ES2354267T3 - Derivados de maleimida, composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento del cáncer. - Google Patents

Derivados de maleimida, composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento del cáncer. Download PDF

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Abstract

Un compuesto pirroloquinolinil-pirrolidina-2,5-diona de fórmula IVa, IVb, Va, o Vb, o sal farmacéuticamente aceptables de la misma: **(Ver fórmula)** en el que:R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, F, Cl, Br, I, -NR5R6, alquilo-(C1-C6), alquilo-(C1-C6) sustituido, ciclo-alquilo-(C3-C9), ciclo-alquilo-(C3-C9) sustituido, -O-alquilo-(C1-C6), -O-alquilo-(C1-C6) sustituido, -O-ciclo-alquilo-(C3-C9), y -O-ciclo-alquilo-(C3-C9) sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo; en el que el arilo es un grupo carbocíclico aromático con uno, dos o tres anillos aromáticos que pueden fusionarse con uno o más anillos adicionales carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos con 4 a 9 miembros; en el que el heteroarilo es un grupo heteroaromático con uno, dos o tres anillos que contienen de 1-4 heteroátomos, incluyendo grupos heteroaromáticos con uno, dos o tres anillos que contienen de 1-4 heteroátomos fusionados con uno o más anillos no aromáticos adicionales que tienen de 4 a 9 miembros; en el que el heterociclilo es una estructura estable no aromática en anillo saturada o no saturada que puede estar fusionada, spiro o unida por puentes para formar un anillo adicional, en el que cada heterociclo consiste de uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, incluyendo estructuras estables en anillo monocíclico heterocíclico no aromáticas de 3-7 miembros y estructuras en anillo bicíclico heterocíclico de 8-11 miembros; y en el que el alquilo sustituido o ciclo-alquilo sustituido es un alquilo o ciclo-alquilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en flúor, arilo, heteroarilo, y -O-alquilo-(C1-C6); R4 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6), y -CH2R7; R5, R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo-(C1-C6); R7 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en -O-P(=O)(OH)2, -O-P(=O) (-OH) (-O-alquilo-(C1-C6)), -O-P(=O) (-O-alquilo-(C1-C6))2, -O-P(=O)(-OH)(-O-(CH2)-fenilo), -OP(=O)(-O-(CH2)-fenilo)2, un grupo ácido carboxílico, un grupo ácido amino carboxílico, y un péptido; Q se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo; X se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH2)-, -(NR8)-, S, y O; R8 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6), alquilo-(C1-C6) sustituido, ciclo-alquilo-(C3-C9), ciclo-alquilo-(C3-C9) sustituido, -O-alquilo-(C1-C6), -C(=O)-O-alquilo-(C1-C6), y -C(=O)-O-alquilo-(C1-C6) sustituido; Y se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH2)- o un enlace; en el que dicho grupo arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -NR5R6, alquilo-(C1-C6), alquilo-(C1-C6) sustituido, ciclo-alquilo-(C3-C9), -ciclo-alquilo (C3-C9) sustituido, -O-alquilo-(C1-C6), -O-alquilo-(C1-C6) sustituido, -O-ciclo-alquilo-(C3-C9), -O-ciclo-alquilo-(C3-C9) sustituido, -arilo, -aril-alquilo-(C1-C6), -aril-O-alquilo -(C1-C6), -O-arilo, -O-alquil-(C1-C4)-arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-alquil-(C1-C4)-heterociclo, y -(S(=O)2)alquilo-(C1-C6); y m es 1 o 2.

Description

Derivados de maleimida, composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento del cáncer.
Antecedentes de la invención
El cáncer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos, superada tan sólo por las enfermedades cardíacas. (Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.) A pesar de los recientes avances en el diagnóstico y tratamiento del cáncer, la cirugía y la radioterapia pueden ser curativas si se encuentra un cáncer de forma temprana, pero las terapias farmacológicas actuales para el cáncer metastático son principalmente paliativas y pocas veces ofrecen una cura a largo plazo. Aún con las nuevas quimioterapias que entran en el mercado, continua habiendo una necesidad para nuevos fármacos efectivos en la monoterapia o en combinación con agentes existentes como terapia de primera línea, y como terapias de segunda y tercera línea en el tratamiento de tumores resistentes.
Las células cancerígenas son por definición heterogéneas. Por ejemplo, en un tejido único o tipo celular, múltiples "mecanismos" mutacionales pueden conducir al desarrollo del cáncer. Como tal, la heterogeneidad frecuentemente existe entre células cancerígenas tomadas de tumores del mismo tejido y del mismo que se han originado en diferentes individuos. Los "mecanismos" mutacionales observados frecuentemente asociados con algunos cánceres pueden diferir entre un tipo de tejido y otro (por ejemplo, Los "mecanismos" mutacionales observados frecuentemente que conducen a un cáncer de colon pueden diferir de los "mecanismos" observados frecuentemente que conducen a leucemias). Por lo tanto, es difícil predecir si un cáncer particular responderá a un agente quimioterapéutico particular. (Cancer Medicine, 5ª Edición, Bast et al. eds., B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario).
El cáncer de mama es el cáncer no dérmico diagnosticado más frecuentemente en mujeres, y el segundo entre las muertes por cáncer en mujeres, tras el cáncer de pulmón. (Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.). Las opciones de tratamiento actuales para el cáncer de mama incluye la cirugía, radioterapia, y quimioterapia/terapia hormonal con agentes como el tamoxifeno, inhibidores de aromatasa, HERCEPTIN® (trastuzumab), TAXOL® (paclitaxel), ciclofosfamida, metotrexato, doxorubicina (adriamicina), y 5-fluoruracilo. A pesar de las mejoras en el diagnóstico y la terapia del cáncer, la tasa de incidencia del cáncer de mama continua aumentando desde 1980. En 2004, se espera que aparezcan alrededor de 215.000 nuevos casos de cáncer de mama en mujeres, y alrededor de 1.450 nuevos casos de cáncer de mama en hombres. Id. Por lo tanto, son necesarios nuevos compuestos y métodos para tratar el cáncer de mama.
Los componentes de las rutas de transducción de señales celulares que regulan el crecimiento y diferenciación de las células normales pueden, cuando se desregulan, conducir al desarrollo de trastornos celulares proliferativos y cáncer. Las mutaciones en las proteínas de señalización celular pueden provocar que dichas proteínas se expresen o se activen a niveles inapropiados o en tiempos inapropiados durante el ciclo celular, que a su vez pude conducir al crecimiento celular descontrolado o cambios en las propiedades de anclaje célula-célula. Por ejemplo, la desregulación de los receptores tirosina quinasas por mutación, redistribución génica, amplificación génica, y sobreexpresión del receptor y ligando se ha visto implicado en el desarrollo y progresión del cáncer en humanos.
El receptor tirosina quinasa c-Met es el único receptor conocido de alta afinidad para el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), también conocido como factor de dispersión. La unión del HGF al dominio de unión a ligando extracelular de c-Met resulta en la multimerización del receptor y la fosforilación de múltiples residuos de tirosina en la porción intracelular de c-Met. La activación de c-Met resulta en la unión y fosforilación de proteínas adaptadoras como Gab-1, Grb-2, Shc, y c-Cbl, y la posterior activación de transductores de señales como PI3K, PLC-\gamma, STAT, ERK1 y 2 y FAK. c-Met y HGF se expresan en numerosos tejidos, y su expresión está limitada normalmente y predominantemente a células de origen epitelial y mesenquimal, respectivamente. c-Met y HGF están desregulados en los cánceres humanos, y pueden contribuir a la desregulación del crecimiento celular, diseminación de células tumorales, e invasión tumoral durante la progresión de la enfermedad y metástasis. (Véase, por ejemplo, Journal of Clinical Investigation 109: 863-867 (2002) y Cancer Cell págs. 5-6 Julio 2004) c-Met y HGF están altamente expresadas en relación al tejido circundante en numerosos cánceres, y su expresión se correlaciona con un mal pronóstico del paciente. (Véase, por ejemplo, Journal of Cellular Biochemistry 86: 665-677 (2002); Int. J. Cancer (Pred. Oncol.) 74: 301-309 (1997); Clinical Cancer Research 9: 1480-1488 (2003); y Cancer Research 62: 589-596 (2002)). Sin pretender unirse a esta teoría, c-Met y HGF pueden proteger a los tumores de la muerte celular inducida por los agentes que dañan el DNA, y por tanto, pueden contribuir a la quimioresistencia y la radioresistencia de los tumores. Sin pretender limitarse a ninguna teoría, los inhibidores de c-Met pueden ser útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de trastornos proliferativos incluyendo el cáncer de mama. (Véase, por ejemplo, Cancer and Metastasis Reviews 22: 309-325 (2003)).
La patente PE-A-1 120 414 describe inhibidores de la proteína quinasa C basados en pirrol-2,5-dionas sustituidas en la posición 3 por indol que puede estar perifusiosionado a un anillo heterocíclico que contiene oxígeno. La patente US 5 721 245 describe algunos inhibidores de la proteína quinasa C basados en pirrol-2,5-dionas sustituidas en la posición 3 por 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolinas y en la posición 4 por indol-3-ilo. Las pirrolidina-2,5-dionas que están sustituidas en las posiciones 3 y 4 mediante indolilo se han descrito en Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 35, p. 177-184 (1992), y en Bioorganic y Medicinal Chemistry, Vol. 7, p. 1067-1074 (1999).
Las referencias citadas aquí no se admiten como estado de la técnica de la presente invención reivindicada.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos pirroloquinolinil-pirrolidina-2,5-diona de fórmula IVa, IVb, Va, o Vb, y métodos para preparar los compuestos de fórmula IVa, IVb, Va, y Vb,
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en los que:
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, F, Cl, Br, I, -NR5R6, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), y -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo;
R4 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), -CH_{2}R7;
R5, R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo-(C_{1}-C_{6});
R7 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en -O-P(=O)(OH)_{2}, -O-P(=O)(-OH)(-O-alquilo-(C_{1}-C_{6})), -O-P (=O)(-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, -O-P(=O)(-OH) (-O-(CH_{2})-fenilo), -O-P(=O)(-O-(CH_{2})-fenilo)_{2}, un grupo ácido carboxílico, un grupo ácido amino carboxílico y un péptido;
Q se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-Heteroarilo, y -S-heteroarilo;
X se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH_{2})-, -(NR8)-, S, y O;
R8 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, y -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -C(=O)-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) y -C(=O)-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido;
Y se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH_{2})- o un enlace;
en el que dicho grupo arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NR5R6, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -arilo, -arilalquilo-(C_{1}-C_{6}), -aril-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-arilo, -O-alquil-(C_{1}-C_{4})-arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-alquil-(C_{1}-C_{4})-heterociclo, y -(S(=O)_{2})alquilo-(C_{1}-C_{6}); y m es 1 o 2.
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En una realización, R4 es -CH_{2}R7, y R7 es -O-P(=O)(OH)_{2}, -O-P(=O)(-OH)(-O-alquilo-(C_{1}-C_{6})), -O-P(=O)(-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, un grupo ácido carboxílico, un grupo ácido amino carboxílico o un péptido.
En una realización, X se selecciona de entre el grupo que consiste en -(NR8)-, S, y O.
En una realización, m es 2.
En una realización preferible, el compuesto pirroloquinolinil-pirrolidina-2,5-diona se selecciona de entre el grupo que consiste en (+)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona,
(-)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, (+)-trans-3-(5,6-dihi-
dro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, y (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo
[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona. En otra realización preferible, el compuesto es (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona.
La presente invención también proporciona compuestos pirroloquinolinil-pirrol-2,5-diona de fórmula IIIa y su síntesis.
2
en los que:
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, F, Cl, Br, I, -NR5R6, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), y -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo;
R4 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), -CH_{2}R7;
R5, R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo-(C_{1}-C_{6});
R7 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en -O-P(=O)(OH)_{2}, -O-P(=O)(-OH)(-O-alquilo-(C_{1}-C_{6})), -O-P (=O)(-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, -O-P(=O)(-OH) (-O-(CH_{2})-fenilo), -O-P(=O)(-O-(CH_{2})fenilo)_{2}, un grupo ácido carboxílico, un grupo ácido amino carboxílico y un péptido;
Q se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo, a no ser que R4 sea hidrógeno, ciclo-alquilo (C3-C4), o alquilo (C_{1}-C_{4}), Q no es 3-indolilo o 3-indolilo sustituido;
X se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH_{2})-, -(NR8)-, S, y O;
R8 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -C(=O)-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) y -C(=O)-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido;
Y se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH_{2})- o un enlace;
en el que dicho grupo arilo, heteroarilo, -O-acrilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -NR5R6, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido,
-arilo, -arilalquilo-(C_{1}-C_{6}), -aril-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-arilo, -O-alquil-(C_{1}-C_{4})-arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-alquil-(C_{1}-C_{4})-heterociclo, y -(S(=O)_{2})alquilo-(C_{1}-C_{6}); y m es 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb, y uno o más transportadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb, y uno o más transportadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula IIIa, IVa, IVb, Vb, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno celular proliferativo, dicho método comprende la administración a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable, en el que se trata dicho trastorno celular proliferativo.
En una realización, el trastorno celular proliferativo es cáncer.
En una realización preferible, el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en (+)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, (-)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, (+)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4
(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, y (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)
pirrolidina-2,5-diona; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
La presente invención también proporciona un método para modular una actividad de c-Met que comprende poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el que dicho contacto resulta en la modulación de la actividad de c-Met.
En una realización, la modulación es inhibidora.
En una realización, el compuesto modulador de la actividad de c-Met, no modula significativamente dicha actividad de la proteína quinasa C.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula IIIa, IVa, IVb o Vb en la fabricación de un medicamento para inhibir selectivamente una actividad de c-Met, sin inhibir una actividad de la proteína quinasa C, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el que dicho contacto resulta en dicha inhibición selectiva de dicha actividad de c-Met, sin inhibir dicha actividad de la proteína quinasa C.
La presente invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula IIIa, IVa, IVb o Vb en la fabricación de un medicamento para inducir de forma selectiva la muerte celular en células precancerosas o células cancerosas, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en el que dicho contacto resulta en dicha inducción selectiva de la muerte celular en dichas células precancerosas o dichas células cancerosas.
La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula IIIa, IVa, IVb o Vb en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer que comprende la modulación selectiva de una actividad de c-Met, o ambas, sin modular significativamente una actividad de la proteína quinasa C.
La presente invención proporciona además un método de cribaje para un compuesto candidato para tratar el cáncer, que comprende poner en contacto una célula con un compuesto candidato, medir la actividad de c-Met, medir la actividad de la proteína quinasa C, y seleccionar un compuesto candidato que es capaz de inhibir de forma selectiva la actividad de c-Met, sin inhibir de forma significativa la actividad de la proteína quinasa C, en el que dicho compuesto candidato que es capaz de inhibir de forma selectiva la actividad de c-Met, sin inhibir de forma significativa la actividad de la proteína quinasa C, es un compuesto candidato para tratar el cáncer. En una realización, la actividad de la proteína quinasa C se mide in vitro.
Son evidentes otras características y ventajas de la presente invención a partir de las descripciones adicionales proporcionadas en este documento incluyendo los diferentes ejemplos. Los ejemplos proporcionados ilustran diferentes componentes y metodología útil en la práctica de la presente invención. Los ejemplos no limitan la invención reivindicada. Basándose en la presente descripción el experto en la materia puede identificar y utilizar otros componentes y metodología útil para poner en práctica la presente invención.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 establece las estructuras químicas de (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona y (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona.
La Figura 2 establece un efecto de (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona o (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona en la supervivencia de células MDA-MB-231 o Paca-2 in vitro.
La Figura 3 establece un efecto de (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona o (+)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il) pirrolidina-2,5-diona en la supervivencia de células MDA-MB-231 in vitro.
La Figura 4 establece un efecto de (+)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona o (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona sobre la actividad de la proteína quinasa C in vitro.
La Figura 5 establece la inhibición de la fosforilación de c-Met y la fosforilación de ERK1/2 mediante (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona o (+)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona.
La Figura 6 establece un efecto de (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona o (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, administrado individualmente a 160 mg/kg, sobre el crecimiento de tumores de cáncer de mama humanos MDA-MB-231 xenoinjertados en ratones hembra atímicos desnudos.
La Figura 7 establece un efecto de (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona o (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, administrado individualmente a 80 mg/kg, sobre el crecimiento de tumores de cáncer de mama humanos MDA-MB-231 xenoinjertados en ratones hembra atímicos desnudos.
La Figura 8 establece un efecto de (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona para inducir la apoptosis en células cancerígenas.
La Figura 9 establece un efecto de (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona para inhibir la invasión metastásica de células cancerígenas.
La Figura 10 establece un efecto de la (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona sobre el modelo de xenoinjerto de cáncer de mama.
La Figura 11 establece un efecto de (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona sobre un modelo de xenoinjerto de cáncer de colon.
La Figura 12 establece un efecto de (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona sobre un modelo de xenoinjerto de cáncer pancreático.
Descripción detallada de la invención 1. Pirroloquinolinil-pirrol-2,5-dionas y pirroloquinolinil-pirrolidina-2,5-dionas
La presente invención proporciona compuestos pirroloquinolinil-pirrol-2,5-diona de fórmula III y IIIa y su síntesis
3 
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en la que:
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, F, Cl, Br, I, NR5R6, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), y -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo;
R4 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), -CH_{2}R7;
R5, R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo-(C_{1}-C_{6});
R7 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en -O-P(=O)(OH)_{2}, -O-P(=O)(-OH)(-O-alquilo-(C_{1}-C_{6})), -O-P (=O)(-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, -O-P(=O)(-OH) (-O-(CH_{2})-fenilo), -O-P(=O)(-O-(CH_{2})-fenilo)_{2}, un grupo ácido carboxílico, un grupo ácido amino carboxílico y un péptido;
Q se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo;
X se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH_{2})-, -(NR8)-, S, y O;
R8 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, y -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -C(=O)-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) y -C (=O)-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido;
Y se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH_{2})- o un enlace;
en el que dicho grupo arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NR5R6, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -arilo, -arilalquilo-(C_{1}-C_{6}), -aril-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-arilo, -O-alquil-(C_{1}-C_{4})-arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-alquil-(C_{1}-C_{4})-heterociclo, y -(S(=O)_{2})alquilo-(C_{1}-C_{6}); y m es 1 o 2.
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Para el compuesto de fórmula IIIa, Q se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo, a no ser que R4 sea hidrógeno, ciclo-alquilo-(C3-C4), o (C_{1}-C_{4}) alquilo, Q no es 3-indolilo o 3-indolilo sustituido.
La presente invención también proporciona compuestos pirroloquinolinil-pirrolidina-2,5-diona de fórmula IVa, IVb, Va, o Vb, y métodos para preparar los compuestos de fórmulas IVa, IVb, Va, y Vb,
4
en los que:
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, F, Cl, Br, I, NR5R6, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), y -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo;
R4 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), -CH_{2}R7;
R5, R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo-(C_{1}-C_{6});
R7 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en -O-P(=O)(OH)_{2}, -O-P(=O)(-OH)(-O-alquilo-(C_{1}-C_{6})), -O-P (=O)(-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, -O-P(=O)(-OH) (-O-(CH_{2})-fenilo), -O-P(=O)(-O-(CH_{2})-fenilo)_{2}, un grupo ácido carboxílico, un grupo ácido amino carboxílico y un péptido;
Q se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo;
X se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH_{2})-, -(NR8)-, S, y O;
R8 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, y -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -C(=O)-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) y -C (=O)-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido;
Y se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH_{2})- o un enlace;
en el que dicho grupo arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NR5R6, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -arilo, -arilalquilo-(C_{1}-C_{6}), -aril-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-arilo, -O-alquil-(C_{1}-C_{4})-arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-alquil-(C_{1}-C_{4})-heterociclo, y -(S(=O)_{2})alquilo-(C_{1}-C_{6}); y m es 1 o 2.
1.1. Definiciones
El término "alquilo" se refiere a radicales que contienen carbono e hidrógeno, sin insaturación. Los radicales alquilo pueden ser rectos o ramificados. Ejemplos de radicales alquilo incluye, sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, hexilo, t-butilo, sec-butilo y similares. Los grupos alquilo pueden estar denotados con un rango, así, por ejemplo, un grupo alquilo (C1-C6) es un grupo alquilo con uno a seis átomos de carbono en el esqueleto alquilo recto o ramificado. Los grupos alquilo sustituidos y sin sustituir pueden ser independientemente alquilo (C1-C5), alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C10), alquilo (C3-C10), o alquilo (C5-C10). Salvo que se indique, el término "alquilo" no incluye "ciclo-alquilo".
Un grupo "ciclo-alquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico con el número indicado de átomos de carbono en la "porción anillo", en la que la "porción anillo" puede consistir de uno o más estructuras en anillo ya sea fusionadas, en forma spiro, o estructuras en anillo con puentes. Por ejemplo, un grupo ciclo-alquilo C3 a C6 (por ejemplo, (ciclo-alquilo C3-C6)) es una estructure en anillo con entre 3 y 6 átomos de carbono en el anillo. Cuando no se proporciona un rango, entonces el ciclo-alquilo posee entre tres y nueve átomos de carbono (ciclo-alquilo(C3-C9)) en la porción en anillo. Ejemplos de grupos ciclo-alquilo incluye, pero no se limita a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y adamantilo. Los grupos ciclo-alquilo preferibles poseen tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o de tres a nueve átomos de carbono en la estructura en anillo.
El término alquilo sustituido y ciclo-alquilo sustituido, se refieren a grupos alquilo y ciclo-alquilo, como se ha definido anteriormente, sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en flúor, arilo, heteroarilo, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), y -NR5R6, en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo-(C_{1}-C_{6}).
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático, con uno, dos, o tres anillos aromáticos. Ejemplos de grupos arilo incluye, sin limitación, fenilo, naftilo, y similares. Los grupos arilo incluyen uno, dos, o tres estructuras aromáticas en anillo fusionadas con uno o más anillos adicionales no aromáticos carbocíclicos o hetercíclicos con 4-9 miembros. Ejemplos de grupos arilo fusionados incluye benzociclobutanilo, indanilo, tetrahidronaftilenilo, 1,2,3,4-tetrahidrofenantrenilo, tetrahidroantracenilo, 1,4-dihidro-1,4-metanonaftalenilo, benzodioxolilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático (heteroarilo) que tiene uno, dos, o tres anillos aromáticos que contienen de 1-4 heteroátomos (como nitrógeno, azufre, u oxígeno) en el anillo aromático. Los grupos heteroarilo incluye uno, dos, o tres estructuras de anillos aromático que contienen de 1-4 heteroátomos fusionados con uno o más anillos no aromáticos adicionales que tienen de 4-9 miembros. Los grupos heteroarilo que contienen un solo tipo de heteroátomo en el anillo aromático están denotados por el tipo de heteroátomo que contienen, así, el heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo que contiene oxígeno y el heteroarilo que contiene azufre denotan grupos heteroaromáticos que contienen uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente. Ejemplos de grupos heteroarilo incluye, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, quinolilo, quinazolinilo, tiazolilo, benzo[b]tiofenilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, y similares.
Los términos "heterociclilo" o "heterociclo" se refieren a estructuras en anillo saturadas o insaturadas, estables no aromáticas que pueden estar fusionadas, spiro o con puentes para formas anillos adicionales. Cada heterociclo consiste en uno o más átomos de carbono y d uno a cuatro heteroátomos seleccionado de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. "Heterociclilo" o "heterociclo" incluye estructuras en anillo heterocíclico monocíclico estables no aromáticas de 3-7 miembros y estructuras en anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros. Un radical heterociclilo puede estar unido a cualquier átomo de carbono o nitrógeno endocíclico que resulta en la creación de una estructura estable. Los heterociclos preferibles incluyen heterociclos monocíclicos de 3-7 miembros (más preferiblemente heterociclos monocíclicos de 5-7 miembros) y heterociclos bicíclicos de 8-10 miembros. Ejemplos de dichos grupos incluye piperidinilo, piperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxozolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo, ditiolilo, sulfolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidropiranodihidro-furanilo, dihidropiranilo, tetrahidrofurofuranilo, tetrahidropiranofurano, quinuclidinil(1-azabiciclo[2.2.2]octanilo) y tropanil(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo).
A efectos del sustituyente Q, el término "3-indolilo sustituido" se refiere a un grupo 3-indolilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en: F, Cl, Br, I, NR5R6, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido,
-O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -arilo, -arilalquilo-(C_{1}-C_{6}), -aril-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-arilo, -O-alquil-(C_{1}-C_{4})-arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-alquil-(C_{1}-C_{4})-heterociclo, y -(S(=O)_{2}) alquilo-(C_{1}-C_{6}); en el que R5, R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo-(C_{1}-C_{6}).
