JPS584711B2 - ピロリジン誘導体 - Google Patents
ピロリジン誘導体Info
- Publication number
- JPS584711B2 JPS584711B2 JP53094721A JP9472178A JPS584711B2 JP S584711 B2 JPS584711 B2 JP S584711B2 JP 53094721 A JP53094721 A JP 53094721A JP 9472178 A JP9472178 A JP 9472178A JP S584711 B2 JPS584711 B2 JP S584711B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxyphenyl
- acid
- compound
- angiotensin
- ethyl acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
〔式中、Ｒ１はフエニル基，ヒドロキシフエニル基を示
す。
す。
Ｒ２は水素原子、ベンゾイル基を示す。Ｚは２〜３個の
炭酸原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを示す。
炭酸原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを示す。
以下同じ。〕で表わされるピロリジン誘導体およびその
塩類、ならびにこれらの化合物からなる血圧降下剤とし
て有用なものである。
塩類、ならびにこれらの化合物からなる血圧降下剤とし
て有用なものである。
本発明化合物（１）は、例えば次のような方法で合成さ
れる。
れる。
一般式
Ｒ３−Ｓ−Ｚ−ＣＯ−Ｘ（Ｉ）
〔式中、Ｒ３はベンゾイル基を示し、Ｘはハロゲン原子
を示す。
を示す。
以下同じ。〕で示される化合物と二股式
で示される化合物から、ショツテンバウマン反応等の一
般的方法により一般式 で示される本発明化合物を得ることができる。
般的方法により一般式 で示される本発明化合物を得ることができる。
次いで、この生成物（Ｖ）を塩酸、パラトルエンスルホ
ン酸などの酸処理、水酸化ナトリウム、アンモニアなど
のアルカリ処理などの方法により一般式（１）において
Ｒ２が水素原子である本発明化合物を得ることができる
。
ン酸などの酸処理、水酸化ナトリウム、アンモニアなど
のアルカリ処理などの方法により一般式（１）において
Ｒ２が水素原子である本発明化合物を得ることができる
。
尚生成物中のジアステレオマーは、分別再結晶、クロマ
トグラフイーなどの＝般的方法により分離、精製される
。
トグラフイーなどの＝般的方法により分離、精製される
。
上記の方法により合成した一般式ＣＩ）で示される本発
明化合物は、必要に応じてナトリウム、カリウム、カル
シウム、アルミニウム、アンモニウム、ジエチルアミン
やトリエタノールアミンなどの医薬として慣用される塩
とすることができる。
明化合物は、必要に応じてナトリウム、カリウム、カル
シウム、アルミニウム、アンモニウム、ジエチルアミン
やトリエタノールアミンなどの医薬として慣用される塩
とすることができる。
尚本発明化合物〔■〕は１個またはそれ以上の不整炭素
原子を有するので立体異性体が存在する。
原子を有するので立体異性体が存在する。
これらはいずれも本発明化合物の範囲に包含される。
以下に実施例を示す。実施例 １
１−（（２ｓ）−Ｓ−ペンゾイル−３−メルカプト−２
−メチルプロパノイル）−５−フェエニル−２−ピロリ
ジン力ルボン酸の製造 ５−フエニル−２−ピロリジンカルボン酸塩酸塩２２．
１ｇおよびトリエチルアミン４１．７ｍｌを無水アセト
ン７００ｍｌに溶解し、水冷下攪拌しながら（２Ｓ）一
Ｓ−ペンゾイルー３−メルカプト＝２−メチルグロパノ
イルクロリド２４．３ｇを滴下する。
−メチルプロパノイル）−５−フェエニル−２−ピロリ
ジン力ルボン酸の製造 ５−フエニル−２−ピロリジンカルボン酸塩酸塩２２．
１ｇおよびトリエチルアミン４１．７ｍｌを無水アセト
ン７００ｍｌに溶解し、水冷下攪拌しながら（２Ｓ）一
Ｓ−ペンゾイルー３−メルカプト＝２−メチルグロパノ
イルクロリド２４．３ｇを滴下する。
滴下終了後、水冷下１時間、さらに室温で１時間攪拌す
る。
る。
酢酸５．７ｍｌを加え、沈殿物を濾別する。
濾液を減圧濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル５００
ｍｌに溶解する。
ｍｌに溶解する。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
脱水後、減圧濃縮して油状物５３．１ｇを得る。
脱水後、減圧濃縮して油状物５３．１ｇを得る。
この油状物をシリカゲル力ラムクロマトにより精製して
標記化合物３０．２ｇ（収率７６％）を得る。
標記化合物３０．２ｇ（収率７６％）を得る。
（ａ）２９Ｄ−４５．６°（ｃ＝１．０、メタノール）
■Ｒ（ＣＨＣｌ３、ｃｍ−１）１７２５、１６５０、１
５８０、９１０ 実施例 ２ １−（（２ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロパノ
イル〕−５−フエニル−２＝ピロリジンカルボン酸の製
造 １−（（２ｓ）一Ｓ−ペンゾイル−３−メルカプト−２
−メチルプロパノイル〕−５−フエニル−２−ピロリジ
ンカルボン酸２０２をメタノール５０ｍｌに溶解し、濃
アンモニア水１００ｍｌを加え室温で１．５時間攪拌す
る。
■Ｒ（ＣＨＣｌ３、ｃｍ−１）１７２５、１６５０、１
５８０、９１０ 実施例 ２ １−（（２ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロパノ
イル〕−５−フエニル−２＝ピロリジンカルボン酸の製
造 １−（（２ｓ）一Ｓ−ペンゾイル−３−メルカプト−２
−メチルプロパノイル〕−５−フエニル−２−ピロリジ
ンカルボン酸２０２をメタノール５０ｍｌに溶解し、濃
アンモニア水１００ｍｌを加え室温で１．５時間攪拌す
る。
アンモニアおよびメタノールを減圧留去後、酢酸エチル
で洗浄する。
で洗浄する。
水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
後、減圧濃縮して標記化合物８．５Ｐ（収率５８％）を
得る。
後、減圧濃縮して標記化合物８．５Ｐ（収率５８％）を
得る。
融点１３８．０〜１４２．５℃（酢酸エチル）（ａ）２
９Ｄ−２９．４°（ｃ＝１．０、メタノール）ＩＲ（ｎ
ｕｊｏｌ，ｃｍ−１，以下特記なき限り同じ）２６５０
、ｌ７４０、１６００、７５０、７０５ 実施例 ３ １−（Ｓ−ペンゾイル−３一メルカプトプロパノイル）
−５−（２−ヒドロキシフエニル）−２−ピロリジンカ
ルボン酸−ＡおよびＢの製造５−（２−ヒドロキシフエ
ニル）−２−ピロリジン力ルボン酸塩酸塩１２．２ｇお
よび炭酸ナトリウム９．６ｇを水２００ｍｌに溶解し、
水冷下攪拌しながらＳ−ペンゾイル−３一メルカプトグ
ロパノイルクロリド１１．４ｇを滴下する。
９Ｄ−２９．４°（ｃ＝１．０、メタノール）ＩＲ（ｎ
ｕｊｏｌ，ｃｍ−１，以下特記なき限り同じ）２６５０
、ｌ７４０、１６００、７５０、７０５ 実施例 ３ １−（Ｓ−ペンゾイル−３一メルカプトプロパノイル）
−５−（２−ヒドロキシフエニル）−２−ピロリジンカ
ルボン酸−ＡおよびＢの製造５−（２−ヒドロキシフエ
ニル）−２−ピロリジン力ルボン酸塩酸塩１２．２ｇお
よび炭酸ナトリウム９．６ｇを水２００ｍｌに溶解し、
水冷下攪拌しながらＳ−ペンゾイル−３一メルカプトグ
ロパノイルクロリド１１．４ｇを滴下する。
