico, por ejemplo dioxan (1,4-dioxiciclohexano), y las temperaturas de reacción adecuadas se encuentran entre 0ºC y 60ºC, en forma conveniente a temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula V son conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos.
Los compuestos de la fórmula VI pueden prepararse mediante la división de un éster correspondiente de la fórmula IX
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donde R^{1}, R^{2}, y R^{3} son tal como se definieran anteriormente, T designa C_{1}-C_{8}-alquileno y W designa un grupo que puede reemplazarse fácilmente por un hidrógeno. Por ejemplo cuando W es t-butilo el compuesto puede ser reaccionado con un ácido fuerte anhidro, ej. ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido trifluoroacético, el cual está convenientemente comprendido en un solvente orgánico, por ejemplo dioxano, y las temperaturas de reacción adecuadas se encuentran entre -20ºC y 40ºC, en forma conveniente a temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula VII son conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos.
Los compuestos de la fórmula VII pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula II donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como fueron definidos anteriormente, con un compuesto de la fórmula X
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donde R^{5} es tal como fuera definido anteriormente, Q es un grupo de protección de amino ej. t-butiloxicarbonilo, X^{1} es cloro, bromo o iodo y T designa C_{1}-C_{8}-alquileno. La reacción se lleva a cabo en forma conveniente en un solvente orgánico, por ejemplo DMF. Las temperaturas de reacción adecuadas se encuentran entre 40ºC y 120ºC, en forma conveniente entre temperatura ambiente y 80ºC.
Los compuestos de la formula IX pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la formula II donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se definieran anteriormente, con un compuesto de la formula XI
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donde T designa C_{1}-C_{8}-alquileno, X^{2} es cloro, bromo o iodo y W es un grupo que puede reemplazarse fácilmente por hidrógeno Por ejemplo cuando W es t-butilo la reacción se lleva a cabo en forma conveniente en un solvente orgánico, por ejemplo DMF. Las temperaturas de reacción adecuadas se encuentran entre 0ºC y 120ºC, en forma conveniente entre temperatura ambiente y 60ºC.
Los compuestos de la formula X o XI son conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos.
Al hacer referencia en este texto a los grupos funcionales protegidos o grupos de protección, los grupos de protección pueden seleccionarse de acuerdo con la naturaleza de los grupos funcionales, por ejemplo como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999, cuya referencia también describe procedimientos adecuados para el reemplazo de los grupos de protección por hidrógeno
Los compuestos de la formula I son sales de amonio cuaternario y pueden convertirse en diferentes formas de sales mediante el uso de cromatografía de intercambio iónico. Los compuestos pueden obtenerse en la forma de hidratos o solvatos que contienen un solvente utilizados para la cristalización. Los compuestos de la fórmula I pueden recuperarse a partir de las mezclas de reacciones y purificarse mediante el uso de métodos conocidos. Los isómeros, tales como los enantiómeros, pueden obtenerse en forma convencional, ej. mediante cristalización fraccional, cromatografía de fase quiral o síntesis asimétrica a partir de materiales de partida asimétricamente sustituidos en forma correspondiente. ej. ópticamente activos.
Los compuestos de la fórmula I en sal farmacéuticamente aceptable o en forma zwitteriónica, a los cuales se hará referencia más adelante alternativamente como agentes de la invención, son útiles como fármacos. Por lo tanto, la invención también provee un compuesto de la fórmula I en sal farmacéuticamente aceptable o en forma zwitteriónica para el uso como fármaco. Los agentes de la invención actúan como antagonistas muscarínicos, en particular antagonistas del receptor M3 muscarínico, por consiguiente inhibiendo la contracción inducida con acetilcolina del músculo liso en, por ej. el tracto respiratorio, el tracto digestivo y el sistema urinario.
El índice de afinidad (Ki) de los agentes de la invención en el receptor M3 acetilcolina muscarínico humano puede ser determinado por un ensayo de unión competitiva por filtración con el antagonista con marcador radioactivo [^{3}H] n-metil escopolamina metil cloruro (NMS):
\quad
Las membranas preparadas a partir de células CHO transfectadas en forma estable con el receptor M3 humano en 10 \mug proteína/pocillo son incubadas con diluciones seriales de los agentes de la invención, [^{3}H]NMS (0,25 nM) y buffer de ensayo (20 mM HEPES, 1 mM MgCl_{2} a pH 7,4) durante 17 horas a temperatura ambiente. El ensayo se lleva a cabo en un volumen final de 250 \muL, en la presencia de una concentración final dimetil sulfoxida del 1%. La ligadura total de [^{3}H]NMS se determina en la ausencia de los agentes de la invención con un volumen sustituido correspondiente de buffer de ensayo. La unión inespecífica de [^{3}H] NMS se determina en la presencia de 300 nM ipratropio bromuro. Después del período de incubación, las membranas son recolectadas en una placa con filtro Unifilter^{TM} GF/B que contiene polietilenoimina al 0,05%, mediante el uso de un aparato de filtración colector Brandel^{TM} 9600. Las placas de filtrado se secaron durante dos horas a 35ºC antes de la adición del cóctel Microscint^{TM} "O", y se leyeron en un escintilador Packard Topcount^{TM} mediante el uso de un protocolo de escintilación 3H. Todos los IC50 son calculados con la ayuda de un paquete de gráficos XLFit y los valores K_{i} derivados mediante la aplicación de la corrección Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H. (1973) Biochem. Pharmacol 22 3099-3109).
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Los compuestos de los Ejemplos que se presentan a continuación generalmente poseen valores K_{i} por debajo de 1 \muM en los ensayos antes mencionados. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 96, 138, 159, 190, 209, 242 y 244 poseen valores M3 K_{i} de 0,0046, 0,0022. 0,0007, 0,0007, 0,0010, 0,0003 y 0,0003 \muM respectivamente.
En relación con su inhibición de la unión acetil colina a los receptores muscarínicos M3, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que interviene el receptor muscarínico M3, particularmente en aquellas asociadas con el incremento del tono parasimpatético que conlleva, por ejemplo, la secreción glandular excesiva o la contracción del músculo liso. El tratamiento según la invención puede ser sintomático o profiláctico.
En relación con su actividad antimuscarínica, los agentes de la invención son útiles en la relajación del músculo liso y el alivio de la broncoconstricción. El alivio de la broncoconstricción puede medirse en modelos tales como los modelos pletismográficos in vivo de Chong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163, Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766 y modelos análogos. Por lo tanto, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas. En vista de la prolongada duración de su acción, los agentes de la invención pueden ser administrados una vez al día en el tratamiento de tales enfermedades. En otro aspecto, los agentes de la invención comúnmente exhiben características que indican una baja incidencia de efectos secundarios que comúnmente se encuentran con los agonistas \beta_{2} tales como taquicardia, temblor y nerviosismo, por lo tanto, tales agentes son adecuados tanto para el uso en tratamientos prescritos (rescate) como también para tratamientos profilácticos de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías
aéreas.
Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas para las cuales la presente invención es apropiada incluyen asma de cualquier tipo o génesis incluyendo tanto el asma intrínseca (no alérgica) como el asma extrínseca (alérgica). Se debe entender también el tratamiento del asma como el tratamiento en forma abarcativa de los sujetos, ej. de menos de 4 ó 5 años, que exhiban síntomas de sibilancias y hayan sido diagnosticados o puedan ser diagnosticados como "niño sibilante", una categoría de paciente establecida de mayor consideración médica y en la actualidad usualmente identificada como asma incipiente o en estadio temprano. (Por conveniencia se refiere a esta condición asmática en particular como "síndrome del niño sibilante").
La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma será evidenciada a través de la reducción de la frecuencia o gravedad de los ataques sintomáticos, ej. de los ataques asmáticos severos o ataques broncoconstrictores, de la mejora en la función pulmonar o en la mejora de la hiperreactividad de las vías aéreas. Puede ser además evidenciada a través de la reducción de la solicitud de otras, terapias sintomáticas, ej. terapia para o pensada para la restricción o supresión de un ataque sintomático cuando este tiene lugar, por ejemplo antiinflamatorias (ej. corticosteroides) o broncodilatadoras. El beneficio profiláctico en el asma puede ser apreciable en particular en sujetos propensos a la "tos matutina". La "tos matutina" es un síndrome asmático reconocido, que es común en un porcentaje considerable de asmáticos y que se caracteriza por un ataque asmático, ej. entre alrededor de las 4 y las 6 am, es decir, a una hora que normalmente muy posterior a cualquier terapia de asma sintomática administrada.
