JPH0699439B2 - ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 - Google Patents

ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体

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JPH0699439B2
JPH0699439B2 JP1584389A JP1584389A JPH0699439B2 JP H0699439 B2 JPH0699439 B2 JP H0699439B2 JP 1584389 A JP1584389 A JP 1584389A JP 1584389 A JP1584389 A JP 1584389A JP H0699439 B2 JPH0699439 B2 JP H0699439B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、薬理学上の活性を有する新規なピラノベンゾ
オキサジアゾール誘導体およびその製薬組成物、人間を
含む哺乳動物の高血圧症または喘息症の治療への用途、
及び製造法に関する。
（従来の技術と当該発明が解決しようとする課題） 特開昭58-67683号（文献１）の明細書には、式（Ａ） により表される化合物（開発コードBRL-34915）が自然
発症高血圧ラットに対して血圧低下作用を有することが
開示されている。
Br.J.Pharmac.（1986），88,103-111（文献２）にはBRL
-34915がK+チャンネルを活性化し、膜の静止電位を過分
極側に移行させている可能性が示されている。
Br.J.Pharmac.（1986），89,395-405（文献３）にはBRL
-34915がモルモット気管支筋（trachealis）を弛緩させ
ることが示されており、喘息（asthma）治療薬としての
有用性を暗示している。
脈管学（1987），27,425-431（文献４）には、K+チャン
ネル活性化剤が不整脈や狭心症の治療に有効であること
を示唆している。
Br.J.Pharmac.（1987），91,803-813（文献５）にはBRL
-34915がラットの子宮筋（uterus）を弛緩させることが
示されており、早産防止に有効であることが考えられ
る。
DLO News ROUND-UPNo.312（1987）（文献６）には失禁
（incontinence）や痛み（pain）の治療にも有効である
ことが示されている。
しかしながら欧州特許公開公報EP-28449 A（文献７）,E
P-28064 A（文献８）にはBRL-34915が属するベンゾピラ
ン誘導体には望ましくない心臓作用を有する場合がある
ことが示されている。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは新規な化合物を鋭意探索した結果一般式
（Ｉ） 〔式中、ＡはOHまたはOC(O)CH3-nXn（Ｘはフッ素原子、
塩素原子、臭素原子、メチルまたはメトキシを意味し、
ｎは０〜３の整数を意味する。）を意味するか、Ｂと一
緒になって結合を意味し； Ｂは水素原子を意味するか、Ａと一緒になって結合を意
味し； R1が水素原子のときR2は水素原子、C(Z)CH3-nXn（Ｚは
酸素原子または硫黄原子を意味する。）またはC(Z)NHCH
3-nXnを意味し； R1が水素原子でないときR1とR2は一緒になって(CH2)
m（ｍは４か５を意味する。）、(CH2)m-1C(Z)、N(R3)(C
H2)2C(Z)（R3は水素原子またはメチルを意味する。）、
(CH2)m-2NHC(Z)または(CH2)m-2OC(Z)を意味する〕によ
り表わされる化合物のうち、R1とR2が共に水素原子であ
って、ＡがOHである化合物を除く化合物、および塩の形
成可能な化合物であるときはその薬学上許容しうる塩が
強い血管拡張作用と血圧低下作用を有していることを見
い出し本発明を完成した。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物は新規の化合物であ
り、R1とR2が共に水素原子であって、ＡがOHである化合
物を除く化合物を除く一般式（Ｉ）により表される化合
物が強い血圧低下作用を有していることは全く予測し得
なかったことである。
一般式（Ｉ）で表される化合物には立体異性体、光学異
性体が存在する場合があるが、本発明はこれらの異性体
の全てを包含する。
次に、血圧低下作用のある化合物の一般式（Ｉ）の各置
換基を更に具体的に説明する。
Ａの例としては、OH,OC(O)CH3、OC(O)CH2F、OC(O)CH2C
l、OC(O)CH2Br、OC(O)CF3、OC(O)CH2OCH3またはOC(O)CH
2CH3が挙げられる。
また、Ｂと一緒になって結合を意味することもある。
Ａの好ましい例としてはOHが挙げられる R1が水素原子の場合、R2の例としては水素原子、C(O)CH
3、C(O)CH2F、C(O)CH2Cl、C(O)CH2Br、C(O)CF3、OC(O)C
H2OCH3、C(O)CH2CH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(S)C
H3、C(S)NHCH3等が挙げられる。
R1が水素原子の場合、R2の好ましい例としては、C(O)CH
3、C(O)CH2F、C(O)NHCH3等が挙げられる。
R1が水素原子でない場合は、R1とR2が一緒になった場合
の例として、(CH2)4、(CH2)5、(CH2)3C(O)、(CH2)4C
(O)、NH(CH2)2C(O)、N(CH3)(CH2)2C(O)、(CH2)2NHC(O)、
(CH2)2OC(O)等が挙げられる。
R1が水素原子でない場合は、R1とR2が一緒になった場合
の好ましい例として、(CH2)4、(CH2)5、(CH2)3C(O)、(C
H2)4C(O)、NH(CH2)2C(O)、N(CH3)(CH2)2C(O)等が挙げら
れる。
次に、一般式（Ｉ）により表される本発明化合物の合成
法について説明する。
反応式１ 式（II）により表される化合物を不活性溶媒中アンモニ
アと反応させると式（III）により表わされる化合物が
得られる。用いられる溶媒の好ましい例としてはメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。
反応温度は０℃から90℃の範囲、好ましくは15℃から60
℃の範囲である。場合によっては加圧下で反応を行うこ
ともある。反応のモル比は、アンモニアを化合物（II）
に対して１〜過剰モル場合使用するが、好ましくは２〜
５倍モルが好ましい。
反応式２ 反応式３ 反応式４ 反応式５ 反応式６ 反応式７ 反応式８ 〔反応式中、Ｙは一般の脱離基例えば、ハロゲン原子
（塩素原子、臭素原子または沃素原子）、アセトキシま
たはトリフルオロアセトキシを意味する。Y1は塩素原
子、臭素原子、沃素原子、ｏ−もしくはｐ−トルエンス
ルホネートまたはメタンスルホネートを意味する。ｍ、
ｎ、Ｘは一般式（Ｉ）の説明と同意味である。〕一般式
（Ｉ）において、R1が水素原子である場合の化合物〔化
合物（IV）または（Ｖ）〕は反応式２および３に示した
方法により合成される。
即ち、化合物（III）にYC(O)CH3-nXnを反応させること
により化合物（IV）が得られる。（反応式２を参照） 化合物（III）に対するYC(O)CH3-nXnのモル比は1.0〜1.
