ES2354149T3 - Derivados de acidos de azol, solos o en combinación, para el tratamiento de diabetes y dislipidemias; y para el tratamiento de enfermedades neoplasicas. - Google Patents

Derivados de acidos de azol, solos o en combinación, para el tratamiento de diabetes y dislipidemias; y para el tratamiento de enfermedades neoplasicas. Download PDF

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ES2354149T3 ES02737192T ES02737192T ES2354149T3 ES 2354149 T3 ES2354149 T3 ES 2354149T3 ES 02737192 T ES02737192 T ES 02737192T ES 02737192 T ES02737192 T ES 02737192T ES 2354149 T3 ES2354149 T3 ES 2354149T3
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura 10 en la que m es 0, 1 o 2; n = 0, 1 o 2; Q es C o N; A es (CH2)x en la que x es 1 a 5; o A es (CH2)x 1, en la que x1 es 2 a 5, con un enlace alquenilo o un enlace alquinilo anclado en la cadena; o A es - (CH2)x 2-O-(CH2)x 3- en la que x2 es 0 a 5 y x3 es 0 a 5, con la condición de que al menos uno de x2 y x3 sea distinto de 0; X1 es CH o N; X2 es C, N, O o S; X3 es C o N; X4 es C, N, O o S, con la condición de que al menos uno de X2, X3 y X4 sea N. en cada uno de X1 a X4, según se definieron anteriormente, C puede incluir CH; R1 es H o alquilo; R2 es H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido; R2a, R2b y R2c pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido; R3 se selecciona de H, alquilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-heteroarilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroarilheteroarilcarbonilo, 30 alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquil-heteroarilalquilo; hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, ariloxiarilalquil, haloalcoxiariloxicarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, arilsulfinilarilcarbonilo, ariltioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonilo, arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, heteroarilalcoxicarbonil5 o, arilheteroarilalquilo, alcoxiarilcarbonilo, ariloxiheteroarilalquilo, heteroarilalquiloxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquilo, aminocarbonilarilarilalquilo; Y es CO2R4 (en la que R4 es H o alquilo, o un éster) o Y es un 1-tetrazol unido a C, un ácido fosfínico de estructura P(O)(OR4a)R5, (en la que R4a es H o un éster, R5 es alquilo o arilo) o un ácido fosfónico de estructura P(O)(OR4a)2; Z es (CH2)x en la que x4 es 1 a 5; o Z es (CH2)x en la que x5 es 2 a 5, con un enlace alquenilo (C=C) anclado en la cadena o Z es -(CH2)x -O-(CH2)x - en la que x6 15 es 0 a 4 y x7 es 0 a 4, con la condición de que al menos uno de x6 y x7 sea distinto de 0; incluidos todos sus estereoisómeros, sus ésteres y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/294.505 presentada el 30 de mayo de 2001.
5
La presente invención se refiere a derivados de ácidos de azol sustituidos nuevos que modulan los niveles de glucosa, los niveles de triglicéridos, los niveles de insulina y los niveles de ácidos grasos no esterificados (NEFA) en la sangre, y por consiguiente son particularmente útiles en el tratamiento de la diabetes y la obesidad, y para tratar la diabetes, en especial la diabetes Tipo 2, así como la hiperglucemia, hiperinsulinemia, 10 hiperlipidemia, obesidad, aterosclerosis y enfermedades relacionadas utilizando tales derivados de ácidos sustituidos, solos o en combinación con otro agente antidiabético y/o un agente hipolipidémico y/u otros agentes terapéuticos.
JEFF E. COBB Y COL., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 41, 1998, páginas 15 5505-5069, concierne a los agonistas de PPARγ N-(2-Benzoilfenil)-L-tirosina, su relación entre la estructura y la actividad y a la optimización del sustituyente N-arilo.
El documento WO 01/21602 A se refiere a derivados de ácidos sustituidos nuevos que modulan los niveles de glucosa, los niveles de triglicéridos, los niveles de insulina y los 20 niveles de ácidos grasos no esterificados (NEFA) en la sangre, y por consiguiente son especialmente útiles en el tratamiento de la diabetes y la obesidad, y a un procedimiento para tratar la diabetes, en especial la diabetes Tipo 2, así como la hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, obesidad, aterosclerosis y enfermedades relacionadas utilizando tales derivados de ácidos sustituidos, solos o en combinación con otro agente 25 antidiabético y/o un agente hipolipidémico.
El documento WO01/38325 A1 da a conocer un nuevo compuesto heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno que tiene una excelente acción hipoglucémica e hipolipidémica, que es útil como agente para prevenir o para tratar la diabetes mellitus, la 30 hiperlipidemia, la tolerancia alterada a la glucosa, las enfermedades inflamatorias, la arteriosclerosis, etc.
Según la presente invención, se proporcionan derivados de ácidos sustituidos que tienen estructura I
35
(I)
imagen1
5
en la que m es 0, 1 o 2; n = 0, 1 o 2;
Q es C o N;
A es (CH2)x en la que x es 1 a 5; o A es (CH2)x1, en la que x1 es 2 a 5, con un enlace alquenilo o un enlace alquinilo anclado en algún lugar de la cadena; o A es - (CH2)x2-O-(CH2)x3- en la que x2 es 0 a 5 y x3 es 0 a 5, con la condición de que al menos uno 10 de x2 y x3 sea distinto de 0;
X1 es CH o N;
X2 es C, N, O o S;
X3 es C o N;
X4 es C, N, O o S, con la condición de que al menos uno de X2, X3 y X4 sea N. 15
En cada uno de X1 a X4, según se definieron anteriormente, C puede incluir CH.
R1 es H o alquilo;
20
R2 es H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido;
R2a, R2b y R2c pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido;
25
R3 se selecciona de H, alquilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-heteroarilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroaril-heteroarilcarbonilo, 30 alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquil-heteroarilalquilo; hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, haloalcoxiariloxicarbonilo, 35
alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, arilsulfinilarilcarbonilo, ariltioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonilo, arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, 5 heteroarilalcoxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, alcoxiarilcarbonilo, ariloxiheteroarilalquilo, heteroarilalquiloxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquilo, 10 aminocarbonilarilarilalquilo;
Y es CO2R4 (en la que R4 es H o alquilo, o un éster) o Y es un 1-tetrazol unido a C, un ácido fosfínico de estructura P(O)(OR4a)R5, (en la que R4a es H o un éster, R5 es alquilo o arilo) o un ácido fosfónico de estructura P(O)(OR4a)2; 15
Z es (CH2)x4 en la que x4 es 1 a 5 (de preferencia 1 a 3); o Z es (CH2)x5 en la que x5 es 2 a 5 (de preferencia 2 o 3), en la que (CH2)x5 incluye un enlace alquenilo (C=C) anclado en la cadena o Z es -(CH2)x6-O-(CH2)x7- en la que x6 es 0 a 4 (de preferencia 1 a 3) y x7 es 0 a 4 (de preferencia 0 a 2), con la condición de que al menos uno de x6 20 y x7 sea distinto de 0;
(CH2)x, (CH2)x1, (CH2)x2, (CH2)x3, (CH2)x4, (CH2)x5, (CH2)x6, (CH2)x7, (CH2)m y (CH2)n pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes;
incluidos todos sus estereoisómeros, sus ésteres y sus sales farmacéuticamente 25 aceptables.
Resultan de preferencia los compuestos de fórmula I de la invención que tienen la estructura
30
imagen1
35
en la que R2a, R2b y R2c son cada uno H, R1 es alquilo inferior, de preferencia CH3, A es (CH2)x1, en la que x1 es 2 a 5, con un enlace alquenilo o un enlace alquinilo anclado en algún lugar de la cadena; o A es -(CH2)x2-O-(CH2)x3- en la que x2 es 0, 1 o 2, y x3 es 0, m es 0 o 1, Z es (CH2)x4 en la que x4 es 2 o 3 o Z es (CH2)x5 en la que x5 es 2, 3 o 4 y (CH2)x5 incluye un doble enlace, n es 0 y R3 es arilalquilo, ariloxicarbonilo, 5 arilalquiloxicarbonilo, siendo de más preferencia alcoxiariloxicarbonilo o fenoxiarilalquilo.
Los compuestos de preferencia de la invención incluyen los siguientes:
imagen1
10
15
20
imagen1
25
Además, según la presente invención, se proporciona un tratamiento para la diabetes, en especial la diabetes Tipo 2, y enfermedades relacionadas tales como la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, los niveles sanguíneos elevados de ácidos 30 grasos o glicerol, la hiperlipidemia, la obesidad, la hipertrigliceridemia, la inflamación, el síndrome X, las complicaciones diabéticas, el síndrome dismetabólico, la ateroesclerosis, y enfermedades relacionadas en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de estructura I a un paciente que necesita tratamiento.
35
Además, según la presente invención, se proporciona un tratamiento para las lesiones neoplásicas tempranas (tales como el carcinoma ductal in situ de la mama y el carcinoma lobular in situ de la mama), lesiones preneoplásicas (tales como el fibroadenoma de la mama y la neoplasia prostática intraepitelial (PIN), liposarcomas y varios otros tumores epiteliales (incluidos tumores de mama, próstata, colon, ovario, gástrico y de pulmón), 5 síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, ulceritis gástrica y osteoporosis, y enfermedades proliferativas tales como la psoriasis, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de estructura I a un paciente que necesita tratamiento.
10
Además, según la presente invención, se proporciona un tratamiento para la diabetes y enfermedades relacionadas como se definió anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de estructura I y otro tipo de agente antidiabético y/o un agente hipolipidémico, y/o un agente de modulación de lípidos y/u otro tipo de agente 15 terapéutico, a un paciente que necesita tratamiento.
En los tratamientos anteriores de la invención, el compuesto de estructura I se utilizará en una proporción de pesos al agente antidiabético (dependiendo de su modo de funcionamiento) dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01:1 hasta 20 aproximadamente 100:1, de preferencia desde aproximadamente 0,5:1 hasta aproximadamente 10:1.
Las afecciones, enfermedades y males denominados de manera colectiva "Síndrome X" o Síndrome dismetabólico (según está detallado en Johanson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 25 1997, 82, 727-734, y otras publicaciones) incluyen la hiperglucemia y/o el síndrome prediabético de resistencia a la insulina, y se caracterizan por un estado inicial de resistencia a la insulina que genera hiperinsulinemia, dislipidemia y alteración de la tolerancia a la glucosa, que puede progresar a la diabetes Tipo II, caracterizada por la hiperglucemia, que puede progresar a las complicaciones diabéticas. 30
La expresión "diabetes y enfermedades relacionadas" se refiere a la diabetes Tipo II, a la diabetes Tipo I, a la tolerancia alterada a la glucosa, a la obesidad, a la hiperglucemia, al Síndrome X, al síndrome dismetabólico, a las complicaciones diabéticas y a la hiperinsulinemia. 35
Las afecciones, enfermedades y males denominados colectivamente "complicaciones diabéticas" incluyen la retinopatía, la neuropatía y la nefropatía, y otras complicaciones conocidas de la diabetes.
La expresión "otros tipos de agentes terapéuticos" según se usa en el presente 5 documento se refiere a uno o más agentes antidiabéticos (distintos de los compuestos de fórmula I), uno o más agentes antiobesidad, y/o uno o más agentes hipolipemiantes, uno o más agentes moduladores de lípidos (incluidos los agentes antiaterosclerosis), y/o uno o más agentes antiplaquetarios, uno o más agentes para el tratamiento de la hipertensión, uno o más fármacos anticancerosos, uno o más agentes para el tratamiento 10 de la artritis, uno o más agentes antiosteoporosis, uno o más agentes antiobesidad, uno o más agentes para el tratamiento de las enfermedades inmunomoduladoras, y/o uno o más agentes para el tratamiento de la anorexia nerviosa.
La expresión agente "modulador de lípidos" según se usa en el presente documento se 15 refiere un agentes que disminuyen el nivel de LDL y/o elevan el nivel de HDL y/o disminuyen el nivel de triglicéridos y/o disminuyen el nivel de colesterol total y/u otros mecanismos conocidos para el tratamiento terapéutico de los trastornos de los lípidos.
Los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden prepararse de acuerdo 20 con los siguientes esquemas sintéticos generales, así como por medio de procedimientos pertinentes publicados en la literatura que son utilizados por un experto en la técnica. Los reactivos y procedimientos de ejemplo para estas reacciones aparecen en lo sucesivo en el presente documento y en los Ejemplos de trabajo. La protección y desprotección en los Esquemas a continuación puede llevarse a cabo mediante procedimientos generalmente 25 conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protecting Grups in Organic Synthesis, 3ª Edición, 1999 [Wiley]).
La síntesis de algunos intermedios fundamentales necesarios para la síntesis de los compuestos en la presente patente se describe en el Esquema 1. Un alcohol 1 30 (R5(CH2)x2OH) (de los cuales uno de los de más preferencia es 2-fenil-5-metiloxazol-4-etanol) se acopla con un hidroxi aril- o un heteroaril-aldehído 2 bajo condiciones convencionales de reacción de Mitsunobu (por ejemplo, Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1) para proporcionar el aldehído intermedio 3 clave. Como alternativa, puede convertirse el alcohol 1 en su éster de metanosulfonato 4 en condiciones convencionales; el mesilato 35
4 puede usarse a continuación para alquilar el hidroxi aril- o el heteroaril-aldehído 2 para proporcionar el aldehído 3.
El Esquema 2 describe una síntesis de los análogos de prolina IB de la invención. Una hidroxiaril- o hidroxiheteroaril-metil cetona 5 protegida sufre una reacción de Mannich con 5 una amina tal como N-metil morfolina y paraformaldehído (por ejemplo, Kato, E. y col., Chem. Pharm. Bull, 1985, 33, 4836) para proporcionar la β-aminocetona 6. La cuaternización de la aminocetona 6 seguida por el desplazamiento con un amino-malonato 7 protegido adecuadamente en las condiciones básicas adecuadas da el ceto-amino-malonato 8 (Kato, E. y col., Chem. Pharm. Bull, 1985, 33, 4836). La desprotección 10 del fenol del amino-malonato 8 proporciona el fenol 9, que a continuación se hace reaccionar con el alcohol 1 preferido bajo condiciones convencionales de Mitsunobu para proporcionar el fenol alquilado 10. La desprotección mediada por ácido de la amina y el ácido carboxílico seguida por la descarboxilación con ciclización interna concomitante de la amino-cetona proporciona el iminoácido intermedio 11 clave (Kato, E. y col., Chem. 15 Pharm. Bull, 1985, 33, 4836). La reducción de la imina bajo condiciones convencionales (por ejemplo, Abdel-Magid, A. F., y col., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849) proporciona los análogos de prolina IB sustituidos en posición 5 correspondientes de la invención.
Según se muestra en el Esquema 3, el aminoácido I puede hacerse reaccionar a 20 continuación con un cloroformato 12 adecuado bajo condiciones de Schotten-Baumann convencionales para proporcionar los análogos de prolina II sustituidos con carbamato de la invención. Como alternativa, el aminoácido I puede sufrir aminación reductora bajo condiciones convencionales (Abdel-Magid, A. F., y col., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849) con un aldehído 13 apropiado para proporcionar el análogo de aminoácido III N sustituido 25 de la invención.