A efectos del sustituyente R7, el término "grupo ácido carboxílico" se refiere a un grupo de la forma -O-C (=O)alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-C(=O)ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), -O-C(=O)-arilo, -O-C(=O)-heteroarilo, -O-C(=O)-heterociclo, -O-C(=O)-(C_{1}-C_{6}) alquil-arilo, -O-C(=O)-(C_{1}-C_{6}) alquil-heteroarilo, o -O-C(=O)-(C_{1}-C_{6}) alquil-heterociclo. Están incluidos en "grupo ácido carboxílico" los grupos de la forma -O-C(=O)alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-C(=O)ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), -O-C(=O)-arilo, -O-C(=O)-heteroarilo, -O-C(=O)-heterociclo, -O-C(=O)-(C_{1}-C_{6}) alquil-arilo, -O-C(=O)-(C_{1}-C_{6}) alquil-heteroarilo, o -O-C(=O)-(C_{1}-C_{6}) alquil-heterociclo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en: F, Cl, Br, I, -OH, -SH, NR5R6, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, -S-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -arilo, -O-arilo, -O-alquil-(C_{1}-C_{4})-arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-alquil-(C_{1}-C_{4})-heterociclo, -(S(=O)_{2})alquilo-(C_{1}-C_{6}), -NHC(= NH)-NH2 (es decir, guanido), -COOH, y -C(=O)-NR5R6, en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo-(C_{1}-C_{6}). Además, a efectos del sustituyente R7 el término "grupo amino ácido carboxílico" se refiere a un grupo ácido carboxílico, que incluye grupos ácido carboxílico sustituidos con uno o más de los sustituyentes mencionados anteriormente, que son portadores de uno o más grupos amino independientemente seleccionados de la forma NR5R6 en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}).
En una realización de esta invención, R7 es un alfa aminoácido o iminoácido, incluyendo pero sin limitarse a alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o estereoisómeros o mezclas racémicas de los mismos. En otra realización de la invención R7 es un alfa aminoácido o iminoácido seleccionado de entre el grupo que consiste en L-alanina, L-arginina, L-asparagina, L-ácido aspártico, L-cisteína, L-glutamina, L-ácido glutámico, L-glicina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptófano, L-tirosina, L-valina.
A efectos del sustituyente R7, el término "péptido" se refiere a un dipéptido, tripéptido, tetrapéptido o pentapéptido, que libera dos, tres, cuatro, o cinco aminoácidos o iminoácidos (por ejemplo, prolina) respectivamente tras la hidrólisis. A efectos del sustituyente R7, los péptidos están unidos al resto de la molécula a través de un enlace éster. En una realización, los péptidos de R7 están formados de alfa aminoácidos o iminoácidos, incluyendo pero sin limitarse a alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o estereoisómeros o mezclas racémicas de los mismos; y en una versión más preferible de esta realización, el grupo carboxilo involucrado en el enlace éster es el grupo COOH carboxilo terminal del péptido, en oposición a un carboxilo de cadena lateral. En otra realización de la invención R7 es un alfa aminoácido o iminoácido seleccionado de entre el grupo que consiste en L-alanina, L-arginina, L-asparagina, L-ácido aspártico, L-cisteína, L-glutamina, L-ácido glutámico, L-glicina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptófano, L-tirosina, y L-valina; y en una versión más preferible de esta realización preferible, el grupo carboxilo involucrado en el enlace éster es el grupo COOH carboxilo terminal del péptido, en oposición a un carboxilo de cadena lateral.
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1.2. Compuestos preferibles
Están incluidos en las realizaciones preferibles los compuestos de fórmula III, IVa, IVb, Va, o Vb, en los que Q se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo, siempre y cuando Q no sea 3-indolilo o un 3-indolilo sustituido. En otras realizaciones preferibles Q se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo, a no ser que R4 sea hidrógeno, ciclo-alquilo, o alquilo, Q no sea 3-indolilo o a 3-indolilo sustituido. En aún otras realizaciones preferibles Q se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo, a no ser que R4 sea hidrógeno, ciclo-alquilo-(C3-C4), o alquilo (C_{1}-C_{4}), Q no sea 3-indolilo o 3-indolilo sustituido. En otra realización preferible Q es 3-indolilo o un 3-indolilo sustituido siempre y cuando R4 no sea hidrógeno, ciclo-alquilo, o alquilo. En aún otra realización preferible Q es 3-indolilo o un 3-indolilo sustituido siempre y cuando R4 no sea hidrógeno, ciclo-alquilo-(C3-C4), o alquilo (C_{1}-C_{4}).
Otras realizaciones preferibles incluyen compuestos de fórmulas IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb en los que R4 es -CH_{2}R7. Estos compuestos pueden servir como formas de profármaco de los compuestos correspondientes de las fórmulas IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb en los que R4 es H. La forma del profármaco se escinde mediante la hidrólisis para liberar el compuesto correspondiente en el que R4 es H. La hidrólisis puede ocurrir mediante las rutas enzimáticas o no enzimáticas que producen el correspondiente derivado hidroximetileno, que tras la posterior hidrólisis, resulta en la liberación de compuestos en los que R4 es H. En una realización preferible R4 es -CH_{2}R7, en la que R7 es
-O-P(=O)(OH)_{2}, -O-P(=O)(-OH)(-O-alquilo-(C_{1}-C_{6})), o -O-P(=O)(-O-(C_{1}-C_{6})alquilo)_{2}. En una realización en la que R7 es -O-P(=O)(-O-(C_{1}-C_{6})alquilo)_{2}, los grupos alquilo están independientemente seleccionados. En otra realización preferible, R4 es -CH_{2}R7, en la que R7 es un grupo ácido carboxílico o un grupo ácido amino carboxílico. En aún otra realización preferible R7 es un péptido; en el que en una realización más preferible el péptido está unido a través de un enlace éster formado con el grupo carboxilo terminal COOH de la cadena del péptido con el compuesto restante. En otras realizaciones preferibles separadas e independientes de compuestos de fórmulas IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb en los que R4 es -CH_{2}R7 y R7 es un péptido, el péptido puede ser un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido o un pentapéptido. Las composiciones de aminoácidos preferibles para los péptidos de la funcionalidad R7 se han descrito anteriormente.
Las realizaciones de compuestos de fórmulas III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb incluyen aquellas en las que X se selecciona de entre el grupo que consiste en -(NR8)-, S, y O, en las que R8 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, y -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}). Otras realizaciones de compuestos de fórmulas III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb incluye aquellas en las que X es -CH2-. En otras realizaciones de compuestos de fórmulas III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb, X es oxígeno (O). En otras realizaciones de compuestos de fórmulas III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb, X es azufre (S). En aún otras realizaciones de compuestos de fórmulas III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb, X es -(NR8)-, en los que R8 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, y -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}).
Otras realizaciones preferibles de la invención incluye compuestos de fórmula IIIa, en los que Q es un heteroarilo o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. En cuatro realizaciones preferibles separadas alternativas de compuestos de fórmula IIIa, Q es un grupo heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con la condición que el grupo heteroarilo bicíclico no sea un grupo indolilo o un indolilo sustituido, o un grupo heteroarilo tricíclico opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales, cuando están presentes, están independientemente seleccionados de los descritos para arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo.
Están incluidos en las realizaciones preferibles de la invención los compuestos de fórmulas IVa, IVb, Va, o Vb, en los que Q es un heteroarilo o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. En cuatro realizaciones preferibles separadas alternativas de compuestos de fórmulas IVa, IVb, Va, o Vb, Q es un grupo heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con la condición que el grupo heteroarilo bicíclico no sea indolilo, o un grupo heteroarilo tricíclico opcionalmente sustituido. En una realización más preferible, Q es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno. En una realización relacionada, Q es un indolilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales, cuando están presentes están independientemente seleccionados de los descritos para arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo.
Realizaciones preferibles de la invención incluye mezclas de compuestos de fórmulas IVa y IVb, que incluye mezclas racémicas. En otra realización preferible, los compuestos de fórmula IVa y IVb son los enantiómeros separados de (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona. En esta realización la preparación de (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona se prepara como una mezcla comenzando con los materiales de partida 1,2,3,4-tetrahidroquinolina e indol-3-acetamida. La 1,2,3,4-tetrahidroquinolina se convierte en 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)oxoacetato de metilo como se describe en el Ejemplo 1, pasos 1-5. El 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)oxoacetato de metilo reacciona con indol-3-acetamida como se describe en el Ejemplo 1, paso 6, para proporcionar 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona. La mezcla de (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona se prepara entonces mediante hidrogenación catalítica como se describe en el Ejemplo 2 utilizando el Procedimiento B.
Las realizaciones preferibles de la invención también incluye mezclas de compuestos de fórmulas Va y Vb, que incluye mezclas racémicas. En otra realización preferible, los compuestos de Va y Vb son los enantiómeros separados de (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona. En esta realización, los compuestos se preparan como una mezcla mediante la preparación de primero (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, como se ha descrito anteriormente. La mezcla de compuestos cis se trata entonces con una mezcla de terc-butóxido de potasio en terc-butanol para obtener una mezcla de (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona como se describe en el Ejemplo 3.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención se contemplan, tanto en una mezcla o como en su forma pura o sustancialmente pura, lo que incluye las formas cristalinas de las mezclas racémicas y las formas cristalinas de los isómeros individuales. La definición de los compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los posibles estereoisómeros (por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico) y sus mezclas. En particular abarca las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que poseen una actividad específica. Las formas racémicas pueden resolverse mediante los métodos físicos, como, por ejemplo, cristalización fraccional, separación o cristalización de derivados diastereoméricos, separación mediante cromatografía en columna quiral o cromatografía con fluido supercrítico. Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse a partir de los racematos mediante métodos convencionales, como, por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente activo seguido mediante cristalización. Además, todos los isómeros geométricos, como las configuraciones E- y Z- en un doble enlace, están entro del alcance de la invención a no ser que se indique de otra manera. Ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas. Todas estas formas tautoméricas de los compuestos se consideran dentro del alcance de esta invención a no ser que se indique de otra manera. La presente invención también incluye una o más mezclas regioisoméricas de un análogo o derivado.
Tal como se utiliza aquí, el término "sal" es una sal farmacéuticamente aceptable y puede incluir sales de adición ácida que incluye clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, sulfatos, hidrógeno sulfatos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos, y tartratos; cationes alcalinometálicos como el Na+, K+, Li+, sales alcalinotérreas como el Mg o Ca, o sales amina orgánicas.
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2. Síntesis de pirroloquinolinil-pirrol-2,5-dionas y pirroloquinolinil-pirrolidina-2,5-dionas
Pueden obtenerse los métodos sintéticos estándar y los procedimientos para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones y manipulaciones de grupos funcionales que incluyen el uso de grupos protectores, a partir de la bibliografía científica relevante o de los libros de texto de referencia estándar en la materia. Aunque no se limita a ninguna fuente en concreto, los libros de texto de referencia estándar reconocida en la síntesis orgánica incluye: Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5ª ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001; y Greene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective groups in Organic Synthesis, 3ª; John Wiley & Sons: New York, 1999. Las siguientes descripciones de métodos sintéticos se diseñan para ilustrar, pero sin limitarse a, los procedimientos generales para la preparación de compuestos de la invención.
2.1 Procedimientos generales para la síntesis de pirroloquinolinil-pirrol-2,5-diona y pirroloquinolinil-pirrolidina-2,5-dionas en los que R4 es hidrógeno
La presente invención proporciona compuestos pirroloquinolinil-pirrol-2,5-diona de fórmula IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb. La preparación de compuestos de fórmulas III, IIIa, IVa, IVb, Va, y Vb puede lograrse mediante una serie de reacciones que se inician con la reacción de un 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)oxoacetato de fórmula I con una amida de fórmula II, para formar una 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona de fórmula III, que incluye los compuestos de fórmula IIIa, en los que R4 es hidrógeno, como se muestra en el esquema 1.
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Esquema 1
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2.1.1. Síntesis de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrol-2,5-dionas de fórmula III en las que R4 es hidrógeno
La condensación de un éster de fórmula I y un compuesto de fórmula II para producir compuestos de fórmula III, incluyendo compuestos de fórmula IIIa, en los que R4 es hidrógeno se lleva a cabo en cualquier solvente aprótico polar anhidro adecuado que incluye, pero no se limita a, tetrahidrofurano (THF), tetrahidropirano, dietil éter y similares en la presencia de una base. A efectos de la reacción, los ésteres adecuados de fórmula I incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo en los que R9 es un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), y los ésteres preferibles incluyen los ésteres de metilo y etilo. Las bases adecuadas para la reacción incluye sales alcalino metálicas de alcoholes de alquilo de bajo peso molecular, que incluye, pero no se limita a, sales alcalino metálicas de metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, y terc-butanol. Las sales alcalino metálicas preferibles de alcoholes de alquilo de bajo peso molecular incluye sales de sodio y potasio, siendo el terc-butóxido de potasio (tBuOK) la base preferible. Normalmente las reacciones se llevan a cabo a 0ºC durante 2 horas, no obstante, tanto el tiempo como la temperatura pueden alterarse dependiendo de los sustituyentes específicos presentes en los compuestos de fórmula I y II, y el solvente utilizado. La temperatura de reacción puede variar entre -78ºC y 37ºC, y está preferiblemente entre -35ºC y 25ºC, o más preferiblemente entre -15ºC y 10ºC. Los tiempos de reacción variarán generalmente de forma inversa con la temperatura utilizada, pueden emplearse los tiempos adecuados desde alrededor de 15 minutos a 24 horas, más preferiblemente, de 30 minutos a 12 horas, y más preferiblemente de 1 a 6 horas.
2.1.2. Preparación de compuestos de fórmulas IVa, IVb, Va y Vb en los que R4 es hidrógeno
La reducción de compuestos de fórmulas III y IIIa, en los que R4 es hidrógeno para proporcionar el correspondiente 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-dionas que poseen la fórmula IVa, IVb, Va, o Vb pueden llevarse a cabo utilizando una serie de procedimientos que incluye, pero no se limita a, reducción con zinc-mercurio (Procedimiento A), hidrogenación catalítica (Procedimiento B), y reducción con magnesio en metanol (Procedimiento C). Tal como se indica en el esquema 1, dependiendo de la reacción de reducción y las condiciones escogidas, la reacción proporcionará principalmente compuestos de fórmulas IVa y IVb, o principalmente compuestos de fórmulas Va y Vb, o alternativamente una mezcla de compuestos de fórmulas IVa, IVb, Va, y Vb.
Las mezclas de compuestos de fórmulas IVa, IVb, Va, y Vb pueden prepararse mediante la reducción directa de compuestos de fórmulas III o IIIa con un agente reductor de zinc-mercurio. La reacción se lleva a cabo normalmente con un agente reductor recién preparado mezclando polvo de Zn con agua desionizada con HgCl2 seguido de la acidificación con HCl. Tras el secado, el agente reductor sólido (zinc-mercurio) es adecuado para la reducción de compuestos de fórmulas III o IIIa en reflujo con etanol seco bajo una atmósfera de gas seco de HCl como se describe en el Ejemplo 2, Procedimiento A, para la reducción de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona.
Un método alternativo para preparar pirrolidina-2,5-dionas es la hidrogenación catalítica, que proporciona una mezcla que consiste principalmente en las (\pm)-cis pirrolidina-2,5-dionas de fórmulas IVa y IVb. La hidrogenación catalítica de compuestos de fórmulas III o IIIa pueden llevarse a cabo en un alcohol anhidro sobre un catalizador noble metálico bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 48 horas. Una serie de alcoholes alquilo de bajo peso molecular pueden utilizarse para llevar a cabo la reducción, incluyendo alcohol n-propilo, alcohol isopropilo, etanol o metanol. Preferiblemente el alcohol es etanol o metanol, y más preferiblemente metanol. Un catalizador noble metálico (por ejemplo, platino, paladio, rodio, rutenio, etc.) sobre carbón es preferible para la reducción de compuestos de fórmulas III o IIIa. En realizaciones más preferibles, el catalizador noble metálico es paladio sobre carbón activado. Mientras que los compuestos de reducción de fórmula IIIa o III bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente (25ºC) durante 12-48 horas es generalmente adecuado para la preparación de pirrolidina-2,5-dionas, pueden variarse la presión de hidrógeno, tiempo de reacción, y la temperatura de reacción. La hidrogenación catalítica de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona se describe en el Ejemplo 2, Procedimiento B.
Las pirrol-2,5-dionas de fórmula IIIa o III pueden reducirse para proporcionar una mezcla de compuestos de fórmulas Va y Vb mediante la reducción el alcohol anhidro con un agente reductor metálico. Los metales preferibles incluyen sodio, calcio y magnesio, siendo el magnesio el agente reductor metálico más preferible. La reacción se lleva a cabo normalmente bajo un atmósfera inerte de nitrógeno durante 30 minutos a 2 horas mediante el reflujo de un compuesto de fórmula III o formula IIIa en un alcohol seleccionado de entre el grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol, e isopropanol con virutas de magnesio. En realizaciones preferibles la reacción se lleva a cabo durante alrededor de 40 minutos en metanol como se describe en el Ejemplo 2, Procedimiento C, para la preparación de (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona.
Los compuestos de IVa y/o IVb, que poseen los sustituyentes del anillo pirrolidina en la configuración cis, pueden convertirse en una mezcla de compuestos de Va y Vb, en la que los sustituyentes están en la configuración trans, o en una mezcla de los cuatro isómeros de fórmula IVa, IVb, Va, y Vb mediante el tratamiento con una base en un solvente polar prótico. Normalmente la reacción utiliza un sal alcalino metálica de en alcohol alquilo (C_{1}-C_{4}) en un solvente alcohólico (por ejemplo, metóxido de sodio o potasio en metanol, etóxido de sodio o potasio en etanol, terc-butóxido de sodio o de potasio en terc-butanol), con terc-butóxido de potasio en terc-butanol como la sal alcalino metálica preferible y mezcla de solvente. Las reacciones se llevan a cabo generalmente entre 0ºC y temperatura de reflujo de la mezcla de reacción entre 4 y 48 horas. En más realizaciones preferibles, la reacción se lleva a cabo entre temperatura ambiente (25ºC) y la temperatura de reflujo de la mezcla entre 8 y 24 horas, y en una realización aún más preferible, la reacción se lleva a cabo en alrededor de 50ºC en una mezcla de terc-butóxido de potasio en terc-butanol durante alrededor de 16 horas. Los tiempos de reacción cortos y las temperaturas bajas favorecen la formación de mezclas que contienen todavía compuestos IVa y/o IVb.
2.1.3. Introducción de sustituyentes arilo o heteroarilo en los compuestos de fórmula III, IIIa, IVa, IVb, Va, y Vb
La introducción de sustituyentes arilo o heteroarilo adicionales sustituidos y no sustituidos en anillos aromáticos de compuestos de fórmulas III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb pueden lograrse mediante la reacción de un ácido borónico de arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido con un sustituyente halógeno aromático sobre un compuesto de fórmula III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb. La reacción se lleva a cabo normalmente al calentar una mezcla de un compuesto de fórmula III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb que lleva un bromuro o yoduro de arilo o heteroarilo, más preferiblemente un bromuro e arilo o heteroarilo, con un ácido borónico de arilo o heteroarilo en presencia de tetrakistrifenilfosfina paladio en una mezcla de solventes que consiste en 5 partes de tolueno, 5 partes de etanol, 1 parte de NaHCO3 saturado, y 2 partes de agua a 100ºC bajo nitrógeno durante 5 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. En una realización preferible, el compuesto halogenado de fórmula III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb lleva el halógeno sobre una funcionalidad Q de grupo arilo o heteroarilo que resulta en la introducción de grupo arilo o heteroarilo sustituido donado por el ácido borónico sobre el sustituyente Q. En una realización más preferible, la funcionalidad Q es una funcionalidad Q con bromo aromático o heteroaromático. En otra realización más preferible la funcionalidad Q halogenada reaccionada con el ácido borónico es un 3-indolilo halogenado. Los Ejemplos 31-34 describen la introducción de grupos aromáticos sustituidos y no sustituidos en compuestos de fórmula Va y Vb que utilizan una funcionalidad Q con bromo en la que Q es un 3-indolilo bromado.
Los ácidos borónicos aromáticos y heteroaromáticos incluyendo ácido 2-tienilborónico, ácido 3-tienilborónico, y ácido 2-naftilborónico están disponibles a partir de una serie de fuentes comerciales incluyendo Sigma-Aldrich (St. Louis, MO). Alternativamente, los ácidos borónicos aromáticos y heteroaromáticos pueden prepararse a partir de los correspondientes bromuros de arilo o heteroarilo mediante la reacción con borato de triisopropilo en presencia de n-butil litio seguido de la detención con HCl acuoso. (Véase, por ejemplo, W. Li, et. al., J. Organic Chem. 67: 5394-97 (2002) y C. M. Marson, et. al., Tetrahedron 59: 4377-81 (2003).
2.1.4. Preparación de compuestos de fórmulas III IIIa, IVa, IVb, Va, y Vb en los que R4 es -CH_{2}R7
Los compuestos de fórmula III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb, en los que R4 es hidrógeno, pueden convertirse en compuestos de fórmula III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb en los que R4 es -CH_{2}R7. La conversión comienza con la preparación del derivado hidroximetileno de los compuestos como se indica en las estructuras parciales como se muestra en el esquema 2.
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Esquema 2
6
La preparación de los derivados de hidroximetileno se logra mediante la reacción de un compuesto de fórmula III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb en los que R4 es H con formaldehído acuoso en tetrahidrofurano (THF). Las condiciones de reacción normales utilizan los mismos volúmenes que THF y 37% de formaldehído en agua con la reacción en agitación durante 14-16 horas a temperatura ambiente. Los tiempos y temperaturas de reacción pueden variar desde 1 hora hasta 48 horas y la temperatura puede estar entre 0ºC y 50ºC o más preferiblemente entre 10ºC y 37ºC. Tras completar la reacción se reparte entre agua y un solvente orgánico, normalmente acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice si fuera necesario para proporcionar el producto de hidroximetileno. La preparación del derivado de hidroximetileno de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-1-hidroximetil-4-(1H-indol-3-il)-pirrolidina-2,5-diona, se describe en el Ejemplo 56, paso 1.
Los compuestos de fórmulas III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb en los que R4 es -CH_{2}R7 y R7 es fosfato (-O-P(=O)(OH)_{2}),
mono-alquilo fosfato (por ejemplo, -O-P(=O)(-OH)(-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}))), dialquilo fosfato (por ejemplo, -O-P(=O)
(-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}) un éster de monobencilfosfato (-O-P(=O)(-OH)(-O-(CH_{2})-fenilo)), o un éster de dibenzilfosfato (-O-P(=O)(-O-(CH_{2})-fenilo)_{2}) pueden prepararse a partir del derivado de hidroximetileno deseado y un ácido fosfórico adecuadamente sustituido mediante cualquier reacción adecuada para la formación de un enlace de éster fosfato entre el compuesto ácido fosfórico y el derivado de hidroximetileno. En un método preferible, la formación de ésteres de fosfato se lleva a cabo mediante la reacción de un derivado de hidroximetileno de un compuesto de fórmula III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb con un fosforamidato adecuadamente protegido seguido de desprotección. Las reacciones con el fosforamidato deseado se llevan a cabo normalmente a temperatura ambiente THF anhidro. Tras la adición del fosforamidato, la reacción se trató con tetrazol (3% en acetonitrilo) y se agitó entre 5 minutos y 1 hora, tras dicho tiempo la reacción se enfrió a -78ºC. La reacción enfriada se trató con ácido m-cloroperbenzoico, y tras agitar a -78ºC durante 5 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 minutos más. Tras la eliminación del solvente, el producto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando hexano de acetato de etilo. Los grupos protectores se eliminaron mediante reacciones de desprotección adecuadas. Cuando el fosforamidato utilizado es dibencilfosforamidato, los grupos protectores bencilo pueden eliminarse mediante hidrogenación del compuesto sobre Pd/C bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La preparación de fosforato de mono-[3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilmetilo] a partir de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-1-hidroximetil-4-(1H-indol-3-il)-pirrolidina-2,5-diona se describe en el Ejemplo 56, pasos 2-3.
Los compuestos de fórmula III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb en los que R7 es un grupo ácido carboxílico, o un grupo ácido amino carboxílico, pueden prepararse mediante el acoplamiento del derivado de hidroximetileno deseado con un ácido carboxílico o ácido amino carboxílico (aminoácido) bajo condiciones adecuadas para la formación de un enlace éster. Una serie de agentes deshidratadores, incluyendo DCC (diciclohexilcarbodiimida), HBTU (O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato), o BOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio pueden utilizarse para dirigir la formación del enlace éster. En una realización preferible, las reacciones se llevan a cabo en THF anhidro en presencia de HBTU y DIEPA (N,N-diisopropiletilamina) a temperatura ambiente durante 10 horas a 24 horas. Tras completar la reacción de deshidratación, el solvente se eliminó bajo presión reducida y los compuestos se recogieron en un solvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo) y se lavaron con agua. La fase orgánica se secó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice si fue necesario.
Cuando R7 es un grupo ácido amino carboxílico, los materiales de partida para introducir el grupo ácido amino carboxílico debe contener una amina adecuadamente protegida. Pueden emplearse de forma ventajosa una serie de grupos protectores de amina adecuados incluyendo aminas carbobenciloxi protegidas (por ejemplo, las reacciones pueden utilizar N-carbobenciloxi glicina o N-carbobenciloxi alanina etc.). La posterior desprotección proporcionará el producto libre. Cuando el grupo protector utilizado es carbobenciloxi, la desprotección puede lograrse tratando el producto protegido de amina suspendido en metanol con HCl (4M) en acetato de etilo en presencia de paladio sobre carbón (Pd/C) bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 1-3 horas a temperatura ambiente. Los ejemplos 58-60 describen la preparación de compuestos en los que R7 es un grupo ácido carboxílico, o un grupo ácido amino carboxílico.
