ES2352320T3 - Nuevo procedimiento para la síntesis de compuestos de 2-aminoxazol. - Google Patents

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ES2352320T3 ES07729016T ES07729016T ES2352320T3 ES 2352320 T3 ES2352320 T3 ES 2352320T3 ES 07729016 T ES07729016 T ES 07729016T ES 07729016 T ES07729016 T ES 07729016T ES 2352320 T3 ES2352320 T3 ES 2352320T3
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Abstract

Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), que comprende una condensación de un compuesto de fórmula (II) y un derivado de amida de fórmula (III), en un disolvente que comprende una base: **(Ver fórmula)** Donde: R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en forma de un grupo amino, así como un grupo trifluorometilo, alquiloxi de C1 a C6 , amino, alquilamino de C1 a C6, dialquilamino de C1 a C6, carboxilo, ciano, nitro, formilo, hidroxi y CO-R, COO-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente bajo la forma de un grupo amino. R6 y R7 se seleccionan independientemente entre: (i)hidrógeno, un halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, o (ii)un grupo alquilo1 definido como un grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente bajo la forma de un grupo amino, así como trifluorometilo, carboxilo, ciano, nitro, formilo; así como CO-R, COO-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente bajo la forma de un grupo amino; así como un grupo cicloalquilo, arilo1 o heteroarilo1 sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o (iii)Un grupo arilo1 definido como un grupo fenilo o un derivado de sustitución del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición de anillo, de uno o más sustituyentes como: - Halógeno seleccionado entre I, F, Cl o Br; - Un grupo alquilo1; - Un grupo cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente por un grupo nitrógeno o amino; - Trifluorometilo, O-alquilo1, carboxilo, ciano, nitro, formilo, hidroxi, NH-alquilo1, N(alquilo1)(alquilo1) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; - NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquilo1, arilo o (iv)Un grupo heteroarilo1 definido como un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzimidazol o quinolinilo, que adicionalmente puede llevar cualquier combinación, en cualquier posición de anillo, de uno o más sustituyentes como: - Halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I; - Un grupo alquilo1: - Un grupo cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente por un grupo nitrógeno o amino; - Trifluorometilo, O-alquilo1, carboxilo, cino, nitro, formilo, hidroxi, NH-alquilo1, N(alquilo1)(alquilo1), y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; - NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquilo1 o (v)Un grupo O-arilo1, NH-arilo1, O-heteroarilo1 o NH-heteroarilo1 (vi)Trifluorometilo, O-alquilo1, carboxilo, ciano, nitro, formilo, hidroxi, NH-alquilo1, N(alquilo1)(alquilo1) y amino, estos últimos sustituyentes de nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o (vii)NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquilo1 o arilo. R8 es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o alquiloxi; dichos grupos son sustituidos o no por un átomo de halógeno como F, Cl, Br o I; Y donde el sustituyente X es: (i)Halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o L, o (ii)SR, SOR, donde R es alquilo, arilo, CF3, F, CH2CF3, o (iii)OR, OTs, OMs, OTf, donde R es alquilo o arilo.

Description

Nuevo procedimiento para la síntesis de compuestos de 2-aminoxazol.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de compuestos que tienen la fórmula (I) y son útiles como determinados inhibidores de la tirosina quinasa y más particularmente como c-kit, bcr-abl, Flt-3 y formas mutantes de las mismas. Más específicamente, se refiere a la síntesis con buen rendimiento de compuestos de 2-aminoariloxazol sustituidos de fórmula I donde los grupos R1-R7, idénticos o diferentes, se describen como se indica a continuación.
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1 
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Antecedentes de la invención
Recientemente hemos descubierto que los compuestos correspondientes a derivados de oxazol sustituidos
(WO2005040139) son inhibidores potentes y selectivos de ciertas tirosinas quinasas y más particularmente de c-kit, bcr-abl, Flt-3 y formas mutantes de las mismas. Estos compuestos son buenos candidatos para el tratamiento de enfermedades como las enfermedades autoinmunes e inflamatorias, los cánceres y la mastocitosis, Ante el creciente interés de dichos compuestos como medicamento candidato, resulta necesario un procedimiento que permita la producción a gran escala.