5倍であり好ましくは1.01〜1.05倍である。
反応溶媒は不活性の溶媒であり、例えばハロゲン化アル
カン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムま
たは四塩化炭素等が挙げられる。）、ベンゼン、トルエ
ン、エチルエーテル、ｎ−ヘキサン等が挙げられる。
脱酸剤としては、三級アミン（例えば、トリエチルアミ
ン、ピリジン酸等が挙げられる。）、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム等が挙げられる。そのモル比はYC(O)CH3-n
Xnに対して過剰量でよいが、好ましくは1.0〜2.0倍モル
である。
反応温度は、０〜90℃好ましくは０〜30℃である。
反応時間はアシル化反応が充分に進めば充分であり、0.
5〜20時間好ましくは１〜２時間である。
化合物（III）にC(O)NCH3-nXnを反応させることにより
化合物（Ｖ）が得られる。（反応式３を参照） 化合物（III）に対するC(O)NCH3-nXnのモル比は1.01〜
1.5倍好ましくは1.01〜1.05倍である。
溶媒は反応式２と同様である。
反応の促進に触媒を用いることがある。用いる触媒の例
としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン等が挙
げられる。そのモル比は化合物（III）に対して0.01〜
0.05倍である。
反応温度は０〜90℃であり、好ましくは５〜30℃であ
る。
反応時間はアシル化反応が充分に進めば充分であり、0.
5〜20時間好ましくは１〜２時間である。
R1とR2が一緒になって(CH2)mである場合は、反応式４の
方法により、化合物（II）にピロリジンまたはピペリジ
ンを反応させることにより化合物（VI）を合成できる。
この反応条件は、上述の反応式１の場合と同様である。
R1とR2が一緒になって(CH2)m-1C(O)、(CH2)m-2NHC(O)、
または(CH2)m-2OC(O)である場合の一般式（Ｉ）の化合
物は、それぞれ反応式５、６および７の方法により合成
される。
即ち、化合物（III）にそれぞれYC(O)(CH2)m-1Y1、Y1(C
H2)m-2NC(O)またはYC(O)O(CH2)m-2Y1を反応させ、次い
で常法による脱HY1の脱離反応による環化反応を行わせ
ることにより、それぞれ化合物（VII）、（VIII）また
は（IX）が合成できる。
これらの反応条件は、化合物（III）に酸クロライドを
反応させる場合は反応式２の場合の反応条件と同様であ
る。化合物（III）にイソシアナート類を反応させる場
合は反応式３の場合の反応条件と同様である。
これらの反応において、化合物（III）のアミノ基のア
シル化反応が終了したのち脱酸反応により閉環反応が行
われる。この閉環反応の際の溶媒は反応式２の溶媒と同
様である。
脱酸剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭
酸カリウム、重炭酸ナトリウム等が使用される。そのモ
ル比は化合物（III）に対して、過剰倍、好ましくは1.5
〜3.0倍である。
閉環反応時の反応温度は、０℃から閉環反応の反応液の
還流温度であり、好ましくは30℃から反応液の還流温度
である。
反応時間は、0.5〜24時間であり、好ましくは0.5〜５時
間である。
R1とR2が一緒になってNH(CH2)m-2C(O)を意味する場合の
一般式（Ｉ）により示される化合物は、反応式８により
示される方法により合成される。
化合物（II）に反応させるヒドラジンは無水ヒドラジ
ン、水和ヒドラジンのいずれでもよい。
化合物（II）に対するヒドラジンのモル比は1.01〜3.0
倍モル、好ましくは1.01〜1.05倍モルである。
溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール等の
アルコール系溶媒である。
反応温度は０〜100℃好ましくは０〜60℃である。
反応時間は、反応が充分に進めばよく、概して10分〜10
時間好ましくは0.5〜２時間である。
化合物（II）にヒドラジンを反応させて取得した化合物
（Ｘ）に反応させるアクリル酸の１級若しくは２級のC
1-4アルキル（低級アルキル）エステルのモル比は0.7〜
1.0倍モルである。この反応に使用する溶媒は、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等である。
反応温度は０〜150℃好ましくは15℃から溶媒の還流温
度である。
反応時間は、反応が充分に進めばよく、概して0.5〜20
時間好ましくは２〜３時間である。
このようにして得られた化合物（XI）の低級アルキルエ
ステルに苛性ソーダまたは苛性カリウムを反応させて化
合物（XI）を合成する。
使用する苛性ソーダまたは苛性カリウムのモル比は原料
のアルキルエステルに対して1.0〜1.5倍モル好ましくは
1.0〜1.05倍モルである。
この低級アルキルエステルの加水分解に使用する溶媒は
アルコール系の溶媒であり、その例としてメタノール、
エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。
反応温度は０〜100℃好ましくは15〜30℃である。
反応時間は１〜20時間好ましくは２〜３時間である。
得られた化合物（XI）に先ずジ−tert−ブチルジカーボ
ネートまたはtert−ブチルオキシカルボニルクロリドを
反応させてメチレン鎖に隣接するアミノ基（このアミノ
基はヒドラジン基の一部分に該当する。）をtert−ブト
キシカルボニル基により保護する。化合物（XI）に対す
るジ−tert−ブチルジカーボネートまたはtert−ブチル
オキシカルボニルクロリドのモル比は1.0〜1.05倍モル
である。
使用する溶媒は不活性溶媒であり、例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、テトラハイドロフラン（THF）、エ
チルエーテル等である。反応時に使用する触媒はトリエ
チルアミン、トリメチルアミン、DBU（1,8-Diazabicycl
o［5.4.0］undec−７−ene）、ピリジン等の塩基性触媒
である。
反応温度は０〜150℃好ましくは10〜30℃である。
反応時間は0.5〜20時間好ましくは１〜２時間である。
保護基を導入したあと、無水酢酸と酢酸ソーダの存在下
閉環反応をして、保護基（tert−ブチルオキシカルボニ
ル基）が導入されている化合物を合成する。
無水酢酸を、閉環試薬と兼ねて溶媒として使用し、酢酸
ソーダは使用する無水酢酸に対し、0.1〜３倍当量好ま
しくは0.1〜0.3倍当量である。
次に、保護基（tert−ブチルオキシカルボニル基）が導
入されている化合物を脱保護して化合物（XII）に変換
する。
脱保護は、酸例えばトリフルオロ酢酸の添加により行わ
れる。他の酸の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸、
硫酸等が挙げられる。
酸は脱保護される化合物に対して、通常過剰モル使用さ
れ、1.5〜10倍モルであり、好ましくは1.5〜５倍モルで
ある。
反応温度は、０〜30℃好ましくは０〜15℃である。
反応時間は0.5〜10時間好ましくは0.5〜３時間である。
R1とR2が一緒になってN(CH3)(CH2)m-2C(O)を意味する場
合の一般式（Ｉ）により示される化合物は、化合物（X
I）または（XII）を通常のメチル化剤（たとえば、沃化
メチル、ジメチル硫酸）により脱酸剤の存在下メチル化
することにより合成される。
以上、Ｚが酸素原子である場合について説明したが、Ｚ
が硫黄原子である場合はそれぞれ対応する化合物をロー
ソン（Lawesson's）試薬により硫黄化することにより得
られる。またＺが硫黄原子である場合の化合物（Ｖ）や
（VIII）は、化合物（III）にそれぞれXnCH3-nNC(S)、Y
1(CH2)m-2NC(S)を反応させることにより得られる。
ＡとＢが一緒になって結合を意味する場合の化合物
（Ｉ）は、ＡがOHを、Ｂが水素原子を意味する化合物
（Ｉ）を、不活性溶媒中（例えば、THF、ジメチルホル
