ES2354320A1 - Ciclopéptidos marcados magnéticamente con complejos de lantánidos. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se dirige a la utilización de ciclopéptidos capaces de coordinar de forma efectiva elementos de la serie de los lantánidos, preferentemente iones metálicos como Gd3+. Dichas unidades cíclicas pueden autoensamblarse dando lugar a la formación de estructuras nanotubulares marcadas magnéticamente. De esta forma, se puede llevar a cabo la preparación de nanotubos para su aplicación como agentes de contrate para Imagen por Resonancia Magnética(IRM). Debido a la forma de sus agregados supramoleculares poseen propiedades magnéticas anisotrópicas con aplicaciones en la detección precoz de diversos cánceres y problemas de ateroesclerosis. En segundo lugar, esta patente también está dirigida a la síntesis de intermedios útiles para la obtención de ciclopéptidos y agentes quelatantes de metales.
Description
Ciclopéptidos marcados magnéticamente con
complejos de lantánidos.
La presente invención se dirige a los compuestos
de fórmula VI, ciclopétidos marcados magnéticamente con complejos de
lantánidos con propiedades magnéticas anisotrópicas debido a la
forma de sus agregados supramoleculares, lo que los hace útiles como
agentes de contraste para Imagen por Resonancia Magnética (IRM) y
especialmente para la detección precoz de cánceres y/o
arteroesclerosis; también se dirige a los compuestos de fórmula I,
intermedios útiles en la preparación de los compuestos de fórmula
VI; y al procedimiento de obtención de estos compues-
tos.
tos.
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La Imagen por Resonancia Magnética (IRM)
constituye una de las herramientas más poderosas en el diagnóstico
clínico actual. Su eficacia aparece ligada tanto al desarrollo de
secuencias más eficaces de imagen, como a la preparación de nuevos
agentes de contraste (ACs) que permiten aumentar la calidad,
resolución y especificidad de las imágenes RM.
Los principales determinantes del contraste en
una imagen de RM son los tiempos de relajación de los protones del
agua, T_{1} y T_{2}. Así, cuando la diferencia de contraste
entre regiones sanas y patológicas de un tejido es muy pequeña
debido a pequeñas variaciones en los tiempos de relajación, el uso
de ACs es altamente beneficioso. Los ACs son sustancias capaces de
alterar considerablemente los tiempos de relajación de los protones
del agua en los tejidos en donde se distribuyen. El uso de estos
agentes supone una gran mejora en el diagnóstico clínico, en
términos de alta especificidad, mejor caracterización de los
tejidos, reducción de artefactos en la imagen e información
funcional de los mismos. Los ACs más utilizados en clínica son los
quelatos paramagnéticos de gadolinio; la efectividad de los mismos
para actuar como un AC se valora, en primer lugar, por la
determinación de su relajatividad, es decir por el incremento de la
relajación de los protones del agua.
En los últimos 15 años, se han publicado
numerosos artículos dirigidos al estudio de la estructura y la
dinámica de los complejos de Gd(III), lo que ha supuesto un
gran avance en la comprensión de los parámetros estructurales,
dinámicos y electrónicos determinantes en la relajatividad de estos
complejos. Los agentes de contraste más utilizados en imagen
diagnóstica son los complejos de gadolinio derivados del ácido
dietilentriaminopentaacético (DTPA) y del ácido
1,4,7,10-tetraaza-1,4,7,10-ciclododecanotetraacético
(DOTA).
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Actualmente, la investigación en este campo se
centra en el diseño y síntesis de nuevos agentes quelantes que
tengan gran afinidad por el metal paramagnético correspondiente, así
como una alta relajatividad. Recientemente, se ha descrito una nueva
serie de ácidos pirazoliletildietilentriaminotetraacéticos cuyos
complejos de Gd(III) presentan unas propiedades magnéticas
superiores a las de los complejos empleados en clínica (P.
Ballesteros García, E. Pérez Mayoral, Ligandos heterocíclicos y sus
complejos de gadolinio (III) con aplicaciones biomédicas, PCT Int.
Appl., (2006) WO 2006051142; P. Ballesteros García, E. Pérez
Mayoral, Ácidos
1-pirazoliletil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-4,7,10-triacéticos.
Aplicación de sus complejos de gadolinio (III) en el diagnóstico
clínico, PCT Int. Appl., (2006), WO 2006051142. Recientemente el
grupo de investigación de los Prof. Paloma Ballesteros y Sebastián
Cerdán (UNED-CSIC) ha demostrado, mediante el empleo
de nanotubos de carbono que contienen 1,8 y 0.7% en peso de cobalto
y níquel, respectivamente, que presentan propiedades magnéticas
anisotrópicas. (S. Cerdán García-Esteller, P. López
Larrubia, L. Nieto Charques, P. Ballesteros García, E. Pérez
Mayoral, V. Negri. Materiales nanoestructurados tubulares con
propiedades magnéticas anisotrópicas. Procedimiento de obtención y
sus aplicaciones,
P200800024).
P200800024).
\newpage
En general, los ACs pueden considerarse como
sustancias capaces de dar información acerca del entorno biológico
de los tejidos. El diagnóstico temprano del cáncer y de enfermedades
vasculares, como la ateroesclerosis, junto con el seguimiento de una
terapia efectiva, puede realizarse empleando nuevas sondas capaces
de dar información sobre acontecimientos específicos que ocurren
tanto a nivel celular como molecular. Más concretamente, la
ateroesclerosis es una enfermedad sistémica que se caracteriza por
la acumulación de placas lipídicas en las paredes de los vasos
sanguíneos, siendo una de las principales causas de mortalidad en
los países desarrollados a nivel mundial. Por ello, es necesario el
desarrollo de nuevos agentes para diagnosticar, de manera temprana,
esta enfermedad.
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En la presente invención se describe una nueva
generación de agentes de contraste (Acs) basados en ciclopéptidos,
capaces de auto-ensamblarse mediante enlaces de
hidrógeno dando lugar a estructuras de naturaleza tubular, cuyos
complejos de lantánidos presentan propiedades magnéticas
anisotrópicas. La naturaleza tubular de los ligandos ciclopeptídicos
es una característica importantísima la cual permite distinguir
entre flujo turbulento y laminar, aumentando de esta forma la
eficacia de los ACs para su uso en IRM. Una de las principales
ventajas de la invención es su biocompatibilidad debido al carácter
peptídico.
Además resulta fácil modificar la estructura
aminoacídica del ciclopéptido sin alterar su capacidad para
autoensamblarse y formar nanotubos, así como sus propiedades
paramagneticas, ya que sólo uno de los aminoácidos que componen el
ciclopéptido se emplea para la unión con el ligando quelatante del
lantánido.
En un aspecto la invención se dirige a los
intermedios de fórmula general I
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su mezcla racémica, cada uno de sus
enantiómeros, sus diasteroisomeros o sus sales farmacéuticamente
aceptables, en
donde
R^{1} se selecciona entre H o los radicales
alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado,
alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales
está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno,
hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR),
aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR'), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea
mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida
(-NRCONRR'), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo,
heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no
saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{2} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre H o los radicales alquílico lineal o
ramificado, alquenílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos
radicales está opcionalmente sustituido por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos
entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR),
alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano
(-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono
(-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o
disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó
-NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo
(-NRCOOR'), arilo, biciclo, heterocíclico nitrogenado, oxigenado o
sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{3} se selecciona entre H o los radicales
alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado,
alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales
está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno,
hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR),
aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea
mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida
(-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono
o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo
de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar
cualquiera de dichos radicales cíclicos eventualmente modificados
por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos
entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH),
tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR),
cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
q es un número entero seleccionado de forma
independiente entre 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
de este modo el número de aminoácidos que
constituyen el ciclopétido es variable según el valor de q; asimismo
dependiendo del valor de q habrá un número variable de sustituyentes
R^{6}, que serán seleccionados de forma independiente entre
H o los radicales alquílico lineal o ramificado,
alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado,
donde cada uno de estos radicales está opcionalmente sustituido por
uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes,
independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O),
tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi
(-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'
R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales cíclicos eventualmente modificados por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
(-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'
R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales cíclicos eventualmente modificados por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{5} es uno de los polietilenamino derivados
cíclicos o acíclicos de formula general (II) o (III)
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\vskip1.000000\baselineskip
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en los que Z puede ser seleccionado
entre H, Li, Na, K, N-metilglucosamina, bencilo ó tercbutilo
(t-Bu);
\newpage
X representa un grupo seleccionado entre amidas
(-CONH- ó -NHCO-), aminas (-NR-), esteres (-COO- ó -OCO-),
éteres (-O-), tioéteres (-S-), disulfuros (-SS-), ureas (-NHCONH-), carbamatos (-NHCOO- ó -OCONH-), mono o biciclo arilos o heteroarilos nitrogenado, oxigenado ó sulfurados, saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros, o conectores de fórmula general IV
éteres (-O-), tioéteres (-S-), disulfuros (-SS-), ureas (-NHCONH-), carbamatos (-NHCOO- ó -OCONH-), mono o biciclo arilos o heteroarilos nitrogenado, oxigenado ó sulfurados, saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros, o conectores de fórmula general IV
en donde Ar representa un grupo
mono o bicíclico arílicos, o heteroarílicos nitrogenados, oxigenados
o sulfurados que contienen 5 ó 6
miembros;
m, n, p son números enteros seleccionados de
forma independiente entre 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
A, B, D, se seleccionan de forma independiente
entre los átomos de nitrógeno (N), azufre (S), oxígeno (O) ó carbono
(C); en caso de que dichos átomos sean N ó C, están opcionalmente
sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes,
independientemente elegidos entre hidrógeno, halógeno, hidroxi
(-OH), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR),
acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}),
alcoxicarbonilo (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'),
amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'),
carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono
(-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONR'R''), o trisustituida
(-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo,
heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado, saturado o no
saturado que contiene 5 ó 6 miembros, radicales alquílico lineal o
ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o
ramificado, pudiendo estar cualquiera de dichos radicales
eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos
o diferentes, elegidos entre halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo
(=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR),
acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano
(-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR)
o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida
(-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o
trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'),
heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no
saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
m es un número entero seleccionado de forma
independiente entre 0, 1, 2, 3, 4 ó 5. Hay tantos R^{7} como el
valor que adopte m, dichos R^{7} se seleccionan de forma
independiente entre H o los radicales alquílico lineal o ramificado,
alquenílico lineal o ramificado, pudiendo estar cualquiera de dichos
radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo
(=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR),
acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}),
alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'),
amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'),
carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono
(-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR'), o trisustituida
(-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo,
heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no
saturado que contiene 5 ó 6 miembros.
R, R' y R'' pueden ser seleccionados de forma
independiente entre hidrógeno o los radicales alquílico lineal o
ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o
ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o
bicicloarilo, heterociclos saturados o no saturados (teniendo un
máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S); pudiendo
estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituidos por
uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre
halógeno, hidroxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo,
ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclo nitrogenado,
oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6
miembros.
En un aspecto más concreto la invención se
dirige hacia los intermedios de fórmula I en donde
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{7} se
seleccionan independientemente entre H o un radical alquílico lineal
o ramificado,
R^{3} y R^{6} se seleccionan entre H o los
radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o
ramificado, alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos
radicales está opcionalmente sustituido por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos
entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR),
alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano
(-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono
(-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o
disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó
-NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo
(-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos
saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos
radicales cíclicos eventualmente modificados por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos
(-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi
(-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo,
fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil
(-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{5} se selecciona entre las estructuras de
fórmula general (II) o (III)
en donde Z se selecciona entre H,
Li, Na, K, N-metilglucosamina, bencilo ó tercbutilo
(t-Bu);
X se selecciona entre amida (-CONH- ó -NHCO-),
éster (-COO- ó -OCO-), éter (-O-), tioéteres (-S-), disulfuro
(-SS-), o conectores de fórmula general IV o conectores de fórmula
general IV
en donde Ar representa un grupo
mono o bicíclico arílicos, o heteroarílicos nitrogenados, oxigenados
o sulfurados que contienen 5 ó 6
miembros;
m, n, p y q son números enteros seleccionados de
forma independiente entre 0, 1, 2, 3,4 ó 5;
A, B y D son sustituyentes alquílicos.