Varias publicaciones han descrito la síntesis de compuestos de 2-aminoariloxasol funcionalizados. Los ejemplos incluyen: Turchi, I. J. (Ed. Heterocyclic Compounds, J. Wiley and sons: N.Y., 1986); Patente EE.UU. US 2002/0143176A1, así como publicaciones de Froyen P. (Phosphorus, Sulfur and Silicon, 1991, vol. 60 pp. 81-84) y Murali Dhar, T. G., et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, vol. 12, pp. 3125-3128). No obstante, y como se resume a continuación, las metodologías convencionales tienen desventajas sintéticas respecto de una o más de estas características: rendimiento, escalabilidad para síntesis multigramo, formación de subproductos altamente reactivos, condiciones de reacción peligrosas, formación de impurezas, números de pasos sintéticos, condiciones de reacción y purificaciones. Por ejemplo, la síntesis de 2-aminoariloxazol 5 mediante Iminofosforano 4 (Esquema 1) presenta dos desventajas importantes: riesgo de explosiones debido a la presencia de azida 3 (Murali Dhar, T.G., et al. (Organic Letters, 2002, vol. 4 (12), pp. 2091-2093)) y descomposición rápida bajo condiciones de reacción de 2-Azido Cetona 3, cuando la fracción aromática 5 es altamente funcionalizada. Esta descomposición incide negativamente en la recuperación de producto y la reacción se caracteriza por numerosos subproductos y un rendimiento demasiado bajo para permitir su aplicación en un proceso a gran escala.
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Esquema 1
2
US 2005/0228031 describe la preparación de 2-anilino oxazoles por reacción de 2-clorooxazol con una anilina.
En contraste con las metodologías convencionales, la presente invención ofrece un método sintético que se distingue por al menos una de las siguientes características: buenos rendimientos, con realizaciones que permiten como mínimo alrededor del 70% de rendimiento del derivado de interés 2-aminooxazol funcionalizado; regioselectividad; purificación mediante procedimientos simples, como la cristalización; y la aptitud para la producción de cantidades multigramo de los productos de interés. Aquí se describe una serie de derivados de 2-aminoxazol. También se describen métodos para la preparación de esos derivados, que son aptos para procedimientos a gran escala.
El procedimiento de acuerdo con la presente invención ofrece las ventajas de obtener 5-oxazol funcionalizado con buen rendimiento como 5-carboxil-oxazol o 5-cianooxazol.
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Descripción
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), que comprende una condensación del compuesto de fórmula (II) y un derivado acetamida de fórmula (III), en condiciones muy suaves en un disolvente que comprende una base:
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Esquema 2
3
Donde los sustituyentes R1-R8 y X se definen de la manera siguiente:
R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como trifluorometil, C_{1-6}alquiloxi, amino, C_{1-6}alquiloamino, di(C_{1-6}alquil), amino, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi y CO-R, COO-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico.
R6 y R7 se seleccionan independientemente de:
(i)
hidrógeno, un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), o
(ii)
un grupo alquilo^{1} definido como un grupo cicloalquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno (este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico); así como trifluorometil, carboxil, ciano, nitro, formil; así como CO-R, COOR, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como un grupo cicloalquilo, arilo^{1} o heteroarilo^{1} sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o
(iii)
un grupo arilo^{1} definido como fenilo o un derivado de sustitución del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición de anillo, de uno o más sustituyentes como:
-
\vtcortauna halógeno (seleccionado entre I, F, Cl o Br);
-
\vtcortauna un grupo alquilo^{1};
\newpage
-
\vtcortauna un grupo cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;
-
\vtcortauna trifluorometilo, O-alquilo^{1,} carboxilo, ciano, nitro, formilo, hidroxi, NH-alquilo^{1}, N(alquilo^{1}) (alquilo^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;
-
\vtcortauna NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquilo^{1}, arilo, o
(iv)
un grupo heteroarilo^{1} definido como grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzimidazol y quinolinilo, que adicionalmente puede llevar cualquier combinación, en cualquier posición de anillo, de uno o más sustituyentes como:
-
\vtcortauna halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I);
-
\vtcortauna un grupo alquilo^{1};
-
\vtcortauna un grupo cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;
-
\vtcortauna trifluorometilo, O-alquilo^{1}, carboxilo, ciano, nitro, formilo, hidroxi, NH-alquilo^{1}, N(alquilo^{1})(alquilo^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;
-
\vtcortauna NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquilo^{1}, o
(v)
un grupo O-arilo^{1}, o NH-arilo^{1} o O-heteroarilo^{1} o NH-heteroarilo^{1}
(vi)
trifluorometilo, O-alquilo^{1}, carboxilo, ciano, nitro, formilo, hidroxi, NH-alquilo^{1}, N(alquilo^{1})(alquilo^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o
(vii)
NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquilo^{1} o arilo.