ムアミド（DMF）、クロロホルム等）でアルカリ（例え
ば、水素化ナトリウム、苛性ソーダ、炭酸ナトリウム
等）で処理すると容易に得られる。
この場合、ＡがOHを、Ｂが水素原子を意味する化合物
（Ｉ）を必ずしも単離する必要は無い。
原料である化合物（II）は、下記の反応式に従って合成
される。
既知化合物である化合物（XIII）を次亜塩素酸 ソーダで処理して、化合物（XIV）を得たのち、適当な
還元剤（例えば、トリエチルホスファイト、アジ化ナト
リウム）でＮ−オキシド基を還元することにより得られ
る。化合物（XIV）をアンモニア、ピロリジンまたはピ
ペリジンによりエポキシ開環して得られた化合物（XV）
を適当な還元剤（例えば、トリエチルホスファイト、ア
ジ化ナトリウム）でＮ−オキシド基を還元することによ
り化合物（Ｉ−２）に導くことが可能であるが、化合物
（II）とアミン類との反応の方がより好ましい。
前述したように、本発明者はR1、R2が共に水素原子であ
る場合を除く一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物
（以下、活性ある本発明化合物という。）は強い血管拡
張作用と血圧降下作用を有していることを見い出した。
したがって本発明化合物は、人間を含む哺乳動物の高血
圧症、狭心症、不整脈、脳循環障害、喘息などの治療に
おける医薬品として有用であることが考えられる。した
がって本発明はこれらの治療に活性ある本発明化合物の
有効な量を含む医薬組成物を提供する。
活性ある本発明化合物の投与形態としては、注射剤（皮
下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エ
アゾール剤等による非経口投与または錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤
等による経口投与をあげることができる。
活性ある本発明化合物を含有する上記の薬学的または獣
医学的組成物は、全組成物の重量に対して、活性ある本
発明化合物を約0.1〜99.5％、好ましくは約0.5〜95％を
含有する。
活性ある本発明化合物に、または活性ある本発明化合物
を含有する組成物に加えて、他の薬学的にまたは獣医学
的に活性な化合物を含ませることができる。また、これ
らの組成物は活性ある本発明化合物の複数を含ませるこ
とができる。
活性ある本発明化合物の臨床的投与量は年齢、体重、患
者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的
な投与量は、成人一日0.003〜1.5g好ましくは0.01〜0.6
g程度である。しかし必要により上記の範囲外の量を用
いることもできる。
活性ある本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用
に製剤化される。
即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は
賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マン
ニット；結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロー
ス、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、
トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン；崩壊剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロ
ースまたはそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリ
エチレングリコール；滑沢剤、例えばタルク、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはカルシウム、シリカ、ラウリル
酸ナトリウム、グリセロール等を利用して調製される。
注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエアゾ
ール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、
1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール；
界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシ
エチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボキ
シメチルナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロー
ス誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類；
保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベ
ンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して調製され
る。
経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白色ワセリン、
流動パラフィン、高級アルコール、マクロゴール軟膏、
親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノ
リン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリソ
ルベート等を使用して調製される。
次に、本発明化合物が薬効を示した試験例を示す。
（試験例） 血圧低下作用 試験化合物をPEG400:水＝3:1（v/v）の水溶液に懸濁ま
たは溶解させ、胃ゾンデを用いて雄性自然発症高血圧ラ
ット（11週令）３匹に強制的に経口投与した。
血圧の測定に先立ちラット50℃の温室で３〜５分予備加
熱したあと、37℃の拘束檻に移した。収縮期血圧を尾動
脈部において夏目KN-210-１型を用いて測定した。経口
投与１時間後の降圧率（％）を表に示した。値は３匹の
平均値である。
急性毒性試験 雄性ICR系マウス（生後６週間）を使用して試験した。
実施例No.8と11の化合物それぞれを0.5％メチルセルロ
ール水溶液に懸濁または溶解して上記マウスに経口投与
した。投与後のマウスを投与後７日間にわたって観察し
た。どちらの化合物についても、経口投与薬量600mg/kg
（試験動物数:3頭）ではどのマウスも死亡しなかった。
この試験結果は、これらの化合物２点共に低毒性である
ことを示した。
実施例（含参考例と製剤例） 以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明はこれら
の実施例に何ら限定されるものではない。なお、参考例
と実施例の文中の「NMR」、「MS」の各記号はそれぞれ
「核磁気共鳴スペクトル」、「質量分析」を表わす。
参考例１ 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−7,8−エポキシ−6H−
ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール
３−オキシド ６−アミノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4−エ
ポキシ−７−ニトロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン4.41g（1
8.9mmol）、水酸化ナトリウム1.29g（32mmol）、エタノ
ール400ml、水40mlを室温で攪拌しながら、６％次亜塩
素酸ナトリウム水溶液32.2g（26mmol）、をゆっくり滴
下した後１時間攪拌した。
反応終了後、食塩水１を加え、酢酸エチルで３回抽出
した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒，酢
酸エチル：ヘキサン＝1:2（v/v）に処して表題化合物4.