En los Esquemas 4 y 5 se muestra una síntesis asimétrica de los aminoácidos cíclicos IV y V. Un hidroxiaril- o un hidroxi-heteroaril-haluro protegido 14 es metalado con un agente de litiación adecuado (por ejemplo, terc-butillitio o n-butillitio) para dar el reactivo aril- o 30 heteroarillitio 15 correspondiente. La amida quiral de Weinreb 16 protegida de manera adecuada (siendo terc-butilo el PG2 de preferencia) se prepara en una sola etapa acoplando el correspondiente aminodiácido quiral bis-protegido con N-metoxi N-metilamina en las condiciones convencionales que figuran en la literatura (por ejemplo, Rapopprt, H. et al, J. Org. Chem. 1996, 61, 715-721). El reactivo aril- o heteroarillitio 15 35
se hace reaccionar con la amida de Weinreb 16 para proporcionar el ceto-aminoácido quiral protegido 17. La desprotección de la funcionalidad fenol del ceto-aminoácido 17 da lugar al fenol 18. A esto le sigue la alquilación del fenol 18 con el alcohol 1 preferido bajo condiciones convencionales de Mitsunobu para proporcionar el fenol alquilado 19. La reducción asimétrica de la funcionalidad cetona del aminoácido protegido 19 bajo 5 condiciones convencionales que figuran en la literatura (Corey, E. J., y col., Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 1986) proporciona el aminoácido 20 protegido con hidroxi diastereoméricamente puro. Se entiende que los reactivos y las condiciones de la reducción pueden cambiarse de manera tal que pueda obtenerse cualquier diastereómero. La conversión del grupo hidroxilo de 20 a un grupo saliente (tal como 10 metanosulfonato) seguida por el tratamiento con una base proporciona el aminoácido cíclico quiral protegido 21. La desprotección selectiva de la funcionalidad amina de 21 proporciona el aminoácido intermedio 22. Esta amina 22 puede hacerse reaccionar a continuación con cloroformatos apropiados, y a continuación puede tener lugar la desprotección de la funcionalidad ácido carboxílico para proporcionar el carbamato-ácido 15 cíclico quiral IV de la invención. Como alternativa, un aminoácido quiral protegido 22 puede sufrir aminación bajo condiciones convencionales (Abdel-Magid, A. F., y col., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849) con el aldehído 13 adecuado para proporcionar el análogo de aminoácido N-alquil cíclico quiral V de la invención.
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Como alternativa, según se muestra en el Esquema 6, los aminoácidos cíclicos VI y VII pueden sintetizarse de una forma diferente partiendo del ceto-aminoácido bis-protegido 19. La desprotección mediada por ácido de la amina seguida por la ciclización interna (formación de imina) proporciona el iminoácido protegido 23 (por ejemplo, Ezquerra, J., y col., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 6317). La reducción enantioselectiva de la imina 25 proporciona a continuación el aminoácido protegido 24. El aminoácido intermedio 24 puede hacerse reaccionar a continuación con cloroformatos adecuados, seguido por la desprotección del ácido carboxílico para proporcionar el análogo de carbamato-ácido cíclico VI de la invención. Como alternativa, el aminoácido intermedio 24 puede hacerse reaccionar con un aldehído 13adecuado bajo condiciones de aminación reductora, 30 seguido por la desprotección del ácido carboxílico para proporcionar el análogo de aminoácido cíclico N-alquilado VII de la invención.
El esquema 7 muestra un tercer procedimiento general para la síntesis de análogos de ácido cíclicos. El hidroxiaril o heteroaril-aldehído alquilado sustituido3 se hace reaccionar 35
con un aminoácido 26 protegido de manera adecuada (que contiene un alqueno terminal en la cadena lateral α) para proporcionar el iminoácido protegido 27 (por ejemplo, Loh, T. P., y col., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 6317). A continuación se hace reaccionar la imina 27 con un haluro sustituido con alquenilo en presencia de un metal de transición adecuado (de preferencia indio) para proporcionar el bis-alquenil aminoácido intermedio 5 29 clave (Loh, T. P., y col., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 6317). La funcionalidad amina de 29 se protege de manera adecuada y se somete este intermedio, a continuación, a metátesis de olefinas según las condiciones convencionales de la literatura (revísese: Fürstner, A., Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 3012) para proporcionar el cicloalqueno ciclizado 30. A continuación se desprotege la funcionalidad amina del aminoácido 10 intermedio 30 para dar el amino éster 31. El amino éster 31 puede hacerse reaccionar a continuación con un cloroformato 12 adecuado, seguido por la desprotección del ácido carboxílico para proporcionar el análogo de carbamato-ácido cíclico VIII de la invención. Como alternativa, el aminoácido intermedio 31 puede hacerse reaccionar con un aldehído 13 adecuado bajo condiciones de aminación reductora, seguido por la desprotección del 15 ácido carboxílico para proporcionar el análogo de aminoácido cíclico N-alquilado IX de la invención.
El esquema 8 muestra un procedimiento para la preparación del análogo de alquenil carbamato-ácido cíclico X en el que el aminoácido intermedio 31 se hace reaccionar con 20 un cloroformato 12 adecuado, seguido por la hidrogenación (por ejemplo, con H2/Pd/C), seguida por la desprotección para formar el análogo de carbamato-ácido cíclico X de la invención. Como alternativa, puede hacerse reaccionar el aminoácido intermedio 31 con un aldehído 13 adecuado bajo condiciones convencionales de aminación reductora, seguido por la hidrogenación y desprotección del ácido carboxílico para proporcionar el 25 análogo de aminoácido cíclico N-alquilado XI de la invención.
El Esquema 9 muestra la preparación de los intermedios necesarios 2-aril (o heteroaril)-5-metil-oxazol-4-il mesilato 37 (siguiendo el procedimiento general que se describe en Malamas, M. S., y col., J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245). Se condensa un aril aldehído 30 sustituido 32 con mono-oxima de butano-2,3-diona en condiciones ácidas para dar el N-óxido de oxazol 33 correspondiente. La desoxígenación del N-óxido de oxazol 33 con la concomitante cloración proporciona el clorometil aril (o heteroaril)-oxazol 34 deseado. La hidrólisis del clorometil oxazol 34 bajo condiciones básicas proporciona el correspondiente oxazol-metanol 35. La oxidación del alcohol 35 al correspondiente 35
aldehído es seguida por la conversión al correspondiente dibromoalqueno 36 (por ejemplo, Ph3P/CHr4). El dibromuro 36 se convierte en la correspondiente especie alquinil-litio (usando un reactivo de organolitio tal como n-BuLi), que puede hacerse reaccionar in situ con un electrófilo apropiado tal como formaldehído para dar el alcohol acetilénico correspondiente (ref: Corey, E. J., y col., Tetrahedron Lett. 1972, 3769, o Gangakhedkar, 5 K. K., Synth. Commun. 1996, 26, 1887-1896). Este alcohol puede convertirse a continuación en el correspondiente mesilato 37.
El Esquema 10 ilustra la síntesis de análogos unidos a alquenilo y alquinilo de la invención. La reducción asimétrica de la funcionalidad cetona del aminoácido protegido 10 17 bajo condiciones convencionales de la literatura (Corey, E. J., y col., Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 1986) proporciona el aminoácido protegido con hidroxi 38 diastereoméricamente puro. Se entiende que los reactivos y las condiciones de la reducción pueden cambiarse de manera tal que puede obtenerse cualquier diastereómero. La conversión del grupo hidroxilo de 38 a un grupo saliente (como 15 metanosulfonato) seguida por el tratamiento con una base (tal como trietilamina) proporciona el aminoácido cíclico quiral protegido 39. La desprotección selectiva de la funcionalidad amina de 39 (tal como por medio del tratamiento con HCl en CH3OH en el que PG3 es BOC) proporciona el aminoácido intermedios 40. Esta amina 40 puede sufrir a continuación la siguiente secuencia: 1) reacción con un cloroformato 12 adecuado, 2) 20 desprotección selectiva del fenol, 3) alquilación con mesilato 37 y 4) desprotección del ácido carboxílico para proporcionar el análogo de alquino-ácido XII de la invención. La reducción enantioselectiva parcial del alquino XII de la invención (por ejemplo, con H2/ catalizador de Lindlar) proporciona los análogos E- o Z-alquenilo XIII de la invención. La reducción completa de los análogos de alqueno XIII (por ejemplo, con H2/Pd/C) 25 proporciona los análogos de alquilo XIV de la invención. Como alternativa, la reducción completa (por ejemplo, H2/Pd/C) de análogos de alquino XII de la invención también proporciona los análogos de alquilo XIV de la invención.
La síntesis de análogos unidos por carbono XV, XVI y XVII se muestra en el Esquema 11. 30 El tratamiento de la amina intermedia protegida 40 con un cloroformato 12 adecuado, seguido por la desprotección selectiva del fenol y la posterior reacción con anhídrido tríflico en presencia de una base proporciona el triflato de arilo 41. El acoplamiento del alquino 42 con el triflato de arilo 41 bajo las condiciones de reacción de Sonogashira convencionales (por ejemplo, "Organocopper Reagents, a Practical Approach", R. J. K. 35
Taylor, E., Capítulo 10, páginas 217-236, Campbell, I. B., Oxford University Press, 1994) proporciona el alquinilo correspondiente, que posteriormente se somete a la desprotección para dar análogos de alquinil ácido de la invención. La reducción selectiva del alquinil ácido XV de la invención (por ejemplo, H2/catalizador de Lindlar) proporciona los E- o Z-alquenil ácidos XVI de la invención. La reducción completa de alquenil ácidos 5 XVI (hidrogenación) de la invención proporciona, a continuación, los alquil ácidos saturados XVII de la invención.
Las síntesis de los análogos homologados que contienen éter XVIII-XXII se muestra en los Esquemas 12-14. 10
En el Esquema 12, la carbonilación del triflato de arilo 41 con monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como acetato de paladio (II) y una base tal como trietilamina (ref: Synth. Commun. 1998, 28, 4279-4285) seguida por la reducción (por ejemplo, NaBH4) proporciona el alcohol de arilo 43. El tratamiento del 15 alcohol 43 con el mesilato 4 en presencia de una base proporciona el éster del éter-carbamato correspondiente, que a continuación se desprotege para proporcionar el ácido de éter-carbamato XVIII de la invención.
En el Esquema 13, el acoplamiento del triflato de arilo 41 con un reactivo de vinilo de 20 estaño adecuado (por ejemplo, tributilvinilestaño) bajo condiciones de acoplamiento de Stille (referencia: Farina, V., Krishnamurthy, V., and Scott, W. J., Organic Reactions, 1997, 50, 1; también Tetrahedron Lett., 1998, 39, 9513) proporciona el intermedio de aril-vinilo correspondiente, que posteriormente se somete a hidroboración (por ejemplo, borano-THF, a continuación H2O2) para dar el alcohol de arilo 44. El tratamiento del 25 alcohol 44 con el mesilato 4 en presencia de una base adecuada proporciona el éster del carbamato de éter correspondiente, que a continuación se desprotege para proporcionar el ácido de éter-carbamato XIX de la invención.
Una síntesis de otros ácidos de carbamato unidos por enlace éter XX-XXII se muestra en 30 el Esquema 14. La reacción de un alcohol acetilénico 45 protegido adecuadamente (en el que x3 = 1-3 es de preferencia) bajo las condiciones de acoplamiento de Sonogashira convencionales (por ejemplo, "Organocopper Reagents, a Practical Approach", R. J. K. Taylor, E., Capítulo 10, páginas 217-236, Campbell, I. B., Oxford University Press, 1994; también J. Org. Chem., 2000, 65, 1780) proporciona el éster de alquinil carbamato 35
correspondiente. La eliminación del grupo protector del alcohol proporciona posteriormente el alcohol 46. El tratamiento de alcohol 46 con el mesilato 4 en presencia de una base proporciona el éster del alquinil éter-carbamato correspondiente, que a continuación se desprotege para proporcionar el ácido de alquinil-éter XX de la invención. La hidrogenación estereoselectiva (por ejemplo, con catalizador de Lindlar) del alquinil-5 ácido XX proporciona a continuación el alquenil-ácido XXI de la invención. La hidrogenación completa (por ejemplo, H2/Pd/C) del alquenil ácido XXI proporciona a continuación el alquil-ácido XXII de la invención.
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ESQUEMA 1
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En este y en los siguientes Esquemas de reacción,
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ESQUEMA 2
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ESQUEMA 9
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ESQUEMA 10
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ESQUEMA 11
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ESQUEMA 13
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ESQUEMA 14
A menos que se indique de otra manera, la expresión “alquilo inferior”, “alquilo” o “alq” 30 según se usa en el presente documento, sola o como parte de otro grupo, incluye hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 10 átomos de carbono, de más preferencia de 1 a 8 átomos de carbono, en la cadena normal, y opcionalmente pueden incluir un oxígeno o nitrógeno en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, 35
pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares así como tales grupos que incluyen de 1 a 4 sustituyentes, tales como halo, por ejemplo F, Br, Cl o I o CF3, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(aril) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, 5 acilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio y/o cualquiera de los grupos R3.
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A menos que se indique de otra manera, el término “cicloalquilo” según se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos hidrocarburo cíclicos (que contienen 1 o 2 enlaces dobles) saturados o parcialmente insaturados que contienen de 1 a 3 anillos, que incluyen alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 átomos de carbono que forman los anillos, de 15 preferencia de 3 a 10 carbonos, que forman el anillo y que pueden condensarse a 1 o 2 anillos aromáticos como se describió para arilo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,
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cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, 25 alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo.
El término “cicloalquenilo” según se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos cíclicos que contienen de 3 a 12 átomos de 30 carbono, de preferencia de 5 a 10 átomos de carbono y 1 o 2 enlaces dobles. Los grupos cicloalquenilo de ejemplo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo y cicloheptadienilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos como se definió para cicloalquilo.
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El término “cicloalquileno” según se usa en el presente documento se refiere a un grupo “cicloalquilo” que incluye enlaces libres y por lo tanto es un grupo conector, tal como
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y similares, y puede estar opcionalmente sustituido como se definió anteriormente para “cicloalquilo”.
El término “alcanoílo” según se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere al alquilo unido a un grupo carbonilo. 10
A menos que se indique de otra manera, la expresión “alquenilo inferior” o “alquenilo” según se usa en el presente documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 12 átomos de carbono, y de más preferencia de 1 a 8 átomos de 15 carbono en la cadena normal, que incluyen de uno a seis enlaces dobles en la cadena normal, y pueden opcionalmente incluir un oxígeno o nitrógeno en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo y similares, y que puede estar 20 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo propuestos en el presente documento.
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A menos que se indique de otra manera, la expresión “alquinilo inferior” o “alquinilo” según se usa en el presente documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 12 átomos de carbono y de más preferencia de 2 a 8 átomos de carbono en la cadena normal, que incluyen un enlace triple en la cadena normal y que 30 pueden opcionalmente incluir un oxígeno o nitrógeno en la cadena normal, tales como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares, y que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, 35
amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo propuestos en el presente documento.
Los términos “arilalquenilo” y “arilalquinilo” según se usan solos o como parte de otro 5 grupo se refieren a los grupos alquenilo y alquinilo como se describieron anteriormente que tienen un sustituyente arilo.
Cuando los grupos alquilo, según se definieron anteriormente, tienen enlaces simples para unirse a otros grupos en dos átomos de carbono distintos, se los denomina grupos 10 “alquileno” y pueden estar opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente para “alquilo”.
Cuando los grupos alquenilo, según se definieron anteriormente, y los grupos alquinilo, según se definieron anteriormente, respectivamente, tienen enlaces simples para unirse a 15 dos átomos de carbono distintos, se los denomina “grupos alquenileno” y “grupos alquinileno”, respectivamente, y pueden estar opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente para “alquenilo” y “alquinilo”.
