ES2351920T3

ES2351920T3 - Apósito para heridas bioreabsorbible a base de colágeno.

Info

Publication number: ES2351920T3
Application number: ES05009917T
Authority: ES
Inventors: Claus M. Hiltner; Karl-Heinz Dr. Sorg; Ton Pieter Alblas
Original assignee: Resorba Wundversorgung GmbH and Co KG
Current assignee: Resorba Wundversorgung GmbH and Co KG
Priority date: 2004-05-07
Filing date: 2005-05-06
Publication date: 2011-02-14
Anticipated expiration: 2025-05-06
Also published as: EP1593399B1; DE502005010121D1; CA2506638A1; US20050260251A1; EP1593399A2; ATE478690T1; US7604816B2; CA2506638C; DK1593399T3; EP1593399A3; PL1593399T3; DE102004022645A1

Abstract

Apósito bioreabsorbible sobre una base del colágeno, que se caracteriza, por presentar un contenido de un polímero lineal de biguanida y/o una sal hidrosoluble del mismo.

Description

[0001] La invención se refiere a un apósito bioreabsorbible sobre una base del colágeno. El colágeno forma parte del cuerpo de los mamíferos como proteína estructural del tejido conjuntivo. El colágeno se obtiene normalmente de los tendones y/o pieles de ganado vacuno, de cerdos y de caballos. En función de su procedencia y de su estructura se divide el colágeno en diferentes tipos. Todos los tipos de colágeno tienen en común una estructura de triple hélice, formada de tres cadenas polipeptídicas.

[0002] Al tratarse de un material natural propio el colágeno tiene una extraordinaria compatibilidad tisular y es muy reabsorbible y a este respecto es claramente superior a materiales extraños, sintéticos como la celulosa. El colágeno tiene, por consiguiente, aplicación desde hace tiempo como apósito para el control local de hemorragia, como material para el revestimiento de las pérdidas de sustancia de tejido y de hueso, como sustituto de piel en lesiones cutáneas y como cobertura de la piel para quemaduras de gran superficie. También como material de sutura reabsorbible se emplea el colágeno.

[0003] Junto a su muy buena compatibilidad tisular y capacidad de reabsorción, el colágeno tiene frente a otros materiales, además la ventaja de ser hemostático. Un ámbito de aplicación del colágeno es por lo tanto en el cuidado de heridas, especialmente de aquellas heridas con pérdida de sustancia de piel y de sustancias profundas. El colágeno se emplea tanto para el tratamiento de heridas agudas como también de las crónicas. Como heridas crónicas se definen normalmente aquellas que incluso después de un período de 4 a 6 semanas no muestran ninguna tendencia a la curación. Ejemplos de heridas crónicas son:

-Ulcus cruris o úlcera de la pierna (por ejemplo debido a enfermedades venosas o arteriales)

-el pié diabético

-Decúbito, úlcera o escara por decúbito, es decir, una zona de la piel, en la que se ha

producido una herida por una presión excesiva, con necrosis y ulceración, con

frecuencia con participación de los tejidos cutáneos y subcutáneos.

[0004] Es conocido, que el colágeno puede favorecer la curación de heridas agudas y crónicas. En una primera fase se produce agregación plaquetaria en las fibras de colágeno. Se corta el sangrado de la herida y se tapona la herida con un coágulo. El colágeno interactúa, además, con estructuras de las paredes vasculares y con las proteínas del tejido conjuntivo y activa células que participan en la curación de la herida, especialmente los fibroblastos. De esta manera se aumenta la consistencia del coágulo. En la última fase de la curación de la herida, el colágeno es reabsorbido por macrófagos migrados a la herida y la colagenasa, la herida se rellena de tejido propio, y la superficie de la herida se cierra y se alisa definitivamente.

[0005] La curación de la herida puede verse, sin embargo, muy afectada o impedida entre otras cosas por infección de la misma. Por este motivo se ha propuesto la aplicación apósitos que contienen una sustancia microbicida para disminuir las infecciones. Por ejemplo se describe en US-A-6,468,521 un apósito, cuyo vehículo, un polímero hidrófilo, está impregnado con complejo de plata-amina. El compuesto de plata posee propiedades bacteriostáticas y fungistáticas. Se menciona como vehículo, entre otros, el colágeno. Sin embargo, la aplicación de estos vendajes con contenido de plata es problemática (comparar S. Coerper, G. Gottwald, S. Becker y H. D. Becker, “curación y tratamiento de heridas 2004 – El estado actual” en ZfW nº 1/04, páginas 20 a 23; página 21, columna derecha).

