ES2354449T3 - Azolidinonas 1,5-naftiridina sustituidas como inhibidores de cdk. - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula: **Fórmula** en la que: X es -S- o -NH-, R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con: (1) arilo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, o perfluoro-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, (2) heteroaromático que opcionalmente puede sustituirse con alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, =O y -NH, o (3) heterocicloalquilo inferior, en el que dicho anillo heterocicloalquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre, c) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con arilo, d) alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, **Fórmula** R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) ciano, b) hidrógeno, c) CONR6R7, d) CO2R8, y e) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con: (1) OR9, (2) ciano, o (3) NR6R7, R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) O-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, b) S-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, c) hidrógeno, d) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, e) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, f) alqueno, g) alquileno, h) NR6R7, i) COOR8, y j) CONR6R7, en el que, en cada caso, alquilo inferior, que contiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, alqueno inferior que contiene 2 a 6 átomos de carbono, y alquileno inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, pueden sustituirse opcionalmente con: (1) OR9, (2) ciano, y (3) NR6R7, R4 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, c) O-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, d) ciclo-alquilo inferior que contiene 3 a 6 átomos de carbono, y e) en el que: se selecciona de entre (1) un anillo arilo, (2) un anillo heterocicloalquilo inferior, y (3) un anillo heteroaromático, en el que dicho anillo heterocicloalquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre, R5 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, R6 y R7 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de: a) hidrogeno, b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, que opcionalmente puede sustituirse con. (1) OR9, (2) halógeno, (3) ciano, y (4) NR12NR13, y c) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con OR9, ciano o NR6R7, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste e de: a) hidrógeno, y b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con: (1) OR12, (2) ciano, o (3) NR6R7, R10 y R11 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de: a) hidroxi, b) hidroxi-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, c) hidrógeno, d) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, e) halógeno, f) perfluoro-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y g) alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, R12 y R13 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomso de carbono, y c) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, y p es un número entero entre 0 y 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

El campo de la presente invención se refiere a azolinonas 1,5-naftiridina sustituidas capaces de inhibir la actividad de las quinasas dependientes de ciclina, más particularmente la quinasa 1 dependiente de ciclina (Cdk1). Más preferentemente, los compuestos de la invención inhiben Cdk1 y son selectivos 5 contra Cdk2 y Cdk4. Estos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables presentan actividad antiproliferativa y resultan útiles, inter alia, en el tratamiento o control del cáncer, en particular de tumores sólidos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y los compuestos para la utilización en métodos de tratamiento o control del cáncer, más particularmente el tratamiento o control de los tumores de mama, pulmón, colon y próstata. 