ES2353021T3 - Compuesto de benzopirano tricíclico como agentes anti-arrítmicos. - Google Patents

Compuesto de benzopirano tricíclico como agentes anti-arrítmicos. Download PDF

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Yukihiro Shigeta
Takumi Okada
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Abstract

Un derivado de benzopirano de fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente **(Ver fórmula)**en las que -R1 y R2 son grupos metilo, -R3 es un grupo hidroxi, -R4 es un átomo de hidrógeno, -R5 es un átomo de hidrógeno, -el resto (CH2)m-V-(CH2)n es -CH2-CH2-, -R6 es un grupo arilo C6-14 que puede estar arbitrariamente sustituido con de 1 a 3 R10; un grupo heteroarilo C2-9 que puede estar arbitrariamente sustituido con de 1 a 3 R10, un grupo alquilo C2-4; un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo cicloalquenilo C3-8 que pueden estar arbitrariamente sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo carboxi o un grupo hidroxi; en las que -R10 es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo amino; y en las que la estructura de anillo A es **(Ver fórmula)**- R11 y R12 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; - R13, R14 y R15 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxi o un grupo carboxi; -siendo X O, S, SO o SO2.

Description



1
Campo Técnico
La presente invención se refiere a derivados de benzopirano que tienen el efecto de prolongación durante el periodo refractario, que se usan para el tratamiento de la arritmia en mamíferos, incluyendo seres humanos.
Técnica Anterior
Como derivados de benzopirano, se conocen los derivados de 4-acilaminobenzopirano ejemplificados por Cromakalim (por ejemplo, Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública Nº Sho 58-67683). Se sabe que estos derivados de 4-acilaminobenzopirano ejemplificados por Cromakalim abren el canal de K+ sensible a ATP, por lo que son eficaces para el tratamiento de hipertensión y asma, aunque no ha habido ninguna mención al tratamiento de la arritmia basado en el efecto de prolongación durante el periodo refractario.
Además, se informa de que los derivados de 4-aminobenzopirano que tienen acción estimulante del receptor β3 se supone que son eficaces para el tratamiento de la obesidad (por ejemplo, el documento WO 03/014113), aunque no ha habido ninguna mención al tratamiento de la arritmia basado en el efecto de prolongación durante el periodo refractario en dicho documento.
Los documentos EP-A-0 693 283, EP-A-0 488 107, EP-A-0 327 127, EP-A-0 409 165, JP 02 004791 A, WO 95/34547 A, W. N. Chan et al. en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 7, Nº 12, 1997, pág. 1573-1576 desvelan derivados de benzopirano de los cuales algunos están condensados con un anillo heterocíclico que tiene 3 heteroátomos. Se menciona que los compuestos descritos son útiles para diversas enfermedades y afecciones. No se desvela ninguna enseñanza respecto a un efecto de prolongación durante el periodo refractario auricular.
Divulgación de la Invención
Mientras tanto, los agentes anti-arrítmicos convencionales que tienen el efecto de prolongación durante el periodo refractario como un mecanismo principal (tal como fármacos de Clase I de la clasificación de agentes anti-arrítmicos de acuerdo con Vaughan Williams, o dsotalol o dofetilida, que pertenecen a la Clase III) tienen problemas terapéuticos por inducir arritmia altamente peligrosa, que conduce a la muerte súbita aquellos tales como torsades de pointes, entre otros, debido a la prolongación de la acción potencial en el músculo ventricular correlacionado con el efecto de prolongación durante el periodo refractario. De esta manera, se desean en gran medida agentes de tratamiento con menos efectos adversos.
Los inventores han investigado compuestos que tienen el efecto de prolongación durante el periodo refractario, selectivos para el músculo auricular en lugar de para el músculo ventricular, para resolver los problemas y, por consiguiente, descubrieron que el compuesto de
5 fórmula (I) o (II) tiene el efecto de prolongación durante el periodo refractario selectivo para el músculo auricular sin ninguna influencia durante el periodo refractario ni acción potencial en el músculo ventricular. De esta manera, se ha realizado la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a los siguientes aspectos:
(1) Un derivado de benzopirano de fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente 10 aceptable del mismo
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en las que -R1 y R2 son grupos metilo, -R3 es un grupo hidroxi,
15 -R4 es un átomo de hidrógeno, -R5 es un átomo de hidrógeno, -el resto (CH2)m-V-(CH2)n es -CH2-CH2-, -R6 es un grupo arilo C6-14 que puede estar arbitrariamente sustituido con de 1 a 3 R10; un grupo heteroarilo C2-9 que puede estar arbitrariamente sustituido con de 1 a 3 R10,
20 un grupo alquilo C2-4; un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo cicloalquenilo C3-8 que pueden estar arbitrariamente sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo carboxi o un grupo hidroxi; en las que -R10 es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo amino;
25 y en las que la estructura de anillo A es
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-R11 y R12 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; -R13, R14 y R15 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxi o un grupo carboxi; -siendo X O, S, SO o SO2.
(2)
Un compuesto farmacéutico que comprende el derivado de benzopirano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente en el presente documento en (1) como un ingrediente activo; y
(3)
Un compuesto farmacéutico como se ha definido en (2) para su uso en un procedimiento para tratar la arritmia.
El compuesto de acuerdo con la presente invención tiene un fuerte efecto de prolongación durante el periodo refractario y puede usarse como un fármaco para tratar la arritmia.
[Las realizaciones preferidas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción y a partir de las reivindicaciones dependientes adjuntas].
Mejor Modo para Realizar la Invención
Los sustituyentes respectivos de los compuestos (I) o (II) de acuerdo con la presente invención se definen concretamente a continuación.
Mientras tanto, "n" significa normal, "i" significa iso, "s" significa secundario, "t" significa terciario, "c" significa ciclo, "o" significa orto, "m" significa meta, "p" significa para, "Ph" significa fenilo, "Py" significa piridilo, "Bn" significa bencilo, "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, "Pr" significa propilo, "Bu" significa butilo, "Pen" significa pentilo, "Hex" significa hexilo, "Ac" significa acetilo, "Boc" significa butoxicarbonilo terciario y "MOM" significa metoximetilo en esta memoria descriptiva.
Los ejemplos de grupo alquilo C2-4 son tales como etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i
butilo, s-butilo, t-butilo y similares.
Los ejemplos de grupo alquilo C1-6 son tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, nbutilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-pentilo, neopentilo, 2,2dimetilpropilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 1-metil-n-pentilo, 1,1,2,tri-metil-n-propilo, 1,2,2trimetil-n-propilo, 3,3-dimetil-n-butilo y similares.
Preferentemente, pueden mencionarse metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, npentilo e i-pentilo.
Los ejemplos de grupo cicloalquilo C3-8 son tales como c-propilo, c-butilo, 1-metil-cpropilo, 2-metil-c-propilo, c-pentilo, 1-metil-c-butilo, 2-metil-c-butilo, 3-metil-c-butilo, 1,2-dimetilc-propilo, 2,3-dimetil-c-propilo, 1-etil-c-propilo, 2-etil-c-propilo, c-hexilo, c-heptilo, c-octilo, 1metil-c-hexilo, 2-metil-c-hexilo, 3-metil-c-hexilo, 1,2-dimetil-c-hexilo, 1-metil-c-pentilo, 2-metil-cpentilo, 3-metil-c-pentilo, 1-etil-c-butilo, 2-etil-c-butilo, 3-etil-c-butilo, 1,2-dimetil-c-butilo, 1,3dimetil-c-butilo, 2,2-dimetil-c-butilo, 2,3-dimetil-c-butilo, 2,4-dimetil-c-butilo, 3,3-dimetil-c-butilo, 1-n-propil-c-propilo, 2-n-propil-c-propilo, 1-i-propil-c-propilo, 2-i-propil-c-propilo, 1,2,2-trimetil-cpropilo, 1,2,3-trimetil-c-pro-pilo, 2,2,3-trimetil-c-propilo, 1-etil-2-metil-c-propilo, 2-etil-1-metil-cpropilo, 2-etil-2-metil-o-propilo, 2-etil-3-metil-c-propilo, y similares.
Preferentemente, pueden mencionarse c-pentilo y c-hexilo.
Los ejemplos de grupo cicloalquenilo C3-8 son tales como 1-c-pentenilo, 2-c-pentenilo, 3-c-pentenilo, 1-metil-2-c-pentenilo, 1-metil-3-c-pentenilo, 2-metil-1-c-pentenilo, 2-metil-2-cpentenilo, 2-metil-3-c-pentenilo, 2-metil-4-c-pentenilo, 2-metil-5-c-pentenilo, 2-metileno-cpentilo, 3-metil-1-c-pentenilo, 3-metil-2-c-pentenilo, 3-metil-3-c-pentenilo, 3-metil-4-c-pentenilo, 3-metil-5-c-pentenilo, 3-metileno-c-pentilo, 1-c-hexenilo, 2-c-hexenilo, 3-c-hexenilo, 1-cheptenilo, 2-c-heptenilo, 3-c-heptenilo, 4-o-heptenilo, 1-o-octenilo, 2-o-octenilo, 3-c-octenilo, 4c-octenilo, y similares.
Preferentemente, pueden mencionarse 1-c-pentenilo, 2-c-pentenilo, 3-c-pentenilo, 1-chexenilo, 2-c-hexenilo y 3-c-hexenilo.
Los ejemplos de átomo de halógeno son átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo. Preferentemente, pueden mencionarse átomo de flúor, átomo de cloro y átomo de bromo.
Los ejemplos de grupo arilo C6-14 son tales como fenilo, o-bifenililo, m-bifenililo, pbifenililo, α-naftilo, β-naftilo, 1-antrilo, 2-antrilo, 9-antrilo, 1-fenantrilo, 2-fenantrilo, 3-fenantrilo, 4-fenantrilo, 9-fenantrilo y similares.
Preferentemente, pueden mencionarse fenilo, o-bifenililo, m-bifenililo, p-bifenililo, αnaftilo y β-naftilo.
El grupo heteroarilo C2-9 incluye grupo heterocíclico C2-6 de un solo anillo con 5 a 7
miembros en el anillo y grupo heterocíclico de doble anillo condensado C5-9 con un número de átomos miembros de 8 a 10, que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno y átomo de azufre, solo o en una combinación.
Los ejemplos del grupo heterocíclico C2-6 de un solo anillo con 5 a 7 miembros en el anillo son tales como grupo 2-tienilo, grupo 3-tienilo, grupo 2-furilo, grupo 3-furilo, grupo 2piranoílo, grupo 3-piranoílo, grupo 4-piranoílo, grupo 1-pirrolilo, grupo 2-pirrolilo, grupo 3pirrolilo, grupo 1-imidazolilo, grupo 2-imidazolilo, grupo 4-imidazolilo, grupo 1-pirazolilo, grupo 3-pirazolilo, grupo 4-pirazolilo, grupo 2-tiazolilo, grupo 4-tiazolilo, grupo 5-tiazolilo, grupo 3isotiazolilo, grupo 4-isotiazolilo; grupo 5-isotiazolilo, grupo 2-oxazolilo, grupo 4-oxazolilo, grupo 5-oxazolilo, grupo 3-isoxazolilo, grupo 4-isoxazolilo, grupo 5-isoxazolilo, grupo 2-piridilo, grupo 3-piridilo, grupo 4-piridilo, grupo 2-piradinilo, grupo 2-pirimidinilo, grupo 4-pirimidinilo, grupo 5pirimidinilo, grupo 3-piridazinilo, grupo 4-piridazinilo, grupo 2-1,3,4-oxadiazolilo, grupo 2-1,3,4tiadiazolilo, grupo 3-1,2,4-oxadiazolilo, grupo 5-1,2,4-oxadiazolilo, grupo 3-1,2,4-tiadiazolilo, grupo 5-1,2,4-tiadiazolilo, grupo 3-1,2,5-oxadiazolilo, grupo 3-1,2,5-tiadiazolilo y similares.
Los ejemplos del grupo heterocíclico de doble anillo condensado C5-9 con un número de átomos miembros de 8 a 10 son grupo 2-benzo-furanilo, grupo 3-benzofuranilo, grupo 4benzofuranilo, grupo 5-benzofuranilo, grupo 6-benzofuranilo, grupo 7-benzofuranilo, grupo 1isobenzofuranilo, grupo 4-isobenzofuranilo, grupo 5-isobenzofuranilo, grupo 2-benzotienilo, grupo 3-benzotienilo, grupo 4-benzotienilo, grupo 5-benzotienilo, grupo 6-benzotienilo, grupo 7benzotienilo, grupo 1-isobenzotienilo, grupo 4-isobenzotienilo, grupo 5-isobenzotienilo, grupo 2cromenilo, grupo 3-cromenilo, grupo 4-cromenilo, grupo 5-cromenilo, grupo 6-cromenilo, grupo 7-cromenilo, grupo 8-cromenilo, grupo 1-indolizinilo, grupo 2-indolizinilo, grupo 3-indolizinilo, grupo 5-indolizinilo, grupo 6-indolizinilo, grupo 7-indolizinilo, grupo 8-indolizinilo, grupo 1isoindolilo, grupo 2-isoindolilo, grupo 4-isoindolilo, grupo 5-isoindolilo, grupo 1-indolilo, grupo 2indolilo, grupo 3-indolilo, grupo 4-indolilo, grupo 5-indolilo, grupo 6-indolilo, grupo 7-indolilo, grupo 1-indazolilo, grupo 2-indazolilo, grupo 3-indazolilo, grupo 4-indazolilo, grupo 5-indazolilo, grupo 6-indazolilo, grupo 7-indazolilo, grupo 1-purinilo, grupo 2-purinilo, grupo 3-purinilo, grupo 6-purinilo, grupo 7-purinilo, grupo 8-purinilo, grupo 2-quinolilo, grupo 3-quinolilo, grupo 4quinolilo, grupo 5-quinolilo, grupo 6-quinolilo, grupo 7-quinolilo, grupo 8-quinolilo, grupo 1isoquinolilo, grupo 3-isoquinolilo, grupo 4-isoquinolilo, grupo 5-isoquinolilo, grupo 6-isoquinolilo, grupo 7-isoquinolilo, grupo 8-isoquinolilo, grupo 1-ftalazinilo, grupo 5-ftalazinilo, grupo 6ftalazinilo, grupo 1-2,7-naftiridinilo, grupo 3-2,7-naftiridinilo, grupo 4-2,7-naftiridinilo, grupo 12,8-naftiridinilo, grupo 3-2,6-naftiridinilo, grupo 4-2,6-naftiridinilo, grupo 2-1,8-naftiridinilo, grupo 3-1,8-naftiridinilo, grupo 4-1,8-naftiridinilo, grupo 2-1,7-naftiridinilo, grupo 3-1,7-naftiridinilo, grupo 4-1,7-naftiridinilo, grupo 5-1,7-naftiridinilo, grupo 6-1,7-naftiridinilo, grupo 8-1,7naftiridinilo, grupo 2-1,6-naftiridinilo, grupo 3-1,6-naftiridinilo, grupo 4-1,6-naftiridinilo, grupo 51,6-naftiridinilo, grupo 7-1,6-naftiridinilo, grupo 8-1,6-naftiridinilo, grupo 2-1,5-naftiridinilo, grupo 3-1,5-naftiridinilo, grupo 4-1,5-naftiridinilo, grupo 6-1,5-naftiridinilo, grupo 7-1,5-naftiridinilo,
5 grupo 8-1,5-naftiridinilo, grupo 2-quinoxalinilo, grupo 5-quinoxalinilo, grupo 6-quinoxalinilo, grupo 2-quinazolinilo, grupo 4-quinazolinilo, grupo 5-quinazolinilo, grupo 6-quinazolinilo, grupo 7-quinazolinilo, grupo 8-quinazolinilo, grupo 3-cinnolinilo, grupo 4-cinnolinilo, grupo 5cinnolinilo, grupo 6-cinnolinilo, grupo 7-cinnolinilo, grupo 8-cinnolinilo, grupo 2-pteridinilo, grupo 4-pteridinilo, grupo 6-pteridinilo, grupo 7-pteridinilo, y similares.
10 Preferentemente, pueden mencionarse el grupo 2-piridilo, grupo 3-piridilo y grupo 4piridilo. Los ejemplos concretos de sustituyentes en los compuestos usados en la presente invención son los siguientes. Los ejemplos concretos de -N-(CH2)m-V-(CH2)n-R6 son preferentemente los siguientes 15 1) a 4). 1)
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3)
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imagen3
Los ejemplos concretos de A son preferentemente los siguientes 1) y 2).
imagen1
2)
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Los compuestos preferentes usados en la presente invención incluyen los siguientes: 5 (1) Un derivado de benzopirano de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es un anillo de benceno. En lo sucesivo en el presente documento, se muestran ejemplos concretos de los
compuestos que pueden usarse en la presente invención, aunque la presente invención no se 10 limita a los mismos. Mientras tanto, "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, "Pr" significa propilo, "Bu" significa butilo, "Ac" significa acetilo (COCH3), y "-" significa un enlace.
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R11
R13 R14 R11 R13 R14 R11 R13 R14
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H
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H
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H nBu
imagen10
El compuesto de acuerdo con la presente invención tiene átomos de carbono asimétricos en la posición 3 y en la posición 4, por lo que están presentes isómeros ópticos de los mismos basados en los átomos de carbono asimétricos, y también pueden usarse
5 sustancias ópticamente activas en la aplicación de la presente invención, tal como modificaciones racémicas. Además, puede incluirse el isómero cis-y trans-basado en la configuración en la posición 3 y la posición 4, aunque se prefiere el isómero trans-.
Adicionalmente, cuando los compuestos pueden formar sus sales, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse también como ingredientes 10 activos.
Los ejemplos de sal farmacéuticamente aceptable son tales como clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, benzoatos, tartratos, fosfatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, salicilatos y similares.
Preferentemente, pueden mencionarse clorhidratos, maleatos y metanosulfonatos.
15 El compuesto de fórmula (l-a) o (ll-a), que es el compuesto de fórmula (I) o (II) en la que R4 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo hidroxi, puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1) o (2) con el compuesto de fórmula (3) en un disolvente inerte como se muestra en el siguiente esquema.
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Como los disolventes usados en la reacción del compuesto de fórmula (1) o (2) con el compuesto de fórmula (3), pueden mencionarse los siguientes.
Pueden mencionarse disolventes de tipo sulfóxido ejemplificados por dimetilsulfóxido; disolventes de tipo amida ejemplificados por dimetilformamida y dimetilacetamida; disolventes de tipo éter ejemplificados por éter dietílico, dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano; disolventes de tipo halógeno ejemplificados por diclorometano, cloroformo y dicloroetano; disolventes de tipo nitrilo ejemplificados por acetonitrilo y propionitrilo; disolventes de tipo hidrocarburo aromático ejemplificados por benceno y tolueno; disolventes de tipo hidrocarburo ejemplificados por hexano y heptano; disolventes de tipo éster ejemplificados por acetato de etilo; disolventes de tipo alcohol ejemplificados por metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y etilenglicol; y agua. Adicionalmente, la reacción puede realizarse en ausencia de cualquier disolvente. Preferentemente, pueden mencionarse disolventes de tipo éter, disolventes de tipo nitrilo y disolventes de tipo alcohol.
La temperatura de reacción es generalmente de -80ºC a la temperatura de reflujo del disolvente de reacción, preferentemente de -10ºC a 100ºC.
La proporción molar de los materiales de reacción está dentro del intervalo de 0,5-4,0, preferentemente 1,0-2,0, para compuesto (3) / compuesto (1) o (2).
Pueden usarse catalizadores ácidos en la reacción.
Los catalizadores ácidos usados incluyen ácidos inorgánicos ejemplificados por ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, ácidos de Lewis ejemplificados por cloruro de aluminio, tetracloruro de titanio, complejo trifluoruro de boro-éter dietílico , ácido perclórico, perclorato de litio, bromuro de litio y trifluorometanosulfonato de yterbio.
Los catalizadores ácidos preferentes son bromuro de litio y perclorato de litio.
La síntesis de compuestos ópticamente activos en los compuestos de fórmula (I) o (II) se consigue mediante el uso de un procedimiento para la resolución óptica del racemato (Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública Nº Hei 3-141286, Patente de Estados Unidos Nº 5097037 y Patente EP Nº 409165).
Además, la síntesis del compuesto de fórmula (1) ó (2) se consigue mediante el uso del siguiente procedimiento sintético:
-
Procedimiento sintético general del anillo de benzopirano
El anillo de benzopirano puede sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos
(procedimientos descritos en J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127; J. Med.