滴下終了後、水冷下１時間、さらに室温で１時間攪拌す
る。
る。
この反応液を酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸で酸性にした
後、酢酸エチルで抽出する。
後、酢酸エチルで抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
後、減圧濃縮して析出する結晶（標記化合物Ａ）９．４
ｇ収率４７％）を濾取する。
後、減圧濃縮して析出する結晶（標記化合物Ａ）９．４
ｇ収率４７％）を濾取する。
濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトにより精
製し標記化合物Ｂ２．４ｇ（収率１２％）を得る。
製し標記化合物Ｂ２．４ｇ（収率１２％）を得る。
実施例 ４
５−（２−ヒドロキシフエニル）−１−（３−メルカプ
トグロパノイル）−２−ピロリジンカルボン酸−Ａおよ
びＢの製造 （１）実施例３で得られた１−（Ｓ−ペンゾイルー３−
メルカプトグロパノイル）−５−（２−ヒドロキシフエ
ニル）−２−ピロリジンカルボン酸−Ａ４．Ｏｇをメタ
ノール５０ｍｌに溶解し、濃アンモニア水５０ｍｌを加
え、室温で１．５時間攪拌する。
トグロパノイル）−２−ピロリジンカルボン酸−Ａおよ
びＢの製造 （１）実施例３で得られた１−（Ｓ−ペンゾイルー３−
メルカプトグロパノイル）−５−（２−ヒドロキシフエ
ニル）−２−ピロリジンカルボン酸−Ａ４．Ｏｇをメタ
ノール５０ｍｌに溶解し、濃アンモニア水５０ｍｌを加
え、室温で１．５時間攪拌する。
アンモニアおよびメタノールを減圧留去後、酢酸エチル
で洗浄する。
で洗浄する。
水層を濃塩酸で酸性にし標記化合物Ａ２．５ｇ（収率８
５％）を得る。
５％）を得る。
（１１）実施例３で得られた１−（Ｓ−ペンゾイルー３
−メルカブトプロパノイル）−５−（２−ヒドロキシフ
エニル）−２−ピロリジンカルボン酸−Ｂ２．０ｇをメ
タノール２０ｎｊ溶解し、濃アンモニア水２０ｍｌを加
え、（１）と同様に操作して標記化合物Ｂ１．２ｇ（収
率８２％）を得る。
−メルカブトプロパノイル）−５−（２−ヒドロキシフ
エニル）−２−ピロリジンカルボン酸−Ｂ２．０ｇをメ
タノール２０ｎｊ溶解し、濃アンモニア水２０ｍｌを加
え、（１）と同様に操作して標記化合物Ｂ１．２ｇ（収
率８２％）を得る。
実施例 ５
１−（Ｓ−ペンゾイル−３一メルカプトプロパノイル）
−５−（４−ヒドロキシフエニル）−２−ピロリジンカ
ルボン酸一ＡおよびＢの製造５−（４−ヒドロキシフエ
ニル）−２−ピロリジンカルボン酸塩酸塩１２．２ｇ、
炭酸ナトリウム９．６ｇ、水２５０ｍｌ、エーテル１０
０ｒｌの混合溶液に、水冷下攪拌しながらＳ−ペンゾイ
ル−３一メルカプトプロパノイルクロリド１１．４ｇを
滴下する。
−５−（４−ヒドロキシフエニル）−２−ピロリジンカ
ルボン酸一ＡおよびＢの製造５−（４−ヒドロキシフエ
ニル）−２−ピロリジンカルボン酸塩酸塩１２．２ｇ、
炭酸ナトリウム９．６ｇ、水２５０ｍｌ、エーテル１０
０ｒｌの混合溶液に、水冷下攪拌しながらＳ−ペンゾイ
ル−３一メルカプトプロパノイルクロリド１１．４ｇを
滴下する。
滴下終了後、水冷下１時間、さらに室温で１時間攪拌す
る。
る。
この反応溶液を濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽
出する。
出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
後、減圧濃縮して析出する結晶（標記化合物Ａ）６．２
ｇ（収率３１％）を濾取する。
後、減圧濃縮して析出する結晶（標記化合物Ａ）６．２
ｇ（収率３１％）を濾取する。
濾液を減圧濃縮し、シリカゲル力ラムクロマトにより精
製し標記化合物Ｂ３．６ｇ（収率１８％）を得る。
製し標記化合物Ｂ３．６ｇ（収率１８％）を得る。
実施例 ６
５−（４〜ヒドロキシフェニル）−１−（３−メルカプ
トプロパノイル）−２−ピロリジン力ルボン酸一Ａおよ
びＢの製造 （１）実施例５で得られた１−（Ｓ−ペンゾイル−３−
メルカプトグロパノイル）−５−（４−ヒドロキシフエ
ニル）−２−ピロリジンカルボン酸−Ａ４．０ｇをメタ
ノール５０ｍｌに溶解し、濃アンモニア水５０ｍｌを加
え、実施例２と同様に〕操作して標記化合物Ａ２．２ｇ
（収率７４％）を得る。
トプロパノイル）−２−ピロリジン力ルボン酸一Ａおよ
びＢの製造 （１）実施例５で得られた１−（Ｓ−ペンゾイル−３−
メルカプトグロパノイル）−５−（４−ヒドロキシフエ
ニル）−２−ピロリジンカルボン酸−Ａ４．０ｇをメタ
ノール５０ｍｌに溶解し、濃アンモニア水５０ｍｌを加
え、実施例２と同様に〕操作して標記化合物Ａ２．２ｇ
（収率７４％）を得る。
（Ｉ１）実施例５で得られた１−（Ｓ−ペンゾイル−３
−メルカプトグロパノイル）−５−（４−ヒドロキシフ
エニル）−２−ピロリジンカルボン酸−Ｂ２．Ｏｙをメ
タノール２０ｍｌに溶解し、濃アンモニア水２０ｍｌを
加え、実施例２と同様に操作して標記化合物Ｂ０．８ｇ
（収率５４％）を得る。
−メルカプトグロパノイル）−５−（４−ヒドロキシフ
エニル）−２−ピロリジンカルボン酸−Ｂ２．Ｏｙをメ
タノール２０ｍｌに溶解し、濃アンモニア水２０ｍｌを
加え、実施例２と同様に操作して標記化合物Ｂ０．８ｇ
（収率５４％）を得る。
実施例 ７
１−〔（２ｓ）−Ｓ−ペンゾイル−３−メルカプト−２
−メチルプロパノイル〕−５−（２−ヒドロキシフエニ
ル）−２−ビロリジンカルボン酸一ＡおよびＢの製造 ５−（２−ヒドロキシフエニル）−２−ビロリジン力ル
ボン酸塩酸塩１２．２Ｐおよび炭酸ナトリウム９．６ｇ
を水２００ｍｌに溶解し、水冷下攪拌しながら（２Ｓ）
一Ｓ−ペンゾイルー３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイルクロリド１２．１ｇを滴下する。
−メチルプロパノイル〕−５−（２−ヒドロキシフエニ
ル）−２−ビロリジンカルボン酸一ＡおよびＢの製造 ５−（２−ヒドロキシフエニル）−２−ビロリジン力ル
ボン酸塩酸塩１２．２Ｐおよび炭酸ナトリウム９．６ｇ
を水２００ｍｌに溶解し、水冷下攪拌しながら（２Ｓ）
一Ｓ−ペンゾイルー３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイルクロリド１２．１ｇを滴下する。
滴下終了後、水冷下１時間、さらに室温で１時間攪拌す
る。
る。
この反応溶液を酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸で酸性にし
た後、酢酸エチルで抽出する。
た後、酢酸エチルで抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
後、減圧濃縮して析出する結晶（標記化合物Ａ）９．２
ｇ（収率４４％）を濾取する。
後、減圧濃縮して析出する結晶（標記化合物Ａ）９．２
ｇ（収率４４％）を濾取する。
濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトにより精
製し標記化合物Ｂ２．６ｇ（収率１３％）を得る。
製し標記化合物Ｂ２．６ｇ（収率１３％）を得る。
実施例 ８
５−（２−ヒドロキシフエニル）−１−〔（２ｓ）−３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−２−ピロリ
ジンカルボン酸＝ＡおよびＢの製造 （１）実施例７で得られた１−〔（２ｓ）−Ｓ−ペンゾ
イル−３−メルカプト−２−メチルグロパノイル）−５
−（２−ヒドロキシフエニル）−２−ピロリジンカルボ