En un aspecto todavía más concreto la invención
se dirige a los compuestos de fórmula I:
- en donde A, B y D son -CH_{2}-, X es una
amida (-CONH-), m es 0, n y p son 2, q es 1, R^{1}, R^{3} y
R^{6} son Me, R^{2} y R^{4} son H, R^{5} es la estructura
II, donde Z es terc-butilo, o
- en donde A, B y D son -CH_{2}-, X es una
amida (-CONH-), m es 0, n y p son 2, q es 1, R^{2}, R^{3} y
R^{6} son Me, R^{1} y R^{4} son H, R^{5} es la estructura
II, donde Z es terc-butilo, o
- en donde A, B y D sin -CH_{2}-, X es una
amida (-CONH-), m es 0, n y p son 2, q es 2, R^{2}, R^{3}, y
R^{6} son Me, R^{1} y R^{4} son H, R^{5} es la estructura
II, donde Z es terc-butilo.
Los compuestos de fórmula I son intermedios
útiles en la preparación de los compuestos de fórmula VI.
En otro aspecto la invención se dirige a los
compuestos de fórmula general VI
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su mezcla racémica, cada uno de sus
enantiómeros, sus diasteroisomeros o sus sales farmacéuticamente
aceptables, en
donde
R^{1} se selecciona entre H o los radicales
alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado,
alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales
está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno,
hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR),
aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR'), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea
mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida
(-NRCONRR'), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo,
heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no
saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{2} y R^{4} se selecciona entre H o los
radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o
ramificado, donde cada uno de estos radicales está opcionalmente
sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes,
independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O),
tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi
(-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'
R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo, heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
(-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'
R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo, heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{3} se selecciona entre H o los radicales
alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado,
alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales
está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno,
hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR),
aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea
mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida
(-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono
o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo
de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar
cualquiera de dichos radicales cíclicos eventualmente modificados
por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos
entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH),
tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR),
cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
q es un número entero seleccionado de forma
independiente entre 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
de este modo el número de aminoácidos que
constituyen el ciclopétido es variable según el valor de q; asimismo
dependiendo del valor de q habrá un número variable de sustituyentes
R6, que serán seleccionados de forma independiente entre
H o los radicales alquílico lineal o ramificado,
alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado,
donde cada uno de estos radicales está opcionalmente sustituido por
uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes,
independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O),
tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi
(-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'
R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales cíclicos eventualmente modificados por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
(-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'
R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales cíclicos eventualmente modificados por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{8} es uno de los polietilenamino derivados
cíclicos o acíclicos de formula general (VII) o (VIII)
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en los que Z puede ser H, Li, Na,
K, N-metilglucosamina; y Ln^{+3} pueden ser Gd, Eu, Tb, Dy,
Ho, Er, Tm y
Yb,
X representa un grupo seleccionado entre amidas
(-CONH- ó -NHCO-), aminas (-NR-), ésteres (-COO- ó -OCO-),
éteres (-O-), tioéteres (-S-), disulfuros (-SS-), ureas (-NHCONH-), carbamatos (-NHCOO- ó -OCONH-), mono o biciclo arilos o heteroarilos nitrogenado, oxigenado ó sulfurados, saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros, o conectores de fórmula general IV
éteres (-O-), tioéteres (-S-), disulfuros (-SS-), ureas (-NHCONH-), carbamatos (-NHCOO- ó -OCONH-), mono o biciclo arilos o heteroarilos nitrogenado, oxigenado ó sulfurados, saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros, o conectores de fórmula general IV
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en donde Ar representa un grupo
mono o bicíclico arílicos, o heteroarílicos nitrogenados, oxigenados
o sulfurados que contienen 5 ó 6
miembros;
m, n, p y q son números enteros seleccionados de
forma independiente entre 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
A, B, D, son cada uno de ellos se selecciona de
forma independiente entre los átomos de nitrógeno (N), azufre (S),
oxígeno (O) ó carbono (C); en caso de que dichos átomos sean N ó C,
están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre hidrógeno,
halógeno, hidroxi (-OH), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR),
aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}), alcoxicarbonilo (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONRR), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea
mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONR'R''), o trisustituida
(-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo,
heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado, saturado o no
saturado que contiene 5 ó 6 miembros, radicales alquílico lineal o
ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o
ramificado, pudiendo estar cualquiera de dichos radicales
eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos
o diferentes, elegidos entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo
(=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR),
acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano
(-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
m es un número entero seleccionado de forma
independiente entre 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; hay tantos R^{7} como el
valor que adopte m, dichos R^{7} se seleccionan de forma
independiente entre H o los radicales alquílico lineal o ramificado,
alquenílico lineal o ramificado, pudiendo estar cualquiera de dichos
radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo
(=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR),
acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}),
alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'),
amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'),
carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono
(-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR'), o trisustituida
(-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo,
heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no
saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R, R' y R'' pueden ser seleccionados de forma
independiente entre hidrógeno o los radicales alquílico lineal o
ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o
ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o
bicicloarilo, heterociclos saturados o no saturados (teniendo un
máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S); pudiendo
estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituidos por
uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre
halógeno, hidroxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo,
ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclo nitrogenado,
oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6
miembros.
En otro aspecto particular la invención se
dirige a los compuestos de fórmula VI en donde R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H o un
radical alquílico lineal o ramificado,
R^{3} y R^{6} se seleccionan entre H o los
radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o
ramificado, alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos
radicales está opcionalmente sustituido por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos
entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR),
alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano
(-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono
(-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o
disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó
-NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo
(-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos
saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos
radicales cíclicos eventualmente modificados por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos
(-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi
(-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo,
fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil
(-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{8} se selecciona entre las estructuras de
fórmula general (VII) o (VIII)
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en donde Z se selecciona entre H,
Li, Na, K,
N-metilglucosamina;
X se selecciona entre amida (-CONH- ó -NHCO-),
éster (-COO- ó -OCO-), éter (-O-), tioéteres (-S-), disulfuros
(-SS-), o conectores de fórmula general IV o conectores de fórmula
general IV
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en donde Ar representa un grupo
mono o bicíclico arílicos, o heteroarílicos nitrogenados, oxigenados
o sulfurados que contienen 5 ó 6
miembros;
m, n, p y q son números enteros seleccionados de
forma independiente entre 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
A, B y D son sustituyentes alquílicos.
Ln es Gd, Eu, Tb, Dy, Ho, Er, Tm y Yb.
En otro aspecto más particular la invención se
dirige a compuestos de fórmula VI:
- en donde A, B y D son -CH_{2}-, X es una
amida (-CONH-), m es 0, n y p son 2, q es 1, R^{1}, R^{3} y
R^{6} son Me, R^{2} y R^{4} son H, R^{8} es la estructura
II, donde Z puede ser H, Li, Na, K, o
N-metilglucosamina y el lantánido Ln^{3+} se
selecciona entre Gd, Eu, Tb, Dy, Ho, Er, Tm y Yb, o
- en donde A, B y D son -CH_{2}-, X es una
amida (-CONH-), m es 0, n y p son 2, q es 1, R^{2}, R^{3} y
R^{6} son Me, R^{1} y R^{4} son H, R`{8} es la estructura
II, donde Z puede ser H, Li, Na, K, o
N-metilglucosamina y el lantánido Ln^{3+} se
selecciona entre Gd, Eu, Tb, Dy, Ho, Er, Tm y Yb, o
- en donde A, B y D son -CH_{2}-, X es una
amida (-CONH-), m es 0, n y p son 2, q es 2, R^{2}, R^{3} y
R^{6} son Me, R^{1} y R^{4} son H, R^{8} es la estructura
II, donde Z puede ser H, Li, Na, K, o
N-metilglucosamina y el lantánido Ln^{3+} se
selecciona entre Gd, Eu, Tb, Dy, Ho, Er, Tm y Yb.
Los ciclopéptidos de fómula I y los
ciclopéptidos de fórmula VI poseen la capacidad de autoensamblarse
para dar lugar a estructuras tubulares debido a la formación de
enlaces de hidrógeno entre los carbonilos de un ciclopéptido y el NH
de los grupos amida de otro ciclopéptido.
Además según los sustituyentes seleccionados
podemos tener diferentes estructuras tubulares, de modo que cuando
R^{1} es H y R^{2} es un sustituyente seleccionado entre los
radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o
ramificado, alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos
radicales está opcionalmente sustituido por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos
entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR),
alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano
(-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR)
o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida
(-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó
-NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), tendremos un nanotubo formado por dos ciclopéptidos mediante una interacción que denominaremos gamma (\gamma-\gamma) (Figura 1, en la que los distintos grupos R se han omitido por simplicidad).
-NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), tendremos un nanotubo formado por dos ciclopéptidos mediante una interacción que denominaremos gamma (\gamma-\gamma) (Figura 1, en la que los distintos grupos R se han omitido por simplicidad).
Cuando R^{2} es H y R^{1} es un sustituyente
seleccionado entre los radicales alquílico lineal o ramificado,
alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado,
donde cada uno de estos radicales está opcionalmente sustituido por
uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes,
independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O),
tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo
(-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono
(-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), tendremos un nanotubo formado por dos ciclopéptidos mediante una interacción que denominaremos alfa (\alpha-\alpha) (Figura 2, en la que los distintos grupos R se han omitido por simplicidad).
(-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono
(-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), tendremos un nanotubo formado por dos ciclopéptidos mediante una interacción que denominaremos alfa (\alpha-\alpha) (Figura 2, en la que los distintos grupos R se han omitido por simplicidad).
En el caso de que tanto R^{1} como R^{2}
sean H se obtiene una estructura tubular formada por múltiples
ciclopéptidos (Figura 3, en la que los distintos grupos R se han
omitido por simplicidad).
La naturaleza tubular de los ligandos
ciclopeptídicos es una característica importantísima ya que permite
distinguir entre flujo turbulento y laminar, mejorando de esta forma
la eficacia de los ACs para su uso en IRM.
En otro aspecto la invención se dirige hacia un
procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula VI, que
comprende la reacción de un compuesto de fórmula general I y un
cloruro del lantánido en agua.
La obtención de los compuestos de fórmula
general I se puede realizar mediante el acoplamiento entre el
compuesto de fórmula (IX) y el ligando tipo (II) o el ligando tipo
(III),
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en donde Y se selecciona entre
ácido carboxílico, amina, alcohol, tiol, azida, alqueno terminal,
haluroalqueno terminal, alquino terminal, haluro arílico monocíclico
o bicíclico, haloheterociclo mono cíclico o bicíclico saturado o
insaturado; Y' representa un grupo seleccionado entre ácidos
carboxílicos, aminas, alcoholes, tioles, azidas, alquenos
terminales, haluroalquenos terminales, alquinos terminales, haluros
arílicos monocíclicos o bicíclicos, haloheterociclos mono cíclicos o
bicíclicos saturados o insaturados; Y e Y' se seleccionan de forma
que sus reactividades permitan formar un enlace covalente entre
ellos.