Otros estados o enfermedades inflamatorias o obstructivas de las vías aéreas para las cuales la presente invención es adecuada incluyen el síndrome de distrés respiratorio agudo/adulto (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), que incluye la bronquitis crónica, o la disnea asociada con ella, enfisema, como así también la exacerbación de la hiperreactividad de las vías aéreas como consecuencia de otras terapias con drogas, en particular otras terapias con inhalación de drogas. La invención es adecuada también para el tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis incluyendo, ej. bronquitis aguda, araquídica, catarral, crónica, ftinoide, o laringotraqueobronquitis. Otras enfermedades inflamatorias o obstructivas de las vías aéreas para las cuales la presente invención es adecuada incluyen pneumoconiosis (una enfermedad inflamatoria de los pulmones, comúnmente ocupacional, frecuentemente acompañada con obstrucción de las vías aéreas, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvo) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
En relación con su actividad antimuscarínica, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de una enfermedad que requiera la relajación del músculo liso del útero, la vejiga o el sistema circulatorio. Por lo tanto, dichos agentes son útiles para la prevención o alivio de los dolores de parto prematuros en el embarazo. También son útiles en el tratamiento de la urticaria, psoriasis, conjuntivitis alérgica, actinitis, rinitis incluyendo la rinitis alérgica, mástocitosis, crónica y aguda, desórdenes urinarios tales como la incontinencia urinaria (particularmente aquella causada por vejiga hiperactiva), polaquiuria, vejiga neurogénica o inestable, citoespasmo y cistitis crónica; desordenes gastrointestinales tales como el síndrome del intestino irritable, colitis espástica, diverticulitis y úlcera péptica; y desórdenes cardiovasculares tales como la bradicardia sinusal inducida por el nervio vago, así como intervenciones oftálmicas.
Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para ser utilizados en combinación con otras drogas tales como antiinflamatorios, broncodilatadores, antihistamínicos, descongestivos o antitusivos, particularmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas tales como las mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de dichas drogas o como medios para la reducción de la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de dichas drogas. Un agente de la invención puede ser mezclado con una o más drogas en una composición farmacéutica fija o puede administrarse separadamente, antes, simultáneamente con o después de otra(s) droga(s). Por lo tanto, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como fue descrito anteriormente en la presente con una droga antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica, descongestiva o antitusiva, estando dicho agente de la invención y dicha droga en la misma composición farmacéutica o en una composición farmacéutica diferente. Tales drogas antiinflamatorias incluyen esteroides, por ejemplo glucocorticosteróides tales como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida o mometasona, o los esteroides descritos en WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879 o WO 02/00679, en particular los de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101, y los antagonistas esteróides no esteroidales tales como los descritos en WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO04/005229; antagonistas de LTB4 tales como los descritos en US 5451700; antagonistas de LTD4 tales como los montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4 tales como el cilomilasto (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID (TM) CC-10004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO03/104204, WO03/104205, WO04/000814, WO04/000839 y WO04005258 (Merck), así como también los descritos en WO 98/18796 y WO 03/39544; agonistas de A2a tales como los descritos en EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO94/17090, WO96/02543, WO96/02553, WO98/28319, WO99/24449, WO99/24450, WO99/24451, WO99/38877, WO99/41267, WO99/67263, WO99/67264, WO99/67265, WO99/67266, WO00/23457, WO00/77018, WO00/78774, WO01/23399, WO01/27130, WO01/27131, WO01/60835, WO01/94368, WO02/00676, WO02/22630, WO02/96462 y WO 03/086408; y antagonistas de A2b tales como los descritos en WO 02/42298.
Los agentes de la invención son útiles en terapia de combinación con antagonistas de los receptores de la chemoquina, bloqueadores de los canales de calcio, antagonistas de los alfa-adrenoceptores, agonistas de la dopamina, antagonistas de la endotelina, antagonistas de la sustancia P, inhibidores de 5-LO, antagonistas de VLA-4 y teofilina.
Los agentes de la invención también son útiles en particular como agentes co-terapéuticos para el uso en combinación con los agonistas o corticosteroides de los adrenoceptores beta-2. Los agonistas de los adrenoceptores beta-2 incluyen el salbutamol, terbutalina, salmeterol y, en especial, formoterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos (en forma libre o en forma de sal o solvato) de la fórmula I de WO 0075114, cuyo documento se incorpora en la presente mediante la referencia, preferentemente los compuestos de los Ejemplos de los mismos, en particular un compuesto de fórmula
13
Las drogas antihistamínicas co-terapéuticas incluyen el hidrocloruro de cetirizina, acetaminofén, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina e hidrocloruro de fexofenadina.
Las combinaciones de los agentes de la invención y uno o más de los agonistas adrenoceptores de beta-2, esteroides, inhibidores de PDE4, agonistas de A2a, agonistas de A2b y antagonistas de LTD4 pueden utilizarse, por ejemplo, en el tratamiento del asma pero particularmente del EPOC.
Según lo dicho anteriormente, la presente invención también ofrece un método para el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas, que comprende la administración a un sujeto, en particular a un sujeto humano, con necesidad del mismo, de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de las mismas, tal como fuera descrito anteriormente en la presente. En otro aspecto, la invención provee un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, tal como fuera descrito anteriormente en la presente para el uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas.
Los agentes de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía apropiada, ej. oralmente, por ejemplo en forma de una pastilla o cápsula; parenteralmente, por ejemplo por vía intravenosa; tópicamente sobre la piel, por ejemplo en el tratamiento de la psoriasis; por vía intranasal, por ejemplo en el tratamiento de la fiebre del heno; o, preferentemente, mediante la inhalación, en particular en el tratamiento de las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas. En particular, los agentes de la invención pueden ser liberados como una formulación inhalable para el tratamiento del EPOC y el asma.
En un aspecto adicional, la invención también provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma, opcionalmente junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable o un portador del mismo. Tales composiciones pueden ser preparadas mediante el uso de diluyentes convencionales o excipientes y técnicas conocidas en el arte de la galénica. Por lo tanto las formas galénicas orales pueden incluir píldoras y cápsulas. Las formulaciones para la administración tópica pueden ser en forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de liberación transdermales, ej. parches. Las composiciones para la inhalación pueden comprender el aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones de polvo seco.
Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, ésta preferentemente contiene, por ejemplo, un propulsor hidro-fluoroalcano (HFA) tal como el HFA134a o HFA227 o una mezcla de estos, y pueden contener uno o más co-solventes conocidos en el arte tales como el etanol (hasta 20% por peso), y/o uno o más surfactantes tales como el ácido oléico o el trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes abultantes tales como la lactosa. Si la composición comprende una formulación con polvo seco, ésta preferentemente contiene, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I con un diámetro de partícula de hasta 10 micrones, opcionalmente junto con un diluyente o portador, tal como la lactosa, de la distribución del tamaño de partícula deseado y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del funcionamiento del producto causado por la humedad. Si la composición comprende una formulación nebulizada, ésta preferentemente contiene, por ejemplo, el compuesto de la fórmula I ya se disuelto, o suspendido, en un vehículo que contiene agua, un co-solvente como el etano o propileno glicol y un estabilizador, el cual puede ser un surfactante.
La invención también incluye (A) un compuesto de la fórmula I tal como fuera descrito anteriormente en la presente en forma libre, o en una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma, en forma inhalable; (B) un medicamento inhalable que comprende dicho compuesto en forma inhalable junto con un portador farmacéuticamente aceptable en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende tal compuesto en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un compuesto en forma inhalable.
La dosificación de los agentes de la invención empleados en la preparación de la presente invención variarán por supuesto según, por ejemplo, la enfermedad particular a tratar, el efecto deseado y el modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración a través de inhalación están en el orden de 0,0001 y 30 mg/Kg., generalmente 0,01 y 10 mg por paciente, mientras que las dosis diarias adecuadas para la administración oral se encuentran en el orden de 0,01 y 100 mg/Kg.