(CH2)x, (CH2)x1, (CH2)x2, (CH2)x3, (CH2)x4, (CH2)x5, (CH2)x6, (CH2)x7, (CH2)x8, (CH2)x9, (CH2)m, 20 o (CH2)n incluyen grupos alquileno, alquenilo, alquenileno o alquinileno, según se definieron anteriormente, cada uno de los cuales puede incluir opcionalmente un oxígeno o nitrógeno en la cadena normal, que pueden opcionalmente incluir 1, 2 o 3 sustituyentes que incluyen alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, tioalquilo, ceto, cicloalquilo C3-C6, alquilcarbonilamino o alquilcarboniloxi; el sustituyente alquilo puede ser 25 un resto alquileno de 1 a 4 carbonos que puede estar unido a uno o dos carbonos en el grupo (CH2)x, (CH2)x1, (CH2)x2, (CH2)x3, o (CH2)m o (CH2)n para formar un grupo cicloalquilo de los mismos.
Ejemplos de (CH2)x, (CH2)x1, (CH2)x2, (CH2)x3, (CH2)m, (CH2)n, alquileno, alquenileno y 30 alquinileno incluyen
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El término “halógeno” o “halo” según se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo así como a CF3, siendo de preferencia el cloro o el flúor.
La expresión “ión de metal” se refiere a los iones de metales alcalinos tales como sodio, 5 potasio o litio e iones de metales alcalinotérreos tales como magnesio y calcio, así como también cinc y aluminio.
A menos que se indique de otra manera, el término “arilo” o el grupo
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en el que Q es C, según se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción del anillo (tales como fenilo o naftilo que incluyen 1-naftilo y 2-naftilo) y que pueden incluir opcionalmente de uno a tres anillos adicionales condensados a un anillo carbocíclico o heterocíclico (tales como los anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo 20 o cicloheteroalquilo), por ejemplo
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y opcionalmente pueden estar sustituidos a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, 5 ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido en los que el amino incluye 1 o 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, 10 alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo propuestos en el presente documento.
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A menos que se indique de otra manera, la expresión “alcoxi inferior” y los términos “alcoxi”, “ariloxi” o “aralcoxi” según se usan en el presente documento, solos o como parte de otro grupo, incluyen cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de oxígeno.
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A menos que se indique de otra manera, la expresión “amino sustituido” según se usa en el presente documento, sola o como parte de otro grupo, se refiere a un amino sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, tales como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Estos 25 sustituyentes pueden estar sustituidos además con un ácido carboxílico y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo como los propuestos anteriormente. Además, los sustituyentes amino pueden tomarse juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-1-piperazinilo, 4-arilalquil-1-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, 30 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-azepinilo, opcionalmente sustituidos con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi.
A menos que se indique de otra manera, la expresión “alquiltio inferior” y los términos alquiltio”, “ariltio” o “aralquiltio” según se usan en el presente documento, solos o como 35
parte de otro grupo, incluyen cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de azufre.
A menos que se indique de otra manera, la expresión “alquilamino inferior” y los términos “alquilamino”, “arilamino” o “arilalquilamino” según se usan en el presente documento, 5 solos o como parte de otro grupo, incluyen cualquiera de los grupos alquilo, arilo o arilalquilo anteriores unidos a un átomo de nitrógeno.
A menos que se indique de otra manera, el término “acilo” según se usa en el presente documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, como se definió en el presente 10 documento, se refiere a un radical orgánico unido a un grupo carbonilo;
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los ejemplos de grupos acilo incluyen cualquiera de los grupos R3 unidos a un carbonilo, 15 tal como alcanoílo, alquenoílo, aroílo, aralcanoílo, heteroaroílo, cicloalcanoílo, cicloheteroalcanoílo y similares.
A menos que se indique de otra manera, el término “cicloheteroalquilo” como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo saturado o 20 parcialmente insaturado de 5-, 6- o 7- miembros que incluye de 1 a 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, unidos a través de un átomo de carbono o un heteroátomo, donde sea posible, opcionalmente por medio del conector (CH2)p (en el que p es 1, 2 o 3), tales como
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y similares. Los grupos anteriores pueden incluir de 1 a 4 sustituyentes tales como 20 alquilo, halo, oxo y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo o arilo propuestos en el presente documento. Además, cualquiera de los anillos cicloheteroalquilo puede condensarse a un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo.
A menos que se indique de otra manera, el término “heteroarilo” como se usa en el 25 presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo aromático de 5- o 6- miembros que incluye
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en el que Q es N, que incluye 1, 2, 3 o 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y tales anillos están condensados a un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ejemplo, benzotiofenilo, indolilo), e incluyen los N-óxidos posibles. 35
El grupo heteroarilo puede incluir opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes tales como cualquiera de los sustituyentes para alquilo o arilo propuestos anteriormente. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes:
5
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10
15
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y similares. 25
Los ejemplos de grupos
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30
incluyen, pero no se limitan a,
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5
Los ejemplos de grupos 10
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incluyen, pero no se limitan a 15
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20
25
El término “cicloheteroalquilalquilo” según se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos cicloheteroalquilo como se definió anteriormente unidos a través de un átomo de C o un heteroátomo a una cadena (CH2)p.
30
El término “heteroarilalquilo” o “heteroarilalquenilo” según se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo heteroarilo como se definió anteriormente unido a través de un átomo de C o un heteroátomo a una cadena -(CH2)p-, alquileno o alquenileno como se definió anteriormente.
El término “polihaloalquilo” según se usa en el presente documento se refiere a un grupo 35
“alquilo” según se definió anteriormente que incluye desde 2 hasta 9, de preferencia desde 2 hasta 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, de preferencia F, tales como CF3CH2, CF3 o CF3CF2CH2.
El término “polihaloalquiloxi” según se usa en el presente documento se refiere a un 5 grupo “alcoxi” o “alquiloxi” como se definió anteriormente que incluye desde 2 hasta 9, de preferencia desde 2 hasta 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, de preferencia F, tales como CF3CH2O, CF3O o CF3CF2CH2O.
El término “ésteres” según se usa en el presente documento incluye ésteres que se 10 conocen en la técnica para ésteres de los ácidos carboxílico y fosfórico tales como metil, etil, bencil ésteres. Otros ejemplos de éster de R4 incluyen los siguientes grupos:
(1-alcanoiloxi)alquilo tales como,
15
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en los que Ra, Rb y Rc son H, alquilo, arilo o arilalquilo; sin embargo, RaO no puede ser HO. 20
Ejemplos de tales R4 ésteres incluyen
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Otros ejemplos de R4 ésteres adecuados incluyen 35
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5
10
en las que Ra puede ser H, alquilo (tal como metilo o t-butilo), arialquilo (tal como bencilo) o arilo (tal como fenilo); Rd es H, alquilo, halógeno o alcoxi, Re es alquilo, arilo, arialquilo o alcoxil, y n1 es 0, 1 o 2.
15
Cuando los compuestos de estructura I están en la forma de ácido pueden formar una sal farmacéuticamente aceptable tal como las sales de metales alcalinos tales como litio, sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como calcio o, magnesio así como también cinc o aluminio y otros cationes tales como amonio, colina, dietanolamina, lisina (D o L), etilenodiamina, t-butiloamina, t-octilamina, tris-(hidroximetil)aminometano (TRIS), 20 N-metil glucosamina (NMG), trietanolamina y dehidroabietilamina.
Están contemplados todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, como una mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de 25 carbono que incluyen cualquiera de los sustituyentes R. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I pueden existir en las formas enantioméricas o diastereoméricas o en sus mezclas. Los procesos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan los productos diastereoméricos o enantioméricos, pueden separarse por medio de 30 procedimientos convencionales por ejemplo, cromatográficos o de cristalización fraccionada.
Cuando se desee, los compuestos de estructura I pueden usarse en combinación con uno o más agentes hipolipidémicos o agentes hipolipemiantes o agentes de modulación 35
de lípidos y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos que incluyen agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, inhibidores de agregación plaquetaria y/o agentes antiosteoporosis, que pueden administrarse por vía oral en la misma dosis, en una forma farmacológica oral separada o mediante inyección.
5
El agente hipolipidémico o agente reductor de lípidos o los agentes moduladores de lípidos, que puede usarse opcionalmente en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención, puede incluir 1, 2, 3 ó más inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de escualeno sintasa, derivados del ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, 10 inhibidores del cotransportador ileal de Na+/ácido biliar, reguladores positivos de la actividad del receptor de LDL, secuestrantes de ácido biliar, y/o ácido nicotínico y derivados del mismo.
Los inhibidores de MTP usados en el presente documento incluyen inhibidores de MTP 15 dados a conocer en la Patente de EEUU Nº 5.595.872, Patente de EEUU Nº 5.739.135, Patente de EEUU Nº 5.712.279, Patente de EEUU Nº 5.760.246, Patente de EEUU Nº 5.827.875, Patente de EEUU Nº 5.885.983 y en la Solicitud de EEUU Nº de serie 09/175.180 presentada el 20 de octubre de 1998, ahora Patente de EEUU Nº 5.962.440. Resultan de preferencia cada uno de los inhibidores de MTP de preferencia dados a 20 conocer en las patentes y solicitudes anteriores.
Los inhibidores de MTP de más preferencia a utilizar de acuerdo con la presente invención incluyen los inhibidores de MTP de preferencia según están propuestos en la Patente de EEUU Nº 5.739.135 y 5.712.279, y en la Patente de EEUU Nº 5.760.246. 25
El inhibidor de MTP de más preferencia es 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoil]amino]-1-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-fluoreno-9-carboxamida
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30
35
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de HMG CoA reductasa que incluye, pero no se limita a, mevastatina y compuestos relacionados como se dan a conocer en la Patente de EEUU Nº 3.983.140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados como se dan a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados tal como se dan a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.346.227, 5 simvastatina y compuestos relacionados como se dan a conocer en las Patentes de EEUU Nº 4.448.784 y 4.450.171. Otros inhibidores de HMG CoA reductasa que pueden usarse en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, dada a conocer en la Patente de EEUU Nº 5,354,772, cerivastatina dada a conocer en las Patentes de EEUU Nº 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina dada a conocer en las 10 Patentes de EEUU Nº 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, itavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)) dada a conocer en la Patente de EEUU Nº 5.011.930, visastatina (ZD-4522) de Shionogi-Astra/Zeneca dada a conocer en la Patente de EEUU N 5.260.440, y compuestos de estatinas relacionados dados a conocer en la Patente de EEUU Nº 5.753.675, análogos pirazol de derivados de mevalonolactona como 15 los dados a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.613,610, análogos indeno de derivados de mevalonolactona como los dados a conocer en la solicitud PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol-1-il sustituido)-alquil)piran-2-onas y derivados de los mismos como se dan a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.647.576, dicloroacetato de SC-45355 de Searle (un derivado del ácido pentanodioico sustituido en posición 3), análogos imidazol de 20 mevalonolactona como se dan a conocer en la solicitud PCT WO 86/07054, derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxipropanfosfónico como se dan a conocer en la patente francesa Nº 2.596.393, derivados de pirrol, furano y tiofeno 2,3-disustituidos como se dan a conocer en la Solicitud de Patente Europea Nº 0221025, análogos naftilo de mevalonolactona como se dan a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.686.237, 25 octahidronaftalenos tal como se dan a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.499.289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina) como se dan a conocer en la Solicitud de Patente Europea Nº 0.142.146 A2, y derivados de quinolina y piridina dados a conocer en las Patentes de EEUU Nº 5.506.219 y 5.691.322.
30
Además, en el documento GB 2205837 se dan a conocer compuestos de ácido fosfínico útiles como inhibidores de HMG CoA reductasa disponibles para su uso en el presente documento.
Los inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para su uso en el presente 35
documento incluyen, pero no se limitan a, -fosfono-sulfonatos dados a conocer en la Patente de EEUU Nº 5.712.396, los dados a conocer por Biller y col., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, Nº 10, pág. 1869-1871, que incluyen (fosfinilmetil)fosfonatos de isopreno así como otros inhibidores conocidos de la escualeno sintetasa, por ejemplo, como se dan a conocer en las Patentes de EEUU Nº 4.871.721 y 4.924.024 y en Biller, S.A., 5 Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., y Poulter, C.D. Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Además, otros inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para uso en el presente documento incluyen los pirofosfatos de terpenoides dados a conocer por P. Ortiz de 10 Montellano y col., J. Med. Chem. 1977, 20, 243-249, el análogo A de difosfato de farnesilo y análogos de pirofosfato de prescualeno (PSQ-PP) como dan a conocer Corey y Volante, en J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, los fosfinilfosfonatos publicados por McClard, R.W. y col., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 y los ciclopropanos publicados por Capson, T.L., en su defensa de Tesis Doctoral, junio de 1987, Dep. Med. Chem. U. de 15 Utah, Resumen, Tabla de contenidos, pág. 16, 17, 40-43, 48-51, Sumario.
Otros agentes hipolipidémicos adecuados para uso en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, derivados del ácido fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrocil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol y compuestos 20 relacionados como se dan a conocer en la Patente de EEUU Nº 3.674.836, siendo probucol y gemfibrocil los de preferencia, secuestrantes de ácido biliar tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secolex®, Policexide®) y colestagel (Sankyo/Geltex), así como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado N-sustituido de etanolamina), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), 25 istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277.082 y CL-283.546 (derivados disustituidos de urea), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina) tales como los dados a conocer en la Patente de EEUU Nº 30 4.759.923, amina cuaternaria poli(cloruro de dialildimetilamonio) e ionenos tales como los dados a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.027.009, y otros agentes reductores del colesterol sérico conocidos.
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de ACAT tal como se da a conocer en, 35
Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); “The ACAT inhibitor, C1-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”, Nicolosi y col., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137 (1), 77-85; “The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein”, 5 Ghiselli, Giancarlo, Cardivasc. Drug Rev (1998), 16 (1), 16-30; “RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”, Smith, C., y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (1), 47-50; “ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals”, Krause y col., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, 10 Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; “ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents”, Sliskovic y col., Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204-25; “Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N’-[(1-15 phenylcyclopentyl) methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”, Stout y col., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
El agente hipolipidémico puede ser un regulador positivo de la actividad del receptor LD2 20 tal como MD-700 (Taisho Pharmacertical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la absorción de colesterol, de preferencia SCH48461 de Schering-Plough así como los dados a conocer en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998). 25
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor del cotransportador ileal de Na+/ácido biliar tal como se da a conocer en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
El agente modulador de lípidos puede ser un inhibitor de la proteína de transferencia de 30 éster de colesterilo (CETP) tal como CP 529,414 de Pfizer (WO/0038722 y EP 818448) y SC-744 y SC-795 de Pharmacia.
El inhibitor de ATP citrato liasa que puede utilizarse en combinación con la invención puede incluir, por ejemplo, los dados a conocer en la Patente de EEUU Nº 5.447.954. 35
Son agentes hipolipidémicos de preferencia pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, itavastatina y visastatin y ZD-4522. Las cantidades y dosificaciones utilizadas serán como las indicadas en la Guía de Referencia Médica y/o en las patentes propuestas anteriormente. 5
Los compuestos de fórmula I de la invención se usarán en una relación de pesos respecto del agente hipolipidémico (cuando esté presente), dentro del intervalo desde aproximadamente 500:1 hasta aproximadamente1:500, de preferencia desde aproximadamente 100:1 hasta aproximadamente 1:100. 10
La dosis administrada deberá ajustarse cuidadosamente de acuerdo con la edad, peso y condición física del paciente, así como de la vía de administración, forma farmacológica y régimen de dosificación y el resultado deseado.