Chem. 1986, 29, 2194; J. T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397; así como en las
Patentes Japonesas Abiertas a Inspección Pública Nº Sho 56-57785, Sho 56-57786, Sho
58-188880, Hei 2-141, Hei 10-87650 y Hei 11-209366 y similares);
-
Indol u oxiindol
T. Sakamoto, et al., Heterocycles, 1986, 24, 31,
M. Belley, et al., Synthesis, 2001, 222,
A. D. Cross, et al., J. Chem. Soc, 1961, 2714; -Imidazolinona
J. Kitteringham, et al., Synthetic Commun., 2000, 30, 1937; -Quinolina
S. Imor, et al., Synthetic Commun., 1996, 26, 2197,
Y. Kitahara, et al., Tetrahedron, 1997, 53, 6001,
A. G Osborne, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 181,
R. T. Shuman, et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 738,
T. Sakamoto, et al., Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2485,
Y. Tsuji, et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 1673,
Z. Song, et al., J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 17; -Quinolinona
M. R. Sabol, et al., Synthetic Commun., 2000, 30, 427, Z-Y. Yang, et al., Tetrahedron Lett, 1999, 40, 4505, H-BSun, et al., Synthesis, 1997, 1249,
A. Guiotto, et al., J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 917,
K. Konno, et al., Heterocycles 1986, 24, 2169,
E. Fernandez, et al., Synthesis 1995, 1362; -Benzotiazol o triazol
N. B. Ambati, et al., Synthetic Commun., 1997, 27, 1487,
D. E. Burton., et al., J. Chem. Soc (C). 1968, 1268; -Quinoxalina o quinoxalinona
J. H. Liu, et al., J. Org. Chem., 2000, 65, 3395,
J. J. Li, et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 4507,
Y. Ahmed, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1987, 60, 1145; -Benzoaxadinona
G. H. Jones, et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 295,
J. L. Wright, et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 3408,
M. KIuge, et al., J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 395,
El compuesto de fórmula (1-a) o (2-a), que es el compuesto de fórmula (I) o (II) en la que A es el grupo de fórmula (5), R4 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo hidroxi, puede obtenerse a partir del compuesto de fórmula (6) o (7) de acuerdo con procedimientos conocidos (procedimientos descritos en J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127; J.
Med. Chem. 1986, 29, 2194; J. T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397; así como en las Patentes Japonesas Abiertas a Inspección Pública Nº Sho 56-57785, Sho 56-57786, Sho 58188880, Hei 2-141, Hei 10-87650 y Hei 11-209366 y similares).
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El compuesto de fórmula (6) o (7) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto
(8) con el compuesto (9) (véase, Y. Tsuji et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 1673).
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Como los disolventes usados en la reacción del compuesto de fórmula (8) con el
10 compuesto de fórmula (9), pueden mencionarse los siguientes. Pueden mencionarse disolventes de tipo sulfóxido ejemplificados por dimetilsulfóxido; disolventes de tipo amida ejemplificados por dimetilformamida y dimetilacetamida; disolventes de tipo éter ejemplificados por éter dietílico, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano y dimetil éter de dietilenglicol; disolventes de tipo halógeno ejemplificados por diclorometano, cloroformo
15 y dicloroetano; disolventes de tipo nitrilo ejemplificados por acetonitrilo y propionitrilo; disolventes de tipo hidrocarburo aromático ejemplificados por benceno y tolueno; disolventes de tipo hidrocarburo ejemplificados por hexano y heptano; disolventes de tipo éster ejemplificados por acetato de etilo; disolventes de tipo alcohol ejemplificados por metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y etilenglicol; y agua. Además, la reacción puede realizarse en
20 ausencia de cualquier disolvente. Preferentemente, pueden mencionarse disolventes de tipo éter, disolventes de tipo nitrilo y disolventes de tipo alcohol. La temperatura de reacción es generalmente de -80ºC a la temperatura de reflujo del disolvente de reacción, preferentemente de -10ºC a 200ºC.
La proporción molar de los materiales de reacción está dentro del intervalo de 0,1-4,0,
preferentemente 0,5-2,0, para compuesto (8) / compuesto (9). Pueden usarse catalizadores de metal de transición y ligandos en la reacción. Los catalizadores de metal de transición usados incluyen cloruro de rutenio,
5 diclorotris(trifenilfosfina)rutenio, di-bromotris(trifenilfosfina)rutenio, dihidrurotetraquis(trifenilfosfina)rutenio, (η4-ciclooctadien)(η6-ciclooctatrien)rutenio, dímero de diclorotricarbonil rutenio, dodecacarbonil tri-rutenio, (η5-pentametilciclopentadienil)cloro(η4ciclooctatrien)rutenio, acetato de paladio, cloruro de paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, tetraquistrifenilfosfina paladio, bis(dibencilidenacetona)paladio, cloruro de rodio, clorotris
10 (trifenilfosfina)rodio, hidrurocarboniltristrifenilfosfina rodio, hidrurotris(trifenilfosfina)rodio, di-µclorotetracarbonil di-rodio, clorocarbonilbis(trifenilfosfina)iridio, dímero de (η5pentametilciclopentadienil) dicloroiridio, niqueltetraquistrifenilfosfina, dicobaltoctacarbonilo, (η5cicloopentadienil)dicarbonilcobalto, y similares. Preferentemente, puede mencionarse cloruro de rutenio.
15 Los ligandos incluyen ligandos de fosfina monodentados ejemplificados por trimetilfosfina, trietilfosfina, tri-n-propilfosfina, tri-i-propilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-t-butilfosfina, triciclohexilfosfina, trifenilfosfina y tri(o-tolil)fosfina, ligandos de fosfina bidentados ejemplificados por 1,2-bisdifenilfosfinoetano, 1,3-bisdifenilfosfinopropano, 1,4bisdifenilfosfinobutano y 1,2-dietilfosfinoetano, ligandos de fosfito ejemplificados por
20 trietilfosfito, tributilfosfito, trifenilfosfito y tri(o-tolil)fosfito. Preferentemente, trifenilfosfina, tri-n-butilfosfina y tri-t-butilfosfina. El compuesto de fórmula (6) o (7) puede obtenerse también haciendo reaccionar el compuesto (8) con el compuesto (10) en presencia de un catalizador ácido (véase, Y Kitahara et al., Tetrahedron Lett., 1997, 53, 6001, Z. Song et al., J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 17).
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Como los disolventes usados en la reacción del compuesto de fórmula (8) con el compuesto de fórmula (10), pueden mencionarse los siguientes.
Pueden mencionarse disolventes de tipo sulfóxido ejemplificados por dimetilsulfóxido; disolventes de tipo amida ejemplificados por dimetilformamida y dimetilacetamida; disolventes 30 de tipo éter ejemplificados por éter dietílico, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano y dimetil
éter de dietilenglicol; disolventes de tipo halógeno ejemplificados por diclorometano, cloroformo y dicloroetano; disolventes de tipo nitrilo ejemplificados por acetonitrilo y propionitrilo; disolventes de tipo hidrocarburo aromático ejemplificados por benceno y tolueno; disolventes de tipo hidrocarburo ejemplificados por hexano y heptano; disolventes de tipo éster ejemplificados por acetato de etilo; disolventes de tipo alcohol ejemplificados por metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y etilenglicol; disolventes de tipo ácido orgánico ejemplificados por ácido acético y ácido trifluoroacético; y agua. Además, la reacción puede realizarse en ausencia de cualquier disolvente. Preferentemente, pueden mencionarse disolventes de tipo éter, disolventes de tipo nitrilo, disolventes de tipo alcohol y disolventes de tipo ácido orgánico.
Los catalizadores ácidos usados incluyen ácidos inorgánicos ejemplificados por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, ácidos sulfónicos orgánicos ejemplificados por ácido metanosulfónico y ácido paratolueno sulfónico, ácidos de Lewis ejemplificados por cloruro de aluminio, tetracloruro de titanio, complejo trifluoruro de boro-éter dietílico , ácido perclórico, cloruro de cinc, bromuro de cinc, yoduro de cinc, cloruro de hierro (III), cloruro de hierro (ll), cloruro de cobre (l) y cloruro de cobre (II). Preferentemente, pueden mencionarse ácido clorhídrico y cloruro de cinc.
La temperatura de reacción es generalmente de -80ºC a la temperatura de reflujo del disolvente de reacción, preferentemente de -10ºC a 200ºC.
La proporción molar de los materiales de reacción está dentro del intervalo de 1-10, preferentemente 1-3, para compuesto (10) / compuesto (8).
Adicionalmente, las síntesis de los compuestos ópticamente activos en los compuestos de fórmula (1) o (2) pueden obtenerse utilizando procedimientos sintéticos asimétricos (Publicación de la Traducción de la Patente PCT Japonesa Nº Hei 5-507645, Patentes Japonesas Abiertas a Inspección Pública Nº Hei 5-301878 y Hei 7-285983, Patente Europea Abierta a Inspección Pública Nº 535377 y Patente de Estados Unidos Nº 5420314).
El compuesto de fórmula (l-a) o (ll-a), que es el compuesto de fórmula (I) o (II) en la que R4 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo hidroxi, puede obtenerse sometiendo el compuesto de fórmula (11) o (12) y el compuesto de formula (13) a una reacción de aminación reductora en un disolvente inerte, como se muestra en el siguiente esquema.
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Como los disolventes usados en la reacción del compuesto de fórmula (11) o (12) con el compuesto de fórmula (13), pueden mencionarse los siguientes. Pueden mencionarse disolventes de tipo sulfóxido ejemplificados por dimetilsulfóxido;
5 disolventes de tipo amida ejemplificados por dimetilformamida y dimetilacetamida; disolventes de tipo éter ejemplificados por éter dietílico, dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano; disolventes de tipo halógeno ejemplificados por diclorometano, cloroformo y dicloroetano; disolventes de tipo nitrilo ejemplificados por acetonitrilo y propionitrilo; disolventes de tipo hidrocarburo aromático ejemplificados por benceno y tolueno; disolventes de tipo hidrocarburo
10 ejemplificados por hexano y heptano; disolventes de tipo éster ejemplificados por acetato de etilo; disolventes de tipo alcohol ejemplificados por metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y etilenglicol; y agua. Además, la reacción puede realizarse en ausencia de cualquier disolvente. Preferentemente, pueden mencionarse disolventes de tipo éter y disolventes de tipo alcohol. El compuesto de fórmula (l-c) o (ll-c), que es el compuesto de fórmula (I) o (II) en el que
15 R4 es un átomo de hidrógeno, R3 es un grupo hidroxi y A es el grupo de fórmula (15), puede obtenerse también haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (16) o (17) con el compuesto de fórmula (18) en un disolvente inerte, como se muestra en el siguiente esquema.
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Como los disolventes usados en la reacción del compuesto de fórmula (16) o (17) con el compuesto de fórmula (18), pueden mencionarse los siguientes. Pueden mencionarse disolventes de tipo sulfóxido ejemplificados por dimetilsulfóxido;
5 disolventes de tipo amida ejemplificados por dimetilformamida y dimetilacetamida; disolventes de tipo éter ejemplificados por éter dietílico, dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano; disolventes de tipo halógeno ejemplificados por diclorometano, cloroformo y dicloroetano; disolventes de tipo nitrilo ejemplificados por acetonitrilo y propionitrilo; disolventes de tipo hidrocarburo aromático ejemplificados por benceno y tolueno; disolventes de tipo hidrocarburo
10 ejemplificados por hexano y heptano; disolventes de tipo éster ejemplificados por acetato de etilo; disolventes de tipo alcohol ejemplificados por metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y etilenglicol; y agua. Además, la reacción puede realizarse en ausencia de cualquier disolvente. Preferentemente, pueden mencionarse disolventes de tipo alcohol.
La temperatura de reacción es generalmente de -80ºC a la temperatura de reflujo del 15 disolvente de reacción, preferentemente de -10ºC a 50ºC. La proporción molar de los materiales de reacción está dentro del intervalo de 0,5-4,0, preferentemente 0,8-2,0, para compuesto (18) / compuesto (16) o (17).
El compuesto de fórmula (l-d) o (ll-d), que es el compuesto de fórmula (I) o (II) en la que R4 es un átomo de hidrógeno, R3 es un grupo hidroxi y A es el grupo de fórmula (19) puede 20 obtenerse también sometiendo el compuesto de fórmula (20) o (21) a una reacción de
reducción en un disolvente inerte, como se muestra en el siguiente esquema.
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El compuesto de fórmula (l-e) o (ll-e), que es el compuesto de fórmula (I) o (II) en la que
R4 es un átomo de hidrógeno, R3 es un grupo hidroxi y A es el grupo de fórmula (22) (X es SO2
o CO, e Y es S o O), puede obtenerse también sometiendo el compuesto de fórmula (23) o
(24) a una reacción de cierre de anillo en un disolvente inerte, en condiciones básicas, como se muestra en el siguiente esquema.
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Como se ha descrito anteriormente, los inventores de la presente invención descubrieron que el compuesto de fórmula (I) o (II) tiene un fuerte efecto de prolongación 10 durante el periodo refractario. El efecto de prolongación durante el periodo refractario es uno de los mecanismos de acción anti-arrítmica, y es un importante indicador que puede utilizarse a la hora de juzgar la eficacia en arritmia clínica. Los agentes anti-arrítmicos convencionales que tienen el efecto de prolongación durante el periodo refractario como el mecanismo principal (tales como d-sotalol, que pertenece a la Clase III de la clasificación de agentes 15 antiarrítmicos de acuerdo con Vaughan Williams) tienen los problemas terapéuticos de inducir una arritmia muy peligrosa, que conduce a la muerte súbita de los torsades de pointes, entre otros, debido a la prolongación de la acción potencial en el músculo ventricular correlacionada
con el efecto de prolongación durante el periodo refractario y, de esta manera, se convierten en el problema terapéutico en arritmia principalmente del músculo auricular (tal como taquicardia supraventricular, palpitación auricular, fibrilación auricular y similares).
Para resolver los problemas, los inventores de la presente invención realizaron la investigación de compuestos que tienen el efecto de prolongación durante el periodo refractario, más selectivos por el músculo auricular que por el músculo ventricular, y descubrieron que el compuesto de fórmula (I) o (II) tiene un efecto de prolongación durante el periodo refractario selectivo para el músculo auricular, sin ninguna influencia durante el periodo refractario y una acción potencial sobre el músculo ventricular. La diferencia entre los hallazgos de los inventores y la técnica anterior radica en proporcionar el efecto de prolongación durante el periodo refractario selectivo para el músculo auricular para este grupo de compuestos, que puede demostrarse mediante los hechos de que no hay influencia sobre la duración del periodo de acción potencial del músculo ventricular aislado, y no hay influencia sobre el QT en el electrocardiograma de animales anestesiados. A partir de lo anterior, los compuestos de la presente invención no mostraron una acción de inducción de la arritmia en el músculo ventricular, por lo que pueden contribuir a un uso mucho más seguro en la arritmia, principalmente del músculo auricular en comparación con la técnica anterior. El presente conocimiento técnico es beneficioso para usos terapéuticos o preventivos como agentes de fibrilación anti-auriculares, agentes auriculares anti-palpitación y agentes anti-taquicardia auricular relacionados con arritmia auricular paroxismal, crónica, pre-operatoria, intraoperatoria o post-operatoria, prevención en el progreso que conduce a émbolos debido a la arritmia de naturaleza auricular, prevención en el progreso que conduce a arritmia o taquicardia ventricular desde arritmia o taquicardia auricular, y desviar el pronóstico amenazante para la vida debido a la acción preventiva sobre la arritmia o taquicardia auricular que conduce a arritmia o taquicardia ventricular.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica o una composición farmacéutica veterinaria que contiene un compuesto de fórmula (I) o (II) en una cantidad eficaz para estos tratamientos.
Como las formas de administración para el compuesto de acuerdo con la presente invención, pueden mencionarse formas de administración parenteral tales como inyecciones (inyecciones subcutánea, intravenosa, intramuscular e intraperitoneal), pomadas, supositorios, aerosoles y similares, y formas de administración oral tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, píldoras, jarabes, soluciones, emulsiones, suspensiones y similares.
La composición farmacéutica o farmacéutica veterinaria descrita anteriormente contiene el compuesto de acuerdo con la presente invención en una cantidad de aproximadamente 0,01 -99,5%, preferentemente aproximadamente 0,1-30%, basado en el peso total de la composición.
Además del compuesto de acuerdo con la presente invención o la composición que contiene el compuesto, pueden contenerse otros compuestos farmacéuticamente o veterinariamente farmacéuticamente activos.
Adicionalmente, estas composiciones pueden contener la pluralidad de compuestos de acuerdo con la presente invención.
Una cantidad del compuesto de acuerdo con la presente invención a usar en la administración clínica puede variar dependiendo de la edad, peso y sensitividad del paciente, estado sintomático y similares, aunque una cantidad eficaz en administración clínica es generalmente de aproximadamente 0,003-1,5 g, preferentemente de 0,01-0,6 g, por día para un adulto. Si fuera necesario, sin embargo, puede usarse una cantidad fuera del intervalo mencionado anteriormente.
El compuesto de acuerdo con la presente invención se formula para administración por medios farmacéuticos convencionales.
Es decir, se preparan comprimidos, cápsulas, gránulos y píldoras para administración oral usando excipientes tales como sacarosa, lactosa, glucosa, almidón y manitol; aglutinantes tales como hidroxipropil celulosa, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, metil celulosa y polivinil pirrolidona; disgregantes tales como almidón, carboximetil celulosa o su sal de calcio, celulosa microcristalina y polietilenglicol; lubricantes tales como talco, estearato de magnesio o calcio, y sílice; agentes lubricantes tales como laurato sódico, glicerol y similares.
Las inyecciones, soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y aerosoles se preparan usando disolventes para los componentes activos tales como agua, alcohol etílico, alcohol isopropílico, propilenglicol, 1,3-butilenglicol y polietilenglicol; tensioactivos tales como éster de ácido graso de sorbitano, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano, éster de ácido graso de polioxietileno, polioxietilen éter de aceite de ricino hidrogenado y lecitina; agentes de suspensión tales como sal carboximetil sódica, derivados de celulosa tales como metil celulosa o similares, y gomas naturales tales como goma arábiga, tragacanto o similares; y conservantes tales como ésteres del ácido p-hidroxibenzoico, cloruro de benzalconio, sales de ácido sórbico y similares.
Para las pomadas, que son compuestos farmacéuticos que se adsorben transdérmicamente, por ejemplo, vaselina blanca, parafina líquida, alcoholes superiores, pomadas Macrogol, pomadas hidrófilas, se usan bases de tipo gel acuoso y similares.
Los supositorios se preparan usando, por ejemplo, grasas de cacao, polietilenglicol,
lanolina, triglicérido de ácido graso, aceite de coco, polisorbato y similares.
Ejemplos
La presente invención se ilustra en detalle mediante los siguientes Ejemplos, aunque la
presente invención no se limita a estos Ejemplos.
[Ejemplos de Síntesis]
Adicionalmente, complejo de salen de manganeso Ph,Ph (XX) y complejo de salen de manganeso Cyc,Ph (XY) se refieren a compuestos ópticamente activos de la siguiente fórmula que se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento similar al descrito en la Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública Nº Hei 7-285983.
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10 Ejemplo de Síntesis 1 3/2 Maleato de (±)-trans-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin3-ol
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2,2,9-Trimetil-2H-pirano[2,3-g]quinolina
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15
A una solución de 6-amino-2,2-dimetilcromeno (10,1 g, 57,7 mmol) en etanol (500 ml), se le añadieron metil vinil cetona (33,0 ml, 404 mmol), ácido m-nitrobencenosulfónico (21,1 g, 104 mmol), cloruro de cinc (1,97 g, 14,4 mmol) y ácido clorhídrico al 35% (24 ml, 289 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 110ºC durante 5 horas. Tras
20 completarse la reacción, el etanol se retiró por destilación, se añadió agua, y la solución resultante se neutralizó con hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con solución acuosa de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna a presión media (hexano/acetato de etilo = 3/1) y se obtuvo el
25 producto pretendido (rendimiento: 38%).