La invención se ilustra a través de los siguientes ejemplos.
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Ejemplos
Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula I incluyen los compuestos de la fórmula XIV
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14 
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se muestran en la Tabla 1 a continuación y el método de preparación se describe debajo de la tabla. Todos los compuestos son sales de amonio cuaternario. La tabla también muestra datos de espectrometría de masas.
TABLA 1
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Preparación de ejemplos específicos
Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: DAST significa dietilaminosulfuro, DCE significa dicloroetano, DCM significa diclorometano, DIPEA significa diisopropiletilamina, DME significa dimetoxietano, HATU es O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,-N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, HPLC significa Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento, CBA Isolute es ácido propilcarboxílico, NBS es N-bromosuccinimida, PyBOP es hexafluorofosfato benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio y THF es tetrahidrofurano. BEMP: 2-tert-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina, enlace polímero.
En casos donde la purificación se realiza utilizando cromatografía mediante una columna de fase reversa C18 utilizando ácido trifluoroacético como un componente del eluyente, la composición del contraión resultante no se confirmó espectroscópicamente, y puede ser una mezcla variable de trifluoroacetato y el haluro de la reacción de cuaternarización. Donde HATU se utiliza como agente de acoplamiento el contraión también puede ser hexa fluorofosfato.
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Antecedentes del ejemplo 1
(R)-1-(3-amino-propil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano (i) Bromuro
A una solución de ácido hidroxi-difenil-acético (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) -éster (5 g, 14.82 mmol) en DMF (40 ml) se le agrega 3-aminopropil bromuro (pre-neutralizado de 3-aminopropil bromuro hidrobromuro utilizando dietil amino compatible con polímero) (6,47 g, 29,54 mmol). La mezcla de la reacción se calienta a 40ºC durante la noche y después se concentra in vacuo. El residuo crudo se diluye con acetonitrilo y el precipitado resultante se filtra y redisuleve en DMF (20 ml). A esta solución se agrega resina Merrifield y después carbonato de potasio (20 mg, cantidad catalítica) y la reacción se agita a 40ºC durante 24 horas. La mezcla de la reacción se filtra y se agrega acetonitrilo al filtrado. El precipitado resultante se filtra y se seca in vacuo para obtener el compuesto del
título.
(ii) Cloruro (a) (R)-1-(3-tert-butoxicarbonilamino-propil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro
Se disolvió ácido hidroxi-difenil-acético (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (1 g, 2,97 mmol) y 3-(BOC-amino) propilbromuro (1,06 g, 4,73 mmol) en DMF (10 ml) y se agitó a 60ºC durante 4 horas. El solvente se eliminó in vacuo y se procede a la purificación del residuo crudo mediante cromatografía en sílice C18, eluyendo con agua: el acetonitrilo ofrece el compuesto del título como una espuma incolora.
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(b) (R)-1-(3-amino-propil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano cloruro hidrocloruro
A una solución agitada de (R)-1-(3-butoxicarbonilamino-propil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro [Ejemplo 1(ii)(a)] (1 g, 2,02 mmol) en dioxanos (10 ml) a temperatura ambiente se agregó ácido clorhídrico (1,5 ml, 4M en solución acuosa): La mezcla de la reacción se agitó durante 16 horas y se eliminó el solvente in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido b blanco.
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Antecedentes del ejemplo 2
(R)-1-(3-benzoilamino-propil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato
A una solución agitada de ácido benzoico (0,012 g, 0,1 mmol) y HATU (0,038 g, 0,1 mmol) en DMF (0,5 ml) se agregó DIPEA (0,05 ml). Se dejó reposar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos, tras lo cual se agregó una solución que comprende (R)-1-(3-amino-propil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano cloruro hidrocloruro [Ejemplo 1(ii)] (0,047 g, 0,1 mmol) en DMF (0,5 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se eliminó el solvente in vacuo. La purificación mediante HPLC preparativa dirigida por masas eluyendo con acetonitrilo: agua: ácido trifluoroacético permite obtener el compuesto del título como un aceite incoloro.
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Antecedentes del ejemplo 3
(R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-[2-(tolueno-4-sulfonilamino)-etil]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato (i) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro
A una suspensión agitada de ácido hidroxi-difenil-acético (R)-(1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) éster (2,5 g, 7,42 mmol) en DMF (50 ml) en una atmósfera de argón se agrega (2-bromo-etil)-ácido carbámico tert-butil éster (2,5 g, 11,16 mmol). La mezcla de la reacción se calienta a 60ºC durante la noche y después se elimina el solvente in vacuo para obtener un aceite marrón que se utiliza crudo en el siguiente paso.
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(ii) (R)-1-(2-amino-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro hidrobromuro
A una suspensión agitada de (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro (0,5 g, 1,04 mmol) en dioxano (25 ml) se agrega una solución de bromuro de hidrógeno en dioxano (1 ml, preparado utilizando burbujeo de gas HBr mediante dioxano seco enfriado). La reacción de la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se elimina in vacuo y la purificación del residuo crudo se realiza mediante cromatografía de sílice C18, eluyendo con agua: el acetonitrilo permite obtener el compuesto del título como un sólido marrón.
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(iii) (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-[2-(tolueno-4-sulfonialmanino)-etil]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato
Una solución que comprende (R)-1-(2-amino-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro hidrobromuro [Antecedentes del ejemplo 4(ii)] (0,032 g, 0,059 mmol) p-toluenosulfonil cloruro (0,011 g, 0,059 mmol) y DIPEA (0,041 ml, 0,236 mmol) en DMF (0,5 ml) se agitan a temperatura ambiente durante 66 horas. La purificación se lleva a cabo utilizando HPLC preparativa dirigida por masas eluyendo con acetonitrilo: agua: ácido trifluoroacético para obtener el compuesto del título.
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Antecedentes del ejemplo 4
(R)-1-(2-benzoilamino-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro (i) (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro
A una suspensión agitada de hidroxi-difenil-ácido acético (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (2,5 g, 7,42 mmol) en DMF (50 ml) en una atmósfera de argón se agrega (2-bromo-etil)-ácido carbámico tert-butil éster (2,5 g, 11,16 mmol). La reacción de la mezcla se calienta a 60ºC durante la noche y después se elimina el solvente in vacuo para obtener un aceite marrón que se utiliza crudo en el siguiente paso.
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(ii) (R)-1-(2-amino-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro hidrobromuro
A una suspensión agitada de (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro (0,5 g, 1,04 mmol) en dioxano (25 ml) se agrega una solución de bromuro de hidrógeno en dioxano (1 ml, preparado utilizando burbujeo de gas HBr mediante dioxano seco enfriado). La reacción de la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se elimina in vacuo y la purificación del residuo crudo se realiza mediante cromatografía de sílice C18, eluyendo con agua: acetonitrilo para obtener el compuesto del título como un sólido marrón.
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(iii) (R)-1-(2-benzoilamino-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro
A una suspensión de (R)-1-(2-amino-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro hidrobromuro [Antecedente del ejemplo 4(ii)] (0,28 g, 0,517 mmol) en DCM a 0ºC se agrega trietilamino (0,216 ml, 1,552 mmol) seguido de bromuro de benzoílo (0,122 ml, 1,03 mmol). La mezcla de la reacción se agita a 0ºC durante 1,5 horas y se elimina el solvente in vacuo. La purificación del residuo crudo se realiza mediante cromatografía de sílice C18, eluyendo con agua: acetonitrilo para obtener el compuesto del título.
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Antecedentes del ejemplo 5
(R)-1-carboximetil-3-(1-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato
A una solución de (R)-1-tert-butoxicarbonilmetil-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro (Ejemplo 13) (0,14 g, 0,264 mmol) en cloroformo (5 ml) se agrega ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se elimina in vacuo y la purificación del residuo se realiza mediante cromatografía de sílice C18, eluyendo con agua: acetronitrilo para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.