15
Las dosificaciones y formulaciones para el agente hipolipidémico serán las descritas en las distintas patentes y solicitudes comentadas anteriormente.
Las dosificaciones y formulaciones para el otro agente hipolipidémico utilizado, cuando sea aplicable, serán las establecidas en la última edición de la Guía de Referencia 20 Médica.
Para la administración oral, puede obtenerse un resultado satisfactorio usando el inhibidor MTP en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 500 mg y de preferencia desde aproximadamente 0,1 mg hasta 25 aproximadamente 100 mg, de una a cuatro veces al día.
Una forma farmacológica oral de preferencia, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor MTP en una cantidad desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg, de preferencia desde aproximadamente 2 hasta 30 aproximadamente 400 mg y de más preferencia desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 250 mg, de una a cuatro veces al día.
Para la administración oral, puede obtenerse un resultado satisfactorio usando un inhibidor de la HMG CoA reductasa, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, 35
atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en dosificaciones utilizadas como las indicadas en la Guía de Referencia Médica, en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, de preferencia desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 200 mg.
5
El inhibidor de la escualeno sintetasa puede utilizarse en dosificaciones en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 2000 mg y de preferencia desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 200 mg.
Una forma farmacológica oral de preferencia, tal como comprimidos o cápsulas, 10 contendrá el inhibidor de la HMG CoA reductasa en una cantidad desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 mg, de preferencia desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 80 mg, y de más preferencia desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 40 mg.
15
Una forma farmacológica oral de preferencia, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la escualeno sintetasa en una cantidad desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg, de preferencia desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 200 mg.
20
El agente hipolipidémico puede ser también un inhibidor de la lipoxigenasa que incluye inhibidores de la 15-lipoxigenasa (15-LO) tales como derivados de bencimidazol como se dan a conocer en el documento WO 97/12615, inhibidores de 15-LO como se dan a conocer en el documento WO 97/12613, isotiazolonas como se dan a conocer en el documento WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO como dan a conocer Sendobry y col. 25 en “Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties”, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli y col., “15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20. 30
Los compuestos de fórmula I y el agente hipolipidémico pueden usarse juntos en la misma forma farmacológica oral o en formas farmacológicas orales separadas tomadas al mismo tiempo.
35
Las composiciones descritas anteriormente pueden administrarse en formas farmacológicas como las descritas anteriormente en una única dosis o en dosis separadas de una a cuatro veces al día. Puede ser recomendable comenzar el tratamiento de un paciente con una combinación de dosis bajas y pasar gradualmente a una combinación de dosis altas. 5
Los agentes hipolipidémicos de preferencia son pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, así como niacina y/o colestagel.
El otro agente antidiabético que puede usarse opcionalmente en combinación con el 10 compuesto de formula I puede ser 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglucémicos que incluyen secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina, u otros agentes antidiabéticos de preferencia que tienen un mecanismo de acción distinto de los compuestos de formula I de la invención, que pueden incluir biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de glucosidasa, agonistas de PPAR γ, tales como 15 tiazolidindionas, inhibidores de aP2, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP4), inhibidores de SGLT2, y/o meglitinidas, así como insulina, y/o péptido-1 análogo al glucagón (GLP-1).
El otro agente antidiabético puede ser un agente antihiperglucémico oral, de preferencia 20 una biguanida tal como metformina o fenformina o sus sales, de preferencia metformina HCl.
Cuando el agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de estructura I se utilizarán en una relación de pesos respecto a la biguanida dentro del intervalo desde 25 aproximadamente 0,001:1 hasta aproximadamente 10:1, de preferencia desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 5:1.
Otro agente antidiabético también puede ser de preferencia una sulfonilurea tal como gliburida (también conocida como glibenclamida), glimepirida (dada a conocer en la 30 Patente de EEUU Nº 4.379.785), glipizida, gliclazida o clorpropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antihiperglucémicos que actúan en el canal dependiente de ATP de las células β, siendo de preferencia la gliburida y la glipizida, que pueden administrarse en la misma forma farmacológica o en formas farmacológicas separadas.
35
Los compuestos de estructura I se utilizarán en una relación de pesos respecto a la sulfonilurea en el intervalo desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, de preferencia desde aproximadamente 0,02:1 hasta aproximadamente 5:1.
El agente antidiabético puede ser también un inhibidor de la glucosidasa tal como 5 acarbosa (dada a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.904.769) o miglitol (dada a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.639.436), que pueden administrarse en la misma forma farmacológica o en formas farmacológicas separadas.
Los compuestos de estructura I se utilizarán en una relación de pesos respecto al 10 inhibidor de la glucosidasa dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, de preferencia desde aproximadamente 0,05:1 hasta aproximadamente 10:1.
Los compuestos de estructura I pueden utilizarse en combinación con un agonista de 15 PPARγ tal como un agente antidiabético oral de tiazolidinediona u otro sensibilizador de la insulina (que tiene un efecto de sensibilidad a la insulina en los pacientes NIDDM) tal como troglitazona (Rezulin® de Warner-Lambert, dada a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.572.912), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC-555 de Mitsubishi (dada a conocer en la Patente de EEUU Nº 5.594.016), GL-262570de Glaxo-Welcome, 20 englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), o YM-440 (Yamanouchi), de preferencia rosiglitazona y pioglitazona.
Los compuestos de estructura I se utilizarán en una relación de pesos respecto a la 25 tiazolidinediona en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, de preferencia desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 10:1.
La sulfonilurea y la tiazolidinediona pueden incorporarse al agente antidiabético oral en 30 cantidades inferiores a aproximadamente 150 mg en un único comprimido con los compuestos de estructura I.
Los compuestos de estructura I también pueden utilizarse en combinación con un agente antihiperglicémico tal como insulina o con péptido-1 análogo al glucagón (GLP-1) tal 35
como GLP-1(1-36) amida, GLP-1(7-36) amida, GLP-1(7-37) (como se da a conocer en la Patente de EEUU Nº 5.614.492 de Habener), así como AC2993 (Amylin) y LY-315902 (Lilly), que pueden administrarse por medio de inyección, por vía intranasal, por inhalación o mediante dispositivos transdérmicos o bucales.
5
En los casos en que estén presentes, la metformina, las sulfonilureas, tales como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida y gliclazida y los inhibidores de glucosidasa acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, pulmonar, bucal u oral) pueden utilizarse en formulaciones como las descritas anteriormente y en cantidades y dosis como las indicadas en la Guía de Referencia Médica (PDR). 10
En los casos en que estén presentes, la metformina o las sales de las mismas pueden utilizarse en cantidades dentro del intervalo desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 2000 mg por día, que puede administrarse en una única dosis o en dosis separadas de una a cuatro veces al día. 15
En los casos en que esté presente, el agente antidiabético de tiazolidinediona puede utilizarse en cantidades dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 2000 mg/día que puede administrarse en una única dosis o en dosis separadas de una a cuatro veces al día. 20
En los casos en que esté presente la insulina puede utilizarse en formulaciones, cantidades y dosis como las indicadas por la Guía de Referencia Médica.
En los casos en que estén presentes, los péptidos GLP-1 pueden administrarse en 25 formulaciones orales bucales, por medio de administración nasal o parenteral como se describe en las Patente de EEU Nº 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 y 5.631.224.
El otro agente antidiabético también puede ser un agonista dual de α/γ PPAR tal como AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) así 30 como los dados a conocer por Murakami y col, “A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) y PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats”, Diabetes 47, 1841-1847 (1998).
35
El agente antidiabético puede ser un inhibitor de SGLT2 tal como el dado a conocer en la Solicitud de EEUU Nº de serie 09/679.027, presentada el 4 de octubre de 2000 (expediente de agente LA49 NP), utilizando dosis como las propuestas en el presente documento. Resultan de preferencia los compuestos designados como de preferencia en la solicitud anterior. 5
El agente antidiabético puede ser un inhibidor de aP2 tal como se da a conocer en la Solicitud de EEUU Nº de serie 09/391.053, presentada el 7 de septiembre de 1999, y en la Solicitud de EEUU Nº de serie 09/519.079, presentada el 6 de marzo de 2000 (expediente de agente LA27 NP), utilizando dosis como las propuestas en el presente 10 documento. Resultan de preferencia los compuestos designados como de preferencia en la solicitud anterior.
El agente antidiabético puede ser un inhibidor de DP4 tal como se da a conocer en la Solicitud de EEUU Nº de serie 09/788.173, presentada el 16 de febrero de 2001 15 (expediente de agente LA50), documentos WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina) (Novartis) (preferido) como dan a conocer Hughes y col, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico (dado a 20 conocer por Yamada y col, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2-cianopirrolididas y 4-cianopirrolididas como las dadas a conocer por Ashworth y col, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, páginas 1163-1166 y 2745-2748 (1996) que utilizan dosis como las propuestas en las referencias anteriores.
25
La meglitinida que puede opcionalmente utilizarse en combinación con el compuesto de fórmula I de la invención puede ser repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei), siendo la repaglinida la de preferencia.
El compuesto de fórmula I se utilizará en una relación de pesos respecto a la meglitinida, 30 al agonista de γ PPAR, al agonista dual de α/γ PPAR, al inhibidor de aP2, al inhibidor de DP4 o al inhibidor de SGLT2 dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, de preferencia desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 10:1.
35
El otro tipo de agente terapéutico que puede utilizarse opcionalmente con un compuesto de fórmula I puede ser 1, 2, 3 o más de un agente antiobesidad que incluye un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de la serotonina (y dopamina), un inhibidor de aP2, un agonista del receptor tiroideo y/o un agente anoxígeno. 5
El agonista beta 3 adrenérgico que puede usarse opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos como los dados a conocer en las Patentes de EEUU Nº 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, siendo de 10 preferencia AJ9677, L750.355 y CP331648.
El inhibidor de la lipasa que puede utilizarse opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser orlistat o ATL-962 (Alizyme), siendo orlistat el de preferencia. 15
El inhibidor de recaptación de serotonina (y dopamina) que puede utilizarse opcionalmente en combinación con compuestos de fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axokina (Regeneron), siendo sibutramina y topiramato los de preferencia. 20
El agonista del receptor tiroideo que puede utilizarse opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser un ligando del receptor tiroideo como se da a conocer en los documentos WO97/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio), y en la Solicitud provisional de EEUU Nº 60/183.223 presentada 25 el 17 de febrero de 2000, siendo los compuestos de las solicitudes de KaroBio y la solicitud provisional de EEUU anterior los de preferencia.
El agente anorexígeno que puede utilizarse en combinación con compuestos de fórmula I puede ser dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o macindol, siendo 30 dexanfetamina el de preferencia.
Los diversos agentes antiobesidad descritos anteriormente pueden utilizarse en la misma forma farmacológica que el compuesto de fórmula I o en formas farmacológicas diferentes, en dosificaciones y regímenes como los conocidos generalmente en la técnica 35
o en el PDR.
Los agentes antihipertensivos que pueden utilizarse en combinación con el compuesto de fórmula I de la invención incluyen los inhibidores de la ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II, inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP) y de la enzima convertidora 5 de angiotensina (ACE), así como los bloqueadores de canales de calcio, bloqueadores β-adrenérgicos y otros tipos de agentes antihipertensivos, incluidos los diuréticos.
El inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina que pueden utilizarse en el presente documento incluye los que contienen un resto mercapto (-S-) tales como los 10 derivados de prolina sustituidos, tales como cualquiera de los dados a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.046.889 de Ondetti y col. mencionados anteriormente, siendo el captopril, es decir, 1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina, el de preferencia, y derivados mercaptoacilo de prolinas sustituidas tales como cualquiera de los dados a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.316.906, siendo el zofenopril el de preferencia. 15
Otros ejemplos de inhibidores de la ACE que contienen mercapto, que pueden utilizarse en el presente documento, incluyen rentiapril (fentiapril, Santen) dado a conocer en Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983); así como pivopril y YS980.
20
Otros ejemplos de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina que pueden utilizarse en el presente documento incluyen cualquiera de los dados a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.374.829 mencionados anteriormente, siendo N-(1-etoxicarbonil-3-fenilopropil)-L-alanil-Lprolina, es decir, enalapril, el de preferencia, cualquiera de los amino o imino ácidos sustituidos con fosfonatos o sales dadas a conocer en la Patente de 25 EEUU Nº 4.452.790, siendo (S)-1-[6-amino-2-[[hidroxi-(4-fenilobutil)fosfinil]oxi]-1-oxohexil]-L-prolina o (ceronapril) el de preferencia, fosfiniloalcanoil prolinas dadas a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.168.267 mencionadas anteriormente, siendo fosinopril la de preferencia, cualquiera de las prolinas sustituidas con fosfiniloalcanoílo dadas a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.337.201, y los fosfonamidatos dados a 30 conocer en la Patente de EEUU Nº 4.432.971 analizados anteriormente.
Otros ejemplos de inhibidores de la ACE que pueden utilizarse en el presente documento incluyen BRL 36.378 de Beecham como se da a conocer en las Solicitudes de Patente Europea Nº 80822 y 60668; MC-838 de Chugai dado a conocer en C.A. 102:72588v y 35
Jap. J. Pharmacol. 40:373 (1986); CGS 14824 de Ciba-Geigy (es decir ácido 3-([1-etoxicarbonil-3-fenil-(1S)-propil]amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-(3S)-benzazepin-1-acético, HCl) dado a conocer en la Patente de RU Nº 2103614 y CGS 16.617 (ácido 3(S)-[[(1S)-5-amino-1-carboxipentil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-etanoico) dado a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.473.575; cetapril (alacepril, 5 Dainippon) dado a conocer en Eur. Therap. Res. 39:671 (1986); 40: 543 (1986); ramipril (Hoechsst) dado a conocer en la Patente Europea Nº 79-022 y Curr. Ther. Res. 40: 74 (1986); Ru 44570 (Hoechst) dado a conocer en Arzneimittelforschung 34: 1254 (1985), cilazapril (Hoffman-LaRoche) dado a conocer en J. Cardiovasc. Pharmacol. 9: 39 (1987); R 31-2201 (Hoffman-LaRoche) dado a conocer en FEBS Lett. 165: 201 (1984); lisinopril 10 (Merck), indalapril (delapril) dado a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.385.051; indolapril (Schering) dado a conocer en J. Cardiovasc. Pharmacol. 5: 643.655 (1983), spirapril (Schering) dado a conocer en Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5): 173 (1986); perindopril (Servier) dado a conocer en Eur. J. Clin. Pharmacol. 31: 519 (1987); quinapril (Warner-Lambert) dado a conocer en la Patente de EEUU Nº 4.344.949 y CI925 15 (Warner-Lambert) (ácido [3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(etoxicarbonil)-3-fenilopropil]amino]-1-oxopropil]-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-3-isoquinolincarboxílico, HCl) dado a conocer en Pharmacologist 26: 243, 266 (1984), WY-44221 (Wyeth) dado a conocer en J. Med. Chem. 26:394 (1983).
20
Los inhibidores de la ACE de preferencia son captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril y moexipril.
Los inhibidores de NEP y ACE pueden también utilizarse en el presente documento ya que poseen actividad inhibidora de la endopeptidasa neutra (NEP) y actividad inhibidora 25 de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). Ejemplos de inhibidores de NEP y ACE para uso en el presente documento incluyen los dados a conocer en las Patentes de EEUU Nº 5.362.727, 5.366.973, 5.225.401, 4.722.810, 5.223.516, 4.749.688, en la Patente de EEUU Nº 5.552.397, Patente de EEUU Nº 5.504.080, Patente de EEUU Nº 5.612.359, Patente de EEUU Nº 5.525.723, Solicitudes de Patente Europea 0599.444, 30 0481.522, 0599.444, 0595.610, Solicitudes de Patente Europea 0534363A2, 534.396 y 534.492, y en la Solicitud de Patente Europea 0629627A2.