Por último, la invención se dirige hacia el uso
de los compuestos de fórmula VI en la fabricación de agentes de
contraste para Imagen por Resonancia Magnética (IMR) en el
diagnóstico clínico.
También se dirige a una composición farmacéutica
que comprende un compuesto de fórmula VI y al menos un excipiente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Y se dirige hacia un método para el diagnóstico
de arteroesclerosis mediante IMR en un mamífero, que comprende
administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad efectiva de
un compuesto de fórmula VI.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención y no deben considerarse limitantes de la misma.
El compuesto 10 se preparó mediante acoplamiento
entre el ciclopéptido 11 y el aminoéster 12 usando DIC y DMAP en DMF
como disolvente, y posterior desprotección de los ésteres
tert-butílicos en medio ácido (esquema
1).
1).
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Esquema
1
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La síntesis del hexapéptido 11 se ha llevado a
cabo siguiendo el procedimiento general conocido para la síntesis en
fase sólida de péptidos lineales empleando como grupos protectores
Fmoc-/^{t}Bu (esquema 2). Comienza con el anclaje del ácido
(1S,3R)-3-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-metil-amino)-ciclopentanocarboxílico,
(Fmoc-^{Me}N-Acp), previamente
preparado, a la resina de 2-clorotritilo (GL BIOCHEM
100-200 mesh, 1% DVB, 1 mmol/g), desprotección
selectiva del grupo amino terminal, seguida de acoplamiento con
L-Fmoc-Ala conduciendo a un
dipéptido, que por sucesivos acoplamientos de
Fmoc-^{Me}N-Acp-OH,
L-Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-^{Me}N-Acp-OH,
y
L-Fmoc-Glu(tBu)-OH
dio lugar al hexapéptido
L-Glu(O^{t}Bu)-(1S,3R)-^{Me}N-Acp-L-Ala-(1S,3R)-^{Me}N-Acp-L-Ala-(1S,3R)-^{Me}N-Acp.
Posteriormente se llevó a cabo la ciclación del hexapéptido lineal
en presencia de TBTU y DIEA en diclorometano dando lugar al
ciclopéptido 13 que por tratamiento en medio ácido fuerte
(TFA:CH_{2}Cl_{2}) condujo al ciclopéptido 11
deseado.
deseado.
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Esquema
2
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El
(1S,3R)-Fmoc-^{Me}N-AcpOH
se ha preparado a partir de la lactama de Vince, mediante su
hidrólisis ácida para dar lugar al hidrocloruro del ácido
cis-4-aminociclopent-2-enocarboxílico,
el cual tratamos con Boc_{2}O en presencia de base, obteniéndose
la correspondiente mezcla racémica del ácido
N-Boc-cis-4-aminociclopent-2-enocarboxílico.
Esta mezcla racémica se resolvió mediante una cristalización la
(+)-feniletilamina, de forma que después de tres
cristalizaciones obtenemos los 2 enantiómeros del aminoácido con un
exceso enantiomérico superior al 98%. El ácido
(1R,4S)-N-tert-butoxicarbonilaminociclopent-2-enocarboxílico
se redujo con Pd/C en atmósfera de H_{2}, el aminoácido reducido
se trató con NaH y MeI obteniendo el N-metil
aminoácido, el último paso es la desprotección del grupo amino en
medio ácido y posterior tratamiento con cloruro de
9-fluorenilmetoxicarbonilo, obteniéndose
(1S,3R)-Fmoc-^{Me}N-Acp
debidamente protegido y con la esteroquímica adecuada (esquema
3).
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Esquema
3
Por otra parte, la preparación de 12 se ha
realizado a partir de
bis(tert-butoxicarbonilamino)dietilentriamina 14 como
se indica en el esquema 4. La alquilación de 14 con
N-(2-bromoetil)ftalimida conduce a 15;
el tratamiento de dicho compuesto con ácido trifluoroacético (TFA)
en diclorometano, alquilación con bromoacetato de terc-butilo
y posterior tratamiento con hidrazina en etanol da lugar a la amina
12.
Esquema
4
Una vez sintetizado el compuesto 10 se ha
realizado un estudio por RMN que demuestra que el ciclopéptido 10 es
capaz de auto-ensamblarse, mediante enlaces de
hidrógeno entre los grupos CO de una de las
sub-unidades y los NH de otro ciclopéptido, dando
lugar a dímeros estables. Además, los cálculos computacionales
realizados, tanto en fase gaseosa como en disolución en agua,
confirman el auto-ensamblaje observado.
Los correspondientes complejos de lantánidos se
obtienen por reacción entre cantidades equimoleculares de
MCl_{3}\cdot6H_{2}O (M = lantánido) y el correspondiente ligando orgánico en disolución acuosa a temperatura ambiente a un pH entre 5-7.
MCl_{3}\cdot6H_{2}O (M = lantánido) y el correspondiente ligando orgánico en disolución acuosa a temperatura ambiente a un pH entre 5-7.
Estos complejos presentan una estructura
adecuada, de naturaleza tubular, que les confiere unas propiedades
magnéticas anisotrópicas.
El segundo ejemplo, el péptido 16, se preparó
mediante la condensación de la amina 12 con el ciclopéptido 17, que
tras su posterior tratamiento con el ácido trifluoroacético dio
lugar al ciclohexapéptido deseado (esquema 5).
Esquema
5
Para la preparación de 17 se seleccionó en este
acaso una estrategia en disolución basada en la formación de los
dipéptidos
Boc-(1S,3R)-Acp-^{Me}Ala-OFm
y
Boc-(1S,3R)-Acp-Glu(OBn)-OFm,
tal como se muestra en el esquema 6. La posterior formación del
tetrapéptido
Boc-[(1S,3R)-Acp-^{Me}Ala-]_{2}OFm
por acoplamiento de los dipéptidos
Boc-(1S,3R)-Acp-^{Me}Ala-OH
(obtenido por tratamiento con piperidina) y
NH_{3}-(1S,3R)-Acp-^{Me}Ala-OFm
(tras el tratamiento con TFA), seguido de acoplamiento con el
Boc-Acp-Glu(OBn)-OH,
tras el tratamiento con TFA condujo al correspondiente hexapéptido.
La ciclación y posterior desprotección de la cadena lateral del
glutámico mediante una hidrogenolisis dio lugar al péptido 17.
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Esquema
6
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El tercer ejemplo, el péptido 21, se preparó
mediante la condensación de la amina 12 con el ciclopéptido 22, que
tras su posterior tratamiento con el ácido trifluoroacético dio
lugar al ciclohexapéptido deseado (esquema 7).
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Esquema
7
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Para la preparación de 22 se seleccionó en este
acaso una estrategia en disolución basada en la formación de los
dipéptidos
Boc-(1S,3R)-Acp-^{Me}Ala-OFm
y
Boc-(1S,3R)-Acp-Glu(OBn)-OFm,
tal como se muestra en el esquema 8. La posterior formación del
tetrapéptido
Boc-[(1S,3R)-Acp-^{Me}Ala-]_{2}OFm
por acoplamiento de los dipéptidos
Boc-(1S,3R)-Acp-^{Me}Ala-OH
(obtenido por tratamiento con piperidina) y
NH_{3}-(1S,3R)-Acp-^{Me}Ala-OFm
(tras el tratamiento con TFA). Por otro lado se sintetizo el
tetrapéptido
Boc-(1S,3R)-Acp-^{Me}Ala-(1R,3R)-Acp-Glu(OBn)-OFm
por acoplamiento de los dipéptidos
Boc-(1S,3R)-Acp-^{Me}Ala-OH
(obtenido por tratamiento con piperidina) y
H_{3}N-Acp-Glu(OBn)-OFm
(tras el tratamiento con TFA). El acopamiento de ambos
tetrapéptidos, después de ser tratado uno con piperidina y otro TFA,
dio lugar al octapéptido lineal. La ciclación y posterior
desprotección de la cadena lateral del glutámico mediante una
hidrogenolisis dio lugar al péptido 22.
\newpage
Esquema
8
Los correspondientes complejos de lantánidos se
obtienen por reacción entre cantidades equimoleculares de
MCl_{3}\cdot6H_{2}O (M = lantánido) y el correspondiente ligando orgánico en disolución acuosa a temperatura ambiente a un pH entre 5-7.
MCl_{3}\cdot6H_{2}O (M = lantánido) y el correspondiente ligando orgánico en disolución acuosa a temperatura ambiente a un pH entre 5-7.
Estos complejos presentan una estructura
adecuada, de naturaleza tubular, que les confiere unas propiedades
magnéticas anisotrópicas.
Síntesis del compuesto
10
Una disolución de la lactama de Vince (25 g,
22.9 mmol) en una disolución acuosa de HCl (10%, 1.5 L) se mantuvo
con agitación a temperatura ambiente durante 24 h. A continuación se
concentró el disolvente a presión reducida y se añadió acetona. El
sólido formado se filtro y se lavó repetidas veces con acetona
obteniéndose 37 g del ácido
cis-4-aminociclopent-2-enocarboxílico
en forma de un sólido marrón, que se utilizó en el siguiente paso de
síntesis sin previa purificación. ^{1}H RMN (D_{2}O, 250.13 MHz)
\delta 2.1 (dt, 1H, CHH), 2.70 (dt, 1H, CHH), 3.76 (s, 1H, CH),
4.42 (t, 1H, CH), 6.9-6.25 (dd, 2H, CH=CH); ^{13}C
RMN (D_{2}O, 62.83 MHz)\delta 31.6 50.1, 56.5,
130.0-136.6, 177.7. EM (Iq) [m/z (%)]: 128 ((M+H)+,
82), 111 (((M+H)+-OH), 53), 110 ((M+-OH),100), 82 ((M+-COOH),
50).
A una disolución del ácido
cis-4-aminociclopent-2-enocarboxílico
(37 g, 226.37 mmol) en agua (750 mL) y dioxano (750 mL), se le
añadió Boc_{2}O (74.02 g, 339.55 mmol) y DIEA (118.6 mL, 679.10
mmol) y la mezcla de reacción se mantubo con agitación a temperatura
ambiente durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se
acidifico hasta pH=3 con una disolución acuosa de HCl (10%) y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 mL). La combinación de las
fases orgánicas se seco con sulfato sódico anhidro, se elimino el
desecante por filtración y seguidamente se elimino el disolvente a
presión reducida. El aceite amarillo obtenido se purifica por
cristalización en una mezcla de hexano:CHCl_{3} (1:1) obteniéndose
el ácido
N-Boc-cis-4-aminociclopent-2-enocarboxílico
(41.91 g, 81%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250.13 MHz)
\delta 1.42 (s, 9H, (CH_{3})_{3}C), 1.9 (s, 1H, CHH),
2.50 (s, 1H, CHH), 3.46 (s, 1H, CH), 4.76 (t, 1H, CH), 5.90 (d, 2H,
CH=CH), 10.76 (s, 1H, OH); ^{13}C- RMN (CDCl_{3}, 62.83 MHz)
\delta 28.3, 34.2, 49.2, 55.9, 79.6, 130.1-135.9,
155.3, 178.9. E.M. (Iq) [m/z (%)]: 228 ((M+H)^{+}, 60), 171
(((M+H)^{+}-C-(CH_{3})_{3}),100),
127 ((M+H)^{+}-Boc),52), 110
((M^{+}-OH), 66). HRMS (EIS) [MH]^{+}
calculada para C_{11}H_{17}NO_{4}: 228.1158; encontrada
228.1238.