5
10
15
20
25
30
134
Producto amorfo de color castaño 1H RMN (CDCl3) δ; 1,51 (s, 6 H), 2,59 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 5,90 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 4,4 Hz, 1 H) EM (IEN+) m/z; 226 [M+1]+ (±)-trans-2,2,9-Trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol
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A una solución de 2,2,9-trimetil-2H-pirano[2,3-g]quinolina (530 mg, 2,35 mmol) en dimetilsulfóxido (8 ml), se le añadieron N-bromosuccinimida (920 mg, 5,17 mmol) y agua (1,6 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Se añadió solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico a la fase acuosa y la solución resultante se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para obtener un producto bruto de (±)-trans-3-bromo-2,2,9-trimetil-3,4dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-4-ol. A temperatura ambiente, se añadieron 1,4-dioxano (30 ml) y 1 mol/l de solución acuosa de hidróxido sódico (5,64 ml) a la misma, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Tras completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por destilación para obtener un producto bruto de 3,4-epoxi-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolina. Al residuo, de 1,4-dioxano (3,2 ml), se le añadieron perclorato de litio (250 mg, 2,35 mmol) y 2feniletilamina (0,35 ml, 2,82 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 75ºC durante 5 horas. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y después con solución acuosa de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1) y se obtuvo el producto pretendido (3-etapas, rendimiento: 26%). 1H RMN (CDCl3) δ; 1,26 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H), 2,83 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,96-3,12 (m, 3 H), 3,60 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,88 (dd, J = 1,1 Hz, 10,5 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,18-7,32 (m, 6 H), 7,98 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 4,4 Hz, 1 H) EM (IEN+) m/z; 363 [M+1]+
A una solución de (±)-trans-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (219 mg, 0,60 mmol) en acetato de etilo (3 ml), se le añadió gota a gota una solución de ácido maleico (77 mg, 0,66 mmol) en acetato de etilo (1 ml), la solución de
5 reacción resultante se enfrió a 0ºC, se añadió hexano (10 ml) a la misma, y el sólido precipitado se retiró por filtración para obtener 3/2 maleato de (±)-trans-2,2,9-trimetil-4-[(2feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (rendimiento: 72%). Cristales de color amarillo pf: 172-174ºC (descomposición)
10 1H RMN (DMSO-d6) δ; 1,17 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H), 2,94-3,37 (m, 4 H), 4,10 (dd, J = 6,1 Hz, 9,4 Hz, 1 H), 4,72 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 6,09 (s, 3 H), 6,33 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,237,35 (m, 6 H), 7,42 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 4,1 Hz, 1 H) Ejemplo de Síntesis 2 (±)-trans-2,2,7,9-Tetrametil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol
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Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis 1. 2,2,7,9-Tetrametil-2H-pirano[2,3-g]quinolina
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(Rendimiento: 59%)
20 Producto oleoso de color castaño negruzco 1H RMN (CDCl3) δ: 1,49 (s, 6 H), 2,54 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 5,86 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 240 [M+1]+
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(Rendimiento: 82%) 1H RMN (CDCl3) δ; 1,47 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 4,28 (d, J = 9,6 Hz, 1
H), 5,14 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 336, 338 [M+1]+ (±)-trans-2,2,7,9-Tetrametil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (rendimiento: 17%)
5 Cristales de color blanco pf: 144-147ºC 1H RMN (CDCl3) δ; 1,25 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 1,90 (s a, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 2,81 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,97-3,10 (m, 2 H), 3,19 (s a, 1 H), 3,58 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,85 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,17-7,31 (m, 6 H), 7,91 (s, 1 H)
10 EM (IEN+) m/z; 377 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 421 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 3 1 Maleato de (±)-trans-2,2,8,9-tetrametil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol
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Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis 1. 2,2,8,9-Tetrametil-2H-pirano[2,3-g]quinolina
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(Rendimiento: 50%)
20 1H RMN (CDCl3) δ; 1,50 (s, 6 H), 2,50 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 5,87 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 240 [M+1]+ (±)-trans-3-Bromo-2,2,7,9-tetrametil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-4-ol
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25 (Rendimiento: 65%) 1H RMN (CDCl3) δ; 1,48 (s, 3 H), 1,69 (s, 3 H), 1,80 (s a, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 4,28 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 5,15 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 336, 338 [M+1]+ 1 Maleato de (±)-trans-2,2,8,9-tetrametil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 4%) Cristales de color blanco
5 pf: 199-203ºC 1H-RMN (DMSO-d6) δ; 1,17 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 2,89-3,40 (m, 4 H), 4,07 (dd, J = 5,5 Hz, 9,4 Hz, 1 H), 4,66 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 6,05 (s, 2 H), 6,28 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,22-7,35 (m, 5 H), 7,43 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 377 [M+1]+
10 EM (IEN-) m/z; 421 [M+45]+ (aducto de COOH) Ejemplo de Síntesis 4 3/2 Maleato de (±)-trans-2,2,7-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin3-ol
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15 2,2,7-Trimetil-2H-pirano[2,3-g]quinolina
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A 6-amino-2,2-dimetilcromeno (1,00 g, 5,71 mmol), se le añadieron ácido clorhídrico al
35% (1,43 ml, 17,1 mmol), p-cloranilo (1,40 g, 5,71 mmol) y n-butanol (1,3 ml) a temperatura
ambiente y la temperatura se aumentó a 120ºC. Se añadió una solución de aldehído de crotilo
20 (0,567 ml, 6,84 mmol) en n-butanol (0,52 ml) y la mezcla resultante se agitó a 120ºC durante 20 minutos. Se añadió una solución de cloruro de cinc (0,777 g, 5,71 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla resultante se agitó a 120ºC durante 20 minutos. Tras completarse la reacción, se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
25 Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 2/1), y se recristalizó en acetato de etilo obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 22%). Sólido de color gris 1H RMN (CDCl3) δ; 1,48 (s, 6 H), 2,67 (s, 3 H), 5,87 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 9,9 Hz, 1
30 H), 7,05 (s, 1 H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1 H)
EM (IEN+) m/z; 226 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 225 [M]+ (±)-trans-3-Bromo-2,2,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-4-ol
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5 Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis 1. (Rendimiento: 24%) 3/2 Maleato de (±)-trans-2,2,7-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin3-ol (Rendimiento: 12%)
10 Cristales de color blanco 1H-RMN (DMSO-d6) δ; 1,15 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,70-3,38 (m, 4 H), 4,09 (dd, J = 5,8 Hz, 9,4 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 6,08 (s, 3 H), 6,29 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,227,35 (m, 6 H), 7,40 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 363 [M+1]+
15 EM (IEN-) m/z; 407 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 5 2 Maleato de (±)-trans-2,2,8-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3ol
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Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis 4. 2,2,8-Trimetil-2H-pirano[2,3-g]quinolina
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(Rendimiento: 17%) 1H RMN (CDCl3) δ; 1,48 (s, 6 H), 2,45 (s, 3 H), 5,87 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 9,9 Hz, 1
25 H), 7,00 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) EM (IEN+) m/z; 226 [M+1]+ (±)-trans-3-Bromo-2,2,8-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-4-ol
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(Rendimiento: 54%) EM (IEN+) m/z; 322, 324 [M+1]+ 2 Maleato de (±)-trans-2,2,8-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3
5 ol (Rendimiento: 20%) Cristales de color blanco 1H RMN (DMSO-d6) δ; 1,15 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,97-3,39 (m, 4 H), 4,09 (dd, J = 6,1 Hz, 9,4 Hz, 1 H), 4,71 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,15 (s, 4 H), 6,32 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,19
10 7,36 (m, 5 H), 7,97 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H) Ejemplo de Síntesis 6 1 Maleato de (±)-trans-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol
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15 A una solución de 2,2,9-trimetil-2H-pirano[2,3-g]quinolina (1,56 g, 6,92 mmol) en cloroformo (15,6 ml), se le añadió gota a gota una solución de ácido m-cloroperbenzoico (2,61 g, 15,2 mmol) en cloroformo (6,4 ml)-metanol (1,6 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Tras completarse la reacción, la solución de reacción se extrajo con solución acuosa de tiosulfato sódico y la fase orgánica
20 resultante se lavó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y después con solución acuosa de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, se añadieron cloroformo (33 ml), cloruro de p-toluenosulfonilo (1,32 g, 6,92 mmol) y carbonato potásico (0,954 g, 6,92 mmol) al residuo a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 3 horas. Tras completarse la reacción, se añadió
25 agua a la solución de reacción, y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica resultante se lavó con solución acuosa de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 2/1) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 67%).
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Sólido de color amarillo pálido 1H RMN (CDCl3) δ; 1,42 (s, 6 H), 2,48 (d, J = 0,8 Hz, 3 H), 5,83 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 260 [M+1]+ (±)-trans-3-Bromo-7-cloro-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-4-ol
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En lo sucesivo en el presente documento, el compuesto pretendido se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis 1.
10 (Rendimiento: 44%) EM (IEN+) m/z; 356, 358 [M+1]+ 1 Maleato de (±)-trans-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 58%)
15 Cristales de color blanco pf: 221-226ºC (descomposición) 1H RMN (DMSO-d6) δ; 1,17 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,93-3,32 (m, 4 H), 4,05 (m, 1 H), 4,65 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 6,05 (s, 2 H), 6,28 (s a, 1 H), 7,22-7,34 (m, 5 H), 7,43 (s, 2 H), 8,32 (s, 1 H)
20 EM (IEN+) m/z; 397 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 441 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 7 1 Maleato de (±)-trans-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-7-carbonitrilo
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2,2,9-Trimetil-2H-pirano[2,3-g]quinolin-7-carbonitrilo
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A una solución de 2,2,9-trimetil-2H-pirano[2,3-g]quinolina (4,36 g, 19,3 mmol) en cloroformo (43,6 ml), se le añadió gota a gota una solución de ácido m-cloroperbenzoico (7,35 g, 42,6 mmol) en cloroformo (17,4 ml)-metanol (4,36 ml) a temperatura ambiente y la mezcla
5 resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras completarse la reacción, la solución de reacción se extrajo con solución acuosa de tiosulfato sódico y la fase orgánica resultante se lavó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y después con solución acuosa de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, se añadieron acetonitrilo (19,3 ml), trimetilsililcianuro (7,27 ml, 57,9
10 mmol) y trietilamina (5,38 ml, 38, 6 mmol) al residuo, a temperatura ambiente, y la solución resultante se agitó a 70ºC durante 3,5 horas. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico a la solución de reacción, y se extrajo con cloroformo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 2/1) y se obtuvo el
15 producto pretendido (rendimiento: 55%). Sólido de color amarillo pálido 1H RMN (CDCl3) δ; 1,52 (s, 6 H), 2,62 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 5,97 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 251 [M+1]+
20 (±)-trans-3-Bromo-4-hidroxi-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-7-carbonitrilo
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En lo sucesivo en el presente documento, el compuesto pretendido se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis 1. (Rendimiento: 36%)
25 EM (IEN+) m/z; 349 [M+1]+ 1 Maleato de (±)-trans-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-7-carbonitrilo Cristales de color blanco pf: 218-220ºC (descomposición)
30 1H RMN (DMSO-d6) δ; 1,20 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 2,96-3,33 (m, 4 H), 4,04-4,06
(m, 1 H), 4,64 (s a, 1 H), 6,05 (s, 2 H), 6,29 (s a, 1 H), 7,25-7,31 (m, 5 H), 7,50 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 388 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 432 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 8 (±)-trans-3,3-Dimetil-1-[(2-feniletil)amino]-2,3-dihidro-1H-pirano[3,2-f]quinolin-2-ol
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6-[(1,1-dimetil-2-propinil)oxi]quinolina
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10 Una solución de 2-metil-3-butin-2-ol (2,45 ml, 25,1 mmol) y 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-7undeceno (4,25 ml, 28,4 mmol) en acetonitrilo (15,5 ml) se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y se añadió anhídrido trifluoroacético (3,55 ml, 25,1 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se añadió gota a gota a una solución mixta de de 6-hidroxiquinolina (2,43 g, 16,7 mmol), cloruro de cobre (I) (8,3 mg, 0,0835 mmol), acetonitrilo (15,5 ml) y 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-7-undeceno
15 (4,25 ml, 28,4 mmol) a 0ºC, y se agitó a 0ºC durante 3 horas. La solución resultante se acidificó con 1 mol/l de HCI y se extrajo con acetato de etilo, y la fase acuosa resultante se neutralizó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1 a 1/3) y se obtuvo el
20 producto pretendido. Sólido de color amarillo pálido pf: 65-67ºC 1H-RMN (CDCl3) δ; 1,86 (s, 6 H), 2,70 (s, 1 H), 7,69-7,71 (2H), 7,80 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 8,3 Hz1H), 9,01 (s a, 1 H)
25 EM (CG) m/z; 211 [M]+ 3,3-Dimetil-3H-pirano[3,2-f]quinolina
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Una solución de 6-[(1,1-dimetil-2-propinil)oxi]quinolina (16,7 mmol) en 1,2diclorobenceno (10 ml) se agitó a 180ºC durante 1 hora. Tras completarse la reacción, el disolvente se retiró por destilación, y el residuo se recristalizó en hexano-acetato de etilo obteniéndose el compuesto pretendido (2-etapas, cuant.).
5 Cristales de color verde pf: 104-107ºC 1H RMN (CDCl3) δ; 1,54 (s, 6 H), 5,89 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,73(s a, 1 H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,74 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 9,03 (s a, 1 H)
10 EM (CG) m/z; 211 [M]+ (±)-trans-3,3-dimetil-1-[(2-feniletil)amino]-2,3-dihidro-1H-pirano[3,2-f]quinolin-2-ol
En lo sucesivo en el presente documento, el compuesto pretendido se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis 1. pf: 180-182ºC
15 1H-RMN (CDCl3) δ; 1,32 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,63 (s a, 1 H), 2,43 (s a, 1 H), 2,69-2,84 (m, 3 H), 2,92-2,97 (m, 1 H), 3,83 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,10-7,29 (m, 6 H), 7,86 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,71 (dd, J = 1,7 Hz, 4,1 Hz, 1 H) EM (IEN+) m/z; 349 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 393 [M+45]+ (aducto de HCOOH)
20 Ejemplo de Síntesis 9 (±)-trans-8-Cloro-3,3-dimetil-1-[(2-feniletil)amino]-2,3-dihidro-1H-pirano[3,2-f]quinolin-2-ol
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Usando 3,3-dimetil-3H-pirano[3,2-f]quinolina, el compuesto pretendido se sintetizó de manera análoga al procedimiento del Ejemplo de Síntesis 6. 25 8-Cloro-3,3-dimetil-3H-pirano[3,2-f]quinolina
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(Rendimiento: 82%)
Producto oleoso de color castaño-rojizo
1H RMN (CDCl3) δ; 1,49 (s, 6 H), 5,77 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 30 9,1 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H)
EM (IEN+) m/z; 246 [M+1]+ (±)-trans-2-Bromo-8-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirano[3,2-f]quinolin-1-ol
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(Rendimiento: 45%)
5 (±)-trans-8-Cloro-3,3-dimetil-1-[(2-feniletil)amino]-2,3-dihidro-1H-pirano[3,2-f]quinolin-2-ol (Rendimiento: 60%) Cristales de color blanco pf: 141-143ºC 1H-RMN (CDCl3) δ; 1,28 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,64 (s a, 2 H), 2,65-2,78 (m, 3 H), 2,86-2,96
10 (m, 1 H), 3,84 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,06 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,08-7,30 (m, 7 H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) EM (IEN+) m/z; 383 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 427 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 10
15 (±)-trans-2-Hidroxi-3,3-dimetil-1-[(2-feniletil)amino]-2,3-dihidro-1H-pirano[3,2-f]quinolin-8carbonitrilo
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Usando 3,3-dimetil-3H-pirano[3,2-f]quinolina, el compuesto pretendido se sintetizó de manera análoga al procedimiento del Ejemplo de Síntesis 7. 20 3,3-Dimetil-3H-pirano[3,2-f]quinolin-8-carbonitrilo
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(Rendimiento: cuant.)
Sólido de color amarillo
1H RMN (CDCl3) δ; 1,52 (s, 6 H), 5,80 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 7,37 (d, J 25 = 9,4 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H)
EM (IEN+) m/z; 237 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 235 [M-1]+ (±)-trans-2-Bromo-1-hidroxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirano[3,2-f]quinolin-8-carbonitrilo
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(Rendimiento: 49%)
5 1H RMN (CDCl3) δ; 1,60 (s, 3 H), 1,69 (s, 3 H), 2,72 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,43 (dd, J = 3,9 Hz, 7,2 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,72 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) EM (IEN+) m/z; 333, 335 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 379 [M+45]+ (aducto de HCOOH)
10 (±)-trans-2-Hidroxi-3,3-dimetil-1-[(2-feniletil)amino]-2,3-dihidro-1H-pirano[3,2-f]quinolin-8carbonitrilo (Rendimiento: 72%) Cristales de color blanco pf: 93-96ºC
15 1H RMN (CDCl3) δ; 1,30 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 1,60 (s a, 3 H), 2,13 (s a, 1 H), 2,66-2,79 (m, 3 H), 2,88-2,98 (m, 1 H), 3,87(d, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,08 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,23-7,27 (m, 3 H), 7,30 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) EM (IEN+) m/z; 374 [M+1]+
20 EM (IEN-) m/z; 418 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 11 (Comparativo) (±)-trans-2-Hidroxi-3,3-dimetil-1-[(2-feniletil)amino]-2,3-dihidro-1H-pirano[3,2-f]quinolin-8carboxamida
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25 A una solución de (±)-trans-2-hidroxi-3,3-dimetil-1-[(2-feniletil)amino]-2,3-dihidro-1Hpirano[3,2-f]quinolin-8-carbonitrilo (400 mg, 1,07 mmol) en t-butanol (40 ml), se le añadió hidróxido potásico (800 mg, 14,3 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 2 hora. Tras completarse la reacción, se añadió una solución acuosa de cloruro sódico a la solución de reacción, y se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/1) y se recristalizó en hexano-acetato de etilo obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 54%). Cristales de color blanco
5 pf: 197-199ºC 1H RMN (CDCl3) δ; 1,32 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 1,71 (s a, 2 H), 2,29 (s a, 1 H), 2,69-2,76 (m, 3 H), 2,89-2,97 (m, 1 H), 3,86 (s a, 1 H), 4,13 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 5,62 (s a, 1 H), 7,10 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,20-7,28 (m, 4 H), 7,89 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,98 (s a, 1 H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1 H)
10 EM (IEN+) m/z; 392 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 436 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 12 1 Maleato de (3R*,4S*)-2,2,7,9-tetrametil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol
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(3R*,4R*)-3,4-epoxi-2,2,7,9-tetrametil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolina
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A una solución de 2,2,7,9-tetrametil-2H-pirano[2,3-g]quinolina (4,64 g, 19,4 mmol) en acetato de etilo (70 ml), se le añadieron N-metil imidazol (0,303 ml, 3,88 mmol) y complejo de 20 salen de manganeso Ph,Ph (XX) (201 mg, 0,194 mmol) a temperatura ambiente y se añadió solución acuosa de hipoclorito sódico (25,6 g, 1,513 mol/kg, 38,8 mmol) gota a gota, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Además, en un baño de agua, se añadió solución acuosa de hipoclorito sódico (25,6 g, 1,513 mol/kg, 38,8 mmol), y la mezcla resultante se agitó en un baño de agua durante 1 hora. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa 25 de tiosulfato sódico a la solución de reacción, la mezcla resultante se filtró a través de celite y se extrajo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y después con solución acuosa de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/3) y se obtuvo el producto pretendido
(rendimiento: 68%). > 99,9% ee; CHIRALPAK AD-RH tampón fosfato 20 mM (pH 8,0)/acetonitrilo = 60/40. Tiempo de retención: 5,7 min. 1H RMN (CDCl3) δ; 1,30 (s, 3 H), 1,64 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 3,59 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,14 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 256 [M+1]+ 1 Maleato de (3R*,4S*)-2,2,7,9-tetrametil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol
A una solución de (3R*,4R*)-3,4-epoxi-2,2,7,9-tetrametil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolina (0,80 g, 3,14 mmol) en 1,4-dioxano (1,6 ml), se le añadieron perclorato de litio (334 mg, 3,14 mmol) y 2-feniletilamina (0,473 ml, 3,77 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 1 hora. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico a la solución de reacción, y se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica resultante se lavó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y después con solución acuosa de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo). Además, después de retirar por destilación el disolvente, se añadió acetato de etilo (2 ml) y una solución de ácido maleico (376 mg, 3,23 mmol) en acetato de etilo (8 ml) se añadió gota a gota. El sólido precipitado resultante se filtró obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 86%). Cristales de color blanco pf: 215-219ºC (descomposición) 1H RMN (DMSO-d6) δ; 1,16 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,93-3,39 (m, 4 H), 4,07 (dd, J = 6,4 Hz, 9,4 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 6,05 (s, 2 H), 6,27 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,24-7,26 (m, 4 H), 7,30 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 377 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 421 [M+45]+ (aducto de NCOOH) Ejemplo de Síntesis 13 1 Maleato de (3R*,4S*)-2,2,7-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin3-ol
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Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis
12. (3R*,4R*)-3,4-epoxi-2,2,7-trimetil-3,4-dihidro-2H-pireno[2,3-g]quinolina
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99,3% ee; CHIRALPAK AD-RH tampón fosfato 20 mM (pH 8,0)/acetonitrilo = 60/40. Tiempo de
5 retención: 6,2 min. 1H RMN (CDCl3) δ; 1,28 (s, 3 H), 1,64 (s, 3 H), 2,71 (s, 3 H), 3,59 (d, J =4,4 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 242 [M+1]+ 1 Maleato de (3R*,4S*)-2,2,7-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin
10 3-ol Cristales de color blanco pf: 214-217ºC (descomposición) 1H RMN (DMSO-d6) δ; 1,15 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 2,93-3,14 (m, 4 H), 4,03-4,07 (m, 1 H), 4,61 (s a, 1 H), 6,04 (s, 2 H), 6,23 (s a, 1 H), 7,23-7,39 (m, 7 H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1
15 H), 8,31 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 363 [M+1]+ EM (IEN") m/z; 407 [M+45]+ (aducto de COOH) Ejemplo de Síntesis 14 1 Maleato de (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3
20 g]quinolin-7-carbonitrilo
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Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis
12. (3R*,4R*)-3,4-epoxi-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-7-carbonitrilo
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(Rendimiento: 33%) 99,1% ee; CHIRALCEL OJ-R acetonitrilo/metanol/solución acuosa 0,01 M de cloruro sódico = 1/3/3. Tiempo de retención: 18,6 min.