Resultan de preferencia los inhibidores de NEP y ACE y las dosificaciones de los mismos que fueron designadas como de preferencia en las patentes/solicitudes anteriores, cuyas 35
patentes de EEUU se incorporan en el presente documento por referencia; los de mayor preferencia son omapatrilat, BMS 189.921 (ácido [S-(R*,R*)]-hexahidro-6-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-7-oxo-1H-azepin-1-acético (gemopatrilat)) y CGS 30440.
5
El antagonista del receptor de angiotensina II (también denominado en el presente documento antagonista de angiotensina II o antagonista de AII) adecuado para uso en el presente documento incluye, pero no se limita a, irbesartan, losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, tasosartan o eprosartan, siendo irbesartan, losartan o valsartan los de preferencia. 10
Una forma farmacéutica oral de preferencia, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la ACE o el antagonista de AII en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 500 mg, de preferencia desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 200 mg y de más preferencia desde 15 aproximadamente 10 hasta aproximadamente 150 mg.
Para la administración por vía parenteral, el inhibidor de la ACE, el antagonista de angiotensina II o el inhibidor de NEP y ACE se utilizarán en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0,005 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg y de 20 preferencia desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg.
Cuando un fármaco debe administrarse por vía intravenosa, puede formularse en vehículos convencionales, tales como agua destilada, solución salina, solución de Ringer u otros vehículos convencionales. 25
Se puede apreciar que las dosis preferidas de inhibidor de la ACE y antagonista de AII, así como de otros hipotensores dados a conocer en el presente documento serán como las propuestas en la última edición de la Guía de Referencia Médica (PDR).
30
Otros ejemplos de agentes antihipertensivos de preferencia adecuados para uso en el presente documento incluyen omapatrilat (Vanlev®) besilato de amlodipino (Norvasc®), prazosin HCl (Minipress®), verapamil, nifedipino, nadolol, diltiazem, felodipino, nisoldipino, isradipino, nicardipino, atenolol, carvedilol, sotalol, terazosin, doxazosin, propranolol y clonidina HCl (Catapres®). 35
Los diuréticos que pueden utilizarse en combinación con compuestos de fórmula I incluyen hidroclorotiazida, torasemida, furosemida, espironolactona e indapamida.
Los agentes antiplaquetarios que pueden utilizarse en combinación con compuestos de fórmula I de la invención incluyen aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, abciximab, 5 tirofiban, eptifibatide, anagrelide e ifetroban, siendo clopidogrel y aspirina los de preferencia.
Los fármacos antiplaquetarios pueden utilizarse en cantidades según se indican en el PDR. Ifetroban pueden utilizarse en cantidades como las propuestas en la Patente de 10 EEUU Nº 5.100.889.
Los agentes antiosteoporosis adecuados para uso en el presente documento en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención incluyen hormona paratiroidea o bisfosfonatos, tales como MK-217 (alendronato) (Fosamax®). Las 15 dosificaciones a utilizar serán como las propuestas en el PDR.
En la realización del procedimiento de la invención, se utilizará una composición farmacéutica que contiene los compuestos de estructura I, con o sin otro agente terapéutico, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición 20 farmacéutica puede formularse utilizando vehículos o diluyentes convencionales sólidos o líquidos y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado. Los compuestos pueden administrarse a especies de mamíferos que incluyen los seres humanos, monos, perros, etc. por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvo, o pueden administrarse por vía parenteral en 25 forma de preparaciones inyectables. La dosis para adultos es de preferencia entre 50 mg y 2.000 por día, que pueden administrarse en una dosis única o en forma de dosis individuales de 1 a 4 veces al día.
Una cápsula típica para administración por vía oral contiene compuestos de estructura I (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se hace pasar a 30 través de un tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula de gelatina Nº 1.
Una preparación inyectable típico se produce colocando de manera aséptica 250 mg de compuestos de estructura I en un vial, liofilizando de manera aséptica y sellando. Para su uso, el contenido del vial se mezcla con 2 ml de solución salina fisiológica, para producir 35
una preparación inyectable.
Los siguientes Ejemplos representan las formas de realización de preferencia de la invención.
5
En los Ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
Ph = fenilo
Bn = bencilo
t-Bu = butilo terciario 10
Me = metilo
Et = etilo
TMS = trimetilsililo
TMSN3 = trimetilsilil azida
TBS = terc-butilodimetilsililo 15
FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo
Boc = terc-butoxicarbonilo
Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo
THF = tetrahidrofurano
Et2O = éter dietílico 20
hex = hexanos
EtOAc = acetato de etilo
DMF = dimetilformamida
MeOH = metanol
EtOH = etanol 25
i-PrOH = isopropanol
DMSO = sulfóxido de dimetilo
DME = 1,2 dimetoxietano
DCE = 1,2 dicloroetano
HMPA = hexametilfosforamida 30
HOAc o AcOH = ácido acético
TFA = ácido trifluoroacético
TFAA = anhídrido trifluoroacético
i-Pr2NEt = diisopropiletilamina
Et3N = trietilamina 35
NMM = N-metil morfolina
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
NaBH4 = borohidruro de sodio
NaBH(OAc)3 = triacetoxiborohidruro de sodio
DIBALH = hidruro de diisobutil aluminio 5
LiAlH4 = hidruro de litio y aluminio
n-BuLi = n-butillitio
Pd/C = paladio sobre carbono
PtO2 = óxido de platino
KOH = hidróxido de potasio 10
NaOH = hidróxido de sodio
LiOH = hidróxido de litio
K2CO3 = carbonato de potasio
NaHCO3 = bicarbonato de sodio
DBU = 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno 15
EDC (o EDC.HCl) o EDCI (o EDCI.HCl) o EDAC = clorhidrato de 3-etil-3’-(dimetilamino)propil-carbodiimida (o clorhidrato 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida)
HOBT o HOBT.H2O = 1-hidroxibenzotriazol hidratado
HOAT = 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol 20
reactivo de BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio
NaN(TMS)2 = hexametildisilazida de sodio o bis(trimetilsilil)amida de sodio
Ph3P = trifenilofosfina
Pd(OAc)2 = acetato de paladio
(Ph3P)4Pd˚ = tetrakis trifenilfosfina paladio 25
DEAD = azodicarboxilato de dietilo
DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo
Cbz-Cl = cloroformato de bencilo
CAN = nitrato amónico cérico
SAX = Intercambiador de aniones fuertes 30
SCX = Intercambiador de cationes fuertes
Ar = argón
N2 = nitrógeno
min = minuto(s)
h o hr = hora(s) 35
l = litro
ml = mililitro
µl = microlitro
g = gramo(s)
mg = miligramo(s) 5
mol = moles
mmol = milimole(s)
meq = miliequivalente
TA = temperatura ambiente
sat o sat’d = saturado 10
ac. = acuoso
TLC = cromatografía en capa fina
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución
CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas
EM o Mass Spec = espectrometría de masas 15
RMN = resonancia magnética nuclear
datos espectrales de RMN: s = singlete; d = doblete; m = multiplete; a = ancho; t = triplete
Pf = punto de fusión
Ejemplo 1 20
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25
30
Se hizo burbujear gas HCl a través de EtOH absoluto (3 ml) durante 10 min, tras lo que se añadió morfolina (1,92 g, 22 mmol). Se añadieron sucesivamente paraformaldehído (0,66 g) y más EtOH (1 ml) a la mezcla sólida. La reacción se agitó durante 2 min, tras lo 35
que se añadió 4’-hidroxiacetofenona (2,0 g, 14,7 mmol). Se calentó la mezcla de color marrón oscuro a 84 ºC durante 10 min, tras lo que se logró la completa disolución. La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, dando como resultado una extensa precipitación de sólidos. La mezcla se enfrió hasta TA, se añadió EtOH (3 ml) y se recuperó el material sólido bruto por filtración, se lavó (CH2Cl2) y se secó en vacío dando 5 el compuesto de la Parte A (2,77 g; 85%) como un sólido color beige.
imagen1
10
A una suspensión del compuesto de la Parte A (2,0 g, 7,4 mmol) en EtOH (3 ml) se le añadió disolución de NaOEt recientemente preparada (preparada a partir de 0,5 g de sodio y 4,5 ml de EtOH; 7,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 0,5 h. A 15 continuación se añadió dimetilsulfato (1,25 ml, 13,2 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h, tras lo que se añadió una mezcla de dietilacetamidomalonato (1,6 g; 7,4 mmol) y NaOEt recientemente preparado (preparado a partir de 0,81 g de sodio en 14 ml de EtOH). La reacción se agitó a TA durante 1 h, a 20 continuación se calentó a reflujo durante 2,5 h. La disolución se enfrió hasta TA, se añadió cuidadosamente en H2O (10 ml) y se acidificó con HCl concentrado hasta pH 2. La disolución se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró en vacío. El residuo oleoso se sometió a cromatografía (SiO2; 3:1 EtOAc:hexano) dando el compuesto de la Parte B (0,82 g, 29%) 25 como un aceite.
imagen1
30
A una disolución del compuesto de la Parte B (0,74 g, 2,03 mmol) en THF (20 ml) a TA se le añadió sucesivamente 2-(5-metil-2-fenilooxazol-4-il)etanol (0,58 g, 2,85 mmol), Ph3P (0,75 g, 3,05 mmol) y DEAD (0,478 ml, 1,5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó 35
a TA durante la noche, tras lo que se eliminaron los volátiles en vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; 3:1 hexanos:acetona) dando el compuesto de la Parte C (0,71 g, 63,4%) como un aceite amarillo.
imagen1
5
Una mezcla del compuesto de la Parte C (0,71 g, 1,29 mmol) en HCl 6N acuoso (6 ml) se 10 calentó a reflujo durante 3 h. Se eliminaron los volátiles en vacío dando un residuo sólido ligeramente rosa, que se secó nuevamente durante la noche en vacío dando el compuesto bruto de la Parte D como una espuma, que se utilizó sin otra purificación en la siguiente etapa.
15
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20
A una mezcla del compuesto de la Parte D (603 mg, 1,4 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) a TA se le añadió NaBH(OAc)3 (749 mg, 3,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h (tras lo que no quedó material de partida según se detectó mediante HPLC analítica). A continuación se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,08 g, 4,9 mmol) a la mezcla de reacción, que se agitó a TA durante la noche. Se añadió DMAP (50 mg; 0,41 mmol) y la 25 mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 4 h. Sin embargo, no se obtuvo ninguno de los aminoácidos protegidos con Boc, y sólo se recuperaron aminoácidos desprotegidos. La mezcla se concentró en vacío y se separó en tres porciones para la purificación con el cartucho SCX (cartuchos CUBCX 12M6 de United Technology, con 2 g de absorbente). El cartucho SCX se acondicionó sucesivamente con CH2Cl2, se lavó con 30 CH2Cl2 (20 ml), MeOH (10 ml) y finalmente con amoníaco 2M en MeOH (15 ml). Los eluyentes de NH3/MeOH combinados se concentraron en vacío dando el compuesto de la Parte E (150 mg; rendimiento del 27%) como un sólido blanco.
35
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5
Se agitó una mezcla del compuesto de la Parte E (0,030 g, 0,076 mmol) en THF (1 ml) y Na2CO3 acuoso (8 mg en 0,9 ml de H2O, 2,2 mmol) a TA durante 10 min, tras lo que se 10 añadió cloroformato de bencilo (13,1 μl, 0,092 mmol). Tras 0,5 y 1 h, se añadió más cloroformato de bencilo (0,8 y 1,2 equivalentes, respectivamente). La mezcla de reacción se agitó por ultrasonido durante varios minutos y a continuación se calentó ligeramente (pistola de calor). Tras otras 0,5 h, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1N y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron en vacío. El 15 residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (columna de fase inversa YMC S5 ODS 30 x 250 mm; caudal = 25 ml/min; gradiente continuo, 30 minutos desde A:B 70:30 hasta B al 100%, en el que el disolvente A = H2O:MeOH:TFA 90:10:0,1 y el disolvente B = MeOH:H2O:TFA 90:10:0,1 dando el compuesto del título en forma racémica (15 mg; 38%) como un sólido blanco. [M + H]+ = 527,4 20
Ejemplo 2
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A una disolución del compuesto de la Parte D del Ejemplo 1 (362 mg, 0,85 mmol) en EtOH (10 ml) a TA se le añadió NaBH4 (32 mg, 0,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se concentró en vacío y se separó en tres prociones para la purificación con el cartucho SCX (cartuchos CUBCX12M6 de United Technology, con 2 g de absorbente). El cartucho SCX se acondicionó con CH2Cl2, tras lo que se 5 realizó la elución del compuesto con CH2Cl2 (20 ml), MeOH (10 ml) y finalmente con amoníaco 2M en MeOH (15 ml). Los eluyentes de NH3/MeOH combinados se concentraron en vacío dando la pirrolidina ácida intermedia como un aceite ligeramente amarillo (278 mg). Una disolución de este material en HCl metanólico saturado (10 ml) se agitó a TA durante la noche tras lo que se eliminaron los volátiles en vacío. El residuo se 10 cargó en un cartucho SCX para purificación (cartuchos CUBCX12M6 de United Technology, con 2 g de absorbente). El cartucho SCX se acondicionó sucesivamente con CH2Cl2, tras lo que el compuesto se eluyó con CH2Cl2 (20 ml), MeOH (10 ml) y finalmente amoníaco 2M en MeOH (15 ml). Los eluyentes de NH3/MeOH combinados se concentraron en vacío dando el compuesto de la Parte A (300 mg, 90%) como una 15 espuma.
imagen1
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A una mezcla del compuesto de la Parte A (265 mg, 0,65 mmol), 4-fenoxibenzaldehído (323 mg, 1,63 mmol) y NaBH(OAc)3 (415 mg, 1,96 mmol) en DCE (8 ml) se le añadió 25 ácido acético glacial (12 gotas). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, tras lo que se eliminaron los volátiles en vacío. El residuo se diluyó con H2O (5 ml) y se extrajo meticulosamente con EtOAc (40 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se concentró en vacío. El residuo se cargó en dos cartuchos SCX (3 g). Los cartuchos se lavaron sucesivamente con CH2Cl2 (30 ml) y CH2Cl2:MeOH (3:1; 20 ml). A continuación el 30 producto se eluyó con NH3 1M en MeOH en exceso. Esta fracción final se concentró en vacío y la mezcla se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas CH2Cl2:EtOAc desde 100:1 hasta 50:1) dando el compuesto de la Parte B (145 mg, 38%) así como el compuesto de la Parte C (el isómero trans; 55 mg, 14%).
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Una disolución del compuesto de la Parte B (85 mg, 0,145 mmol) y LiOH (12,1 mg, 0,288 mmol) en THF:H2O (2 ml de una disolución 1:1) se agitó a TA durante la noche. Se 15 eliminaron los volátiles en vacío y se añadió H2O (2 ml). El pH de la disolución se adjustó hasta 5 con HCl 1N acuoso. Se extrajo minuciosamente con EtOAc (2 X 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentró en vacío. El residuo se cargó en dos cartuchos SCX (2 g). Los cartuchos se lavaron sucesivamente con CH2Cl2 (30 ml) y CH2Cl2:MeOH (3:1; 20 ml). A continuación el producto se obtuvo por 20 elución con NH3 1M en MeOH en exceso. Esta fracción final se concentró en vacío dando el compuesto del título en forma racémica (72 mg, 87%) como un aceite.