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Antecedentes del ejemplo 6
(R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-fenilcarbamotilmetil-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato
Se agrega hidroxi-di-tiofen-2-il-ácido acético (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (Ejemplo 15(ii)) (0,03 g, 0,0857 mmol), 2-cloro-N-fenil-acetamida (0,0218 g, 0,129 mmol), yoduro de sodio (0,0026 g, cantidad catalítica) y carbonato de potasio (0,0026 g, cantidad catalítca) a DMSO (1 ml) y se caliente a 40ºC durante la noche. El solvente se elimina in vacuo y la purificación se lleva a cabo utilizando HPLC preparativa dirigida por masas eluyendo con agua: acetonitrilo para obtener el compuesto del título.
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Antecedentes del ejemplo 7
(R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(naftaleno-2-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato
A una solución de naftaleno-2-ácido carboxílico (0,019 g, 0,113 mmol) en DMF (0,28 ml) se agrega diisopropileitlamino (0,02 ml, 0,113 mmol) en DMF (1 ml) seguido de HATU (0,043 g, 0,113 mmol) en DMF (0,28 ml). La mezcla de la reacción se deja reposar durante 20 minutos tras lo cual se agrega una solución que comprende (R)-1-(2-amino-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro hidrobromuro [Antecedentes del ejemplo 3(ii)] (0,051 g, 0,113 mmol) y diisopropiletilamino (0,02 ml, 0,113 mmol) en DMF (0,57 ml). La mezcla de la reacción se deja reposar a temperatura ambiente durante la noche. La purificación inicial se lleva a cabo utilizando Extracción en fase sólida con 1 g de cartucho ALB Isolute. La purificación posterior se lleva a cabo utilizando HPLC preparativa dirigida por masas eluyendo con acetonitrilo: agua: ácido trifluoroacético para obtener el compuesto del título.
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Antecedentes del ejemplo 8
(R)-1-[2-(4-hidroxi-benzoilamino)-etil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro i) (R)-1-[2-(4-hidroxi-benzoilamino)-etil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro
A una solución de 4-ácido benziloxibenzoico (0,126 mg, 0,55 mmol) en DMF (3 ml) se agrega diisopropiletilamino (0,3 ml) seguido de HATU (0,155 mg, 0,55 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente tras lo cual se agrega una solución que comprende (R)-1-(2-amino-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro hidrobromuro [Antecedentes del ejemplo 3(ii)] (0,200 g, 0,37 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La purificación se lleva a cabo utilizando cromamografía de columnas C18 preparativa eluyendo con acetonitrilo: agua para obtener el compuesto del
título.
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ii) (R)-1-[2-(4-hidroxi-benzoilamino)-etil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro
A una solución de (R)-1-[2-(4-benziloxi-benzoilamino)-etil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo
[2.2.2]octano bromuro (0,075 g, 0,11 mmol) en DMF (1 ml) bajo una atmósfera de argón se agrega 10% Pd en carbono (40 mg) y la solución resultante es hidrogenada durante 3 horas. Después se elimina catalizador por filtración y concentración in vacuo y se obtiene el compuesto del título.
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Antecedentes del ejemplo 9
(R)-1-[2-(3-hidroxi-benzoilamino)-etil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano cloruro i) (R)-1-(2-amino-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano cloruro hidrocloruro
A una solución de (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro [Antecedentes del ejemplo 3i] (8,292 g, 14,82 mmol) en dioxanos (100 ml) a temperatura ambiente se agrega ácido clorhídrico (18,5 ml, 4M en dioxano).
La mezcla de la reacción se agita durante 20 horas. Se elimina el solvente in vacuo y la purificación del residuo crudo se lleva a cabo utilizando cromamografía en sílice C18, eluyendo con agua: acetonitrilo para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.
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ii) (R)-1-[2-(3-hidroxi-benzoilamino)-etil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano cloruro
Esto se prepara en forma análoga al (R)-1-[2-(4-hidroxi-benzoilamino)-etil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro [Antecedentes del ejemplo 8] con la salvedad de que 4-benziloxi-ácido benzoico se reemplaza por 3-benziloxi-ácido benzoico y (R)-1-(2-amino-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro hidrobromuro se sustituye por (R)-1-(2-amino)-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano cloruro hidrocloruro [Antecedentes del ejemplo 9].
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Antecedentes del ejemplo 10
(R)-1-[(2-bromo-fenilcarbamoil)-metil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato (i) N-(2-bromo-fenil)-2-cloro-acetamida
Se disuelven 2-bromoanilo (371 \mul, 467 mmol) y trietilamino (651 \mul, 5,84 mmol) en DMF (2 ml) y se enfrían en un baño de hielo. El cloroacetil cloruro (371 \mul, 467 mmol) se agrega por goteo y se agita a 0ºC durante 1 hora. El solvente se elimina in vacuo y se utiliza crudo en el siguiente paso.
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(ii) (R)-1-[(2-bromo-fenilcarbamoil)-metil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato
Se disuelve N-(2-bromo-fenil)-2-cloro-acetamida (155 mg, 0,622 mmol) e hidroxil-difenil-ácido acético (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (210 g, 0,612 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla de la reacción se agita a 0ºC durante 2 horas. Se agrega PS-bromoacetamidometil-NovaGel 2,3 mmol/g (0,5 g) a la mezcla de la reacción y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agrega PS-trifenilfosfina 3 mmol/g (0,5 g) a la mezcla de la reacción y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después se pasa la mezcla de la reacción a través de un 1 g cartucho SPE (Al-B) Isolute. Se elimina el solvente in vacuo y la purificación del residuo crudo se lleva a cabo mediante HPLC preparativa dirigida por masas eluyendo con agua: acetonitrilo: ácido trifluoroacético para obtener el compuesto del título.
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Ejemplos 1 a 10
Estos compuestos, a saber (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{3-[(piridina-3-carbonil)-amino]-propil}-1-azonia-biciclo-[2.2.2]octano trifluoro-acetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(3-[(piridina-2-carbonil)-amino]-
propil}-1-azonia-biciclo-[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-propil}-1-azonia-biciclo-[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{3-[(5-
metil-isoxazolo-3-carbonil)-amino]-propil}-1-azonia-biciclo-[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-1-[3-(3,3-dimetil-butirilamino)-propil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-1-{3-[(1-acetilpiperidina-4-carbonil)-amino]-propil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{3-[(pirazina-2-carbonil)-amino]-propil}-1-azonia-biciclo-[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-[3-(2-piridina-2-il-acetilamino)-propil]-1-azonia-biciclo-
[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{3[(2-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-pro-
pil}-1-azonia-biciclo-[2.2.2]octano trifluoroacetato y (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(3-isobutiril-amino-propil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]octano trifluoroacetato respectivamente, los cuales se preparan todos mediante el procedimiento de los Antecedentes del ejemplo 2 a partir de (R)-1-(3-aminopropil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano cloruro [Antecedentes del ejemplo 1(ii)] y el ácido apropiado.
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Ejemplo 11 (R)-1-[(5-fluoro-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-metil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]octano trifluoroacetato
Se agrega hidroxi-difenil-ácido acético (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (0,050 g, 0,148 mmol), 2-bromo-N-(5-fluoro-benzotiazol-2-il)-acetamida (0,064 g, 0,222 mmol) y carbonato de potasio (0,01 g, cantidad catalítica) a DMSO (0,5 ml) y se agita todo junto a 40ºC durante la noche. La purificación se lleva a cabo mediante masa dirigida HPLC preparativo eluyendo con acetonitrilo: agua: ácido trifluoroacético para obtener el compuesto del
título.
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Ejemplo 12 (R)-1-(3-tert-butoxicarbonilamino-propil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]octano bromuro
La preparación de este compuesto se describe en los Antecedentes del ejemplo 1(ii)(a).
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Ejemplo 13 (R)-1-tert-butoxicarbonilmetil-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]octano bromuro
A una solución que comprende hidroxi-difenil-ácido acético (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (0,2 g, 0,593 mmol) en cloroformo seco (5 ml) se agrega t-butilbromoacetato (0,438 ml, 2,96 mmol). La mezcla de la reacción se deja reposar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se elimina in vacuo y la purificación del residuo crudo se realiza mediante cromatografía de sílice C18, eluyendo con agua: acetonitrilo para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.