Los compuestos de fórmulas III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb en los que R7 es un péptido, pueden prepararse acoplando el derivado de hidroximetileno deseado con un péptido portador de un grupo ácido carboxílico libre para formar un enlace éster. La unión de una funcionalidad carboxilo de un péptido y el grupo hidroximetileno en un enlace éster puede llevarse a cabo utilizando un péptido protegido de forma adecuada, portador por ejemplo, de grupos amina libre protegidos con grupos N-protectores convencionales. Las condiciones adecuadas para la formación de un enlace éster, incluye aquellos que utilizan agentes deshidratadores, como los descritos para la preparación de compuestos de fórmulas III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb en los que R4 es -CH_{2}R7 y R7 es un grupo ácido carboxílico, o un grupo ácido amino carboxílico.
2.1.5. Preparación de compuestos de fórmula III, IIIa, IVa, IVb, Va, y Vb en los que R4 es alquilo-(C_{1}-C_{6})
Los compuestos de fórmulas III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb en los que R4 es un alquilo-(C1-C6) pueden prepararse al hacer reaccionar el compuesto deseado de fórmula III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb en los que R4 es H con un haluro de alquilo (C1-C6), en el que el haluro es preferiblemente Cl, Br o I, en presencia de una base adecuada a temperatura ambiente. Las bases adecuadas incluye bases orgánicas como terc-butóxido de potasio, metóxido de sodio, y bases inorgánicas como KOH, NaOH y K2CO3. Los solventes adecuados incluye solventes apróticos polares como DMSO, THF, dioxano u otros éteres, o DMF. En una realización alternativa, el compuesto de fórmula III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb en los que R4 es H, reacciona con una base orgánica o inorgánica para proporcionar la base conjugada del compuesto de fórmula III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb, y la base conjugada reacciona entonces con el haluro de alquilo. Cuando el grupo alquilo se introduce en un compuesto de fórmula III o IIIa, los compuestos alquilados resultantes pueden reducirse para proporcionar compuestos de fórmulas IVa y IVb, Va y Vb, o una mezcla de compuestos de fórmulas IVa, IVb, Va, y Vb que utilizan los procedimientos de reducción descritos en la Sección I(b)(1).
El Ejemplo 61 describe la preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1-metilindol-3-il)-1-metil pirrol-2,5-diona utilizando yodometano como un agente alquilante, y su reducción mediante hidrogenación catalítica para proporcionar (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1-metilindol-3-il)-1-metil pirrolidina-2,5-diona.
Los compuestos de fórmulas III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb en los que R4 es un grupo alquilo-(C_{1}-C_{6}) pueden también prepararse haciendo reaccionar el compuesto deseado de fórmula III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb en el que R4 es H con un alcohol alquilo (C_{1}-C_{6}) en presencia de dietilzodicarboxilato (DEAD) y trifenilfosfina. (Véase, por ejemplo, Mitsunobu, O.; Wade, M.; Sano, T. J. Am Chem. Soc. 94: 694 (1972); Hughes, D. L., Organic Reactions, 42; 335-656(1992)). Las reacciones pueden llevarse a cabo en una serie de solventes incluyendo tetrahidrofurano (THF), diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, y benceno, preferiblemente el solvente es THF.
2.1.6. Separación de compuestos de fórmula III IIIa, IVa, IVb, Va, y Vb
Cuando se desea el aislamiento de un producto individual que posee la estructura de fórmulas III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Vb, los productos pueden separarse mediante cromatografía sobre uno o más medios de cromatografía. La cromatografía puede llevarse a cabo en una escala preparativa o en una escala analítica para determinar la identidad y pureza de los productos presentes en una muestra. Aunque puede emplearse de forma ventajosa cualquier medio de cromatografía adecuado incluyendo, pero sin limitarse a, sílice, fase reversa, intercambio de iones, medio cromatográfico quiral, o cualquier combinación de las mismas, para las separaciones, la idoneidad de los medios cromatográficos específicos y condiciones para la separación de productos que poseen las fórmulas III, IIIa, IVa, IVb, Va, y Vb dependerán de los sustituyentes presentes en los compuestos. En realizaciones preferibles, las separaciones cromatográficas se llevan a cabo utilizando HPLC. En otras realizaciones preferibles la separación se lleva a cabo utilizando cromatografía con fluido supercrítico. Cuando se utiliza la cromatografía con fluido supercrítico, el CO2, o mezclas de CO2 con otros solventes incluyendo acetonitrilo (ACN), metanol, etanol, isopropanol, o hexano, son las fases móviles preferibles, siendo las mezclas más preferibles las de CO2 y metanol. Pueden utilizarse una serie de medios cromatográficos (fases estacionarias) en cromatografía con fluido supercrítico incluyendo, pero sin limitarse a: medio ChiralCel OA, OB, OD, o OJ; ChiralPak AD o AS; Cyclobond I, II, o III; y medio Chirobiotic T, V, y R.
En realizaciones más preferibles, en las que los productos son isómeros individuales de fórmulas IVa, IVb, Va, o Vb, las mezclas que contienen dos o más de las formas isoméricas pueden separarse utilizando cromatografía con fluido supercrítico en medio quiral. En una realización más preferible, las separaciones se llevan a cabo sobre columnas CHIRALPAK® AD (Daicel (U.S.A.) Inc. Fort Lee, NJ). En esa realización, los productos se aplican a la columna AD en una mezcla de metanol y acetonitrilo, o en acetonitrilo, y la columna se eluye posteriormente con metanol al 35% en CO2 (65%). La separación de 3(R),4(S)-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona y 3(S),4(R)-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona sobre una a columna CHIRALPAK® AD se establece en el Ejemplo 4. La separación de (+) trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona y (-) trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona se establece en el Ejemplo 5.
En las formas racémicas individuales de compuestos de fórmulas III, IIIa, IVa, IVb, Va, o Va pueden también resolverse mediante métodos físicos, como, por ejemplo, cristalización fraccional o cristalización de derivados diastereoméricos. Además, los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse a partir de mezclas racémicas mediante métodos convencionales, como, por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente activo, cuando sea posible, seguido de cristalización.
2.2. Preparación de compuestos de fórmula I y II cuando Y es un enlace
Los compuestos de fórmulas I y II, que se utilizan en la síntesis de pirroloquinolinil-pirrol-2,5-diona de fórmulas III y IIIa, pueden comprarse u obtenerse mediante una serie de rutas sintéticas como las descritas más adelante.
2.2.1. Preparación de compuestos de fórmula I cuando Y es un enlace
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir del compuesto correspondiente de fórmula A, en el que X se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH_{2})-, -(NR8)-, S y O, R8 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), sustituido ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), y
-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), y m es 1 o 2. Ejemplos de compuestos de fórmula A incluye 1,2,3,4-tetra hidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina, 6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno, o 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepina). La preparación se inicia con la conversión de un compuesto de fórmula A en el correspondiente 3-sustituido-2-oxopropionato de etilo de fórmula B. El éster de etilo de fórmula B se cicla para formar un compuesto de fórmula C, que se convierte en el ácido libre D, que se descarboxila para proporcionar el producto E tricíclico deseado. La reacción posterior del producto E tricíclico con cloruro de oxalilo y el desarrollo en bases alcohólicas proporciona el compuesto correspondiente de fórmula I. El esquema 3 ilustra la secuencia de reacción que se inicia con los compuestos de fórmula A, que se ilustra en el Ejemplo 1, pasos 1-5 para la preparación de 5, 6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)oxoacetato de metilo de fórmula I a partir de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina y bromoetilpiruvato (3-bromo-piruvato de etilo).
Algunas condiciones adecuadas para la conversión de los compuestos de fórmula A en compuestos de fórmula I a través de la secuencia de reacción del Esquema 3 se describen aquí. Los compuestos de fórmula A pueden convertirse en el correspondiente 2-oxopropionato de etilo 3-sustituido de fórmula B mediante tratamiento con piruvato de bromoetilo en un éter anhidro, como THF, a temperatura ambiente durante alrededor de 24 horas. El tratamiento del 2-oxopropionato de etilo 3-sustituido de fórmula B con MgCl2 anhidro en 2-metoxietanol a alrededor de 125ºC durante 30 minutos a 2 horas, preferiblemente durante 1 hora, que da lugar a la formación del correspondiente éster de ácido carboxílico tricíclico de fórmula C. La posterior conversión de este compuesto en el ácido libre de fórmula D puede lograrse mediante hidrólisis en base acuosa. En realizaciones preferibles la reacción se lleva a cabo en una base acuosa, incluyendo pero sin limitarse a NaOH o KOH, en presencia de alcohol como cosolvente. Los cosolventes de alcohol preferibles incluye metanol, etanol, n-propanol, e isopropanol, siendo etanol el cosolvente más preferible. Las reacciones se llevan a cabo normalmente calentando la mezcla a reflujo durante 2 horas, aunque el tiempo y temperatura de la reacción puede variar si es necesario. La descarboxilación oxidativa de los compuestos de fórmula D pueden llevarse a cabo mediante una serie de procedimientos adecuados para la descarboxilación de ácidos aromáticos. En realizaciones preferibles, la descarboxilación de compuestos de fórmula D se lleva a cabo al calentar el ácido libre con cromito de cobre (CuO-Cr2O3) en quinolona durante alrededor de 2 horas para proporcionar el producto descarboxilado de fórmula E. La conversión de compuestos de fórmula E en compuestos de fórmula I puede lograrse mediante la reacción con cloruro de oxalilo, seguido de tratamiento con una mezcla de un alcohol anhidro y la sal alcalino metálica del alcohol, preferiblemente metóxido de sodio, o etóxido de sodio. La reacción de cloruro de oxalilo con compuestos de fórmula E se lleva a cabo normalmente en solventes apróticos polares anhidros incluyendo éteres a una temperatura desde alrededor de -78ºC a alrededor de 10ºC. En realización preferibles, la reacción se lleva a cabo a una temperatura desde alrededor de -25ºC a alrededor de 5ºC utilizando un éter como solvente. En realizaciones más preferibles la reacción se lleva a cabo a 0ºC. Los solventes preferibles para llevar a cabo la reacción incluye, pero no se limita a tetrahidrofurano (THF), tetrahidropirano, éter de dietilo y similares.
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Esquema 3
Preparación de Compuestos de Fórmula (I) en los que Y es un enlace
7
2.2.2. Preparación de compuestos de fórmula II
Los compuestos de fórmula II, que son acetamidas sustituidas, pueden comprarse o prepararse a partir de materiales de partida disponibles comercialmente. Las acetamidas disponibles comercialmente incluyen: indol-3-acetamida, 2-(5-metil-1H-indol-3-il)acetamida, 2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)acetamida, 2-(4-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida, 2-fenilacetamida, 2-(4-metilfenil)acetamida, 4-hidroxifenil-acetamida, 4-hidroxifenilacetamida, N-ciclo-pentil-2-(4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinilo)acetamida, 2-fenoxiacetamida, 2-(2-metilfenoxi)acetamida, 2-(4-fluorofenoxi)acetamida, 2-(4-piridinilo)acetamida, y 2-[(4-clorofenilo)sulfanil]acetamida están disponibles a partir de una serie de fuentes incluyendo Sigma Aldrich Chemical Co., St. Louis Mo. Un compuesto de fórmula II pueden también prepararse a partir de este correspondiente ácido libre mediante conversión del ácido libre a su cloruro de ácido seguido de reacción con amoníaco.
2.3. Rutas adicionales para la preparación de pirroloquinolinil-pirrolidina-2,5-dionas
Además de aquellas rutas para la preparación de pirroloquinolinil-pirrolidina-2,5-dionas se ha descrito anteriormente, rutas adicionales para preparar los compuestos ejemplificados para (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona se describen en los Ejemplos 62-64.
3. Métodos de tratamiento
Tal como se utiliza aquí, un "sujeto" puede ser cualquier mamífero, por ejemplo, un humano, un primate, ratón, rata, perro, gata, vaca, caballo, cerdo, oveja, cabra, camello. En un aspecto preferible, el sujeto es un humano.
Tal como se utiliza aquí, un "sujeto que lo necesita" es un sujeto que presenta un trastorno celular proliferativo, o un sujeto que presenta un aumento del riesgo de desarrollar un trastorno celular proliferativo en relación a la población en general. En un aspecto, un sujeto que lo necesita posee una condición precancerosa. En un aspecto preferible, un sujeto que lo necesita presenta cáncer.
Tal como se utiliza aquí, el término "trastorno celular proliferativo" se refiere a condiciones en que el crecimiento desregulado o anormal, o ambos, de células puede conducir al desarrollo de condición o enfermedad indeseable, que puede ser o no cancerosa. En un aspecto, un trastorno celular proliferativo incluye una condición no cancerosa, por ejemplo, artritis reumatoide; inflamación; enfermedad autoinmune; condiciones linfoproliferativas; acromegalia; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota, otras condiciones artríticas; sepsis; choque séptico; choque endotóxico; sepsis gram-negativa; síndrome de choque tóxico; asma; síndrome de dificultad respiratoria en adulto; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; inflamación pulmonar crónica; enfermedad de intestino inflamado; enfermedad de Crohn; psoriasis; eczema; colitis ulcerosa; fibrosis pancreática; fibrosis hepática; enfermedad renal aguda y crónica; síndrome de intestino irritable; piresis; Restenosis; malaria cerebral; apoplejía y daño isquémico; trauma neural; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo y crónico; rinitis alérgica; conjuntivitis alérgica; fallo cardíaco crónico; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendinitis; tenosinovitis; hernia, roturas, o síndrome de disco intervertebral prolapsado; osteopetrosis; trombosis; Restenosis; silicosis; sarcosis pulmonar; enfermedades de resorción ósea, como osteoporosis; reacción de huésped-versus-injerto; Esclerosis Múltiple; lupus; fibromialgia; SIDA y otras enfermedades víricas como Herpes Zoster, Herpes Simplex I o II, virus de la gripe y citomegalovirus; y diabetes mellitus. En otro aspecto, un trastorno celular proliferativo incluye una condición precancerosa. En otro aspecto, un trastorno celular proliferativo incluye cáncer. Varios cánceres a tratar incluyen pero no se limitan a cáncer de mama, el cáncer de pulmón, cáncer colorectal, cáncer pancreático, el cáncer de ovarios, el cáncer de próstata, carcinoma renal, hepatoma, cáncer cerebral, melanoma, mieloma múltiple, leucemia mielogénica crónica, tumor hematológica, y tumor linfoide, incluyendo lesiones metastásicas en otros tejidos u órganos lejanos al lugar del tumor primario. Los cánceres a tratar incluyen pero no se limitan a sarcoma, carcinoma, y adenocarcinoma. En un aspecto, "una célula precancerosa" es una célula que manifiesta un trastorno celular proliferativo que es una condición precancerosa. En otro aspecto, una "célula de cáncer" o "célula cancerosa" es una célula que manifiesta un trastorno celular proliferativo que es un cáncer. Cualquier medio reproducible de medición puede utilizarse para identificar células cancerígenas o precancerosas. En un aspecto preferible, las células cancerígenas o células precancerosas se identifican mediante tipaje histológico o clasificación de una muestra de tejido (por ejemplo, una muestra biopsiada). En otro aspecto, las células cancerígenas o células precancerosas se identifican mediante el uso de marcadores moleculares apropiados.
Un "trastorno proliferativo celular del sistema hematológico" es un trastorno celular proliferativo que implican células del sistema hematológico. En un aspecto, un trastorno celular proliferativo del sistema hematológico incluye linfoma, leucemia, neoplasias mieloides, neoplasias mastocitarias, mielodisplasias, gamopatía monoclonal benigna, granulomatosis linfomatoide, papulosis linfomatoide, policitemia vera, leucemia mielocítica crónica, metaplasia mieloide agnogénica, y trombocitemia esencial. En otro aspecto, un trastorno celular proliferativo del sistema hematológico incluye hiperplasia, displasia, y metaplasia de células del sistema hematológico. En un aspecto preferible, las composiciones de la presente invención pueden utilizarse para tratar un cáncer seleccionado de entre el grupo que consiste en un cáncer hematológico de la presente invención o un trastorno celular proliferativo hematológico de la presente invención. En un aspecto, un cáncer hematológico de la presente invención incluye mieloma múltiple, linfoma (incluyendo linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfomas infantiles, y linfomas de origen linfocítico y cutáneo), leucemia (incluyendo leucemia infantil, leucemia de células pilosas, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia mielógena crónica, y leucemia de células mastocitarias), neoplasias mieloides y neoplasias mastocitarias.
Un "trastorno celular proliferativo del pulmón" es un trastorno celular proliferativo que involucra células pulmonares. En un aspecto, los trastornos celulares proliferativos de pulmón incluyen todas las formas de trastorno celular proliferativo que afecta a células pulmonares. En un aspecto, los trastornos celulares proliferativos de pulmón incluyen cáncer de pulmón, una condición de pulmón precancerosa, crecimientos benignos o lesiones de pulmón, y crecimientos malignos o lesiones de pulmón, y lesiones metastásicas en el tejido y órganos del cuerpo diferentes del pulmón. En un aspecto preferible, las composiciones de la presente invención pueden utilizarse para tratar cáncer de pulmón o trastornos celulares proliferativos de pulmón. En un aspecto, el cáncer de pulmón incluyen todas las formas de cáncer de pulmón. En otro aspecto, el cáncer de pulmón incluye neoplasias malignas de pulmón, carcinoma in situ, tumores carcinoides típicos, y tumores carcinoides atípicos. En otro aspecto, el cáncer de pulmón incluye células pequeñas de cáncer de pulmón ("SCLC"), células no pequeñas de cáncer de pulmón ("NSCLC"), carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de células pequeñas, carcinoma de células grandes, adenocarcinoma de células escamosas, y mesotelioma. En otro aspecto, el cáncer de pulmón incluye "carcinoma asociado a cicatriz" carcinoma bronquioalveolar, carcinoma de células gigantes, carcinoma de células fusiformes, y carcinoma neuroendocrino de células grandes. En otro aspecto, el cáncer de pulmón incluye neoplasias de pulmón con heterogeneidad histológica y ultraestructual (por ejemplo, tipos celulares mixtos).
En un aspecto, los trastornos celulares proliferativos de pulmón incluyen todas las formas de trastorno celular proliferativo que afecta a células pulmonares. En un aspecto, los trastornos celulares proliferativos de pulmón incluyen cáncer de pulmón, condiciones precancerosas de pulmón. En un aspecto, los trastornos celulares proliferativos de pulmón incluyen hiperplasia, metaplasia, y displasia de pulmón. En otro aspecto, los trastornos celulares proliferativos de pulmón incluyen hiperplasia inducida por asbestos, metaplasia escamosa, y metaplasia mesotelial reactiva benigna. En otro aspecto, los trastornos celulares proliferativos de pulmón incluyen sustitución de epitelio columnar con epitelio escamoso estratificado, y displasia mucosal. En otro aspecto, los individuos expuestos a agentes ambientales dañinos inhalados como humo de cigarrillo y asbestos pueden presentar un aumento del riesgo para desarrollar un trastorno celular proliferativo de pulmón. En otro aspecto, las enfermedades pulmonares previas que pueden predisponer a los individuos a desarrollar trastornos celulares proliferativos de pulmón incluyen enfermedad intersticial pulmonar crónica, enfermedad pulmonar necrotizante, escleroderma, enfermedad reumatoide, sarcoidosis, pneumonitis intersticial, tuberculosis, neumonías repetitivas, fibrosis pulmonar idiopática, granulomatoma, asbestosis, alveolitis fibrosante, y enfermedad de Hodgkin.
Un "trastorno celular proliferativo del colon" es un trastorno celular proliferativo que involucra células del colon. En un aspecto preferible, el trastorno celular proliferativo del colon es un cáncer de colon. En un aspecto preferible, las composiciones de la presente invención pueden utilizarse para tratar el cáncer de colon o trastorno celular proliferativo del colon. En un aspecto, el cáncer de colon incluyen todas las formas de cáncer de colon. En otro aspecto, el cáncer de colon incluye diferentes tipos de cáncer de colon esporádico y hereditario. En otro aspecto, el cáncer de colon incluye neoplasias malignas de colon, carcinoma in situ, tumores carcinoides típicos, y tumores carcinoides atípicos. En otro aspecto, el cáncer de colon incluye adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, y adenocarcinoma de células escamosas. En otro aspecto, el cáncer de colon está asociado con un síndrome hereditario seleccionado de entre el grupo que consiste en cáncer colorectal no poliposo hereditario, poliposis adenomatosa familiar, síndrome de Gardner, síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Turcot y poliposis juvenil. En otro aspecto, el cáncer de colon está provocado por un síndrome hereditario seleccionado de entre el grupo que consiste en cáncer colorectal no poploiposo hereditario, poliposis adenomatosa familiar, síndrome de Gardner, síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Turcot y poliposis juvenil.
En un aspecto, los trastornos celulares proliferativos del colon incluyen todas las formas de trastorno celular proliferativo que afecta a las células del colon. En un aspecto, los trastornos celulares proliferativos del colon incluye el cáncer de colon, condiciones precancerosas del colon, pólipos adenomatosos del colon y lesiones metacrónicas del colon. En un aspecto, un trastorno celular proliferativo del colon incluye adenoma. En un aspecto, los trastornos celulares proliferativos del colon están caracterizados por hiperplasia, metaplasia, y displasia del colon. En otro aspecto, las enfermedades previas del colon que pueden predisponer a los individuos a desarrollar trastornos celulares proliferativos del colon incluye cáncer de colon previo. En otro aspecto, la enfermedad actual que puede predisponer a los individuos a desarrollar trastornos celulares proliferativos del colon incluye enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. En un aspecto, un trastorno celular proliferativo del colon está asociado con una mutación en un gen seleccionado de entre el grupo que consiste en p53, ras, FAP y DCC. En otro aspecto, un individuo presenta un elevado riesgo de desarrollar un trastorno celular proliferativo del colon debido a la presencia de una mutación en un gen seleccionado de entre el grupo que consiste en p53, ras, FAP y DCC.
Un "trastorno celular proliferativo de la próstata" es un trastorno celular proliferativo que involucra células de la próstata. En un aspecto, los trastornos celulares proliferativos de la próstata incluyen todas las formas de trastornos celulares proliferativos que afectan a la células de la próstata. En un aspecto, los trastornos celulares proliferativos de la próstata incluye cáncer de próstata, una condición precancerosa de la próstata, crecimientos benignos o lesiones de la próstata, y crecimientos malignos o lesiones de la próstata, y lesiones metastásicas en tejido y órganos del cuerpo diferentes de la próstata. En otro aspecto, los trastornos celulares proliferativos de la próstata incluyen hiperplasia, metaplasia, y displasia de la próstata.
Un "trastorno celular proliferativo de la piel" es un trastorno celular proliferativo que involucra células de la piel. En un aspecto, los trastornos celulares proliferativos de la piel incluyen todas las formas de trastorno celular proliferativo que afecta a las células de la piel. En un aspecto, los trastornos celulares proliferativos de la piel incluyen una condición precancerosa de la piel, crecimientos benignos o lesiones de la piel, melanoma, melanoma maligno y otros crecimientos malignos o lesiones de la piel, y lesiones metastásicas en tejido y órganos del cuerpo diferentes de la piel. En otro aspecto, los trastornos celulares proliferativos de la piel incluyen hiperplasia, metaplasia, y displasia de la piel.
Un "trastorno celular proliferativo del ovario" es un trastorno celular proliferativo que involucra células del ovario. En un aspecto, los trastornos celulares proliferativos del ovario incluyen todas las formas de trastorno celular proliferativo que afecta a células del ovario. En un aspecto, los trastornos celulares proliferativos del ovario incluye una condición precancerosa del ovario, crecimientos benignos o lesiones del ovario, cáncer de ovarios, crecimientos malignos o lesiones del ovario, y lesiones metastásicas en tejido y órganos del cuerpo diferentes del ovario. En otro aspecto, los trastornos celulares proliferativos de ovario incluyen hiperplasia, metaplasia, y displasia de células del ovario.
Un "trastorno celular proliferativo de mama" es un trastorno celular proliferativo que involucra células de la mama. En un aspecto, los trastornos celulares proliferativos de la mama incluyen todas las formas de trastorno celular proliferativo que afecta a las células de la mama. En un aspecto, los trastornos celulares proliferativos de la mama incluyen cáncer de mama, una condición precancerosa de la mama, crecimientos benignos o lesiones de la mama, y crecimientos malignos o lesiones de la mama, y lesiones metastásicas en tejido y órganos del cuerpo diferentes de la mama. En otro aspecto, los trastornos celulares proliferativos de la mama incluyen hiperplasia, metaplasia, y displasia de la mama.
En un aspecto, un trastorno celular proliferativo de la mama es una condición precancerosa de la mama. En un aspecto, las composiciones de la presente invención pueden utilizarse para tratar una condición precancerosa de la mama. En un aspecto, una condición precancerosa de la mama incluye hiperplasia atípica de la mama, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma intraductal, carcinoma lobular in situ (LCIS), neoplasia lobular, y crecimiento o lesión de la mama de estadío 0 o grado 0 (por ejemplo, cáncer de mama de estadío 0 o grado 0, o carcinoma in situ). En otro aspecto, una condición precancerosa de la mama se ha clasificado de acuerdo con el esquema de clasificación TNM aceptado por el American Joint Committee on Cancer (AJCC), en el que el tumor primario (T) se ha asignado al estadío de T0 o Tis; y en los que los ganglios linfáticos regionales (N) se han asignado al estadío de N0; y en el que la metástasis distante (M) se ha asignado al estadío de M0.