[M + H]+ = 575,3
Ejemplo 3 25
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30
Una disolución del compuesto de la Parte C del Ejemplo 2 (32 mg, 0,054 mmol) y LiOH (4,6 mg, 0,143 mmol) en THF:H2O (2 ml de una disolución 1:1) se agitó a TA durante la noche. Se añadió más LiOH (4,6 mg, 0,143 mmol) y MeOH (0,5 ml) a la mezcla, que se 35
agitó a TA durante otras 24 h. El pH de la disolución se ajustó hasta 5 con HCl 1N acuoso. Se eliminaron los volátiles en vacío; el residuo se disolvió en CH2Cl2 (0,5 ml) y se cargó en un cartucho SCX (2 g). El cartucho se lavó sucesivamente con CH2Cl2 (30 ml) y MeOH (20 ml). A continuación se eluyó el producto con NH3 1M en MeOH en exceso. Esta fracción final se concentró en vacío dando el compuesto del título en forma racémica 5 (26 mg, 83%) como un aceite. [M + H]+ = 575,3
Ejemplo 4
imagen1
10
15
20
A una disolución de 4-bromofenol (10,0 g; 57,8 mmol) en CH2Cl2 a 0 ºC se le añadió sucesivamente TBSCl (9,14 g; 60,6 mmol), Et3N (12,6 ml; 90,4 mmol) y DMAP (400 mg; 3,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h; los sólidos resultantes se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; hexano) dando el compuesto de la Parte A (13,26 g; 80%) como un 25 aceite incoloro transparente.
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30
A una mezcla de t-butiléster del ácido Boc-L-glutámico (3,03 g; 9,98 mmol), HOBT (1,79 g; 13,2 mmol), NMM (3,29 ml; 29,9 mmol) y clorhidrato de N-metoxi N-metilamina (1,07 g; 11,0 mmol) en CHCl3 (45 ml) se le añadió EDCI.HCl (2,31 g; 12,0 mmol). La mezcla se agitó a TA por la noche durante 12 h. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se 35
repartió entre H2O (150 ml) y EtOAc (250 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (250 ml); los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas hexano:EtOAc desde 3:1 hasta 1:1) dando el compuesto de la Parte B (3,36 g; 97%) como un aceite incoloro.
5
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10
A una disolución del compuesto de la Parte A (4,86 g; 17,0 mmol) en THF (80 ml) a -78 ºC bajo Ar se le añadió gota a gota n-BuLi (6,79 ml de una disolución 2,5 M en hexanos; 17,0 mmol). La mezcla se agitó a -78 ºC durante 0,5 h y a continuación se añadió gota a gota por medio de una cánula a una disolución del compuesto de la Parte B (2,18 g; 6,3 mmol) en THF (30 ml) a -20 ºC durante 45 min. La mezcla se agitó a -20 ºC durante la 15 noche, a continuación se extinguió con NH4Cl acuoso saturado (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentró en vacío y se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas desde hexano hasta hexano:EtOAc 5:1) dando el compuesto de la Parte C (1,52 g; 51%) como un aceite amarillo. 20
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25
A una disolución del compuesto de la Parte C (0,784 g; 1,59 mmol) en THF (30 ml) se le añadió TBAF (1,9 ml de a 1 M disolución en THF) seguido de HOAC (109 μl). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 40 min, momento en el que la TLC mostró que el material de partida se había consumido. Se eliminaron los volátiles en vacío y el residuo 30 se disolvió en una mezcla de EtOAc y hexano. Los sólidos precipitados se extrajeron por filtración y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas desde hexano:EtOAc 3:1 hasta EtOAc al 100%) dando el compuesto de la Parte D (396 mg; 66%) como un sólido amarillo.
35
5
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A una disolución del compuesto de la Parte D (396 mg; 1,04 mmol) en THF (6 ml) se le añadió 2-fenilo-5-metiloxazol-4-etanol (360 mg; 0,77 mmol), seguido por Ph3P (0,463 g; 1,88 mmol) y DEAD (0,296 ml; 1,88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Se eliminaron los volátiles en vacío y el residuo se sometió a cromatografía 10 (SiO2; gradiente en etapas hexano:EtOAc desde 3:1 hasta 1:1) dando el compuesto de la Parte E (500 mg; 86%) como un aceite viscoso.
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15
Una mezcla de oxazaborolidina de (S)-2-metilo (0,551 ml de una disolución en tolueno 1M) y BH3.THF (1,53 ml de una disolución en THF 1M) se agitó a TA durante 5 minutos 20 bajo Ar y a continuación se enfrió hasta -20 ºC. Se añadió una disolución del compuesto de la Parte E (500 mg; 0,886 mmol) en THF (3 ml) a -20 ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se extinguió a continuación con MeOH (1 ml) a 0 ºC, se agitó durante otros 15 min, a continuación se añadió más MeOH (3 ml). Se eliminaron los volátiles en vacío y el residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas hexano:EtOAc desde 2:1 25 hasta 1:1). Se añadió metanol al residuo y se agitó la disolución durante 30 min antes de eliminar los volátiles en vacío dando el compuesto de la Parte F (470 mg; 94%) como un aceite.
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30
35
A una disolución del compuesto de la Parte F (470 mg; 0,83 mmol) en THF (12 ml) a 0 ºC se le añadió sucesivamente cloruro de metanosulfonilo (96 μl; 1,24 mmol) y Et3N (0,227 ml; 1,62 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA y se agitó a TA durante la noche. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas hexano:EtOAc desde 4:1 hasta 2:1) dando el compuesto de 5 pirrolidina de la Parte G deseado (impuro) así como el material de partida recuperado (287 mg; 0,509 mmol). Una disolución a 0 ºC del compuesto de la Parte F recuperado en THF (5 ml) se trató como anteriormente con cloruro de metanosulfonilo (59 μl; 0,76 mmol) y Et3N (0,130 ml; 0,93 mmol) durante 2 h. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se combinó con el compuesto de la Parte G impuro y se sometió a cromatografía (SiO2; 10 gradiente en etapas hexano:EtOAc desde 4:1 hasta 2:1) dando el compuesto de la Parte G puro (334 mg; 73%) como un aceite viscoso.
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15
Se preparó una disolución de HCl/MeOH haciendo burbujear gas HCl en MeOH (5 ml) durante 3 min y a continuación se la añadió al compuesto de la Parte G (320 mg; 0,584 20 mmol). Se agitó esta disolución a TA durante la noche, a continuación se eliminaron los volátiles en vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) y H2O (5 ml). Se añadió NaHCO3 acuoso saturado a la disolución hasta que alcanzar un pH de 8. Se extrajo la fase acuosa (EtOAc; 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentró en vacío dando un aceite residual. Este se sometió a cromatografía (SiO2; 25 gradiente en etapas hexano:EtOAc desde 1:1 hasta EtOAc) dando el compuesto de la Parte H (175 mg; 74%) como un aceite.
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30
A una disolución del compuesto de la Parte H (50 mg; 0,125 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) a TA 35
se le añadió sucesivamente cloroformato de bencilo (19 μl; 0,132 mmol) y Et3N (34 μl; mmol). Tras 5 min, se añadió DMAP (2 mg) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, tras lo que se añadió más cloroformato de bencilo, Et3N y DMAP (las mismas cantidades que anteriormente). La reacción se agitó a TA durante 48 h. En este punto la reacción todavía estaba incompleta. Los volátiles se eliminaron en vacío dando un aceite 5 residual; se añadió piridina (0,6 ml) y cloroformato de bencilo (38 μl; 0,27 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min a TA y a 60 ºC durante 30 min. En este punto la reacción parecía estar completa. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas hexano:EtOAc desde 4:1 hasta 1:1). Una segunda cromatografía (cartucho 12MC CHSil; hexano:EtOAc 4:1 hasta 1:1) 10 proporcionó el compuesto de la Parte I (45 mg; 67%) como un aceite.
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15
Una disolución del compuesto de la Parte I (40 mg; 0,074 mmol) en MeOH:THF (1 ml de 20 una disolución 3:7) y LiOH acuoso (3 mg [0,071 mmol] en 0,7 ml) se agitó a TA durante 2 h. Se añadió más LiOH acuoso (0,5 equiv.) y la mezcla se agitó a TA durante 20 h. Los volátiles se eliminaron en vacío; se añadió H2O (2 ml) y el pH de la disolución se ajustó hasta 6 con HCl 1M acuoso. Se añadió EtOAc (60 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h hasta que todos los sólidos precipitados se disolvieron. La fase orgánica se lavó con 25 agua (5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró en vacío. El residuo se sometió dos veces a cromatografía, en primer lugar usando un cartucho 12M6 CUSil (gradiente en etapas desde hexano:EtOAc 1:1 hasta EtOAc) y a continuación sobre SiO2 (gradiente en etapas desde CHCl3 hasta CHCl3:MeOH 5:1) dando, tras la liofilización a partir de dioxano, el compuesto del título puro (S, isómero S; 32 mg; 82%) como un sólido blanco. HPLC 30 quiral (columna OJ-R de Chiracel, B:A 60:40 isocrático; en el que A = H2O + ácido trifluoroacético al 0,1%, B = CH3CN + ácido trifluoroacético al 0,1%; tiempo de retención = 10,63 min a un caudal de 1,5 ml/min). El tiempo de retención del 2º enantiómero (R, R) es de 13,98 min.
[M + H]+ = 527,4 35
αD (c = 5,0 mg en 1 ml MeOH) = -0,23º
Ejemplo 5
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5
10
15
20
A una disolución del compuesto de la Parte H del Ejemplo 4 (39 mg; 0,096 mmol) en piridina (1 ml) a TA se le añadió sucesivamente 4-metoxifenil cloroformato (24 µl; 0,16 25 mmol) y DMAP (6 mg; 0,049 mmol). Se añadió más piridina (1 ml) tras que se formar el precipitado inicial. La mezcla de reacción amarilla se agitó a TA durante 5 h, tras lo que se eliminaron los volátiles en vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas hexano:EtOAc desde 4:1 hasta 2:1) dando el compuesto de la Parte A (50 mg; 94%) como una espuma. 30
35
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5
Una disolución del compuesto de la Parte A (36 mg; 0,065 mmol) y LiOH (4 mg; 0,095 mmol) en THF:H2O (2 ml de una disolución 1:1) se agitó a TA durante la noche. Los 10 volátiles se eliminaron en vacío y se añadió H2O (3 ml). El pH de la disolución se ajustó hasta 5 con HCl 1M acuoso. Esta disolución se extrajo con EtOAc (30 ml); se concentró la fase orgánica en vacío y se sometió a cromatografía ((SiO2; gradiente en etapas desde CHCl3 hasta CHCl3:MeOH 5:1) dando, tras la liofilización a partir de dioxano, el compuesto del título (28 mg; 80%) como un polvo blanco. 15
[M + H]+ = 543,3
αD (c = 5,1 mg en 1 ml de MeOH) = -0,495º
Ejemplo 6
20
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25
El compuesto del título se preparó usando la secuencia de 2 etapas (aminación reductora e hidrólisis del metiléster) como se describe para el Ejemplo 9 (véase a continuación) a partir del compuesto de la Parte H del Ejemplo 4.
[M + H]+ = 575,3 30
35
Ejemplo 7
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15
El compuesto de la Parte A se preparó a partir de t-butiléster del ácido Boc-D-Glutámico y clorhidrato de N-metoxi N-metilamina en CHCl3 usando EDCI.HCl/HOBT como se describe para el compuesto de la Parte B del Ejemplo 4.
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A una disolución del compuesto de la Parte A del Ejemplo 4 (4,86 g; 17,0 mmol) en THF 25 (80 ml) a -78 ºC bajo Ar se añadió gota a gota n-BuLi (6,79 ml de una disolución en hexanos 2,5M; 17,0 mmol). La mezcla se agitó a -78 ºC durante 0,5 h y a continuación se añadió gota a gota por medio de una cánula a una disolución del compuesto de la Parte A (2,18 g; 6,3 mmol) en THF (30 ml) a -20 ºC durante 45 min. La mezcla se agitó a -20 ºC durante la noche, a continuación se extinguió con NH4Cl acuoso saturado (10 ml). La fase 30 acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentró en vacío y se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas desde hexano hasta hexano:EtOAc 5:1) dando el compuesto de la Parte B (1,22 g; 39%) como un aceite amarillo.
35
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5
A una disolución del compuesto de la Parte B (1,21 g; 2,45 mmol) en THF (46 ml) se le añadió sucesivamente TBAF (3,04 ml de una disolución en THF 1 M; 3,04 mmol) y HOAC (168 μl). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, momento en el que la TLC mostró que el material de partida se había consumido. Los volátiles se eliminaron en 10 vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. Los sólidos precipitados se extrajeron por filtración y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas desde hexano:EtOAc 3:1 hasta EtOAc al 100%) dando el compuesto de la Parte C (560 mg; 60%) como un sólido amarillo.
15
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A una disolución del fenol (548 mg; 1,45 mmol) en THF (8 ml) se le añadió 2-fenil-5-metil-20 oxazol-4-etanol (509 mg; 2,51 mmol), seguido por Ph3P (639 mg; 2,43 mmol) y DEAD (408 μl; 2,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 h. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas desde hexano:EtOAc 3:1 hasta 2:1) dando el compuesto de la Parte D (522 mg; 64%) como un aceite viscoso. 25
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30
Una mezcla de (R)-2-metil oxazaborolidina (551 µl de una disolución 1M en tolueno) y BH3.THF (1,53 ml de una disolución 1M en THF) se agitó a TA durante 5 min bajo Ar y a continuación se enfrió hasta -20 ºC. Se añadió una disolución del compuesto de la Parte D (500 mg; 0,89 mmol) en THF (3 ml) gota a gota a -20 ºC. La reacción se agitó a -20 ºC 35
durante 15 min y se mantuvo a -20 ºC durante 2 h. A continuación la mezcla se extinguió cuidadosamente con MeOH (4 ml) a -20 ºC, a continuación se agitó durante 1 h. Los volátiles se eliminaron en vacío, se añadió más MeOH (4 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Los volátiles se eliminaron y el residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas desde hexano:EtOAc 2:1 hasta 1:1). Se añadió metanol al residuo y 5 la disolución se agitó durante 30 min antes de que eliminar los volátiles en vacío dando el compuesto de la Parte E (500 mg; 100%) como una espuma blanca.
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10
A una disolución del compuesto de la Parte E (500 mg; 0,89 mmol) en THF (12 ml) a 0 ºC 15 se le añadió sucesivamente cloruro de metanosulfonilo (150 μl; 1,94 mmol) y Et3N (360 μl; 2,29 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA y se agitó a TA durante 4 h. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas hexano:EtOAc desde 4:1 hasta 2:1) dando el compuesto de la Parte F (430 mg; 88%) as a como un aceite viscoso incoloro. 20
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25
Se preparó una disolución de HCl/MeOH saturada haciendo burbujear HCl gas en MeOH (5 ml) durante 5 min y a continuación se añadió esta disolución al compuesto de la Parte F (400 mg; 0,73 mmol). Esta disolución se agitó a TA durante la noche, tras lo que se eliminaron los volátiles en vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (150 ml) y H2O (3 ml). Se añadió NaHCO3 acuoso saturado a la disolución hasta que alcanzar un pH de 8. Se 30 extrajo la fase acuosa (EtOAc; 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas desde hexano:EtOAc 1:1 hasta EtOAc) dando el compuesto de la Parte G (205 mg; 69%) como un aceite.