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Ejemplo 14 (R)-1-(2-tert-butoxicarbonilamino-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]octano bromuro
El compuesto del título se realiza mediante un procedimiento análogo a (R)-1-tert-butoxicarbonilametil-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]octano bromuro (Ejemplo 13) reemplazando t-butilbromoacetato por (2-bromo-etil)-ácido carbámico tert-butil éster.
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Ejemplo 15 (R)-1-(3-tert-butoxicarbonilamino-propil)-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]octano bromuro (i) Hidroxi-di-tiofen-2-il-ácido acético metil éster
Se agrega hidróxido de potasio (100 ml, 1,25M en solución) a 2,2'-tenil (Ubichem) a temperatura ambiente y se caliente la mezcla de reacción a reflujo durante 4 horas y después se enfría a temperatura ambiente. La solución se acidifica a pH2 y se extrae con etil acetato (3x100 ml). Las partes orgánicas combinadas se lavan con agua (100 ml), se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se enfrían a 0ºC. Se agrega TMS-diazometano (20 ml de una solución 2M en hexanos) por goteo y se deja calentar al mezcla a temperatura ambiente. Se agrega ácido acético (4 ml) y la mezcla de la reacción se deja a temperatura ambiente durante la noche. Se elimina el solvente in vacuo y el producto crudo se seca y se tritura con hexano para obtener el compuesto del título como un sólido amorfo marrón.
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(ii) Hidroxi-di-tiofen-2-il-ácido acético (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster
A un matraz que contiene metal sodio (0,018 g, 0,786 mmol) bajo una atmósfera de argón se agregó una suspensión que comprende hidroxi-di-tiofen-2-il-ácido acético metil éster [Ejemplo 15 (i)] (0,2 g, 0,786 mmol) y (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ol (0,149 g, 1,179 mmol) en tolueno (3 ml). La mezcla de la reacción se agitó en una atmósfera inerte a 85ºC durante 4 horas y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo crudo resultante se disolvió en DCM y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado. La parte orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró in vacuo para obtener un aceite marrón. La trituración con acetonitrilo permite obtener el compuesto del título.
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(iii) (R)-1-(3-tert-butoxicarbonilamino-propil)-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]octano bromuro
Se disolvió hidroxi-di-tiofen-2-il-ácido acético (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (0,758 g, 2,17 mmol) y 3(BOC-amino) propilbromuro (0,775 g, 3,25 mmol) en DMF (7 ml) y se calentó a 60ºC durante 2,5 horas. El solvente se eliminó in vacuo y la purificación del residuo crudo mediante cromatografía de sílice C18, eluyendo con agua: acetonitrilo permite obtener el compuesto del título como un aceite.
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Ejemplo 16
Este compuesto, a saber (R)-1-[(5-fluoro-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-metil]-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, se prepara mediante un procedimiento análogo a (R)-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-fenilcarbamoilmetil-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato (Antecedentes del ejemplo 6) salvo porque se reemplaza 2-cloro-N-fenil-acetamida por el alquil haluro apropiado.
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Ejemplo 17 (R)-1-{[(furan-2ilmetil)-carbamoil]-metil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato
A una solución de (R)-1-carboximetil-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato [Antecedentes del ejemplo 5] (0,04 g, 0,078 mmol) en DCM (0,5 ml) se agrega DIPEA (0,056 ml) y C-furan-2-il-metilamino (0,056 ml, 0,634 mmol) seguidos de PyBOP (0,055 g, 0,106 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La purificación inicial se lleva a cabo utilizando Extracción en fase sólida con una columna pre-condicionada de pH 8 (pH ajustado utilizando CBA Isolute). La siguiente purificación se lleva a cabo utilizando HPLC preparativa dirigida por masas eluyendo con acetonitrilo: agua: ácido trifluoroacético para obtener el compuesto del título.
En forma alternativa, a una solución de (R)-1-carboximetil-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo
[2.2.2]octano trifluoroacetato [Antecedentes del ejemplo 5] (0,04 g, 0,078 mmol) en DCM (0,5 ml) se agrega DIPEA (0,056 ml) y C-furan-2-il-metilamino (0,021 ml, 0,234 mmol) seguidos de PyBOP (0,055 g, 0,118 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La purificación inicial se lleva a cabo utilizando Extracción en fase sólida con una columna pre-condicionada de pH 8 (pH ajustado utilizando CBA Isolute). La siguiente purificación se lleva a cabo utilizando HPLC preparativa dirigida por masas eluyendo con acetonitrilo: agua: ácido trifluoroacético para obtener el compuesto del título.
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Ejemplos del 18 al 26
Estos compuestos, a saber (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{[3-(2-oxo-pirolidina-1-il)-propilcarbamoil]-metil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-[(2-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-metil]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isopropilcarba-
moil-metil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-1-etilcarbamoilmetil-3-(2-hidroxi-2,2-defenfil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-propilcarbamoilmetil-1-
azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{[(tiofen-2-ilmetil)-carbamoil]-
metil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-[(2-metoxi-etilcarba-
moil)-metil]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-1-[(2-ciano-etilcarbamoil)-metil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato y (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-[(3-isopropoxi-propilcarbamoil)-metil]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, se preparan todos mediante un procedimiento análogo a (R)-1-{[(furan-2-ilmetil)-carabmoil]-metil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato (Ejemplo 17) sustituyendo C-furan-2-il-metilamino por el amino apropiado.
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Ejemplos del 27 al 46
Estos compuestos, a saber
(R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(piridina-3-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano tri-
fluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(piridina-2-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]
octano trifluoroacetato, (R)-1-{2-[(furan-3-carbonil)-amino]-etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(5-nitro-furan-2-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-[2-[(1H-indazol-3-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(tiofeno-3-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(1-metil-1H-pirol-2-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-1-{2-[(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo
[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carbonil)-ami-
no]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-
[(3-metil-furan-2-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(4-metoxi-tiofen-3-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-1-{2-[(3-etoxi-tiofen-2-carbonil)-amino]-etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-1-{2-[(5-acetil-tiofen-2-carbonil)-amino]-etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.
2]octano trifluoroacetato, (R)-1-{2-[(3-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-etil}3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-1-{2-[(3-bromotiofen-2-carbonil)-amino]-etil}3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-1-{2-[(2,5-dimetil-furan-3-carbonil)-amino]-etil}3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-1-{2-[(5-bromo-furan-2-carbonil)-amino]-etil}3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato y (R)-1-{2-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-etil}3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, se
preparan todos mediante un procedimiento análogo a (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(naftaleno-2-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato (Antecedentes del ejemplo 17) sustituyendo naftaleno-2-ácido carboxílico por el ácido apropiado.
Otros compuestos especialmente preferentes de la fórmula I incluyen compuestos de la fórmula XIV donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se muestran en la Tabla 2 a continuación y el método de preparación se describe más abajo. Todos los compuestos son sales de amonio cuaternario. La tabla también muestra los datos según la espectrometría de masas.
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TABLA 2
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Preparación de ejemplos específicos Ejemplo 47 A) Sal de bromuro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil)-1-azonia-biciclo [2.2.2]octano i) 2-bromo-N-pirazin-2-il-acetamida
A una solución de 2-aminopirazina (5,0 g, 52,6 mmol) en cloroformo (250 ml) bajo una atmósfera de argón se agrega trietilamino (8,79 ml, 63,1 mmol) y la temperatura de la mezcla resultante se reduce a -40ºC. A esta solución se le agrega una solución de bromoacetilbromuro (4,57 ml, 52,6 mmol) en cloroformo por goteo durante 20 minutos, y se agita continuamente a entre -20ºC y -40ºC durante 1 hora. La mezcla de la reacción se templa mediante la adición a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después se separa el cloroformo y se lava secuencialmente con la solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, 0,5M ácido cítrico y salmuera. La concentración seguida de purificación mediante cromatografía de columnas de sílice instantánea (elución con gradiente: etil acetato/hexano 4:6 a 4:1) permite obtener el compuesto del título.