ン酸一Ａ４．ＩＰをメタノール５０ｍｌに溶解し、濃ア
ンモニア水５０ｍｌを加え、実施例４と同様に操作して
標記化合物Ａ２、８ｇ（収率９０％）を得る。
−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−２−ピロリ
ジンカルボン酸＝ＡおよびＢの製造 （１）実施例７で得られた１−〔（２ｓ）−Ｓ−ペンゾ
イル−３−メルカプト−２−メチルグロパノイル）−５
−（２−ヒドロキシフエニル）−２−ピロリジンカルボ
ン酸一Ａ４．ＩＰをメタノール５０ｍｌに溶解し、濃ア
ンモニア水５０ｍｌを加え、実施例４と同様に操作して
標記化合物Ａ２、８ｇ（収率９０％）を得る。
（１１）実施例７で得られた１−〔（２ｓ）−Ｓ−ペン
ゾイル−３−メルカプト−２−メチルグロパノイル］−
５−（２−ヒドロキシフエニル）−２−ピロリジン力ル
ポン酸−Ｂ２．ＩＰをメタノール２５ｍｌに溶解し、濃
アンモニア水２５ｍｌを加え実施例４と同様に操作して
標記化合物Ｂ１．１ｇ（収率７１％）を得る。
ゾイル−３−メルカプト−２−メチルグロパノイル］−
５−（２−ヒドロキシフエニル）−２−ピロリジン力ル
ポン酸−Ｂ２．ＩＰをメタノール２５ｍｌに溶解し、濃
アンモニア水２５ｍｌを加え実施例４と同様に操作して
標記化合物Ｂ１．１ｇ（収率７１％）を得る。
実施例 ９
１−（Ｓ−ペンゾイル−３＝メルカプトプロパノイル）
−５−（２−ヒドロキシフエニル）一２−ピロリジンカ
ルボン酸一ＡＩ、ＢＩ、ＡｎおよびＢＩの製造 （カー２−（２−ヒドロキシフエニル）−５−ピロリン
カルボン酸３５．１ｇに（ニ）−１・２−ジフエニルエ
チルアミン３４．５ｇを作用させジアステレオマー塩を
つくり、エタノール溶媒で分別再結晶すると（（）−２
−（２−ヒドロキシフエニル）−５−ピロリンカルボン
酸（１）−１・２−ジフエニルエチルアミン塩２０．０
ｇ（５７％）を得る。
−５−（２−ヒドロキシフエニル）一２−ピロリジンカ
ルボン酸一ＡＩ、ＢＩ、ＡｎおよびＢＩの製造 （カー２−（２−ヒドロキシフエニル）−５−ピロリン
カルボン酸３５．１ｇに（ニ）−１・２−ジフエニルエ
チルアミン３４．５ｇを作用させジアステレオマー塩を
つくり、エタノール溶媒で分別再結晶すると（（）−２
−（２−ヒドロキシフエニル）−５−ピロリンカルボン
酸（１）−１・２−ジフエニルエチルアミン塩２０．０
ｇ（５７％）を得る。
融点１９３〜１９４℃、（ａ）２６Ｄ−９０．０°（ｃ
＝１．０、メタノール）。
＝１．０、メタノール）。
濾液に残る塩をクロロホルム溶媒で分別再結晶すると（
±）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−５−ビロリン
カルボン酸Ｈ−１・２一ジフエニルエチルアミン塩１８
．０ｇ（５１％）を得る。
±）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−５−ビロリン
カルボン酸Ｈ−１・２一ジフエニルエチルアミン塩１８
．０ｇ（５１％）を得る。
融点１３８〜１４０℃、（ａ）２６Ｄ−２０．３°（ｃ
＝１．２、メタノール）。
＝１．２、メタノール）。
各々の塩に水酸化ナトリウムを作用させると（→）＝２
−（２−ヒドロキシフエニル）−５−ビロリンカルボン
酸ナトリウム１０．６ｇ〔融点２５０Ｃ以上（明確な融
点を示さず分解）、（ａ）２７Ｄ−２４９．５°（ｃ＝
０．６、水）〕および（＋）−２−（２−ヒドロキシフ
エニル）−５−ピロリンカルボン酸ナトリウム７．９ｇ
〔融点２５０℃以上（明確な融点を示さず分解）、（ロ
）２６５＋２４９．４°（ｃ＝０．６、水）〕を得る。
−（２−ヒドロキシフエニル）−５−ビロリンカルボン
酸ナトリウム１０．６ｇ〔融点２５０Ｃ以上（明確な融
点を示さず分解）、（ａ）２７Ｄ−２４９．５°（ｃ＝
０．６、水）〕および（＋）−２−（２−ヒドロキシフ
エニル）−５−ピロリンカルボン酸ナトリウム７．９ｇ
〔融点２５０℃以上（明確な融点を示さず分解）、（ロ
）２６５＋２４９．４°（ｃ＝０．６、水）〕を得る。
（ｉ）（→）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−５−
ピロリンカルボン酸ナトリウム６．８２ｇを０．５Ｎ塩
酸１２０ｍｌに溶解し、酸化白金３００ｍｇを触媒とし
て接触還元すると（−）−５−（２−ヒドロキシフエニ
ル）−２−ピロリジンカルボン酸塩酸塩を得る。
ピロリンカルボン酸ナトリウム６．８２ｇを０．５Ｎ塩
酸１２０ｍｌに溶解し、酸化白金３００ｍｇを触媒とし
て接触還元すると（−）−５−（２−ヒドロキシフエニ
ル）−２−ピロリジンカルボン酸塩酸塩を得る。
Ｈ−５−（２−ヒドロキシフエニル）−２−ピロリジン
カルボン酸塩酸塩にトリエチルアミン１０．６２ｇ、ア
セトン３００ｌｌおよび水１５ｍｌを加え溶解し、寒剤
冷却、攪拌下Ｓ−ペンゾイルー３−メルカプトグロパノ
イルクロリド６．９ｇを滴下する。
カルボン酸塩酸塩にトリエチルアミン１０．６２ｇ、ア
セトン３００ｌｌおよび水１５ｍｌを加え溶解し、寒剤
冷却、攪拌下Ｓ−ペンゾイルー３−メルカプトグロパノ
イルクロリド６．９ｇを滴下する。
滴下後、室温で１時間攪拌し、塩酸で酸性化する。
アセトンを留去してから酢酸エチルで抽出し、有機層を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水後、酢酸エチ
ルを留去すると油状物を得る。
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水後、酢酸エチ
ルを留去すると油状物を得る。
この油状物をカラムクロマトにより分離、精製すると標
記化合物一ＡＩ５．９１ｇを得る。
記化合物一ＡＩ５．９１ｇを得る。
融点８９〜９２℃（分解）（ａ）２５Ｄ＋４７．４°（
ｃ＝１．０，メタノール）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ−
１以下同じ）３４００、１７５０、１６６０、１５７５
、１２００、１１７５、９０５，ＴＬＣ（Ｒｆ値（ａ）
）０．５９。
ｃ＝１．０，メタノール）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ−
１以下同じ）３４００、１７５０、１６６０、１５７５
、１２００、１１７５、９０５，ＴＬＣ（Ｒｆ値（ａ）
）０．５９。
（ａ）シリカゲル、酢酸エチルークロロホルムー酢酸（
７：５：１）、以下同じ。
７：５：１）、以下同じ。
別の分画にジシクロヘキシルアミンを作用させると標記
化合物−ＢＩのジシクロヘキシルアミン塩０．４８ｇを
得る。
化合物−ＢＩのジシクロヘキシルアミン塩０．４８ｇを
得る。
融点１９１〜１９２℃、（ａ）２５Ｄ−１１．２°（ｃ
＝０．５、メタノール）、ＩＲ３３００、１６５５、１
６３０、１５５５、１４００、１１９５、９１０．ＴＬ
Ｃ（Ｒｆイ（ａ））０．５７ （＋＋）（＋）一２−（２−ヒドロキシフエニル）一５
−ピロリンカルボン酸ナトリウム６．８２ｇを（１）と
同様に操作して標記化合物一ＡＩ４．ｌｇ〔融点９１〜
９３Ｃ（分解）、（ロ）２５Ｄ−４６．８°（ｃ＝０．
９、メタノール）、ＩＲ３４００、１７５０、１６６０
、１５７５、１２００、１１７５、９０５．ＴＬＣ（Ｒ
ｆ｛（ａ））０．５９〕および標記化合物−ＢＩのジシ
クロヘキシルアミン延ｏ．ｔｓｇＣ融点１９２〜１９３
．５℃、（ａ）２５Ｄ＋１１．６°（ｃ＝０．５、メタ
ノール）、ＩＲ３３００、１６５５、１６３０、１５５
５、１４００、１１９５、９１０．ＴＬＣ（Ｒｆ値（ａ
））０．５７）を得る。
＝０．５、メタノール）、ＩＲ３３００、１６５５、１
６３０、１５５５、１４００、１１９５、９１０．ＴＬ