[0006] Aunque hay que considerar que la buena reabsorción del colágeno es una ventaja, una reabsorción excesivamente rápida del colágeno en la curación de heridas puede conllevar también desventajas. La velocidad de reabsorción del colágeno en el tejido depende por una parte de su estructura y especialmente del grado de reticulación, pero también influye de forma decisiva el lugar de aplicación. En tejidos de fuerte irrigación sanguínea por ejemplo, el colágeno puede estar completamente disuelto en el transcurso de 2 ó 3 días, mientras que con otras condiciones la reabsorción puede tardar de 2 a 6 semanas. Por ejemplo se describe en la DE 19503336 C2, que un preparado de medicamento con efecto depot, en el que se suministra el medicamento sobre un vehículo de colágeno provisto de hidrocloruro de clorhexidina, se ha disuelto completamente en el tejido a los 30 minutos. Sin embargo, frecuentemente es deseable que los apósitos permanezcan al menos 72 horas sobre la herida. Los Cambios de vendajes de heridas demasiado frecuentes no solo conllevan peligro de que la herida se vuelva a abrir, si no que aumentan también el peligro de infecciones. Existe por lo tanto la necesidad de disponer de un apósito de colágeno, que, incluso en un tejidos con buena irrigación sanguínea, no sea reabsorbido completamente a lo largo de un período de tiempo de tres días.

[0007] El cometido de la invención, por consiguiente, es, facilitar un apósito reabsorbible sobre la base de colágeno, que con una buena compatibilidad tisular y una buena reabsorción no se disuelva completamente a lo largo de algunos días tras su aplicación y que garantice una protección fiable contra infecciones.

[0008] Este cometido se consigue mediante un apósito bioreabsorbible según la reivindicación

1. Formas de ejecución preferidas están descritas en las subreivindicaciones.

[0009] La invención se refiere por lo tanto a un apósito bioreabsorbible sobre una base de colágeno, que se caracteriza, por presentar un contenido de un polímero lineal de biguanida y/o una sal hidrosoluble del mismo. Como biguanida preferida se usa la polihexametilen biguanida (PHMB).

[0010] Los polímeros lineales de biguanida y especialmente el polihexametileno de biguanida son combinaciones con muy buena compatibilidad tisular, que son conocidas por su buen efecto microbicida. Poseen un amplio espectro de actividad frente a un gran número de bacterias, hongos e incluso algunos virus. Los polímeros lineales de biguanida ya son muy eficaces a bajas concentraciones y, además, se pueden emplear en un amplio rango de pH. Tampoco pierden su eficacia microbicida en presencia de altas concentraciones de proteínas y pueden emplearse en presencia de sangre o proteínas sin pérdida de eficacia, lo que representa una gran ventaja especialmente en el tratamiento de heridas. Además, los polímeros lineales de biguanida, en las cantidades utilizadas normalmente no tienen prácticamente efecto cito-tóxico. Esto es una gran ventaja del apósito, ya que de esta manera no se interfiere en la formación de tejido de granulación ni, en definitiva, en la epitelización de la herida.

[0011] En el contexto de la invención pueden usarse todos los polímeros lineales de biguanida que poseen un efecto microbicida. La biguanida preferida es sin embargo la polihexametilen biguanida (PHMB). Como todas las demás biguanidas puede aplicarse como tal o en forma de una sal hidrosoluble. Se prefiere en este caso el hidrocloruro, que se puede adquirir por ejemplo en forma de una solución acuosa al 20 % bajo la denominación Vantocil ® IB o Cosmocil ® CQ de la compañía Avecia, Manchester, GB, o Frankfurt/Main, DE. Cuando se mencione de aquí en adelante una biguanida o PHMB, se referirá siempre al mismo tiempo a las sales de estas combinaciones. El rango de pesos moleculares, en el que se puede usar las biguanidas no está especialmente limitado. Más bien pueden emplearse todas estas combinaciones con los pesos moleculares habituales hasta la fecha. En el caso de PHMB el peso molecular se sitúa aproximadamente entre 1500 y 15000. Se prefieren pesos moleculares del PHMB inferiores a 5000 y especialmente por debajo de 2900.