R8 es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o alquiloxi; dichos grupos son sustituidos o no por un átomo de halógeno como F, Cl, Br o I.
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El sustituyente X es:
(i)
Halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I) o
(ii)
SR, SO2R, donde R es alquilo, arilo, CF3, F, CH2CF3 o
(iii)
OR, OTs, OMs, OTf, donde R es alquilo o arilo.
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A menos que se indique lo contrario, para los fines de la presente invención el término "grupo alquilo" se refiere a cualquier grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente por un grupo funcional, como por ejemplo, aunque sin limitarse a ellos, metilo, etilo o propilo. El término "cicloalquilo" se refiere preferentemente a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de carbono, como por ejemplo, aunque sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo, sustituidos opcionalmente por un grupo funcional. El término "grupo alquiloxi" se refiere a cualquier grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente por un grupo funcional, como por ejemplo, aunque sin limitarse a él, OCH3. El término "grupo arilo" se refiere a uno o más anillos aromáticos que tienen de 5 a 6 átomos de carbono, que pueden unirse o fusionarse, sustituidos opcionalmente por un grupo funcional, como por ejemplo, aunque sin limitarse a ellos, fenilo o piridilo.
El término "grupo funcional" se refiere a los átomos de halógeno, los grupos hidroxi, ciano, amino y alcoxi como fueron definidos anteriormente, los grupos alquilo como fueron definidos anteriormente o a un grupo nitro.
Por "grupo con un radical nitrógeno básico" aquí se hace referencia a un grupo que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno o grupo amino, tal como se representa, por ejemplo, en las estructuras a a f que se muestran a continuación, donde la línea ondulada corresponde al punto de unión a la estructura del núcleo de fórmula I.
4
El procedimiento de la presente invención se lleva a cabo en presencia de una base apta. Las bases aptas son bases de organolitio (como por ejemplo, aunque sin limitarse a ellas, LFA, LiHMDS, n-BuLi, etc.) o bases de hidruros metálicos (como por ejemplo NaH o KH).
El procedimiento de la presente invención se lleva a cabo en un disolvente apto. Los disolventes aptos son disolventes apróticos no básicos, como por ejemplo éteres (como por ejemplo, aunque sin limitarse a ellos, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, éter dietílico, etc.) o amidas (como por ejemplo, aunque sin limitarse a ellas, dimetilformamida, dimetilacetamida, etc.) o hidrocarburos halogenados o mezclas de los mismos.
El procedimiento de la presente invención se lleva a cabo a un intervalo de temperatura de -40ºC a 150ºC, preferentemente entre -20ºC a 20ºC.
El procedimiento de la presente invención se lleva a cabo durante un período de tiempo comprendido en un intervalo de 5 min. a 24 horas.
El procedimiento de la presente invención puede comprender un paso de purificación del compuesto de fórmula (I). Generalmente, la mezcla de la reacción se vierte en agua y el precipitado correspondiente al compuesto puro de fórmula (I) se recoge mediante filtración. Así, en una realización preferente, el procedimiento anteriormente descrito comprende un tratamiento adicional utilizando agua para precipitar los compuestos de fórmula (I).
La invención se ilustra en los detalles experimentales, que se exponen a continuación.