Ｃ（Ｒｆイ（ａ））０．５７ （＋＋）（＋）一２−（２−ヒドロキシフエニル）一５
−ピロリンカルボン酸ナトリウム６．８２ｇを（１）と
同様に操作して標記化合物一ＡＩ４．ｌｇ〔融点９１〜
９３Ｃ（分解）、（ロ）２５Ｄ−４６．８°（ｃ＝０．
９、メタノール）、ＩＲ３４００、１７５０、１６６０
、１５７５、１２００、１１７５、９０５．ＴＬＣ（Ｒ
ｆ｛（ａ））０．５９〕および標記化合物−ＢＩのジシ
クロヘキシルアミン延ｏ．ｔｓｇＣ融点１９２〜１９３
．５℃、（ａ）２５Ｄ＋１１．６°（ｃ＝０．５、メタ
ノール）、ＩＲ３３００、１６５５、１６３０、１５５
５、１４００、１１９５、９１０．ＴＬＣ（Ｒｆ値（ａ
））０．５７）を得る。
実施例 １０
５−（２−ヒドロキシフエニル）−１−（３−メルカプ
トプ口パノイル）−２−ピロリジンカルボン酸一ＡＩお
よびＡｎの製造 （１）１−（Ｓ−ペンゾイル−３一メルカプトプロパノ
イル）−５−（２−ヒドロキシフエニル）一２−ピロリ
ジンカルボン酸−ＡＩ１．０ｇを濃アンモニア水１０ｍ
ｌに溶解し、室温で１時間攪拌後、アンモニアを留去し
て、酢酸エチルで洗浄する。
トプ口パノイル）−２−ピロリジンカルボン酸一ＡＩお
よびＡｎの製造 （１）１−（Ｓ−ペンゾイル−３一メルカプトプロパノ
イル）−５−（２−ヒドロキシフエニル）一２−ピロリ
ジンカルボン酸−ＡＩ１．０ｇを濃アンモニア水１０ｍ
ｌに溶解し、室温で１時間攪拌後、アンモニアを留去し
て、酢酸エチルで洗浄する。
水層を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出後、有機層を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して酢酸エチ
ルを留去すると標記化合物−ＡＩ０．５１ｇを得る。
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して酢酸エチ
ルを留去すると標記化合物−ＡＩ０．５１ｇを得る。
融点１９７〜１９８℃（分解）（酢酸エチルーシクロヘ
キサン） （ａ）６５Ｄ＋３４．７°（ｃ＝ｏ．５、メタノール）
ＩＲ３３６０、１７２０、１６８５、１６０５、１５８
５、１２８０、１１６５、７６０．ＴＬＣ（Ｒｆ値（ａ
））ｏ．ｓｓ （ｉｉ）１−（Ｓ−ペンゾイル−３一メルカプトプロパ
ノイル）−５−（２−ヒドロキシフエニル）一２−ピロ
リジンカルボン酸−Ａｎｉ．ｏｙを用い、（１）と同様
に操作して標記化合物−ＡＩＯ．５１ｇを得る。
キサン） （ａ）６５Ｄ＋３４．７°（ｃ＝ｏ．５、メタノール）
ＩＲ３３６０、１７２０、１６８５、１６０５、１５８
５、１２８０、１１６５、７６０．ＴＬＣ（Ｒｆ値（ａ
））ｏ．ｓｓ （ｉｉ）１−（Ｓ−ペンゾイル−３一メルカプトプロパ
ノイル）−５−（２−ヒドロキシフエニル）一２−ピロ
リジンカルボン酸−Ａｎｉ．ｏｙを用い、（１）と同様
に操作して標記化合物−ＡＩＯ．５１ｇを得る。
融点１９８〜１９９℃（分解）（酢酸エチルーシクロヘ
キサン） （ａ）２５Ｄ−３５．３°（ｃ＝０．５、メタノール）
ＩＲ３３６０、１７２０、１６８５、１６０５、１５８
５、１２８０、１１６５、７６０．ＴＬＣ（Ｒｆ値（ａ
））０．５８ 本発明化合物ＣＩ）およびその塩類の優れた降圧作用は
、以下に説明するように公知化合物と本発明化合物との
薬埋作用の比較結果から明らかである。
キサン） （ａ）２５Ｄ−３５．３°（ｃ＝０．５、メタノール）
ＩＲ３３６０、１７２０、１６８５、１６０５、１５８
５、１２８０、１１６５、７６０．ＴＬＣ（Ｒｆ値（ａ
））０．５８ 本発明化合物ＣＩ）およびその塩類の優れた降圧作用は
、以下に説明するように公知化合物と本発明化合物との
薬埋作用の比較結果から明らかである。
生物学的に不活性なデカペプチドであるアンジオテンシ
ンＩを活性なオクタペプチドであるアンジオテンシン■
に転換させるアンジオテンシン変換酵素を阻害する薬物
は高血圧の治療薬となり得ることが明らかにされている
。
ンＩを活性なオクタペプチドであるアンジオテンシン■
に転換させるアンジオテンシン変換酵素を阻害する薬物
は高血圧の治療薬となり得ることが明らかにされている
。
このことから、上記酵素阻害を指標として、降圧剤の薬
埋作用を調べた。
埋作用を調べた。
薬埋試験例 １
アンジオテンシン変換酵素活性の測定法としては、摘出
平滑筋収縮作用または正常動物での血圧上昇作用を指標
として測定する生物学的検定法および動物の肺臓或は他
の組織より分離精製した酵素を用いて化学的に検定する
方法とがあるが、ｉｎ ｖｉｖｏでのアンジオテンシン
■かもアンジオテンシン■への変換を知るには前者の方
法が有利であることが明らかにされている。
平滑筋収縮作用または正常動物での血圧上昇作用を指標
として測定する生物学的検定法および動物の肺臓或は他
の組織より分離精製した酵素を用いて化学的に検定する
方法とがあるが、ｉｎ ｖｉｖｏでのアンジオテンシン
■かもアンジオテンシン■への変換を知るには前者の方
法が有利であることが明らかにされている。
従って本実験ではアンジオテンシン■作用後に生じるモ
ルモット摘出回腸収縮作用を指標とする方法を用いた。
ルモット摘出回腸収縮作用を指標とする方法を用いた。
アンジオテンシン変換酵素阻害測定法
常法に準じてモルモット摘出回腸標本を作成し、３０℃
に加温したタイロード液２０ｍｌを含む臓器浴に懸垂さ
せ、９５％０２＋５％ＣＯ２ガスを通気させつつ、１０
分間隔でアンジオテンシンＩ（最終濃度０．１μｇ／ｍ
ｌ）を添加し、発生する収縮力をＦＤピックアップ（日
本光電．ＳＴ−ＩＴ−Ｈ）を介し９０秒間レクチコーダ
ー（日本光電）に記録した。
に加温したタイロード液２０ｍｌを含む臓器浴に懸垂さ
せ、９５％０２＋５％ＣＯ２ガスを通気させつつ、１０
分間隔でアンジオテンシンＩ（最終濃度０．１μｇ／ｍ
ｌ）を添加し、発生する収縮力をＦＤピックアップ（日
本光電．ＳＴ−ＩＴ−Ｈ）を介し９０秒間レクチコーダ
ー（日本光電）に記録した。
被検薬物はアンジオテンシン１添加の５分間に作用させ
た。
た。
アンジオテンシン変換酵素阻害効果は下記の式より求め
た。
た。
Ａ：薬物作用前のアンジオテンシンＩの収縮強度Ｂ：薬
物作用後のアンジオテンシン■の収縮強度また、モルモ
ット回腸収縮作用を有するブラジキニンを分解する酵素
即ちキニン分解酵素■がアンジオテンシン変換酵素と同
一であることから，アンジオテンシン■の代りにブラジ
キニン（０．００５μｆ／ｎｌ）を収縮物質として用い
、被検薬物のブラジキニン収縮増強効果を上述の方法で
検定した。
物作用後のアンジオテンシン■の収縮強度また、モルモ
ット回腸収縮作用を有するブラジキニンを分解する酵素
即ちキニン分解酵素■がアンジオテンシン変換酵素と同
一であることから，アンジオテンシン■の代りにブラジ
キニン（０．００５μｆ／ｎｌ）を収縮物質として用い
、被検薬物のブラジキニン収縮増強効果を上述の方法で
検定した。
実験結果を表に示す。
被検薬物は全てアンジオテンシン■の収縮作用を抑制し
、またブラジキニンの収縮作用を増強する。
、またブラジキニンの収縮作用を増強する。
薬埋試験例 ２
アンジオテンシン変換酵素活性の測定法として、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，、λ０．１６３７（１
９７１）の分光光度法を用いて測定した。
ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，、λ０．１６３７（１
９７１）の分光光度法を用いて測定した。
原理は基質にヒプリルーＬ−ヒスチジルーＩ−ｏイシン
（ＨＨＬ）を用いて、家兎肺から抽出したアンジオテン