[0012] La incorporación del polímero lineal de biguanida en el colágeno puede producirse de diferentes maneras. Puede producirse durante la preparación del colágeno a determinadas formas del apósito bioreabsorbible o a continuación de esta. La biguanida puede incorporarse en estado sólido al colágeno o como una solución en un disolvente apropiado, como por ejemplo el agua. Se puede eliminar a continuación el disolvente del apósito bioreabsorbible por evaporación o permanecer en este, por ejemplo para conseguir un apósito húmedo.

[0013] Los polímeros lineales de biguanida o sus sales son perfectamente compatibles con el colágeno. Para mayor sorpresa se descubrió, además, que al añadir la biguanida puede ralentizarse significativamente la reabsorción tisular del colágeno. Esto se debe probablemente a que el efecto bactericida de la biguanida impide la propagación de microorganismos, que producen la enzima colagenasa. La colagenasa causa la descomposición del colágeno, por lo que este pierde su consistencia rápidamente y se gelatiniza. La pérdida de consistencia del colágeno conduce por otra parte a que este ya no puede cumplir con su función como apósito de manera satisfactoria. La presencia del polímero lineal de biguanida, con su efecto bactericida en el apósito bioreabsorbible conforme a la invención, ralentiza por el contrario la descomposición del colágeno, sin impedir, sin embargo, completamente su reabsorción tisular. Por eso la disolución de la estructura del material se produce claramente más tarde. Incluso si se utiliza el apósito bioreabsorbible conforme a la invención en un tejido con buena irrigación sanguínea, puede permanecer ahí sin problemas 72 horas o más, sin que sea reabsorbido por completo durante este tiempo.

[0014] El efecto microbicida, que se le confiere al apósito bioreabsorbible conforme a la invención mediante el contenido de un polímero lineal de biguanida, repercute, además, favorablemente en el tejido con el que el apósito bioreabsorbible entra en contacto. Por una parte, el efecto terapéutico conduce a una clara aceleración de la curación de heridas infectadas, por otra, se produce un efecto profiláctico que impide la infección de la herida no infectada o incluso se evita que heridas contaminadas e infectadas evolucionen hacia una infección manifiesta.

[0015] El efecto profiláctico y/o terapéutico del apósito bioreabsorbible conforme a la invención, aumenta aún más, al presentar un el contenido de al menos un agente tensioactivo. Este agente tensioactivo conduce a una disminución de la tensión de superficie del tejido, con el que está en contacto el apósito bioreabsorbible. De esta manera se disuelven las biopelículas que se hayan formado sobre el tejido. Además, se impide que sobre el tejido curado, en el que no existe una biopelícula, este se desarrolle. Las biopelículas tienen una especial importancia en el tratamiento de las heridas. Biopelículas son estructuras complejas, que se originan cuando los microorganismos colonizan una superficie, produciéndose una estructura multicelular incorporada a una matriz biopolimérica extracelular, producida por estas mismas células microbianas. Estas biopelículas se forman preferentemente sobre exudados de heridas, que ofrecen tanto a gérmenes de la flora cutánea como a gérmenes patógenos buenas condiciones de crecimiento y retardan la curación de la herida considerablemente. También la extensión de las infecciones de heridas se produce normalmente a través de estos exudados, sobre los que proliferan microorganismos. La presencia de al menos un agente tensioactivo en el apósito bioreabsorbible conforme a la invención limita en cambio la formación y propagación de semejantes biopelículas y exudados y disminuye así el peligro de infección muy considerablemente.