10 La patente WO nº 2004/047760 se refiere a compuestos que inhiben las proteínas Hyak 3 y a métodos de tratamiento de enfermedades asociadas al desequilibrio o actividad inapropiada de las proteínas Hyak3. Las quinasas dependientes de ciclina (Cdks) son serina-treonina proteína quinasas que desempeñan papeles críticos en la regulación de las transiciones entre diferentes etapas del ciclo celular, 15 tales como la progresión desde una etapa quiescente en G1 (el espacio entre la mitosis y el inicio del a replicación del ADN para una nueva ronda de división celular) hasta S (el periodo de síntesis activa de ADN), o la progresión entre las etapas G2 y M, en la que se produce mitosis activa y la división celular (ver, por ejemplo, los artículos reunidos en Science 274:1643-1677, 1996, y Ann. Rev. Cell Dev. Biol. 13:261-291, 1997). Los complejos de CDK se forman mediante la asociación de una subunidad de ciclina reguladora 20 (por ejemplo las ciclinas A, B1, B2, D1, D2, D3 y E) y una subunidad quinasa catalítica (por ejemplo CDK1, CDK2, CDK4, CDK5 y CDK6). Tal como indica el nombre, las CDKs muestran una dependencia absoluta de la subunidad ciclina para fosforilar sus sustratos diana, y diferentes parejas de quinasa/ciclina funcionan regulando la progresión a través de etapas específicas del ciclo celular. Tal como se ha indicado anteriormente, estas proteínas quinasas son una clase de proteínas 25 (enzimas) que regulan una diversidad de funciones celulares. Esto se consigue mediante la fosforilación de aminoácidos específicos en sustratos proteína, resultando en la alteración conformacional del sustrato proteína. El cambio conformacional modula la actividad el sustrato o su capacidad de interactuar con otras parejas de unión. La actividad enzimática de la proteína quinasa se refiere a la tasa a la que la quinasa añade grupos fosfato a un sustrato. Puede medirse, por ejemplo, mediante la determinación de la cantidad 30 de un sustrato que se convierte en un producto como función del tiempo. La fosforilación de un sustrato se produce en el sitio activo de una proteína quinasa. Debido a que las CDKs tales como CDK1 sirven como activadores generales de la división celular, pueden utilizarse inhibidores de CDK1 como agentes antiproliferativos. Estos inhibidores pueden utilizarse para desarrollar una intervención terapéutica de supresión de la progresión del ciclo celular desregulado. 35 Resulta deseable proporcionar inhibidores de molécula pequeña de Cdk1 que resulten selectivos contra otras Cdks. Es decir, la molécula pequeña resulta significativamente más inhibidora de la actividad de Cdk1 que de la actividad de Cdk2 y/o de Cdk4. Preferentemente, los compuestos de la invención son por lo menos dos veces, más preferentemente diez veces, más inhibidores de la actividad de Cdk1 que de la actividad de Cdk2 y por lo menos quinientas veces, preferentemente mil veces, más inhibidores de la 40 actividad de Cdk1 que de la actividad de Cdk4. Se cree que la selectividad es un parámetro deseable debido a la potencial toxicidad concomitante y otras complicaciones no deseables que pueden seguir a la inhibición de múltiples dianas. De esta manera, para los fines de la presente invención, se realiza un seguimiento de la inhibición de Cdk2 y de Cdk4 para determinar la selectividad de la inhibición de Cdk1. Un compuesto que muestre selectividad contra Cdk2 y Cdk4 se espera que presente un mejor perfil de 45 seguridad que un compuesto que no resulte selectivo entre Cdk1, Cdk2 y Cdk4.

Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula: en la que: X es -S- o -NH, R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de: 5 a) hidrógeno b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con: (1) arilo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo inferior que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono, OH, alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, o perfluoro-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, 10 (2) heteroaromático que opcionalmente puede sustituirse con alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, =O y -NH, o (3) heterociclo-alquilo inferior, en el que dicho anillo heterociclo-alquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre, 15 c) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con arilo, d) alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, e) 20 y f) R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de: 25

a) ciano,

b) hidrógeno, c) CONR6R7, d) CO2R8, y e) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con: (1) OR9, 5 (2) ciano, o (3) NR6R7, R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) O-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, b) S-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, 10 c) hidrógeno, d) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, e) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, f) alqueno inferior que contiene 2 a 6 átomos de carbono, g) alquileno inferior que contiene 1 a 6 átomos e carbono, 15 h) NR6R7, i) COOR8, y j) CONR6R7, en el que, en cada caso, alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, alqueno inferior que contiene 2 a 6 átomos de carbono y alquileno inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono puede opcionalmente sustituirse con: 20 (1) OR9, (2) ciano, y (3) NR6R7, R4 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, 25 b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, c) O-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, d) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 6 átomos de carbono, y e) 30 en la que

se selecciona de entre (1) un anillo arilo, (2) un anillo heterocicloalquilo inferior, y (3) un anillo heteroaromático en el que dicho anillo heterocicloalquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre. 5 R5 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, R6 y R7 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con: 10 (1) OR9, (2) halógeno, (3) ciano, y (4) NR12NR13, y c) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, 15 R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con OR9, ciano o NR6R7, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, y b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con: 20 (1) OR12, (2) ciano, o (3) NR6R7, R10 y R11 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de: a) hidroxi, 25 b) hidroxialquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, c) hidrógeno, d) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, e) halógeno, f) perfluoroalquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y 30 g) alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, R12 y R13 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y c) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, y 35 p es un número entero entre 0 y 6,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la invención inhiben la actividad de las Cdks, particularmente de Cdk1. Más preferentemente, los compuestos de la invención inhiben Cdk1 y son selectivos contra Cdk2 y Cdk4. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y a los compuestos y composiciones 5 farmacéuticas de la invención para la utilización en el tratamiento de diversas enfermedades y/o trastornos asociados a la proliferación celular no controlada o no deseada, tal como cáncer, enfermedades autoinmunológicas, enfermedades víricas, enfermedades fúngicas, trastornos neurodegenerativos y enfermedades cardiovasculares. En particular, los compuestos de la invención y las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos resultan útiles en el tratamiento de los tumores sólidos, 10 más particularmente de los tumores de mama, colon, pulmón y próstata. Tal como se utiliza en la presente memoria, las expresiones siguientes presentan las definiciones siguientes: "Arilo" se refiere a un anillo hidrocarburo aromático no sustituido monocíclico o bicíclico monovalente, tal como fenilo o naftilo, resultando preferente fenilo. 15 "Ciano" se refiere al radical monovalente -CN. "Cicloalquilo inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático monovalente cíclico parcial o completamente saturado y no aromático que contiene 3 a 8 átomos de carbono, preferentemente 4 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de grupos de cicloalquilo inferior se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc., resultando especialmente preferente ciclopropilo. 20 "Cicloalquleno inferior" se refiere a un sustituyente cicloalquenilo inferior que es un anillo hidrocarburo carbocíclico saturado de 3 a 6 elementos no sustituido divalente. Entre los sustituyentes cicloalquileno inferior preferentes se encuentran ciclopropenilo y ciclobutenilo. La expresión "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se define en la página 29. "Halógeno" se refiere a cloro, flúor, bromo y yodo, preferentemente cloro y bromo. 25 "Heteroátomo" se refiere a un átomo seleccionado de entre N, O y S. "Anillo heteroaromático" se refiere a un anillo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 elementos monovalente que contiene 4 a 5 átomos de carbono y 1 a 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre. Entre los grupos heteroaromáticos preferentes se encuentran tiofenilo, tioazol, piridinilo, furanilo, etc. 30 "Heterocicloalquilo inferior" se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre. Entre los grupos de alquilo heterocíclico preferentes se encuentran morfolinilo, tiopiranilo o tetrahidropiranilo. "Hidroxi o hidroxi" se refiere a -OH. 35 "Hidroxialquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo inferior, tal como se ha definido anteriormente, que se encuentra sustituido, preferentemente monosustituido, con un grupo hidroxi. "Ki" (constante de inhibición) se refiere a una medida de la unión termodinámica del ligando/inhibidor (es decir, un compuesto según la invención) a la proteína diana. Ki puede medirse, inter alia, tal como se describe en el Ejemplo 28, posteriormente. 40 "Alqueno inferior" se refiere a un hidrocarburo insaturado que contiene dobles enlaces y que presenta dos a seis átomos de carbono. "Alcoxi inferior" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada formado a partir de alquilo inferior que contiene uno a seis átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, y similares. 45 "Alcoxi inferior-alquilo inferior" se refiere a un sustituyente alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente que se encuentra sustituido, preferentemente monosustituido, con un grupo alcoxi inferior, en el que el grupo alcoxi es tal como se ha definido anteriormente. "Alcoxi inferior-alquileno inferior" se refiere a un sustituyente alquileno inferior, tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria, que se encuentra sustituido, preferentemente mono-50 sustituido, con un grupo alcoxi inferior, en el que el alcoxi inferior es tal como se ha definido anteriormente.