En un aspecto preferible, el trastorno celular proliferativo de la mama es el cáncer de mama. En un aspecto preferible, las composiciones de la presente invención pueden utilizarse para tratar el cáncer de mama. En un aspecto, el cáncer de mama incluye todas las formas de cáncer de la mama. En un aspecto, el cáncer de mama incluye cáncer de mama epitelial primario. En otro aspecto, el cáncer de mama incluye cánceres en los que la mama está implicada en otros tumores como linfoma, sarcoma o melanoma. En otro aspecto, el cáncer de mama incluye carcinoma de mama, carcinoma ductal de la mama, carcinoma lobular de la mama, carcinoma de la mama indiferenciado, cistosarcoma phyllodes de mama, angiosarcoma de mama, y linfoma primario de mama. En un aspecto, el cáncer de mama incluye cáncer de mama de estadío I, II, IIIA, IIIB, IIIC y IV. En un aspecto, el carcinoma ductal de mama incluye carcinoma invasivo, carcinoma invasivo in situ con componente intraductal predominante, cáncer de mama inflamatorio, y un carcinoma ductal de mama con un tipo histológico seleccionado de entre el grupo que consiste en comedón, mucinoso (coloide), medular, medular con infiltrado linfocítico, papilar, escirro, y tubular. En un aspecto, el carcinoma lobular de mama incluye carcinoma lobular invasivo con componente predominante in situ, carcinoma lobular invasivo, y carcinoma lobular infiltrante. En un aspecto, el cáncer de mama incluye enfermedad de Paget, enfermedad de Paget con carcinoma intraductal, y enfermedad de Paget con carcinoma ductal invasivo. En otro aspecto, el cáncer de mama incluye neoplasias de mama con heterogeneidad histológica y ultrastructural (por ejemplo, tipos celulares mixtos).
En un aspecto preferible, un compuesto de la presente invención puede utilizarse para tratar el cáncer de mama. En un aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse incluye cáncer de mama familiar. En otro aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse incluye cáncer de mama esporádico. En un aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse aparece en un sujeto masculino. En un aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse aparece en un sujeto femenino. En un aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse aparece en un sujeto femenino premenopáusico o un sujeto femenino postmenopáusico. En un aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse aparece en un sujeto de 30 o mayor de 30 años, o un sujeto menor de 30 años. En un aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse aparece en un sujeto de 30 o mayor de 50 años, o un sujeto menor de 50 años. En un aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse aparece en un sujeto de 70 o mayor de 70 años, o un sujeto menor de 70 años.
En un aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse se ha tipificado para identificar una mutación familiar o espontánea en BRCA1, BRCA2, o p53. En un aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse se ha tipificado por tener una amplificación del gen HER2/neu, por sobreexpresar HER2/neu, o por tener un nivel bajo, intermedio o alto de expresión de HER2/neu. En otro aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse se ha tipificado para un marcador seleccionado de entre el grupo que consiste en receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR), receptor-2 del factor de crecimiento epidérmico humano, Ki-67, CA15-3, CA 27-29, y c-Met. En un aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse se ha tipificado como ER-desconocido, ER-rico o ER pobre. En otro aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse se ha tipificado como ER-negativo o ER-positivo. La tipificación del ER de un cáncer de mama puede realizarse mediante cualquier forma reproducible. En un aspecto preferible, la tipificación del ER de un cáncer de mama puede realizarse como se describe en Onkologie 27: 175-179 (2004). En un aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse se ha tipificado como PR-desconocido, PR-rico o PR-pobre. En otro aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse se ha tipificado como PR-negativo o PR-positivo. En otro aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse se ha tipificado como receptor positivo o receptor negativo. En un aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse se ha tipificado por estar asociado con niveles de sangre elevados de CA 15-3, o CA 27-29, o ambos.
En un aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse incluye un tumor localizado de mama. En un aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse incluye un tumor de mama que está asociado con una biopsia negativa de nodo linfático centinela (SLN). En un aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse incluye un tumor de mama que está asociado con una biopsia positiva de nodo linfático centinela (SLN). En otro aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse incluye un tumor de mama que está asociado con uno o más ganglios linfáticos axilares positivos, en el que los ganglios linfáticos axilares se han estratificado en estadíos mediante cualquier método aplicable. En otro aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse incluye un tumor de mama que se ha tipificado con un estatus nodal negativo (por ejemplo, nodo-negativo) o estatus nodal positivo (por ejemplo, nodo-positivo). En otro aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse incluye un tumor de mama que ha metastatizado a otras localizaciones en el organismo. En un aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse se clasifica como metastatizado a una localización seleccionado de entre el grupo que consiste en hueso, pulmón, hígado, o cerebro. En otro aspecto un cáncer de mama que debe tratarse está clasificado de acuerdo con una característica seleccionada de entre el grupo que consiste en metastásico, localizado, regional, local-regional, localmente avanzado, distante, multicéntrico, bilateral, ipsilateral, contralateral, recién diagnosticado, recurrente, e inoperable.
En un aspecto, un compuesto de la presente invención puede utilizarse para tratar o prevenir un trastorno celular proliferativo de la mama, o para tratar o prevenir cáncer de mama, en un sujeto que presenta un riesgo aumentado para desarrollar un cáncer de mama en relación a la población general. En un aspecto, un sujeto con un riesgo aumentado para desarrollar un cáncer de mama en relación a la población general es un sujeto femenino con un historial familiar o personal de cáncer de mama. En otro aspecto, un sujeto con un riesgo aumentado para desarrollar cáncer de mama en relación a la población general es un sujeto femenino que presenta una mutación en la línea germinal o espontánea en BRCA1 o BRCA2, o en ambas. En un aspecto, un sujeto con un riesgo aumentado para desarrollar cáncer de mama en relación a la población general es un sujeto femenino con un historial familiar de cáncer de mama y una mutación en la línea germinal o espontánea en BRCA1 o BRCA2, o en ambas. En otro aspecto, un sujeto con un riesgo aumentado para desarrollar cáncer de mama en relación a la población general es una mujer mayor de 30 años, mayor de 40 años, mayor de 50 años, mayor de 60 años, mayor de 70 años, mayor de 80 años, o mayor de 90 años. En un aspecto, un sujeto con un riesgo aumentado para desarrollar cáncer de mama en relación a la población general es un sujeto con hiperplasia atípica de la mama, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma intraductal, carcinoma lobular in situ (LCIS), neoplasia lobular, o un crecimiento o lesión de la mama de estadío 0 (por ejemplo, cáncer de mama de estadío 0 o grado 0, o carcinoma in situ).
En otro aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse se ha clasificado histológicamente de acuerdo con el sistema Scarff-Bloom-Richardson, en el que un tumor de mama se le ha asignado una puntuación de cuentas de mitosis de 1, 2, o 3; una puntuación de pleiomorfismo nuclear de 1, 2, o 3; una puntuación de formación de túbulos de 1, 2, o 3; y una puntuación total de Scarff-Bloom-Richardson de entre 3 y 9. En otro aspecto, un cáncer de mama que debe tratarse se le ha asignado un grado de tumor de acuerdo con el Panel de Consenso Internacional para el Tratamiento del Cáncer de mama seleccionado de entre el grupo que consiste en grado 1, grado 1-2, grado 2, grado 2-3, o grado 3.
En un aspecto, un cáncer que debe tratarse se ha clasificado de acuerdo con el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer (AJCC), en el que al tumor (T) se le asigna un estadío de TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c, o T4d; y en los que los ganglios linfáticos regionales (N) se les asigna un estadío de NX, N0, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b, o N3c; y en la que la metástasis distante (M) se le asigna un estadío de MX, M0, o M1. En otro aspecto, un cáncer que debe tratarse se ha clasificado de acuerdo con la clasificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) como Estadío I, Estadío IIA, Estadío IIB, Estadío IIIA, Estadío IIIB, Estadío IIIC, o Estadío IV. En otro aspecto, un cáncer que debe tratarse se le ha asignado un grado de acuerdo con la clasificación AJCC como Grado GX (por ejemplo, no puede evaluarse el grado), Grado 1, Grado 2, Grado 3 o Grado 4. En otro aspecto, un cáncer que debe tratarse se ha clasificado de acuerdo con la clasificación patológica de AJCC (pN) de pNX, pN0, PN0 (I-), PN0 (I+), PN0 (mol-), PN0 (mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b, o pN3c.
En un aspecto, un cáncer que debe tratarse incluye un tumor que se ha determinado que es inferior o igual a alrededor de 2 centímetros de diámetro. En otro aspecto, un cáncer que debe tratarse incluye un tumor que se ha determinado que es desde alrededor de 2 a alrededor de 5 centímetros de diámetro. En otro aspecto, un cáncer que debe tratarse incluye un tumor que se ha determinado que es mayor de o igual a alrededor de 3 centímetros de diámetro. En otro aspecto, un cáncer que debe tratarse incluye un tumor que se ha determinado que es mayor de 5 centímetros de diámetro. En otro aspecto, un cáncer que debe tratarse se clasifica mediante apariencia microscópica así como diferenciada, moderadamente diferenciada, pobremente diferenciada, o sin diferenciar. En otro aspecto, un cáncer que debe tratarse se clasifica mediante apariencia microscópica con respecto al contaje de mitosis (por ejemplo, cantidad de división celular) o pleiomorfismo nuclear (por ejemplo, cambio en las células). En otro aspecto, un cáncer que debe tratarse se clasifica mediante apariencia microscópica por estar asociada con áreas de necrosis (por ejemplo, áreas de secado o células degeneradas). En un aspecto, un cáncer que debe tratarse se clasifica por tener un cariotipo anormal, con un número anormal de cromosomas, o con uno o más cromosomas con apariencia anormal. En un aspecto, un cáncer que debe tratarse se clasifica por ser aneuploide, triploide, tetraploide, o por tener una ploidía alterada. En un aspecto, un cáncer que debe tratarse se clasifica por tener una translocación cromosómica, o una deleción o duplicación de un cromosoma entero, o una región de deleción, duplicación o amplificación de una porción de un cromosoma.
En un aspecto, un cáncer que debe tratarse se evalúa mediante citometría de DNA, citometría de flujo, o citometría por imágenes. En un aspecto, un cáncer que debe tratarse se ha tipificado por tener un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, o 90% de células en el estadío de síntesis de la división celular (por ejemplo, en la fase S de la división celular). En un aspecto, un cáncer que debe tratarse se ha tipificado por tener una fracción baja de fase S o una fracción alta de fase S.
Tal como se utiliza aquí, una "célula normal" es una célula que no puede clasificarse como parte de un "trastorno celular proliferativo". En un aspecto, una célula normal carece de crecimiento desregulado o anormal, o ambos, que puede conducir al desarrollo de una condición o enfermedad no deseada. Preferiblemente, una célula normal posee normalmente en funcionamiento puntos de comprobación de mecanismos de control del ciclo celular.
Tal como se utiliza aquí, "poner en contacto una célula" se refiere a una condición en que un compuesto u otro compuesto de la materia está en contacto directo con una célula, o está suficientemente cerca para inducir un efecto biológico deseado en una célula.
Tal como se utiliza aquí, "compuesto candidato" se refiere a un compuesto de la presente invención que se analizado o se analizará en uno o más ensayos biológicos in vitro o in vivo, para poder determinar si este compuesto es probable que muestre una respuesta biológica o médica deseada en una célula, tejido, sistema, animal o humano que está investigando un investigador o médico. En un aspecto, un compuesto candidato es un compuesto de fórmula IIIa; en otro aspecto, un compuesto candidato es un compuesto de fórmula IVa, IVb, Va, o Vb. En un aspecto preferible, la respuesta biológica o médica es un tratamiento para el cáncer. En otro aspecto, la respuesta biológica o médica es un tratamiento o prevención de un trastorno celular proliferativo. En un aspecto, los ensayos biológicos in vitro o in vivo incluyen, pero no se limitan a, ensayos de actividad enzimática, ensayos de cambio de movilidad electroforética, ensayos de genes marcadores, ensayos de viabilidad celular in vitro, y los ensayos especificados en los Ejemplos 65-73 de este documento.
Tal como se utiliza aquí, "monoterapia" se refiere a la administración de un compuesto activo o terapéutico único a un sujeto que lo necesita. Preferiblemente, la monoterapia involucrará la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto activo. Por ejemplo, la monoterapia contra el cáncer con (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos, a un sujeto que necesita dicho tratamiento para el cáncer. La monoterapia puede contrastarse con una terapia de combinación, en que una combinación de múltiples compuestos activos se administra, preferiblemente con cada componente de la combinación presente en una cantidad terapéuticamente efectiva. En un aspecto, la monoterapia con un compuesto de la presente invención es más efectiva que la terapia de combinación para inducir un efecto biológico deseado.
Tal como se utiliza aquí, "tratar" describe el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir una enfermedad, condición, o trastorno e incluye la administración de un compuesto de la presente invención para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones, aliviando los síntomas o complicaciones, o eliminando la enfermedad, condición o trastorno.
En un aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en una reducción del tamaño el tumor. Una reducción del tamaño el tumor puede también referirse como "regresión del tumor". Preferiblemente, tras el tratamiento, el tamaño del tumor se reduce en un 5% o más en relación a su tamaño antes del tratamiento; más preferiblemente, el tamaño del tumor se reduce en un 10% o más; más preferiblemente, se reduce en un 20% o más; más preferiblemente, se reduce en un 30% o más; más preferiblemente, se reduce en un 40% o más; aún más preferiblemente, se reduce en un 50% o más; y lo más preferible, se reduce en un más de un 75%. El tamaño del un tumor puede medirse mediante cualquier forma de medición reproducible. En un aspecto preferible, el tamaño de un tumor puede medirse como el diámetro del tumor.
En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en una reducción del volumen del tumor. Preferiblemente, tras el tratamiento, el volumen del tumor se reduce en un 5% o más en relación a su tamaño antes del tratamiento; más preferiblemente, el volumen del tumor se reduce en un 10% o más; más preferiblemente, se reduce en un 20% o más; más preferiblemente, se reduce en un 30% o más; más preferiblemente, se reduce en un 40% o más; aún más preferiblemente, se reduce en un 50% o más; y lo más preferible, se reduce en más de un 75%. El volumen del tumor puede medirse mediante cualquier forma de medición reproducible.
En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en un descenso en el número de tumores. Preferiblemente, tras el tratamiento, el número de tumores se reduce en un 5% o más en relación al número antes del tratamiento; más preferiblemente, el número de tumores se reduce en un 10% o más; más preferiblemente, se reduce en un 20% o más; más preferiblemente, se reduce en un 30% o más; más preferiblemente, se reduce en un 40% o más; aún más preferiblemente, se reduce en un 50% o más; y lo más preferible, se reduce en más de un 75%. El número de tumores puede medirse mediante cualquier forma de medición reproducible. En un aspecto preferible, el número de tumores puede medirse mediante el contaje de tumores visibles a ojo vista o en un grado de amplificación visual determinado. En un aspecto preferible, la magnificación especificada es 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, o 50x.
En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en un descenso en el número de lesiones metastásicas en otros tejidos u órganos distantes del lugar del tumor primario. Preferiblemente, tras el tratamiento, el número de lesiones metastásicas se reduce en un 5% o más en relación al número antes del tratamiento; más preferiblemente, el número de lesiones metastásicas se reduce en un 10% o más; más preferiblemente, se reduce en un 20% o más; más preferiblemente, se reduce en un 30% o más; más preferiblemente, se reduce en un 40% o más; aún más preferiblemente, se reduce en un 50% o más; y lo más preferible, se reduce en más de un 75%. El número de lesiones metastásicas puede medirse mediante cualquier forma de medición reproducible. En un aspecto preferible, el número de lesiones metastásicas puede medirse contando las lesiones metastásicas visibles a ojo vista o en un grado de amplificación visual determinado. En un aspecto preferible, la magnificación especificada es 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, o 50x.
En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en un aumento en el tiempo de supervivencia media de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe solo el transportador. Preferiblemente, el tiempo de supervivencia media aumenta en más de 30 días; más preferiblemente, en más de 60 días; más preferiblemente, en más de 90 días; y lo más preferible, en más de 120 días. Un aumento en el tiempo de supervivencia media de una población puede medirse mediante cualquier forma reproducible. En un aspecto preferible, un aumento en el tiempo de supervivencia media de una población puede medirse, por ejemplo, calculando para una población, el tiempo medio de supervivencia tras el inicio del tratamiento con un compuesto activo. En otro aspecto preferible, un aumento en el tiempo de supervivencia media de una población puede también medirse, por ejemplo, calculando para una población, el tiempo medio de supervivencia tras completar una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en un aumento en el tiempo de supervivencia media de una población de sujetos tratados en comparación con una población de sujetos sin tratar. Preferiblemente, el tiempo de supervivencia media está aumentado en más de 30 días; más preferiblemente, en más de 60 días; más preferiblemente, en más de 90 días; y lo más preferible, en más de 120 días. Un aumento en el tiempo de supervivencia media de una población puede medirse mediante cualquier forma reproducible. En un aspecto preferible, un aumento en el tiempo de supervivencia media de una población puede medirse, por ejemplo, calculando para una población, el tiempo medio de supervivencia tras el inicio del tratamiento con un compuesto activo. En otro aspecto preferible, un aumento en el tiempo de supervivencia media de una población puede también medirse, por ejemplo, calculando para una población, el tiempo medio de supervivencia tras completar una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en un aumento en el tiempo de supervivencia media de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe monoterapia con un fármaco que no es un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos. Preferiblemente, el tiempo de supervivencia media está aumentado en más de 30 días; más preferiblemente, en más de 60 días; más preferiblemente, en más de 90 días; y lo más preferible, en más de 120 días. Un aumento en el tiempo de supervivencia media de una población puede medirse mediante cualquier forma reproducible. En un aspecto preferible, un aumento en el tiempo de supervivencia media de una población puede medirse, por ejemplo, calculando para una población, el tiempo medio de supervivencia tras el inicio del tratamiento con un compuesto activo. En otro aspecto preferible, un aumento en el tiempo de supervivencia media de una población puede también medirse, por ejemplo, calculando para una población, el tiempo medio de supervivencia tras completar una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en un descenso en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe sólo el transportador. En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en un descenso en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población sin tratar. En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en un descenso en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe monoterapia con un fármaco que no es un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos. Preferiblemente, la tasa de mortalidad disminuye en más de un 2%; más preferiblemente, en más de un 5%; más preferiblemente, en más de un 10%; y lo más preferible, en más de un 25%. En un aspecto preferible, un descenso en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados puede medirse mediante cualquier forma reproducible. En otro aspecto preferible, un descenso en la tasa de mortalidad de una población puede medirse, por ejemplo, calculando para una población, el número medio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo tras el inicio del tratamiento con un compuesto activo. En otro aspecto preferible, un descenso en la tasa de mortalidad de una población puede también medirse, por ejemplo, calculando para una población, el número medio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo tras completar una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en un descenso en la tasa de crecimiento del tumor. Preferiblemente, tras el tratamiento, la tasa de crecimiento del tumor se reduce en al menos un 5% en relación al número antes del tratamiento; más preferiblemente, la tasa de crecimiento del tumor se reduce en al menos un 10%; más preferiblemente, se reduce en al menos un 20%; más preferiblemente, se reduce en al menos un 30%; más preferiblemente, se reduce en al menos un 40%; más preferiblemente, se reduce en al menos un 50%; aún más preferiblemente, se reduce en al menos un 50%; y lo más preferible, se reduce en al menos un 75%. La tasa de crecimiento del tumor puede medirse mediante cualquier forma de medición reproducible. En un aspecto preferible, la tasa de crecimiento del tumor se mide de acuerdo con un cambio en el diámetro del tumor por unidad de tiempo.
En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en un descenso en los recrecimientos de tumor. Preferiblemente, tras el tratamiento, el recrecimiento del tumor es inferior a un 5%; más preferiblemente, el recrecimiento del tumor es inferior a un 10%; más preferiblemente, inferior a un 20%; más preferiblemente, inferior a un 30%; más preferiblemente, inferior a un 40%; más preferiblemente, inferior a un 50%; aún más preferiblemente, inferior a un 50%; y lo más preferible, inferior a un 75%. El recrecimiento del tumor puede medirse mediante cualquier forma de medición reproducible. En un aspecto preferible, el recrecimiento del tumor se mide, por ejemplo, midiendo el aumento del diámetro de un tumor tras una reducción previa de un tumor tras seguir un tratamiento. En otro aspecto preferible, un descenso en el recrecimiento del tumor está indicado por la incapacidad del tumor de reaparecer tras la finalización del tratamiento.
En otro aspecto, tratar o prevenir un trastorno celular proliferativo resulta en una reducción en la tasa de proliferación celular. Preferiblemente, tras el tratamiento, la tasa de proliferación celular se reduce en al menos un 5%; más preferiblemente, en al menos un 10%; más preferiblemente, en al menos un 20%; más preferiblemente, en al menos un 30%; más preferiblemente, en al menos un 40%; más preferiblemente, en al menos un 50%; aún más preferiblemente, en al menos un 50%; y lo más preferible, en al menos un 75%. La tasa de proliferación celular puede medirse mediante cualquier forma de medición reproducible. En un aspecto preferible, la tasa de proliferación celular se mide, por ejemplo, midiendo el número de células en división por unidad de tiempo en un tejido muestra.
En otro aspecto, tratar o prevenir un trastorno celular proliferativo resulta en una reducción en la proporción de células proliferantes. Preferiblemente, tras el tratamiento, la proporción de células proliferantes se reduce en al menos un 5%; más preferiblemente, en al menos un 10%; más preferiblemente, en al menos un 20%; más preferiblemente, en al menos un 30%; más preferiblemente, en al menos un 40%; más preferiblemente, en al menos un 50%; aún más preferiblemente, en al menos un 50%; y lo más preferible, en al menos un 75%. La proporción de células proliferantes puede medirse mediante cualquier forma de medición reproducible. En un aspecto preferible, la proporción de células proliferantes se mide, por ejemplo, cuantificando el número de células en división en relación al número de células que no están en división en un tejido muestra. En otro aspecto preferible, la proporción de células proliferantes es equivalente al índice mitótico.
En otro aspecto, tratar o prevenir un trastorno celular proliferativo resulta en un descenso en el tamaño de un área o zona de proliferación celular. Preferiblemente, tras el tratamiento, el tamaño de un área o zona de proliferación celular se reduce en al menos un 5% en relación a su tamaño antes del tratamiento; más preferiblemente, se reduce en al menos un 10%; más preferiblemente, se reduce en al menos un 20%; más preferiblemente, se reduce en al menos un 30%; más preferiblemente, se reduce en al menos un 40%; más preferiblemente, se reduce en al menos un 50%; aún más preferiblemente, se reduce en al menos un 50%; y lo más preferible, se reduce en al menos un 75%. El tamaño de un área o zona de proliferación celular puede medirse mediante cualquier forma de medición reproducible. En un aspecto preferible, el tamaño de un área o zona de proliferación celular puede medirse como el diámetro o anchura de un área o zona de proliferación celular.
En otro aspecto, tratar o prevenir un trastorno celular proliferativo resulta en un descenso en el número o proporción de células que presentan una apariencia o morfología anormal. Preferiblemente, tras el tratamiento, el número de células que presentan una morfología anormal se reduce en al menos un 5% en relación a su tamaño antes del tratamiento; más preferiblemente, se reduce en al menos un 10%; más preferiblemente, se reduce en al menos un 20%; más preferiblemente, se reduce en al menos un 30%; más preferiblemente, se reduce en al menos un 40%; más preferiblemente, se reduce en al menos un 50%; aún más preferiblemente, se reduce en al menos un 50%; y lo más preferible, se reduce en al menos un 75%. Una apariencia o morfología anormal puede medirse mediante cualquier forma de medición reproducible. En un aspecto, una morfología celular anormal se mide mediante un microscopio, por ejemplo, utilizando un microscopio de cultivo de tejidos invertido. En un aspecto, una morfología celular anormal toma la forma de un pleiomorfismo nuclear.
Tal como se utiliza aquí, el término "selectivamente" indica que tiende a ocurrir en una frecuencia superior en una población en comparación con otra población. En un aspecto, las poblaciones comparadas son poblaciones celulares. En un aspecto preferible, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos, actúa selectivamente sobre un cáncer o célula precancerosa pero no sobre una célula normal. En otro aspecto preferible, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos, actúa selectivamente para modular una diana molecular (por ejemplo, c-Met) pero no modula significativamente otra diana molecular (por ejemplo, la proteína quinasa C). En otro aspecto preferible, la invención proporciona un método para inhibir de forma selectiva la actividad de una enzima, como una quinasa. Preferiblemente, un evento ocurre selectivamente en la población A en relación con la población B si ocurre con una frecuencia dos veces superior en la población A si se compara con la población B. Más preferiblemente, un evento ocurre selectivamente si ocurre con una frecuencia cinco veces superior en la población A. Más preferiblemente, un evento ocurre selectivamente si ocurre con una frecuencia diez veces superior en la población A; más preferiblemente, más de cincuenta veces; aún más preferiblemente, más de 100 veces; y lo más preferible, una frecuencia 1000 veces superior en la población A si se compara con la población B. Por ejemplo, la muerte celular podrá decirse que ocurre selectivamente en células cancerígenas si ocurre con una frecuencia mayor de dos veces en células cancerígenas si se compara con células normales.