1H RMN (CDCl3) δ; 1,33 (s, 3 H), 1,66 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 3,64 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 267 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 265 [M-1]+
5 1 Maleato de (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-7-carbonitrilo (Rendimiento: 23%) Cristales de color castaño pálido 1H RMN (DMSO-d6) δ; 1,20 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 2,98-3,33 (m, 4 H), 4,09 (m, 1
10 H), 4,71 (s a,1H), 6,09 (s, 2 H), 6,33 (s a, 1 H), 7,23-7,34 (m, 5 H), 7,51 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 388 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 432 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 15 (Comparativo)
15 (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-7carboxamida
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Este compuesto se sintetizó a partir de (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-7-carbonitrilo de manera análoga al
20 procedimiento del Ejemplo de Síntesis 11 (rendimiento: 9%). Cristales de color blanco pf: 168-169ºC 1H-RMN (CDCl3) δ; 1,26 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 1,83 (s a, 3 H), 2,65 (s, 2 H), 2,90-3,16 (m, 4 H), 3,66 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 5,61 (s a, 1 H), 7,24-7,36 (m, 5 H), 7,85
25 (s, 1 H), 8,00 (s a, 1 H), 8,04 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 406 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 450 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 16 (Comparativo) 1 Maleato de (3R*,4S*)-{3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3
30 g]quinolin-7-il}etanona Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis
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12. (3R*,4S*)-{3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-7il}etanona
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A una solución de (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-g]quinolin-7-carbonitrilo (120 mg, 0,309 mmol) en benceno (1,6 ml)-éter dietílico (1,4 ml), se añadió gota a gota una solución de bromuro de metil magnesio 3,0 M en éter dietílico
10 (0,30 ml) a 0-5ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Una solución de bromuro de metil magnesio 3,0 M en éter dietílico (0,50 ml) se añadió gota a gota a 0-5ºC, y la mezcla resultante se agitó adicionalmente durante 30 minutos. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa de cloruro de amonio y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por
15 destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 25%). 1H RMN (CDCl3) δ; 1,19 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 2,53 (d, J = 0,8 Hz, 3 H), 2,76 (s, 3 H), 2,77-3,06 (m, 5 H), 3,55 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,81 {66, J = 1,4 Hz, 10,5 Hz, 1 H), 7,15-7,29 (m, 6 H), 7,78 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 1,4 Hz, 1 H)
20 EM (IEN+) m/z; 405 [M+1]+ 1 Maleato de (3R*,4S*)-{3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-7-il}etanona
A una solución de (3R*,4S*)-{3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-g]quinolin-7-il}etanona (31,3 mg, 0,077 mmol) en acetato de etilo (2 ml), se le añadió
25 gota a gota una solución de ácido maleico (10,0 mg, 0,086 mmol) en acetato de etilo (2 ml), y el sólido precipitado se filtró obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 80%). Cristales de color blanco pf: 230-234ºC (descomposición) 1H RMN (DMSO-d6) δ; 1,18 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 2,74 (s, 3 H), 2,98-3,34 (m, 4 H), 4,10 (m, 1 H), 4,66 (s a, 1 H), 6,05 (s, 2 H), 6,29 (s a, 1 H), 7,25-7,36 (m, 5 H), 7,48 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H) Ejemplo de Síntesis 17 (1S*,2R*)-3,3-dimetil-1-[(2-feniletil)amino]-2,3-dihidro-1H-pirano[3,2-f]quinolin-2-ol
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5
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis
12. (Rendimiento: 2-etapas, 4%) Cristales de color blanco
10 pf: 170-171ºC 1H-RMN (CDCl3) δ; 1,31 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,61 (s a, 6 H), 2,71-2,84 (m, 3 H), 2,91 -2,97 (m, 1 H), 3,83 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,11 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 7,98 Hz, 1 H), 7,187,25 (m, 5 H), 7,90 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,73 (dd, J = 1,4 Hz, 4,1 Hz, 1 H)
15 EM (IEN+) m/z; 349 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 393 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Forma epoxi, 97,1% ee; CHIRALCEL OJ-R acetonitrilo/metanol/solución acuosa 0,01 M de cloruro sódico = 1/3/3. Tiempo de retención: 7,0 min.
20 Ejemplo de Síntesis 18 (Comparativo) 1 Maleato de (3R*,4S*)-7-hidroximetil-2,2,9-trimetil-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-g]quinolin-3-ol
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Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis 25 12. Acetato de (2,2,9-trimetil-2H-pirano[2,3-g]quinolin-7-il)-metilo
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A una solución de 2,2,7,9-tetrametil-2H-pirano[2,3-g]quinolina (3,0 g, 12,5 mmol) en
cloroformo (30,0 ml), se le añadió gota a gota una solución de ácido m-cloroperbenzoico (4,76 g, 27,6 mmol) en cloroformo (12 ml)-metanol (3 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa de tiosulfato sódico a la solución de reacción, y se extrajo. La fase 5 orgánica resultante se lavó con hidrogenocarbonato sódico y después con solución acuosa de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, se añadió anhídrido acético (12 ml) al residuo, y la mezcla resultante se agitó a 150ºC durante 1 hora. Tras completarse la reacción, el anhídrido acético se retiró por destilación, el residuo se neutralizó con solución acuosa de carbonato sódico, se extrajo con
10 cloroformo, y la fase orgánica resultante se lavó con solución acuosa de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna a presión media (hexano/acetato de etilo = 2/1) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 64%). Producto oleoso de color negro
15 1H RMN (CDCl3) δ; 1,50 (s, 6 H), 2,17 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 5,30 (s, 2 H), 5,90 (d, J = 9,91 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 298 [M+1]+ Acetato de (3R*,4R*)-(3,4-epoxi-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-7-il)-metilo
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20 > 99,9% ee; CHIRALPAK AD-RH tampón fosfato 20 mM (pH 8,0)/acetonitrilo = 60/40. Tiempo de retención: 5,4 min. EM (IEN+) m/z; 314 [M+1]+ (3R*,4S*)-7-hidroximetil-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin3-ol
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25
A una solución de acetato de (3R*,4R*)-(3,4-epoxi-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-g]quinolin-7-il)-metilo (403 mg, 1,29 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml), se le añadieron perclorato de litio (137 mg, 1,29 mmol) y 2-feniletilamina (0,195 ml, 1,55 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 1,5 horas. Tras completarse la
30 reacción, se añadió solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico a la solución de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y después con solución acuosa de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna a presión media (hexano/acetato de etilo = 1/1) y se
5 obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 32%). 1H RMN (CDCl3) δ; 1,24 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,87-3,08 (m, 5 H), 3,63 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,81 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 7,23-7,36 (m, 6 H), 7,75 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 393 [M+1]+
10 EM (IEN-) m/z; 437 [M+45]+ (aducto de HCOOH) 1 Maleato de (3R*,4S*)-7-hidroximetil-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-g]quinolin-3-ol
A una solución de (3R*4S*)-7-hidroximetil-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (157 mg, 0,407 mmol) en acetato de etilo (4 ml), se añadió gota a
15 gota una solución de ácido maleico (52 mg, 0,448 mmol) en acetato de etilo (2 ml), y el sólido precipitado se filtró obteniéndose el compuesto pretendido (rendimiento: 80%). Cristales de color amarillo pálido pf: 216-221ºC 1H RMN (DMSO-d6) δ; 1,17 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,98-3,40 (m, 4 H), 4,06-4,11
20 (m, 1 H), 3,81 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,66-4,69 (3 H), 5,50 (s a, 1 H), 6,06 (s, 2 H), 6,30 (s a, 1 H), 7,23-7,35 (m, 5 H), 7,40 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H) Ejemplo de Síntesis 19 1 Maleato de (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol
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Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis
12. (3R*,4R*)-7-cloro-3,4-epoxi-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolina
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30 (Rendimiento: 78%)
97,1% ee; CHIRALCEL OJ-R acetonitrilo/metanol/solución acuosa 0,01 M de cloruro sódico = 1/3/3. Tiempo de retención: 18,9 min. Producto amorfo de color amarillo 1H RMN (CDCl3) δ; 1,28 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 2,59 (d, J = 0,8 Hz, 3 H), 3,60 (d, J = 4,4 Hz, 1
5 H), 4,13 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 8,02 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 276 [M+1]+ 1 Maleato de (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (rendimiento en 2 etapas: 34%)
10 Ejemplos de Síntesis 20-49 Los Ejemplos de Síntesis 20-49 se realizaron de manera análoga al procedimiento del Ejemplo de Síntesis 19.
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ópticamente activo
Compuesto Nº Ejemplo de Síntesis 20
Comparativo Ejemplo de Síntesis 21
Comparativo Ejemplo de Síntesis 22
Comparativo Ejemplo de Síntesis 23
Ejemplo de Síntesis 24 Ejemplo de Síntesis 25 Ejemplo de Síntesis 26
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Compuesto Nº Ejemplo de Síntesis 27
Comparativo
Ejemplo de Síntesis 28 Comparativo
Ejemplo de Síntesis 29 Comparativo
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ópticamente activo
Compuesto Nº Ejemplo de Síntesis 30
Comparativo
Ejemplo de Síntesis 31 Comparativo
Ejemplo de Síntesis 32 Comparativo
Ejemplo de Síntesis 33 Comparativo
Ejemplo de Síntesis 34 Comparativo
Ejemplo de Síntesis 35 Comparativo
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ópticamente activo
Compuesto Nº Ejemplo de Síntesis 36
Ejemplo de Síntesis 37 Ejemplo de Síntesis 38
Comparativo Ejemplo de Síntesis 39
Ejemplo de Síntesis 40
Ejemplo de Síntesis 41
Ejemplo de Síntesis 42
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ópticamente activo
Compuesto Nº Ejemplo de Síntesis 43
imagen1 Comparativo Ejemplo de Síntesis 44
Comparativo Ejemplo de Síntesis 45
Comparativo Compuesto Nº Ejemplo de Síntesis 46 Ejemplo de Síntesis 47 Ejemplo de Síntesis 48 Ejemplo de Síntesis 49
imagen1 Comparativo
Ejemplo de Síntesis 20 (Comparativo) (3R*4S*)-4-(bencilamino)-7-cloro-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 81%)
5 Producto amorfo incoloro 1H RMN (CDCl3) δ: 1,28 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 1,60 (s a, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 3,12 (s, 1 H), 3,72 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 3,91 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 3,85-4,00 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,30-7,40 (m, 6 H), 8,08 (s, 1 H). EM (IEN+) m/z; 383 [M+1]+
10 EM (IEN-) m/z; 427 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 21 (Comparativo) (3R*,4S*)-4-{[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]amino}-7-cloro-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 92%)
15 Producto amorfo de color amarillo pálido 1H RMN (CDCl3) δ: 1,28 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H), 3,70 (d, J = 10,3 Hz, 1 H) 3,82 (ABc, J = 12,8 Hz, 2 H), 3,97 (dd, J = 10,3, 1 2 Hz, 1 H),5,96 (s, 2 H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H)
20 EM (IEN+) m/z; 427 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 22 (Comparativo) (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[(3-fenilpropil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 72%) Producto amorfo incoloro
25 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,28 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 1,80-1,95 (m, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 2,65-2,85 (m,
5 H), 3,24 (s, 1 H), 3,61 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) 7,10-7,20 (m, 3 H), 7,25-7,35 (m, 3 H), 7,94 (s, 1 H). EM (IEN+) m/z; 411 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 455 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 23 (3R*,4S*)-7-cloro-4-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-2,2,9-trimetil-3,4,-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 96%) Producto amorfo incoloro 1H RMN (CDCl3) δ: 1,25 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 1,57 (s a, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,80 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,90-3,10 (m, 3 H), 3,58 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) 6,95-7,05 (m, 2 H), 7,15-7,20 (m, 3 H), 7,26 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H). EM (IEN+) m/z; 415 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 24 (3R*,4S*)-7-cloro-4-{[2-(2-fluorofenil)etil]amino}-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 79%) Producto amorfo incoloro 1H RMN (CDCl3) δ: 1,25 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 1,61 (s a, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,95-3,10 (m, 3 H), 3,56 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,85 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,00-7,25 (m, 6 H), 7,90 (s, 1 H). EM (IEN+) m/z; 415 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 25 (3R*,4S*)-7-cloro-4-{[2-(4-clorofenil)etil]amino}-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 78%) Producto amorfo incoloro Ejemplo de Síntesis 26 (3R*,4S*)-4-{[2-(4-aminofenil)etil]amino}-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 40%) Producto amorfo incoloro 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,23 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 1,58 (s a, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,85-3,05 (m, 2 H), 3,11 (s a, 1 H), 3,57 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,11 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H). EM (IEN+) m/z; 412 [M+1]+
EM (IEN-) m/z; 456 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 27 (Comparativo) (3R*,4S*)-7-cloro-4-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 72%) Producto amorfo incoloro 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,27 (s, 1,5 H), 1,28 (s, 1,5 H), 1,56 (s, 3 H), 1,77 (s a, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 2,85-3,15 (m, 2 H), 3,68 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,75 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 4,75-4,85 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,27-7,40 (s, 6 H), 7,99 (s, 0,5 H), 8,00 (s, 0,5 H). EM (IEN+) m/z; 413 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 457 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 28 (Comparativo) (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2-fenilbutil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 50%) Producto amorfo de color castaño pálido 1H RMN (CDCl3) δ: 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,51-1,71 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 2,57-2,64 (m, 1 H), 2,86 (dd, J = 11,6, 9,1 Hz, 1 H), 2,86 (dd, J = 11,6, 5,2 Hz, 1 H), 3,55 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,74 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,20-7,32 (m, 4 H), 7,357,41 (m, 2 H), 7,74 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 425 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 29 (Comparativo) (3R*,4S*)-4-{[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]amino}-7-cloro-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 62%) Producto amorfo de color castaño pálido 1H RMN (CDCl3) δ: 1,26 (s, 3 H), 1,56 (s, 3 H), 1,66 (a, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,74 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,89-3,00 (m, 2 H), 3,1 (a, 1 H), 3,60 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 5,95 (ABc, 2 H), 6,66-6,77 (m, 3 H), 7,15 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H),7,83 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 441 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 30 (Comparativo) (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(1-piperidinil)etil]amino}-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 61%) Producto amorfo de color amarillo pálido 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,29 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 1,60 (s a, 2 H), 1,50-1,70 (m, 6 H), 2,30-2,60
(m, 6 H), 2,58 (s, 3 H), 3,06 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,54 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,80 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H). EM (IEN+) m/z; 404 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 448 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 31 (Comparativo) (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]amino}-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 55%) Producto amorfo incoloro 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,29 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 1,49-2,00 (m, 8 H), 2,10-2,25 (m, 2 H) 2,34 (s, 1,5 H), 2,35 (s, 1,5 H), 2,58 (s, 3 H), 2,65-2,85 (m, 2 H), 3,00-3,15 (m, 1 H), 3,62 (d, J = 10,4 Hz, 0,5 H), 3,70 (d, J = 10,4 Hz, 0,5 H), 3,85 (d, J = 10,4 Hz, 0,5 H),3,88 (d, J = 10,4 Hz, 0,5 H), 7,15 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). EM (IEN+) m/z; 404 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 448 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 32 (Comparativo) (3R*4S*)-4-[(2-anilinoetil)amino]-7-cloro-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 78%) Producto amorfo de color amarillo pálido 1H RMN (CDCl3) δ: 1,27 (s, 3 H), 1,56 (s, 3 H), 1,77 (s a, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,95-3,10 (m, 2 H), 3,30 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,64 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,93 (d, J = 10,2 Hz, 1 H) 6,65-6,80 (m, 3 H), 7,15-7,20 (m, 3 H), 7,28 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H). EM (IEN+) m/z; 412 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 456 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 33 (Comparativo) (3R*,4S*)-7-cloro-4-({2-[etil(3-metilfenil)amino]etil}amino)-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 90%) Producto amorfo de color amarillo pálido 1H-RMN (CDCl3) δ:1,23 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 1,62 (s a, 1 H) 2,27 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 2,80-3,00 (m, 2 H), 3,30-3,50 (m, 5 H), 3,61 (d, J = 10,1 Hz 1H), 3,91 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 6,60-6,70 (m, 4 H), 7,05-7,15 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H). EM (IEN+) m/z; 454 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 498 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 34 (Comparativo)
(3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-{[(1-etil-(R)-2-pirrolidinil)metil]amino}-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-g]quino 3-ol (Rendimiento: 93%) Producto amorfo de color amarillo pálido 1H RMN (CDCl3) δ: 1,27 (s, 1 H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,56 (s, 3 H), 1,95-2,12 (a, 4 H),2,56 (s, 3 H), 2,71-2,81 (a, 2 H), 2,98-3,37 (m, 4 H), 3,64-4,01 (m, 5 H), 7,12 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 405 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 448 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 35 (Comparativo) Maleato de (3R*,4S*)-7-cloro-4-[(2,2-dietoxietil)amino]-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 88%) Sólido de color blanco 1H-RMN (CD3OD) δ: 1,23-1,30 (m, 9 H), 1,57 (s, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 3,50-3,85 (m, 4 H), 4,02 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H) Forma libre (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2,2-dietoxietil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3ol Producto amorfo de color amarillo pálido EM (IEN+) m/z; 410 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 453 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 36 (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(3-tienil)etil]amino}-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3ol (Rendimiento: 57%) Producto amorfo de color amarillo pálido 1H RMN (CDCl3) δ: 1,24 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,90-3,09 (m, 2 H), 3,60 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 6,94-7,01 (m, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 7,24-7,29 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 404 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 447 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 37 (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[2-(1-pirazoliletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3ol (Rendimiento: 59%) Producto amorfo de color amarillo pálido 1H RMN (CDCl3) δ: 1,28 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 1,86 (s a, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 3,26-3,31 (m, 2 H), 3,63 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 4,24-4,32 (m, 2 H), 5,00 (s a, 1 H), 6,32 (dd, J =1,7, 3,4 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,58 (d, J =1,7 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 387 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 38 (Comparativo) (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(4-metilpirazol-1-il)etil]amino}-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 70%) Producto amorfo incoloro 1H RMN (CDCl3) δ: 1,28 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 2,00 (s a, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 3,163,31 (m, 2 H), 3,64 (d, J =10,2 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 4,11-4,30 (m, 2 H), 5,20 (s a, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H),7,98 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 401 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 39 (3R*,4S*)-7-cloro-4-{[2-(4-cloropirazol-1-il)etil]amino}-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 89%) Producto amorfo de color amarillo pálido 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,28 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 1,84 (s a, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 3,26-11,29 (m, 2 H), 3,61 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,16-4,29 (m, 2 H), 4,51 (s a, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 421 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 40 (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(2-piridil)etil]amino}-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3ol (Rendimiento: 83%) Producto amorfo de color amarillo 1H RMN (CDCl3) δ: 1,32 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 1,82 (s a, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,92-3,12 (m, 2 H), 3,26-3,30 (m, 2 H), 3,74 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,92 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H). 7,177,27 (m, 3 H), 7,64-7,70 (m, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) EM (IEN+) m/z; 398 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 41
(3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(3-piridil)etil]amino}-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3ol (Rendimiento: 61%) Producto amorfo de color castaño 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,26 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 1,73 (s a, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,80-2,85 (m, 2 H), 2,92-3,07 (m, 2 H), 3,23 (s a, 1 H), 3,61 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,22-7,27 (m, 2 H), 7,55 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,47-8,48 (m, 2 H) EM (IEN+) m/z; 398 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 42 (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(4-piridil)etil]amino}-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3ol (Rendimiento: 47%) Producto amorfo de color castaño pálido 1H RMN (CDCl3) δ: 1,26 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 1,89 (s a, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,80-2,85 (m, 2 H), 2,94-3,11 (m, 2 H), 3,60 (s a, 1 H)), 3,63 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,90 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H),8,47 (d, J = 5,7 Hz, 2 H) EM (IEN+) m/z; 398 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 43 (Comparativo) (3R*,4S*)-7-cloro-4-etilamino-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 95%) Producto amorfo de color amarillo pálido 1H RMN (CDCl3) δ: 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H) 2,68-2,91 (m, 2 H), 3,63 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,87 (dd, J = 10,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,15 (d J = 1,1 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 1,1 Hz, 1 H). EM (IEN+) m/z; 321 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 44 (Comparativo) (3R*,4S*)-7-cloro-4-isobutilamino-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 96%) Producto amorfo de color castaño pálido 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,94-0,98 (m, 6 H), 1,29 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 1,68-1,76 (m, 1 H) 2,50-2,62 (m, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 3,36 (s a, 1 H),3,63 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,88 (dd, =10,2, 1,1 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 239 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 45 (Comparativo)
(3R*,4S*)-7-cloro-4-[(ciclopropilmetil)amino]-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin
3-ol (Rendimiento: 85%) Producto amorfo de color castaño pálido 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,13-0,20 (m, 2 H), 0,48-0,54 (m, 2 H), 0,95-1,01 (m, 1 H), 1,29 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 1,8 (s a, 1 H), 2,53 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,70 (m, 1 H), 3,63 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,91 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 347 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 46 (3R*,4S*)-7-cloro-4-isopentilamino-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 64%) Producto amorfo de color amarillo pálido 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,90 (d, 6 H), 1,29 (s, 3 H), 1,39-1,46 (m, 2 H), 1,58 (s, 3 H), 1,62-1,74 (m, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,64-2,85 (m, 2 H), 3,64 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 363 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 47 (3R*,4S*)-7-cloro-4-[2-(ciclopentiletil)amino]-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin3-ol (Rendimiento: 78%) Sólido de color amarillo pálido 1H RMN (CDCl3) δ: 1,08-1,11 (m, 2 H), 1,29 (s, 3 H), 1,49-1,62 (m, 6 H), 1,54 (s, 3 H), 1,711,83 (m, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,67-2,82 (m, 2 H), 3,63 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 389 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 48 (3R*,4S*)-7-cloro-4-{[2-(1-ciclopentenil)etil]amino]}-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 70%) Producto amorfo de color castaño pálido 1H RMN (CDCl3) δ: 1,28 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 1,86-1,94 (m, 2 H), 2,22-2,34 (m, 7 H), 2,58 (s, 3 H), 2,79-2,96 (m, 2 H), 3,63 (6, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,87 (dd, J = 10,5, 1,2 Hz 1H), 5,44 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 387 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 49 (Comparativo) (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trietil-4-[(5-metilhexano-2-il)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin
3-ol (Rendimiento: 83%) Producto amorfo de color amarillo pálido 1H RMN (CDCl3) δ: 0,91 (dd, J = 6,6 Hz, 9,6 Hz, 6 H), 1,13-1,34 (m, 9 H), 1,56 (s, 6 H), 2,57 (s,
5 3 H), 3,22-3,44 (m, 2 H), 3,80-3,85 (s a, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,96-7,98 (s a, 1 H) EM (IEN+) m/z; 392 [M+2]+ EM (IEN-) m/z; 435 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 50 1 Maleato de (3S*,4R*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3
10 g]quinolin-3-ol
imagen1
Este compuesto se sintetizó usando el enantiómero de complejo de salen de
manganeso Ph, Ph (XX) (posteriormente en este documento, denominado complejo de salen
de manganeso ent-Ph,Ph).