00g（収率:92％）を得た。
黄色結晶 mp 144〜145℃ 参考例２ 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−7,8−エポキシ−6H−
ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−7,8−エポキシ−6H−
ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール
３−オキシド1.00g（4.27mmol）、ベンゼン6mlを60℃で
攪拌しながら、亜リン酸トリエチル0.80ml（4.70mmol）
を15分で滴下した後、３時間攪拌した。溶媒を減圧留去
した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒、酢酸エチル：ヘキサン＝1:1（v/v））に処して表題
化合物0.82g（収率88％）を得た。この一部分をヘキサ
ンより再結晶し、黄色結晶 mp 97〜99℃を得た。
参考例３ 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサ
ジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−7,8−エポキシ−6H−
ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール0.
82g（3.8mmol）を16.7％NH3-EtOH 25mlに溶解させ、耐
圧ガラスチューブ中で60℃で48時間反応させた。反応溶
液を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒、酢酸エチル：メタノール＝5:1（v/v））
に処し表題化合物0.77g（収率:87％）を茶色固体として
得た。この一部をエタノールから再結晶して純粋な表題
化合物を無色結晶として得た。
mp 159-162℃ NMR（CDCl3＋DMSO-d6）δ（ppm）： 1.26（3H）,1.49（3H）,2.80〜3.30（3H）,3.33（1H）,
3.78（1H）,6.82（1H）,7.98（1H） MS:133（50％）,163（100％）,235（M+,3％） 実施例１ 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
メチルウレイド−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3
−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサ
ジアゾール200mg（0.850mmol）、ジクロロメタン20mlを
室温で撹拌し、この溶液中にメチルイソシアナート55μ
ｌ（0.935mmol）を加え、23時間撹拌した。
析出した結晶を濾過し、無色結晶の表題化合物227mg
（収率:92％）を得た。
mp 213〜215℃ MS:44,202（30％）,274（M+ -H2O,6％） 実施例２ 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
メチルチオウレイド−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−
2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサ
ジアゾール200mg（0.850mmol）、ジクロロメタン20mlを
室温で撹拌し、この溶液中にメチルイソチオシアナート
68mg（0.935mmol）を加え、23時間撹拌した。析出した
結晶を濾過し、無色結晶の表題化合物122mg（収率:47
％）を得た。
mp 213〜215℃ MS:91（62％）,202（67％）,290,308（M+,27％） 実施例３ （実施例３の化合物の中間体） 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（２−クロロエチルウレイド）−6H−ピラノ〔2,3−
ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサ
ジアゾール400mg（1.70mmol）、ジクロロメタン40mlを
室温で撹拌し、この溶液中に２−クロロエチルイソシア
ナート200μｌ（1.87mmol）を加え、６時間撹拌した。
析出した結晶を濾過し、無色結晶の表題化合物480mg
（収率:83％）を得た。
mp 178〜180℃ MS:87（57％）,163,304（78％）,340（M+,8％） （実施例３の化合物） 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−6H−ピラ
ノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 上で得られた7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒド
ロキシ−８−（２−クロロエチルウレイド）−6H−ピラ
ノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール410mg
（1.2mmol）を炭酸カリウム3.32g（24mmol）、ヨウ化カ
リウム400mg（2.4mmol）、無水アセトン50mlをチッ素雰
囲気下、13時間加熱還流した。室温に戻した後、不純物
を濾過した。濾液を留去後、残渣に酢酸エチルを加え、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルより再結晶
し、純粋な表題化合物102mg（収率:34％）を無色結晶と
して得た。
実施例４ 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
イソプロピルウレイド−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ
−2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサ
ジアゾール200mg（0.850mmol）、ジクロロメタン20mlを
室温で撹拌し、この溶液にイソプロピルイソシアナート
92μｌ（0.935mmol）を加え、６時間撹拌した。析出し
た結晶を濾過し、無色結晶の表題化合物120mg（収率:44
％）を得た。
mp 201〜203℃ MS:43（40％）,202,302（20％）,320（M+,12％） 実施例５ 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（２−クロロエトキシカルボニルアミノ）−6H−ピラノ
〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサ
ジアゾール400mg（1.70mmol）、トリエチルアミン260μ
ｌ（1.87mmol）、ジクロロメタン40mgを室温で撹拌し、
この溶液に２−クロロエチルクロロホルメート193μｌ
（1.87mmol）を加え、21時間撹拌した。反応液を水で３
回洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去した残査をクロロホルムで再結晶し、淡黄結晶の
表題化合物507mg（収率:87％）を得た。
mp 164〜166℃ MS:133（48％）,235,307（M+,25％） （実施例５の化合物） 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（２−オキソオキサゾリン−３−イル）−6H−ピラノ
〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 上で得られた7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒド
ロキシ−８−（２−クロロエトキシカルボニルアミノ）
−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾ
ール化合物を400mg（1.17mmol）、炭酸カリウム3.24g
（23.4mmol）、ヨウ化カリウム388mg（2.34mmol）、無
水アセトン50mlをチッソ雰囲気下、26時間加熱還流し
た。室温に戻した後、不溶物を濾過し、濾液に酢酸エチ
ルを加え、水で３回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：メタノール＝1
0:1（v/v））に処し、茶色固体の表題化合物339mg（収
率:94％）を得た。この一部を酢酸エチルより再結晶
し、黄色の結晶を得た。
mp 177.5〜180℃ MS:43（25％）,272,287（65％）,305（M+,8％） 実施例６ （実施例６の化合物の中間体） 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（１−ピペリジニル）−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ
−2,1,3−オキサジアゾール ３−オキシド 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−
（１−ピペリジニル）−６−アミノ−７−ニトロ−2H−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン924mg（2.88mmol）、50％水酸化カ