"Alquileno inferior" se refiere a un sustituyente hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturado divalente que contiene uno a seis átomos de carbono, tal como etileno o propileno. "Alquilo inferior", solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarburo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada monovalente que contiene uno a seis átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. 5 "Perfluoro-alquilo inferior" se refiere a cualquier grupo alquilo en el que todos los hidrógenos del grupo alquilo inferior se encuentran sustituidos o reemplazados por flúor. Entre los grupos perfluoro-alquilo inferior preferentes se encuentran trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, resultando especialmente preferente trifluorometilo. "Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales convencionales de adición de ácido o de 10 adición de base que conservan la efectividad y propiedades biológicas de los compuestos de fórmula I y que se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos adecuados, o de bases orgánicas o inorgánicas. Entre las sales de adición de ácido de muestra se incluyen aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquéllas derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácido p-15 toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Entre las sales de adición de base de muestra se incluyen aquéllas derivadas de amonio, potasio, sodio e hidróxidos de amonio cuaternario, tales como, por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, de un fármaco) formando una sal es una técnica bien conocida del químico farmacéutico para obtener 20 propiedades mejoradas de estabilidad física y química, higroscopicidad, capacidad de flujo y solubilidad de los compuestos (ver, por ejemplo, H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a edición, 1995) en las páginas 196 y 1456-1457. "Farmacéuticamente aceptable", tal como portador, excipiente, etc., farmacéuticamente aceptable, se refiere a farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto en el que se 25 administra el compuesto particular. "Sustituido", tal como en alquilo sustituido, se refiere a que la sustitución puede realizarse en una o más posiciones y, a menos que se indique lo contrario, a que los sustituyentes en cada sitio de sustitución se seleccionan independientemente de entre las opciones especificadas. Tal como se indica en la presente memoria, los compuestos de fórmula I son potenciales agentes 30 antiproliferación y resultan útiles para mediar y/o inhibir en la actividad de las CDKs, particularmente de CDK1, proporcionando de esta manera agentes antitumorales para el tratamiento del cáncer o de otras enfermedades asociadas a la proliferación celular no controlada o anormal. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I: 35 en la que R1, R2, R3 y X son tal como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización preferente, la invención se refiere a compuestos de fórmula I-A:

en la que R1, R2 y R3 son tal como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización de fórmula I-A, R1 es H. En otra realización de fórmula I-A, R1 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que 5 opcionalmente puede sustituirse con: (1) arilo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o perfluoro-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, (2) heteroaromático que opcionalmente puede sustituirse con alquilo inferior que contiene 1 a 6 10 átomos de carbono, =O y -NH, o (3) heterocicloalquilo inferior en el que dicho heterocicloalquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otra realización de fórmula I-A, R1 es cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono 15 que opcionalmente puede sustituirse con arilo. En otra realización de fórmula I-A, R1 es alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. En otra realización de fórmula I-A, R1 es: 20 en la que R4 es tal como se ha definido anteriormente. Más preferentemente, R4 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. En otra realización de fórmula I-A, R1 es: en la que R5 y p son tal como se ha definido anteriormente. Más preferentemente, R5 es hidrógeno 25 y p es 1 ó 2. En otra realización de fórmula I-A, R2 es ciano.

En otra realización de fórmula I-A, R2 es hidrógeno.