15 (3S*,4S*)-7-cloro-3,4-epoxi-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolina
imagen1
A una solución de 7-cloro-2,2,9-trimetil-2H-pirano[2,3-g]quinolina (200 mg, 0,77 mmol)
en acetato de etilo (3,0 ml), se le añadieron N-metil imidazol (0,012 ml, 0,154 mmol) y complejo
de salen de manganeso ent-Ph,Ph (8,0 mg, 0,0077 mmol) a temperatura ambiente y se añadió
20 gota a gota solución acuosa de hipoclorito sódico (1,0 g, 1,513 mol/kg, 1,54 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 40 minutos. Se añadió gota a gota solución acuosa de hipoclorito sódico (1,0 g, 1,513 mol/kg, 1,54 mmol), y la mezcla resultante se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa de tiosulfato sódico a la solución de reacción, la solución resultante se filtró a través de
25 celite y se extrajo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y después con solución acuosa de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 10/1) para obtener (3S*,4S*)-7-cloro-3,4epoxi-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolina (rendimiento: 94%).
30 > 99,9% ee; CHIRALCEL OJ-R acetonitrilo/metanol/solución acuosa 0,01 M de cloruro sódico =
5
10
15
20
25
30
166
1/3/3. Tiempo de retención: 44,3 min. 1 Maleato de (3S*,4R*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol
A una solución de (3S*,4S*)-7-cloro-3,4-epoxi-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolina (199 mg, 0,72 mmol) en 1,4-dioxano (0,4 ml), se le añadieron perclorato de litio (77,0 mg, 0,72 mmol) y 2-feniletilamina (0,11 ml, 0,87 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 3 horas. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico a la solución de reacción, y se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica resultante se lavó con solución acuosa de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna a presión media (hexano/acetato de etilo = 3/1). Además, después de retirar por destilación el disolvente, se añadió acetato de etilo (2 ml) y se añadió una solución de ácido maleico (50,3 mg, 0,43 mmol) en acetato de etilo (2 ml) gota a gota. El sólido precipitado se filtró obteniéndose 1 maleato de (3S*,4R*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (rendimiento: 41%). Cristales de color blanco pf: 240-242ºC 1H-RMN (DMSO-d6): 1,18 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,97-3,32 (m, 4 H), 4,04-4,09 (m, 1 H), 4,65 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,05 (s, 2 H), 6,29 (s a, 1 H), 7,23-7,35 (m, 5 H), 7,44 (s, 2 H), 8,32 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 397 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 441 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 51 1 Maleato de (3S*,4R*)-2,2,7,9-tetrametil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol
imagen1
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis
50. (rendimiento en 2 etapas: 25%) epóxido 99,1% ee CHIRALPAK AD-RH tampón fosfato 20 mM (pH 8,0)/acetonitrilo = 60/40. Tiempo de retención: 10,3 min.
Cristales de color blanco pf: 215-216ºC (descomposición) 1H RMN (DMSO-d6); 1,16 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,97-3,32 (m, 4 H), 4,02-4,04 (m, 1 H), 4,62(s a, 1H), 6,04 (s, 2 H), 6,25 (s a, 1 H), 7,24-7,36 (m, 7 H), 8,31 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 377 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 52 Clorhidrato de (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-pentilamino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol
imagen1
10 (3R*,4S*)-4-amino-7-cloro-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol
imagen1
A una solución de (3R*,4R*)-7-cloro-3,4-epoxi-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3
g]quinolina (2,0 g, 7,25 mmol) en etanol (20 ml), se le añadió agua amoniacal (10 ml), y la
mezcla resultante se agitó en un tubo cerrado herméticamente a 90ºC durante 3 horas. Tras
15 completarse la reacción, la solución de reacción se concentró, y se añadió acetato de etilo a la misma. La solución resultante se lavó con agua y después con solución saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/2) obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 86%).
20 Cristales de color blanco 1H-RMN (CDCl3) δ; 1,30 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 1,67 (s a, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 3,28 (s a, 1 H), 3,45 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,85 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H). (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-pentilamino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol
imagen1
25 A una solución de (3R*4S*)-4-amino-7-cloro-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (60 mg, 0,205 mmol) en metanol (1,2 ml), se le añadió aldehído de butilo (35 mg, 0,041 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos.
Se añadió cianoborohidruro sódico (52 mg, 0,82 mmol) a la misma, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras completarse la reacción, se añadió a la misma solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro sódico, y se secó sobre
5 sulfato de magnesio y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 41%). Producto amorfo incoloro 1H RMN (CDCl3) δ: 0,90 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,20-1,45 (m, 4 H), 1,55-1,70 (m, 4 H), 2,58 (s, 3 H), 2,60-2,82 (m, 2 H), 3,63 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,15
10 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H). EM (IEN+) m/z; 363 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 407 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Clorhidrato de (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-pentilamino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol
15 A una solución de (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-pentilamino-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-g]quinolin-3-ol (28 mg, 0,77 mmol) en éter (560 µl), se añadió gota a gota una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en éter (56 µl), y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos. El producto sólido se retiró por filtración, se lavó con éter y se secó obteniéndose el producto
20 pretendido (rendimiento: 88%). Cristales incoloros pf: 291-294ºC (descomposición) Ejemplos de Síntesis 53-57
Los compuestos de los Ejemplos de Síntesis 53-57 se sintetizaron de acuerdo con el 25 procedimiento del Ejemplo de Síntesis 52.
imagen1
ópticamente activo
Compuesto Nº Ejemplo de Síntesis 53
imagen1
Compuesto Nº Ejemplo de Síntesis 54
Ejemplo de Síntesis 55
Ejemplo de Síntesis 56
Ejemplo de Síntesis 57
Ejemplo de Síntesis 53
imagen1
Comparativo
Comparativo
Comparativo
Comparativo
Clorhidrato de (3R*,4S*)-7-cloro-4-[(2-ciclohexiletil)amino]-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-g]quinolin-3-ol
5 Forma libre (3R*,4S*)-7-cloro-4-[(2-ciclohexiletil)amino]-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 31%) Producto amorfo incoloro 1H RMN (CDCl3) δ: 0,90-1,00 (m, 2 H), 1,05-1,25 (m, 6 H), 1,29 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 1,60
10 1,70 (m, 7 H), 2,58 (s, 3 H), 2,75-2,85 (m, 2 H), 3,63 (d, J = 10,4,Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H) Clorhidrato Clorhidrato de (3R*,4S*)-7-cloro-4-[(2-ciclohexiletil)amino]-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-g]quinolin-3-ol
15 (Rendimiento: 76%) Cristales incoloros pf: 294-295ºC (descomposición) EM (IEN+) m/z; 403 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 447 [M+45]+ (aducto de HCOOH)
20 Ejemplo de Síntesis 54 (Comparativo) Clorhidrato de (3R*,4S*)-7-cloro-4-[{2-(tetrahidropirano-4-il)etil}amino]-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol
Forma libre (3R*,4S*)-7-cloro-4-[{2-(tetrahidropirano-4-il)etil}amino]-2,2,9-trimetil-3,4dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol
(Rendimiento: 65%) Producto amorfo incoloro 1H RMN (CDCl3) δ: 1,29 (s, 3 H), 1,20-1,40 (m, 4 H), 1,58 (s, 3 H), 1,50-1,80 (m, 4 H), 2,59 (s, 3 H), 2,65-2,90 (s, 2 H), 3,20-3,40 (m, 3 H), 3,64 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,70-3,75 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,80-4,00 (m, 3 H), 7,16 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H). EM (IEN+) m/z; 405 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 449 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Clorhidrato Clorhidrato de (3R*,4S*)-7-cloro-4-[{2-(tetrahidropirano-4-il)etil}amino]-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 72%) Cristales incoloros pf: 318-320ºC (descomposición) Ejemplo de Síntesis 55 (Comparativo) (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[{2-(4-tianil)etil}amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3ol (Rendimiento: 63%) Producto amorfo incoloro 1H RMN (CDCl3) δ: 1,28 (s, 3 H), 1,40-1,60 (m, 5 H), 1,56 (s, 1 H), 1,90-2,00 (m, 2 H), 2,59 (s. 3H), 2,50-2,85 (m, 6 H), 3,23 (s, 1 H). 3,63 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H). 7,28 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H). EM (IEN+) m/z; 421 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 465 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 56 (Comparativo) Clorhidrato de (3R*,4S*)-7-cloro-4-({[6-(4-clorofenil)-3-piridinil]metil}amino)-2,2,9-trimetil-3,4dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol
Forma libre (3R,*4S*)-7-cloro-4-({[6-(4-clorofenil)-3-piridinil]metil}amino)-2,2,9-trimetil3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 16%) 1H-RMN (COCI3) δ: 1,30 (s, 3 H), 1,59 (s, 3 H), 1,60 (s a, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 2,98 (s 1H), 3,754,10 (m, 4 H), 7,19 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz. 2H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,96 (d, J =8,8 Hz, 2 H), 8,09 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 2,2 Hz, 1 H). EM (IEN+) m/z; 494 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 538 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Clorhidrato
5
10
15
20
25
30
Clorhidrato de (3R*,4S*)-7-cloro-({[6-(4-clorofenil)-3-piridinil]metil}amino)-2,2,9-trimetil-3,4dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 67%) Sólido de color amarillo pálido Ejemplo de Síntesis 57 (Comparativo) (3R*,4S*)-4-[(2-benzofurilmetil)amino]-7-cloro-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (Rendimiento: 74%) Producto amorfo incoloro 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,28 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 2,0 (a), 2,59 (s, 3 H), 3,35 (a, 1 H), 3,75 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 10,2, 1,1 Hz, 1 H), 4,06 (s,2H), 6,60 (s, 1 H). 7,16 (s 1H), 7,18-7,27 (m, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,49-7,52 (m, 1 H), 8,08 (d, J = 1,1 Hz, 1 H) EM (IEN+) m/z; 423 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 58 (Comparativo) (3R*,4S*)-7-cloro-4-[(2-hidroxipentil)amino]-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3ol
imagen1
Bajo una corriente de nitrógeno, se añadió 1,2-epoxipentano (71 µl, 0,682 mmol) a una solución de (3R*,4S*)-4-amino-7-cloro-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (100 mg, 0,343 mmol) y perclorato de litio (36 mg, 0,343 mmol) en dioxano (0,50 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 25 horas. Tras completarse la reacción, se añadió acetato de etilo a la misma, la solución de reacción resultante se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 59%). Producto amorfo de color amarillo pálido 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,93 (t, J =6,9 Hz, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,30-1,50 (m, 4 H), 1,57 (s, 3 H), 1,91 (s a, 3 H), 2,59 (s, 3 H), 2,60-2,70 (m, 1 H), 2,85-3,00 (m, 1 H), 3,60-3,75 (m, 2 H), 3,90-4,00 (m, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,99 (s, 0,5 H), 8,00 (s, 0,5 H). EM (IEN+) m/z; 379 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 423 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 59 Maleato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3ol
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(3R*,4S*)-6,7-diamino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-feniletilamino)-2H-1-benzopiran-3-ol
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Bajo una corriente de hidrógeno a 1 atm, una solución de (3R*,4S*)-6-amino-3,4dihidro-2,2-dimetil-7-nitro-4-(2-feniletilamino)-2H-benzo pirano-3-ol (10,0 g, 28,0 mmol) y paladio sobre carbono al 5% (tipo AER, 1 g) en etanol (200 ml) se agitó a temperatura
10 ambiente durante 6 horas. Tras completarse la reacción, la solución de reacción se filtró a través de celite y se concentró obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 98%). Producto amorfo negro 1H RMN (CDCl3) δ: 1,13 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 2,60-3,0 (m, 4 H), 2,5-3,5 (a, 6 H), 3,47 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,51 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 7,15-7,50 (m, 5 H)
15 EM (IEN-) m/z; 400 [M+1]+, 327 (pe). (3R*,4S*)-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol
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A una solución de (3R*,4S*)-6,7-diamino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-feniletilamino)-2Hbenzopiran-3-ol (1,5 g, 4,58 mmol) en etanol (30 ml), se le añadió solución acuosa al 40% de 20 glioxal (997 mg, 6,87 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras completarse la reacción, se añadió acetato de etilo a la misma, la solución resultante se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con solución saturada de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de
25 etilo = 1/1) obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 74%). 1H RMN (CDCl3) δ: 1,26 (s, 3 H), 1,56 (s, 3 H), 1,60 (s a, 1 H), 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 2,903,10 (m, 3 H), 3,62 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,90 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,24-7,40 (m, 5 H), 7,42 (s,
1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,72 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) EM (IEN+) m/z; 350 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 349 [M-1]+ 1 Maleato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin
5 3-ol
A una solución de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinoxalin-3-ol (1,18 g, 3,38 mmol) en acetato de etilo (22 ml), se le añadió ácido maleico (471 mg, 4,06 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Tras completarse la reacción, el producto sólido se retiró por filtración, se lavó con
10 acetato de etilo y se secó, obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 61%). Cristales de color gris pálido pf: 176-179ºC (descomposición) 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,20 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 2,90-3,70 (m, 6 H), 4,00-4,15 (m, 1 H), 4,71 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,07 (s, 2 H), 6,34 (s a, 1 H), 7,15-7,45 (m, 5 H), 7,43 (s, 1 H), 8,50 (s, 1
15 H), 8,84 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H). Ejemplo de Síntesis 60 Clorhidrato de (3R*,4S*)-4-{[2-(2-fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinoxalin-3-ol
imagen1
El Ejemplo de Síntesis 60 se realizó de manera análoga al procedimiento del Ejemplo
de Síntesis 59.
(3R*,4S*)-6,7-diamino-4-{[2-(2-fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzopiran-3-ol
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(Rendimiento: 87%) 25 Producto amorfo negro
EM (IEN+) m/z; 346 [M+1]+
EM (IEN-) m/z; 380 [M+45]+ (aducto de HCOOH)
(3R*,4S*)-4-{[2-(2-fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol
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(Rendimiento: 25%) Producto amorfo gris
5 1H RMN (CDCl3) δ: 1,26 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 1,74 (s a, 2 H), 2,85-3,15 (m, 4 H), 3,61 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,91 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,00-7,15 (m, 3 H), 7,15-7,35 (m, 2 H), 7,42 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,72 (d, J = 1,7 Hz, 1 H). EM (IEN+) m/z; 368 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 412 [M+45]+ (aducto de HCOOH)
10 Clorhidrato de (3R*,4S*)-4-{[2-(2-fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinoxalin-3-ol (Rendimiento: 95%) Cristales incoloros pf: 265-268ºC (descomposición)
15 Ejemplo de Síntesis 61 Clorhidrato de (3R*,4S*)-4-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinoxalin-3-ol
imagen1
El Ejemplo de Síntesis 61 se realizó de manera análoga al procedimiento del Ejemplo
20 de Síntesis 59. (3R*,4S*)-6,7-diamino-4-[{2-(4-fluorofenil)etil}amino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3ol
imagen1
(Rendimiento: 87%)
Producto amorfo negro 1H RMN (CDCl3) δ: 1,13 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,90 (s a, 4 H), 2,75-3,00 (m, 6 H), 3,50-3,70 (m, 2 H), 6,16 (s, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 7,02 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,17 (t, J = 8,5 Hz, 2 H).
imagen14
5
(Rendimiento: 23%) Producto oleoso de color rosa 1H RMN (CDCl3) δ: 1,27 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 1,69 (s a, 2 H), 2,83 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,903,10 (m, 4 H), 3,64 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,92 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 6,95-7,05 (m, 2 H), 7,15
10 7,25 (m, 2 H), 7,42 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 1,7 Hz, 1 H). Clorhidrato de (3R*,4S*)-4-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinoxalin-3-ol (Rendimiento: 95%) Cristales de color castaño
15 pf: 191-197ºC (descomposición) Ejemplo de Síntesis 62 (Comparativo) (3R*,4S*)-4-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol
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El Ejemplo de Síntesis 62 se realizó de manera análoga al procedimiento del Ejemplo
20 de Síntesis 59. (3R*,4S*)-6,7-diamino-4-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3ol
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(Rendimiento: 92%) 25 Dos diastereómeros que no pueden separarse Producto amorfo negro 1H RMN (CDCl3) δ: 1,16 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 2,31 (s a, 7 H), 2,70-3,05 (m, 3 H), 3,50-3,70 (m, 2 H), 4,70-4,80 (m, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 6,53 (s, 0,5 H), 6,58 (s, 0,5 H), 7,20-7,40 (s, 5 H). (3R*,4S*)-4-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol
5 (Rendimiento: 66%) Dos diastereómeros que no pueden separarse Producto amorfo gris 1H RMN (CDCl3) δ: 1,30 (s, 3 H), 1,58 (s, 1,5 H), 1,59 (s, 1,5 H), 1,70 (s a, 3 H), 2,90-3,10 (m, 2 H), 3,71 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,95-4,05 (m, 1 H),7,20-7,45 (m, 6 H), 8,10 (s, 0,5 H), 8,12 (s,
10 0,5 H), 8,64 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 1,9 Hz, 1 H). EM (IEN+) m/z; 366 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 410 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 63
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El Ejemplo de Síntesis 63 se realizó de manera análoga al procedimiento del Ejemplo de Síntesis 59. (3R*, 4S*)-6,7-diamino-2,2-dimetil-4-pentilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-ol
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20 (Rendimiento: 98%) Producto amorfo de color castaño 1H RMN (CDCl3) δ: 0,80-0,90 (m, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,30-1,50 (m, 5 H), 2,202,30 (m, 1 H), 2,40-2,50 (m, 4 H), 3,30-3,60 (m, 4 H), 3,90 (s a, 2 H), 4,34 (s a, 2 H), 4,93 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H).
25 (3R*,4S*)-2,2-dimetil-4-pentilamino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol
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(Rendimiento: 36%) Producto amorfo de color naranja
1H RMN (CDCl3) δ: 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,20-1,40 (m, 3 H), 1,60-1,70 (m, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 1,81 (s a, 2 H), 2,60-2,90 (m, 2 H), 3,68 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,93 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,74 (d, J = 1,9 Hz, 1 H). Clorhidrato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-4-pentilamino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol
5 (Rendimiento: 96%) Cristales de color amarillo pálido pf: 209-212ºC (descomposición) EM (IEN+) m/z; 316 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 64
10 Maleato de (3R*,4S*)-2,2,7,8-tetrametil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinoxalin-3-ol
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El Ejemplo de Síntesis 64 se realizó de manera análoga al procedimiento del Ejemplo de Síntesis 59. 15 (3R*,4S*)-2,2,7,8-tetrametil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol
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(Rendimiento: 80%) Producto amorfo blanco 1H RMN (CDCl3) δ: 1,24 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 2,68 (s, 6 H), 2,84 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,90-3,10
20 (m, 4 H), 3,59 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 7,20-7,40 (m, 6 H), 7,82 (s, 1 H). EM (IEN+) m/z;378 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 380 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 65
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El Ejemplo de Síntesis 65 se realizó de manera análoga al procedimiento del Ejemplo de Síntesis 59.
(Rendimiento: 79%) Sólido de color blanco 1H RMN (CDCl3) δ: 1,23 (s, 3 H), 1,39 (c, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,54 (s, 3 H), 2,80-2,90 (m, 2 H), 2,95-3,10 (m, 10 H), 3,60 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,85 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,20-7,40 (m, 6 H), 7,81 (s, 1 H). EM (IEN+) m/z; 406 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 66 (Comparativo) (3R*,4S*)-2,2,8-trimetil-7-fenil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol
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10 El Ejemplo de Síntesis 66 se realizó de manera análoga al procedimiento del Ejemplo de Síntesis 59. (Rendimiento: 33%, componente poco polar) Producto amorfo blanco 1H RMN (CDCl3) δ: 1,27 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 1,66 (s a, 2 H), 2,72 (s, 3 H), 2,83 (t, J = 6,9 Hz,
15 2 H), 2,90-3,15 (m, 4 H), 3,61 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,88 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 7,15-7,35 (m, 5 H), 7,36 (s, 1 H), 7,50-7,60 (m, 3 H), 7,60-7,70 (m, 2 H), 7,97 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 440 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 67 (Comparativo) (3R*,4S*)-2,2,7-trimetil-8-fenil-4-[(2-feniletil)amino]-3,a-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol
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El Ejemplo de Síntesis 67 se realizó de manera análoga al procedimiento del Ejemplo de Síntesis 59. (Rendimiento: 29%, componente muy polar) 1H RMN (CDCl3) δ: 1,26 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 2,72 (s, 3 H), 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,95-3,12
25 (m, 4 H), 3,62 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,91 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 7,20-7,35 (m, 5 H), 7,42 (s, 1 H), 7,45-7,55 (m, 3 H), 7,60-7,70 (m, 2 H), 7,90 (s, 1 H). EM (IEN+) m/z; 440 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 68 1 Maleato de (3R*,4S*)-2,2,8-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3
g]quinoxalin-3-ol
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El Ejemplo de Síntesis 68 se realizó de manera análoga al procedimiento del Ejemplo
de Síntesis 59.