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ii) (R)-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro
Una solución de 2-bromo-N-pirazin-2-il-acetamida (0,77 g, 3,56 mmol) e hidroxi-ditiofen-2-il-ácido acético (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (Ejemplo 15(ii) (1,12 g, 3,23 mmol) en cloroformo seco se calienta a 50ºC durante 2 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se extrae con agua. La capa acuosa se concentra bajo una presión reducida y después se redisuelve en un volumen pequeño de acetonitrilo que contiene pocas gotas de agua. La mezcla se deja reposar a temperatura ambiente durante varias horas, el sólido resultante se filtra y se seca después se redisuleve en un pequeño volumen de agua que contiene pocas gotas de acetonitrilo.
Tras varias horas se forma un sólido que se filtra y seca para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.
B) Sal de cloruro de (R)-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil)-1-azonia-biciclo [2.2.2]octano
Se combina pirazin-2-il-amino (400 \mul, 0,5M solución en DMF) y trietilamino (500 \mul, 0,5M solución en DMF) y se enfrían en un baño de hielo. Se agrega cloruro de cloroacetil (500 \mul, 0,5M solución en DMF) por goteo y se agita a 0ºC durante 1 hora. A 2-cloro-N-pirazin-2-il-acetamida e hidroxi-di-tiofen-2-il-ácido acético (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster crudo (Ejemplo 15(ii)) (800 \mul, 0,25M solución en DMF) se agrega trietilamino (30 \mul, 1 equivalente) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega PS-bromoacetamidometil-NovaGel 2,3 mmol/g (0,3 g) y trietilamino (30 \mul, 1 equivalente) a la mezcla de la reacción y se sacude a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se filtra y se agrega ácido PS-bromoacético 1,2 mmol/g (0,2 g) al filtrato y se sacudo a 30ºC durante 1 hora. La mezcla de la reacción se pasa a través de un cartucho Isolute SPE (Al-B) 1 g. Se elimina el solvente in vacuo y la purificación del residuo crudo se realiza mediante HPLC preparativa dirigida por masas eluyendo con agua: acetonitrilo: ácido trifluoroacético para obtener el compuesto como un aceite amarillo.
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Ejemplos 48 y 49
Estos compuestos, a saber (R)-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro y (R)-1-((R/S)-2-tert-butoxicarbonil-amino-propil)-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro, se preparan los dos en forma análoga al (R)-1-tert-butoxicarbonilmetil-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]-octano bromuro (Ejemplo 13) reemplazando t-butilbromoacetato con el haluro orgánico apropiado y la mezcla se calienta a 50ºC durante de 2 a 21 horas. Los compuestos se purifican mediante trituración con solventes orgánicos, cromatografía C18 (como en el ejemplo 13) o recristalización de acetonitrilo, agua o cloroformo. Los haluros requeridos para la cuaternarización están disponibles comercialmente o bien pueden sintetizarse fácilmente mediante métodos conocidos en el arte.
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Ejemplo 50 (R)-1-[3-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-propil]-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano cloruro
Se solubiliza (3-cloro-propil)-metil-ácido carbámico tert-butil éster (2,00 g, 9,629 mmol) en DMF (20 ml) y se agrega poliestireno unido a DIPEA, y se elimina después de unos minutos. Esta solución se agrega después a una mezcla de hidroxi-difenil-ácido acético (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (2,1634 g, 6,419 mmol) y 200 mg de K_{2}CO_{3}, seguido de la adición de yoduro de sodio (10 mg) y se calienta a 60ºC durante 2 días. Se agregan 2,5 g de resina Merrifield y 100 mg de K_{2}CO_{3}, a la mezcla y se sigue calentando a 40ºC durante 12 horas. Se elimina la resina y la mezcla se purifica mediante cromatografía de columnas C18 con gradiente para obtener el producto del título.
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Ejemplos del 51 al 55
Estos compuestos, a saber (R)-1-[(3,4-dimetil-isoxazol-5-ilcarbamoil)-metil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-[(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilcarbamoil)-metil]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-1-[(5-bromo-3,4-dimetil-piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-1-[(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-metil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato y (R)-1-[(2-etil-
2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-metil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, se preparan todos en forma análoga a (R)-1-[(2-bromo-fenilcarbamoil)-metil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato [Antecedentes del ejemplo 10] reemplazando 2-bromoanilina con la amina apropiada.
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Ejemplo 56 (R)-1-{2-[(furan-2-carbonil)-amino]etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluoro- fosfato
A una solución agitada de ácido 2-furoico (91,5 mg, 8,21 mmol) y HATU (284 mg, 7,52 mmol) en DMF (7,5 ml) se agrega morfolina ligada a polímero, 2,5 mmol/g (1,36 g, 34,2 mmol). La mezcla de la reacción se deja reposar a temperatura ambiente durante 15 minutos tras lo cual, se agrega una solución que comprende (R)-1-(2-amino-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano cloruro hidrocloruro [Antecedentes del ejemplo 9i] (310 mg, 6,84 mmol) en DMF (7,5 ml). La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se pasa a través de 2 g de cartucho Isolute SPE (Al-B). El filtrado se concentra in vacuo y la purificación del residuo crudo se realiza por cromatografía de sílice C18, eluyendo con agua: acetonitrilo para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.
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Ejemplo 57 (R)-1-{2-[(azetidina-3-carbonil)-amino]etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato (i) (R)-1-{2-[1-tert-butoxicarbonil-azetidina-3-carbonil)-amino]etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia- biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato
Este compuesto se prepara en forma análoga al (R)-1-(2-[(furan-2-carbonil)-amino]etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato [Ejemplo 56] reemplazando el ácido 2-furoico por 1-BOC-azetidina-3-ácido carboxílico.
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(ii) (R)-1-(2-[(azetidina-3-carbonil)-amino]etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato
Se disuelve (R)-1-{2-[1-tert-butoxicarbonil-azetidina-3-carbonil)-amino]etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato en TFA: DCM (1:1) (2 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega TFA: DCM (2 ml) a la mezcla de la reacción para completar la reacción. Se elimina el solvente in vacuo y la purificación del residuo crudo se lleva a cabo mediante HPLC preparativa dirigida por masas eluyendo con agua: acetonitrilo: ácido trifluoroacético para obtener el compuesto del título.
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Ejemplos del 58 al 61
Estos compuestos, a saber (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[((S)-pirolidina-2-carbonil)-amino]etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[((R)-piperidina-2-carbonil)-amino]etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[((S)-piperidina-2-carbonil)-amino]etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato y (R)-1-{2-[((S)-azetidina-2-carbonil)-amino]etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, se preparan en forma análoga a (R)-1-{2-[(azetidina-3-carbonil)-amino]etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato [Ejemplo 57] reemplazando 1-BOC-azetidina-3-ácido carboxílico con el aminoácido protegido por BOC correspondiente.
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Ejemplo 62 (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(piridina-2-ilcarbamoilmetil)-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato
Este compuesto se prepara en forma análoga a (R)-1-[(2-bromo-fenilcarbamoil)-metil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato [Antecedentes del ejemplo 10]. Sin embargo, en lugar de utilizar PS-trifenilfosfina, se utiliza BEMP 2,3 mmol/g (0,1 g, 1 equivalente) con el PS-bromoacetamidometil-NovaGel 2,3 mmol/g (0,3 g, 1 equivalente).
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Ejemplo 63 (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-[(4-metil-pirimidin-2-ilcarbamoil)-metil]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano clo- ruro
Este compuesto se prepara en forma análoga a (R)3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2il-acetoxi)-1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano cloruro [Ejemplo 47B] reemplazando el hidroxi-di-tiofen-2-il-ácido acético (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster y pirazin-2-il-amino por hidroxi-difenil-ácido acético (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster y 4-metil-pirimidina-2-ilamino.
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Ejemplos del 64 a 67
Estos compuestos, a saber (R)-1-[(6-etil-piridin-2-ilcarbamoil)metil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-[(3-trifluorometil-piridin-4-ilcarbamoil)metil]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-[(3-hidroxi-piridin-2-ilcarbamoil)metil]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato y (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(piridin-2-ilcarbamoilmetil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano trifluoroacetato, se preparan todos en forma análoga a (R)-1-[(2-bromo-fenil-carbamoil)metil]-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano cloruro [Antecedentes del ejemplo 10] reemplazando 2-bromoanilina por las aminas heterocíclicas correspondientes, sin embargo en estos ejemplos no se utiliza PS-trifenilfosfina.