シン変換酵素と反応させると馬尿酸が遊離し、この遊離
した馬尿酸の吸光面を測定するものである。
（ＨＨＬ）を用いて、家兎肺から抽出したアンジオテン
シン変換酵素と反応させると馬尿酸が遊離し、この遊離
した馬尿酸の吸光面を測定するものである。
アンジオテンシン変換酵素阻害効果測定法下記の反応条
件で反応させた。
件で反応させた。
上記溶液０．２５ｍｌを３７℃、３０分間反応させたの
ち、ＩＮ塩酸０．２５ｍｌを加えて反応を止め、酢酸エ
チル１．５ｍｌを加えて馬尿酸を抽出し、酢酸エチル層
１．０ｒｌをとって蒸発乾固したのち、水１．０ｍｌを
加え、波長２２８ｎｍにて吸光度を測定する。
ち、ＩＮ塩酸０．２５ｍｌを加えて反応を止め、酢酸エ
チル１．５ｍｌを加えて馬尿酸を抽出し、酢酸エチル層
１．０ｒｌをとって蒸発乾固したのち、水１．０ｍｌを
加え、波長２２８ｎｍにて吸光度を測定する。
アンジオテンシン変換酵素の阻害効果は下記の式より求
めた。
めた。
Ａ：反応液の吸光度
Ｂ：反応液に化合物を加えた場合の吸光度アンジオテン
シン変換酵素を５０％阻害するに要する化合物の濃度＜
ＩＣ５０） ＩＸ１０−３ＭからＩＸＩＯ−９Ｍまでの各濃度の化合
物を加えて反応させ、各濃度における阻害率を上記式よ
り求め酵素活性を５０％阻害するに要する化合物の濃度
（■Ｃ５ｏ）を計算した。
シン変換酵素を５０％阻害するに要する化合物の濃度＜
ＩＣ５０） ＩＸ１０−３ＭからＩＸＩＯ−９Ｍまでの各濃度の化合
物を加えて反応させ、各濃度における阻害率を上記式よ
り求め酵素活性を５０％阻害するに要する化合物の濃度
（■Ｃ５ｏ）を計算した。
実験結果を表に示す。
次に試験に使用した化合物を示す。
本発明化合物
化合物Ａ：５−（２−ヒドロキシフエニル）−１一（３
−メルカプトプロパノイル）−２−ピロリジンカルボン
酸一Ａ 化合物Ｂ：５−（４−ヒドロキシフエニル）−１一（３
一メルカプトプロパノイル）−２−ピロリジンカルボン
酸一Ａ 化合物ｃ：５（２−ヒドロキシフエニレ）−１−〔（２
ｓ）−３−メルカプト−２−メチルグロパノイル〕−２
−ピロリジンカルボン酸−Ａ化合物Ｄ：５−（２−ヒド
ロキシフエニル）−１−〔（２ｓ）−３−メルカプト−
２−メチルグロパノイル〕−２−ピロリジンカルボン酸
−Ｂ公知化合物 化合物Ｚ：（４Ｒ）−３−Ｃ（２ｓ）−３−メルカプト
−２−メチルプロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボ
ン酸 毒性試験 化合物Ａの急性毒性値はＬＤ５ｏ１０００〜１２５０η
ｇ／ｋｇであり低毒性を示す。
−メルカプトプロパノイル）−２−ピロリジンカルボン
酸一Ａ 化合物Ｂ：５−（４−ヒドロキシフエニル）−１一（３
一メルカプトプロパノイル）−２−ピロリジンカルボン
酸一Ａ 化合物ｃ：５（２−ヒドロキシフエニレ）−１−〔（２
ｓ）−３−メルカプト−２−メチルグロパノイル〕−２
−ピロリジンカルボン酸−Ａ化合物Ｄ：５−（２−ヒド
ロキシフエニル）−１−〔（２ｓ）−３−メルカプト−
２−メチルグロパノイル〕−２−ピロリジンカルボン酸
−Ｂ公知化合物 化合物Ｚ：（４Ｒ）−３−Ｃ（２ｓ）−３−メルカプト
−２−メチルプロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボ
ン酸 毒性試験 化合物Ａの急性毒性値はＬＤ５ｏ１０００〜１２５０η
ｇ／ｋｇであり低毒性を示す。
実験動物
ｄｄｙ−ｓｔｄ系（静岡実験動物育生）雄マウス（４週
令体重１９〜２１ｇ）を恒温恒湿（２３±１℃、５５±
５％）の飼育室で固型飼料（ＣＥ−２、日本クレア製）
および水を自由に与え１週間予備飼育した中から順調な
発育を示したものを使用した。
令体重１９〜２１ｇ）を恒温恒湿（２３±１℃、５５±
５％）の飼育室で固型飼料（ＣＥ−２、日本クレア製）
および水を自由に与え１週間予備飼育した中から順調な
発育を示したものを使用した。
投与方法
試験薬物を０．５％トラガント溶液に懸濁させ、０．５
ｍｌ／１０ＮＢ．Ｗ．の割合で腹腔内投与した。
ｍｌ／１０ＮＢ．Ｗ．の割合で腹腔内投与した。
以上の薬埋試験から明らかなように本発明化合物（１）
は降圧剤として有用なものである。
は降圧剤として有用なものである。
その場合、現在一般に行なわれているように、場合によ
り利尿剤と組合わせることができる。
り利尿剤と組合わせることができる。
その投与形態としては経口投与または非経口投与のいず
れでもよく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤、
注射剤などが治療用製剤として挙げられる。
れでもよく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤、
注射剤などが治療用製剤として挙げられる。
これらの製剤は、特に高血圧の処置の際には通常の充て
ん剤のほかに、更に抗高血圧剤たとえばレセルピン、α
−メチルドーパ、グアネチジン、クロニジンまたはヒド
ラジンなどを含有できる。
ん剤のほかに、更に抗高血圧剤たとえばレセルピン、α
−メチルドーパ、グアネチジン、クロニジンまたはヒド
ラジンなどを含有できる。
また投与量は症状、投与方法等により異なるが、通常１
日１〜５０００ｍｇであり好ましくは１日１０〜１００
０ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる
。
日１〜５０００ｍｇであり好ましくは１日１０〜１００
０ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる
。
次に製剤についてその組成を例示する。
（１）内服用剤
（ｉ）錠剤
５−（２−ヒドロキシフエニル）
一１−（３−メルカプトプロパ
メイル）−２−ピロリジンカル ３０ｍｇボン酸一Ａ
乳糖 １５０ｍｇ結晶セルロ
ース ５０ｍｇカルボキシメチルセル
ロースカ ７ｍｇルシウム
ース ５０ｍｇカルボキシメチルセル
ロースカ ７ｍｇルシウム
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中．Ｒ１はフエニル基，ヒドロキシフエニル基を示
す。 Ｒ２は水素原子、ベンゾイル基を示す。Ｚは２〜３個の
炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを示す。 〕で表わされる化合物およびその塩類。 ２ 一般式 〔式中、Ｒｌはフエニル基，ヒドロキシフエニル基を示
す。 Ｒ２は水素原子を示す。Ｚは２〜３個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝のアルキレンを示す。 〕で表わされる化合物およびその塩類を主成分とする血
圧降下剤。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53094721A JPS584711B2 (ja) | 1978-08-02 | 1978-08-02 | ピロリジン誘導体 |
| US06/059,787 US4264620A (en) | 1978-08-02 | 1979-07-23 | Antihypertensive 5-substituted 2-pyrrolidinecarboxylic acids |
| GB7926670A GB2027025B (en) | 1978-08-02 | 1979-07-31 | Antihypertensive 5-substituted 2-pyrrolidine-carboxylic acid and salts thereof |