(3R*,4S*)-2,2,8-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol
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(Rendimiento: 52%) Producto amorfo blanco 1H RMN (CDCl3) δ: 1,25 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 2,72 (s, 3 H), 2,84 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,90-3,10
10 (m, 4 H), 3,61 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,15-7,40 (m, 6 H), 7,89 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H). Maleato Cristales incoloros pf: 189-192ºC (descomposición)
15 Ejemplo de Síntesis 69 Clorhidrato de (3R*,4S*)-4-[(2-ciclohexiletil)amino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinoxalin-3-ol
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(3R*,4S*)-4-amino-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol
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A una solución de (3R*,4S*)-4,6,7-triamino-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-ol (280 mg, 1,25 mmol) en etanol (5,6 ml), se le añadió una solución acuosa al 40% de glioxal (226 mg, 1,56 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras completarse la reacción, se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico a la misma, la solución
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resultante se lavó con acetato de etilo, la fase acuosa resultante se ajustó a pH 14 con 1 mol/l de solución acuosa de hidróxido sódico. Después, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 10/1) obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 35%). Producto amorfo de color castaño pálido 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,26 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 2,17 (s a, 3 H), 3,49 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 3,92 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H). EM (IEN+) m/z: 246 [M+1]+ (3R*,4S*)-4-[(2-ciclohexiletil)amino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol
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A una solución de (3R*,4S*)-4-amino-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin3-ol (100 mg, 0,408 mmol) en metanol (2 ml), se le añadió aldehído de ciclohexilmetilo (103 mg, 0,816 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió cianoborohidruro sódico (51 mg, 0,816 mmol) a la misma, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la misma, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro sódico; y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 48%). Producto oleoso de color amarillo 1H RMN (CDCl3) δ: 0,80-1,00 (m, 2 H), 1,10-1,40 (m, 4 H), 1,31 (s, 3 H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 1,60 (s, 3 H), 1,65-1,80 (m, 6 H), 2,65-2,90 (m, 2 H), 3,68 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,93 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 1,9 Hz, 1 H). Clorhidrato de (3R*,4S*)-4-[(2-ciclohexiletil)amino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinoxalin-3-ol (Rendimiento: 89%) Cristales de color amarillo pf: 258-259ºC (descomposición) EM (IEN+) m/z; 356 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 400 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 70 (Comparativo) (±)-trans-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-2,3,4,6-tetrahidro-pirano[2,3-f]bencimidazol7-ona.
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A una solución de (±)-trans-6,7-diamino-2,2-dimetil-4-(2-feniletilamino)-3,4-dihidro-2H-15 benzopiran-3-ol (500 mg, 1,53 mmol) en dioxano (7 ml), se le añadió 4 mol/l de solución de cloruro de hidrógeno/dioxano (0,38 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadieron cloroformiato de fenilo (0,21 ml, 1,53 mmol) y trietilamina (0,21 ml, 1,53 mmol) a la misma, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Además, se añadió trietilamina (0,63 ml, 4,58 mmol) a la misma, y la 10 mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras completarse la reacción, se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico a la misma y, de esta manera, se ajustó a pH 7
8. Posteriormente, la solución de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (metanol/cloroformo =
15 1/20) obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 40%). Producto amorfo de color amarillo 1H RMN (CDCl3) δ: 1,15 (s, 3 H), 1,30-1,41 (a, 1 H), 1,45 (s, 3 H), 2,71-3,96 (m, 4 H), 3,51 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 3,67 (d, J =9,9 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 7,12-7,48 (m, 7 H), 7,76 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 354 [M+1]+
20 Ejemplo de Síntesis 71 (7R*,8S*)-7-hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-4,6,7,8-tetrahidro-1,5-dioxa-4-aza-antracen3-ona
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4-(1,1-dimetil-2-propiniloxi)anisol
A una solución de 4-metoxifenol (15,0 g, 121 mmol) en acetonitrilo (75 ml), se le añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (23,9 g, 157 mmol) enfriando con hielo y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos (Solución 1). A una solución de 2-metil-3-buten-2-ol (11,7 g, 139 mmol) en acetonitrilo (75 ml), se le añadió 1,6-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (23,9 g, 157 mmol) enfriando con hielo, la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos, después se añadió anhídrido trifluoroacético (25,4 g, 121 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos (Solución 2). Se añadió cloruro de cobre (I) (36 mg, 0,36 mmol) a la Solución 1, y después la Solución 2 se añadió gota a gota a la misma durante 15 minutos. Tras completarse la adición gota a gota, la temperatura se elevó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante una noche Tras completarse la reacción, se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio a la solución de reacción, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Se añadió 1 mol/l de solución acuosa de ácido clorhídrico al residuo, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó una vez con 1 mol/l de solución acuosa de ácido clorhídrico, dos veces con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y una vez con solución saturada de cloruro sódico. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se usó directamente para la reacción posterior. 6-metoxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano
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Una solución de 4-(1,1-dimetil-2-propiniloxi)anisol en 1,2-diclorobenceno (50 ml) se agitó a 190ºC durante 2 horas. Tras completarse la reacción, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/cloroformo = 3/1) y se obtuvo el producto pretendido en forma de una sustancia oleosa roja. (rendimiento en 2 etapas: 61%). 1H RMN (CDCl3) δ: 1,41 (s, 6 H), 3,75 (s, 3 H), 5,64 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,28 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,64-6,73 (m, 2 H) CL/EM (IEN+) m/z: 191 6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1-benzopirano
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Una solución mixta de ácido acético (6,2 ml) y anhídrido acético (6,2 ml) que contenía 6-metoxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano (3,1 g, 16,4 mmol) se enfrió con hielo, se añadió ácido nítrico (1,37 ml, 18,0 mmol) gota a gota y después la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Tras completarse la reacción, se añadió 1 mol/l de solución acuosa de hidróxido sódico a la solución de reacción, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con 1 mol/l de solución acuosa de hidróxido sódico y una vez con solución saturada de cloruro sódico. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 6/1) y se obtuvo el producto pretendido en forma de cristales de color amarillo (rendimiento: 79%). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,44 (s, 6 H), 3,91 (s, 3 H), 5,85 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,33 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H) CL/EM (IEN+) m/z: 236 (3R*,4R*)-3,4-epoxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
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A una solución (300 ml) de acetonitrilo que contenía 6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1benzopirano (10,0 g, 42,5 mmol), se le añadieron N-metil imidazol (0,678 ml, 8,50 mmol), complejo de salen de manganeso Ph,Ph (XX) (880 mg, 0,850 mmol) y yodosobenceno (18,7 mg, 85,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa de tiosulfato sódico a la solución de reacción, la solución resultante se filtró a través de celite. El filtrado resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y solución de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 4/1) y se obtuvo el producto pretendido en forma de cristales de color amarillo (rendimiento: 75%, pureza óptica: 99,7% ee). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,26 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 3,53 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 3,90 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 7,08 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H) EM (IE) m/z: 251 [M+] HPLC: 18,6 min (enantiómero 24,1 min) Condiciones HPLC: chiralcel OJ-RH, MeCN/MeOH/NaCl ac. 0,01 M = 1/3/5, 1,0 ml/min, 40ºC, 256 nm
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A una solución de (3R*,4R*)-3,4-epoxi-6-metoxi-2, 2-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1benzopirano (2,50 g, 9,95 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml), se le añadieron perclorato de litio (1,06 g, 9,95 mmol) y 2-feniletilamina (1,50 ml, 11,9 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa
5 saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 6/4) y se obtuvo el producto pretendido en forma de una sustancia amorfa naranja (rendimiento cuantitativo).
10 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,15 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 2,73-2,95 (m, 4 H), 3,60 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 6,78 (s, 1 H), 7,21-7,35 (m, 6 H) EM (IE) m/z: 372 [M+] Carbamato de t-butil (2-feniletil) (3R*,4S*)-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H1-benzopiran-4-ilo
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A una solución de (3R*,4S*)-6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-4-[(2-feniletil)amino]-3,4dihidro-2H-1-benzopiran-3-ol (407 mg, 1,09 mmol) y carbonato de di-t-butilo (477 mg, 2,19 mmol) en tetrahidrofurano (6,0 ml), se le añadió trietilamina (305 ml, 2,19 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Tras completarse la reacción, se
20 añadió solución acuosa saturada de carbonato sódico a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 1 mol/l de solución acuosa de ácido clorhídrico y solución saturada de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 4/1) y se obtuvo el producto
25 pretendido en forma de una sustancia amorfa amarilla (rendimiento: 88%). EM (IE) m/z: 473 Carbamato de t-butil (2-feniletil) (3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro2H-1-benzopiran-4-ilo
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Una solución de carbamato de t-butil (2-feniletil) (3R*, 4S*)-3-hidroxi-6-metoxi-2, 2dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilo (1,32 g, 2,80 mmol) y paladio sobre carbono al 5% (132 mg) en metanol (26 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura
5 ambiente durante una noche. Tras completarse la reacción, la solución de reacción se filtró a través de celite. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 4/1) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 94%). Sólido incoloro
10 CL/EM (IEN+) m/z: 443 Carbamato de t-butil (2-feniletil) (3R*,4S*)-[7-(2-cloroacetilamino)-3-hidroxi-6-metoxi-2,2dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilo]
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A una solución de carbamato de t-butil (2-feniletil) (3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-6
15 metoxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilo (270 mg, 0,61 mmol) en tetrahidrofurano, se le añadieron trietilamina (128 µl, 0,92 mmol) y cloruro de cloroacetilo (73 µl, 0,92 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Tras completarse la reacción, se añadieron etanol (1 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de
20 etilo, se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 91%). Producto oleoso incoloro 2-Cloro-N-[(3R*,4S*)-3,6-dihidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran
25 7-il]-acetamida
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A una solución de carbamato de t-butil (2-feniletil) (3R*, 4S*)-[7-(2-cloroacetilamino)-3hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-4-ilo (251 mg, 0,48 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se le añadió tricloruro de borano (solución 1 M en cloruro de metileno, 2,42
5 ml, 2,42 mmol) a 0ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Tras completarse la reacción, se añadió agua a la misma, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) y se obtuvo el
10 producto pretendido (rendimiento: 70%). Producto amorfo de color rosa pálido 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,33 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 2,75-3,00 (m, 4 H), 3,50 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,60 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,20-7,35 (m, 5 H), 8,47 (s, 1 H).
15 EM (IEN+) m/z: 405 [M+1]+ EM (IEN-) m/z: 403 [M-1]+ (7R*,8S*)-7-hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-4,6,7,8-tetrahidro-1,5-dioxa-4-aza-antracen3-ona
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20 A una solución de 2-cloro-N-[(3R*,4S*)-3,6-dihidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il]-acetamida (120 mg, 0,30 mmol) en metanol (1,2 ml), se le añadió solución acuosa de hidróxido sódico (1 mol/l, 1,5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la misma, la solución resultante se extrajo con acetato
25 de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de hidróxido sódico (1 mol/l) y después con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 72%).
Sólido incoloro 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,14 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 2,75-3,00 (m, 4 H), 3,47 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 3,56 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 4,55 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 7,20-7,35 (m, 5 H), 7,74 (s, 1 H). EM (IEN+) m/z: 369 [M+1]+ EM (IEN-) m/z: 367 [M-1]+ Ejemplo de Síntesis 72 (Comparativo) Maleato de (7R*,8S*)-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-2,3,4,6,7,8-hexahidro-1,5-dioxa-4-azaantracen-7-ol
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A una solución de (7R*,8S*)-7-hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-4,6,7,8-tetrahidro1,5-dioxa-4-aza-antracen-3-ona (42 mg, 0,11 mmol) en tetrahidrofurano (1,2 ml), se le añadió hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 570 µl, 0,57 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 1,5 horas. Tras completarse la
15 reacción, se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la misma, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. Se añadieron ácido maleico (13 mg, 0,11 mmol) y hexano (1 ml) a la solución de la mezcla resultante en acetato de etilo (600 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15
20 minutos. El cristal resultante se retiró por filtración y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 60%). Sólido de color castaño pálido 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,04 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H), 2,85-3,30 (m, 6 H), 3,80-3,85 (m, 1 H), 4,11 (d, J = 4,2 Hz, 2 H), 4,15-4,20 (m, 1 H), 6,05 (s, 2 H), 6,18 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 7,20-7,40 (m,
25 5 H). Ejemplo de Síntesis 73 Clorhidrato de (7R*,8S*)-7-hidroxi-4,6,6-trimetil-8-[(2-feniletil)amino]-4,6,7,8-tetrahidro-1,5dioxa-4-aza-antracen-3-ona Carbamato de t-butil (2-feniletil) (7R*,8S*)-[7-hidroxi-6,6-dimetil-3-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-1,5dioxa-4-aza-antracen-8-ilo]
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5 A una solución de (7R*,8S*)-7-hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-4,6,7,8-tetrahidro1,5-dioxa-4-aza-antracen-3-ona (150 mg, 0,41 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml), se le añadieron trietilamina (85 µl, 0,61 mmol) y carbonato de di-t-butilo (178 mg, 0,81 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 1,5 horas. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la misma,
10 la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 85%). EM (IEN+) m/z: 469 [M+1]+
15 EM (IEN-) m/z: 467 [M-1]+ Carbamato de t-butil (2-feniletil) (7R*,8S*)-[7-hidroxi-4,6,6-trimetil-3-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-1,5dioxa-4-aza-antracen-8-ilo]
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A una solución de carbamato de t-butil (2-feniletil) (7R*,8S*)-[7-hidroxi-6,6-dimetil-3-oxo
20 4,6,7,8-tetrahidro-1,5-dioxa-4-aza-antracen-8-ilo] (106 mg, 0,23 mmol) en dimetilformamida (2 ml), se añadieron carbonato potásico (79 mg, 0,57 mmol) y yoduro de metilo (28 µl, 0,46 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio
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a la misma, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 100%). EM (IEN+) m/z: 505 [M+23]+ (aducto de Na) EM (IEN-) m/z: 527 [M+45]+ (aducto de HCOOH) (7R*,8S*)-7-hidroxi-4,6,6-trimetil-8-[(2-feniletil)amino]-4,6,7,8-tetrahidro-1,5-dioxa-4-azaantracen-3-ona
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A una solución de carbamato de t-butil (2-feniletil) (7R*,8S*)-[7-hidroxi-4,6,6-trimetil-3oxo-4,6,7,8-tetrahidro-1,5-di-oxa-4-aza-antracen-8-ilo] (115 mg, 0,24 mmol) en éter (2,2 ml), se le añadieron 4 mol/l de cloruro de hidrógeno-dioxano (500 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después a 50ºC durante 30 minutos. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la misma, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/2) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 76%). Producto oleoso incoloro 1H RMN (CDCl3) δ: 1,17 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 2,75-3,00 (m, 4 H), 3,29 (s, 3 H), 3,49 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 3,58 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 15,1 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 15,1 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 7,20-7,35 (m, 5 H). EM (IEN+) m/z: 383 [M+1]+ EM (IEN-) m/z: 427 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Clorhidrato de (7R*,8S*)-7-hidroxi-4,6,6-trimetil-8-[(2-feniletil)amino]-4,6,7,8-tetrahidro-1,5dioxa-4-aza-antracen-3-ona
A una solución de (7R*,8S*)-7-hidroxi-4,6,6-trimetil-8-[(2-feniletil)amino]-4,6,7,8tetrahidro-1,5-dioxa-4-aza-antracen-3-ona (65 mg, 0,17 mmol) en éter (2,2 ml), se le añadieron 4 mol/l de cloruro de hidrógeno-eteno (200 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Tras completarse la reacción, el cristal resultante se retiró por filtración y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 93%).
Sólido de color rosa pálido Ejemplo de Síntesis 74 (±)-trans-7-Hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-1,6,7,8-tetrahidro-4,5-dioxa-1-aza-antracen2-ona
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2-metoximetoxi-4-(1,1-dimetil-2-propiniloxi)-1-nitro benceno
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A una solución de 4-fluoro-2-nitrofenol (1,6 g, 10,2 mmol) en tetrahidrofurano (32 ml), se le añadieron clorometil metil éter (1,23 g, 15,3 mmol) y diisopropil etil amina (2,66 ml, 15,3 10 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la misma, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. Se añadieron hidruro sódico (553 mg, 12,3 mmol) y 1-metil-2-butin-1-ol (1,23 ml, 12,7 mmol) a la solución de 15 la mezcla resultante en dimetilacetamida (17 ml) a 0ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 7 horas. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la misma, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1) y se obtuvo el
20 producto pretendido (rendimiento: 94%). Producto oleoso de color amarillo 7-Metoximetoxi-2,2-dimetil-6-nitro-2H-1-benzopirano
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Una solución de 2-metoximetoxi-4-(1,1-dimetil-2-propiniloxi)-1-nitro benceno (2,1 g, 7,92
25 mmol) en diclorobenceno (21 ml) se agitó a 200ºC durante 0,5 horas. Tras completarse la reacción, la mezcla resultante se concentró y se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1). De esta manera, se obtuvo una mezcla (1:1) del producto pretendido y el isómero posicional (rendimiento: 77%).
Producto oleoso de color amarillo 1H RMN (CDCl3) δ: 1,46 (s, 6 H), 3,53 (s, 1,5 H), 3,58 (s, 1,5 H), 5,10 (s, 1 H), 5,27 (s, 1 H), 5,64 (d, J = 10,4 Hz, 0,5 H), 5,74 (d, J = 10,4 Hz, 0,5 H), 6,27 (d, J = 10,4 Hz, 0,5 H), 6,60-6,70 (m, 1,5 H), 7,67 (s, 0,5 H), 7,77 (d, J = 9,1 Hz, 0,5 H). (±)-trans-3-Bromo-7-metoximetoxi-2,2-dimetil-6-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ol
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A una solución acuosa de una mezcla de 7-metoximetoxi-2,2-dimetil-6-nitro-2H-1
benzopirano y el regioisómero (1,5 g, 5,65 mmol) en dimetilsulfóxido (17 ml), se le añadió N
bromosuccinimida (1,21 g, 6,78 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó
10 durante 3 horas. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la misma, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 7/1) y se obtuvo el producto
15 pretendido (rendimiento: 27%). Sólido de color amarillo 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,45 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 2,73 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 4,08 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 4,88 (dd, J = 9,4, 4,4 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H). 3,4-Epoxi-7-metoximetoxi-2,2-dimetil-6-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
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A una solución de (±)-trans-3-bromo-7-metoximetoxi-2,2-dimetil-6-nitro-3,4-dihidro-2H1-benzopiran-4-ol (550 mg, 1,52 mmol) en dioxano (5,5 ml), se le añadió 1 mol/l de solución acuosa de hidróxido sódico (1,82 ml, 1,82 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Tras completarse la reacción, se añadió agua a la misma,
25 la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y después con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 78%). Producto oleoso de color amarillo
30 1H RMN (CDCl3) δ: 1,32 (s, 3 H), 1,59 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H), 3,52 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 3,91 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H). (±)-trans-7-Metoximetoxi-2,2-dimetil-6-nitro-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3ol
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5 A una solución de 3,4-epoxi-7-metoximetoxi-2,2-dimetil-6-nitro-3,4-dihidro-2H-1benzopirano (332 mg, 1,18 mmol) en dioxano (1,3 ml), se le añadieron perclorato de litio (126 mg, 1,18 mmol) y 2-feniletilamina (214 mg, 1,77 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la misma, la solución resultante se extrajo con
10 acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 73%). Producto oleoso de color amarillo 1H RMN (CDCl3) δ: 1,19 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 2,75-3,00 (m, 4 H), 3,45-3,55 (m, 2 H), 3,50 (s,
15 3 H), 5,24 (s, 2 H), 6,66 (s, 1 H), 7,15-7,40 (m, 5 H), 7,72 (s, 1 H) (±)-trans-6-Amino-7-metoximetoxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran3-ol
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A una solución de (±)-trans-7-metoximetoxi-2,2-dimetil-6-nitro-4-[(2-feniletil)amino]-3,4
20 dihidro-2H-1-benzopirano (265 mg, 0,66 mmol) en etanol (5 ml), se le añadió paladio sobre carbono al 5% (tipo AER, 13 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó bajo una corriente de hidrógeno durante una noche. Tras completarse la reacción, la solución resultante se filtró a través de celite, se concentró, y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 98%).
25 Producto oleoso de color castaño 1H RMN (CDCl3) δ: 1,13 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 2,70-3,05 (m, 8 H), 3,51 (s, 3 H), 3,52-3,60 (m, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 6,21 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 7,20-7,50 (m, 5 H).