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Ejemplos de síntesis de Compuestos
La presente invención se ilustrará mediante los ejemplos siguientes, que de ninguna manera se limitarán al ámbito de la misma.
General: Todas las sustancias químicas utilizadas fueron productos comerciales de calidad reactivos. Los disolventes fueron anhidros de calidad comercial y se utilizaron sin purificación adicional. El tetrahidrofurano (THF) fue recién destilado bajo una corriente de argón sobre sodio y benzofenona. El desarrollo de las reacciones fue controlado mediante cromatografía en capa fina usando placas prerrecubiertas de gel de sílice 60F 254, TLC de Merck, que se visualizaron bajo luz UV. Las multiplicidades en los espectros ^{1}H NMR se indican como singlete (s), singlete amplio (br s), doblete (d), triplete (t), cuadruplete (q) y multiplete (m) y el espectro NMR se realizó en un espectrómetro Bruker de 300 MHz.
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Ejemplo 1 - Preparación de 4-[2-(5-Amino-2-metil-fenilamino)-oxazol-5iI]-benzonitrilo - Preparación de 4-Oxazol-5-il-benzonitrilo
A una solución de 4-Formil-benzonitrilo (5 g, 38,17 mmol) y tosilmetil isocianida (TosMIC) (de Aldrich, 8,33 g, 42 mmol) en MeOH (200 mL) se añadió K2CO3 (6,85 g, 49,62 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora. Luego se evaporó el disolvente y se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado. La suspensión resultante se extrajo con diclorometano (3x100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron para obtener un sólido amarillo. La trituración con heptano suministró un sólido, que se recogió mediante filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (6,3 g, 97%), m.p. =140ºC.
^{1}H NMR (MDSO-d^{6}) \delta = 7,91-7,98 (5H, m), 8,58 (1H, s).
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- Preparación de 4-(2-Cloro-oxazol-5-il)-benzonitrilo
A una solución de 4-Oxazol-5-il-benzonitrilo (3 g, 17,65 mmol) en THF anhidro (80 mL) a -78ºC bajo una atmósfera de argón se le añadió lentamente una solución de LiHMDS (21,2 mL, 1 M en THF, 21,2 mmol). Después de 1 hora a -78ºC, se añadió hexacloroetano sólido (6,275 g 26,48 mmol). Luego se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 hora y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se diluyó con AcOEt/H2O (50 mL/15 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se filtró. Después de eliminar el disolvente, el sólido obtenido se recristalizó en hexano para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (2,95 g, 82%), m.p. =144ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d^{6}) \delta = 7,89 (d, J = 8,4, 2H) 7,97 (d, J = 8,4, 2H); 8,04 (s, 1H).
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- Preparación de 4-[2-(5-Amino-2-metilfenilamino)-oxazol-5-il]-benzonitrilo
Se añadió una solución de N-(5-Amino-2-metil-fenil)-acetamida (1,1 g, 6,7 mmol) a una suspensión de NaH (402 mg, 10,05 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) en DMF (dimetilfurano) (20 mL) a 0ºC bajo una atmósfera de argón. Se agitó la mezcla durante 30 min. a temperatura ambiente y se enfrió a 0ºC. Por goteo se añadió a la mezcla una solución de 4-(2-Cloro-oxazol-5-il)-benzonitrilo (1,37 g, 6,7 mmol) en DMF (20 mL). Después de 30 min., a 0ºC, se vertió la reacción en agua helada (200 mL). El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (1,45 g, 75%). m.p. =228ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d^{6}) \delta = 2,14 (s, 3H); 4,91 (br s, 2H); 6,25 (dd, J =7,8-1,9, 1H); 6,82 (d, J = 8,0, 1H); 7,01 (d, J = 2,4, 1H); 7,68 (m, 3H); 7,84 (d, J = 8,5, 2H); 9,22 (s, 1H).