En otra realización de fórmula I-A, R2 es CONR6R7, en la que R6 y R7 son tal como se ha definido anteriormente. Preferentemente, R6 y R7 son, cada uno independientemente, H, alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono sustituido con OR9. Más preferentemente R9 es hidrógeno. En otra realización de fórmula I-A, R2 es CO2R8, en la que R8 es tal como se ha definido 5 anteriormente. Más preferentemente, R8 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con OR9. Más preferentemente, R9 es hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. En otra realización de fórmula I-A, R2 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OR9, ciano o NR6R7, en la que R6, R7 y R9 son tal como se ha definido 10 anteriormente. Más preferentemente, R6 es hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, R7 es hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y R9 es hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. En otra realización de fórmula I-A, R3 es O-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en la que el alquilo inferior puede encontrarse sustituido tal como se ha definido anteriormente en la 15 definición de R3, más preferentemente el alquilo inferior se sustituye con OR9, en el que R9 es tal como se ha definido anteriormente. En otra realización de fórmula I-A, R3 es S-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que el alquilo inferior puede encontrarse sustituido tal como se ha definido anteriormente en la definición de R3, más preferentemente el alquilo inferior se sustituye con OR9, en el que R9 es tal como se 20 ha definido anteriormente. En otra realización de fórmula I-A, R3 es hidrógeno. En otra realización de fórmula I-A, R3 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que el alquilo inferior puede encontrarse sustituido tal como se ha definido anteriormente en la definición de R3, más preferentemente el alquilo inferior se sustituye con OR9, en el que R9 es tal como se ha definido 25 anteriormente. En otra realización de formula I-A, R3 es cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, en el que el alquilo inferior puede sustituirse tal como se ha definido anteriormente en la definición de R3, más preferentemente el alquilo inferior se sustituye con OR9, en el que R9 es tal como se ha definido anteriormente. 30 En otra realización de formula I-A, R3 es alqueno inferior que contiene 2 a 6 átomos de carbono, en el que el alqueno inferior puede sustituirse tal como se ha definido anteriormente en la definición de R3, más preferentemente el alqueno inferior se sustituye con OR9, en el que R9 es tal como se ha definido anteriormente. En otra realización de formula I-A, R3 es alquileno inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, 35 en el que el alquileno inferior puede sustituirse tal como se ha definido anteriormente en la definición de R3, más preferentemente el alquileno inferior se sustituye con OR9, en el que R9 es tal como se ha definido anteriormente. En otra realización de formula I-A, R3 es NR6R7, en el que R6 y R7 son tal como se ha definido anteriormente, más preferentemente R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo inferior 40 que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente se sustituyen con OR9, halógeno o ciano, y en los que R9 es tal como se ha definido anteriormente. En otra realización de fórmula I-A, R3 es COOR8, en el que R8 es tal como se ha definido anteriormente. Más preferentemente, R8 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que se sustituye con OR9, en el que R9 es tal como se ha definido anteriormente. 45 En otra realización de fórmula I-A, R3 es CONR6R7, en el que R6 y R7 son tal como se ha definido anteriormente, más preferentemente R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente se sustituye con OR9, halógeno o ciano, y en el que R9 es tal como se ha definido anteriormente. En una realización preferente de fórmula I-A, R1 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de 50 carbono sustituido con arilo que se encuentra sustituido con halógeno y/o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. En otra realización preferente de fórmula I-A, R1 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono sustituido con heterocicloalquilo inferior que contienen 1 a 6 átomos de carbono.

En otra realización preferente de fórmula I-A, R1 es cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono que opcionalmente puede encontrarse sustituido con arilo. En otra realización preferente de fórmula I-A, R2 es ciano. En otra realización preferente de fórmula I-A, R2 es hidrógeno. En otra realización preferente de fórmula I-A, R3 es O-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de 5 carbono, preferentemente o-isopropilo. En otra realización preferente de fórmula I-A, R3 es hidrógeno. Entre los ejemplos de compuestos de fórmula I-A se incluyen: 6-(2-Amino-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (Ejemplo 1); 6-[2-(2-Cloro-bencilamino)-5-oxo-3,5-dihidro-imidazol-4-ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo 10 (Ejemplo 2) ; 4-Isopropoxi-6-[4-oxo-2-(2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (Ejemplo 3); 4-Isopropoxi-6-{4-oxo-2-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (Ejemplo 4); 15 4-Isopropoxi-6-{2-[(3-metil-tiofén-2-ilmetil)-amino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín- 3-carbonitrilo (Ejemplo 5); 6-[2-(2-Cloro-6-metil-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (Ejemplo 6); 6-{2-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo 20 (Ejemplo 7); 6-[2-(2-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (Ejemplo 8); 6-{4-Oxo-2-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (Ejemplo 11); 25 6-[4-oxo-2-(2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (Ejemplo 12); 6-{2-[(3-Metil-tiofén-2-ilmetil)-amino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (Ejemplo 13); 6-(2-Amino-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (Ejemplo 14); 30 6-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (Ejemplo 15); 6-[2-(2-Cloro-bencilamino)-5-oxo-3,5-dihidro-imidazol-4-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (Ejemplo 16); 6-[2-(2-Cloro-6-metil-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (Ejemplo 35 17); 6-[2-(2-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (Ejemplo 18);