A una disolución de
Boc-\gamma-Ace (40.0 g, 176.21
mmoles) en CHCl_{3} (900 mL) se le añadió
(-)-1-feniletilamina (13.91 mL,
105.7 mmol) y hexano (900 mL) y la mezcla se dejo reposar a
temperatura ambiente durante 96 h. A continuación, se filtraron los
cristales blancos formados y se lavó con hexano. Seguidamente, el
sólido obtenido se suspendió en CH_{2}Cl_{2} (500 mL) y se lavó
con ácido clorhídrico 5% (3 x 150 mL). La combinación de las fases
orgánicas se seco con sulfato sódico anhidro, se elimino el
desecante por filtración y finalmente se elimino el disolvente a
presión reducida obteniéndose el ácido
(1R,4S)-aminociclopent-2-enocarboxílico
(15.95 g; e.e.=98%). [\alpha]_{D}^{298} = -46.05.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250.13 MHz) \delta 1.43 (s, 9H,
(CH_{3})_{3}C), 1.85- 2.53 (m, 2H, CH_{2}), 3.48 (s,
1H, CH), 4.58-4.89 (t, 1H, CH),
5.88-6.22 (d, 2H, CH=CH), 10.4 (s, 1H, COOH);
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 62.83 MHz) \delta 28.8, 33.8, 49.6,
56.3-57.3, 80.4-81.3,
131.3-135.3, 155.7-157.2,
178-09-179.3. E.M. (Iq) [m/z (%)]:
228 ((M+H)^{+}, 60), 171
(((M+H)^{+}-C-(CH_{3})_{3}),
100), 127 ((M+H)^{+}-Boc),52), 110 ((M^{+}-OH), 66). HRMS (EIS) [MH]^{+} calculada para C_{11}H_{17}NO_{4} es 228.1158; encontrada 228.1238.
100), 127 ((M+H)^{+}-Boc),52), 110 ((M^{+}-OH), 66). HRMS (EIS) [MH]^{+} calculada para C_{11}H_{17}NO_{4} es 228.1158; encontrada 228.1238.
A una disolución del ácido
Boc-(1R,4S)-aminociclopent-2-enocarboxílico
(4.8 g; 21.15 mmoles) en EtOH (40 mL) se le añadió Pd/C al 10% (0.25
g), y la mezcla de reacción se mantubo con agitación a temperatura
ambiente, bajo atmósfera de argón, durante 24 horas. Posteriormente
el crudo de reacción se filtró sobre celita, y se eliminó el
disolvente a presión reducida, obteniendo el ácido (1S,
3R)-aminociclopentanocarboxílico (4.84 g; 100%).
[\alpha]^{D}=-16.8 (c=1.0, MeOH). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 250.13 MHz) \delta 1.37 (s, 9H, 3
x(CH_{3})_{3}), 1.90(m, 2H, CH_{2}), 2.19
(m, 2H, CH_{2}), 2.80 (m, 1H,.CHH), 3.83 (s, 1H, CHH), 3.98
(s,1H,CH), 4.86 (s, 1H, CH), 6.30 (s, 1H, NH), 10.20 (s, 1H, COOH);
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 62.83 MHz) \delta 28.5, 28.8, 33.6,
36.5, 42.2, 52.4, 156.0, 182.4. E.M. (Iq) [m/z (%)]: 230
((M+H)^{+},
1), 174 (((M+H)^{+}-C(CH_{3})_{3}), 45), 130 ((M+H)^{+}-Boc),100), 112 ((M^{+}-OH), 88). HRMS (EIS) [MH]^{+} calculada para C_{11}H_{20}NO_{4} 230.1392; encontrada 230.1403.
1), 174 (((M+H)^{+}-C(CH_{3})_{3}), 45), 130 ((M+H)^{+}-Boc),100), 112 ((M^{+}-OH), 88). HRMS (EIS) [MH]^{+} calculada para C_{11}H_{20}NO_{4} 230.1392; encontrada 230.1403.
A una disolución de ácido
Boc-(1S,3R)-3-amino-N-terc-butiloxicarbonil-N-ciclopentanocarboxílico
(2.3 g; 10.04 mmoles) en THF seco (230 mL), se le añadió NaH (2 g;
50.22 mmoles) y la mezcla de reacción se mantuvo con agitación a 0ºC
durante 30 min. A continuación, se le añadió yoduro de metilo (3.13
mL; 50.22 mmoles), y la mezcla resultante se mantuvo con agitación a
temperatura ambiente durante toda la noche. Seguidamente, se
hidrolizó con agua y el disolvente se elimino a presión reducida. La
solución acuosa se lavó con Et_{2}O, y se acidificó con una
disolución acuosa de HCl al 10% hasta pH 3. Finalmente, se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La combinación de las fases orgánicas se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se elimino el desecante por
filtración y el disolvente a presión reducida obteniéndose el ácido
(1S,3R)-3-amino-N-terc-butiloxicarbonil-N-metilcyclopentanocarboxílico
(1.42 g, 98%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 250.13 MHz) \delta 4.47
(m, 1H, CH), 2.77 (m, 1H, CH), 2.69 (s, 3H,
N-CH_{3}), 2.13-1.64 (m, 6H), 1.47
(s, 9H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 62.90 MHz) \delta 181.2, 155.8,
79.6, 55.8, 41.2, 31.7, 28.3, 28.2, 27.3, 27.2; MS(Iq) [m/z
(%)]: 244 ([MH]^{+}, 3), 188 (36), 170 (30), 144 ([MH
-Boc]^{+}, 100), 126 (85), 112 (9); HRMS [MH]^{+}
calculada para C_{12}H_{22}NO_{4} 244.1549, encontrada
244.1553.
A una disolución del ácido
Boc-(1S,,3R)-3-amino-N-tert-butiloxicarbonil-N-metilciclopentanocarboxílico
(2.08 g; 8.58 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL), se le añadió TFA
(10 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo con agitación a
temperatura 30 min. A continuación, se eliminó el disolvente a
presión reducida.
A una disolución del residuo obtenido en dioxano
: H_{2}O (100 mL), se le añadió FmocCl (2.8 g, 11.1 mmoles) y la
mezcla de reacción se mantuvo con agitación durante 15 min.
Seguidamente, se añadió Na_{2}CO_{3} (2.73 g, 25.74 mmoles) y la
mezcla de reacción se mantuvo con agitación durante 12 h. A
continuación, el crudo de reacción se acidificó con una disolución
acuosa de HCl al 5% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
combinación de las fases orgánicas se secó con Na_{2}SO_{4}, se
eliminó el desecante por filtración y el disolvente a presión
reducida. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (gradiente 0-5%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 250.13 MHz) \delta 2.15-1.62 (m, 6H,
CH_{2}), 2.81 (s, 3H, N-CH_{3}), 2.83 (m, 1H,
CHCOOH), 4.25 (t, 1H, O-CH_{2}CH),
4.44 (d, 2H, O-CH_{2}CH), 4.62 (s ancho,
1H, CH-N), 7.29-7.43 (m, 4H), 7.58
(d, 2H), 7.77 (d, 2H) ppm.
El acoplamiento de
Fmoc-^{Me}N-Acp (0.313 g, 0.855
mmol), con la resina 2-clorotritilo (0.285 g, 0.285
mmol Cl) se llevó a cabo en presencia de DIEA (0.368 g, 2.85 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} durante 2 h.
Las desprotecciones selectivas de los grupos
Fmoc terminales de los aminoácidos anclados a la resina se llevaron
a cabo empleando 20% de piperidina en DMF.
Los acoplamientos de los
Fmoc-N-aminoácidos se han realizado mediante su activación
con HATU, si el aminoácido anclado en la resina está
N-metilado, y con HBTU en presencia de DIEA en DMF, siguiendo
los procedimientos habituales.
La liberación del hexapéptido de la resina se
realizó en una mezcla de ácido acético/trifluoroetanol/diclorometano
(1:1:8). El hexapéptido lineal
L-Glu(O^{t}Bu)-(1S,3R)-^{Me}N-Acp-L-Ala-(1S,3R)-^{Me}N-Acp-L-Ala-(1S,3R)-^{Me}N-Acp
se cicló con TBTU en presencia de DIEA en CH_{2}Cl_{2}. El
compuesto 13 se purificó mediante HPLC (columna Phenomenex Maxsil-
10 sílica 250x10,00 mm). Finalmente, se eliminó el disolvente a
presión reducida obteniéndose el ciclopéptido 12 en forma de un
sólido blanco (30 mg, 15%) ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 250.13 MHz)
\delta 1.32 (d. 6H, 2 x CHCH_{3}), 1.41 (s, 9H,
(CH_{3})_{3}C), 1.50-2.44 (5m, 22H,
CH_{2}), 2.92 (m, 3H, CHCOO-NH), 3.03 (3s,
9H, 3 x N-CH_{3}), 4.78 (m, 3H,
CH-NH-CO), 5.15 (m, 3H,
N-CH-CO), 8.22 (3m, 3H, N-H)
ppm.
Una disolución de 13 (30 mg, 0.042 mmol) en 0.8
mL de TFA/CH_{2}Cl_{2} (1:1) se mantuvo con agitación a
temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se eliminó el
disolvente a presión reducida obteniéndose el compuesto 11 en forma
de sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250.13 MHz) \delta 1.33
(d, 6H, 2 x CHCH_{3}), 1.48-2.48 (4m, 22H,
CH_{2}), 2.92 (m, 3H, CH-CO-NH), 3.02 (s
ancho, 12H, 3 x N-CH_{3} y
CH-CO-NH), 4.74 (m, 3H,
CH-NH-CO), 5.20 (m, 3H,
NH-CH-CO), 8.58 (m, 3H, NH) ppm.
Una disolución de 14 (1.42 g, 4.68 mmol),
N-(2-bromoetil)ftalimida (1.29 g, 5,08
mmol) y Na_{2}CO_{3} (1.08 g, 10.16 mmol) en acetonitrilo seco
(30 mL) se mantuvo con agitación a reflujo durante 48 h. A
continuación se filtró el sólido en suspensión y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El crudo de reacción se purificó por
cromatografía en columna sobre sílica gel usando como eluyente una
mezcla de CH_{2}Cl_{2}/EtOH (96:4), obtieniéndose el producto 15
en forma de un sólido blanco (p. f. 121-122ºC,
CH_{2}Cl_{2}/Hexano); ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
1.40 (s, 18H, (CH_{3})_{3}C), 2.61 (t, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-NHBoc),
2.75 (t, 2H,
(CO)_{2}N-CH_{2}-CH_{2}-N),
3.13 (m, 4H, CH_{2}-NHBoc), 3.74 (t, 2H,
(CO)_{2}
N-CH_{2}), 4.97 (s ancho, 1H, NHBoc), 7.72 (m, 2H, aromático), 7.85 (m, 2H, aromático) ppm; ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 28.0, 35.8, 37.9, 52.0, 53.2, 78.5, 122.9, 131.5, 133.6, 155.6, 168.0 ppm; IR (ATR): \nu 3361.6, 1704.4, 1683.0, 1522.3, 1164.5, 1014.7, 869.8, 723.5 cm^{-1}; Anal. Calcdo para C_{24}H_{36}N_{4}O_{6}: C 59.27, H 9.24, N 16.46. Encontrado C 59.30, H 9.00, N 16.46.
N-CH_{2}), 4.97 (s ancho, 1H, NHBoc), 7.72 (m, 2H, aromático), 7.85 (m, 2H, aromático) ppm; ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 28.0, 35.8, 37.9, 52.0, 53.2, 78.5, 122.9, 131.5, 133.6, 155.6, 168.0 ppm; IR (ATR): \nu 3361.6, 1704.4, 1683.0, 1522.3, 1164.5, 1014.7, 869.8, 723.5 cm^{-1}; Anal. Calcdo para C_{24}H_{36}N_{4}O_{6}: C 59.27, H 9.24, N 16.46. Encontrado C 59.30, H 9.00, N 16.46.