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Ejemplos del 68 al 72
Los compuestos del título, a saber (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-[(4-metil-oxazol-2-ilcarbamoil)metil]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano cloruro, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-[(piridin-4-ilcarbamoilmetil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano cloruro, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-[(5-metil-tiazol-2-ilcarbamoil)metil]-1-azonia-
biciclo[2.2.2]octano cloruro, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-[(4-metil-tiazol-2-ilcarbamoil)metil]-1-azonia-
biciclo[2.2.2]octano cloruro y (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(piridin-3-ilcarbamoil)metil]-1-azoniabiciclo[2.
2.2]octano cloruro, se preparan todos en forma análoga al (R)-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano cloruro [Ejemplo 47B] reemplazando hidroxi-di-tiofen-2-il-ácido acético (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster por hidroxil-difenil-ácido acético (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster y reemplazando pirazin-2-il-amino por las aminas heterocíclicas correspondientes.
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Ejemplo 73 (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetil)-1-(2[tiofen-2-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato
A una solución agitada de ácido 2-tiofenocarboxílico (15,4 mg, 0,12 mmol) y HATU (42 mg, 0,11 mmol) en DMF (0,6 ml) se agrega trietilamino (42 \mul, 0,3 mmol). La mezcla de la reacción se deja reposar durante 20 minutos, tras lo cual se agrega una solución que comprende (R)-1-(2-amino-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro [Antecedentes del ejemplo 3ii)] (45 mg, 0,1 mmol) en DMF (0,6 ml). La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se pasa a través de 1 g de cartucho Isolute SPE (Al-B) y el filtrado concentrado in vacuo. La purificación mediante HPLC preparativa dirigida por masas eluyendo con agua: acetonitrilo: ácido trifluoroacético permite obtener el compuesto del título.
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Ejemplos del 74 al 99
Estos compuestos, a saber
(R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[3-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-1-(2-[(3-cloro-4-metil-tiofen-2-carbonil)-amino]-etil)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-1-(2-[(5-cloro-3-metil-benzo-[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(2-hidroxi-6-metil-piridin-4-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(tieno[3,2-b]tiofen-2-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-1-{2-[(6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carbonil)-amino]-etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-
azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-1-(2-[(5-bromo-tiofen-2-carbonil)-amino]-etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(piridi-
na-4-carbonil)-amino-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-1-{2-[(5-bromo-piridina-3-carbonil)-amino]-etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-1-{2-[(3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(2-trifluoro-metil-[1,8]naftiridina-3-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-
biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(6-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(4,5,6,7-tetrahidro-benzo [c]-tiofen-1-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-1-{2-[(2,7-dimetil-imidazo [1,2-a]piridina-3-carbonil)-amino]-etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano
hexafluorofosfato, (R)-1-(2-[(3-cloro-4-metanosulfonil-tiofen-2-carbonil)-amino]-etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-1-{2-[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(3-metil-benzo [b]tiofen-2-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(3-metil-5-trifluorometil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(1-oxo-but-2-inilamino)-etil]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(2-metoxi-piridina-3-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-1-{2-[(5-dimetilsulfamoil-2-metil-furan-3-carbonil)-amino]-etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-1-{2-[(5-cloro-3-metoxitiofen-3-carbonil)-amino]-etil}-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(3-metoxi-tiofen-2-carbonil)-amino]-etil}-1-
azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato y (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-{2-[(5-metoxi-tiofen-2-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato, se preparan todos en forma análoga a (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetil)-1-{2-[tiofen-2-carbonil)-amino]-etil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano hexafluorofosfato [Ej. 73] reemplazando el ácido 2-tiofenocarboxílico por el ácido carboxílico correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro i) 2-bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida
A una solución agitada de bromoacetilbromuro (5,35 ml, 61,6 mmol) en dietiléter (100 ml) a -40ºC se le agrega, por goteo durante 20 minutos, una solución de 3-aminoisoxazol (5,0 ml, 67,0 mmol) y trietilamino (8,5 ml, 61,4 mmol) en dietiléter (20 ml). Se agrega dietiléter (50 ml) adicional y se agita en forma continua durante 3 horas. La mezcla de la reacción se filtra y la solución se lava con 1M de solución de carbonato de sodio, 1M de ácido clorhídrico y salmuera.
La concentración seguida de purificación mediante cromatografía de columnas de sílice instantánea (etil acetato/iso-hexano 4:7) permite obtener el compuesto del título como un sólido blanco.
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ii) (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro
Se agrega una solución de 2-bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida (0,82 g, 4,0 mmol) en coloroformo/acetonitrilo (1:1) a una solución de hidroxil-difenil-ácido acético(R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (1,12 g, 3,32 mmol) en cloroformo seco (10 ml) y la mezcla resultante se calienta a 55ºC bajo una atmósfera de argón durante 4 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se disuelve en acetonitrilo y la concentración seguida por redisolución en acetona caliente y el enfriamiento da como resultado un precipitado gelatinoso que se filtra. La recristalización del precipitado crudo de acetonitrilo que contiene unas gotas de agua seguida de más cristalización de acetonitrilo permite obtener el compuesto del título como cristales marrón claro.
En un método alternativo para preparar 2-bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida, a una solución agitada de bromoacetil-bromuro (5,36 ml, 61,6 mmol) en dietiléter (100 ml) a -40ºC se agrega, por goteo durante 20 minutos, una solución de 3-aminoisoxazol (5,0 ml, 67,7 mmol) y trietilamino (8,5 ml, 61,4 mmol) en dietiléter (20 ml). Se agrega dietiléter (50 ml) adicional y se agita en forma continua durante 3 horas. La mezcla de la reacción se filtra y la solución se lava con 1M de solución de carbonato de sodio, 1M de ácido clorhídrico y salmuera. La concentración seguida de purificación mediante cromatografía de columnas de sílice instantánea (etil acetato/iso-hexano 3:7) permite obtener el compuesto del título como un sólido blanco.
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Ejemplo 101 (R)-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro
Se agrega una solución de 2-bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida [Ejemplo 100 i] (0,70 g, 3,5 mmol) en cloroformo (10 ml) a una solución de hidroxi-di-tiofen-2-il-ácido acético (R)-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (1,01 g, 2,9 mmol) acetonitrilo (5 ml) y la mezcla resultante se calienta a 55ºC bajo una atmósfera de argón durante 4 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se tritura con etilacetato y se purifica mediante cromatografía mediante una columna de fase reversa C18 (eluyente: agua-acetonitrilo) para obtener el compuesto del título como una espuma blanca.
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Ejemplo 102 (R)-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro i) 2-bromo-N-pirimidin-4-il-acetamida
A una solución de 4-aminopirimidina (7,0 g, 73,6 mmol) en cloroformo (300 ml) bajo una atmósfera de argón se le agrega trietilamino (12,3 ml, 88,3 mmol) y la temperatura de la mezcla resultante se reduce a -40ºC. A esta solución se le agrega una solución de bromoacetilbromuro (6,4 ml, 73,6 mmol) en cloroformo (5 ml) por goteo y se agita continuamente durante 1,5 horas. La mezcla de la reacción se templa mediante la adición a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después se separa el cloroformo y se lava con 0,5M de solución de ácido cítrico. La concentración seguida de purificación mediante cromatografía de columnas de sílice instantánea (elución con gradiente: etil acetato/hexano 1:4 a metanol/etil acetato 1:10) permite obtener el compuesto del título.
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ii) (R)-3-(2-hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro
Se calienta una solución de 2-bromo-N-pirimidin-4-il-acetamida (0,90 g, 4,17 mmol) e hidroxi-ditiofen-2-il-ácido acético (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (Ejemplo 15(ii)) (1,32 g, 3,79 mmol) en cloroformo seco-acetonitrilo (20 ml + 4 ml) a 50ºC durante 3 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra. La purificación mediante cromatografía mediante una columna de fase reversa C18 (elución con gradiente 100% agua a 100% acetonitrilo) permite obtener después de la concentración un sólido marrón claro. El sólido se trituró con acetonitrilo caliente, tras lo cual se disolvió en acetonitrilo caliente que contenía unas gotas de agua. Después de reposar a 5ºC durante varias horas se formaron cristales que se filtraron y secaron para obtener el compuesto del título.