リウム0.7ml、CH2Cl24ml、Bu4N+Br-10mgを室温で撹拌し
ながら６％NaOCl水溶液4.97g（4.03mmol）を加えて９時
間反応させた。有機層を分離後、水層をメチレンクロラ
イドで２回抽出した。メチレンクロライド層を合せ、水
で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒、
酢酸エチル：ヘキサン＝1:3（v/v））に処して表題化合
物297mg（収率:43％）油状物として得た。この一部をエ
タノールに溶解しHCl−EtOHを加えて乾燥エーテルを加
えると表題化合物の塩酸塩が黄色結晶として得られた。
mp 210〜213℃ （実施例６の化合物） 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（１−ピペリジニル）−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ
−2,1,3−オキサジアゾール 上で得られた7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒド
ロキシ−８−（１−ピペリジニル）−6H−ピラノ〔2,3
−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール ３−オキシ
ド 297mg（0.93mmol）、エチレングリコール6ml、NaN3
60mg （0.93mmol）を140℃に加温し、1.2時間反応させ
た。冷後反応液を水中に注ぎクロロホルムで３回抽出し
た。クロロホルム層は合せ無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン＝1:3（v/v））に処
して表題化合物 84mg（収率:30％）を油状物として得
た。この一部をエタノール−エチルエーテルに溶解し、
HCl-EtOHを加えると表題化合物の塩酸塩が微黄色結晶と
して得られた。
mp 202〜205℃ 実施例７ （実施例７と８の化合物の中間体） 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（ｎ−（１−オキソ−４−クロロ）ブチル）アミノ−6H
−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサ
ジアゾール80mg（0.34mmol）、水酸化ナトリウム14mg
（0.374mmol）、メチレンクロライド6ml、水3mlを室温
で撹拌しながら、４−クロロブチリルクロリド42μｌ
（0.374mmol）を加えて30分撹拌した。反応後メチレン
クロライド層を分離し、水層はメチレンクロライドで２
回抽出した。メチレンクロライド層を合わせ希重曹水、
水、飽和食塩水の順でメチレンクロライド層を洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶
媒、酢酸エチル：メタノール＝10:1（v/v））に処して
表題化合物 194mg（収率:37％）を得た。
淡黄色結晶 mp 160-161℃ （実施例７の化合物） 6,6−ジメチル−８−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジ
アゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（ｎ−（１−オキソ−４−クロロ）ブチル）アミノ−6H
−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール
116mg、炭酸カリウム940mg、ヨウ化カリウム113mgをア
セトン20mlに懸濁し、窒素雰囲気下で24時間還流した。
冷却後不溶物を吸引濾過して除去し、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒、酢酸エチル：メタノール＝5:1（v/v））に処して表
題化合物を得た。これをエタノールら再結して純粋な表
題化合物 72mg（収率:74％）を無色結晶として得た。
mp 238〜240℃ 実施例８ 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）−6H−ピラノ〔2,3
−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（ｎ−（１−オキソ−４−クロロ）ブチル）アミノ−6H
−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール
150mg （0.441mmol）、炭酸カリウム1.22g（8.83mmol）、ヨウ
化カリ146mg（0.882mmol）をアセトン20mlに懸濁し、窒
素雰囲気下で17時間還流させた。冷後不溶物を濾取して
除き、濾液を酢酸エチルで希釈したのち、水で３回洗浄
した。無水芒硝で乾燥したのち溶媒を濃縮すると表題化
合物33mg（収率:25％）を無色結晶として得た。
mp 242〜244℃ NMR（CDCl3＋DMSO−d6）δ（ppm）： 1.35（3H）,1.54（3H）,1.94〜2.73（4H） 3.05〜3.61（3H）,3.77（1H）,5.33（1H）， 6.97（1H）,7.39（1H） MS:86（100％）,270（95％）,285（60％）,303（M+,12
％） 実施例９ （実施例９の化合物の中間体） 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（ｎ−（１−オキソ−５−クロロ）ペンチル）アミノ−
6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾー
ル 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサ
ジアゾール200mg（0.85mmol）、水酸化ナトリウム37mg
（0.94mmol）をクロロホルム10ml、水5mlの混合液に溶
解し、これに５−クロロバレリルクロリド120μｌ（0.9
4mmol）を加えた。15分撹拌したのち、クロロホルム層
を分離し、水層をクロロホルムで２回抽出した。クロロ
ホルム層は合わせて、飽和重曹水溶液で洗浄したのち、
無水芒硝で乾燥した。溶媒を留去し残渣を分取シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィ（展開溶媒、酢酸エチル：メタ
ノール＝10:1（v/v））に処して表題化合物56mg（収率:
16％）を結晶として得た。本化合物はこれ以上精製する
ことなく実施例９の化合物の出発原料とした。
（実施例９の化合物） 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（２−オキソ−１−ピペリジニル）−6H−ピラノ〔2,3
−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（ｎ−（１−オキソ−５−クロロ）ペンチル）アミノ−
6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾー
ル56mg、炭酸カリウム440mg（3.16mmol）、ヨウ化カリ
ウム52mg（0.316mmol）をアセトン10mlに懸濁し、窒素
雰囲気下22時間還流した。冷後不溶物をろ取して除き、
ろ液を酢酸エチルで希釈した。水で２回、飽和食塩水で
１回洗浄後無水芒硝で乾燥した。溶媒留去後残渣を分取
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エ
チル：メタノール＝10:1（v/v））に処して表題化合物3
0mg（収率:54％）を得た。この一部を酢酸エチル−ヘキ
サン混合溶媒から再結晶して淡黄色結晶を得た。
mp 192-194℃ 実施例10 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
ピロリジノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オ
キサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−7,8−エポキシ−6H−
ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール15
0mg（0.687mmol）、ピロリジン63μｌ（0.756mmol）、
エタノール2mlを攪拌しながら31時間還流させた。溶媒
を留去したのち残渣を分取用薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン＝1:1（v/v））に処
して表題化合物120mg（収率:60％）を得た。この一部を
乾燥エーテルに溶解しHCl-EtOHを加えると表題化合物の
塩酸塩を淡黄色結晶として得た。
mp 208〜209℃ 実施例11 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アセチルアミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3
−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサ
ジアゾール200mg（0.850mmol）、トリエチルアミン128
μｌ（0.917mmol）、塩化メチレン17mlを０℃で攪拌し
ながら、アセチルクロリド128μｌ（0.917mmol）を加え