2-Cloro-N-{(±)-trans-3-hidroxi-7-metoximetoxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1benzo-pirano-6-il}-acetamida
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A trans-6-amino-7-metoximetoxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1
5 benzopiran-3-ol (242 mg, 0,65 mmol) en solución mixta de acetato de etilo-dimetilformamida (5 ml), se le añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno-dioxano (194 µl, 0,78 mmol) a 0ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos. Se añadió cloruro de cloroacetilo (88 mg, 0,78 mmol) a la misma, y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Tras completarse la reacción, se añadieron etanol y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la
10 misma, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 79%). Producto oleoso de color rosa pálido
15 1H RMN (CDCl3) δ: 1,17 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 2,75-3,00 (m, 4 H), 3,43 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 3,59 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,20 (s, 2 H), 5,19 (s, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 7,15-7,30 (m, 5 H), 8,14 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H). EM (IEN+) m/z: 449 [M+1]+ EM (IEN-) m/z: 447 [M-1]+
20 2-Cloro-N-{(±)-trans-3,7-dihidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran6-il}-acetamida
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A una solución de 2-cloro-N-{(±)-trans-3-hidroxi-7-metoximetoxi-2,2-dimetil-4-[(2feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il}-acetamida (228 mg, 0,51 mmol) en cloruro de 25 metileno (6 ml), se le añadió tribromuro de boro (solución 1 M en cloruro de metileno, 2,42 ml, 2,42 mmol) a 0ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Tras completarse la reacción, se añadieron metanol y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la misma, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 100%). Producto amorfo incoloro EM (IEN+) m/z: 405 [M+1]+ EM (IEN-) m/z: 403 [M-1]+ (±)-trans-7-Hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-1,6,7,8-tetrahidro-4,5-dioxa-1-aza-antracen2-ona
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A una solución de 2-cloro-N-{(±)-trans-3,7-dihidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4
10 dihidro-2H-1-benzopirano-6-il}-acetamida (187 mg, 0,46 mmol) en metanol (2 ml), se le añadió solución acuosa de hidróxido sódico (1 mol/l, 1,8 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la misma, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con 1 mol/l de solución acuosa de hidróxido sódico y después con solución
15 saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/3) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 61%). Producto oleoso incoloro 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,14 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 2,65-3,00 (m, 4 H), 3,53 (d. J = 9,9 Hz, 1 H),
20 3,57 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 7,15-7,40 (m, 5 H). EM (IEN+) m/z: 369 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 75 (Comparativo) Maleato de (±)-trans-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-1,2,3,6,7,8-hexahidro-4,5-di-oxa-1-aza
25 antracen-7-ol
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(±)-trans-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-1,2,3,6,7,8-hexahidro-4,5-dioxa-1-aza-antracen-7-ol
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A (±)-trans-7-hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-1,6,7,8-tetrahidro-4,5-dioxa-1-azaantracen-2-ona (67 mg, 0,18 mmol), se le añadió hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 910 µl, 0,91 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 0,5 horas. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la misma, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La mezcla resultante se purificó por columna de gel de sílice (acetato de etilo) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 59%). Producto oleoso incoloro 1H RMN (CDCl3) δ: 1,13 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 2,75-3,00 (m, 4 H), 3,30-3,35 (m, 2 H), 3,503,70 (m, 2 H), 4,15-4,25 (m, 2 H), 6,12 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 7,20-7,35 (m, 5 H). EM (IEN+) m/z: 355 [M+1]+ EM (IEN-) m/z: 389 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Maleato de (±)-trans-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-1,2,3,6,7,8-hexahidro-4,5-dioxa-1-azaantracen-7-ol
A una solución de (±)-trans-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-1,2,3,6,7,8-hexahidro-4,5dioxa-1-aza-antracen-7-ol en acetato de etilo (800 µl), se le añadió ácido maleico (14 mg, 0,12 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadió hexano (1 ml) a la misma, y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos. El cristal resultante se retiró por filtración y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 73%). Cristales de color gris pálido pf: 162-162ºC (descomposición) 1H-RMN (DMSO-d6) δ:1,04 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H), 2,85-3,30 (m, 6 H), 3,80-3,85 (m, 1 H), 4,11 (d, J = 4,2 Hz, 2 H), 4,15-4,20 (m, 1 H), 6,05 (s, 2 H), 6,18 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 7,20-7,40 (m, 5 H). Ejemplo de Síntesis 76 (3R*,4S*)-4-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-7-hidroximetil-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis
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18. (Rendimiento: 42%) Cristales de color blanco
5 pf: 147-152ºC 1H RMN (CDCl3); 1,26 (s, 3 H), 1,56 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H), 2,84-2,86 (m, 2 H), 2,92-3,09 (m, 2 H), 3,64 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 6,99-7,05 (m, 3 H), 7,127,23 (m, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 411 [M+1]+
10 EM (IEN-) m/z; 455 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 77 1 Maleato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3ol
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15 2,2-dimetil-2H-pirano[2,3-g]quinolina
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En una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 6-amino-2,2-dimetilcromeno (3,88 g,
22,1 mmol) y tricloruro de rutenio (55,0 mg, 0,265 mmol) en dimetilenglicol se le añadieron éter
dimetílico (8 ml), 1,3-propanodiol (0,639 ml, 8,84 mmol) y tri-n-butil fosfina (0,132 ml, 0,530
20 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 180ºC durante 5 horas. Tras completarse la reacción, el complejo de rutenio se retiró mediante una columna de florisil, y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó por cromatografía en columna a presión media (hexano/acetato de etilo =5/1) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 59%).
25 Producto amorfo gris 1H RMN (CDCl3); 1,49 (s, 6 H), 5,91 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,24-7,28 (m, 1 H), 7,67(s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,70 (dd, J = 4,1 Hz, 1,7 Hz, 1 H) EM (IEN+) m/z; 212 [M+1]+
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5
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis
12. (Rendimiento: 65%) CHIRALPAK AD-RH tampón fosfato 20 mM (pH 8,0)/acetonitrilo = 60/40. Tiempo de retención: 7,3 min.
10 Sólido de color castaño 1H RMN (CDCl3); 1,30 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 3,61 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,5 Hz, 4,4 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,79 (dd, J = 4,1 Hz, 1,7 Hz, 1 H) EM (IEN+) m/z; 228 [M+1]+
15 (3R*, 4S*)-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol
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(Rendimiento: 58%) EM (IEN+) m/z; 349 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 393 [M+45]+ (aducto de HCOOH)
20 1 Maleato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3ol (Rendimiento: 79%) Cristales de color blanco pf: 187-192ºC (descomposición)
25 1H RMN (DMSO-d6); 1,16 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 2,94-3,00 (m, 1 H), 3,09-3,20 (m, 2 H), 3,343,37 (m, 1 H), 4,07-4,11 (m, 1 H), 4,69 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 6,05 (s, 2 H), 6,32 (s a, 1 H), 7,237,39 (m, 6 H), 7,49 (dd, J = 8,3 Hz, 4,1 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 3,9 Hz, 1 H) Ejemplo de Síntesis 78 (Comparativo)
30 (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(1-pirrolidinil)etil]amino}-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3
g]quinolin-3-ol
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Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis
19.
5 (Rendimiento: 30%) Producto amorfo de color naranja 1H RMN (CDCl3) δ: 1,19 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 2,05-2,15 (a, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 3,09-3,32 (m, 10 H), 4,60-5,20 (a, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H) EM (IE+) m/z: 390 [M+1]+
10 Ejemplo de Síntesis 79 (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(1,2,4-triazol-1-il)etil]amino}-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol
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Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis
15 19. (Rendimiento: 32%) Sólido de color amarillo pálido 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,28 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 2,00 (a), 2,58 (s, 3 H), 3,23-3,35 (m, 2 H), 3,63 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,90 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 4,29-4,38 (m, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H),
20 7,99 (m, 2 H), 8,18 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 388 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 80 (3R*,4S*)-7-hidroximetil-2,2,9-trimetil-4-pentilamino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol
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Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis
18. (Rendimiento: 38%) Cristales de color amarillo pálido 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,88-0,93 (m, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,33-1,37 (m, 4 H), 1,59 (s, 3 H), 1,60 (m, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 2,66-2,84 (m, 2 H), 3,68 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,94 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 359 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 81 (3R*,4S*)-4-[(2-ciclopentiletil)amino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol
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Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis
59. (3R*,4S*)-6,7-diamino-4-[(2-ciclopentiletil)amino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-3-ol
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15 Producto amorfo negro (3R*,4S*)-4-[(2-ciclopentiletil)amino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol
1H RMN (CDCl3) δ: 1,05 (m, 2 H), 1,31 (s, 3 H), 1,50-1,90 (m, 9 H), 1,59 (s, 3 H), 2,602,90 (m, 2 H), 3,37 (s a, 1 H), 3,68 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,93 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,74 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
20 Ejemplo de Síntesis 82 (Comparativo) Ácido (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-7-carboxílico
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A una solución de (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H25 pirano[2,3-g]quinolin-7-carbonitrilo descrito en Ejemplo de Síntesis 14 (465 mg, 1,20 mmol) en etanol (5 ml), se le añadió solución acuosa de hidróxido sódico (3 mol/l, 5 ml) a temperatura
ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas con reflujo y calentamiento. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución resultante se neutralizó con 1 mol/l de ácido clorhídrico, el sólido de color castaño precipitado se retiró por filtración y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 90%).
5 Sólido de color castaño 1H RMN (CDCl3) δ: 1,07 (s, 3 H), 1,41 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,89-3,08 (a, 2 H), 3,10-3,28 (a, 2 H), 4,03-4,22 (a, 1 H), 4,30-4,44 (a, 1 H), 7,01 -7,54 (m, 7 H), 7,86 (s, 1 H), 8,51-8,73 (a, 1 H) EM (IE+) m/z; 407 [M+1]+ Ejemplo de Síntesis 83 (Comparativo)
10 2 Maleato de (3R*,4S*)-7-aminometil-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-g]quinolin-3-ol
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(3R*,4S*)-7-aminometil-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin3-ol
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15
A una solución de (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-g]quinolin-7-carbonitrilo descrito en el Ejemplo de Síntesis 14 (110 mg, 0,283 mmol) en ácido acético (5 ml), se le añadió Pd al 10%/C (22 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. Tras completarse la
20 reacción, la solución resultante se filtró a través de celite, el disolvente se retiró por destilación y después se añadió solución acuosa de carbonato sódico al residuo, y la solución resultante se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró por destilación para obtener el producto bruto de (3R*,4S*)-7-aminometil-2,2,9-trimetil-4-[(2feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (75,1 mg).
25 1H RMN (CDCl3) δ; 1,14 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,73(t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,88-2,95 (m, 2 H), 3,53 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,127,23 (m, 6 H), 7,84 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 392 [M+1]+ 2 Maleato de (3R*,4S*)-7-aminometil-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H
pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (rendimiento en 2 etapas: 14%) Cristales de color castaño pf: 136-140ºC
5 1H RMN (DMSO-d6) δ; 1,18 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,90-3,00 (m, 2 H), 3,24-3,35 (m, 2 H), 4,02 (s a, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 4,51 (s a, 1 H), 6,04 (s, 4 H), 7,21-7,42 (m, 7 H), 8,32 (s a, 2 H), 8,36 (s, 1 H) Ejemplo de Síntesis 84 1 Maleato de (3R*,4S*)-9-hidroximetil-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino)]-3,4-dihidro-2H
10 pirano[2,3-g]quinolin-3-ol
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Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis
18. (2,2-Dimetil-2H-pirano[2,3-g]quinolin-9-il)-metilacetato
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A una solución de 2,2,9-trimetil-2H-pirano[2,3-g]quinolina descrita en el Ejemplo de Síntesis 1 (3,30 mg, 14,6 mmol) en cloroformo (33 ml), se le añadió gota a gota una solución de ácido m-cloroperbenzoico (5,54 g, 19,5 mmol) en cloroformo (13,2 ml)-metanol (3,3 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
20 Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa de tiosulfato sódico a la misma y la solución resultante se extrajo de la misma. La fase orgánica resultante se lavó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y después con solución acuosa de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, se añadió anhídrido acético (46 ml) al residuo a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se
25 agitó a 150ºC durante 1 hora. Tras completarse la reacción, el anhídrido acético se retiró por destilación, el residuo se neutralizó con solución acuosa de carbonato sódico, se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica resultante se lavó con solución acuosa de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el
residuo se purificó por cromatografía en columna a presión media (hexano/acetato de etilo = 1/1) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 34%). 1H-RMN (CDCl3) δ; 1,41 (s, 6 H), 2,09 (s, 3 H), 5,37 (s, 2 H), 5,84 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 4,4 Hz, 1 H) EM (IEN+) m/z; 284 [M+1]+ Acetato de (3R*,4R*)-(3,4-epoxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-9-il)-metilo
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(Rendimiento: 58%) 99,5% ee; CHIRALPAK AD-RH tampón fosfato 20 mM (pH 8,0)/acetonitrilo = 60/40. Tiempo de
10 retención: 9,5 min. Sólido de color amarillo pálido 1H-RMN (CDCl3) δ 1,31 (s, 3 H), 1,66 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 3,62 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 5,47 (d, J = 2,2 Hz, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,78 (d, J = 4,4 Hz, 1 H)
15 EM (IEN+) m/z; 300 [M+1]+ (3R*,4S*)-9-hidroximetil-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino)]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3ol
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(Rendimiento: 80%)
20 Producto amorfo de color castaño 1H RMN (CDCl3) δ; 1,23 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 2,77-2,81 (m, 2 H), 2,90-3,04 (m, 2 H), 3,58 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,83 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 7,17-7,21 (m, 4 H), 7,26-7,31 (m, 2 H), 7,44 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,65(t, J = 4,7 Hz, 1 H) EM (IEN+) m/z; 379 [M+1]+
25 EM (IEN-) m/z; 423 [M+45]+ (aducto de HCOOH) 1 Maleato de (3R*,4S*)-9-hidroximetil-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino)]-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-g]quinolin-3-ol
(Rendimiento: 88%) Cristales de color blanco pf: 163-169ºC (descomposición) 1H RMN (DMSO-d6) δ; 1,17 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 2,94-3,01 (m, 1 H), 3,09-3,21 (m, 2 H), 3,35
5 3,38 (m, 2 H), 4,09 (dd, J = 9,6 Hz, 6,3 Hz, 1 H), 4,72 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 4,91 (s, 2 H), 5,57 (s a, 1 H), 6,08 (s, 2 H), 6,34 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,23-7,39 (m, 6 H), 7,52 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,77 (d, J = 4,4 Hz, 1 H) Ejemplo de Síntesis 85 3/2 Maleato de (3R*,4S*)-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino)]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3
10 g]quinolin-3,7-diol
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Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Síntesis
18. (2,2,9-Trimetil-2H-pirano[2,3-g]quinolin-7-il)-acetato
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A una solución de 2,2,9-trimetil-2H-pirano[2,3-g]quinolina descrita en el Ejemplo de Síntesis 1 (3,30 g, 14,6 mmol) en cloroformo (33 ml), se añadió gota a gota una solución de ácido m-cloroperbenzoico (5,54 g, 19,5 mmol) en cloroformo (13,2 ml)-metanol (3,3 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
20 Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa de tiosulfato sódico a la misma y la solución resultante se extrajo de la misma. La fase orgánica resultante se lavó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y después con solución acuosa de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, se añadió anhídrido acético (46 ml) al residuo a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se
25 agitó a 150ºC durante 1 hora. Tras completarse la reacción, el anhídrido acético se retiró por destilación, el residuo se neutralizó con solución acuosa de carbonato sódico, se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica resultante se lavó con solución acuosa de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna a presión media (hexano/acetato de etilo =
1/1) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 23%). Producto oleoso de color rojo 1H RMN (CDCl3) δ; 1,49 (s, 6 H), 2,395 (s, 3 H), 2,404 (s, 3 H), 5,90 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 284 [M+1]+ [(3R*,4R*)-3,4-epoxi-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-7-il]-acetato
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(Rendimiento: 37%) CHIRALPAK AD-RH tampón fosfato 20 mM (pH 8,0)/acetonitrilo = 60/40. Tiempo de retención:
10 6,6 min. Producto amorfo de color castaño 1H RMN (CDCl3) δ; 1,29 (s, 3 H), 1,64 (s, 3 H), 2,41 (s, 6 H), 3,60 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H) EM (IEN+) m/z; 300 [M+1]+
15 (3R*,4S*)-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3,7-diol
imagen1
(Rendimiento: 46%)
Producto amorfo de color castaño
1H RMN (CDCl3) δ; 1,25 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,80(t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,93-3,12 20 (m, 2 H), 3,58 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 7,12-7,25 (m, 6 H), 8,02 (s, 1 H),
8,66 (s, 1 H)
EM (IEN+) m/z; 379 [M+1]+
EM (IEN-) m/z; 377 [M-1]+
3/2 Maleato de (3R*,4S*)-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino)]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,325 g]quinolin-3,7-diol
(Rendimiento: 70%)
Cristales de color blanco
pf: 184-188ºC (descomposición)
1H RMN (DMSO-d6) δ; 1,16 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,94-3,00 (m, 1 H), 3,10-3,22 30 (m, 2 H), 3,36-3,42 (m, 1 H), 4,04-4,10 (m, 1 H), 4,66 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 6,12 (s, 3 H), 6,33 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,23-7,36 (m, 6 H), 8,30 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 10,12 (s, 1 H) Ejemplo de Síntesis 86 Clorhidrato de (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-615-oxi-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-g]quinolin-3-ol
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Carbamato de t-butil (2-feniletil) [(3R*,4S*)-7-cloro-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-g]quinolin-4-ilo]
imagen1
A una solución de (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H
10 pirano[2,3-g]quinolin-3-ol descrita en el Ejemplo de Síntesis 19 (391 mg, 0,99 mmol) y di-tbutilo dicarbonato (430 mg, 1,97 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml), se le añadió trietiletilamina (600 µl, 4,29 mmol) gota a gota, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Además, se añadió dicarbonato de di-t-butilo (430 mg, 1,97 mmol) a la misma a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante una noche. Tras completarse
15 la reacción, se añadió solución acuosa de carbonato sódico a la misma y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con solución acuosa de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna a presión media (hexano/acetato de etilo = 10/1) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 87%).