| IT24811/79A IT1122379B (it) | 1978-08-02 | 1979-07-31 | Acidi 2-pirrolidincarbossilici 5-sostituiti,antiipertensivi |
| SE7906533A SE430604B (sv) | 1978-08-02 | 1979-08-01 | Nya derivat av 5-fenyl-prolin och forfarande for deras framstellning |
| FR7919888A FR2433515A1 (fr) | 1978-08-02 | 1979-08-02 | Acides pyrrolidinecarboxyliques-2 utiles comme antihypertenseurs |
| CH712179A CH641776A5 (de) | 1978-08-02 | 1979-08-02 | In der 5-stellung substituierte pyrrolidincarbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. |
| DE19792931481 DE2931481A1 (de) | 1978-08-02 | 1979-08-02 | Antihypertensive 5-substituierte 2-pyrrolidincarbonsaeuren |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53094721A JPS584711B2 (ja) | 1978-08-02 | 1978-08-02 | ピロリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5520751A JPS5520751A (en) | 1980-02-14 |
| JPS584711B2 true JPS584711B2 (ja) | 1983-01-27 |
Family
ID=14117982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53094721A Expired JPS584711B2 (ja) | 1978-08-02 | 1978-08-02 | ピロリジン誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4264620A (ja) |
| JP (1) | JPS584711B2 (ja) |
| CH (1) | CH641776A5 (ja) |
| DE (1) | DE2931481A1 (ja) |
| FR (1) | FR2433515A1 (ja) |
| GB (1) | GB2027025B (ja) |
| IT (1) | IT1122379B (ja) |
| SE (1) | SE430604B (ja) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4483861A (en) * | 1978-10-31 | 1984-11-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Antihypertensive sulfur-containing compounds |
| US4234489A (en) * | 1979-06-25 | 1980-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyroglutamic acid derivatives and analogs |
| US4599357A (en) * | 1979-12-17 | 1986-07-08 | Ciba-Geigy Corporation | 1-mercaptoalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| US4692458A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-08 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4482725A (en) * | 1980-04-03 | 1984-11-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | S-Acylation products of mercaptoacyl amino acids and carboxyl group containing diuretics |
| US4290952A (en) * | 1980-06-23 | 1981-09-22 | American Home Products Corporation | Aryl-1-mercaptoalkanoylproline and homoproline derivatives |
| US4316905A (en) * | 1980-07-01 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines |
| US4311705A (en) * | 1980-10-06 | 1982-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines |
| US4312809A (en) | 1980-10-31 | 1982-01-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Lactam derivatives of mercaptoacylamino acids |
| US4313948A (en) * | 1980-11-20 | 1982-02-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hypotensive imidazole substituted mercapto-1-oxopropyl-L-prolines |
| US4462943A (en) * | 1980-11-24 | 1984-07-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines |
| US4384123A (en) | 1980-12-04 | 1983-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| DE3260423D1 (en) * | 1981-02-17 | 1984-08-30 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters |
| JPS57142962A (en) * | 1981-02-28 | 1982-09-03 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Cyclodextrin clathrate compound of sulfur-containing compound |
| US4416831A (en) | 1981-04-27 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds |
| US4374131A (en) | 1981-04-27 | 1983-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4381297A (en) | 1981-05-04 | 1983-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4416833A (en) | 1981-05-04 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4432971A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
| US4555506A (en) * | 1981-12-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
| US4438031A (en) | 1982-02-24 | 1984-03-20 | American Home Products Corporation | N-(Alkylsulfonyl)-L-proline amide and N-(alkylsulfonyl)-2-carboxylic acid amide-indoline derivatives |
| US4560680A (en) * | 1982-03-15 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4452791A (en) * | 1982-03-15 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4448772A (en) * | 1982-04-22 | 1984-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
| US4560681A (en) * | 1982-04-22 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
| US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4616005A (en) * | 1982-06-23 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4703043A (en) * | 1982-06-23 | 1987-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive |
| US4567166A (en) * | 1982-07-14 | 1986-01-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension |
| US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
| US4736066A (en) * | 1982-07-19 | 1988-04-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediate for substituted peptide compounds |
| US4621092A (en) * | 1982-07-22 | 1986-11-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted proline compounds, composition and method of use |
| US4742067A (en) * | 1982-07-22 | 1988-05-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
| US4623729A (en) | 1982-07-22 | 1986-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
| US4524212A (en) * | 1982-09-27 | 1985-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyloxyketone substituted imino and amino acids |
| US4560699A (en) * | 1983-01-17 | 1985-12-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-(4-Vinylbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof and use as analgesics and anti-inflammatories |
| US4514391A (en) * | 1983-07-21 | 1985-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted peptide compounds |
| US4746676A (en) * | 1984-09-12 | 1988-05-24 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Carboxyalkyl dipeptide compounds |
| CA2021409A1 (en) * | 1989-08-21 | 1991-02-22 | Donald S. Karanewsky | Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives |
| US5157125A (en) * | 1989-09-25 | 1992-10-20 | Pfizer Inc. | Optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes |
| US5665754A (en) * | 1993-09-20 | 1997-09-09 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted pyrrolidines |
| US7105556B2 (en) | 2001-05-30 | 2006-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
| US20100069960A1 (en) * | 2008-09-17 | 2010-03-18 | Chaput Christopher D | Spinous Process Based Laminoplasty |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4052511A (en) * | 1976-02-13 | 1977-10-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyacylproline derivatives |
| US4091024A (en) * | 1976-12-03 | 1978-05-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
-
1978
- 1978-08-02 JP JP53094721A patent/JPS584711B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-07-23 US US06/059,787 patent/US4264620A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-31 IT IT24811/79A patent/IT1122379B/it active