て30分攪拌した。反応後析出した結晶をろ取し、結晶は
塩化メチレン、水で洗浄した後、減圧下80℃で乾燥して
表題化合物223mg（収率:88％）を得た。
また、ろ液を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルより再結晶
し純粋な表題化合物7mgを淡黄色の針状結晶として得
た。
mp 241.0〜242.0℃ 実施例12 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
クロロアセチルアミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ
−2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサ
ジアゾール200mg（0.85mmol）、トリエチルアミン130μ
ｌ（0.935mmol）、塩化メチレン20mlを室温で攪拌しな
がら、クロロアセチルクロリド74μｌ（0.935mmol）を
加えて30分攪拌した。反応後析出した結晶をろ取し、表
題化合物201mg（収率:76％）を得た。
無色結晶 mp 232.0〜234.0℃ 実施例13 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
ピバロイルアミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,
1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサ
ジアゾール200mg（0.85mmol）、トリエチルアミン130μ
ｌ（0.935mmol）、塩化メチレン20mlを室温で攪拌しな
がら、ピバロイルクロリド（トリメチルアセチルクロリ
ド）115μｌ（0.935mmol）を加えて3.5時間攪拌した。
反応後、水で３回洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後残渣をエタノールより再結晶し
て純粋な表題化合物（収量:191mg、収率:70％）を得
た。
淡黄色結晶 mp 213.0〜214.0℃ 実施例14 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
イソブチリルアミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−
2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサ
ジアゾール200mg（0.85mmol）、トリエチルアミン130μ
ｌ（0.935mmol）、塩化メチレン20mlを室温で攪拌しな
がら、イソブチリルクロリド98μｌ（0.935mmol）を加
えて４時間攪拌した。反応後、水で３回洗浄したのち無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後残渣をエ
タノールより再結晶して純粋な表題化合物109mg（収率:
42％）を得た。
淡黄色結晶 mp 194.0〜196.5℃ 実施例15 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
トリフルオロアセチルアミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕
ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサ
ジアゾール300mg（1.28mmol）、ピリジン3mlを０℃で攪
拌しながら無水トリフルオロ酢酸180μｌ（1.28mmol）
を加え３時間攪拌後、さらに室温で３時間攪拌した。反
応後水で３回洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒、酢酸エチル：メタノール＝10:1（v/
v））に処して表題化合物124mg（収率:29％）を得た。
この一部をエタノールから再結晶して純粋な表題化合物
を得た。
淡黄色結晶 mp 257.0〜259.0℃ 実施例16 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
プロピオニルアミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−
2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサ
ジアゾール200mg（0.85mmol）、トリエチルアミン130ml
（0.935mmol）、塩化メチレン20mlを室温で攪拌しなが
らプロピオニルクロリド81μｌ（0.935mmol）を加え６
時間攪拌した。反応後、水で３回洗浄したのち無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後残渣をエタノー
ルより再結晶して純粋な表題化合物77mg（収率:31％）
を得た。
黄色結晶 mp 203.0〜205.0℃ 実施例17 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
ブロモアセチルアミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ
−2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサ
ジアゾール180mg（0.765mmol）、トリエチルアミン117
μｌ（0.842mmol）、塩化メチレン20mlを室温で攪拌し
ながら、ブロモアセチルクロリド73μｌ（0.842mmol）
を加え１時間攪拌した。反応後、析出した結晶をろ取
し、表題化合物199mg（収率73％）を得た。
無色結晶 mp 214.0〜217.0℃ 実施例18 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−アセトオキシ−８
−アセチルアミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,
1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アセチルアミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3
−オキサジアゾール100mg（0.36mmol）、ピリジン2ml、
無水酢酸34μｌ（0.36mmol）を室温で24時間攪拌した。
反応後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後残渣をクロロホルムより再結晶して純粋な再結晶して
純粋な表題化合物58mg（収率26％）を得た。
淡黄色結晶 mp 236.0〜238.5℃ 実施例19 6,6−ジメチル−８−アセチルアミノ−6H−ピラノ〔2,3
−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アセチルアミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3
−オキサジアゾール80mg（0.289mmol）、乾燥テトラヒ
ドロフラン5mlを室温で攪拌しながら水素化ナトリウム2
5mg（油性、含量55％以上）を加え１時間攪拌した。注
意深く水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸
エチル層を合わせ、0.5N塩酸水溶液、水、飽和食塩水の
順で酢酸エチル層を洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留処後、残渣を分取用薄層クロマト
グラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：メタノール＝10:1
（V/V））に処し、表題化合物24mg（収率:32％）を得
た。これをエタノールより再結晶し、純粋な表題化合物
を得た。
mp 218.0〜220.0℃ 実施例20 （実施例20の化合物の中間体１） 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
ヒドラジノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オ
キサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−7,8−エポキシ6H−ピ
ラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール1.0g
にエタノール10ml、ヒドラジン−水和物250mgを加え16
時間加熱還流した。減圧下、溶媒を留去し、酢酸エチル
を加え、析出した結晶をろ取することにより中間体１
（収量:1.0g、収率89％）を淡黄色結晶として得た。
mp 126.0〜127.0℃ （実施例20の化合物の中間体２） 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
２−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）ヒドラジノ−
6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾー
ル 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
ヒドラジノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オ
キサジアゾール1.0gにエタノール10ml、アクリル酸エチ
ル300mgを加え、３時間加熱還流した。減圧下溶媒を留
去し、残渣にエタノール10ml、1N水酸化ナトリウム溶液
3mlを加え、室温で１時間攪拌した。５％塩酸を加え、
反応液のpHが２〜３になるように調整し、クロロホルム
により抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した残渣にクロロホルム−酢酸エ
チル（1:1（v/v））溶液を加え、析出した結晶をろ取す
ることにより中間体２（収量:250mg、収率:20％）を淡
黄色結晶として得た。
（実施例20の化合物の中間体３） 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（１−tert−ブトキシカルボニル−３−オキソ−ピラゾ
リジン−２−イル）−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−
2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
２−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）ヒドラジノ−
6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾー
ル250mgにクロロホルム10ml、トリエチルアミン100mgを
加え、これに室温下ジ−tert−ブチルジカーボネート20
0mgを加え、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水
溶液20mlを加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム
層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残
渣に無水酢酸2ml、無水酢酸ナトリウム100mgを加え、60
℃で10分加熱した。溶媒を留去し、水30mlを加えクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル−ジエ
チルエーテル（1:1（v/v））を加え、析出した結晶をろ
取することにより中間体３（収量:200mg、収率:65％）
を淡黄色結晶として得た。
mp 190.0〜191.0℃ （実施例20の化合物） 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（３−オキソ−ピラゾリジン−２−イル）−6H−ピラノ
〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（１−tert−ブトキシカルボニル−３−オキソ−ピラゾ
リジン−２−イル）−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−
2,1,3−オキサジアゾール200mgに氷冷下トリフルオロ酢
酸2mlを加え、室温に戻し１時間攪拌した。飽和重曹水
で中和し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣に酢
酸エチル−ジエチルエーテル（1:1）を加え析出した結
晶をろ取することにより表題化合物（収量:130mg、収
率:84％）を無色結晶として得た。
mp 230.0〜233.0℃ 実施例21 （実施例21の化合物の中間体） 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（３−クロロプロピルウレイド）−6H−ピラノ〔2,3−
ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサ
ジアゾール400mg（1.7mmol）、を塩化メチレン40mlに溶
解し、室温、攪拌下に３−クロロプロピルイソシアナー
ト190μｌ（1.9mmol）を加えた。26時間反応させた後、
析出した結晶を濾取したところ、表題化合物が無色の結
晶として得られた。本化合物はこれ以上精製することな
く実施例21の化合物の合成に使用した。
（実施例21の化合物） 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（テトラヒドロ−２−ピリミドン）−6H−ピラノ〔2,3
−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 上で得られた7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒド
ロキシ−８−（３−クロロプロピルウレイド）−6H−ピ
ラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール全量
を無水アセトン120mlに溶解し、炭酸カリウム4.70g（34
mmol）とヨウ化カリウム0.56g（3.4mmol）を加えた。チ
ッソ素雰囲気下、撹拌しながら12時間加熱還流し、室温
に戻した後に不溶物は濾過して除いた。濾液は濃縮し、
得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、水、次いで飽和食
塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後に、溶媒を濃縮すると結晶が析出したため
これを濾取し、酢酸エチルより再結晶すると純粋な表題
化合物73mg（収率:13％）が無色の結晶として得られ
た。 融点 233-234℃ 実施例22 （実施例22の化合物の中間体） 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（３−クロロプロポキシカルボニルアミノ）−6H−ピラ
ノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アミノ−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサ
ジアゾール700mg（2.98mmol）及びトリエチルアミン540
μｌ（3.87mmol）をクロロホルム80mlに溶解し、室温で
撹拌しながら、３−クロロプロピルクロロホルメート0.
61g（3.88mmol）を加えた。
１時間後、反応液を水で３回洗浄した後、クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒留去する
と表題化合物が黄色の油状物として得られた。本化合物
はこれ以上精製することなく実施例22の化合物の合成に
使用した。
（実施例22の化合物） 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
（２−オキソオキサジン−３−イル）−6H−ピラノ〔2,
3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール 上で得られた7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−７−ヒド
ロキシ−８−（３−クロロプロポキシカルボニルアミ
ノ）−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジ
アゾール全量を無水アセトン140mlに溶解し、炭酸カリ
ウム8.24g（59.6mmol）とヨウ化カリウム0.99g（5.96mm
ol）を加えた。チッ素雰囲気下、撹拌しながら７時間加
熱還流し、室温に戻した後に不溶物を濾過して除いた。
濾液は濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、
水、次いで飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル（１回目）、エ
タノール（２回目）、酢酸エチル（３回目）で再結晶す
ることによって表題化合物8.5mg（収率0.9％）を無色の
針状晶として得た。 融点 220-223℃ 製剤例１ 錠剤 実施例８の化合物 10g 乳糖 260g 微結晶セルロース 600g コーンスターチ 350g ヒドロキシプロピルセルロース 100g CMC-Ca 150g （Carboxymethylcellulose Calcium）ステアリン酸マグネシウム 30g 全量 1,500g 上記成分を常法により混合したのち１錠中に1mgの活性
成分を含有する糖衣錠10,000錠を製造した。
製剤例２ カプセル剤 実施例８の化合物 10g 乳糖 440g 微結晶セルロース 1,000gステアリン酸マグネシウム 50g 全量 1,500g 上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル中に1mgの活性成分を含有するカプ
セル剤10,000カプセルを製造した。
製剤例３ 軟カプセル剤 実施例８の化合物 10g PEG400 479g 飽和脂肪酸トリグリセライド 1,500g ハッカ油 1gポリソルベート（polysorbate）80 10g 全量 2,000g 上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプ
セルに充填し、１カプセル中に1mgの活性成分を含有す
る軟カプセル剤10,000カプセルを製造した。