6-[2-(3-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil] - [1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (Ejemplo 19); 5-(8-Isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilinetilén)-2-(2-fenilciclopropilamino)-tiazol-4-ona (Ejemplo 20); 2-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetileno)-tiazol-4-ona (Ejemplo 21); 5-(8-Isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetileno)-2-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona (Ejemplo 22); 5 2-(2-Cloro-bencilamino)-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetileno)-tiazol-4-ona (Ejemplo 23); 2-(3-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetileno)-tiazol-4-ona (Ejemplo 24); 2-(2-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetileno)-tiazol-4-ona (Ejemplo 25); Terc-butil-éster de ácido [5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbámico (Ejemplo 26); y 10 2-Amino-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetileno)-tiazol-4-ona (Ejemplo 27). En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I-B: en la que R1, R2 y R3 son tal como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 15 En una realización de fórmula I-B, R1 es H. En otra realización de fórmula I-B, R1 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con: (4) arilo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o perfluoroalquilo inferior que 20 contiene 1 a 6 átomos de carbono, (5) heteroaromático que opcionalmente puede sustituirse con alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, =O y -NH, o (6) heterocicloalquilo inferior en el que dicho anillo heterocicloalquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos 25 seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otra realización de fórmula I-B, R1 es cicloalquilo inferior que contiene 3a 8 átomos de carbono que opcionalmente pueden sustituirse con arilo. En otra realización de fórmula I-B, R1 es alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 30 En otra realización de fórmula I-B, R1 es:

en la que R4 es tal como se ha definido anteriormente. Más preferentemente, R4 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. En otra realización de fórmula I-B, R1 es: en la que R5 y p son tal como se ha definido anteriormente. Más preferentemente, R5 es hidrógeno 5 y p es 1 ó 2. En otra realización de fórmula I-B, R2 es ciano. En otra realización de fórmula I-B, R2 es hidrógeno. En otra realización de fórmula I-B, R2 es CONR6R7, en la que R6 y R7 son tal como se ha definido anteriormente. Preferentemente, R6 y R7 son, cada uno independientemente, H, alquilo inferior que contiene 10 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono sustituido con OR9. Más preferentemente, R9 es hidrógeno. En otra realización de fórmula I-B, R2 es CO2R8, en el que R8 es tal como se ha definido anteriormente. Más preferentemente, R8 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con OR9. Más preferentemente, R9 es hidrógeno o alquilo inferior que 15 contiene 1 a 6 átomos de carbono. En otra realización de fórmula I-B, R2 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OR9, ciano o NR6R7, en el que R6, R7 y R9 son tal como se ha definido anteriormente. Más preferentemente, R6 es hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, R7 es hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono y R9 es hidrógeno o 20 alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. En otra realización de fórmula I-B, R3 es O-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que el alquilo inferior puede encontrarse sustituido tal como se ha definido anteriormente en la definición de R3, más preferentemente el alquilo inferior se sustituye con OR9, en el que R9 es tal como se ha definido anteriormente. 25 En otra realización de fórmula I-B, R3 es S-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que el alquilo inferior puede sustituirse tal como se ha definido anteriormente en la definición de R3, más preferentemente el alquilo inferior se sustituye con OR9, en el que R9 es tal como se ha definido anteriormente. En otra realización de fórmula I-B, R3 es hidrógeno. 30 En otra realización de formula I-B, R3 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que el alquilo inferior puede sustituirse tal como se ha definido anteriormente en la definición de R3, más preferentemente el alquilo inferior se sustituye con OR9, en el que R9 es tal como se ha definido anteriormente. En otra realización de fórmula I-B, R3 es cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, 35 en el que el alquilo inferior puede encontrarse sustituido tal como se ha definido anteriormente en la definición de R3, más preferentemente el alquilo inferior se sustituye con OR9, en el que R9 es tal como se ha definido anteriormente. En otra realización de fórmula I-B, R3 es alqueno inferior que contiene 2 a 6 átomos de carbono, en el que el alqueno inferior puede encontrarse sustituido tal como se ha definido anteriormente en la definición 40 de R3, más preferentemente el alqueno inferior se sustituye con OR9, en el que R9 es tal como se ha definido anteriormente. En otra realización de fórmula I-B, R3 es alquileno inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que el alquileno inferior puede encontrarse sustituido tal como se ha definido anteriormente en la definición de R3, más preferentemente el alquileno inferior se sustituye con OR9, en el que R9 es tal como se 45 ha definido anteriormente.