35
5
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A una disolución del compuesto de la Parte G (25 mg; 0,046 mmol) en piridina (1 ml) a TA se le añadió sucesivamente cloroformato de bencilo (17 µl; 0,12 mmol) y DMAP (4 mg). La mezcla de reacción amarilla se agitó a TA durante la noche. En este punto la reacción 10 estaba incompleta. Los volátiles se eliminaron en vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas hexano:EtOAc desde 3:1 hasta 1:1) dando el compuesto de la Parte H (20 mg; 85%) como un aceite.
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15
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Una disolución del compuesto de la Parte H (20 mg; 0,037 mmol) en MeOH:THF (0,55 ml de una disolución 3:7) y LiOH acuoso (3 mg [0,071 mmol] en 0,4 ml H2O) se agitó a TA. A continuación se eliminaron los volátiles en vacío; se añadió H2O (1 ml) y el pH de la disolución se ajustó hasta 5 con HCl acuoso 1M. La mezcla se extrajo minuciosamente con EtOAc (25 ml). Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se concentró en vacío. El residuo 25 se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas desde CHCl3 hasta CHCl3:MeOH 5:1) dando, tras la liofilización a partir de dioxano, el compuesto del título (13 mg; 67%) como un polvo blanco.
HPLC quiral (columna OJ-R de Chiracel, B:A 60:40 isocrático; en el que A = H2O + ácido 30 trifluoroacético al 0,1%, B = CH3CN + ácido trifluoroacético al 0,1%; tiempo de retención = 13,98 min a un caudal de 1,5 ml/min).
[M + H]+ = 527,4
αD (c = 5,0 mg en 1 ml de MeOH) = +0,265º
35
Ejemplo 8
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5
10
A una disolución del compuesto de la Parte G del Ejemplo 7 (25 mg; 0,062 mmol) en piridina (1 ml) a TA se le añadió sucesivamente 4-metoxifenil cloroformato (23 μl; 0,16 mmol) y DMAP (4 mg). La mezcla de reacción amarilla se agitó a TA durante la noche, tras lo que se eliminaron los volátiles en vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas hexano:EtOAc desde 3:1 hasta 2:1) dando el compuesto de la 15 Parte A (22 mg; 63%) como un aceite incoloro.
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20
25
Una disolución del compuesto de la Parte A (22 mg; 0,039 mmol) y LiOH (3 mg; 0,07 mmol) en THF:H2O (1 ml de una disolución 1:1) se agitó a TA durante la noche. Los volátiles se eliminaron en vacío y se añadió H2O (1 ml). El pH de la disolución se ajustó hasta 5 con HCl 1M acuoso. Esta disolución se extrajo minuciosamente con EtOAc (25 ml). La fase orgánica se concentró en vacío y se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente 30 en etapas desde CHCl3 hasta CHCl3:MeOH 5:1) dando, tras la liofilización a partir de dioxano, el compuesto del título (el isómero R, R, 19 mg; 89%) como un polvo blanco.
[M + H]+ = 543,3
αD (c = 5,1 mg en 1 ml de MeOH) = +0,45º
35
Ejemplo 9
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5
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10
A una disolución del compuesto de la Parte G del Ejemplo 7 (30 mg; 0,074 mmol) y 4-15 fenoxibenzaldehído (38 mg; 0,19 mmol) en DCE (1 ml) se le añadió HOAc (2 gotas). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h, tras lo que se añadió NaBH (OAc)3 (45 mg; 0,21 mmol) de una vez. Se siguió agitando a TA durante 2 h, tras lo que se eliminaron los volátiles en vacío. El residuo se sometió dos veces a cromatografía (SiO2; 4:1 hexano:EtOAc seguido por hexano: CH2Cl2:EtOAc 5:5:0,5) dando el compuesto de la 20 Parte A (28 mg; 64%) como un aceite incoloro.
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25
Una disolución del compuesto de la Parte A (28 mg; 0,048 mmol) y LiOH acuoso (8 mg; 0,18 mmol en 0,5 ml H2O) en THF:MeOH (1,5 ml de una disolución 2:1) se agitó a TA durante la noche. Los volátiles se eliminaron en vacío y se añadió H2O (2 ml). El pH de la 30 disolución se ajustó a 5 con HCl 1M acuoso. Este se extrajo minuciosamente con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se concentró en vacío y se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas desde CHCl3 hasta CHCl3:MeOH 5:1) dando, tras la liofilización a partir de dioxano, el compuesto del título (24 mg; 88%) como un polvo blanco.
[M + H]+ = 575,3 35
αD (c = 5,0 mg en 1 ml de CH2Cl2) = +0,287º
Ejemplos 10 a 12
Se prepararon análogos (Ejemplos 10-12) según la secuencia sintética descrita 5 anteriormente para el Ejemplo 4, excepto que se usó 3-bromo-fenol como material de partida en lugar de 4-bromo-fenol.
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10
Ejemplo Nº
R [M+H]+
10
543,3
11
527,4
12
575,3
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15
20
Ejemplo 13
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5
10
15
Se preparó una disolución de diazometano en Et2O según el siguiente procedimiento. A una mezcla de KOH al 40% (12,5 ml) y Et2O (50 ml) a 0 ºC se le añadió 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina en porciones (4,42 g; 30 mmol). La mezcla amarilla se agitó varias veces durante cada adición (tras haber finalizado el desprendimiento de gas). Tras 10 min, la fase etérea de diazometano había decantado. La fase acuosa se lavó con Et2O 20 (25 ml). Los extractos orgánicos que contenían diazometano combinado se secaron (KOH) a 0 ºC.
A una disolución a -20 ºC de N-Boc-L-glutamato de metilo (3,03 g, 10,0 mmol) en THF (50 ml) se le añadió sucesivamente cloroformato de isobutilo (1,94 ml, 15,0 mmol) y morfolina 25 de N-metilo (1,64 ml, 15,0 mmol). La mezcla se agitó a -20 ºC durante 1h. El precipitado blanco se filtró y se lavó con THF seco (20 ml). Los filtrados combinados que contenían el anhídrido mezclado se enfriaron hasta -5 ºC y se añadieron cuidadosamente a la disolución anterior de diazometano en Et2O a 0 ºC y se agitó durante 4 h a TA. El análisis por HPLC indicó que la reacción estaba completa. Se burbujeó N2 a través de la mezcla 30 durante 20 min. La mezcla de reacción se repartió entre H2O (50 ml) y Et2O (250 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO4), a continuación se concentró en vacío proporcionando el compuesto de la Parte A (1,8 g; 55%) como un aceite, que se usó en la siguiente reacción sin otra purificación.
35
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5
A una disolución del compuesto de la Parte A (1,8 g; 5,5 mmol) en MeOH (7,2 ml) se le añadió una disolución de benzoato de plata (0,18 g; 0,79 mmol) en Et3N (3,6 ml). La mezcla de reacción se tornó oscura, a medida que se desprendía N2. La mezcla de reacción se agitó a TA durante min, a continuación se filtró a través de una almohadilla de 10 Celite®. El filtrado se concentró en vacío; el residuo se sometió a cromatografía (SiO2; hex:EtOAc = 2:1) dando el compuesto de la Parte B como un aceite incoloro (1,55 g; 85%).
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15
A una disolución del compuesto de la Parte B (1,53 g; 4,62 mmol) en THF (10 ml) se le 20 añadió una disolución de LiOH acuosa (0,213 g en 8 ml H2O). La mezcla se agitó a TA durante 2 h. La reacción se acidificó hasta pH = 4-5 con HCl ac. 1M. Se eliminó la fase orgánica y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentró en vacío dando el compuesto de la Parte C (1,42 g; 97%) como un sólido incoloro. 25
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30
A una disolución del compuesto de la Parte C (1,42 g; 4,48 mmol), HOBT (0,87g; 6,27 mmol), MeONHMe.HCl (0,539 g; 5,53 mmol) y N-metil morfolina (1,52 ml; 14,4 mmol) en CHCl3 (18 ml) se le añadió EDCI.HCl (1,15 g; 6,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h, tras lo que se repartió entre agua (30 ml) y CH2Cl2 (100 ml). Se secó la 35
fase orgánica (MgSO4) y se concentró en vacío; el residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas hex:EtOAc desde 3:1 hasta 1:1) dando el compuesto de la Parte D (1,33 g; 83%) como un sólido blanco.
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5
A una disolución de 4-t-butilodimetilsiloxi bromobenceno (1,78 g; 6,22 mmol) en THF (30 10 ml) a -78 ºC bajo Ar se le añadió gota a gota una disolución de n-BuLi en hexano (2,5 ml de una disolución 2,5M; 6,25 mmol) y la reacción se agitó a -78 ºC durante 30 min. Esta disolución de arillitio se vertió por medio de una cánula durante 15 min en una disolución a -20 ºC del compuesto de la Parte D BMS-379685 (750 mg; 2,08 mmol) en THF (9 ml). La reacción se dejó calentar hasta TA y se agitó a TA durante 5 h, a continuación se 15 extinguió con NH4Cl acuoso saturado. A continuación se repartió la disolución entre H2O (20 ml) y EtOAc (100 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas hex:EtOAc desde 10:1 hasta 5:1) dando el compuesto de la Parte E (668 mg; 68%) como un aceite.
20
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A una disolución del compuesto de la Parte E (668 mg; 1,32 mmol) en THF (26 ml) se le 25 añadió TBAF (1,44 ml de una disolución 1M en THF) y ácido acético (82 μl; 1,44 mmol). La reacción se agitó a TA durante 1 h. Los volátiles se eliminaron en vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas hex:EtOAc desde 3:1 hasta EtOAc al 100%) dando el compuesto de la Parte F (435 mg; 84%) como un aceite.
30
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35
A una disolución del compuesto de la Parte F (600 mg; 1,53 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió mesilato de 2-fenil-5-metil-oxazol-4-etanol (649 mg; 2,31 mmol) seguido por K2CO3 en polvo (527 mg; 3,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 4 h. La HPLC analítica indicó en ese punto se había consumido todo el material de partida. La mezcla de reacción se repartió entre Et2O (200 ml) y H2O (50 ml). La fase orgánica se 5 lavó con agua (2 x 50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas hex:EtOAc desde 5:1 hasta 2:1) dando el compuesto de la Parte G (520 mg; 59%) como un aceite.
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10
15
Una disolución del compuesto de la Parte G (85 mg; 0,148 mmol) en una disolución saturada de HCl/MeOH (3 ml) se agitó a TA durante 36 h. Los volátiles se eliminaron en vacío dando el compuesto de la Parte H (79 mg de material bruto) como una espuma que se usó en la siguiente etapa sin otra purificación.
20
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25
A una disolución del compuesto de la Parte H (79 mg) en DCE (2 ml) a TA se le añadió NaBH(OAc)3 (79 mg; 0,373 mmol). La reacción se agitó a TA durante 20 h. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se cargó en un cartucho SCX (2 g). El cartucho se lavó sucesivamente con CH2Cl2 (30 ml), CH2Cl2:MeOH (10:1; 20 ml) y MeOH (20 ml). A continuación el producto se eluyó con disolución de NH3 1M en MeOH. Esta fracción final 30 se concentró en vacío dando el compuesto de la Parte I (55 mg; 88% en 2 etapas) como un aceite.
35
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5
A una disolución del compuesto de la Parte I (28 mg; 0,067 mmol) en piridina (0,8 ml) se 10 le añadió cloroformato de 4-metoxifenilo (31 mg; 0,167 mmol) y DMAP (6 mg; mmol). La reacción se agitó a TA durante 30 min, a continuación se calentó a 80 ºC durante 1 min, a continuación a TA durante 1 h más. Los volátiles se eliminaron en vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas hex:EtOAc desde 4:1 hasta 2:1) dando el compuesto de la Parte J (32 mg; 84%) como un aceite viscoso. 15
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A una disolución del compuesto de la Parte J (23 mg; 0,040 mmol) en THF (0,5 ml) y 25 MeOH (0,15 ml) se le añadió una disolución de LiOH acuoso (9 mg en 0,5 ml H2O). La reacción se agitó a TA durante la noche durante 12 h, a continuación se acidificó hasta pH 4 mediante la adición de HCl acuoso 1M. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se repartió entre agua (10 ml) y EtOAc (18 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en 30 etapas hex:EtOAc desde 1:1 hasta EtOAc al 100%). La purificación final se realizó usando HPLC preparativa (columna de fase inversa ODS YMC; gradiente contínuo desde A al 60%: B al 40% hasta B al 100% durante 30 min, en el que el disolvente A = H2O:MeOH:TFA 90:10:0,1 y el disolvente B = MeOH:H2O:TFA 90:10:0,1; caudal = 25 ml/min) dando el compuesto del título (13 mg; 58%) como un aceite viscoso. 35
[M + H]+ = 557,2
Ejemplo 14
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5
10
15
Se hizo burbujear HCl gas a través de una mezcla de (±) allil glicina (5,00 g; 43,4 mmol) en MeOH (25 ml) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 48 h, tras lo que se eliminaron los volátiles en vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (250 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. saturado. Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se concentró en 20 vacío dando el compuesto de la Parte A (3,92 g; 70%) como un aceite incoloro.
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Una mezcla del aldehído (609 mg; 1,98 mmol)
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El compuesto de la Parte A (281 mg; 2,18 mmol) y tamices moleculares de 4A (100 mg) en CH2Cl2 (5 ml) se agitaron a TA durante 40 h, tras lo que la reacción para formar la 35
imina intermedia estaba completa según se analizó por medio de RMN de 1H.
A una mezcla de metal indio (452 mg; 3,93 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió bromuro de allilo (513 μl; 5,92 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 30 min. A continuación se añadió la disolución de la imina intermedia anterior y la reacción se agitó a TA durante 24 5 h. La mezcla de reacción se repartió entre Et2O (100 ml) y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas hex:EtOAc desde 3:1 hasta 1:1) dando el compuesto de la Parte B (684 mg; 75%) como un aceite.
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A una disolución del compuesto de la Parte B (93 mg; 0,20 mmol) en CH2Cl2 (0,7 ml) se le añadió sucesivamente Et3N (85 μl; 0,60 mmol) y TFAA (57 μl; 0,404 mmol). La mezcla de reacción ligeramente amarilla se agitó a TA durante 24 h. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a cromatografía (SiO2; hex:EtOAc 4:1) dando el 20 compuesto de la Parte C (104 mg; 93%) como un aceite viscoso.
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Una disolución del compuesto de la Parte C (600 mg; 1,08 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) se desgaseó haciéndole burbujear a través una corriente de argón durante 10 min. A continuación se añadió el catalizador de metátesis de olefinas de Grubbs (54 mg; 0,066 30 mmol) bajo argón. La reacción se agitó a TA durante 16 h. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas hex:EtOAc desde 4:1 hasta 2:1) dando el compuesto de la Parte D (460 mg; 81%) como un aceite.
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Se agitó una disolución del compuesto de la Parte D (90 mg; 0,17 mmol) en una disolución de saturada K2CO3/MeOH (3 ml) a TA durante la noche. A continuación se añadió agua (3 ml) y más K2CO3 (45 mg; 0,325 mmol) y la mezcla se calentó a 50 ºC durante 24 h, tras lo que el metiléster se había hidrolizado. Se añadió KOH (45 mg; 0,80 10 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante la noche; se añadió más KOH (100 mg; 1,78 mmol) y la mezcla se calentó a 55 ºC durante 48 h, tras lo que la trifluoroamida se había hidrolizado. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se acidificó con disolución de HCl 1M acuoso (hasta pH = 7). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml); los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentró en vacío dando el 15 compuesto de la Parte E (70 mg; 98%) como una espuma.