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Ejemplo 2 - Preparación de 4-[2-(Metil-5-nitro-fenilamino)-oxazol-5-il]-benzonitrilo
Se usó el mismo procedimiento descrito anteriormente en la preparación de 4-[2-(5-Amino-2-metilfenilamino)-oxazol-5-il]-benzonitrilo. Sin embargo, se usó N-2-metil-5-nitrofenil)-acetamida en lugar de N-(5-Amino-2-metilfenil)-acetamida. Rendimiento = 83%.
m.p. > 228ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d^{6}) \delta = 2,45 (s, 3H); 7,50 (d, J = 8,4, 1H); 7,77 (d, J = 8,4, 2H); 7,85 (m, 2H); 7,94 (d, J = 8,4, 2H); 9,05 (d, J = 2,1, 1H); 9,97 (s, 1H).
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Ejemplo 3 - Preparación de 4-[2-(6-Cloro-2-metil-fenilamino)-oxazol-5-il]-benzonitrilo
Se usó el mismo procedimiento descrito anteriormente en la preparación de 4-[2-(5-Amino-2-metilfenilamino)-oxazol-5-il]-benzonitrilo. Sin embargo, se usó N-(6-Cloro-2-metilfenil)-acetamida en lugar de N-(5-Amino-2-metilfenil)-acetamida. Rendimiento =89%.
m.p. = 89ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d^{6}) \delta = 2,17 (s, 3H); 7,25 (m, 2H); 7,41 (d, J = 7,6, 1H); 7,61 (m, 3H); 7,82 (d, J = 8,3,2H); 9,70 (s, 1H).
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Ejemplo 4 - Preparación de 4-[2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-oxazol-5-il]-benzonitrilo
Se usó el mismo procedimiento descrito anteriormente en la preparación de 4-[2-(5-Amino-2-metilfenilamino)-oxazol-5-il]-benzonitrilo. Sin embargo, se usó N-(3,5-dimetoxifenil)-acetamida en lugar de N-(5-Amino-2-metilfenil)-acetamida. Rendimiento = 85%.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta = 3,80 (s, 6H); 6,20 (s, 1H); 6,70 (s, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,57 (d, J = 8,0, 2H); 7,64 (d, J = 8,0,2H).
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Ejemplo 5 - Preparación de 4-[2-(2,3-Dimetil-fenilamino)-oxazol-5-il]-benzonitrilo
Se usó el mismo procedimiento descrito anteriormente en la preparación de 4-[2-(5-Amino-2-metilfenilamino)-oxazol-5-il]-benzonitrilo. Sin embargo, se usó N-(2,3-dimetoxifenil)-acetamida en lugar de N-(5-amino-2-metilfenil)-acetamida. Rendimiento = 91%.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta = 2,23 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 6,92 (d, J = 7,5, 1H); 7,16 (t, J = 7,5, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,55 (d, J = 8,4, 2H); 7,67 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 - Preparación de éster metílico del ácido 2-[5-Amino-2-metilfenilamino)-oxazo-5-carboxílico
A una solución de éster etílico del ácido glioxílico (50% p/p de tolueno) (4 mL, 2 mmol) y Tosmic (3,86 g, 2 mmol) en MeOH (60 mL) se añadió K2CO3 (5,6 g, 4 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 7 horas. Luego se evaporó el disolvente y se añadieron 100 mL de agua. Esta solución se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para obtener 1,58 g (60%) de éster metílico del ácido oxazol-5-carboxílico como un sólido blanco. m.p. = 35-50ºC.
A una solución de éster metílico del ácido oxazol-5-carboxílico (1,4 g, 11 mmol) en THF anhidro (50 mL) a -40ºC bajo una atmósfera de argón se añadió lentamente una solución de LiHMDS (13,3 mL., 1 M en THF). Después de 1 hora a -40ºC, se añadió hexacloroetano sólido (3,91 g, 16,5 mmol). Luego se dejó calentar lentamente la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se diluyó con AcOEt/H2O (30 mL/10 mL). la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se filtró. Después de eliminar el disolvente, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/Ciclohexano:1/1) para obtener 1,1 g de éster metílico del ácido 2-cloro-oxazol-5 carboxílico (62%) como un sólido blanco.
m.p. 35-50ºC.