Una disolución de 15 (0.72 g, 1.5 mmol) en una
mezcla de TFA/CH_{2}Cl_{2} (1:1) (22 mL) se mantuvo con
agitación a temperatura ambiente durante 24 h y a continuación se
eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo obtenido se
disuelvió en acetonitrilo seco (30 mL), se le añadió bromoacetato
de tert-butilo (1.29 g, 6.6 mmol) y K_{2}CO_{3} (2.05 g,
14.83 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 24
h. Seguidamente el crudo de reacción se dejó enfriar y se eliminó
el disolvente a presión reducida. El crudo obtenido se disuelvió en
etanol seco (50 mL), se le añade exceso de hidrazina monohidratada y
la mezcla de reacción se mantuvo con agitación a reflujo durante 4
horas. A continuación se filtró el sólido formado y se eliminó el
disolvente a presión reducida. El crudo de reacción se purificó por
cromatografía en columna sobre sílica gel usando como eluyente una
mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH con un gradiente de 7.5 al 12%. Se
obtuvo el producto 12 en forma de aceite amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1.45 (s, 36H, 4 x
(CH_{3})_{3}C), 2.62 (t, 4H, 2 x
CH_{2}-N), 2.80 (m, 6H, 3 x
N-CH_{2}), 3.07 (t, 2H,
CH_{2}-NH_{2}), 3.42 (s, 8H,
N-CH_{2}-CO) ppm; ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 28.1, 38.1, 48.8, 51.6, 52.5, 55.1,
81.8, 170.7 ppm; IR (ATR): \nu 1729.2, 1680.8, 1147.5 cm^{-1};
EM (FAB) [m/z (%)]: 603 (100), 560 (26), 160 (45), 145 (35), 57
(37); HRMS (FAB): [MH]^{+} calculado para
C_{30}H_{58}N_{4}O_{8}: 603.4333, encontrado 603.4320.
A una disolución del ciclopéptido 11 (27.6 mg,
0.042 mmol), N,N-diisopropilcarbodiimida (DIC) (8 mg,
0.063 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) (30.78
mg, 0.252 mmol) en DMF seca (0.5 mL), se le añadió, bajo atmósfera
de argón, una disolución de 12 (37.64 mg, 0.063 mmol) en DMF seca
(0.6 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo con agitación a
temperatura ambiente, hasta la consumición total del producto de
partida comprobado por MS (24 h). Finalmente, se eliminó el
disolvente a presión reducida. Seguidamente el crudo obtenido se
disuelve en una mezcla de TFA/CH_{2}Cl_{2} en proporción 1:1
(1.8 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo con agitación a
temperatura ambiente durante 24 h. A continuación, se eliminó el
disolvente a presión reducida y el crudo de reacción se purificó
mediante HPLC (columna Licroscarp C18), usando como fase móvil
H_{2}O:TFA (99.9:0.1) y ACN:TFA (99.9:0.1). Se liofilizó la
disolución obteniéndose 10 como un sólido blanco (17 mg, 40%; p. f.
265-268ºC). ^{1}H RMN (D_{2}O, 500 MHz):
\delta 1.27 (d, 6H, CHCH_{3}), 1.54 (m, 3H, CH_{2}),
1.80-2.08 (2m, 14H, CH_{2} y
CH_{2}CH_{2}CONH), 2.13 (m, 3H, CH_{2}),
2.24-2.39 (2m, 2H, CH_{2}CH_{2}CONH),
2.55-3.43 (6m, 15H), 3.02 (s, 9H,
N-CH_{3}), 3.79 (s, 8H, CH_{2}CO_{2}H),
4.72-4.89 (m, 6H, CH-N y
CHCH_{3}) ppm. HRMS (ESI-TOF; iones
negativos): [MH]^{+} calculado para
C_{46}H_{74}N_{10}O_{15}: 1006.534, encontrado 1007.542.
Síntesis del compuesto
16
Una disolución de
Boc-L-Glu(OBz)-OH
(1.0 g, 2.96 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (60 mL) fue tratada
con EDC\cdotHCl (724 mg, 3,26 mmoles), HOBt (500 mg, 3.70 mmoles),
9-fluorenil metanol (642 mg, 3.26 mmoles) y DMAP
(452 mg, 3.70 mmoles). Después de 4 horas agitando a t. a., se lavó
la disolución con HCl al (10%), NH_{4}Cl (sat.) y NaHCO_{3}
(sat.). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró
a vació, y el crudo resultante fue purifiadpo mediante una
cromatografía en columna (20% hexano/diclorometano).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250.13 MHz) \delta: 1.47
(s, 9H), 1.92 (dt, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 4.22 (t, 1H),
4.57-4.38 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 5.19 (d, 1H),
7.44-7.26 (m, 9H), 7.62-7.60 (dd,
2H), 7.77-7.74 (dd, 2H); E.M.
(ESI-TOF) [m/z]: 538.2183 (M+Na^{+}), 416.1837
(MH^{+}-Boc). HRMS (ESI-TOF)
[MNa]^{+} calculada para
C_{31}H_{33}N_{1}Na_{1}O_{6}: 538.2200; encontrada
538.2183.
A una disolución del aminoácido
(L)-Boc-Ala-OH (5.0
g; 26.45 mmoles) en THF seco (265 mL), se le añadió NaH (3.17 g;
132.27 mmoles) y la mezcla de reacción se mantuvo con agitación a
0ºC durante 30 min. A continuación, se le añadió yoduro de metilo
(8.23 mL; 132.37 mmoles), y la mezcla resultante se mantuvo con
agitación a temperatura ambiente durante toda la noche.
Seguidamente, se hidrolizó con agua y el disolvente se eliminó a
presión reducida. La solución acuosa se lavó con Et_{2}O, y se
acidificó con una disolución acuosa de HCl al 10% hasta pH 3.
Finalmente, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La combinación de las
fases orgánicas se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se eliminó
el desecante por filtración y el disolvente a presión reducida
obteniéndose el ácido deseado.(5.36 g, 99%). El producto resultante
es un aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250.13 MHz)
\delta: 1.45 (m, 12H), 2.85 (d, 3H), 4.45 (q, 0,5 H), 4.85 (q, 0,5
H), 10.55 (s, 1H).
Una disolución de
Boc-L-^{Me}N-Ala-OH
(5.37 g, 26.45 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (60 mL) fue tratada
con EDC\cdotHCl (6.47 g, 33,74 mmoles), HOBt (4.47 g, 33.06
mmoles), 9-fluorenil metanol (5.73 g, 29.1 mmoles) y
DMAP (4.04 g, 33.06 mmoles). Después de 4 horas agitando a t. a., se
lavó la disolución con HCl al (10%), NH_{4}Cl (sat.) y NaHCO_{3}
(sat.). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró
a vacío, y el crudo resultante fue purificado mediante una
cromatografía en columna (10% acetato de etilo/hexano). Obteniendo
un aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250.13 MHz)
\delta: 1.48-1.21 (b, 13H), 2.03 (s, 0.5), 2.76
(d, 3H), 4.59-4.06 (b, 4H), 4.06 (q, 0.5H),
7.42-7.25 (dt, 4H), 7.58 (d, 2H), 7.74 (d, 2H).
Una solución de
Boc-(+)-L-^{Me}N-Ala-OFm
(1.66 g, 4.36 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}:TFA (44 mL) fue agitada a
temperatura ambiente durante 15 min, a continuación se eliminó el
disolvente a presión reducida, el residuo se secó a vació durante 3
h. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) y se le añadió
una suspensión de (1S,
3R)-Boc-Acp-OH (998
mg, 4.36 mmoles), HATU, (1.82 g, 4.80 mmoles), DIEA (4,6 mL, 26.16
mmoles) en CH_{2}C12 (20 mL). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 45 minutos. La disolución se lavó con HCl (5%) y
NaHCO_{3} (sat.), la fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtró y concentró. El crudo de reacción se purificó
mediante cromatografía en columna de silica gel usando como eluyente
acetato de etilo/hexano (gradiente 20% a 30%). Obteniendo una espuma
blanca. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250.13 MHz)
\delta: 1.29 (d, 3H), 1.46 (d, 9H), 2.08-1.56 (b,
6H), 2.43 (s, 0.6H), 2.70 (s, 2.4H), 2.97 (m, 1H),
4.22-3.98 (m, 2H), 4.78-4.38 (m,
2H), 5.18 (q, 1H), 5.55 (dd, 1H), 7.42-7.25 (dt,
4H), 7.58 (dd, 2H), 7.74 (d, 2H). E.M. (ESI-TOF)
[m/z]: 515.2499 (M+Na^{+}), 437.2066
(MH^{+}-^{t}Bu), 393.2159
(MH^{+}-Boc). HRMS (ESI-TOF)
[MH]^{+} calculada para C_{29}H_{37}N_{2}O_{5}:
493.2730; encontrada 493.2683.
Una solución de Boc-(1S,
3R)-Acp-L-^{Me}N-Ala-OFm
(600 mg, 1.22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}:TFA (12,2 mL) fue agitada
a temperatura ambiente durante 15 min., a continuación se eliminó el
disolvente a presión reducida, el residuo se secó a vació durante 3
h, dando lugar a la sal
TFA^{-}-^{+}H_{2}N-(1S,
3R)-Acp-L-^{Me}N-Ala-OFm
(sal A). Por otro lado se trató una disolución de Boc-(1S,
3R)-Acp-L-^{Me}N-Ala-OFm
(600 mg, 1.22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (9,8 mL) con piperidina
(2,5 mL), se agitó a temperatura ambiente, después de 20 minutos se
lavó con HCl (5%), la fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtró, y concentró, obteniendo una espuma. Esta espuma
se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (24 mL) y se le añadió HATU (510 mg,
1.34 mmoles), DIEA (0,85 mL, 4.88 mmoles), la suspensión se agitó
durante 2 minutos y se añadió la sal A. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 45 minutos. La disolución se lavó con
HCl (5%) y NaHCO_{3} (sat.), la fase orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró. El crudo de
reacción se purificó mediante cromatografía en columna de silica gel
usando como eluyente CH_{2}Cl_{2}MeOH (gradiente 1% MeOH a 3%).
Obteniendo una espuma blanca. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 250.13 MHz) \delta: 1.21-1.46 (m,
16H), 2.08-1.56 (b, 18H), 2.47-3.20
(b, 8H), 2.97 (m, 1H), 4.01-4.78 (m, 3H),
5.00-5.30 (m, 1.5H), 5.86 (d, 0.5H),
7.45-7.28 (dt, 4H), 7.56 (dd, 2H), 7.75 (d, 2H).
E.M. (ESI-TOF) [m/z]: 711.3905 (M+Na^{+}),
689.3901 (M+H^{+}), 589.3707 (MH^{+}-Boc). HRMS
(ESI-TOF) [MH]^{+} calculada para
C_{39}H_{53}N_{4}O_{7}: 689.3909; encontrada 689.3901.
Una solución de Boc-(1S,
3R)-L-Glu(OBz)-OFm
(600 mg, 1.17 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}:TFA (11,6 mL) fue agitada
a temperatura ambiente durante 15 min., a continuación se eliminó el
disolvente a presión reducida, el residuo se secó a vació durante 3
h. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (13 mL) y se le añadió
una suspensión de (1S,
3R)-Boc-Acp-OH (267
mg, 1.17 mmoles), HATU, (531 g, 1.40 mmoles), DIEA (1,22 mL, 6.99
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 45 minutos. La disolución se lavó con
HCl (5%) y NaHCO_{3} (sat.), la fase orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró. El crudo de
reacción se purificó mediante cromatografía en columna de silica gel
usando como CH_{2}Cl_{2}:MeOH (gradiente 1% MeOH a 3%).