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Una mezcla del compuesto de la Parte E (35 mg; 0,084 mmol) en una disolución saturada de HCl en MeOH (1,5 ml) se agitó durante la noche. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se alcalinizó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con 25 EtOAc (30 ml). La fase orgánica se concentró en vacío y el residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas hex:EtOAc desde 3:2 hasta 1:1) dando el compuesto de la Parte F (24 mg; 67%) como un aceite.
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A una disolución del compuesto de la Parte F (10 mg; 0,023 mmol) en piridina (0,5 ml) se le añadió sucesivamente DMAP (2 mg; 0,016 mmol) y cloroformato de 4-metoxifenilo (10,8 mg; 0,058 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas hex:EtOAc desde 2:1 hasta 1:5) dando el compuesto de la Parte G (10,5 mg; 78%) como 5 un aceite.
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Una mezcla del compuesto de la Parte G (5 mg; 0,0086 mmol) en una disolución 15 saturada de K2CO3 en MeOH (0,5 ml) se agitó a TA durante 1 h, a continuación se calentó a 60 ºC durante 3 h. Otro lote del compuesto de la Parte G (25 mg; 0,043 mmol) en K2CO3 saturado en MeOH (2,5 ml) se calentó a 60 ºC durante 3 h. Se combinaron las dos reacciones y se eliminaron los volátiles en vacío. El residuo se disolvió en agua (1 ml) y el pH se acidificó hasta 6 con HCl 1M acuoso. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 20 ml). La fase orgánica se concentró en vacío y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (columna de fase inversa ODS S5 YMC; 30 x 250 mm; caudal = 25 ml/min; 30 min gradiente continuo desde A:B 70:30 hasta B al 100%, en el que el disolvente A= H2O:MeOH:TFA 90:10:0,1 y el disolvente B= MeOH:H2O:TFA 90:10:0,1) dando el compuesto del título (9 mg; 31 %) como una espuma blanca. 25
[M + H] + = 569,3
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Ejemplo 15
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Una mezcla del compuesto de la Parte F del Ejemplo 14 (77 mg; 0,18 mmol) y Pd al 10%/C (20 mg) en MeOH (10 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 h a TA. A continuación se eliminó el catalizador (Celite®) por filtración y el filtrado se concentró en vacío dando el compuesto de la Parte A (70 mg; 91%) como un aceite. 20
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A una disolución del compuesto de la Parte A (30 mg; 0,069 mmol) en piridina/DMF (700 30 ml/100 ml) se le añadió DMAP (5 mg) y cloroformato de 4-metoxifenilo (26 μl; 0,17 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 5 min y se agitó a TA durante 1 h. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a cromatografía (SiO2; gradiente en etapas hex:EtOAc desde 2:1 hasta 1:1) dando el compuesto de la Parte B (32 mg; 79%) como un aceite. 35
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A una disolución del compuesto de la Parte B (32 mg; 0,055 mmol) en MeOH (4 ml) se le 10 añadió K2CO3 (25 mg; 0,18 mmol) en H2O (10 gotas). La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 15 h. En este punto la CL/EM indicó que la reacción estaba incompleta. Se añadió más K2CO3 (15 mg) en H2O (4 gotas) y la reacción se calentó a 60 ºC durante otras 5 h. Los volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se acidificó con HCl acuoso 1 M en exceso hasta que el pH fue <7. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos 15 orgánicos combinados se concentraron en vacío. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa ((columna de fase inversa ODS S5 YMC; 30 x 250 mm; caudal = 25 ml/min; 30 min gradiente continuo desde A:B 75:25 hasta B al 100%, en el que el disolvente A = H2O:MeOH:TFA 90:10:0,1 y el disolvente B = MeOH: H2O:TFA 90:10:0,1) dando el compuesto del título (12 mg; 38%) como una espuma blanca. 20
[M + H]+ = 571,3
Siguiendo los procedimientos propuestos en los Ejemplos anteriores y en los esquemas de reacción, pueden prepararse los siguientes compuestos de ejemplo:
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Claims (42)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la estructura
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    5
    en la que m es 0, 1 o 2; n = 0, 1 o 2; 10
    Q es C o N;
    A es (CH2)x en la que x es 1 a 5; o A es (CH2)x1, en la que x1 es 2 a 5, con un enlace alquenilo o un enlace alquinilo anclado en la cadena; o A es - (CH2)x2-O-(CH2)x3- en la que x2 es 0 a 5 y x3 es 0 a 5, con la condición de que al menos uno de x2 y x3 sea distinto de 0; 15
    X1 es CH o N;
    X2 es C, N, O o S;
    X3 es C o N;
    X4 es C, N, O o S, con la condición de que al menos uno de X2, X3 y X4 sea N.
    en cada uno de X1 a X4, según se definieron anteriormente, C puede incluir CH; 20
    R1 es H o alquilo;
    R2 es H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido;
    R2a, R2b y R2c pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido;
    R3 se selecciona de H, alquilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, 25 alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-heteroarilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroarilheteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, 30 heteroarilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquil-heteroarilalquilo; hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, ariloxiarilalquil, haloalcoxiariloxicarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, 35
    arilsulfinilarilcarbonilo, ariltioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonilo, arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, heteroarilalcoxicarbonilo, 5 arilheteroarilalquilo, alcoxiarilcarbonilo, ariloxiheteroarilalquilo, heteroarilalquiloxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquilo, aminocarbonilarilarilalquilo; 10
    Y es CO2R4 (en la que R4 es H o alquilo, o un éster) o Y es un 1-tetrazol unido a C, un ácido fosfínico de estructura P(O)(OR4a)R5, (en la que R4a es H o un éster, R5 es alquilo o arilo) o un ácido fosfónico de estructura P(O)(OR4a)2;
    Z es (CH2)x4 en la que x4 es 1 a 5; o Z es (CH2)x5 en la que x5 es 2 a 5, con un enlace alquenilo (C=C) anclado en la cadena o Z es -(CH2)x6-O-(CH2)x7- en la que x6 es 0 a 4 15 y x7 es 0 a 4, con la condición de que al menos uno de x6 y x7 sea distinto de 0;
    incluidos todos sus estereoisómeros, sus ésteres y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, en el que (CH2)x, (CH2)x1, (CH2)x2, 20 (CH2)x3, (CH2)x4, (CH2)x5, (CH2)x6, (CH2)x7 es alquileno, alquenileno, allenilo o alquinileno.
  3. 3. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, en el que X es CH.
  4. 4. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, en el que R2a, R2b y R2c son cada 25 uno H.
  5. 5. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, en el que R1 es alquilo inferior, X2 es O, X3 es C y X4 es N.
    30
  6. 6. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, en el que A es -(CH2)x2-O-(CH2)x3-.
  7. 7. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, en el que Z es (CH2)x4 en el que x4 es 2 o 3, o Z es (CH2)x5 que incluye un enlace C=C el el que x5 es 2, 3 o 4. 35
  8. 8. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, en el que n es 0 y m es 0 o 1.
  9. 9. El compuesto según se define en la Reivindicación 1, en el que R3 es arilalquilo, ariloxicarbonilo o arilalquiloxicarbonilo. 5
  10. 10. El compuesto según se define en la Reivindicación 9 en el que R3 es alcoxiariloxicarbonilo o fenoxiarilalquilo.
  11. 11. Un compuesto que tiene la estructura 10
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    15
    en la que m es 0, 1 o 2; n = 0, 1 o 2;
    A es (CH2)x en la que x es 1 a 5; o A es (CH2)x1, en la que x1 es 2 a 5, con un enlace alquenilo o un enlace alquinilo anclado en la cadena; o A es - (CH2)x2-O-(CH2)x3- en la que x2 es 0 a 5 y x3 es 0 a 5, con la condición de que al menos uno de x2 y x3 sea 20 distinto de 0;
    R1 es H o alquilo;
    R2 es H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido;
    R2a, R2b y R2c pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido; 25
    R3 se selecciona de H, alquilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-heteroarilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroaril-heteroarilcarbonilo, 30 alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquil-heteroarilalquilo; hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, haloalcoxiariloxicarbonilo, 35
    alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, arilsulfinilarilcarbonilo, ariltioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonilo, arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, 5 heteroarilalcoxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, alcoxiarilcarbonilo, ariloxiheteroarilalquilo, heteroarilalquiloxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquilo, 10 aminocarbonilarilarilalquilo;
    R4 es H o alquilo, o un éster;
    Z es (CH2)x4 en la que x4 es 1 a 5; o Z es (CH2)x5 en la que x5 es 2 a 5, con un enlace alquenilo (C=C) anclado en la cadena o Z es -(CH2)x6-O-(CH2)x7- en la que x6 es 0 a 4 15 y x7 es 0 a 4, con la condición de que al menos uno de x6 y x7 sea distinto de 0;
    incluidos todos sus estereoisómeros, sus ésteres y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  12. 12. El compuesto según se define en la Reivindicación 1 que tiene la estructura 20
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  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en la Reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
  14. 14. Uso de un compuesto según se define en la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para disminuir los niveles de glucosa de la sangre. 10
  15. 15. Uso de un compuesto según se define en la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar la diabetes.
  16. 16. Uso de un compuesto según se define en la Reivindicación 1 para la preparación de 15 un medicamento para tratar una enfermedad preneoplásica, una enfermedad neoplásica temprana, una enfermedad neoplásica o una enfermedad displásica.
  17. 17. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto según se define en la Reivindicación 1 y un agente que disminuye el nivel de lípidos, un agente de modulación 20 de lípidos, un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un inhibidor de la agregación plaquetaria y/o un agente antiosteoporosis.
  18. 18. La combinación farmacéutica según se define en la Reivindicación 17 que comprende dicho compuesto y un agente antidiabético. 25
  19. 19. La combinación según se define en la Reivindicación 18 en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PPAR γ, un agonista dual de PPAR α/γ, un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DP4, un inhibidor de aP2, un sensibilizador de la insulina, un 30 péptido-1 análogo al glucagón (GLP-1), insulina y/o meglitinida.
  20. 20. La combinación según se define en la Reivindicación 19 en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, 35
    insulina, Gl-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, P32/98 y/o NVP-DPP-728A.
  21. 21. La combinación según se define en la Reivindicación 18 en la que el compuesto está 5 presente en una relación de pesos al agente antidiabético dentro del intervalo desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 100:1.
  22. 22. La combinación según se define en la Reivindicación 17 en la que el agente antiobesidad es un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de la lipasa, un inhibidore de 10 la recaptación de serotonina (y dopamina), un agonista del receptor tiroideo, un inhibidor de aP2 y/o un agente anorexígeno.
  23. 23. La combinación según se define en la Reivindicación 22 en la que el agente antiobesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, 15 axokina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y/o mazindol.
  24. 24. La combinación según se define en la Reivindicación 17 en la que el agente que disminuye el nivel de lípidos es un inhibidor de MTP, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un derivado del ácido fíbrico, un 20 regulador positivo de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de la lipooxigenasa o un inhibidor de la ACAT.
  25. 25. La combinación según se define en la Reivindicación 24 en la que el agente que disminuye el nivel de lípidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, 25 cerivastatina, fluvastatina, itavastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimibe, TS-962, MD-700, colestagel, niacina y/o LY295427.
  26. 26. La combinación según se define en la Reivindicación 24 en la que el compuesto está presente en una relación de pesos al agente que disminuye el nivel de lípidos dentro del 30 intervalo desde aproximadamente 0,001:1 hasta aproximadamente 100:1.
  27. 27. La combinación según se define en la Reivindicación 17 en la que el agente antihipertensivo es un inhibidor de la ACE, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de NEP ACE, un bloqueante de los canales de calcio y/o un bloqueador β-35
    adrenérgico.
  28. 28. La combinación según se define en la Reivindicación 27 en la que el agente antihipertensivo es un inhibidor de la ACE que es captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril o moexipril; un inhibidor de NEP ACE que es 5 omapatrilat, ácido [S-(R*,R*)]-hexahidro-6-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-7-oxo-1H-azepin-1-acético (gemopatrilat) o CGS 30440; un antagonista del receptor de angiotensina II que es irbesartan, losartan o valsartan; besilato de amlodipina, prazosin HCl, verapamil, nifedipina, nadolol, propranolol, carvedilol, o clonidina HCl.
    10
  29. 29. La combinación según se define en la Reivindicación 17 en la que el inhibidor de la agregación plaquetaria es aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol o ifetroban.
  30. 30. Uso de una combinación farmacéutica según se define en la Reivindicación 23 para la preparación de un medicamente para tratar la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, 15 la hiperinsulinemia o los niveles elevados de ácidos grasos o glicerol en sangre, la hiperlipidemia, la obesidad, el síndrome X, el síndrome dismetabólico, la inflamación, las complicaciones diabéticas, la homeostasis alterada de la glucosa, la tolerancia alterada a la glucosa, la hipertrigliceridemia o la ateroesclerosis.
    20
  31. 31. Uso de un compuesto según se define en la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar el síndrome de intestino irritable, la enfermedad de Crohn, la ulceritis gástrica, la osteoporosis o la psoriasis.
  32. 32. El uso según se define en la Reivindicación 16 en el que la enfermedad es un 25 liposarcoma o un tumor epitelial.
  33. 33. El uso según se define en la Reivindicación 32 en el que el tumor epitelial es un tumor de la mama, la próstata, el colon, los ovarios, el estómago o el pulmón.
    30
  34. 34. El uso según se define en la Reivindicación 16 en el que la enfermedad es el carcinoma ductal in situ de la mama, el carcinoma lobular in situ de la mama, el fibroadenoma de la mama o la neoplasia prostática intraepitelial.
  35. 35. Un compuesto según se define en la Reivindicación 1 para su uso en la disminución 35
    de los niveles de glucosa de la sangre.
  36. 36. Un compuesto según se define en la Reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la diabetes.
    5
  37. 37. Un compuesto según se define en la Reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad preneoplásica, una enfermedad neoplásica temprana, una enfermedad neoplásica o una enfermedad displásica.
  38. 38. Una combinación farmacéutica según se define en la Reivindicación 23 para su uso 10 en el tratamiento de la resistencia a la insulina, la hiperglucemia, la hiperinsulinemia o los niveles elevados de ácidos grasos o glicerol en sangre, la hiperlipidemia, la obesidad, el síndrome X, el síndrome dismetabólico, la inflamación, las complicaciones diabéticas, la homeostasis alterada de la glucosa, la tolerancia alterada a la glucosa, la hipertrigliceridemia o la ateroesclerosis. 15
  39. 39. Un compuesto según se define en la Reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del síndrome de intestino irritable, la enfermedad de Crohn, la ulceritis gástrica, la osteoporosis o la psoriasis.
    20
  40. 40. El compuesto para su uso según se define en la Reivindicación 37 en el que la enfermedad es un liposarcoma o un tumor epitelial.
  41. 41. El compuesto para su uso según se define en la Reivindicación 40 en el que el tumor epitelial es un tumor de la mama, la próstata, el colon, los ovarios, el estómago o el 25 pulmón.
  42. 42. El compuesto para su uso según se define en la Reivindicación 37 en el que la enfermedad es el carcinoma ductal in situ de la mama, el carcinoma lobular in situ de la mama, el fibroadenoma de la mama o la neoplasia prostática intraepitelial. 30
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