20 EM (IEN+) m/z; 497 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 541 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Carbamato de t-butil (2-feniletil) [(3R*,4S*)-7-cloro-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-615-oxi-3,4-dihidro2H-pirano[2,3-g]quinolin-4-ilo]
imagen1
A una solución de carbamato de t-butil (2-feniletil) [(3R*,4S*)-7-cloro-3-hidroxi-2,2,9trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-4-ilo] (100 mg, 0,20 mmol) en cloroformo (1 ml), se le añadió gota a gota una solución de ácido m-cloroperbenzoico (75,9 mg, 0,44 mmol) en cloroformo (0,4 ml)-metanol (0,1 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A temperatura ambiente, se añadió adicionalmente una solución de ácido m-cloroperbenzoico (75,9 mg, 0,44 mmol) en cloroformo (0,4 ml) a la misma y la mezcla resultante se agitó durante una noche. Tras completarse la reacción, se añadió una solución acuosa de tiosulfato sódico a la misma y la solución resultante se extrajo de la misma. La fase orgánica resultante se lavó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y después con solución acuosa de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna a presión media (hexano/acetato de etilo = 3/1 a 1/1) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 41%). EM (IEN+) m/z; 513 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 557 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Clorhidrato de (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-6λ5-oxi-4-[(2-feniletil)amino)]-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-g]quinolin-3-ol
A una solución de carbamato de t-butil (2-feniletil) [(3R*,4S*)-7-cloro-3-hidroxi-2,2,9trimetil-615-oxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-4-ilo] (41,7 mg, 0,081 mmol) en 1,4-dioxano (0,2 ml), se le añadieron 4 mol/l solución de cloruro de hidrógeno-dioxano (0,42 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 1 hora. Tras completarse la reacción, el sólido precipitado se retiró por filtración y se lavó con éter diisopropílico para obtener el producto pretendido (rendimiento: 72%). Cristales de color blanco pf: 174-179ºC (descomposición) 1H RMN (DMSO-d6) δ; 1,14 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 3,00-3,55 (m, 4 H), 4,21 (d, J =9,1 Hz, 1 H), 4,76 (s a, 1 H), 7,23-7,31 (m, 6 H), 7,45 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 9,37 (s a, 1 H), 10,16 (s a, 1 H) EM (IEN+) m/z; 413, 415 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 457, 459 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 87 Clorhidrato de (3R*,4S*)-7-cloro-4-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-2,2,9-trimetil-6λ5-oxi-3,4-dihidro2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol
imagen1
Este compuesto se sintetizó usando el compuesto del Ejemplo de Síntesis 23 de manera análoga al procedimiento del Ejemplo de Síntesis 86. Carbamato de t-butil [2-(4-fluorofenil)etil] [(3R*,4S*)-7-cloro-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro2H-pirano[2,3-g]quinolin-4-ilo]
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EM (IEN+) m/z; 515, 517 [M+1]+
EM (IEN-) m/z; 559, 561[M+45]+ (aducto de HCOOH)
Carbamato de t-butil [2-(4-fluorofenil)etil] [(3R*,4S*)-7-cloro-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-615-oxi-3,410 dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-4-ilo]
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(rendimiento en 2 etapas: 30%). EM (IEN+) m/z; 531, 533 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 575, 577 [M+45]+ (aducto de HCOOH)
15 Clorhidrato de (3R*,4S*)-7-cloro-4-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-2,2,9-trimetil-615-oxi-3,4-dihidro2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (rendimiento: 71%). Cristales de color amarillo pálido pf: 193-198ºC (descomposición)
20 1H-RMN (DMSO-d6) δ; 1,14 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 2,96-3,06 (m, 1 H), 3,16-3,18 (m, 2 H), 3,36 (s a, 1 H), 4,19-4,22 (m, 1 H), 4,75-4,78 (m, 1 H), 7,13(t, J = 9,08 Hz, 2 H), 7,267,31 (m, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 9,37(s a, 1 H), 10,16 (s a, 1 H) EM (IEN+) m/z; 431, 433 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 475, 477 [M+45]+ Ejemplo de Síntesis 88 Clorhidrato de (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-615-oxi-4-pentilamino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol
imagen1
Este compuesto se sintetizó usando el compuesto del Ejemplo de Síntesis 52 de manera análoga al procedimiento del Ejemplo de Síntesis 86. Carbamato de t-butil (pentil) [(3R*,4S*)-7-cloro-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3
10 g]quinolin-4-ilo]
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EM (IEN+) m/z; 463, 465 [M+1]+
EM (IEN-) m/z; 507, 509 [M+45]+ (aducto de HCOOH)
Carbamato de t-butil (pentil) [(3R*,4S*)-7-cloro-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-615-oxi-3,4-dihidro-2H15 pirano[2,3-g]quinolin-4-ilo]
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(rendimiento en 2 etapas: 23%). EM (IEN+) m/z; 479, 481 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 523, 525 [M+45]+ (aducto de HCOOH)
20 Clorhidrato de (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-615-oxi-4-pentilamino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3g]quinolin-3-ol (rendimiento: 60%). Cristales de color amarillo pálido pf: 226-230ºC (descomposición)
25 1H-RMN (DMSO-d6) δ; 0,86(t, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,16 (s, 3 H), 1,27-1,29 (m, 4 H), 1,50 (s, 3 H), 1,60-1,72 (m, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 2,86 (s a, 1 H), 3,07 (s a, 1 H), 4,07-4,10 (m, 1 H), 4,71 (d, J
= 8,5 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 9,19 (s a, 1 H), 9,74 (s a, 1 H) EM (IEN+) m/z; 379, 381 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 423, 425 [M+45]+ (aducto de HCOOH) Ejemplo de Síntesis 89 2,2-Dióxido de (6S*,7R*)-8,8-dimetil-6-[(2-feniletil)amino)]-1,6,7,8-tetrahidrocromeno[7,6-e] [1,3,4]oxatiazin-7-ol
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Carbamato de t-butil (2-feniletil) [(3R*,4S*)-7-{[(clorometil)sulfonil]amino}-3-hidroxi-6-metoxi10 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilo]
imagen1
A una solución de carbamato de t-butil (2-feniletil) [(3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-6
metoxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilo] descrita en el Ejemplo de Síntesis 71
(1,04 g, 2,35 mmol) en piridina (1,90 ml, 23,5 mmol), se le añadió cloruro de
15 clorometanosulfonilo (0,31 ml, 3,52 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Tras completarse la reacción, se añadió 1 mol/l de solución acuosa de ácido clorhídrico (aprox. 30 ml) a la misma para ajustar el pH a aproximadamente 7, y después la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. La mezcla
20 resultante se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 3/1) y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 81%). Producto oleoso incoloro CL/EM (IEN+) m/z: 555 [M+1]+ CL/EM (IEN-) m/z: 553 [M-1]+
25 1-Cloro-N-{(3R*,4S*)-3,6-dihidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran7-il} metanosulfonamida
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A una solución de carbamato de t-butil (2-feniletil) [(3R*,4S*)-7{[(clorometil)sulfonil]amino}-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilo] (400 mg, 0,72 mmol) en diclorometano (4,0 ml), se le añadió 1 mol/l de solución de tribromuro de boro en diclorometano (3,61 ml, 3,61 mmol) en un baño de hielo, y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se añadió agua, y la mezcla resultante se agitó adicionalmente durante 30 minutos. El sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y después con cloroformo. El sólido se secó a 60ºC durante 3 horas a presión reducida, y el producto pretendido se obtuvo cuantitativamente. CL/EM (IEN+) m/z: 441 [M+1]+ CL/EM (IEN-) m/z: 439 [M+45]+ 2,2-Dióxido de (6S*,7R*)-8,8-dimetil-6-[(2-feniletil)amino]-1,6,7,8-tetrahidrocromeno[7,6-e] [1 3,4]oxatiazin-7-ol
A una solución de 1-cloro-N-{(3R*,4S*)-3,6-dihidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}metanosulfonamida (220 mg, 0,50 mmol) en metanol (2,2 ml), se añadió 1 mol/l de solución acuosa de hidróxido sódico (1,00 ml, 1,00 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la temperatura se elevó a 50ºC, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 2 horas. Tras completarse la reacción, la solución se enfrió después de un periodo de reposo, se neutralizó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo 4 veces con cloroformo, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación y se obtuvo el producto pretendido (rendimiento: 37%). Sólido de color amarillo 1H RMN (CDCl3) δ: 1,13 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 2,54 (s a, 3 H), 2,79-3,02 (m, 4 H), 3,49 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,86 (s, 2 H), 6,23 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,21-7,35 (m, 5 H) CL/EM (IEN+) m/z: 405 [M+1]+ CL/EM (IEN-) m/z: 403 [M-1]+ Ejemplo de Síntesis 90 (Comparativo) (±)-trans-6-Bencil-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-2,3,4,6-tetrahidro-pirano[2,3-f]indol7-ona
N-Bencil-5-metoxiisatina
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A una solución de 5-metoxiisatina (15,0 g, 84,7 mmol) en DMF (100 ml), se le añadieron
5 hidruro sódico (5,1 g, 127 mmol) y bromuro de bencilo (12,1 ml, 101,6 mmol) a 0ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Se añadió agua a la misma, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y después con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 96%).
10 Sólido de color castaño 1H RMN (CDCl3) δ; 3,77 (s, 3 H), 4,91 (s, 2 H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,0-7,1 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,25-7,45 (m, 5 H) N-Bencil-5-hidroxiisatina
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15 A una solución de N-bencil-5-metoxiisatina (3,0 g, 11,2 mmol) en diclorometano (60 ml), se le añadió cloruro de aluminio (3,7 g, 28,1 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 1 hora. Se añadió agua a la misma, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico
20 anhidro, y se concentró obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 78%). Sólido de color rojo EM (IEN+) m/z; 254 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 252 [M-1]+ 6-Bencil-2,2-dimetil-2H-pirano[2,3-f]indolo-7,8-diona
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Bajo una corriente de nitrógeno, una solución de N-bencil-5-hidroxiisatina (4,74 g, 18,7 mmol), yoduro potásico (5,09 g, 31,8 mmol), carbonato potásico (5,17 g, 37,4 mmol), yoduro de cobre (71 mg, 0,37 mmol) y 3-cloro-3-metil-1-butino (4,83 ml, 43,0 mmol) en DMF (47 ml) se
5 agitó a 70ºC durante 2 horas. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la misma, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó mediante una columna corta de gel de sílice (cloroformo). Se añadió 1,2-diclorobenceno (9 ml) y la mezcla resultante se agitó a 200ºC
10 durante 30 minutos. Después de concentrar la solución de reacción, el residuo se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1) obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 8%). Producto oleoso de color rojo EM (IEN+) m/z; 320 [M+1]+
15 6-Bencil-2,2-dimetil-2H-pirano[2,3-f]indol-7-ona
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A una solución de 6-bencil-2,2-dimetil-2H-pirano[2,3-f]indolo-7,8-diona (500 mg, 1,57
mmol) en DMF (5 ml), se le añadió hidrazina monohidrato (2,5 ml), y la mezcla resultante se
agitó a 100ºC durante 1,5 horas. Se añadió agua a la misma, y la solución resultante se extrajo
20 con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y después con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 65%). Producto amorfo de color amarillo
25 EM (IEN+) m/z; 306 [M+1]+ (±)-trans-6-Bencil-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-2,3,4,6-tetrahidro-pirano[2,3-f]indol7-ona
A 6-bencil-2,2-dimetil-2H-pirano[2,3-f]indol-7-ona (210 mg, 0,69 mmol) en una solución mixta de cloroformo-agua, se le añadieron hidrogenocarbonato sódico (115 mg, 1,38 mmol) y 30 ácido m-cloroperbenzoico (237 mg, 1,38 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
5
10
15
20
25
30
ambiente durante 3,5 horas. Se añadieron solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y solución acuosa saturada de tiosulfato sódico a la solución de reacción, la solución resultante se extrajo con cloroformo, se lavó con cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Se añadieron 2-feniletilamina (173 µl, 1,38 mmol), perclorato de litio (73 mg, 0,69 mmol) y dioxano (1 ml) al residuo resultante, y la mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 2 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró, se purificó por columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) y se recristalizó con acetato de etilo obteniéndose el producto pretendido (rendimiento en 2 etapas: 16%). Cristales de color rosa pálido pf: 195ºC (descomposición) 1H RMN (CDCl3) δ; 1,16 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 2,8-3,2 (m, 4 H), 3,51 (s, 2 H), 3,59 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 4,75 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 4,84 (d, J =15,7 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 7,2-7,4 (m, 10 H). EM (IEN+) m/z; 443 [M+1]+ EM (IEN-) m/z; 441 [M-1]+ Ejemplo de Síntesis 91 (Comparativo) (±)-trans-4-{[2-(ciclohexa-1,3-dien-2-il)etil]amino}3-hidroxi-2,2-dimetil-2,3,4,6-tetrahidropirano[2,3-f]indol-7-ona
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Bajo una corriente de nitrógeno, se añadió sodio (90 mg, 3,91 mmol) a amoniaco líquido (5 ml) a -78ºC, y la mezcla resultante se agitó. Una solución de (±)-trans-6-bencil-3hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-2,3,4,6-tetrahidro-pirano[2,3-f]indol-7-ona (173 mg, 0,39 mmol) en THF (2 ml) se añadió gota a gota a -45ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Tras completarse la reacción, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la misma, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con agua y después con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró y se purificó por columna de gel de sílice (acetato de etilo) obteniéndose el producto pretendido (rendimiento: 19%).
Sólido de color blanco 1H-RMN (CDCl3) δ; 1,21 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 2,27(t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,6-2,8 (m, 4 H), 2,823,02 (m, 2 H), 3,44 (m, 2 H), 3,63 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,81 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 5,54 (s, 1 H), 5,74 (s, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H). [Ejemplos de Preparación] Ejemplo de Preparación 1 Comprimido:
Un compuesto de acuerdo con la invención 10 g Lactosa 260 g Celulosa microcristalina 600 g Almidón de maíz 350 g Hidroxipropil celulosa 100 g CMC-Ca 150 g Estearato de magnesio 30 g
Peso total 1.500 g
Los ingredientes mencionados anteriormente se mezclaron por un procedimiento
10 convencional y después se prepararon 10.000 comprimidos recubiertos con azúcar, cada uno de los cuales contenía 1 mg del ingrediente activo por comprimido. Ejemplo de Preparación 2 Cápsula: Un compuesto de acuerdo con la invención 10 g Lactosa 440 g Celulosa microcristalina 1.000 g Estearato de magnesio 50 g
Peso total 1.500 g
15 Los ingredientes mencionados anteriormente se mezclaron por un procedimiento convencional y después se cargaron en cápsulas de gelatina para preparar 10.000 cápsulas, cada una de las cuales contenía 1 mg del ingrediente activo por cápsula. Ejemplo de Preparación 3 Cápsula blanda:
Un compuesto de acuerdo con la invención 10 g PEG 400 479 g Triglicérico de ácido graso saturado 1.500 g
Aceite de menta 1 g Polysorbate 80 10 g
Peso total 2.000 g
Los ingredientes mencionados anteriormente se mezclaron por un procedimiento convencional y después se cargaron en cápsulas de gelatina blandas del Nº 3 para preparar
10.000 cápsulas blandas, cada una de las cuales contenía 1 mg del ingrediente activo por cápsula. Ejemplo de Preparación 4 Pomada:
Un compuesto de acuerdo con la invención 1,0 g Parafina líquida 10,0 g Cetanol 20,0 g Vaselina blanca 68,4 g Etilparabeno 0,1 g 1-mentol 0,5 g
Peso total 100,0 g
Los ingredientes mencionados anteriormente se mezclaron por un procedimiento
10 convencional para obtener pomada al 1%. Ejemplo de Preparación 5 Supositorio: Un compuesto de acuerdo con la invención 1 g Witepsol H15* 478 g Witepsol W35* 520 g Polysorbate 80 1 g
Peso total 1.000 g
(* nombre comercial para compuestos de tipo triglicérido)
Los ingredientes mencionados anteriormente se mezclaron en estado fundido por un
15 procedimiento convencional, se vertieron en recipientes para supositorio y se enfriaron para que solidificaran, y se prepararon 1.000 supositorios (1 g) cada uno de los cuales contenía 1 mg del ingrediente activo por supositorio. Ejemplo de Preparación 6 Inyección:
5
10
15
20
25
30
216
Un compuesto de acuerdo con la invención
1 mg
Agua destilada para inyección
5 ml
Se usa disolviéndolo cuando se aplica.
[Ejemplo de Ensayo Farmacológico] Efectos durante el periodo refractario eficaz Procedimiento
Se anestesiaron perros Beagle con pentobarbital sódico y se realizó una toracotomía a lo largo de la línea media bajo un respirador y la incisión se realizó en el pericardio para exponer el corazón. Se registró un electrocardiograma (ECG) usando electrodos bipolares fijados a la superficie de la pared libre de la aurícula derecha, la aurícula derecha, y la pared libre del ventrículo derecho. Los nervios vagales se estimularon usando un dispositivo de electroestimulación con cables de nicromo insertados en los nervios vagales en el cuello, bilateralmente. Las condiciones para electroestimulación de los nervios vagales se ajustaron de manera que los intervalos RR en el ECG se prolongaron aproximadamente 100 ms en comparación con aquellos antes de iniciarse la estimulación.
Los periodos refractarios auricular y ventricular eficaces se determinaron mediante una técnica de extraestímulo S1-S2 a longitudes de ciclo básicas de 300 ms durante la estimulación bilateral del nervio vagal, usando un estimulador eléctrico programable. Un tren de 10 estímulos básicos (SI) iba seguido de un extraestímulo prematuro (S2) a 2 veces el umbral diastólico. El intervalo S1-S2 se redujo sucesivamente en 2 ms, y el periodo refractario eficaz se definió como el punto en el que S2 falló a la hora de producir una respuesta propagada.
Para la evaluación de los efectos del fármaco, se determinaron los periodos refractarios auricular y ventricular eficaces antes de la administración del fármaco, después el compuesto respectivo se administró intravenosamente a la dosis de 0,3 mg/kg o 0,6 mg/kg, y los periodos refractarios auricular y ventricular eficaces se determinaron a los 5 minutos después de la administración.
Los resultados se mostraron como el tiempo de prolongación durante los periodos refractarios auricular y ventricular eficaces, es decir [periodo refractario eficaz después de la administración del fármaco] -[periodo refractario eficaz antes de la administración del fármaco] (ms). Resultados
Los compuestos de la presente invención mostraron el efecto de prolongación durante el periodo refractario eficaz selectivo para la aurícula, como se muestra en la Tabla a continuación.
Tabla
Ejemplo de Síntesis Nº Dosis (mg/kg) (mg/kg) Periodo Refractario Auricular (ms) 2 0,6 21 4 0,6 30 6 0,6 20 7 0,6 25 8 0,6 23
14 0,3 27 18 0,3 27 19 0,3 26 23 0,3 22 24 0,3 23 25 0,3 27 26 0,3 24 27 0,3 32 41 0,3 21 47 0,3 24 48 0,3 23 52 0,3 28 53 0,3 30 58 0,3 28 59 0,3 22 60 0,3 22 61 0,3 20 63 0,3 23 69 0,3 37 71 0,3 31 73 0,3 31 74 0,3 25 11 0,3 25
Efectos de la invención
5 Los compuestos de acuerdo con la presente invención presentaban el efecto de prolongación durante el periodo refractario eficaz selectivo para la aurícula, de manera que pueden usarse como agentes de fibrilación anti-auricular y como agentes antiarrítmicos supraventriculares, y son útiles como compuestos farmacéuticos. Además, puesto que los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen una pequeña influencia sobre el ventrículo, pueden contribuir a tratamientos seguros de las afecciones mencionadas anteriormente.










219

Claims (15)

1. Un derivado de benzopirano de fórmula (I) o (II), o una sal farmacéuticamente
imagen1
en las que -R1 y R2 son grupos metilo, -R3 es un grupo hidroxi, -R4 es un átomo de hidrógeno,
10 -R5 es un átomo de hidrógeno, -el resto (CH2)m-V-(CH2)n es -CH2-CH2-, -R6 es un grupo arilo C6-14 que puede estar arbitrariamente sustituido con de 1 a 3 R10; un grupo heteroarilo C2-9 que puede estar arbitrariamente sustituido con de 1 a 3 R10, un grupo alquilo C2-4; un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo cicloalquenilo C3-8 que pueden
15 estar arbitrariamente sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo carboxi o un grupo hidroxi; en las que -R10 es un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo amino; y en las que la estructura de anillo A es
imagen2
-R11 y R12 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
-R13, R14 y R15 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxi o un grupo carboxi; -siendo X O, S, SO o SO2.
5
2.
El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R6 es un grupo arilo C6-14 que puede estar arbitrariamente sustituido con 1 a 3 átomo de halógeno o un grupo amino.
3.
El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R6 es un grupo 2-piridilo, un grupo 3piridilo o un grupo 4-piridilo.
10
15 4. El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R6 es un grupo n-propilo, un grupo ipropilo, un grupo c-hexilo, un grupo 1-c-pentenilo, un grupo 2-c-pentenilo, un grupo 3-cpentenilo, un grupo 1-c-hexenilo, un grupo 2-c-hexenilo o un grupo 3-c-hexenilo.
20 5. El derivado de benzopirano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el derivado de benzopirano está representado por la fórmula (I).
6. El derivado de benzopirano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o
25 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que -R6 es un grupo arilo C6-14 que puede estar arbitrariamente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o grupos amino; -la estructura de anillo A es
imagen3
30 en las que
- R11 es un átomo de hidrógeno;
- R13 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 que
puede estar sustituido con un grupo hidroxi; -R14 es un átomo de hidrógeno; y -R15 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxi.
5
7. El derivado de benzopirano de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que -R6 es un grupo arilo C6-14 que puede estar arbitrariamente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o grupos amino
10 -la estructura de anillo A es
imagen3
en las que -R11, R12, R13 y R14 son un átomo de hidrógeno.
15 8. El derivado de benzopirano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que -R6 es un grupo arilo C6-14 que puede estar arbitrariamente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o grupos amino; -la estructura de anillo A es
imagen3
20
en las que -R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; -R13 y R14 son un átomo de hidrógeno; y -XesO.
25
9. El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 2,2,7,9-tetrametil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 2,2,7-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol,
30 3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-7-carbonitrilo, 3,3-dimetil-1-[(2-feniletil)amino]-2,3-dihidro-1H-pirano[3,2-f]quinolin-2-ol, 7-hidroximetil-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-cloro-4-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-cloro-4-{[2-(4-clorofenil)etil]amino}-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 4-{[2-(4-aminofenil)etil]amino}-7-cloro-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(3-piridil)etil]amino}-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-cloro-4-[(2-ciclopentiletil)amino]-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-cloro-4-{[2-(1-ciclopentenil)etil]amino}-2,2,9-trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-cloro-2,2,9-trimetil-4-pentilamino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-cloro-4-[(2-ciclohexiletil)amino]-2,2,9-trimetil-3,4 dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol, 2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol, 4-{[2-(2-fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol, 4-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol, 2,2-dimetil-4-(pentilamino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-8-ol, 4-[(2-ciclohexiletil)amino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol, 7-hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-4,6,7,8-tetrahidro-1,5-dioxa-4-aza-antracen-3-ona, 7-hidroxi-4,6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-4,6,7,8-tetrahidro-1,5-dioxa-4-aza-antracen-3-ona, 7-hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-1,6,7,8-tetrahidro-4,5-dioxa-1-aza-antracen-2-ona, 2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol.
10.
El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 2,2,7-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol.
11.
El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 7-hidroximetil-2,2,9-trimetil-4-[(2feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol.
12.
El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol.
13.
El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 7-cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(3-piridil)etil]amino}
3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol.
14.
El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 7-cloro-4-[(2-ciclohexiletil)amino]-2,2,95 trimetil-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol.
15.
El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol.
16.
El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 4-{[2-(2-fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-3,4dihidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol.
10
15 17. El derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 7-hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]1,6,7,8-tetrahidro-4,5-dioxa-1-aza-antracen-2-ona.
18. Un compuesto farmacéutico que comprende el derivado de benzopirano, o una sal
20 farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 como un ingrediente activo.
19. El compuesto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 18 para su uso en un procedimiento para tratar la arritmia.
25
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