Se añadió una solución de N-(5-Amino-2-metilfenil)-acetamida (0,51 g, 3,1 mmol) en THF (12 mL) a una suspensión de NaH (186 mg, 4,65 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) en THF (12 mL) a 0ºC bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente y se enfrió a 0ºC. Por goteo se añadió a la mezcla una solución de éster metílico del ácido 2-cloro-oxazol-5-carboxílico (0,5 g, 3,1 mmol) en THF. Después de 30 min., a 0ºC, se vertió la reacción en agua helada (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se filtró. Después de eliminar el disolvente, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/Etanol:99/1) para obtener 0,54 g de éster metílico del ácido 2-(5-Amino-2-metilfenilamino)-oxazol-5-carboxílco (71%) como un jarabe incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta =2,10 (s, 3H); 3,64 (br s, 2H); 3,82 (s, 3H); 6,30 (dd, J =8,0-2,3, 1H); 6,82 (br s, 1H); 6,87 (d, J =8,0, 1H); 7,39 (d, J =2,4, 1H); 7,55 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 - Preparación de 5-(2-cloropiridina-4-il)-N-(5-(etoximetil)-2-metilfenil)oxazol-2-amina
Se añadió una solución de N-(5-(etoximetil)-2-metilfenil)etanamida (344 mg, 1,66 mmol) en DMF (5 mL) a una suspensión de NaH (133 mg, 3,32 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) en DMF (5 mL) a 0ºC bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se enfrió a 0ºC. Por goteo se añadió a la mezcla una solución de 2-cloro-5-(2-cloropiridina-4-il)oxazol (357 mg, 1,66 mmol) en DMF (5 mL). Después de 1 hora a 0ºC, se vertió la reacción en agua helada (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se filtró. Después de eliminar el disolvente, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/Etanol : 98/2) para obtener 474 mg de 5-(2-cloropiridina-4-il)-N-(5-(etoximetil)-2-metilfenil)oxazol-2-amina (83%) como un sólido de color beige.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta = 1,15 (t, J= 7,0, 3H); 2,27 (s, 3H); 1,48 (q, J= 7,0, 2H); 4,42 (s, 2H); 6,99 (d, J= 7,6, 1H); 7,19 (d, J= 7,7, 1H); 7,46 (d, J= 5,3, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,37 (d, J= 5,3,1H); 9,64
(s, 1H).
\newpage
Ejemplo 8 - Preparación de 5-(3,5-dicloropidina-4-il)-N-(5-(etoximetil)-2-metilfenil)oxazol-2 2-amina
Se usó el mismo procedimiento descrito anteriormente en la preparación de 5-(2-cloropiridina-4-il)N-(5-(etoxime-
til)-2-metilfenil)oxazol-2 amina. Sin embargo, se utilizó 2-cloro-5-(3,5-dicloropiridina-4-il)oxazol en lugar de 2-cloro-5-(2-cloropiridina-4-il)oxazol. Rendimiento = 81%.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta = 1,14 (t, J= 7,0, 3H); 2,27 (s, 3H); 1,47 (q, J= 7,0, 2H); 4,41 (s, 2H); 6,99 (d, J=7,7, 1H); 7,19 (d, J = 7,6, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 8,70 (s, 2H); 9,68 (s, 1H).
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Ejemplo 9 - Preparación de 4-(2-(5-amino-2-metilfenilamino)-4-clorooxazol-5-il)-2,6-dimetilbenzonitrilo
Se usó el mismo procedimiento descrito anteriormente en la preparación de 4-[2-(5-Amino-2-metilfenilamino)-oxazol-5-il)-benzonitrilo. Sin embargo, se utilizó 4-(2,4-diclorooxazol-5-il)-2,6-dimetilbenzonitrilo en lugar de 4-(2-Cloro-oxazol-5-il)-benzonitrilo. Rendimiento = 74%.
^{1} H NMR (DMSO-d_{6}) \delta = 2,10 (s, 3H); 2,50 (s, 6H); 5,08 (br s, 2H); 6,32 (dd, J = 7,9-1,7, 1H); 6,87 (d, J = 8,0, 12H); 6,88 (s, 1H); 7,51 (s, 2H); 9,59 (s, 1H).