[0016] Como agente tensioactivo en el apósito bioreabsorbible conforme a la invención, se emplea convenientemente un agente tensioactivo no iónico, un agente tensioactivo anfótero o una combinación de los mismos. Estos tipos de agentes tensioactivos no afectan a la eficacia antimicrobiana del polímero lineal de biguanida, mientras que si existe este riesgo con agentes tensioactivos aniónicos. Según el estado actual de la técnica son bien conocidas las combinaciones de biguanidas con agentes tensioactivos. Frecuentemente se emplea por ejemplo PHMB en combinación con un polietilenclicol. Esta combinación también puede ser utilizada en el contexto de la invención. Se prefiere emplear, sin embargo, el polímero lineal de biguanida y especialmente PHMB en combinación con un agente tensioactivo, como está descrito en la DE 10132817 A1. De los agentes tensioactivos allí nombrados se prefieren especialmente los derivados de la glicerina y de estos la alquil-amido-betaína de un ácido graso. Especialmente apropiados como agentes tensioactivos para su empleo en el apósito bioreabsorbible conforme a la invención son undecilen-amido-alquil-betainas, coca-amido-alquilbetainas, laura-amido-alquil-betainas o ricinol-amido-alquil-betainas, siendo el resto alcohilo preferiblemente el etilo o el propilo. Actualmente se prefiere especialmente utilizar una combinación de PHMB o de su hidrocloruro con amido-propil-betaína de ácido undecilénico como agente tensioactivo. Se puede adquirir una solución acuosa de estos componentes por ejemplo bajo la denominación de Prontosan ®. Para la inclusión del agente tensioactivo en el apósito bioreabsorbible rige en principio lo mismo que se llevó a cabo para el polímero de biguanida.

[0017] El apósito bioreabsorbible conforme a la invención sobre la base de colágeno puede ser empleado en principio en todos los ámbitos de aplicación, en los que ya se están usando apósitos bioreabsorbibles. Forman parte de estos ámbitos de aplicación los usos ya mencionados al principio como apósito seco o húmedo. Dependiendo de la indicación puede seleccionarse la procedencia, el tipo y la forma de elaboración del colágeno como se hace habitualmente. La producción se realiza de la manera descrita, fundamentalmente de acuerdo con el estado actual de la técnica, de materia prima animal, por ejemplo de tendones y/o pieles de ganado vacuno, de cerdos y de caballos, prefiriéndose el colágeno equino en el contexto de la invención. El tipo de colágeno empleado tampoco está especialmente limitado, sin embargo, son especialmente apropiados los tipos I, III y X.

[0018] La densidad y el grado de reticulación del colágeno se eligen también de acuerdo con las exigencias de su aplicación. Como se ha mencionado anteriormente, un grado elevado de reticulación ralentiza la reabsorción tisular del colágeno. Las densidades apropiadas del colágeno se sitúan entre 1 y 22 mg/cm3 y especialmente entre 6 y 12 mg/cm3.

[0019] La forma de preparación del colágeno se corresponde así mismo con lo que ya se conoce del estado actual de la técnica. El colágeno puede existir por ejemplo en forma de esponja porosa, de una lámina, de una película, de una membrana, de una tela o de un taponamiento. Todas estas formas de preparación pueden elaborarse de acuerdo con la forma habitual según el estado de la técnica actual. El material colágeno se esteriliza antes de su utilización preferiblemente por métodos conocidos. Para esto son especialmente apropiadas la esterilización con óxido de etileno o con radiación gamma, preferiblemente con 28 kGray ± 10 %. El tamaño de las formas de preparación se rige por el uso proyectado. Normalmente el material colágeno presenta un grosor de entre 0,1 y 20 mm y preferiblemente entre 2 y 7 mm.

[0020] El apósito presenta preferentemente una capacidad de absorción de líquidos de 0,1 ml/cm3 hasta 1,0 ml/cm3. Se prefiere especialmente que la capacidad de absorción de líquidos se sitúe entre 0,2 ml/cm3 y 0,5 ml/cm3.

[0021] Se puede emplear el apósito bioreabsorbible conforme a la invención tanto como apósito seco o como apósito húmedo. En este último caso, que es preferible, la elaboración apropiada consiste en embeber el material colágeno en una solución acuosa del polímero lineal de biguanida y, dado el caso, del agente tensioactivo. Para esto se disuelven los mencionados componentes en agua purificada y esterilizada, en una cantidad apropiada para el efecto previsto. Para ello la polihexametilen-biguanida, la biguanida especialmente preferida, se encuentra en una solución acuosa en una concentración de 0,01 a 1 % del peso, especialmente 0,01 a 0,3 % del peso y preferiblemente 0,025 a 0,1 % del peso. El agente tensioactivo anfótero y aquí especialmente el ácido undecilénico amido propil betaína, presenta en la solución acuosa convenientemente a una concentración de 0,01 a 1,5 % del peso, especialmente 0,01 a 0,4 % del peso y preferiblemente 0,025 a 0,1 % del peso.