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Ejemplo 103 (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano
Se calienta una solución de 2-bromo-N-pirazin-2-il-acetamida (1,50 g, 6,94 mmol) e hidroxi-ácido difenilacético (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (2,13 g, 6,31 mmol) en cloroformo seco (10 ml) a 50ºC durante 2 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se concentra. La espuma resultante se disuelve en acetonitrilo y se enfría a -20ºC, se forma un aceite anaranjado del cual se decanta la capa de acetonitrilo. El aceite anaranjado se disuelve en agua y se lava con cloroformo antes de la concentración. La redisolución en agua caliente seguida de la precipitación mediante enfriamiento a temperatura ambiente permite obtener el producto del título como un sólido blanco.

Claims (17)

1. Un compuesto de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
27
en sal o en forma de zwitterión en donde
R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} o un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros que posee por lo menos un anillo de heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o -CR^{1}R^{2}R^{3} que conjuntamente forman un grupo de fórmula
28
en donde
R es un enlace, -O-, -S-, -CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-, amino o N(CH_{3})-;
R^{2} es hidrógeno, halo, hidroxi, C_{1}-C_{8}-alcoxi o C_{1}-C_{8}-alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi;
R^{4} es C_{1}-C_{8}-alquilo sustituido por -NR^{5}-CO-R^{6} o -CO-NR^{9}R^{10};
R^{5} es hidrógeno o C_{1}-C_{8}-alquilo;
R^{6} es C_{1}-C_{8}-alquilo, C_{2}-C_{8}-alquenilo, C_{2}-C_{10}-alquinilo o C_{1}-C_{8}-alcoxi en cada caso opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o R^{6} es un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{9} es hidrógeno o C_{1}-C_{8}-alquilo; y
R^{10} es hidrógeno, C_{1}-C_{8}-alquilo opcionalmente sustituido por cianuro, amino, nitro, carboxi, C_{1}-C_{8}-alcoxi, o por un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno oxígeno y azufre, o R^{10} es un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde
R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente un grupo C_{3}-C_{15}-carbocíclico o un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{2} es halo o hidroxi;
R^{4} es C_{1}-C_{8}-alquil sustituido por -NR^{5}-CO-R^{6} o -CO-NR^{9}R^{10};
R^{5} es hidrógeno o C_{1}-C_{8}-alquilo;
R^{6} es C_{1}-C_{8}-alquilo, C_{2}-C_{10}-alquinilo o C_{1}-C_{8}-alcoxi en cada uno de los casos opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o R^{6} es un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{9} es hidrógeno o C_{1}-C_{8}-alquilo; y
R^{10} es C_{1}-C_{8}-alquilo opcionalmente sustituido por ciano, C_{1}-C_{8}-alcoxi, o por un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o R^{10} es un grupo heterocíclico con de 4 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
3. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1
29
en sal o en forma zwitteriónica, en donde
R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente un grupo C_{3}-C_{15}-carbocíclico o un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o -CR^{1}R^{2}R^{3} que conjuntamente forman un grupo de fórmula
30
donde
R es un a enlace, -O-, -S-, -CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-, amino o -N(CH_{3})-;
R^{2} es hidrógeno, halo, hidroxi, C_{1}-C_{8}-alcoxi o C_{1}-C_{8}-alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi;
R^{4} es C_{1}-C_{8}-alquilo sustituido por -NR^{5}-CO-R^{6} o -CO-NR^{9}R^{10};
R^{5} es hidrógeno o C_{1}-C_{8}-alquilo;
R^{6} es C_{1}-C_{8}-alquilo o C_{1}-C_{8}-alcoxi en cualquiera de los dos casos opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, o R^{6} es un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, y azufre;
R^{9} es hidrógeno o C_{1}-C_{8}-alquilo; y
R^{10} es hidrógeno, C_{1}-C_{8}-alquilo opcionalmente sustituido por ciano, amino, nitro, carboxi, C_{1}-C_{8}-alcoxi, o por un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o R^{10} es un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde
R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente un grupo C_{3}-C_{15}-carbocídico o un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{2} es halo o hidroxi;
R^{4} es C_{1}-C_{8}-alquilo sustituido por -NR^{5}-CO-R^{6} o -CO-NR^{9}R^{10};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6} es C_{1}-C_{8}-alquilo o C_{1}-C_{8}-alcoxi en cada uno de los casos opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o R^{6} es un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{9} es hidrógeno o C_{1}-C_{8}-alquilo; y
R^{10} es C_{1}-C_{8}-alquilo opcionalmente sustituido por ciano, C_{1}-C_{1}-alcoxi, o por un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o R^{10} es un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde
R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente un grupo aromático carbocíclico C_{6}-C_{10} o un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{2} es halo o hidroxi;
R^{4} es C_{1}-C_{8}-alquilo sustituido por -NR^{5}-CO-R^{6} o -CO-NR^{9}R^{10};
R^{5} es hidrógeno;
R^{6} es C_{1}-C_{4}-alquilo o C_{1}-C_{4}-alcoxi en cada uno de los casos opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico con de 5 a 12 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o R^{6} es un grupo heterocíclico con de 5 a 10 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{9} es hidrógeno o C_{1}-C_{4}-alquilo; y
R^{10} es C_{1}-C_{4}-alquilo opcionalmente sustituido por ciano, C_{1}-C_{4}-alcoxi, un grupo heterocíclico con de 5 a 10 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o R^{10} es un grupo heterocíclico con de 5 a 10 miembros con por lo menos un anillo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según la reivindicación 1, el cual también es un compuesto de la fórmula XIV
31 
\newpage
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se muestran en la siguiente tabla:
32
33
34
35
36 
\newpage
7. Un compuesto según la reivindicación 1, el cual también es un compuesto según la fórmula XIV
37
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son según se muestra en la siguiente tabla:
38
39
40
41
42
43
44 
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto según la reivindicación 1 que es (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano bromuro.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en combinación con cualquier otra droga la cual es una droga antiinflamatoria, un broncodilatador, un antihistamínico, un descongestivo o un antitusivo.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en combinación con un antagonista de beta-2 adrenoceptor y/o un corticosteroide.
11. Un compuesto según la reivindicación 10 en donde el antagonista de beta-2 adrenoceptor es un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto según la reivindicación 10 u 11 en donde el corticosteroide se selecciona entre budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida y mometasona.
13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su utilización como fármaco.
14. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor muscarínico M3.
16. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
\newpage
17. Proceso para la elaboración de un compuesto de la fórmula I como se indica en la reivindicación 1 el cual comprende
(i)
(A)
hacer reaccionar un compuesto del compuesto de la fórmula II
46
\quad
o una forma protegida de la misma en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como fueran definidos anteriormente, con un compuesto de la fórmula III
IIIR^{4}-X
\quad
donde R^{4} es como se definió anteriormente y X es cloro, bromo o yodo;
(B)
para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde R^{4} es C_{1}-C_{8}-alquilo sustituido por -NR^{5}-CO-R^{6} donde R^{5} y R^{6} son tal como se definieron en la reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV
47
\quad
o una forma protegida del mismo en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} son tal como se definieron en la reivindicación 1, opcionalmente en la presencia de un agente de acoplamiento, y T designa C_{1}-C_{8}-alquileno, con un compuesto de la fórmula V
48
\quad
donde R^{6} es tal como se define en la reivindicación 1 o un derivado de formación de amido de los mismos como un ácido hálido; o
(C)
para la preparación de los compuestos de la fórmula I en donde R^{4} es C_{1}-C_{8}-alquilo sustituido por -CO-NR^{9}R^{10} donde R^{9} y R^{10} son tal como se definen en la reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI
49
\quad
o una forma protegida del mismo donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se definieron en la reivindicación 1 y T designa C_{1}-C_{8}-alquileno, opcionalmente en la presencia de un agente de acoplamiento, o un derivado de formación de amido de los mismos como un ácido hálido, con un compuesto de la fórmula VII
50
\quad
donde R^{9} y R^{10} son tal como se definieran anteriormente; y
(ii) recuperar el producto en sal o en forma zwitteriónica.
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