En un aspecto preferible, un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos, modula la actividad de una diana molecular (por ejemplo, c-Met). En un aspecto, modular se refiere a estimular o inhibir una actividad de una diana molecular. Preferiblemente, un compuesto de la presente invención modula la actividad de una diana molecular si estimula o inhibe la actividad de la diana molecular en al menos 2 veces en relación a la actividad de la diana molecular bajo las mismas condiciones pero sin la presencia de dicho compuesto. Más preferiblemente, un compuesto de la presente invención modula la actividad de una diana molecular si estimula o inhibe la actividad de la diana molecular en al menos 5 veces, en al menos 10 veces, en al menos 20 veces, en al menos 50 veces, en al menos 100 veces en relación a la actividad de la diana molecular bajo las mismas condiciones pero sin la presencia de dicho compuesto. La actividad de una diana molecular puede medirse mediante cualquier forma reproducible. La actividad de una diana molecular puede medirse in vitro o in vivo. Por ejemplo, la actividad de una diana molecular puede medirse in vitro mediante un ensayo de actividad enzimática o un ensayo de unión a DNA, o la actividad de una diana molecular puede medirse in vivo analizando la expresión de un gen marcador.
En un aspecto, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos, no modula significativamente la actividad de una diana molecular si la adición del compuesto no estimula o inhibe la actividad de la diana molecular en más de un 10% en relación a la actividad de la diana molecular bajo las mismas condiciones pero sin la presencia de dicho compuesto. En un aspecto preferible, un compuesto de la presente invención no modula significativamente la actividad de la proteína quinasa C.
Tal como se utiliza aquí, el término "isozima selectivo" significa inhibición o estimulación preferente de una primera isoforma de una enzima en comparación con una segunda isoforma de una enzima (por ejemplo, inhibición o estimulación preferente de una isozima quinasa alfa en comparación con una isozima quinasa beta). Preferiblemente, un compuesto de la presente invención demuestra un mínimo de diferencia de cuatro veces, preferiblemente una diferencia de diez veces, más preferiblemente una diferencia de cincuenta veces, en la dosis necesaria para lograr un efecto biológico. Preferiblemente, un compuesto de la presente invención demuestra este diferencial en el rango de inhibición, y el diferencial se ejemplifica con la CI50, es decir, una inhibición del 50%, para una diana molecular de interés.
En una realización preferible, la administración de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos, a una célula o a un sujeto que lo necesita resulta en la modulación (es decir, estimulación o inhibición) de una actividad de c-Met. Tal como se utiliza aquí, una actividad de c-Met se refiere a cualquier función o actividad biológica que lleva a cabo c-Met. Por ejemplo, una función de c-Met incluye fosforilación de proteínas diana corriente abajo. Otras funciones de c-Met incluye autofosforilación, unión de proteínas adaptadoras como Gab-1, Grb-2, Shc, SHP2 y c-Cbl, y activación de transductores de señales como Ras, Src, PI3K, PLC-\gamma, STATs, ERK1 y 2 y FAK.
En una realización preferible, la administración de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos, a una célula o a un sujeto que lo necesita resulta en la modulación (es decir, estimulación o inhibición) de una actividad de ERK 1 o ERK 2, o ambas. Tal como se utiliza aquí, una actividad de ERK 1 o ERK 2 se refiere a cualquier función o actividad biológica que lleva a cabo ERK 1 o ERK 2. Por ejemplo, una función de ERK 1 o ERK 2 incluye la fosforilación de proteínas diana corriente abajo.
En un aspecto, activación se refiere a colocar una composición de interés (por ejemplo, una proteína o ácido nucleico) en un estado adecuado para llevar a cabo un función biológica deseada. En un aspecto, una composición de interés capaz de ser activada también posee un estado inactivado. En un aspecto, una composición de interés activada puede tener una función biológica inhibidora o estimuladora, o ambas.
En un aspecto, elevación se refiere a un aumento en una actividad biológica deseada de una composición de interés (por ejemplo, una proteína o un ácido nucleico). En un aspecto, la elevación puede ocurrir a través de un aumento en la concentración de una composición de interés.
Tal como se utiliza aquí, "una ruta de los puntos de control del ciclo celular" se refiere a una ruta bioquímica que está involucrada en la modulación de un punto de control del ciclo celular. Una ruta de los puntos de control del ciclo celular puede tener efectos estimuladores o inhibidores, o ambos, sobre una o más funciones que comprende un punto de control del ciclo celular. Una ruta de los puntos de control del ciclo celular comprende al menos dos composiciones de interés, preferiblemente proteínas, contribuyendo ambas a la modulación de un punto de control del ciclo celular. Una ruta de los puntos de control del ciclo celular puede activarse a través de una activación de uno o más miembros de la ruta de los puntos de control del ciclo celular. Preferiblemente, una ruta de los puntos de control del ciclo celular es una ruta de señalización bioquímica.
Tal como se utiliza aquí, "regulador del punto de control del ciclo celular" se refiere a una composición de interés que puede funcionar, al menos en parte, en la modulación de un punto de control del ciclo celular. Un regulador del punto de control del ciclo celular puede tener efectos estimuladores o inhibidores, o ambos, sobre una o más funciones que comprende un punto de control del ciclo celular. En un aspecto, un regulador del punto de control del ciclo celular es una proteína. En otro aspecto, un regulador del punto de control del ciclo celular no es una proteína.
En un aspecto, el tratamiento de un cáncer o un trastorno celular proliferativo resulta en la muerte celular, y preferiblemente, la muerte celular resulta en un descenso de al menos un 10% en el número de células en una población. Más preferiblemente, la muerte celular significa un descenso de al menos un 20%; más preferiblemente, un descenso de al menos un 30%; más preferiblemente, un descenso de al menos un 40%; más preferiblemente, un descenso de al menos un 50%; lo más preferible, un descenso de al menos un 75%. El número células en una población puede medirse mediante cualquier forma reproducible. En un aspecto, el número de células en una población se mide mediante selección de célula activada por fluorescencia (FACS). En otro aspecto, el número de células en una población se mide mediante microscopio de inmunofluorescencia. En otro aspecto, el número de células en una población se mide mediante un microscopio óptico. En otro aspecto, los métodos para medir la muerte celular son como se muestra en Li et al., (2003) Proc Natl Acad Sci USA. 100(5): 2674-8. En un aspecto, la muerte celular ocurre mediante apoptosis.
En un aspecto preferible, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos no es significativamente citotóxica para las células normales. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto no es significativamente citotóxica para las células normales si la administración del compuesto en una cantidad terapéuticamente efectiva no induce la muerte celular en más del 10% de células normales. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto no afecta significativamente la viabilidad de las células normales si la administración del compuesto en una cantidad terapéuticamente efectiva no induce la muerte celular en más del 10% de las células normales. En un aspecto, la muerte celular ocurre mediante apoptosis.
En un aspecto, poner en contacto una célula con un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos, induce o activa la muerte celular selectivamente en células cancerígenas. Preferiblemente, la administración de un compuesto de la presente invención a un sujeto que lo necesita, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos, induce o activa la muerte celular selectivamente en células cancerígenas. En otro aspecto, poner en contacto una célula con un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos, induce la muerte celular selectivamente en una o más células afectadas por un trastorno celular proliferativo. Preferiblemente, la administración de un compuesto de la presente invención a un sujeto que lo necesita, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos, induce la muerte celular selectivamente en una o más células afectadas por un trastorno celular proliferativo. En un aspecto preferible, la presente invención está relacionada con un método para tratar o prevenir el cáncer mediante la administración de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos a un sujeto que lo necesita, en el que administración del compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos resulta en uno o más de lo siguiente: acumulación de células en fase G1 y/o fase S del ciclo celular, citotoxicidad mediante la muerte celular en células cancerígenas sin una cantidad significativa de muerte celular en células normales, actividad antitumoral en animales con un índice terapéutico de al menos un 2, y activación de un punto de control del ciclo ce-
lular. Tal como se utiliza aquí, "índice terapéutico" es la dosis máxima tolerada dividida mediante la dosis de eficacia.
Un experto en la materia puede consultar los textos de referencia generales para buscar las descripciones generales de las técnicas conocidas discutidas en este documento o técnicas equivalentes. Estos textos incluye Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3ª ed.), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18ª edición (1990). Estos textos pueden, por supuesto, consultarse para realizar o utilizar un aspecto de la invención.
En aspectos adicionales, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos, puede administrarse en combinación con un segundo agente quimioterapéutico. El segundo agente quimioterapéutico puede ser un taxano, un inhibidor de aromatasa, una antraciclina, un fármaco localizador de microtúbulos, un fármaco tóxico para la topoisomerasa, un anticuerpo monoclonal o policlonal, un inhibidor de una diana molecular o enzima (por ejemplo, un inhibidor de quinasa), o un fármaco análogo de citidina. En aspectos preferibles, el agente quimioterapéutico puede ser, pero no se limita a, tamoxifeno, raloxifeno, anastrozol, exemestan, letrozol, HERCEPTIN® (trastuzumab), GLEEVEC® (imatanib), TAXOL® (paclitaxel), ciclofosfamida, lovastatina, minosina, araC, 5-fluorouracilo (5-FU), metotrexato (MTX), TAXOTERE® (docetaxel), ZOLADEX® (goserelina), vincristina, vinblastina, nocodazol, teniposido, etoposido, GEMZAR® (gemcitabina), epotilona, navelbina, camptotecina, daunonibicina, dactinomicina, mitoxantrona, amsacrina, doxorubicina (adriamicina), epirubicina o idarubicina o agentes listados en www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp. En otro aspecto, el segundo agente quimioterapéutico puede ser una citoquina como G-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos). En otro aspecto, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos, puede administrarse en combinación con terapia de radiación. En aún otro aspecto, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos, puede administrarse en combinación con combinaciones de quimioterapia estándar como, pero no se limitan a, CMF (ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo), CAF (ciclofosfamida, adriamicina y 5-fluorouracilo), AC (adriamicina y ciclofosfamida), FEC (5-fluorouracilo, epirubicina, y ciclofosfamida), ACT o ATC (adriamicina, ciclofosfamida, y paclitaxel), o CMFP (ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo y prednisona).
Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos, puede incorporarse en composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración. Dichas composiciones normalmente comprenden el compuesto (es decir, incluyendo el compuesto activo), y un excipiente o transportador farmacéuticamente aceptable. Tal como se utiliza aquí, "excipiente farmacéuticamente aceptable" o "transportador farmacéuticamente aceptable" pretende incluir cualquier tipo de solvente, medio de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes retardantes de la absorción e isotonicidad, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. Los transportadores adecuados se describen en la edición más reciente de Remington's Pharmaceutical Sciences, un texto de referencia estándar en la materia. Los ejemplos preferibles de dichos transportadores o diluyentes incluye, pero no se limita a, agua, solución salina, soluciones ringer, solución de dextrosa, y albúmina de suero humano al 5%. Los transportadores farmacéuticamente aceptables incluyen transportadores sólidos como lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato magnésico, ácido esteárico y similares. Ejemplos de transportadores líquidos incluye jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De forma similar, el transportador o diluyente puede incluir material retardante conocido en la materia, como monostearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, sólo o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilmetacrilato o similares. Otros agentes de relleno, excipientes, aromatizantes, y otros aditivos como los conocidos en la materia pueden también incluirse en una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención. Los liposomas y los vehículos no acuosos como aceites fijados también pueden utilizarse. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la materia. Salvo en la medida en que cualquier medio o agente convencional es incompatible con el compuesto activo, se contempla el uso del mismo en las composiciones. Los compuestos activos suplementarios también pueden incorporarse en las composiciones.
En un aspecto, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos, se administra en una forma de dosificación adecuada preparada mediante la combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva (por ejemplo, un nivel de eficacia suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado a través de la inhibición del crecimiento tumoral, muerte de células tumorales, tratamiento o prevención de trastornos celulares proliferativos, etc.) de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito, análogo o derivado de los mismos, (como un ingrediente activo) con transportadores o diluyentes farmacéuticos estándar de acuerdo con procedimientos convencionales (es decir, produciendo una composición farmacéutica de la invención). Estos procedimientos pueden involucrar la mezcla, granulación, y compresión o disolución de los ingredientes como sea apropiado para obtener la preparación deseada.
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4. Composiciones y formulaciones farmacéuticas
Una composición farmacéutica de la invención está formulada para ser compatible con su ruta de administración. Ejemplos de rutas de administración incluye administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo inhalación), transdérmica (tópica), y transmucosal. Soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica, o subcutánea puede incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril como agua para inyección, solución salina, aceites fijados, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos como alcohol de bencilo o metil parabenos; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes como ácido etilenodiamintetraacético; tampones como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede envasarse en ampollas, jeringas desechables o viales multidosis hechos de vidrio o plástico.
Un compuesto o composición farmacéutica de la invención puede administrarse a un sujeto de varias formas bien conocidas utilizadas en la actualidad en el tratamiento quimioterapéutico. Por ejemplo, para el tratamiento del cáncer, un compuesto de la invención puede inyectarse directamente en el tumor, inyectarse en el torrente sanguíneo o cavidades corporales o tomarse oralmente o aplicarse a través de la piel con parches. La dosis escogida será suficiente para constituir un tratamiento eficaz pero no demasiado alta como para provocar efectos secundarios indeseables. El estado de la enfermedad (por ejemplo, cáncer, precáncer, y similares) y la salud del paciente deberán preferiblemente monitorizarse estrechamente durante un periodo razonable de tiempo tras el tratamiento.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se utiliza aquí, se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico para tratar, mejorar, o prevenir una enfermedad o condición identificada, o para presentar un efecto terapéutico o inhibidor detectable. El efecto puede detectarse mediante cualquier método de ensayo conocido en la materia. La cantidad efectiva precisa para un sujeto dependerá del peso del sujeto, constitución, y salud; la naturaleza y gravedad de la enfermedad; y de la terapia o combinación de terapias seleccionadas para su administración. Las cantidades terapéuticamente efectivas para una situación determinada puede determinarse mediante experimentación de rutina que está dentro de la habilidad y juicio del médico. En un aspecto preferible, la enfermedad o condición a tratar es cáncer. En otro aspecto, la enfermedad o condición a tratar es un trastorno celular proliferativo.
Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente efectiva puede estimarse inicialmente en ensayos de cultivo celular, por ejemplo, de células neoplásicas, o en modelos animales, normalmente ratas, ratones, conejos, perros, o cerdos. El modelo animal puede también utilizarse para determinar el rango de concentración apropiado y ruta de administración. Dicha información puede entonces utilizarse para determinar las dosis útiles y rutas de administración en humanos. La eficacia terapéutica/profiláctica y toxicidad puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales para experimentación, por ejemplo, DE50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) y DL50 (la dosis letal en el 50% de la población). La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la proporción, DL50/DE50. Las composiciones farmacéuticas que presentan los mayores índices terapéuticos son preferibles. La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada, sensibilidad del paciente, y la ruta de administración.
La dosificación y administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del agente activo o para mantener el efecto deseado. Los factores que deben tenerse en cuenta incluyen la gravedad del estado de la enfermedad, salud general del sujeto, edad, peso, y género del sujeto, dieta, duración y frecuencia de administración, combinación de fármacos, reacciones de sensibilidad y tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas que actúan a largo plazo pueden administrarse cada 3 o 4 días, cada semana, o una vez cada dos semanas dependiendo de la vida media y tasa de eliminación de la formulación concreta.
Las composiciones farmacéuticas que contienen compuesto activos de la presente invención pueden fabricarse de una forma conocida en general, por ejemplo, mediante mezclado convencional, disolución, granulación, formación de grageas, alisado, emulsificación, encapsulación, atrapamiento, o procesos de liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de forma convencional utilizando uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y/o auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuesto activos en las preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. Por descontado, que la formulación apropiada depende de la ruta de administración escogida.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluye soluciones acuosas estériles (solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersiones. Para la administración intravenosa, los transportadores adecuados incluyen salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL^{TM} (BASF, Parsippany, N.J.) o tampón fosfato salino (PBS). En todos los casos, la composición debe ser estéril y fluida para que su inyección sea fácil. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse frente a la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos. El transportador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de una cubierta como lecitina, para el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de dispersión y mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir en la composición agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes como manitol, sorbitol o cloruro de sodio. La absorción prolongada de composiciones inyectables puede provocarse por la inclusión en la composición un agente que retrasa la absorción, por ejemplo, monostearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones estériles inyectables pueden prepararse incorporando el compuesto activo en la cantidad necesaria en un solvente apropiado con un ingrediente o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, como sea necesario, seguido de esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en vehículos estériles que contienen un medio de dispersión básico y otros ingredientes necesarios de entro los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son secado al vacío y liofilización que proporciona un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución estéril previamente filtrada de la misma.
Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un transportador comestible farmacéuticamente aceptable. Pueden introducirse en cápsulas de gelatina o comprimirse en comprimidos. Con el propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y utilizarse en forma de comprimidos, trociscos, o cápsulas. Las composiciones orales pueden también prepararse utilizando un transportador fluido para utilizar como enjuague bucal, en le que el compuesto en el transportador fluido se aplica oralmente y se enjuaga y se escupe o se ingiere. Los agentes de unión farmacéuticamente compatible, y/o materiales adyuvantes pueden incluirse como parte de la composición. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un enlazante como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente como almidón o lactosa, un agente desintegrante como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante como hierbabuena, salicilato de metilo, o aroma de naranja.
Para la administración por inhalación, los compuestos se liberan en forma de un pulverizador en aerosol con un contenedor presurizado o dispensador, que contiene un propelente adecuado, por ejemplo, un gas como dióxido de carbono, o un nebulizador.
La administración sistémica puede también ser por vía transmucosa o transdérmica. Para la administración transmucosal o transdérmica, los penetrantes para permear las barreras apropiados se utilizan en la formulación. Dichos penetrantes son conocidos generalmente en la materia, e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosal, detergentes, sales biliares, y derivados del ácido fusídico. La administración transmucosal puede lograrse a través del uso de pulverizadores nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos están formulados en ungüentos, pomadas, geles, o cremas generalmente conocidos en la materia.
En un aspecto, los compuestos activos se preparan con transportadores farmacéuticamente aceptables que protegerán el compuesto frente a la eliminación rápida del organismo, como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de liberación microencapsulados. Los polímeros biodegradables, biocompatibles pueden utilizarse, como acetato de vinilo etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de dichas formulaciones serán evidentes para los expertos en la materia. Los materiales pueden también obtenerse comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones liposomales (incluyendo liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales por antígenos víricos) pueden también utilizarse como transportadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en la patente U.S. Nº 4.522.811.
Es especialmente ventajoso para formular composiciones orales o parenterales en forma de dosis unitarias para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. Las formas de dosis unitarias tal como se utiliza aquí se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para el sujeto a tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el transportador farmacéutico necesario. La especificación para las formas de dosis unitarias de la invención están dictadas por y dependen directamente de las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular que se quiere conseguir.
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En las aplicaciones terapéuticas, las dosis de las composiciones farmacéuticas utilizadas de acuerdo con la invención varían dependiendo del agente, edad, peso, y condición clínica del paciente que lo recibe, y la experiencia y juicio del médico que administra la terapia, entre otros factores que afectan a la dosis seleccionada. En general, la dosis será suficiente para conseguir enlentecer, y preferiblemente regresionar, el crecimiento de los tumores y también preferiblemente provocar la regresión completa del cáncer. Las dosificaciones pueden estar en un rango desde alrededor de 0,01 mg/kg por día a alrededor de 3000 mg/kg por día. En aspectos preferibles, las dosificaciones pueden estar en un rango desde alrededor de 1 mg/kg por día a alrededor de 1000 mg/kg por día. En un aspecto, la dosis estará en un rango desde alrededor de 0,1 mg/día a alrededor de 50 g/día; desde alrededor de 0,1 mg/día a alrededor de 25 g/día; desde alrededor de 0,1 mg/día a alrededor de 10 g/día; desde alrededor de 0,1 mg a alrededor de 3 g/día; o desde alrededor de 0,1 mg a alrededor de 1 g/día, en dosis únicas, divididas, o continuas (que debe ajustarse al peso del paciente en kg, superficie de área corporal en m2, y edad en años). Una cantidad efectiva de un agente farmacéutico es la que proporciona una mejora objetivamente identificable notada por el médico u otro observador cualificado. Por ejemplo, la regresión de un tumor en un paciente puede medirse en referencia al diámetro de un tumor. La disminución del diámetro de un tumor indica regresión. La regresión también indica el fracaso del tumor de reaparecer tras la finalización del tratamiento. Tal como se utiliza aquí, el término "forma de dosificación efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto activo para producir el efecto biológico deseado en un sujeto o célula.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluirse en un contenedor, paquete, o dispensador junto con instrucciones para su administración.
Todas las patentes, solicitudes de patente y referencias citadas aquí se incorporan por referencia en este documento en su totalidad.
Ejemplos
Se proporcionan ejemplos a continuación para ilustrar más profundamente las diferentes características de la presente invención. Los ejemplos también ilustran metodología útil para practicar la invención. Estos ejemplos no limitan la invención reivindicada.
Ejemplo 1 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ji]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona
Paso 1
8
A una solución de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (100 ml) en tetrahidrofurano anhidro (300 ml), se añadió por goteo piruvato de bromoetilo (53 ml) durante 30 minutos. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con tetrahidrofurano (100 ml). El filtrado se evaporó hasta secarse para proporcionar 117 g de 3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxopropionato de etilo como un aceite marrón.
Paso 2
9
Se suspendió cloruro de magnesio anhidro (29,4 g, 0,31 mol) en 2-metoxietanol (400 ml), y la mezcla se agitó durante 15 minutos a 125ºC. Una solución de 3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxopropionato de etilo (76,57 g 0,31 mol) en 2-metoxietanol (100 ml) se añadió entonces y la mezcla se agitó a 125ºC durante 60 minutos. La mezcla se agitó durante otras 5 horas a reflujo, se enfrió y evaporó hasta secarse. El residuo se acidificó entonces con ácido clorhídrico 2 M (500 ml) y se extrajo con diclorometano (3x500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con una solución de bicarbonato de sodio al 5% y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro antes de evaporarse hasta secarse. El residuo se purificó entonces en una cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:4) para proporcionar 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-1-carboxilato de etilo (31,0 g, 47%). 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 7,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,37 (m, 2H), 4,18 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,0 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,24 (t, 2H, J = 6 Hz), 1,42 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Paso 3
10
A una solución de 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-1-carboxilato de etilo (31 g, 0,14 mol) en etanol (200 ml) y agua (200 ml) se añadió hidróxido de sodio (30,8 g, 0,77 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente y se diluyó con agua (2,64 L). La mezcla se lavó entonces con diclorometano (2X300 ml) y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 1,0. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar ácido 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-1-carboxílico como un sólido amarillo oscuro (23 g, 85%). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,95 (brs, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,11 (t, 2H, J = 5,6 Hz).
Paso 4
11
Se calentaron ácido 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-1-carboxílico (37,5 g, 0,186 mol), cromito de cobre (13,5 g, 43 mmol) y quinolina (180 ml) con agitación a 185ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con diclorometano (1 L) y se filtró sobre hyflo. El filtrado se lavó con ácido clorhídrico 2 M (2x600 ml) y dos veces con hidróxido de sodio 2 M (150 ml) antes de evaporarse hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:6) para proporcionar 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (21 g, 72%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 7,44 (dd, 1H, J = 0,8 y 7,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,9 (dd, 1H, J = 0. y 6,8 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,24 (m, 2H).
Paso 5
12
A una solución de 5,6-dihidro-4H-pirroloquinolina (4,0 g, 25,3 mmol), en éter anhidro (300 ml) a 0ºC, se añadió cloruro de oxalilo (2,22 ml, 25,3 mmol). La mezcla se agitó durante 30-45 minutos a 0ºC antes de enfriarse a -78ºC. Se añadió entonces lentamente metóxido de sodio en metanol (0,5 M) (60 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (100 ml) seguido de un lavado con cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta secarse. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) se filtró a través de un tapón de 2 pulgadas de gel de sílice grueso y se evaporó para proporcionar 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)oxoacetato de metilo como un sólido amarillo (5,3 g, 85%). 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 8,3 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,0 (t, 2H), 2,3 (t, 2H).
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Paso 6
13
A una solución de 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il) oxoacetato de metilo (1,0 g, 4,12 mmol) y indol-3-acetamida (0,8 g, 4,5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro a 0ºC se añadió una solución de t-butóxido de potasio (1M en tetrahidrofurano) (12,4 ml, 12,4 mmol) por goteo durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadió entonces el ácido clorhídrico concentrado (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo (200 ml), se lavó dos veces con agua (50 ml), y solución saturada acuosa de cloruro de sodio (50 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:4) para proporcionar 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona como un sólido rojo brillante (1,2 g, 80%). 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 8,5 (brs, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,86 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,64 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,2 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,24 (m, 2H).
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Ejemplo 2 Preparación de (\pm)-Cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona y (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona
La preparación de los compuestos (\pm)-cis, compuestos (\pm)-trans, o mezclas de los mismos se obtuvieron utilizando condiciones reductoras como se describe en cada uno de los Procedimientos A hasta C.
Procedimiento A
Reducción de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona con Zn/Hg
14
El agente reductor activo de zinc-mercurio para la reducción de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona se preparó a partir e zinc metálico y HgCl2. El polvo de zinc (2,5 g) y cloruro de mercurio (II) (0,25 g) se suspendieron en agua desionizada (3 ml) y se agitó durante 20 minutos. Unas cuantas gotas de ácido clorhídrico concentrado se añadió entonces y la mezcla se agitó durante varios minutos. El sólido se eliminó por filtración, se lavó con agua desionizada (50 ml), etanol (50 ml) y se secó.