[0022] Se mide el total de la concentración de la polihexametilen biguanida en el apósito conforme a la invención sobre una base del colágeno, de acuerdo con la indicación proyectada. Los rangos de concentración no están, en este caso, especialmente limitados, debido a que en caso de un exceso de polihexametilen biguanida prácticamente no se observan efectos adversos. Solamente hay que prestar atención por lo tanto, a que la cantidad de polihexametilen biguanida sea suficiente para conseguir el efecto profiláctico y/o terapéutico deseado. La concentración del agente tensioactivo en el apósito tampoco está especialmente limitada. La cantidad se elige de para conseguir la disminución deseada de la tensión de superficie en la región anatómica correspondiente.

[0023] Frente a otras sustancias microbicidas los polímeros lineales de biguanida, en especial la polihexametilen biguanida, tienen la ventaja, de que se pueden emplear en un amplio rango de pH, sin que pierdan su efecto microbicida o fungicida. El apósito bioreabsorbible conforme a la invención es particularmente eficaz en la curación de heridas cuando se ajusta de manera que el valor del pH se encuentre en un rango de entre 3,5 y 6,5.

[0024] Adicionalmente al polímero lineal de biguanida y, en su caso a un agente tensioactivo, el apósito bioreabsorbible conforme a la invención puede contener otros componentes, como especialmente al menos una sustancia farmacéutica activa. La posibilidad de emplear el colágeno como vehículo para sustancias farmacéuticas activas ya se ha descrito en principio (compárese la DE 19503336 C2 mencionada al principio). Los polímeros lineales de biguanida empleados en material colágeno conforme a la invención tienen la ventaja, de que son compatibles con las numerosas sustancias farmacéuticas activas y no limitan su actividad. Se prefiere emplear aquellas sustancias activas, que facilitan la curación y/o reducen el peligro de una infección de la herida. Como ejemplo de estos tipos de sustancias activas pueden mencionarse factores de crecimiento como el PDGF (Platelet derived growth factor-factor de crecimiento derivado de plaquetas) o EGF (Epidermal growth factor-factor de crecimiento epidérmico), citocinas, ácido hialurónico o antibióticos. El añadido de estas sustancias activas al apósito bioreabsorbible conforme a la invención se efectúa a las dosis farmacológicamente eficaces habituales. La inclusión puede producirse como en el caso de la biguanida o del agente tensioactivo.

[0025] La preparación de los tejidos con los que entra en contacto el apósito bioreabsorbible conforme a la invención, puede hacerse por el procedimiento habitual. Las heridas deben ser de forma previamente desbridadas y lavadas concienzudamente, siendo especialmente apropiado para la irrigación de heridas el empleo de soluciones que contienen PHMB, como Prontosan ®. El apósito conforme a la invención puede permanecer 72 horas o más sobre la herida, debido a su elevada estabilidad de reabsorción. Como el riesgo de infección es mínimo y el apósito gelatiniza con el paso del tiempo y se descompone en péptidos de cadena corta, ni siquiera es necesario retirar el apósito antiguo de la herida. Incluso es posible colocar otro apósito conforme a la invención encima del antiguo. Si hay que retirar el apósito antiguo, puede efectuarse, si fuera necesario, empleando soluciones de irrigación de heridas que contienen PHMB u otras apropiadas. A continuación se vuelve a limpiar la herida concienzudamente mediante una solución de irrigación de heridas, antes de aplicar el apósito nuevo.

[0026] Se describe a continuación la invención con más detalle, por medio de un ejemplo de preparación para un apósito.

5 EJEMPLO 1

Preparación de un apósito sobre base del colágeno

a) Preparación del material colágeno

Se homogenizan tendones de caballo frescos, libres de capas de pigmento y restos de tejido muscular. Se extrae una cantidad, que corresponde a 100 g de peso seco, durante 24 horas en 10 3 l 0,05 M tampón de citrato (pH 3,7) y a continuación se dializa con ácido acético al 1 % durante 12 horas. El tejido suspendido en 3 l de ácido acético al 1 % se incuba -durante 48 horas -a 15 ºC, removiéndolo constantemente con pepsina, en una relación colágeno pepsina =

50 :1.