Obteniendo una espuma blanca. ^{1}H-RMN
(CDCl^{3}, 250.13 MHz) \delta: 1.26-1.12 (m,
3H), 1.42 (s, 13H), 2.40-1.60 (b, 16H), .58 (m, 1H),
2.80 (s, 1.5H), 2.96 (s, 0.5H), 3.06 (s, 0.5H), 4.08 (m, 2H), 4.22
(t, 1.4H), 4.54 (d, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.12 (s, 2H),
5.77-5.39 (2xb, 1H), 6.23 (d, 1H),
7.43-7.26 (m, 9H), 7.57 (dd, 2H), 7.75 (dd, 2H).
E.M. (ESI-TOF) [m/z]: 647.2894 (M+Na^{+}),
627.3081 (M+H^{+}), 527.2535 (MH^{+}-Boc). HRMS
(ESI-TOF) [MH]^{+} calculada para
C_{37}H_{43}N_{2}O_{7}: 627.3065; encontrada 627.3081.
Una solución de Boc-[(1S,
3R)-Acp-Glu(OBz)]-OFm
(377 mg, 0.60 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}:TFA (6 mL) fue agitada a
temperatura ambiente durante 15 min., a continuación se eliminó el
disolvente a presión reducida, el residuo se secó a vació durante 3
h, dando lugar a la sal
TFA^{-}-^{+}H_{2}N-[(1S,
3R)-Acp-L-Glu(OBz)]-OFm
(sal B). Por otro lado se trató una disolución de Boc-[(1S,
3R)-Acp-L-^{Me}N-Ala]_{2}-OFm
(415 mg, 0.60 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4,8 mL) con piperidina
(1,2 mL), se agitó a temperatura ambiente, después de 20 minutos se
lavó con HCl (5%), la fase orgánica se secó con Na_{2}So_{4}
anhidro, se filtró, y concentró, obteniendo una espuma. Esta espuma
se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (24 mL) y se le añadió HATU (252 mg,
0.66 mmoles), DIEA (0,63 mL, 3.62 mmoles), la suspensión se agitó
durante 2 minutos y se añadió la sal B. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 45 minutos. La disolución se lavó con
HCl (5%) y NaHCO_{3} (sat.), la fase orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró. El crudo de
reacción se purificó mediante cromatografía en columna de silica gel
usando como eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH (gradiente 1% MeOH a 3%).
Obteniendo una espuma blanca. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 250.13 MHz) \delta: 1.31 (dd, 6H), 1.42 (s, 13H),
2.12-1.60 (b, 28H), 2.24 (q, 2H), 2.63 (b, 0.7H),
2.82 (d, 1H), 2.92 (d, 6H), 3.24 (b, 1.5H),
4.70-3-98 (b, 7H),
5.30-5.01 (b, 3.60H), 5.84 (d, 0.4H), 6.43 (d,
0.6H), 7.48-7.28 (m, 9H), 7.56 (t, 2H), 7.75 (dd,
2H). E.M. (ESI-TOF) [m/z]: 1041.5269 (M+Na^{+}),
1019.5462 (M+H^{+}). HRMS (ESI-TOF)
[MH]^{+} calculada para C_{57}H_{74}N_{6}O_{11}:
1019.5488; encontrada 1019.5462.
Una disolución del hexapéptido 13, Boc-[((1S,
3R)-Acp-L-^{Me}N-Ala)2-(1S,
3R)-Acp-Glu(OBz)]-OFm,
(542 mg, 0,553 mmoles), en CH_{2}Cl_{2} (4,2 mL) se trató con
piperidina (1,1 mL), esta disolución se agitó a temperatura ambiente
durante 20 minutos, y se lavó con HCl (5%), la fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo obtenido se disolvió en CH_{2}Cl_{2}:TFA (5,4 mL) y se
agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, transcurrido este
tiempo se eliminó el disolvente a presión reducida, y se secó a
vació durante 3 horas. El hexapéptido resultante se fue disuelto en
CH_{2}Cl_{2} (533 mL) y se trató con PyAOP (333 mg, 0,64 mmoles)
y DIEA (0.56 mL, 3,20 mmoles). La disolución se mantuvo bajo
agitación y a temperatura ambiente durante 12 h, después se lavó con
una disolución HCl(5%) y otra saturada de NaHCO_{3}, la
fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y
concentró. El crudo resultante se purifico mediante
HPLC-FR, usando como eluyente H_{2}O: 0.1 TFA (A)
y ACN: 0.1 TFA (B), gradiente 5%B al 95% de B en 30 min. y se
liofilizo obteniéndose un sólido blanco. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 500.13 MHz): 1.36-1.19 (m, 15H),
2.12-1-57 (b, 60H),
2.49-2.28 (m, 5H), 2.73-2.56 (m,
7.5H), 3.20-2.84 (m, 28H), 3.96 (q, 1H), 4.14 (m,
1H), 4.50-4.20 (m, 9H), 4.75 (q, 0.2H),
5.18-5.03 (m, 8H), 6.47 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.79
(d, 0.2H), 7.28 (m, 12H), [7.60 (d), 7.65 (d), 7.74 (d), 7.93 (d),
8.02 (d), 8.06 (d), 8.21 (d); 6H].
HRMS (ESI-TOF) [MH]^{+}
calculada para C_{38}H_{55}N_{6}O_{8}: 723.4076; encontrada
723.4096.
El ciclopéptido 14 (21 mg, 0.03 mmoles) se
disolvió en MeOH (2 mL) y se adiciono Pd/C (4,7 mg, 0.0045 mmoles),
la suspensión resultante se agitó durante 3 h bajo atmósfera de
H_{2}(g). Después de este tiempo se filtró sobre celita y
se arrastro con metanol, se concentró a vacío, obteniendo un sólido
blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 500.13 MHz):
2.65-0,6 (b, 99H), 2.55 (s, 1H),
2.82-2.64 (m, 2H), 2.88 (s, 3H),
3.06-2.96 (5H), 3.21 (m, 1H), 4.17 (q, 1H), 4.25
(m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.91 (q, 1H), 5.14 (q, 1H),
6.38 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.00 (d, 1H).
HRMS (ESI-TOF) [MH]^{+}
calculada para C_{31}H_{49}N_{6}O_{8}: 633.3606; encontrada
633.3602.
A una disolución del ciclopéptido 17 (22.9 mg,
0.035 mmol) en diclorometano (700 \muL) y DMF (150 \muL), se
añadió HATU
(O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium
hexafluorophosphate) (19.8 mg, 0,052 mmol) y DIEA (36 \muL, 0.21
mmol), y se agitó durante 2 min, a continuación se añadió una
disolución del compuesto 12 (31.4 mg, 0.052 mmoles) en diclorometano
(150 \muL), y la mezcla de reacción se mantuvo con agitación a
temperatura ambiente, hasta la consumición total del producto de
partida. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Seguidamente
el crudo obtenido se disuelvio en una mezcla de TFA /
CH_{2}Cl_{2} en proporción 1:1 (600 \muL) y la mezcla de
reacción se mantuvo con agitación a temperatura ambiente durante 1
h. A continuación, se eliminó el disolvente a presión reducida y el
crudo de reacción se purifica mediante HPLC (columna Licroscarp
C18), usando como fase móvil H_{2}O:TFA (99.9:0.1) y ACN:TFA
(99.9:0.1). Se liofiliza la disolución obteniéndose 16 como un
sólido blanco (17 mg).
HRMS (ESI-TOF; iones negativos):
[MH]^{+} calculado para C_{45}H_{73}N_{10}O_{15}:
993.5256, encontrado 993.52.51.
Una solución de Boc-(1S,
3R)-Acp-L-Glu(OBz)-OFm
(764, 1.22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}:TFA (12,2 mL) fue agitada a
temperatura ambiente durante 15 min., a continuación se eliminó el
disolvente a presión reducida, el residuo se secó a vació durante 3
h, dando lugar a la sal
TFA^{-}-^{+}H_{2}N-(1S,
3R)-Acp-L-Glu(OBz)-OFm
(sal A). Por otro lado se trató una disolución de Boc-(1S,
3R)-Acp-L-^{Me}N-Ala-OFm
(600 mg, 1.22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (9,8 mL) con piperidina
(2,5 mL), se agitó a temperatura ambiente, después de 20 minutos se
lavó con HCl (5%), la fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtró, y concentró, obteniendo una espuma. Esta espuma
se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (24 mL) y se le añadió HATU (510 mg,
1.34 mmoles), DIEA (0,85 mL, 4.88 mmoles), la suspensión se agitó
durante 2 minutos y se añadió la sal A. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 45 minutos. La disolución se lavó con
HCl (5%) y NaHCO_{3} (sat.), la fase orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró. El crudo de
reacción se purificó mediante cromatografía en columna de silica gel
usando como eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH (gradiente 1% MeOH a 3%).
Obteniendo una espuma blanca (rto.: 82%, 987 mg). HRMS
(ESI-TOF) [MH]^{+} calculada para
C_{47}H_{59}N_{4}O_{9}: 822.9848; encontrada 822.9853.
Una solución de Boc-[(1S,
3R)-Acp-L-^{Me}N-Ala-(1S,
3R)-Acp-L-Glu(OBz)]-OFm
(500 mg, 0.43 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}:TFA (12,2 mL) fue agitada
a temperatura ambiente durante 15 min., a continuación se eliminó el
disolvente a presión reducida, el residuo se secó a vació durante 3
h, dando lugar a la sal
TFA^{-}-^{+}H_{2}N-[(1S,
3R)-Acp-L-^{Me}N-Ala-(1S,
3R)-Acp-L-Glu(OBz)]-OFm
(sal A). Por otro lado se trató una disolución de Boc-[(1S,
3R)-Acp-L-^{Me}N-Ala]_{2}-
OFm (296 mg, 0.43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (9,8 mL) con piperidina (2,5 mL), se agitó a temperatura ambiente, después de 20 minutos se lavó con HC1 (5%), la fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y concentró, obteniendo una espuma. Esta espuma se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (24 mL) y se le añadió HATU (188 mg, 0.49 mmoles), DIEA (0.45 mL, 2.58 mmoles), la suspensión se agitó durante 2 minutos y se añadió la sal A. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La disolución se lavó con HCl (5%) y NaHCO_{3} (sat.), la fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró. El crudo de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de silica gel usando como eluyente CH_{2}Cl_{2}MeOH (gradiente 1% MeOH a 5%). Obteniendo una espuma blanca. (338 mg, rto: 68%); HRMS (ESI-TOF) [MH]^{+} calculada para C_{67}H_{91}N_{8}O_{13}: 1215.4773; encontrada 1215.4576.
OFm (296 mg, 0.43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (9,8 mL) con piperidina (2,5 mL), se agitó a temperatura ambiente, después de 20 minutos se lavó con HC1 (5%), la fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y concentró, obteniendo una espuma. Esta espuma se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (24 mL) y se le añadió HATU (188 mg, 0.49 mmoles), DIEA (0.45 mL, 2.58 mmoles), la suspensión se agitó durante 2 minutos y se añadió la sal A. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La disolución se lavó con HCl (5%) y NaHCO_{3} (sat.), la fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró. El crudo de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de silica gel usando como eluyente CH_{2}Cl_{2}MeOH (gradiente 1% MeOH a 5%). Obteniendo una espuma blanca. (338 mg, rto: 68%); HRMS (ESI-TOF) [MH]^{+} calculada para C_{67}H_{91}N_{8}O_{13}: 1215.4773; encontrada 1215.4576.