A una suspensión del agente reductor de Zn(Hg) preparado como antes en etanol seco (50 ml) se le añadió 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona (0,35 g, 95,4 \mumol.). La mezcla se calentó a reflujo durante 30-60 minutos mientras se pasaba lentamente cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla. La mezcla se enfrió entonces, se filtró, y evaporó hasta secarse. Se añadió entonces una solución de carbonato de potasio al 5% (150 ml) y acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó para proporcionar \sim2: 1 mezcla de (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona y (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona (0,2 g).
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Procedimiento B
Reducción de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono
15
Una suspensión de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona (16 g, 43,6 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (Pd/C, catalizador húmedo) (8 g) se agitaron bajo 1 atmósfera de hidrógeno en metanol (600 ml) a temperatura ambiente durante 48 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un lecho de Celite y el filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo se redisolvió en metanol y el producto precipitó mediante la adición de agua fría. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona (9,2 g). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,56 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,86-6,97 (m, 4H), 6,78 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,88 (dd, 2H, J = 9,2 y 45,6 Hz), 3,88 (m, 2H), 2,76 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 1,94 (t, 2H, J = 6 Hz).
Procedimiento C
Reducción de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona mediante magnesio en metanol
16
Se añadieron virutas de magnesio (3,05 g, 0,125 mol) a una solución de 3-(5,6-dihidro-4H pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona (2,56 g, 6,97 mmol) en metanol anhidro (100 ml) y se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 40 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vertió en acetato de etilo (300 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1M (300 ml) y agua (500 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó entonces mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 40-50% acetato de etilo en hexanos para proporcionar (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il) pirrolidina-2,5-diona como un sólido rosa pálido (2,3 g). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,54 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 7,32-7,4 (m, 4H), 7,17 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,82-6,89 (m, 2H), 4,5 (dd, 2H, J = 7,2 y 20 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,08 (m, 2H).
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Ejemplo 3 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona a partir de (\pm)-Cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona
17
Una preparación de (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona (378 mg, 1,02 mmol) se calentó a 50ºC en terc-butanol (10 ml) y t-butóxido de potasio (11 mg, 98 \mumol) durante 16 horas. La mezcla se vertió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta secarse para proporcionar (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona como un polvo bronceado (276 mg). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,54 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 7,32-7,4 (m, 4H), 7,17 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 7,6
Hz), 6,82-6,89 (m, 2H), 4,5 (dd, 2H, J = 7,2 y 20 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,08 (m, 2H).
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Ejemplo 4 Separación cromatográfica de 3(R),4(S)-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona y 3(S),4(R)-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona
18
Una mezcla de (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona (135 mg) en metanol (10 ml) y acetonitrilo (6 ml) se sometió a cromatografía preparativa con fluido supercrítico, utilizando una columna quiral AD 20 mm x 250 mm, eluyendo con 35% metanol/CO2 a una tasa de flujo de 3,5 ml/minutos. Para proporcionar un pico de elución más rápido a 4,55 minutos (60 mg) asignado a 3(R),4(S)-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1Hindol-3-il) pirrolidina-2,5-diona y un pico de elución más lento de 6,05 minutos (56 mg), asignado a 3(S),4(R)-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona. Las asignaciones estereoquímicas absolutas están basadas únicamente en el tiempo de retención relativo de los compuestos relacionados y puede revertirse.
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Ejemplo 5 Separación cromatográfica de 3(R),4(R)-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona y 3(S),4(S)-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona
19
Una mezcla de (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona
(200 mg) en acetonitrilo (1 ml) se sometió a cromatografía preparativa con fluido supercrítico utilizando una columna CHIRALPAK® AD (Daicel, U.S.A.) 20 mm x 250 mm, eluyendo con 35% metanol/CO2 a una tasa de flujo de 3,5 ml/minutos. La cromatografía proporcionó un pico de elución más rápido del isómero trans (82 mg) con una rotación óptica negativa asignada a (-)-3(R),4(R)-3-(5,6-dihidro-4H pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona y un pico de elución más lento del isómero trans (86 mg) con una rotación óptica positiva asignada a (+)-3(S),4(R)-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona. Las asignaciones estereoquímicas absolutas están basadas únicamente en el tiempo de retención relativo de los compuestos relacionados que se pueden revertir. Todas las mediciones de rotación óptica se llevan a cabo en cloroformo a 25ºC y 589 nm.
Los cristales de los isómeros (+) o (-) separados cromatográficamente de trans-3-(5,6-dihidro-4H pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona pueden prepararse a partir de 2,2,2-trifluoroetanol utilizando técnicas de estrés en vapor y evaporación lenta a 49ºC. Los cristales de estos isómeros pueden también prepararse a partir de etanol a temperatura ambiente mediante evaporación utilizando cristales semilla, como los preparados mediante técnicas de estrés en vapor.
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Ejemplo 6 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(2-trifluorometilfenil)pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(2-trifluorometil-fenil)-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 2'-trifluorometilfenil acetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 8,16 (s, 1H), 7,83 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,58 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,33 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,66 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,96 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,2 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,22 (m, 2H).
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Ejemplo 7 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-tiofen-2-il-pirrol-2,5-diona
3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-tiofen-2-il-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 2-tienilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 7,87 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,37 (s, 1H), 7,3 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 4 Hz), 6,89-6,98 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,92 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,31 (m, 2H).
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Ejemplo 8 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(3-metoxi-fenil)-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(3-metoxi-fenil)-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 3-metoxifenilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 8,01 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,09 (m, 2H), 6,87-6,92 (m, 2H), 6,73 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,25 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,67 (m, 2H).
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Ejemplo 9 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-piridin-2-il-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-piridin-2-il-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando piridin-2-ilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 8,58 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,12 (s, 1H), 7,78 (dt, 1H, J = 1,6 y 7,6 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 8 Hz), 5,91 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,25 (m, 2H).
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Ejemplo 10 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(4-metoxifenil)-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(4-metoxi-fenil)-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 4-metoxifenilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 7,95 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,85-6,89 (m, 3H), 6,75 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,24 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,99 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,27 (m, 2H).
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Ejemplo 11 Preparación de 3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-pirrol-2,5-diona
La 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 3,4-(metilenodioxi)fenilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 7,98 (s, 1H), 7,04-7,07 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,76-6,82 (m, 2H), 6,30 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,98 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,28 (m, 2H).
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Ejemplo 12 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-fenil-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-fenil-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando fenilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 8,01 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,7 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,27 (m, 2H).
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Ejemplo 13 Preparación de 3-Benzo[b]tiofen-2-il-4-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-pirrol-2,5-diona
La 3-benzo[b]tiofen-2-il-4-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 2-benzotiofenilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,11 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,3 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,43 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,1 (m, 2H).
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Ejemplo 14 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(3-fenoxifenil)-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(3-fenoxi-fenil)-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 3-fenoxifenilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,03 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,43 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,15 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,03 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,8 (s, 1H), 6,76 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,60 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,27 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,16 (m, 2H).
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Ejemplo 15 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(3-cloro-fenil)-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(3-cloro-fenil)-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 3-clorofenilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,11 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,16 (m, 2H).
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Ejemplo 16 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 2-clorofenilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,1 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,36 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,58 (t, 1H, J = 8 Hz), 5,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,27 (m, 2H), 2,89 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,11 (m, 2H).
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Ejemplo 17 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2,5-dimetoxifenil)-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 2,5-dimetoxifenilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 10,93 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,77 (s, 1H), 6,6 (t, 1H, J = 8 Hz), 5,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 2,9 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,11 (m, 2H).
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Ejemplo 18 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 2-cloro-4-fluorofenilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,11 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H, J = 2,8 y 9,2 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 6,8 y 8,4 Hz), 7,28 (dt, 1H, J = 2,4 y 8,4 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,66 (t, 1H, J = 8 Hz), 5,98 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,27 (m, 2H), 2,9 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,11 (m, 2H).
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Ejemplo 19 Preparación de 3-[5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-naftaleno-1-il-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-naftaleno-1-il-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 1-naftilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,1 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,43-7,55 (m, 3H), 7,37 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,27 (t, 1H, J = 8 Hz), 5,57 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 5,2 Hz, 2,83 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,08 (m, 2H).
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Ejemplo 20 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2,6-diclorofenil)-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2,6-dicloro-fenil)-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 2,6-diclorofenilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,23 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,53-7,62 (m, 3H), 6,85 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,64 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,01 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,27 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,9 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,11 (m, 2H).
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Ejemplo 21 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-bromo-fenil)-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-bromo-fenil)-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 2-bromofenilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,09 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,58 (t, 1H, J = 8 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,9 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,11 (m, 2H).
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Ejemplo 22 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-indol-1-il-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-indol-1-il-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el
Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando N-indolil-2-acetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,21 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,01 (m, 2H), 6,91 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,4 (t, 1H, J = 8 Hz), 5,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,28 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,11 (m, 2H).
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Ejemplo 23 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-piridina-3-il-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-piridina-3-il-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando piridina-3-ilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,14 (s, 1H), 8,53 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 4,8 y 8 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,66 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,3 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,16 (m, 2H).
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Ejemplo 24 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona se preparó de
acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 5-bromo-1H-indol-3-ilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,77 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 2 y 8,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,55 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,36 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,25 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,17 (m, 2H).
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Ejemplo 25 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-piridina-4-il-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-piridina-4-il-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando piridina-4-ilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,17 (s, 1H), 8,53 (m, 2H), 8,54 (d, 2H, J = 6 Hz), 8,17 (s, 1H), 7,32 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,69 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,93 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,16 (m, 2H).
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Ejemplo 26 Preparación de 3-Bifenil-4-il-4-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-pirrol-2,5-diona
La 3-Bifenil-4-il-4-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 4-fenilfenilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (acetona-d6) 400 MHz \delta: 8,08 (s, 1H), 7,6-7,73 (m, 7H), 7,48 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8 Hz),
6,65 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,23 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,38 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,28 (m, 2H).
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Ejemplo 27 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-metanosulfonil-fenil)-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-metanosulfonil-fenil)-pirrol-2,5-diona se preparó de
acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 4-metanosulfonilfenilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 8,09 (s, 1H), 7,9 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,64 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,73 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,29 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,06 (s, 3H), 3,0 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,29 (m, 2H).
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Ejemplo 28 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-trifluorometil-quinolin-4-il-sulfanil)-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-trifluorometil-quinolin-4-il-sulfanil)-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 2-[[2-(trifluorometil)-4-quinolinil]tio]acetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 8,3 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,68-7,82 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 4,21 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,21 (m, 2H).
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Ejemplo 29 Preparación de 3-(4-benzoiloxifenil)-4-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-pirrol-2,5-diona
La 3-(4-benzoiloxifenil)-4-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 4-benciloxifenilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 7,95 (s, 1H), 7,5 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,33-7,43 (m, 6H), 6,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,73 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,23 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,27 (m, 2H).
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Ejemplo 30 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-[4-(2-morfolin-4-il-etoxil-fenil]-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, pasos 1-6, utilizando 4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilacetamida en lugar de indol-3-acetamida en el paso 6. 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 7,95 (s, 1H), 7,48 (m, 3H), 6,86 (m, 3H), 6,74 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,23 (d, 1H, J = 8. Hz), 4,26 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,77 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,65 (m, 4H), 2,28 (m, 2H).
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Ejemplo 31 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-1-naftil-1H-indol-3-il) pirrol-2,5-diona
Una mezcla de ácido 1-naftilo borónico (41 mg, 0,24 mmol), 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-bromo-1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona (88 mg, 0,2 mmol) (preparado como en el Ejemplo 24), tetrakistrifenilfosfina paladio (5 mol %) en tolueno (4 ml), etanol (4 ml), NaHCO3 saturado (1 ml), y agua (2 ml) se calentó a 100ºC bajo nitrógeno durante 5 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x15 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:4) para proporcionar 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(5-1-naftil-1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona como un sólido rojo brillante (70 mg, 71%). 1H RMN (CD3OD) \delta: 1,80-1,92 (m, 2H), 2,72-2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94-3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,50-6,58 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 8,4 Hz, J' = 2,0 Hz, 1H), 7,00-7,50 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 6,8 Hz, J' = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H).
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Ejemplo 32 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-fenil-1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-fenil-1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 31 utilizando ácido fenil borónico en lugar de ácido 1-naftilo borónico. 1H RMN (CD3OD) \delta: 2,10-2,18 (m, 2H), 2,90 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75-6,83 (m, 5H), 7,11-7,20 (m, 3H), 7,22 (dd, J = 8,4 Hz, J' = 1,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,93 (s, 1H).
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Ejemplo 33 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-(4-metoxifenil-1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-(4-metoxifenil)-1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 31 utilizando ácido 4-metoxifenil borónico en lugar de ácido 1-naftilo borónico. 1H RMN (CD3OD) d: 2,09-2,18 (m, 2H), 2,90 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,62-6,68 (m, 2H), 6,73 (s, 4H), 6,77-6,82 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,91 (s, 1H).
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Ejemplo 34 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-(3-metilfenil)-1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-(3-metilfenil)-1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 31 utilizando ácido 3-metilfenil borónico en lugar de ácido 1-naftilo borónico. 1H RMN (CD3OD) \delta: 2,00-2,10 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,81-2,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,03-4,11 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,74-6,81 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4 Hz, J' = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,90 (s, 1H).
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Ejemplo 35 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-bromo-1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-bromo-1H indol-3-il pirrol-2,5-diona, preparada como en el Ejemplo 24, se redujo con Mg en metanol como se describe en el Ejemplo 2, Procedimiento C, para proporcionar (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-bromo-1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona. 1H RMN (CD3OD) \delta: 2,18-2,26 (m, 2H), 2,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,86-6,96 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,13-7,30 (m, 5H).
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Ejemplo 36 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-fenil-1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-fenil-1H-indol-3-il) pirrol-2,5-diona, preparada como en el Ejemplo 32, se redujo con Mg en metanol como se describe en el Ejemplo 2, Procedimiento C, para proporcionar (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-fenil-1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona. 1H RMN
(CD3OD) \delta: 2,00-2,16 (m, 2H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,92-3,99 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 1H), 4,36 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 6,4 Hz 1H), 6,88-6,97 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,17-7,47 (m, 9H).
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Ejemplo 37 Preparación de (+)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-(1-naftil)-1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-1-naftil-1H-indol-3-il) pirrol-2,5-diona, preparada como en el Ejemplo 31, se redujo con Mg en metanol como se describe en el Ejemplo 2, Procedimiento C, para proporcionar (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-(1-naftil)-1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona. 1H RMN (CD3OD) \delta: 1,85-1,95 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,74-2,88 (m, 2H), 3,72-3,83 (m, 1H), 3,88-3,98 (m, 1H), 4,40 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,18-7,23 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,6 Hz, 2H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,41-7,49 (m, 3H), 7,78-7,8 3 (dd, J = 8,4 Hz, J = 3,2 Hz, 2H), 7,86-7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
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Ejemplo 38 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-(4-metoxifenil)-1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-(4-metoxifenil)-1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona, preparada como en el Ejemplo 33, se redujo con Mg en metanol como se describe en el Ejemplo 2, Procedimiento C, para proporcionar (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-(4-metoxifenil)-1H-indol-3-il) pirrolidina-2,5-diona. 1H RMN (CD3OD) \delta: 2,03-2,22 (m, 2H), 2,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,97-4,06 (m, 1H), 4,06-4,14 (m, 1H), 4,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91-7,00 (m, 2H), 7,08 (s, 2H), 7,17-7,27 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 39 (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-3-metilfenil)-1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-(3-metilfenil)-1H-indol-3-il)pirrol-2,5-diona, preparada como en el Ejemplo 34, se redujo con Mg en metanol como se describe en el Ejemplo 2, Procedimiento C, para proporcionar (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(5-(3-metilfenil)-1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona. 1H RMN (CD3OD) \delta: 1,98-2,18 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,85-3,00 (m, 2H), 3,90-3,98 (m, 1H), 3,98-4,09 (m, 1H), 4,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,88-6,99 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,13-7,26 (m, 5H), 7,36 (m, 2H).
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Ejemplo 40 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)pirrolidina-2,5-diona
A una solución de 5, 6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il) oxoacetato de metilo (0,243 g, 1 mmol) y 2-cloro-4-fluorofenilacetamida (1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) a 0ºC se añadió una solución de t-butóxido de potasio (1 M en tetrahidrofurano) (2,5 ml, 2,5 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadió entonces ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (2x 15 ml) y solución saturada acuosa de cloruro de sodio (15 ml). La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite. Este residuo se diluyó en metanol anhidro (15 ml) y la solución resultante se cargó con virutas de magnesio secadas al horno (0,5 g, 20,5 mmol) y se agitó a 70ºC en un vial ventilado hasta que las virutas de Mg se disolvieron completamente o durante dos horas. El vial se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con ácido clorhídrico al 10% (2x 25 m) y solución saturada acuosa de cloruro de sodio (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexanos (10% acetato de etilo hasta 50% de acetato de etilo durante 40 minutos) para proporcionar (25,6 mg, 6,7%) de (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-cloro-4-fluorofenil) pirrolidina-2,5-diona. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 12,5 (s, 1H), 7,52 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 6,4 2,4 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,21 (td, 1H, J = 6,0 2,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,87 (m, 2H), 4,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,51 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,11 (t, 2H, J = 5,2 Hz).
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Ejemplo 41 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2,6-diclorofenil)pirrolidina-2,5-diona
La (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2,6-diclorofenil)pirrolidina-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 sustituyendo 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con 2,6-diclorofenilacetamida. Rendimiento 52,2 mg, 13,0%. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,82 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,10 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,87 (m, 2H), 5,16 (d, 1H J = 7,6 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 6,0 Hz) 2,10 (m, 2H).
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Ejemplo 42 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-bromofenil)pirrolidina-2,5-diona
La (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-bromofenil)pirrolidina-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 sustituyendo 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con 4-bromofenilacetamida. Rendimiento 33,1 mg, 8,1%. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,55 (s, 1H), 7,53 (dt, 2H, J = 8,8 2,0 Hz), 7,34 (dt, 3H, J = 8,0 2,0 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 7,6 1,0 Hz), 6,86 (m, 2H), 4,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 1,6 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 2,0 Hz), 2,12 (t, 2H, J = 1,8 Hz).
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Ejemplo 43 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-clorofenil)pirrolidina-2,5-diona
La (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-clorofenil)pirrolidina-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 sustituyendo 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con 4-clorofenilacetamida. Rendimiento 32,7 mg, 9,0%. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,54 (s, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,3 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 6,8 0,8 Hz), 6,86 (m, 2H), 4,54 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,11 (m, 2H).
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Ejemplo 44 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-trifluorometoxife-nil)pirrolidina-2,5-diona
La (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-trifluorometoxifenil)pirrolidina-2,5-diona se
preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 sustituyendo 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con 4-trifluorometoxifenil-acetamida. Rendimiento 67,8 mg, 16,4%. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,56 (s, 1H), 7,52 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,86 (m, 2H), 4,58 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,45 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,0), 2,10 (t, 2H, J = 5,6).
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Ejemplo 45 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(tiofen-3-il)pirrolidina-2,5-diona
La (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(tiofen-3-il)pirrolidina-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 sustituyendo 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con tiofen-3-ilacetamida. Rendimiento 50,3 mg, 15,0%. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,50 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H, J = 4,0 1,2 Hz), 7,16 (d, 1H, 7,6 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 6,8 MHz), 4,56 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,10 (m, 2H).
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Ejemplo 46 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-fluorofenil)pirrolidina-2,5-diona
La (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-fluorofenil)pirrolidina-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 sustituyendo 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con 2-fluorofenilacetamida. Rendimiento 30,6 mg, 8,8%. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,64 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 6,84 (m, 2H), 4,44 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,40 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,10 (s, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,09 (s, 2H).
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Ejemplo 47 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-tiofen-2-il)pirrolidina-2,5-diona
La (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-tiofen-2-il)pirrolidina-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 sustituyendo 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con 2-tiofen-2-ilacetamida. Rendimiento 30,6 mg, 8,8%. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,58 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H, J = 5,2 0,8 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 5,2 y 3,6 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,60 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,12 (t, 2H, J = 6,0 Hz).
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Ejemplo 48 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2,4-diclorofenil)pirrolidina-2,5-diona
La (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2,4-diclorofenil)pirrolidina-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 sustituyendo 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con 2,4-diclorofenilacetamida. Rendimiento 20,9 mg, 5,2%. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,65 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,65 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,55 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,0), 2,12 (t, 2H, J = 6,0 Hz).
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Ejemplo 49 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-fenilpirrolidina-2,5-diona
La (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-fenil-pirrolidina-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 sustituyendo 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con fenilacetamida. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,511 (s, 1H), 7,24-7,36 (m, 6H), 7,13 (d, 1H, J = 7,2), 6,8-6,88 (m, 2H), 4,49 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,3 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,08 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,088 (m, 2H).
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Ejemplo 50 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-clorofenil)-pirrolidina-2,5-diona
La (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-clorofenil)-pirrolidina-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 sustituyendo 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con 2-clorofenilacetamida. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,655 (s, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, 3H, J = 7,2), 7,87 (d, 1H, J = 7,6), 6,81-6,88 (m, 2H), 4,632 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,494 (d, 1H, J = 7,2), 4,07-4,10 (m, 2H), 2,884 (m, 2H), 2,09 (m, 2H).
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Ejemplo 51 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(N-metilindol-3-il)pirrolidina-2,5-diona
La (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(N-metilindol-3-il)pirrolidina-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 sustituyendo 2-cloro-4-fluorofenilacetamida con N-metilindol-3-ilacetamida. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,55 (s, 1H), 7,44-7,34 (m, 4H), 7,2-7,18 (m, 2H), 7,01 (t, 1H), 6,82-6,89 (m, 2H), 4,49 (dd, 2H), 4,093 (t, 2H), 4,093 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 2,07 (m, 2H).
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Ejemplo 52 Preparación de (\pm)-Cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-metoxifenil)-pirrolidina-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(4-metoxi-fenil)-pirrol-2,5-diona, preparada como en el
Ejemplo 10 y se redujo utilizando el método del Ejemplo 2, Protocolo B, para proporcionar (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-metoxifenil)-pirrolidina-2,5-diona. 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 8,62 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,8-6,93 (m, 4H), 6,7 (s, 1H), 6,55 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,8 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,48 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,96 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,10 (m, 2H).
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Ejemplo 53 Preparación de (\pm)-Cis-3-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2,5-dimetoxifenil)-pirrolidina-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2,5-dimetoxi-fenil)-pirrol-2,5-diona, preparada como en el Ejemplo 17, se redujo utilizando el método del Ejemplo 2, Protocolo B, para proporcionar (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2,5-dimetoxifenil)-pirrolidina-2,5-diona. 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 8,0 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,89 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 6,44-6,51 (m, 3H), 4,84 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 3,88-4,00 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).
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Ejemplo 54 Preparación de (\pm)-Cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-pirrolidina-2,5- diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-pirrol-2,5-diona, preparada como en el Ejemplo 18, se redujo utilizando el método del Ejemplo 2, Protocolo B, para proporcionar (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-pirrolidina-2,5-diona. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,82 (s, 1H), 7,02-7,18 (m, 4H), 6,7-6,85 (m, 3H), 5,01 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,79 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 3,96 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,97 (m, 2H).
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Ejemplo 55 Preparación de (\pm)-Cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(3-clorofenil)-pirrolidina-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(3-cloro-fenil)-pirrol-2,5-diona, preparada como en el Ejemplo 15, se redujo utilizando el método del Ejemplo 2, Procedimiento B, para proporcionar (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(3-clorofenil)-pirrolidina-2,5-diona. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,66 (s, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,95-7,02 (m, 5H), 6,78 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,7 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,84 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,9-4,03 (m, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 1,97 (m, 2H).
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Ejemplo 56 Preparación de (\pm)-fosforato de mono-[trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilmetilo]
Paso 1
20
(\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona (3,0 g, 8,13
mmol, preparado como en el Ejemplo 2, Procedimiento C) y formaldehído (30 ml, 37% en agua) en tetrahidrofurano (30 ml) se agitó durante 14-16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se recogió en acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó utilizando una columna de cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc/Hexano 1:1 para proporcionar 2,5 g, 77%, de (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-1-hidroximetil-4-(1H-indol-3-il)-pirrolidina-2,5-diona como un sólido espumoso naranja (2,5 g, 77%).
Paso 2
21
La (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-1-hidroximetil-4-(1H-indol-3-il)-pirrolidina-2,5-
diona (0,06 g) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se trató con dibencilfosforamidato (0,156 ml, 3,5 equivalentes) seguido de la adición de tetrazol (solución al 3% en acetonitrilo, 2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y se enfrió a -78ºC. Una solución de ácido m-cloroperbenzoico (70%, 0,162 g) en diclorometano (2 ml) se añadió a -78ºC. Tras 5 min a -78ºC, la reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 min. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida sobre una columna de sílice, eluido con acetato de etilo, hexano para proporcionar fosforato de dibencilo trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilmetil éster como un sólido (70 mg). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,10 (s, 1H), 7,32-7,39 (m, 12H), 6,84-7,24 (m, 2H), 5,49 (brs, 2H), 5,03 (m, 4H), 4,61 (dd, 2H), 4,06 (brs, 2H), 2,87 (brs, 2H), 2,07 (brs, 2H).