Se diluye esta suspensión con ácido acético al 1 % en 5 l y se libera de los fragmentos de

15 tendones no disueltos mediante centrifugación. Se dializa la solución viscosa del colágeno con agua del grifo alcalizado (pH 8,0) y después se centrifuga intensamente. Se disuelve el residuo de nuevo en 5 l de ácido acético al 1 % y se dializa. Se repite este proceso varias veces. A continuación se elabora una solución de colágeno al 1,5 %, con ácido acético al 0,05 %.

b) Elaboración del apósito con sustancia activa

20 Se incorporan la PHMB y, en su caso el agente tensioactivo, a la solución del colágeno descrita en a) en la cantidad correspondiente. Se seca esta solución viscosa por deshidratación, mediante liofilización o por otro método correspondiente al estado actual de la ciencia. A continuación se embala la esponja y se esteriliza mediante óxido de etileno o radiación gamma.

25

Claims

1. Apósito bioreabsorbible sobre una base del colágeno, que se caracteriza, por presentar un contenido de un polímero lineal de biguanida y/o una sal hidrosoluble del mismo.

2. Apósito bioreabsorbible según reivindicación 1, que se caracteriza, porque el polímero 5 lineal de biguanida es la polihexametilen-biguanida.

3.: Apósito bioreabsorbible según reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza, por presentar, además, un contenido de al menos un agente tensioactivo.

4.: Apósito bioreabsorbible según reivindicación 3, que se caracteriza, porque el agente tensioactivo es un agente tensioactivo no iónico y/o un agente tensioactivo anfótero.

10 5. Apósito bioreabsorbible según reivindicación 4, que se caracteriza, por ser el agente tensioactivo un derivado de la glicerina y especialmente una alquil-amido-betaína de un ácido graso.

6. Apósito bioreabsorbible según reivindicación 5, que se caracteriza, por ser el derivado de la glicerina una undecilen-amido-alquil-betaina, una coca-amido-alquil-betaina, una

15 laura-amido-alquil-betaina o una ricinol-amido-alquil-betaina, siendo el resto alcohilo preferiblemente el etilo o el propilo.

7.: Apósito bioreabsorbible según una de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza, por ser el colágeno un colágeno equino, preferiblemente del tipo I, III ó X.

8.: Apósito bioreabsorbible según una de las reivindicaciones 1 a 7, que se caracteriza, por

20 presentar el colágeno una densidad de 1 a 22 mg/cm3 y especialmente de 6 a 12 mg/cm3.

9. Apósito bioreabsorbible según una de las reivindicaciones 1 a 8, que se caracteriza, por presentarse el colágeno en forma de esponja, lámina, película, membrana, tela o taponamiento.

25 10. Apósito bioreabsorbible según una de las reivindicaciones 1 a 9, que se caracteriza, por presentar una capacidad de absorción de líquidos de entre 0,1 ml/cm3 y 1 ml/cm3 y especialmente de entre 0,2 ml/cm3 y 0,5 ml/cm3.

11. Apósito bioreabsorbible según una de las reivindicaciones 1 a 10, que se caracteriza, por estar embebido el colágeno en una solución acuosa del polímero lineal de biguanida y, dado el caso, del agente tensioactivo.

12. Apósito bioreabsorbible según reivindicación 11, que se caracteriza, por contener la 5 solución

-0,01 a 1 % del peso, especialmente 0,01 a 0,3 % del peso y preferiblemente 0,025 a 0,1 % del peso de polihexametileno de biguanida y

-0,01 a 1,5 % del peso, especialmente 0,03 a 1 % del peso, preferiblemente 0,01 a 0,4 % del peso y especialmente preferido 0,025 a 0,1 % del peso de un agente tensioactivo 10 anfótero y especialmente de ácido undecilénico amido propil betaína.

13.: Apósito bioreabsorbible según una de las reivindicaciones 1 a 12, que se caracteriza, por estar ajustado como apósito húmedo en un valor de pH de entre 3,5 y 6,5.

14.: Apósito bioreabsorbible según una de las reivindicaciones 1 a 13, que se caracteriza, por presentar un contenido de al menos una sustancia farmacológicamente activa,

15 especialmente de al menos un factor de crecimiento, una citocina, un ácido hialurónico o un antibiótico.