En otra realización de fórmula I-B, R3 es NR6R7, en el que R6 y R7 son tal como se ha definido anteriormente, más preferentemente R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente se sustituyen con OR9, halógeno o ciano, y en los que R9 es tal como se ha definido anteriormente. En otra realización de fórmula I-B, R3 es COOR8, en el que R8 es tal como se ha definido 5 anteriormente. Más preferentemente, R8 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que se sustituye con OR9, en el que R9 es tal como se ha definido anteriormente. En otra realización de fórmula I-B, R3 es CONR6R7, en el que R6 y R7 son tal como se ha definido anteriormente, más preferentemente R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente se sustituye con OR9, halógeno o ciano, y en el 10 que R9 es tal como se ha definido anteriormente. En una realización preferente de fórmula I-B, R1 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con arilo que se encuentra sustituido con halógeno y/o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. En otra realización preferente de fórmula I-B, R1 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de 15 carbono sustituido con heterocicloalquilo inferior, en el que dicho anillo heterocicloalquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otra realización preferente de fórmula I-B, R1 es cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono que opcionalmente pueden sustituirse con arilo. 20 En otra realización preferente de fórmula I-B, R2 es ciano. En otra realización preferente de fórmula I-B, R2 es hidrógeno. En otra realización preferente de fórmula I-B, R3 es O-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente O-isopropilo. En otra realización preferente de fórmula I-B, R3 es hidrógeno. 25 Entre los ejemplos de compuestos de fórmula I-B se incluyen: 6-[2-(2,4-Bis-trifluorometil-bencilamino-5-oxo-3,5-dihidro-imidazol-4-ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo, y 4-Isopropoxi-6-[5-oxo-2-(2-trifluorometil-bencilamino)-3,5-dihidroimidazol-4-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo. 30 En una realización particularmente preferente de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), en el que: R1 se selecciona de entre hidrógeno, -C(O)-O-C(CH3)3, o ciclopropilo y alquilo C1-C6, ambos encontrándose sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente de entre fenilo no sustituido y tiofenilo, o 35 fenilo y tiofenilo, encontrándose ambos sustituidos adicionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C6, y trifluorometilo, R2 es hidrógeno o ciano, R3 es hidrógeno o -O-alquilo C1-C6, y 40 X es -S- o -NH-, o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra realización particularmente preferente de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), en el que R1 es ciclopropilo o alquilo C1-C6, ambos encontrándose sustituidos con un 45 sustituyente seleccionado independientemente de entre

fenilo no sustituido y tiofenilo, o

fenilo y tiofenilo, encontrándose ambos adicionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno y alquilo C1-C6, R2 es ciano, R3 es -O-CH(CH3)2, y 5 X es -S-, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En todavía otra realización particularmente preferente de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R1 es ciclopropilo o alquilo C1-C6, encontrándose ambos sustituidos con un 10 sustituyente seleccionado independientemente de entre fenilo no sustituido y tiofenilo, o fenilo y tiofenilo, encontrándose ambos adicionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, y 15 alquilo C1-C6, R2 es ciano, R3 es hidrógeno, y X es -S-, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 20 En todavía otra realización particularmente preferente de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que: R1 es -C(O)-O-C(CH3)3, y ciclopropilo o alquilo C1-C6, encontrándose ambos sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente de entre 25 fenilo no sustituido y tiofenilo, o fenilo y tiofenilo, encontrándose ambos adicionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, y alquilo C1-C6, 30 R2 es hidrógeno, R3 es -O-CH(CH3)2, y X es -S-, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos dados a conocer en la presente memoria y cubiertos por la fórmula I 35 anteriormente indicada pueden mostrar tautomerismo o isomerismo estructural. Se pretende que la invención comprender cualquier forma tautomérica o isomérica estructural de estos compuestos, o mezclas de dichas formas, y no se encuentra limitada a cualquier forma tautomérica o isomérica estructural ilustrada en la fórmula proporcionada anteriormente.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante cualquier medio 40 convencional. Los procedimientos adecuados para sintetizar dichos compuestos se proporcionan en los ejemplos. Generalmente, los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con las rutas sintéticas descritas posteriormente.