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Paso 3
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22 
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El fosforato de dibencilo de (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-metil éster (0,160 g) en metanol (2 ml) y Pd/C (10%, 20 mg) se agitaron a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante dos horas. La mezcla se filtró en Celite y el solvente se eliminó para proporcionar (\pm)-fosforato de mono-[trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxopirrolidin-1-ilmetilo] (0,110 g).
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Ejemplo 57 Preparación de (\pm)-trans-2-amino-propionato de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-metilo
Paso 1
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23 
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A una solución de (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-1-hidroximetil-4-(1H-indol-3-il)-
pirrolidina-2,5-diona (0,5 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se añadió N-carbobenciloxi alanina (1,1 equivalentes) seguido de la adición de HBTU (1,5 equivalentes) y DIPEA (2,2 equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo y agua (1:1, 15 ml). La fase orgánica se separó y se secó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el producto N-carbobenciloxi protegido.
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Paso 2
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24 
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Una solución del producto N-carbobenciloxi protegido del Paso 1 (0,5 mmol) en metanol (8 ml) y unas cuantas gotas de HCl 4 M en acetato de etilo y 10% Pd/C (10% p/p) se agitaron a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró entonces sobre celite y el solvente se eliminó para proporcionar el producto final (\pm)-trans-2-amino-propionato de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilmetilo. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,10 (s, 1H), 8,57 (s, 2H), 6,84-7,41 (m, 9H), 5,61 (m, 2H), 4,62 (dd, 2H), 4,07 (brs, 2H), 3,72 (brm, 1H), 2,87 (brs, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,08 (brs, 2H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
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Ejemplo 58 Preparación de (\pm)-trans-2-amino-acetato de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il metilo
(\pm)-trans-2-amino-acetato de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxopirrolidin-1-ilmetilo se preparó como en el Ejemplo 57 sustituyendo N-carbobenciloxi alanina con N-carbobenciloxi glicina. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,19 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 6,82-7,43 (m, 9H), 5,61 (s, 2H), 4,65 (dd, 2H), 4,08 (brt, J = 5,6 Hz, 2H), 3,88 (brs, 2H), 2,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,48 (s, 2H), 2,08 (t, J = 4,8 Hz, 2H).
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Ejemplo 59 Preparación de (\pm)-trans-2-dimetilamino-acetato de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilmetilo
A una solución de (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-1-hidroximetil-4-(1H-indol-3-il)-
pirrolidina-2,5-diona (0,5 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se añadió N,N-dimetilglicina (1,1 equivalentes) seguido de la adición de HBTU (1,5 equivalentes) y DIPEA (N,N-diisopropiletilamina, 2,2 equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo y agua (1:1, 15 ml). La fase orgánica se separó y se secó para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo hexanos para proporcionar (\pm)-trans-2-dimetilamino-acetato de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il metilo. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,10 (s, 1H), 6,82-7,41 (m, 9H), 5,70 (m, 2H), 4,62 (dd, 2H), 4,07 (brs, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,87 (brs, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,08 (brs, 2H).
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Ejemplo 60 Preparación de (\pm)-trans-Isonicotinato de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilmetilo
(\pm)-trans-Isonicotinato de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilmetilo se preparó como en el Ejemplo 59 sustituyendo N,N-dimetilglicina con 4-carboxipiridina. 1H RMN
(DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,19 (s, 1H), 8,83 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 6,83-7,42 (m, 9H), 5,88 (s, 2H), 4,65 (dd, 2H), 4,05 (brt, 2H), 2,86 (brs, 2H), 2,08 (brs, 2H).
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Ejemplo 61 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1-metilindol-3-il)-1-metil pirrol-2,5-diona y (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1-metilindol-3-il)-1-metil pirrolidina-2,5-diona.
Paso 1: A una solución de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il) pirrol-2,5-diona (100 mg, véase Ejemplo 1) en anhidro dimetilformamida (5 ml) se añadió carbonato de potasio (0,5 g) y yoduro de metilo (0,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas después se vertió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para proporcionar 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1-metilindol-3-il)-1-metil pirrol-2,5-diona como un sólido rojo (93 mg).
Paso 2: A una solución de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1-metilindol-3-il)-1-metil pirrol-2,5-diona (93 mg) en metanol (5 ml) y acetato de etilo (5 ml) se añadió Pd-C al 10% (50 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 48 horas. Se añadió tolueno (50 ml) y la mezcla se agitó de nuevo a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró entonces a través de un tapón de celite y se evaporó hasta secarse para proporcionar un residuo. El residuo se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos 35-40% para proporcionar (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1-metilindol-3-il)-1-metil pirrolidina-2,5-diona como un sólido amarillo pálido (53 mg). 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 7,23 (s, 1H), 7,05-7,07 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,92-6,97 (m, 1H), 6,85 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,64 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 4,78 (m, 2H), 3,75-3,84 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,79 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 1,98 (m, 2H).
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Ejemplo 62 Preparación de (+)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona
La (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H indol-3-il) pirrolidina-2,5-diona puede prepararse haciendo reaccionar 1H-indol y 3,4-dibromo-1-fenil-pirrol-2,5-diona en presencia de bromuro de metil magnesio para proporcionar 3-bromo-4-(1H-indol-3-il)-1-fenil-pirrol-2,5-diona. La 3-bromo-4-(1H-indol-3-il)-1-fenil-pirrol-2,5-diona reacciona posteriormente con 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina y LiHMDS (hexametildisilano de litio) en tolueno o (5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-boranodiol y Pd(PPh3)4 (tetrakis(trifenilfosfina)paladio) para proporcionar 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-1-fenil-pirrol-2,5-diona, que se reduce y desprotege mediante el tratamiento con Mg en metanol, como en el Ejemplo 2 Procedimiento C, seguido de hidrogenación catalítica de paladio sobre carbono para proporcionar (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona. Bnz es bencilo.
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Ejemplo 63 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ii]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona
La (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona puede prepararse haciendo reaccionar 1-alil-7-bromo-1H-indol con (COCl)_{2} (cloruro de oxalilo) y metóxido de sodio en un solvente polar aprótico como diclorometano para proporcionar (1-alil-7-bromo-1H-indol-3-il)-oxo-acetato de metilo, que reacciona posteriormente con 2-(1H-indol-3-il)-acetamida y tBuOK (terc-butóxido de potasio) en THF para proporcionar 3-(1-alil-7-bromo-1H-indol-3-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona. La reducción de la 3-(1-alil-7-bromo-1H-indol-3-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona mediante Mg en metanol en reflujo, como en el Ejemplo 2 Procedimiento C, proporciona 3-(1-alil-7-bromo-1H-indol-3-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrolidina-2,5-diona, que se trata con 9-BBN (9-borabiciclo[3,3,1]nonano)y Pd(PPh3)4 (tetrakis(trifenilfosfina)paladio) para proporcionar (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona.
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26
Ejemplo 64 Preparación de (+)-Cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona y (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona
Los isómeros cis y trans de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona pueden prepararse empezando con la reacción de (1H-indol-3-il)-oxo-acetato de metilo y (5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-acetato de metilo en presencia de una base como LDA (diisopropilamida de litio) en un solvente polar aprótico como THF para proporcionar 2-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-3-(1H-indol-3-il)-but-2-enodioato de dimetilo. Alternativamente, 2-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-3-(1H-indol-3-il)-but-2-enodioato de dimetilo puede prepararse reaccionando (1H-indol-3-il)-acetato de metilo y (5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-oxo-acetato de metilo en presencia de una base (por ejemplo, LDA) en THF. El 2-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-3-(1H-indol-3-il)-but-2-enodioato de dimetilo se reduce mediante hidrogenación catalítica sobre un catalizador de metal noble (por ejemplo, Pd sobre carbón) para proporcionar 2-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-3-(1H-indol-3-il)-succinato de dimetilo, que reacciona con bencilamina
(PhCH2NH2) para proporcionar una mezcla de cis y trans 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-1-fenilpirrolidina-2,5-diona. La mezcla de los isómeros cis y trans puede estar desprotegida mediante hidrogenación catalítica de Pd sobre carbón (Pd-C) para producir una mezcla de cis y trans 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrolidina-2,5-diona. Los isómeros cis y trans pueden separarse para proporcionar los cuatro isómeros cis y trans (por ejemplo, mediante cromatografía como en los Ejemplos 4 y 5). La mezcla desprotegida de los isómeros cis y trans puede tratarse con terc-butóxido de potasio en terc-butanol (como en el Ejemplo 3) o una mezcla de THF y terc-butanol a 50ºC para proporcionar una mezcla con una predominancia de los isómeros trans. Alternativamente, el 2-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-3-(1H-indol-3-il)-succinato de dimetilo puede reaccionar con amoníaco en metanol a elevadas temperaturas para proporcionar predominantemente los isómeros cis de 3-(5,6-dihidro 4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrolidina-2,5-diona, que pueden isomerizarse para proporcionar predominantemente los isómeros trans de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrolidina-2,5-diona con terc-butóxido de potasio en terc-butanol (como en el Ejemplo 3) o una mezcla de THF y terc-butanol a 50ºC.
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Ejemplo 65 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il-(3-metoxifenil)-1H-pirrol-2,5-diona
A una mezcla de 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)oxoacetato de metilo (0,50 g, 2,05 mmol) y 2-(3-metoxifenilo)acetamida (0,37 g, 2,26 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) se añadió terc-butóxido de potasio (1,0 M en tetrahidrofurano, 6,17 mL, 6,17 mmol) por goteo a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas después se añadió ácido clorhídrico concentrado (1,5 mL) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo (150 mL), se lavó con agua (2x50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 0,91 g de un sólido naranja. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 20-40% acetato de etilo en hexano para proporcionar 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(3-metoxifenil)-1H-pirrol-2,5-diona. Pf 99-101ºC; 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 8,01 (s, 1H), 7,81 (bs, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,06-7,08 (m, 2H), 6,85-6,91 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 6,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,22-2,26 (m, 2H).
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Ejemplo 66 Preparación de 3-[4-benciloxi)fenil]-4-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-1H-pirrol-2,5-diona
La 3-[4-(benciloxi)fenil]-4-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-1H-pirrol-2,5-diona se preparó de
acuerdo con el Ejemplo 65, utilizando 2-(4-(benciloxi)fenilo)acetamida en lugar de 2-(3-metoxifenilo)acetamida. Pf 262-265ºC; 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 10,96 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,33-7,45 (m, 7H), 6,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,63 (t, 1H), 6,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,15 (m, 2H).
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Ejemplo 67 Preparación de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-fluorofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-fluorofenil)-1H-pirrol-2,5-diona se preparó de acuerdo con el Ejemplo 65, utilizando 2-(4-fluorofenilo)acetamida en lugar de 2-(3-metoxifenilo)acetamida. Pf 234-235ºC; 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,05 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,71-7,22 (m, 2 H), 6,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,65-6,69 (m, 1H), 6,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 2,92 (bs, 2H), 2,15 (bs, 2H).
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Ejemplo 68 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(3-metoxifenil)pirrolidina-2,5-diona
Una mezcla de 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(3-metoxifenil)-1H-pirrol-2,5-diona (0,73 g,
2,04 mmol), magnesio (0,89 g, 36,7 mmol) en anhidro metanol se calentó a reflujo durante 1,5 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la solución amarilla clara se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con ácido clorhídrico 1,0 M (2x50 mL), agua (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar un sólido marrón claro. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 40-50% acetato de etilo en hexano para proporcionar (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(3-metoxifenil)pirrolidina-2,5-diona como un sólido amarillo clara. Pf 87-91ºC; 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 8,73 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93-7,01 (m, 3H), 6,77-6,86 (m, 3H), 4,36 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,18 (t J = 5,5 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,97 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,19-2,24 (m, 2H).
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Ejemplo 69 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(3-hidroxifenil)pirrolidina-2,5-diona
A una solución de (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(3-metoxifenil) pirrolidina-2,5-diona en diclorometano (10 mL) a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió lentamente tribromuro de boro (1,0 M en diclorometano) (5,2 mL). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC después se paró mediante la adición e3 metanol (5 mL). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (80 mL), se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso (15 mL), agua (15 mL) y cloruro de sodio saturado (15 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano:diclorometano (5:5:1, v/v) para proporcionar (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(3-hidroxifenil)pirrolidina-2,5-diona como un sólido marrón (1,15 g, 63%); Pf 108-110ºC. 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 8,69 (s, 1H), 7,18 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 6,8 MHz), 6,97 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 6,76 (m, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 5,67 (brs, 1H), 4,32 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,20 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,19 (m, 2H), LC/MS: 347,3 [M+H].
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Ejemplo 70 Preparación de (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-fluorofenil)pirrolidina-2,5-diona
La 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-fluorofenil)-1H-pirrol-2,5-diona preparada de acuerdo
con el Ejemplo 67, se redujo utilizando el método del Ejemplo 68 para proporcionar (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-fluorofenil)pirrolidina-2,5-diona-1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-fluorofenil)-1H-pirrol-2,5-diona. Pf 208-210ºC; 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,52 (s, 1H), 7,40-7,43 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,13-7,17 (m, 3H), 6,82-6,89 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,09 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,09-2,11 (m, 2H).
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Ejemplo 71 Preparación de (\pm)-Trans-3-[4-(benciloxi)fenil]-4-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)pirrolidina-2,5-diona
La 3-[4-(benciloxi)fenil]-4-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-1H-pirrol-2,5-diona preparada de acuerdo con el Ejemplo 66, se redujo utilizando el método del Ejemplo 68 para proporcionar (\pm)-trans-3-[4-(benciloxi)fenil]-4-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)pirrolidina-2,5-diona. Pf 91-93ºC; 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,47 (s, 1H), 7,25-7,43 (m, 8H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,82-6,96 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,07-4,10 (m, 2H), 2,87-2,90 (m, 2H), 2,09-2,10 (m, 2H).
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Ejemplo 72 Preparación de (\pm)-Trans-3-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-hidroxifenil)pirrolidina-2,5-diona
Una mezcla de (\pm)-trans-3-[4-(benciloxi)fenil]-4-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)pirrolidina-2,5-
diona (0,2 g) y Pd/C (10% p/p, 0,076 g) se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno gas durante la noche. El catalizador se eliminó por filtración a través de un tapón de celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 30-40% acetato de etilo en hexano para proporcionar (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4-(4-hidroxifenil)pirrolidina-2,5-diona 0,07 g como un sólido amarillo claro. Pf 105-107ºC; 1H RMN (acetona-d6) 400 MHz \delta: 10,27 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,17-7,21 (m, 4H), 6,80-6,91 (m, 4H), 4,39 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,15-2,19 (m, 2H).
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Ejemplo 73 Preparación de 7-[4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-3,4-dihidro-1H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-2-carboxilato de bencilo
Paso 1
28
A una solución de 7-formil indol (2,4 g, 16,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (60 mL) se añadió aminoetanol (1,2 mL, 19,8 mmol) seguido de ácido acético glacial (2,0 mL) y triacetoxiborhidruro de sodio (3,5 g, 16,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró mediante la adición de agua (10 mL) e hidróxido de sodio 1,0 M (10 mL). La fase orgánica se separó entonces y la fase acuosa se extrajo con 1,2-dicloroetano (40 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (2 x 30 mL), agua (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta secarse. Se obtuvo el 2-[(1H-indol-7-ilmetil)-amino]-etanol (4,4 g) como un aceite LCMS (M+H) = 189.
Paso 2
29
A una solución de 2-[(1H-indol-7-ilmetil)-amino]-etanol (4,4 g) en 1,2-dicloroetano (40 mL) se le añadió trietilamina (4,85 mL, 34,6 mmol) seguido de cloroformato de bencilo (3,57 mL, 25,34 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se paró mediante la adición de agua (20 mL), e hidróxido de sodio 1,0 M (10 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 1,2-dicloroetano (20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 1,0 M (20 mL), agua (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 20% acetato de etilo en hexanos hasta 40% acetato de etilo en hexanos para proporcionar (2-hidroxi-etil)-(1H-indol-7-ilmetil)-carbamato de bencilo (2,79 g, 52% rendimiento combinado en dos pasos) como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 9,97 (br s, 1H), 7,75-6,9 (m, 8H), 6,54 (br s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,9-4,6 (m, 3H), 3,85-3,57 (m, 2H), 3,55-3,23 (m, 3H); LCMS M+H = 325.
Paso 3
30
A una solución de (2-hidroxi-etil)-(1H-indol-7-ilmetil)-carbamato de bencilo (2,79 g, 8,61 mmol) en diclorometano (50 mL) se añadió trietilamina (1,56 mL, 11,2 mmol). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,74 mL, 9,47 mmol) por goteo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 2 horas. La mezcla se paró después con agua (30 mL) e hidróxido de sodio 1,0 M (10 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 mL). Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 1,0 M (20 mL), agua (30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta secarse. Se obtuvo metanosulfonato de 2-[benciloxicarbonil-(1H-indol-7-ilmetil)-amino]-etilo (3,46 g) como un aceite.
Paso 4
31
A una solución de metanesulfonato de 2-[benciloxicarbonil-(1H-indol-7-ilmetil)-amino]-etilo (3,46 g, 8,61 mmol) en dimetilformamida (20 mL), que se enfrió a 0ºC se le añadió hidruro de sodio (60%) en aceite mineral. La mezcla de reacción se dejó agitar a 0ºC durante 1 hora y después se paró mediante la adición de agua (40 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano para proporcionar 3,4-dihidro-1H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-2-carboxilato de bencilo (1,95 g, 74% rendimiento combinado en dos pasos) como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 7,6-7,45 (m, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 7,17-6,9 (m, 3H), 6,6-6,48 (m, 1H), 5,2-5,05 (m, 2H), 5,0-4,82 (m, 2H), 4,4-4,2 (m, 2H), 4,1-3,95 (m, 2H); LCMS (M+H) = 307.
Paso 5
32
A una solución de 3,4-dihidro-1H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-2-carboxilato de bencilo (557 mg, 1,8 mmol), en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a 0ºC, se añadió cloruro de oxalilo (238 \mul, 2,7 mmol) seguido de otra porción de cloruro de oxalilo (340 \mul, 3,85 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC hasta que todo el material de partida se consumió antes de enfriarse a -78ºC. Se añadió entonces lentamente metóxido de sodio en metanol (0,5M) (10 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Tras 1 hora a temperatura ambiente la mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (300 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con a acetato de etilo/hexanos (1:1) para proporcionar 7-metoxioxalil-3,4-dihidro-1H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-2-carboxilato de bencilo como un sólido amarillo pálido (481 mg, 67%). 1H RMN (CDCl3) 400 MHz \delta: 8,26-8,36 (m, 2H), 7,22-7,37 (m, 6H), 7,10 (dd, 1H, J = 32,8 y 7,2 Hz), 5,11 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,94 (d, 2H, J = 22,4 Hz), 4,41-4,48 (m, 2H), 4,01-4,05 (m, 2H), 3,93 (m, 3H).
Paso 6
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33 
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A una solución de 7-metoxioxalil-3,4-dihidro-1H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-2-carboxilato de bencilo (481 mg, 1,22 mmol) y indol-3-acetamida (234 mg, 1,34 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (14 ml) a 0ºC se añadió t-butóxido de potasio (412 mg, 3,67 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadió entonces ácido clorhídrico concentrado (5 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua (500 ml), y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con a acetato de etilo/hexanos (1:1) para proporcionar 7-[4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-3,4-dihidro-1H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-2-carboxilato de bencilo como un sólido naranja/rojo brillante (1,2 g, 80%). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,66 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 10,94 (s, 1H), 7,69-7,75 (m, 2H), 7,19-7,38 (m, 6H), 6,98 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,73-6,89 (m, 3H), 6,60-6,66 (m, 2H), 4,90-5,08 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 3,95 (m, 2H).
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Ejemplo 74 Preparación de (\pm)-Trans-7-[4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il]-3,4-dihidro-1H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-2-carboxilato de bencilo 
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Se añadieron virutas de magnesio (195 mg, 8,0 mmol) a una solución de 7-[4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-3,4-dihidro-1H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-2-carboxilato de bencilo (230 mg, 0,44 mmol) en metanol anhidro (20 ml) y se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1,5 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vertió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó entonces mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 50-60% acetato de etilo en hexanos para proporcionar (\pm)-trans-7-[4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il]-3,4-dihidro-1H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-2-carboxilato de bencilo como un sólido blanco apagado (205 mg). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,56 (s, 1H), 11,03 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,21-7,43 (m, 10H), 7,09 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,92-7,00 (m, 2H), 6,82-6,89 (m, 3H), 5,04 (s, 2H), 4,87 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 4,54 (dd, 2H, J = 7,6 y 28,8 Hz), 4,30 (m, 2H), 3,92 (m, 2H).
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Ejemplo 75 Preparación de (+)-Trans-3-(1H-indol-3-il)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-il)-pirrolidina-2,5-diona 
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(\pm)-Trans-7-[4-(1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il]-3,4-dihidro-1H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-2-carboxilato de bencilo (161 mg, 0,31 mmol) y paladio 10% sobre carbono (100 mg) en metanol anhidro (15 ml) se agitaron bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un lecho de Celite y el filtrado se evaporó hasta secarse para proporcionar (+)-trans-3-(1H-indol-3-il)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-il)-pirrolidina-2,5-diona como un sólido blanco apagado (95 mg). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz \delta: 11,04 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,35-7,42 (m, 4H), 7,24 (dd, 1H, J = 2,8 y 5,6 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,89-6,98 (m, 3H), 4,52 (dd, 2H, J = 7,2 y 24,8 Hz), 4,11 (s, 2H), 4,07-4,10 (m, 2H), 3,14-3,17 (m, 2H).
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Ejemplo 76
La viabilidad celular se determinó midiendo la actividad de las enzimas de deshidrogenasa en células metabólicamente activas utilizando un compuesto de tetrazolio, MTS. El ensayo se realizó como se describe en el Boletín Nº 169 de Promega Technical (CellTiter 96 Ensayo de Proliferación celular No Radioactivo Acuoso). Se analizaron trece líneas celulares de cáncer humano (véase, por ejemplo, Tabla 1). Las células se mantuvieron a 37ºC, CO2 5%. Las células adherentes se mantuvieron en medio DMEM (4,5 g/L de glucosa) suplementada con FBS al 15% inactivado por calor, L-glutamina 10 mM, y Hepes 10 mM pH 7,5. Las células en suspensión se mantuvieron en medio RPMI 1640, suplementado con FBS al 10% inactivado por calor y Hepes 10 mM pH 7,5. En breve, las células se sembraron en placas de 96 pocillos como se describe en la Tabla 1 y se incubaron durante 16-24 horas. Los compuestos candidatos se diluyeron de forma seriada en DMSO, se diluyeron de nuevo en medios de cultivo celulares, y después se añadieron a las células (concentración final de DMSO de 0,33%). Las células se incubaron en presencia del compuesto candidato durante 72 horas. Se añadió solución de reserva de MTS (MTS 2 gm/L, PMS 46,6 mg/ml en PBS) a las células (concentración final de MTS 2 mg/L y PMS 7,67 mg/L) y se incubó durante 4 horas. Se añadió SDS a una concentración final de 1,4% y se midió la absorbancia a 490 nM a las dos horas utilizando un lector de placas. La CI50 se definió como la concentración de un compuesto que resulta en una reducción del 50% en el número de células viables en comparación con pocillos control tratados sólo con DMSO (0,33%) y se calculó utilizando análisis de regresión no lineal. Los valores de CI50 se proporcionan en la Tabla 2 para los compuestos listados.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
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Ejemplo 77
Se sembraron células MDA-MB-231 o células Paca-2 en crecimiento exponencial a 1000 células por pocillo en placas de seis pocillos y se dejaron unir durante 24 horas. Las células MDA-MB-231 y Paca-2 se cultivaron en DMEM suplementado con 10% (v/v) de suero fetal bovino (FCS) y 5 ml de penicilina/estreptomicina a 37ºC en CO2 al 5%. MDA-MB-231 y Paca-2 se establecieron como línea celular de cáncer de mama humano receptor de estrógenos negativa y línea celular de carcinoma de páncreas, respectivamente. (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona o (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona se disolvieron a una concentración de 10 mM en DMSO, y se añadieron de forma separada a las células a una concentración de 0,1, 0,25, 0,5, 1 o 2 \muM. Las placas control recibieron DMSO sólo, al mismo porcentaje que el volumen total de cultivo administrado junto con la mayor concentración de fármaco. Se observaron diariamente los cultivos celulares durante 10-15 días, después se fijaron y se tiñeron con tinción modificada de Wright-Giemsa (Sigma). El tratamiento con (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona o (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona resultó en la muerte celular de células MDA-MB-231 o células Paca-2. Véase, por ejemplo, la Figura 2. La CI50 para (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona fue de 0,5 \muM. La CI50 para (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona fue de 0,5 \muM.