Una disolución del octapéptido 24, Boc-[((1S,
3R)-Acp-L-^{Me}N-Ala)_{3}-(1S,
3R)-Acp-Glu(OBz)]-OFm,
(100 mg, 0.085 mmoles), en CH_{2}Cl_{2} (0,8 mL) se trató con
piperidina (0,2 mL), esta disolución se agitó a temperatura ambiente
durante 20 minutos, y se lavó con HCl (5%), la fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo obtenido se disolvió en CH_{2}Cl_{2}:TFA (1,0 mL) y se
agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, transcurrido este
tiempo se eliminó el disolvente a presión reducida, y se secó a
vació durante 3 horas. El octapéptido resultante se fue disuelto en
CH_{2}Cl_{2} (85 mL) y se trató con PyAOP (55.36 mg, 0.106
mmoles) y DIEA (89 \muL, 0.51 mmoles). La disolución se mantuvo
bajo agitación y a temperatura ambiente durante 12 h, después se
lavó con una disolución HCl(5%) y otra saturada de
NaHCO_{3}, la fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro,
se filtró y concentró. El crudo resultante se purifico mediante
HPLC-FR, usando como eluyente H_{2}O: 0.1 TFA (A)
y ACN: 0.1 TFA (B), gradiente 5%B al 95% de B en 30 min. y se
liofilizo obteniéndose un sólido blanco. HRMS
(ESI-TOF) [MH]^{+}
calculada para C_{48}H_{7}N_{8}O_{10}: 919.1170; encontrada 919,1174.
calculada para C_{48}H_{7}N_{8}O_{10}: 919.1170; encontrada 919,1174.
El ciclopéptido 25 (26.2 mg, 0.03 mmoles) se
disolvió en MeOH (2 mL) y se adiciono Pd/C (4,7 mg, 0.0045 mmoles),
la suspensión resultante se agitó durante 3 h bajo atmósfera de
H_{2}(g). Después de este tiempo se filtró sobre celita y
se arrastro con metanol, se concentró a vacío, obteniendo un sólido
blanco. HRMS (ESI-TOF) [MH]^{+} calculada
para C_{41}H_{65}N_{8}O_{10}:828.9945; encontrada
828.9948.
A una disolución del ciclopéptido 26 (23.58 mg,
0.03 mmoles) en diclorometano (700 \muL) y DMF (150 \muL), se
añadió HATU
(O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium
hexafluorophosphate) (17.1 mg, 0.045 mmoles) y DIEA (31.4 mg, 0.18
moles), y se agitó durante 2 min, a continución se añadió una
disolución del compuesto 12 (27.1 mg, 0.045 mmoles) en diclorometano
(150 \muL), y la mezcla de reacción se mantuvo con agitación a
temperatura ambiente, hasta la consumición total del producto de
partida. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Seguidamente
el crudo obtenido se disuelvió en una mezcla de TFA/CH_{2}Cl_{2}
en proporción 1:1 (600 \muL) y la mezcla de reacción se mantuvo
con agitación a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se
eliminó el disolvente a presión reducida y el crudo de reacción se
purifica mediante HPLC (columna Licroscarp C18), usando como fase
móvil H_{2}O:TFA (99.9:0.1) y ACN:TFA (99.9:0.1). Se liofiliza la
disolución obteniéndose 21 como un sólido blanco (15.4 mg). HRMS
(ESI-TOF) [MH]^{+} calculada para
C_{55}H_{89}N_{12}O_{17}: 1189.3574; encontrada
1189.3577.
Procedimiento para la síntesis del complejo
de Gd(III) del ligando 10: Una disolución de un
equivalente del ligando 10 y un equivalente de
GdCl_{3}-6H_{2}O en 5 mL de agua (MQ) a pH
\sim 5-7 se mantuvo con agitación a temperatura
ambiente durante 4 h. A continuación se eliminó el disolvente a
presión reducida.
Procedimiento para la síntesis del complejo
de Gd(III) del ligando 16: Una disolución de un
equivalente del ligando 16 y un equivalente de
GdCl_{3}-6H_{2}O en 5 mL de agua (MQ) a pH
\sim 5-7 se mantuvo con agitación a temperatura
ambiente durante 4 h. A continuación se eliminó el disolvente a
presión reducida.
Procedimiento para la síntesis del complejo
de Gd(III) del ligando 21: Una disolución de un
equivalente del ligando 21 y un equivalente de
GdCl_{3}-6H_{2}O en 5 mL de agua (MQ) a pH
\sim 5-7 se mantuvo con agitación a temperatura
ambiente durante 4 h. A continuación se eliminó el disolvente a
presión reducida.
Los estudios de Resonancia Magnética que se
presentan en esta invención se han realizado en un espectrómetro de
60 MHz (1.5 T). Los tiempos de relajación longitudinal y transversal
se han medido a una concentración de 0.5 mM del ligando orgánico 10
o del correspondiente complejo de Gd(III), 150 mM de NaCl
(fuerza iónica) y 100 mM de TRIS/HC1 utilizando agua (MQ) como
disolvente, a distintas temperaturas.
La relajatividad se ha calculado según la
ecuación que se representa a continuación:
r_{1(2)} = \Delta
[1/T_{1(2)}]/[LGd]
en donde, r_{1(2)} es la
relajatividad longitudinal (transversal), \Delta
[1/T_{1(2)}] es la diferencia entre el inverso de los
tiempos de relajación longitudinal (transversal) del correspondiente
complejo de Gd(III) y del ligando y, [LGd] es la
concentración del complejo de Gd(III) empleada (igual a la
concentración del
ligando).
Los estudios de RMN se han realizado usando
disoluciones acuosas de Gd(III)-10
obteniéndose un valor relajatividad r_{1} 2.80 (1.64) y r_{2}
3.80 (2.31) s^{-1}mM^{-1} a 37ºC, pH \sim 7.2 (25ºC, pH \sim
7.2).
Los estudios de Resonancia Magnética que se
presentan en esta invención se han realizado en un espectrómetro de
60 MHz (1.5 T). Los tiempos de relajación longitudinal y transversal
se han medido a una concentración de 0.5 mM del ligando orgánico 16
o del correspondiente complejo de Gd(III), 150 mM de NaCl
(fuerza iónica) y 100 mM de TRIS/HC1 utilizando agua (MQ) como
disolvente, a distintas temperaturas.
La relajatividad se ha calculado según la
ecuación que se representa a continuación:
r_{1(2)} = \Delta
[1/T_{1(2)}]/[LGd]
en donde, r_{1(2)} es la
relajatividad longitudinal (transversal), \Delta
[1/T_{1(2)}] es la diferencia entre el inverso de los
tiempos de relajación longitudinal (transversal) del correspondiente
complejo de Gd(III) y del ligando y, [LGd] es la
concentración del complejo de Gd(III) empleada (igual a la
concentración del
ligando).
Los estudios de RMN se han realizado usando
disoluciones acuosas de Gd(III)-16
obteniéndose un valor relajatividad r_{1} 2.04 y r_{2} 2.58
s^{-1}mM^{-1} a 37ºC, pH \sim 7.2 (25ºC, pH \sim 7.2).
Claims (15)
1. Los compuestos de fórmula general I
su mezcla racémica, cada uno de sus
enantiómeros, sus diasteroisomeros o sus sales farmacéuticamente
aceptables, en
donde
R^{1} se selecciona entre H o los radicales
alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado,
alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales
está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno,
hidroxi (-OH), oxo (-O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR),
aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR'), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea
mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida
(-NRCONRR'), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo,
heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no
saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{2} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre H o los radicales alquílico lineal o
ramificado, alquenílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos
radicales está opcionalmente sustituido por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos
entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR),
alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano
(-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono
(-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o
disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó
-NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo
(-NRCOOR'), arilo, biciclo, heterocíclico nitrogenado, oxigenado o
sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{3} se selecciona entre H o los radicales
alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado,
alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales
está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno,
hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR),
aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea
mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida
(-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono
o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo
de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar
cualquiera de dichos radicales cíclicos eventualmente modificados
por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos
entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH),
tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR),
cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{6}, se selecciona entre H o los radicales
alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado,
alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales
está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno,
hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR),
aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea
mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida
(-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono
o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo
de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar
cualquiera de dichos radicales cíclicos eventualmente modificados
por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos
entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH),
tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR),
cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{5} es uno de los polietilenamino derivados
cíclicos o acíclicos de formula general (II) o (III)
en los que Z se selecciona entre H,
Li, Na, K, N-metilglucosamina, bencilo ó tercbutilo
(t-Bu);
X representa un grupo seleccionado entre amidas
(-CONH- ó -NHCO-), aminas (-NR-), esteres (-COO- ó -OCO-),
éteres (-O-), tioéteres (-S-), disulfuros (-SS-), ureas (-NHCONH-), carbamatos (-NHCOO- ó -OCONH-), mono o biciclo arilos o heteroarilos nitrogenado, oxigenado ó sulfurados, saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros, o conectores de fórmula general IV
éteres (-O-), tioéteres (-S-), disulfuros (-SS-), ureas (-NHCONH-), carbamatos (-NHCOO- ó -OCONH-), mono o biciclo arilos o heteroarilos nitrogenado, oxigenado ó sulfurados, saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros, o conectores de fórmula general IV
en donde Ar representa un grupo
mono o bicíclico arílicos, o heteroarílicos nitrogenados, oxigenados
o sulfurados que contienen 5 ó 6
miembros;
m, n, p y q son números enteros seleccionados de
forma independiente entre 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
A, B, D, son cada uno de ellos se selecciona de
forma independiente entre los átomos de nitrógeno (N), azufre (S),
oxígeno (O) ó carbono (C); en caso de que dichos átomos sean N ó C,
están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre hidrógeno,
halógeno, hidroxi (-OH), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR),
aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}), alcoxicarbonilo (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea
mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONR R''), o trisustituida
(-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo,
heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado, saturado o no
saturado que contiene 5 ó 6 miembros, radicales alquílico lineal o
ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o
ramificado, pudiendo estar cualquiera de dichos radicales
eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos
o diferentes, elegidos entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo
(=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR),
acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano
(-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{7}, es seleccionado de forma independiente
entre H o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico
lineal o ramificado, pudiendo estar cualquiera de dichos radicales
eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o
diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol
(-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR),
cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil
(-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina
(-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida
mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di
(-NRCONHR ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''),
aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo, heterocíclico
nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que
contiene 5 ó 6 miembros.
R, R' y R'' pueden ser seleccionados de forma
independiente entre hidrógeno o los radicales alquílico lineal o
ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o
ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o
bicicloarilo, heterociclos saturados o no saturados (teniendo un
máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S); pudiendo
estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituidos por
uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre
halógeno, hidroxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo,
ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclo nitrogenado,
oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6
miembros.
2. Un compuesto, según la reivindicación 1, en
donde,
R^{1}, R^{2}, R^{4}, y R^{7} se
seleccionan independientemente entre H o un radical alquílico lineal
o ramificado,
R^{3} y R^{6} se seleccionan entre H o los
radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o
ramificado, alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos
radicales está opcionalmente sustituido por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos
entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR),
alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano
(-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono
(-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o
disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó
-NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo
(-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos
saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos
radicales cíclicos eventualmente modificados por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos
(-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi
(-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo,
fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil
(-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{5} se selecciona entre las estructuras de
fórmula general (II) o (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z se selecciona entre H,
Li, Na, K, N-metilglucosamina, bencilo ó tercbutilo
(t-Bu);
\newpage
X se selecciona entre amida (-CONH- ó -NHCO-),
éster (-COO- ó -OCO-), éter (-O-), tioéteres (-S-), disulfuros
(-SS-), o conectores de fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ar representa un grupo
mono o bicíclico arílicos, o heteroarílicos nitrogenados, oxigenados
o sulfurados que contienen 5 ó 6
miembros;
m, n, p y q son números enteros seleccionados de
forma independiente entre 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
A, B y D son sustituyentes alquílicos.