Claims (5)

1. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), que comprende una condensación de un compuesto de fórmula (II) y un derivado de amida de fórmula (III), en un disolvente que comprende una base:
\vskip1.000000\baselineskip
5
Donde:
R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en forma de un grupo amino, así como un grupo trifluorometilo, alquiloxi de C_{1} a C_{6} , amino, alquilamino de C_{1} a C_{6}, dialquilamino de C_{1} a C_{6}, carboxilo, ciano, nitro, formilo, hidroxi y CO-R, COO-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente bajo la forma de un grupo amino.
R6 y R7 se seleccionan independientemente entre:
(i)
hidrógeno, un halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, o
(ii)
un grupo alquilo_{1} definido como un grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente bajo la forma de un grupo amino, así como trifluorometilo, carboxilo, ciano, nitro, formilo; así como CO-R, COO-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I, oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente bajo la forma de un grupo amino; así como un grupo cicloalquilo, arilo^{1} o heteroarilo^{1} sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o
(iii)
Un grupo arilo^{1} definido como un grupo fenilo o un derivado de sustitución del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición de anillo, de uno o más sustituyentes como:
-
\vtcortauna Halógeno seleccionado entre I, F, Cl o Br;
-
\vtcortauna Un grupo alquilo^{1};
-
\vtcortauna Un grupo cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente por un grupo nitrógeno o amino;
-
\vtcortauna Trifluorometilo, O-alquilo^{1}, carboxilo, ciano, nitro, formilo, hidroxi, NH-alquilo^{1}, N(alquilo^{1})(alquilo^{1)} y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;
-
\vtcortauna NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquilo^{1}, arilo o
(iv)
Un grupo heteroarilo^{1} definido como un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzimidazol o quinolinilo, que adicionalmente puede llevar cualquier combinación, en cualquier posición de anillo, de uno o más sustituyentes como:
-
\vtcortauna Halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I;
-
\vtcortauna Un grupo alquilo^{1}:
-
\vtcortauna Un grupo cicloalquilo o arilo sustituido opcionalmente por un grupo nitrógeno o amino;
-
\vtcortauna Trifluorometilo, O-alquilo^{1}, carboxilo, cino, nitro, formilo, hidroxi, NH-alquilo^{1}, N(alquilo^{1})(alquilo^{1}), y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;
-
\vtcortauna NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquilo^{1} o
(v)
Un grupo O-arilo^{1}, NH-arilo^{1}, O-heteroarilo^{1} o NH-heteroarilo^{1}
(vi)
Trifluorometilo, O-alquilo^{1}, carboxilo, ciano, nitro, formilo, hidroxi, NH-alquilo^{1}, N(alquilo^{1})(alquilo^{1}) y amino, estos últimos sustituyentes de nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o
(vii)
NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquilo^{1} o arilo.
R8 es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o alquiloxi; dichos grupos son sustituidos o no por un átomo de halógeno como F, Cl, Br o I;
Y donde el sustituyente X es:
(i)
Halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o L, o
(ii)
SR, SOR, donde R es alquilo, arilo, CF3, F, CH2CF3, o
(iii)
OR, OTs, OMs, OTf, donde R es alquilo o arilo.
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2. Procedimiento según la reivindicación 1, que se lleva a cabo en presencia de una base apta; las bases aptas son bases de organolitio, como por ejemplo, aunque sin limitarse a ellas, LDA, LiHMDS, n-BuLi o bases de hidruros metálicos como NaH o KH.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, que se lleva a cabo en un disolvente apto; los disolventes aptos son disolventes apróticos no básicos, como por ejemplo, aunque sin limitarse a ellos, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y éter dietílico, o amidas, como por ejemplo, aunque sin limitarse a ellas, dimetilformamida, dimetilacetamida o hidrocarburos halogenados o mezclas de los mismos.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, que se lleva a cabo bajo un intervalo de temperatura de -40ºC a 150ºC, preferentemente entre -20ºC y 20ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende un tratamiento adicional utilizando agua para precipitar los compuestos de fórmula (I).
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