- 1979-07-31 GB GB7926670A patent/GB2027025B/en not_active Expired
- 1979-08-01 SE SE7906533A patent/SE430604B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-08-02 FR FR7919888A patent/FR2433515A1/fr active Pending
- 1979-08-02 DE DE19792931481 patent/DE2931481A1/de not_active Ceased
- 1979-08-02 CH CH712179A patent/CH641776A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2433515A1 (fr) | 1980-03-14 |
| JPS5520751A (en) | 1980-02-14 |
| CH641776A5 (de) | 1984-03-15 |
| IT1122379B (it) | 1986-04-23 |
| GB2027025A (en) | 1980-02-13 |
| SE430604B (sv) | 1983-11-28 |
| IT7924811A0 (it) | 1979-07-31 |
| US4264620A (en) | 1981-04-28 |
| GB2027025B (en) | 1983-01-12 |
| DE2931481A1 (de) | 1980-02-21 |
| SE7906533L (sv) | 1980-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4264620A (en) | Antihypertensive 5-substituted 2-pyrrolidinecarboxylic acids | |
| US4356183A (en) | Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids (pyridyl derivatives) | |
| US4748160A (en) | Angiotensin converting enzyme inhibitors and their formulation and use as pharmaceuticals | |
| EP0031741A1 (fr) | Nouveaux iminoacides substitués, leurs procédés de préparation et leur emploi comme inhibiteurs d'enzymes | |
| PT101875B (pt) | Derivados de benzeno e processo para a sua preparacao | |
| EP0051020B1 (fr) | Acides aza bicyclooctane carboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPS6121226B2 (ja) | ||
| JPS6241600B2 (ja) | ||
| FR2620711A1 (fr) | Phosphinylcycloalkylcarbonyl et phosphinylcycloalcenylcarbonyl dipeptides a action therapeutique | |
| HU193409B (en) | Process for producing 2-square bracket -n-cyclohexyl-4-bracket-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo-square bracket-2,1-b-square bracket closed-quinazolin-7-yl-bracket closed-oxy-alkqne-carboxamidyl-square bracket closed-alkan-acides | |
| JPH01287068A (ja) | ４，４―ジ置換プロリンまたは４―モノ置換デヒドロプロリン誘導体 | |
| HU184851B (en) | Process for producing 4,5-diaryl-alpha-bracket-polyfluoro-alkyl-bracket closed-ih-pyrrol-2-methan-amines and antiphlogistic pharmaceutical kompositions containing them | |
| Remy et al. | (+)-and (-)-3-Methoxycyproheptadine. A comparative evaluation of the antiserotonin, antihistaminic, anticholinergic, and orexigenic properties with cyproheptadine | |
| US4076815A (en) | Quinoxaline compound and composition, process for preparing compound, and method of combatting cholera therewith | |
| US4152440A (en) | Novel derivatives of imidazole, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0001978A1 (en) | A derivative of thiazolidine-4-carboxylic acid, method for the preparation and pharmaceutical compositions comprising the compound | |
| FR2610932A1 (fr) | Nouvel acide piperazinecarboxylique, sa preparation et son utilisation comme medicament | |
| JPS6141356B2 (ja) | ||
| DE3222779C2 (ja) | ||
| US4213986A (en) | Novel derivatives of imidazole and pharmaceutical compositions containing them and method of use | |
| US4446151A (en) | Decarboxylase-inhibiting fluorinated pentane diamine derivatives | |
| US4051251A (en) | Novel anti-hypertensive compositions | |
| KR960008242B1 (ko) | 벤조옥사디논유도체 | |
| EP0009326A2 (en) | Pyrrolyl keto and amino acids and derivatives thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6141355B2 (ja) |