3. Un compuesto, según la reivindicación 2, en
donde A, B y D son -CH_{2}-, X es una amida (-CONH-), m es 0, n y
p son 2, q es 1, R^{1}, R^{3} y R^{6} son Me, R^{2} y
R^{4} son H, R^{5} es la estructura II, donde Z es
terc-butilo.
4. Un compuesto, según la reivindicación 2, en
donde A, B y D son -CH_{2}-, X es una amida (-CONH-), m es 0, n y
p son 2, q es 1, R^{2}, R^{3} y R^{6} son Me, R^{1} y
R^{4} son H, R^{5} es la estructura II, donde Z es
terc-butilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 2, en
donde A, B y D son -CH_{2}-, X es una amida (-CONH-), m es 0, n y
p son 2, q es 2, R^{2}, R^{3}, y R^{6} son Me, R^{1} y
R^{4} son H, R^{5} es la estructura II, donde Z es
terc-butilo.
6. Un compuesto de fórmula general VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
su mezcla racémica, cada uno de sus
enantiómeros, sus diasteroisomeros o sus sales farmacéuticamente
aceptables, en
donde
R^{1} se selecciona entre H o los radicales
alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado,
alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales
está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno,
hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR),
aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR'), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea
mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida
(-NRCONRR'), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo,
heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no
saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{2} y R^{4} selecciona entre H o los
radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o
ramificado, donde cada uno de estos radicales está opcionalmente
sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes,
independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O),
tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo
(-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}),
alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo, heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo, heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{3} se selecciona entre H o los radicales
alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado,
alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales
está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno,
hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR),
aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea
mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida
(-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono
o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo
de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar
cualquiera de dichos radicales cíclicos eventualmente modificados
por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos
entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH),
tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR),
cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{6}, se selecciona entre H o los radicales
alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado,
alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos radicales
está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre halógeno,
hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato
(-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}) alcoxicarbonil
(-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales cíclicos eventualmente modificados por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR), o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
(-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}) alcoxicarbonil
(-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales cíclicos eventualmente modificados por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR), o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{8} uno de los polietilenamino derivados
cíclicos o acíclicos de fórmula general (VII) o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que Z se selecciona entre H,
Li, Na, K, N-metilglucosamina; y Ln^{3+} se selecciona
entre Gd, Eu, Tb, Dy, Ho, Er, Tm y
Yb,
X representa un grupo seleccionado entre amidas
(-CONH- ó -NHCO-), aminas (-NR-), ésteres (-COO- ó -OCO-),
éteres (-O-), tioéteres (-S-), disulfuros (-SS-), ureas (-NHCONH-), carbamatos (-NHCOO- ó -OCONH-), mono o biciclo arilos o heteroarilos nitrogenado, oxigenado ó sulfurados, saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros, o conectares de fórmula general IV
éteres (-O-), tioéteres (-S-), disulfuros (-SS-), ureas (-NHCONH-), carbamatos (-NHCOO- ó -OCONH-), mono o biciclo arilos o heteroarilos nitrogenado, oxigenado ó sulfurados, saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros, o conectares de fórmula general IV
en donde Ar representa un grupo
mono o bicíclico arílicos, o heteroarílicos nitrogenados, oxigenados
o sulfurados que contienen 5 ó 6
miembros;
m, n, p y q son números enteros seleccionados de
forma independiente entre 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
A, B, D, son cada uno de ellos se selecciona de
forma independiente entre los átomos de nitrógeno (N), azufre (S),
oxígeno (O) ó carbono (C); en caso de que dichos átomos sean N ó C,
están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, independientemente elegidos entre hidrógeno,
halógeno, hidroxi (-OH), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR),
aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro
(-NO_{2}), alcoxicarbonilo (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea
mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR''), o trisustituida
(-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo,
heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado, saturado o no
saturado que contiene 5 ó 6 miembros, radicales alquílico lineal o
ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o
ramificado, pudiendo estar cualquiera de dichos radicales
eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos
o diferentes, elegidos entre los halógenos (-X), hidroxi (-OH), oxo
(=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR),
acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo (-Ph), ciano
(-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
(-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{7} seleccionado de forma independiente
entre H o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico
lineal o ramificado, pudiendo estar cualquiera de dichos radicales
eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o
diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol
(-SH), tiolato (-SR), alcoxi
(-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo, heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros.
(-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), arilo, biciclo, heterocíclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros.
R, R' y R'' pueden ser seleccionados de forma
independiente entre hidrógeno o los radicales alquílico lineal o
ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o
ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o
bicicloarilo, heterociclos saturados o no saturados (teniendo un
máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S); pudiendo
estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituidos por
uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre
halógeno, hidroxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo,
ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclo nitrogenado,
oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6
miembros.
7. Un compuesto, según la reivindicación 6, en
donde,
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{7} se
seleccionan independientemente entre H o un radical alquílico lineal
o ramificado,
R^{3} y R^{6} se seleccionan entre H o los
radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o
ramificado, alquinílico lineal o ramificado, donde cada uno de estos
radicales está opcionalmente sustituido por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente elegidos
entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR),
alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquenilo, ciano
(-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono
(-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o
disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó
-NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo
(-NRCOOR'), mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos
saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos
radicales cíclicos eventualmente modificados por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos
(-X), hidroxi (-OH), oxo (=O), tiol (-SH), tiolato (-SR), alcoxi
(-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo,
fenilo (-Ph), ciano (-CN), nitro (-NO_{2}), alcoxicarbonil
(-COOR), carbonato
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
(-OCOOR), carbamato (-OCONRR'), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR'), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR'), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR' ó -NHCONRR'), o trisustituida (-NRCONR'R''), aminocarbonoilo (-NRCOOR'), heterociclico nitrogenado, oxigenado o sulfurado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R^{8} se selecciona entre las estructuras de
fórmula general (VII) o (VIII)
en donde Z se selecciona entre H,
Li, Na, K,
N-metilglucosamina;
X se selecciona entre amida (-CONH- ó -NHCO-),
éster (-COO- ó -OCO-), éter (-O-), tioéteres (-S-), disulfuros
(-SS-), o conectores de fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ar representa un grupo
mono o bicíclico arílicos, o heteroarílicos nitrogenados, oxigenados
o sulfurados que contienen 5 ó 6
miembros;
m, n, p y q son números enteros seleccionados de
forma independiente entre 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
A, B y D son sustituyentes alquílicos.
Ln^{+3} es Gd, Eu, Tb, Dy, Ho, Er, Tm y
Yb.
8. Un compuesto, según la reivindicación 7, en
donde A, B y D son -CH_{2}-, X es una amida (-CONH-), m es 0, n y
p son 2, q es 1, R^{1}, R^{3} y R^{6} son Me, R^{2} y
R^{4} son H, R^{8} es la estructura II, donde Z puede ser H, Li,
Na, K, o N-metilglucosamina y el lantánido Ln^{3+}
se selecciona entre Gd, Eu, Tb, Dy, Ho, Er, Tm y Yb.
9. Un compuesto, según la reivindicación 7, en
donde A, B y D son -CH_{2}-, X es una amida (-CONH-), m es 0, n y
p son 2, q es 1, R^{2}, R^{3} y R^{6} son Me, R^{1} y
R^{4} son H, R^{8} es la estructura II, donde Z puede ser H, Li,
Na, K, o N-metilglucosamina y el lantánido Ln^{3+}
se selecciona entre Gd, Eu, Tb, Dy, Ho, Er, Tm y Yb.
10. Un compuesto, según la reivindicación 7, en
donde A, B y D son -CH_{2}-, X es una amida (-CONH-), m es 0, n y
p son 2, q es 2, R^{2}, R^{3} y R^{6} son Me, R^{1} y
R^{4} son H, R^{8} es la estructura II, donde Z puede ser H, Li,
Na, K, o N-metilglucosamina y el lantánido Ln^{3+}
se selecciona entre Gd, Eu, Tb, Dy, Ho, Er, Tm y Yb.
11. Un procedimiento para la obtención de los
compuestos de fórmula VI, según la reivindicación 6, que comprende
la reacción de un compuesto de fórmula general I, según la
reivindicación 1, y un cloruro de lantánido en agua.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en donde los compuestos de fórmula general I se obtienen mediante
el acoplamiento entre el compuesto de fórmula (IX) y el ligando
tipo (II) o el ligando tipo (III),
en donde Y se selecciona entre
ácido carboxílico, amina, alcohol, tiol, azida, alqueno terminal,
haluroalqueno terminal, alquino terminal, haluro arílico monocíclico
o bicíclico, haloheterociclo mono cíclico o bicíclico saturado o
insaturado; Y' representa un grupo seleccionado entre ácidos
carboxílicos, aminas, alcoholes, tioles, azidas, alquenos
terminales, haluroalquenos terminales, alquinos terminales, haluros
arílicos monocíclicos o bicíclicos, haloheterociclos mono cíclicos o
bicíclicos saturados o insaturados; Y e Y' se escogen de forma que
sus reactividades permitan formar un enlace covalente entre
ellos.
13. El uso de los compuestos de fórmula VI en la
fabricación de agentes de contraste para Imagen por Resonancia
Magnética (IMR) en el diagnóstico clínico.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según la reivindicación 6 y al menos un excipiente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un método para el diagnóstico de
arteroesclerosis mediante IMR en un mamífero, que comprende
administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad efectiva de
un compuesto según la reivindicación 6.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200801885A ES2354320B2 (es) | 2008-06-24 | 2008-06-24 | Ciclopéptidos marcados magnéticamente con complejos de lantánidos. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200801885A ES2354320B2 (es) | 2008-06-24 | 2008-06-24 | Ciclopéptidos marcados magnéticamente con complejos de lantánidos. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2354320A1 true ES2354320A1 (es) | 2011-03-14 |
| ES2354320B2 ES2354320B2 (es) | 2011-10-11 |
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ID=43626887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200801885A Active ES2354320B2 (es) | 2008-06-24 | 2008-06-24 | Ciclopéptidos marcados magnéticamente con complejos de lantánidos. |
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| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2354320B2 (es) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003014157A2 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Bracco Imaging S.P.A. | Peptides conjugates, their derivatives with metal complexes and use thereof for magnetic resonance imaging (mri) |
| WO2006051142A1 (es) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Universidad Nacional De Educación A Distancia (U.N.E.D.) | Ácidos 1-pirazoliletil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-4,7,10-triacéticos. aplicación de sus complejos de gadolinio (iii) en el diagnóstico clínico |
-
2008
- 2008-06-24 ES ES200801885A patent/ES2354320B2/es active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003014157A2 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Bracco Imaging S.P.A. | Peptides conjugates, their derivatives with metal complexes and use thereof for magnetic resonance imaging (mri) |
| WO2006051142A1 (es) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Universidad Nacional De Educación A Distancia (U.N.E.D.) | Ácidos 1-pirazoliletil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-4,7,10-triacéticos. aplicación de sus complejos de gadolinio (iii) en el diagnóstico clínico |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| K. N. RAYMOND et al., "Next generation, high relaxivity gadolinium MRI agents", Bioconjugate Chem., 2005, vol. 16, páginas 3-8 * |
| M.R. GHADIRI et al., "Self-assembling organic nanotubes based on a cyclic peptide architecture", Nature (London, United Kingdom), 1993, vol. 366, nº 6453, páginas 324-327 * |
| S. R. BULL et al., "Self-assembled peptide amphiphile nanofibers conjugated to MRI contrast agents", Nanoletters, 2005, vol. 5, nº 1, páginas 1-4 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2354320B2 (es) | 2011-10-11 |
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Legal Events
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| FA2A | Application withdrawn |
Effective date: 20100527 |
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| FG2A | Definitive protection |
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