製剤例４ 軟膏 実施例８の化合物 1.0g 流動パラフィン 10.0g セタノール 20.0g 白色ワセリン 68.4g エチルパラベン 0.1gｌ−メントール 0.5g 全量 100.0g 上記成分を常法により混合し、１％軟膏とした。
製剤例５ 坐剤 実施例８の化合物 1g ウィッテップゾールH15* 478g ウィッテップゾールW35* 520gボリソルベート(Polysorbate)80 1g 全量 1,000g 「*トリグリセライド系化合物の商標名 ウィッテップゾール＝Witepsol」 上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注
ぎ冷却固化して1mgの活性成分を含有する1g坐剤1,000個
を製造した。
製造例６ 注射剤 実施例８の化合物 1mg 注射用蒸留水 50ml 用時、溶解して用いる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 迫田 良三 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化学 工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 中山 今日子 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化学 工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 増田 幸則 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物科学研究所内 審査官 田村 聖子

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、ＡはOHまたはOC(O)CH3-nXn（Ｘはフッ素原子、
    塩素原子、臭素原子、メチルまたはメトキシを意味し、
    ｎは０〜３の整数を意味する。）を意味するか、Ｂと一
    緒になって結合を意味し； Ｂは水素原子を意味するか、Ａと一緒になって結合を意
    味し； R1が水素原子のとき、R2は水素原子、C(Z)CH3-nXn（Ｚ
    は酸素原子または硫黄原子を意味する。）またはC(Z)NH
    CH3-nXnを意味し； R1が水素原子でないときR1とR2は一緒になって(CH2)
    m（ｍは４か５を意味する。）、(CH2)m-1C(Z)、N(R3)(C
    H2)2C(Z)（R3は水素原子またはメチルを意味する。）、
    (CH2)m-2NHC(Z)または(CH2)m-2OC(Z)を意味する。〕に
    より表される化合物、または塩を形成し得る場合はその
    製薬上許容し得る塩。
  2. 【請求項２】R1が水素原子のとき、R2がC(Z)CH3-nXnま
    たはC(Z)NHCH3-nXnである請求項（１）に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】ＡがOHである請求項（１）に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】R1が水素原子であり、R2がC(O)CH3またはC
    (O)NHCH3である請求項（３）に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1が水素原子であり、R2がC(O)CH3である
    請求項（３）に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1とR2が一緒になって(CH2)3C(O)である請
    求項（３）に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R1とR2が一緒になって(CH2)4C(O)である請
    求項（３）に記載の化合物。
  8. 【請求項８】R1とR2が一緒になって(CH2)4である請求項
    （３）に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R1とR2が一緒になって(CH2)5である請求項
    （３）に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R1とR2が一緒になってN(R3)(CH2)2C(O)
    （R3は、水素原子またはメチル基を意味する。）、(C
    H2)2NHC(O)または(CH2)2OC(O)である請求項（３）に記
    載の化合物。
  11. 【請求項１１】R1とR2が共に水素原子であり、ＡがOHで
    ある請求項（１）に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】請求項（２）、（３）、（４）、
    （５）、（６）、（７）、（８）、（９）または（10）
    に記載の化合物を含有することを特徴とする抗高血圧
    剤。
  13. 【請求項１３】式（II） により表される化合物にアンモニアを反応させることを
    特徴とする式（III） により表される化合物の製法。
  14. 【請求項１４】式（III）により表される化合物に、脱
    酸剤の存在下または非存在下、YC(O)CH3-nXn（式中、Ｙ
    は塩素原子、臭素原子またはOC(O)CH3-nXn（Ｘ、ｎは一
    般式（Ｉ）の説明と同意味である。）を意味し、Ｘ、ｎ
    は一般式（Ｉ）の説明と同意味である。）を反応させる
    ことを特徴とする一般式（IV） により表される化合物の製法。
  15. 【請求項１５】式（III）により表される化合物に、塩
    基性触媒の存在下または非存在下、C(Z)NCH3-nXn（式
    中、Ｘ、Ｚおよびｎは一般式（Ｉ）の説明と同意味であ
    る。）を反応させることを特徴とする一般式（Ｖ） により表される化合物の製法。
  16. 【請求項１６】式（II）により表される化合物に、 （式中、ｍは一般式（Ｉ）の説明と同意味である。）を
    反応させることを特徴とする一般式（VI） により表される化合物の製法。
  17. 【請求項１７】式（III）により表される化合物に、脱
    酸剤の存在下または非存在下、YC(O)(CH2)m-1Y1（式
    中、Ｙは塩素原子または臭素原子を意味し、Y1は塩素原
    子、臭素原子、沃素原子、ｏ−若しくはｐ−トルエンス
    ルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシを意味
    し、ｍは一般式（Ｉ）の説明と同意味である。）を反応
    させ、次いで脱酸剤の存在下または非存在下、環化する
    ことを特徴とする一般式（VII） により表される化合物の製法。
  18. 【請求項１８】式（III）により表される化合物に、塩
    基性触媒の存在下または非存在下、(Z)CN(CH2)m-2Y
    1（式中、Y1は塩素原子、臭素原子、沃素原子、ｏ−若
    しくはｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメタンスル
    ホニルオキシを意味し、Ｚ、ｍは一般式（Ｉ）の説明と
    同意味である。）を反応させ、次いで脱酸剤の存在下ま
    たは非存在下、環化させることを特徴とする一般式（VI
    II） により表される化合物の製法。
  19. 【請求項１９】式（III）により表される化合物に、脱
    酸剤の存在下、YC(O)O(CH2)m-2Y1（式中、Ｙは塩素原
    子、臭素原子または沃素原子を意味し、Y1は塩素原子、
    臭素原子、沃素原子、ｏ−若しくはｐ−トルエンスルホ
    ニルオキシまたはメタンスルホニルオキシを意味し、ｍ
    は一般式（Ｉ）の説明と同意味である。）を反応させ、
    次いで脱酸剤の存在下または非存在下、環化することを
    特徴とする一般式（IX） により表される化合物の製法。
  20. 【請求項２０】式（XI） により表される化合物に、ジ−tert−ブチルジカーボネ
    ートまたはtert−ブトキシカルボニルクロライドを反応
    させ、次いで無水酢酸と酢酸ナトリウムの存在下加熱し
    て閉環させ、次いで酸によりtert−ブチルオキシカルボ
    ニル基を脱離することを特徴とする式（XII） により表される化合物の製法。
  21. 【請求項２１】Ｃ（Ｏ）基を有する一般式（Ｉ）により
    表される化合物にローソン（Lawesson's）試薬を反応さ
    せることを特徴とする、Ｃ（Ｓ）基を有する一般式
    （Ｉ）により表される化合物の製法。
  22. 【請求項２２】式（XIV） により表される化合物にHNR1R2（式中、R1、R2は水素原
    子を意味するか、R1とR2が一緒になって(CH2)mを意味す
    る。ｍは一般式（Ｉ）の説明と同意味である。）を反応
    させることを特徴とする一般式（XV） により表される化合物の製法。
  23. 【請求項２３】一般式（XV）により表される化合物に、
    亜リン酸トリエステルまたはアジ化アルカリ金属を反応
    させることを特徴とする一般式（Ｉ−２） （式中、R1、R2は水素原子を意味するか、R1とR2が一緒
    になって(CH2)mを意味する。ｍは一般式（Ｉ）の説明と
    同意味である。）により表される化合物の製法。
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