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Ejemplo 78
Las células MDA-MB-231 (ATCC# HTB-26), crecidas en DMEM más suero fetal bovino inactivado por calor al 15% más HEPES 10 mM pH 7,5, se colocaron en placas de 60 mm (2 x 105 células por placa). Tras dos días, los compuestos candidatos en DMSO a varias concentraciones se diluyeron en medio de cultivo y se añadieron a placas individuales de forma que la concentración final de DMSO en el medio de cultivo celular fue de 0,1%. Tras dos días de incubación el cultivo se trató con tripsina, las células se lavaron con medio, se contaron utilizando un hemocitómetro y se colocaron en placas 500 células, incluyendo cuerpos celulares, en placas con medio 100 mM. Dos semanas más tarde se retiró el medio y las colonias de células se fijaron con metanol durante 10 minutos, se tiñeron con cristal de violeta al 1% durante 10 minutos, se lavaron con agua y se secaron al aire. Las colonias celulares se contaron visualmente cuando había más de 50 células presentes por colonia. La eficiencia de plaqueado se define como el número medio de colonias formadas divididas por 500. La fracción superviviente se define como la eficiencia de plaqueado de un compuesto candidato dividido por la eficiencia de plaqueado de DMSO multiplicado por 100. Para las titulaciones del compuesto candidato, la concentración de CI50 se determinó ajustando la ecuación y=Ae^{Bx} a los puntos de datos y extrapolando la concentración en la que la fracción de supervivencia es igual a 50. El tratamiento con (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona o (+)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il) pirrolidina-2,5-diona resulta en la muerte celular de células MDA-MB-231. Véase, por ejemplo, Figura 3. La CI50 para (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona fue de 0,62 \muM. La CI50 para (+)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona fue de 4,1 \muM.
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Ejemplo 79
La proteína quinasa C recombinante (Calbiochem) (100 ng) se incubó con (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona o (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona a 0,05, 0,5, o 10 \muM durante 15 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, una mezcla de marcaje radioactivo en tampón quinasa (Tris-HCl 20 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM) que contienen ATP 20 \muM, \gamma^{32P}-ATP 0,2 \muCi/\mul, Histona H1 0,2 \mug/\mul (Upstate) se añadió a cada muestra. La reacción quinasa se llevó a cabo durante 5 minutos a temperatura ambiente. Los productos de reacción se analizaron mediante SDS-PAGE 12% y autoradiografía.
El tratamiento de la proteína quinasa C recombinante durante 15 minutos a temperatura ambiente con (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona o (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona a las concentraciones analizadas no redujo la actividad quinasa en comparación con el tratamiento con el transportador sólo. Véase, por ejemplo, la Figura 4.
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Ejemplo 80
Las células MDA-MB-231 se cultivaron sin suero durante la noche (16 horas) en ausencia o en presencia de las concentraciones indicadas de los enantiómeros separados (+)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona y (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona. Las células se trataron con 100 ng/ml de Factor de crecimiento de hepatocitos humanos recombinantes/factor de dispersión (HGF/SF) (R&D Systems #294-HG) durante 10 minutos. Se prepararon los extractos celulares completos en tampón de lisis (Tris-HCl 20 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, Na2 EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, Triton X-100 1%, sodio pirofosfato 2,5 mM, beta-glicerofosfato 1 mM, Na3VO41 mM, leupeptina 1 \mug/ml, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM) y se sonicó. La concentración de proteína se midió mediante ensayo de Bradford utilizando el reactivo de BioRad (BioRad, Hercules, CA), de acuerdo con las indicaciones del fabricante. Las muestras (50 \mug de proteína) se resolvieron mediante SDS-PAGE al 8% bajo condiciones reductoras, y se transfirieron en una membrana PVDF (BioRad). La membrana se incubó 1 hora en TBS-T (Tris-HC50 mM l pH 7,6, NaCl 200 mM, Tween 20 0,05%) con leche al 5%. Las proteínas se detectaron mediante incubación por la noche a 4ºC en TBS-T con leche al 5% y también un anticuerpo policlonal frente a c-Met fosforilado (#3121), Erk1/2 fosforilado (#9101), proteína total Erk1/2 (#9102) (Cell Signaling Technology); o un anticuerpo monoclonal frente a (\beta-actina (A-5441) (Sigma), que se utilizó como control para la carga de proteína total. Tras un lavado exhaustivo en TBS-T, se añadió una IgG anti-conejo conjugado con peroxidasa de rábano picante (1:5000) o IgG anti-ratón (1:2000) (Amersham Biosciences) durante 1 hora, y se visualizaron las bandas de proteína específica utilizando un sistema de detección aumentado de quimioluminescencia (Amersham Biosciences), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Véase, por ejemplo, la Figura 5.
El tratamiento con (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona inhibe la autofosforilación basal y la inducida por HGF de c-Met a una concentración de al menos 500 nM. (+)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona posee un efecto inhibidor parcial sobre la fosforilación de c-Met a concentraciones más altas (de 10 a 20 \muM). Adicionalmente, (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona disminuye la fosforilación de ERK1/2; una diana corriente abajo bien conocida en la señalización del receptor tirosina quinasa de c-Met. Véase, por ejemplo, la Figura 5.
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Ejemplo 81
Ratones desnudos atímicos hembra fueron inyectados (CRL:NU/NU-nuBR) por vía subcutánea en el flanco con células MDA-MB-231 de cáncer de mama humano (8 x 10^{6} células/ratón). Antes de la inyección, las células MDA-MB-231 se cultivaron en DMEM (Invitrogen #11965-092) suplementado con suero fetal bovino al 10% (v/v) inactivado con calor (FBS), solución de tampón hepes 1% (Invitrogen #15630-080) y penicilina/estreptomicina al 1% (Invitrogen #15140-122) a 37ºC en CO_{2} al 5%. Los tumores se dejaron crecer a aproximadamente 50 mm^{3} en tamaño. Los animales se aleatorizaron en tres grupos de cinco animales por grupo. Al día diez tras la inyección, los ratones con tumores establecidos se trataron intraperitonealmente con (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona (160 mg/kg), (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona (160 mg/kg) administrada en aceite de semilla de amapola yodado (lipiodol) como vehículo a 10 mg/ml, o vehículo control. El fármaco o el vehículo se administró cada tres días durante un total de diez dosis (q3dx10). Se analizó el tamaño del tumor periódicamente durante el estudio. Para cada sujeto, el volumen del tumor se calculó utilizando la fórmula (L x W^{2})/2 en la que L y W son la longitud y anchura del tumor, respectivamente. La media aritmética del volumen del tumor se calculó para cada grupo de tratamiento +/- error estándar de la media (EEM). Las medias para cada grupo se normalizaron respecto a la media del volumen inicial del tumor para poder determinar las veces en que aumenta el volumen del tumor. Véase, por ejemplo, la Figura 6.
El tratamiento con (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona o (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona a 160 mg/kg redujo la media del volumen normalizado del tumor de un xenoinjerto de cáncer de mama humano en un 80,5% (p = 0,0037) y 43,5% (p = 0,133), respectivamente, comparado con el control tratado con vehículo. Véase, por ejemplo, la Fig. 6.
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Ejemplo 82
Ratones desnudos atímicos hembra fueron inyectados (CRL:NU/NU-nuBR) por vía subcutánea en el flanco con células MDA-MB-231 de cáncer de mama humano (8 x 10^{6} células/ratón). Antes de la inyección, las células MDA-MB-231 se cultivaron en DMEM (Invitrogen #11965-092) suplementado con suero fetal bovino al 10% (v/v) inactivado con calor (FBS), solución de tampón hepes 1% (Invitrogen #15630-080) y penicilina/estreptomicina al 1% (Invitrogen #15140-122) a 37ºC en CO2 al 5%. Los tumores se dejaron crecer a aproximadamente 50 mm^{3} en tamaño. Los animales se aleatorizaron en tres grupos de ocho animales por grupo. Al día cuatro tras la inyección, los ratones con tumores establecidos se trataron intraperitonealmente con (\pm)-Cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona (80 mg/kg), (\pm)-Trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona (80 mg/kg) administrada en DMA/PEG 400 (1:4 v/v) como vehículo a 50 mg/ml, o vehículo control intraperitonealmente. El fármaco o el vehículo se administró una vez al día durante cinco días consecutivos seguido de dos días consecutivos de no tratamiento (un ciclo de dosis de administración). Se administró un total de cuatro ciclos de tratamiento. Se analizó el tamaño del tumor periódicamente durante el estudio. Para cada sujeto, el volumen del tumor se calculó utilizando la fórmula (L x W^{2})/2 en la que L y W son la longitud y anchura del tumor, respectivamente. La media aritmética del volumen del tumor se calculó para cada grupo de tratamiento +/- error estándar de la media (EEM). Cada punto de dato en la Figura 6 representa la media aritmética +/- error estándar de la media (EEM) de ocho tumores.
El tratamiento con (\pm)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il) pirrolidina-2,5-diona o (\pm)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona a 80 mg/kg redujo la media del volumen del tumor de xenoinjerto de cáncer de mama humano en un 73,4% (p = 0,04) y 69,4% (p = 0,075), respectivamente, comparado con el control tratado con vehículo. Véase, por ejemplo, la Fig. 7.
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Ejemplo 83 (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona induce la muerte celular de un amplio rango de células tumorales, que se correlaciona con su capacidad de inhibir la fosforilación de c-Met
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Para determinar la inhibición de c-met, las células MCF-7 y MDA-MB-231 de cáncer de mama humano, células de cáncer de colon humano DLD1 y HT29, células de cáncer de páncreas humano PACA2 y PANC-1 y células de cáncer de pulmón de células grandes humanas NCI-H441 (H441) en crecimiento exponencial se les dejó en suero FBS 0,5% y se trataron con cantidades crecientes de (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona durante 24 horas como se ha indicado. Se dejaron entonces las células sin estimular o estimuladas con 100 ng/mL de HGF durante 10 minutos y se prepararon los extractos celulares enteros. Los lisados de células enteros (50 \mug) se resolvieron mediante SDS-PAGE, se transfirieron a una membrana de PVDF, y se utilizó un ensayo de sistema aumentado de quimioluminescencia (ECL) para determinar el estado de fosforilación de c-Met. Se obtuvo un anticuerpo policlonal frente a fosfo c-Met (Y1349) (fosfo-c-Met) de Biosource International y un anticuerpo monoclonal frente a \beta-actina se compró a Invitrogen. El porcentaje de inhibición se determinó mediante densitometría utilizando el programa Scion Image.
Para los ensayos de formación de colonias (EFC), se sembraron 2.000 células por pocillo en crecimiento exponencial en placas de 6 pocillos y se permitió su adhesión durante 24 horas. Se añadieron concentraciones crecientes de (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona (desde 0,01 a 30 \muM) al medio durante otras 24 horas. Tras 24 horas de exposición, se eliminó el fármaco y se añadió medio fresco para los siguientes 14-21 días, permitiendo la formación de colonias. Las células se fijaron y tiñeron con GEMSA (Gibco BRL). las colonias de más de 50 células se puntuaron como supervivientes y el porcentaje de supervivencia celular se representó para determinar la CI50.
Se encontró que la (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona inhibe potentemente el crecimiento e induce la apoptosis sobre un amplio rango de líneas celulares de tumores humanos. La CI50 de (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona para los tipos de tumores sólidos que expresan c-Met está en el rango de 0,1-0,7 \muM tras la exposición a (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona durante 24 horas, tal como se ha determinado mediante el ensayo de formación de colonias (EFC). Más en concreto las células que carecen de c-Met como NCI-H661 (células de cáncer de pulmón de células grandes) y NCI-H446 (células de cáncer de pulmón de células pequeñas) proporcionaron unas CI50 de aproximadamente 10 veces superior para (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, indicando claramente una correlación entre la presencia de c-Met y la sensibilidad citotóxica de las células hacia (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona. Deberá notarse que la CI50 de (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona sobre la inhibición de c-Met y la citotoxicidad celular tras 24 horas de tratamiento son altamente comparables en las células cancerígenas que expresan c-Met.
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Ejemplo 84 (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona induce la apoptosis en células cancerígenas
Las células de cáncer de pulmón humanas A549 en una placa de 96 pocillos (Costar 3603, 5.000/pocillo) se trataron con A) DMSO como control; B) (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona 1,2 \muM durante 38 horas antes de añadir Anexina V fluorescente 1:200 (verde) y yoduro de propidio 1:500 (magenta, concentración final de 1 \mug/mL). El procedimiento de marcaje se dejó a 37ºC durante 20 minutos seguido de la adquisición y análisis de la imagen utilizando un citómetro IC100 Image (Beckman Coulter, Inc) con una amplificación 10X.
Para determinar si la (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona trabaja principalmente a través de un mecanismo citostático o apoptótico, las células cancerígenas expuestas a (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona se tiñeron con Anexina V marcada con fluorescencia (verde fluorescente) y yoduro de propidio (fluorescencia magenta brillante). La anexina V es un reactivo bien validado que se une específicamente con alta afinidad a la membrana fosfatidilserina externalizada, un marcador temprano del inicio de la apoptosis, mientras que el yoduro de propidio es un marcador de la muerte celular. La incubación de células de cáncer de pulmón humano (A549) con (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona 1,2 \muM durante 38 horas indujo a las células a la apoptosis como se puede ver por la fuerte tinción con anexina V. Un pequeño porcentaje de células (\sim10-20%) se tiñeron también con ambas anexina V y yoduro de propidio, indicando que una subpoblación de células tratadas con (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona ya estaban muertas a las 38 horas. Estos datos son consistentes con la muerte celular inducida por (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona a través de la activación de mecanismos apoptóticos. (Véase la
Figura 8).
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Ejemplo 85 (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona inhibe la invasión celular del cáncer metastásico
Las células MDA-MB-231 se pretrataron con concentraciones indicadas de (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona durante 24 horas. Se colocaron 300 \mul de cada suspensión celular (a una concentración de 0,5 X 10^{6} células/mL en medio libre de suero) en insertos individuales y se incubaron durante 24 horas a 37ºC. Los pocillos inferiores que albergaban los insertos contenían 500 \mul de medio FBS al 10%. A las 24 horas el medio de los insertos se aspiró y las células que no pudieron invadir se eliminaron suavemente del interior de los insertos con un bastoncillo de algodón. Cada inserto se transfirió entonces a un pocillo limpio que contenía solución de tinción celular y se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La parte inferior del inserto se destiñó mediante la incubación en solución de extracción y se midió la DO a 560 nM. La (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona inhibió la migración a lo largo de los intersticios en cultivos confluyentes de células cancerígenas MDA-MB-231. Los datos representan la media de dos experimentos independientes. (Véase Figura 9).
La morbilidad y mortalidad que resultan de la mayoría de cánceres es el resultado de la invasión local y metástasis de los tumores primarios hacia otros tejidos. Este proceso depende principalmente de la motilidad y crecimiento de las células tumorales. La activación de c-Met mediante HGF induce una serie de respuestas celulares incluyendo motilidad, invasión, curación de heridas y regeneración de tejido. Se ha establecido que la activación aberrante de c-Met juega un papel crítico en el desarrollo y progresión de tumores primarios y metástasis secundarias. HGF posee la capacidad de disociar las capas epiteliales, para estimular la motilidad celular e invasión a través de los sustratos de la matriz extracelular y la producción de HGF se correlaciona con metástasis tumoral in vivo.
Como se ha mostrado antes, la (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona inhibe el fenotipo invasivo de las células de cáncer de mama MDA-MB-231 con una CI50 estimada de aproximadamente 500 nM. Se pueden ver resultados similares con células cancerígenas de cerebro y pulmón (datos no mostrados).
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Ejemplo 86 Modelo de xenoinjerto de cáncer de mama
La (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona muestra eficacia en un xenoinjerto de cáncer de mama humano. Las células MDA-MB-231 de cáncer de mama humano se inocularon por vía subcutánea en ratones desnudos atímicos hembra (8,0x10^{6} células/ratón) y se dejó que formaran tumores palpables. Una vez los tumores alcanzaron aproximadamente 60 mm^{3}, los animales se trataron por vía oral con (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona a 200 mg/kg o vehículo control diariamente (5 días consecutivos, seguido de un descanso de dosis de 2 días). La (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona se formuló en PEG 400: Vitamina E TPGS 20% (60:40). Los animales recibieron un total de 20 dosis de (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona o vehículo control. Los tumores se midieron a lo largo del tratamiento y el periodo de observación post-tratamiento. Cada punto representa la media \pm EEM de diez tumores. (Véase Figura 10).
El tratamiento con (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona como monoterapia fue efectiva en el enlentecimiento del crecimiento tumoral. Se calculó la inhibición del crecimiento tumoral mediante (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona en un 79% y fue estadísticamente significativa (p = 0,009). No hubo un cambio significativo en el peso corporal debido a la administración oral del vehículo o (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona a 200 mg/kg.
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Ejemplo 87 Modelo de xenoinjerto de cáncer de colon
En este modelo de xenoinjerto de cáncer de colon humano, las células de cáncer de colon humano HT29 se inocularon por vía subcutánea en ratones desnudos atímicos hembra (5,0x10^{6} células/ratón) y se dejó que formaran tumores palpables. Una vez los tumores alcanzaron aproximadamente 60 mm^{3}, los animales se trataron por vía oral con (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona a 200 mg/kg o 300 mg/kg, o vehículo control diariamente (5 días consecutivos, seguido de un descanso de dosis de 2 días). La (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona se formuló en PEG 400: Vitamina E TPGS 20% (60:40). Los animales recibieron un total de 20 tratamientos de (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona o vehículo control. Los tumores se midieron a lo largo del tratamiento y el periodo de observación post-tratamiento. Cada punto representa la media \pm EEM de diez tumores. (Véase Figura 11).
En este modelo de xenoinjerto de cáncer de colon altamente agresivo, los animales dosificados con 200 mg/kg o 300 mg/kg como monoterapia mostraron una inhibición de crecimiento tumoral significativa, siendo más eficiente 300 mg/kg que 200 mg/kg. La (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona dosificada a 200 mg/kg mostró una inhibición de crecimiento tumoral óptima del 39% (p = 0,006) mientras que a 300 mg/kg mostró una inhibición de crecimiento tumoral óptima del 55% (p = 0,00001). No hubo un cambio significativo en el peso corporal debido a la administración oral del vehículo control o (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona a 200 mg/kg o 300 mg/kg.
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Ejemplo 88 Modelo de xenoinjerto de cáncer de páncreas
La (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona muestra eficacia en un modelo de xenoinjerto de cáncer de páncreas humano. Las células de cáncer de páncreas humano PACA-2 se inocularon por vía subcutánea en ratones desnudos atímicos hembra (5,0x10^{6} células/ratón) y se dejó que formaran tumores palpables. Una vez los tumores alcanzaron aproximadamente 60 mm^{3}, los animales se trataron por vía oral con (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona a 200 mg/kg o 300 mg/kg o vehículo control diariamente (5 días consecutivos, seguido de un descanso de dosis de 2 días). La (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona se formuló en PEG 400: Vitamina E TPGS 20% (60:40). Los animales recibieron un total de 20 dosis de (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona o vehículo control. Los tumores se midieron a lo largo del tratamiento y el periodo de observación post-tratamiento. Cada punto representa la media \pm EEM de diez tumores. (Véase Figura 12)
El tratamiento con (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona como monoterapia a 200 mg/kg o 300 mg/kg mostró una inhibición de crecimiento tumoral significativa, con 200 mg/kg y 300 mg/kg siendo igualmente efectivos. La (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona dosificada a 200 mg/kg mostró una inhibición de crecimiento tumoral óptima del 58% (p = 0,036) mientras que a 300 mg/kg mostró una inhibición de crecimiento tumoral óptima del 60% (p = 0,018). No hubo un cambio significativo en el peso corporal debido a la administración oral del vehículo control o (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona a 200 mg/kg y 300 mg/kg.

Claims (31)

1. Un compuesto pirroloquinolinil-pirrolidina-2,5-diona de fórmula IVa, IVb, Va, o Vb, o sal farmacéuticamente aceptables de la misma:
55
en el que:
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, F, Cl, Br, I, -NR5R6, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), y -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo; en el que el arilo es un grupo carbocíclico aromático con uno, dos o tres anillos aromáticos que pueden fusionarse con uno o más anillos adicionales carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos con 4 a 9 miembros; en el que el heteroarilo es un grupo heteroaromático con uno, dos o tres anillos que contienen de 1-4 heteroátomos, incluyendo grupos heteroaromáticos con uno, dos o tres anillos que contienen de 1-4 heteroátomos fusionados con uno o más anillos no aromáticos adicionales que tienen de 4 a 9 miembros; en el que el heterociclilo es una estructura estable no aromática en anillo saturada o no saturada que puede estar fusionada, spiro o unida por puentes para formar un anillo adicional, en el que cada heterociclo consiste de uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, incluyendo estructuras estables en anillo monocíclico heterocíclico no aromáticas de 3-7 miembros y estructuras en anillo bicíclico heterocíclico de 8-11 miembros; y en el que el alquilo sustituido o ciclo-alquilo sustituido es un alquilo o ciclo-alquilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en flúor, arilo, heteroarilo, y -O-alquilo-(C_{1}-C_{6});
R4 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), y -CH_{2}R7;
R5, R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo-(C_{1}-C_{6});
R7 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en -O-P(=O)(OH)_{2}, -O-P(=O) (-OH) (-O-alquilo-(C_{1}-C_{6})), -O-P(=O) (-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, -O-P(=O)(-OH)(-O-(CH2)-fenilo), -OP(=O)(-O-(CH_{2})-fenilo)_{2}, un grupo ácido carboxílico, un grupo ácido amino carboxílico, y un péptido;
Q se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo;
X se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH_{2})-, -(NR8)-, S, y O;
R8 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -C(=O)-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), y -C(=O)-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido;
Y se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH_{2})- o un enlace;
en el que dicho grupo arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -NR5R6, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), -ciclo-alquilo (C_{3}-C_{9}) sustituido, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}) sustituido, -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}) sustituido, -arilo, -aril-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -aril-O-alquilo -(C_{1}-C_{6}), -O-arilo, -O-alquil-(C_{1}-C_{4})-arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-alquil-(C_{1}-C_{4})-heterociclo, y -(S(=O)_{2})alquilo-(C_{1}-C_{6}); y m es 1 o 2.
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2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es un grupo indolilo o un grupo indolilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en: F, Cl, Br, I, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6})fluoro-sustituido, ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), 1.ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9})fluoro-sustituido, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-alquilo-(C_{1}-C_{6})fluoro-sustituido, -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9}), -O-ciclo-alquilo-(C_{3}-C_{9})fluoro-sustituido, -arilo,
-O-arilo, -O-alquil-(C_{1}-C_{4})-arilo, -O-alquil-(C_{1}-C_{4})heterociclo, y -S(=O)_{2}alquilo-(C_{1}-C_{6}).
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es -CH_{2}R7, y R7 es -O-P(=O)(OH)_{2}, -O-P(=O) (-OH) (-O-alquilo (C_{1}-C_{6})), -O-P (=O) (-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, un grupo ácido carboxílico, un grupo ácido amino carboxílico o un péptido.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R7 es -O-P(=O)(OH)_{2}, -OP (=O) (-OH) (-O-alquilo (C_{1}-C_{6})), o -O-P(=O) (-O-alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R7 es un grupo ácido carboxílico, un grupo ácido amino carboxílico o un péptido.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R7 es alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, o valina.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R7 es L-alanina, L-arginina, L-asparagina, L-ácido aspártico, L-cisteína, L-glutamina, L-ácido glutámico, L-glicina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptófano, L-tirosina, o L-valina.
8. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R7 es un péptido.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que dicho péptido está compuesto por dos o más iminoácidos o aminoácidos seleccionados de entre el grupo que consiste en: L-alanina, L-arginina, L-asparagina, L-ácido aspártico, L-cisteína, L-glutamina, L-ácido glutámico, L-glicina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptófano, L-tirosina, y L-valina.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X se selecciona de entre el grupo que consiste en -(NR8)-, S, y O.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 2.
12. El compuesto de la reivindicación 1 se selecciona de entre el grupo que consiste en (+)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolinil)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, (-)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, (+)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, y (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona.
13. El compuesto de la reivindicación 1 es (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IVa, IVb, Va, o Vb como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma junto con uno o más transportadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14 en el que el compuesto es (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona.
16. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula IVa, IVb, Va o Vb como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno celular proliferativo.
17. El uso de la reivindicación 16, en el que dicho trastorno celular proliferativo es una condición precancerosa.
18. El uso de la reivindicación 16, en el que dicho trastorno celular proliferativo es un cáncer.
19. El uso de la reivindicación 18, en el que dicho cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, leucemia mielogénica crónica, melanoma, o cáncer de ovarios.
20. El uso de la reivindicación 16, en el que dicho trastorno celular proliferativo es un trastorno celular proliferativo de la mama.
21. El uso de la reivindicación 20, en el que dicho trastorno celular proliferativo de la mama es una condición precancerosa de la mama.
22. El uso de la reivindicación 21, en el que dicha condición precancerosa de la mama se selecciona de entre el grupo que consiste en hiperplasia atípica de la mama, carcinoma ductal in situ, y carcinoma lobular in situ.
23. El uso de la reivindicación 20, en el que dicho trastorno celular proliferativo de la mama es cáncer de mama.
24. El uso de la reivindicación 23, en el que dicho cáncer de mama es un cáncer de mama receptor de estrógenos negativo.
25. El uso de la reivindicación 18, en el que dicho tratamiento del cáncer comprende una reducción del tamaño del tumor.
26. El uso de la reivindicación 18, en el que el cáncer es un cáncer metastásico.
27. El uso de la reivindicación 26, en el que dicho tratamiento del cáncer comprende la inhibición de la invasión celular del cáncer metastásico.
28. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 16-27, 30 o 31, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en (+)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, (-)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, (+)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, y (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona.
29. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 16-27, 30 o 31, en el que el compuesto es (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona.
30. El uso de la reivindicación 16, en el que las células con el trastorno proliferativo contienen DNA que codifica c-Met.
31. El uso de la reivindicación 30, en el que las células poseen una actividad constitutivamente aumentada de c-Met.
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