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El compuesto 1 se encuentra comercialmente disponible de ChemPacific. El compuesto 2 se encuentra comercialmente disponible de Aldrich. 5 El compuesto 8 puede prepararse mediante, por ejemplo, los procedimientos descritos en el Esquema 1. El compuesto 9 puede obtenerse tal como se describe en el Ejemplo 5. El compuesto 10 puede prepararse mediante, por ejemplo, los procedimientos descritos en Kuon et al., J. Med. Chem. 34:1845-1849, 1991. 10

El compuesto 13 puede prepararse mediante, por ejemplo, los procedimientos descritos en los Esquemas 2 y 3.

El compuesto 15 se encuentra comercialmente disponible de Fluka. El compuesto 23 puede prepararse mediante, por ejemplo, los procedimientos descritos en el Esquema 5. Generalmente, los compuesto de la invención pueden prepararse de acuerdo con los esquemas sintéticos proporcionados anteriormente. Además, los procedimientos adecuados para la preparación de 5 dichos compuestos se proporcionan en los ejemplos. Separación de una mezcla de estereoisómeros en estereoisómeros ópticamente puros (en el caso de que el compuesto de fórmula I sea quiral) La separación opcional de estructuras isoméricas de fórmula I puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos conocidos, tales como, por ejemplo, la cromatografía líquida de alta presión de alta resolución 10 o quiral (también conocida como HPLC quiral). Son bien conocidos los métodos de resolución, y se resumen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" (Jacques J. et al., John Wiley and Sons, NY, 1981). Los métodos de HPLC quiral son bien conocidos, y se resumen en "Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods" (Pirkle W.H. y Finn J., en: "Asymmetric Synthesis", vol. 1, Morrison J.D., Editor, Academic Press, Inc., NY, 1983, páginas 87 a 124). 15 Conversión de un compuesto de fórmula I que porta un nitrógeno básico en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable La conversión opcional de un compuesto de fórmula I que porte un nitrógeno básico en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable puede llevarse a cabo por medios convencionales. Por ejemplo, el compuesto puede tratarse con un ácido inorgánico, tal como, por ejemplo, ácido hidroclórico, 20 ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, o con un ácido orgánico apropiado, tal como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, o similar. Conversión de un compuesto de fórmula I que porta un grupo ácido carboxílico en una sal de metal alcalino farmacéuticamente aceptable La conversión opcional de un compuesto de fórmula I que porta un grupo ácido carboxílico en una 25 sal de metal alcalino farmacéuticamente aceptable puede llevarse a cabo por medios convencionales. Por ejemplo, el compuesto puede tratarse con una base inorgánica, tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, o similar. Formas cristalinas En el caso de que los compuestos de la invención sean sólidos, el experto en la materia entenderá 30 que stos compuestos, y sus sales, pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, la totalidad de las cuales se pretende que se encuentren comprendidas dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas. Composiciones/formulaciones En una realización alternativa, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que 35 comprenden por lo menos un compuesto de fórmula (I), o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente y/o portador farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. También pueden administrarse rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o 40 parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones para inyección. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden compuestos de fórmula I, y/o las sales de los mismos, pueden fabricarse de una manera conocida de la técnica, por ejemplo mediante procedimientos convencionales de mezcla, encapsulado, disolución, granulado, emulsificación, atrapamiento, preparación de grageas o liofilización. Estas preparaciones farmacéuticas pueden formularse con portadores inorgánicos u orgánicos 45 terapéuticamente inertes. La lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales pueden utilizarse como dichos portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Entre los portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda se incluyen aceites vegetales, ceras y grasas. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, no resultan necesarios generalmente portadores en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los portadores adecuados para la 50 preparación de soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Los portadores adecuados para inyección son agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolípidos y surfactantes. Los portadores adecuados para los supositorios son aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos.

Para obtener una forma de dosificación soluble en agua estable, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención puede disolverse en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico. En el caso de que no se encuentre disponible una forma salina soluble, el compuesto puede disolverse en un cosolvente o combinación de cosolventes adecuado. Las preparaciones farmacéuticas también pueden contener agentes conservantes, agentes 5 solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para modificar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas, incluyendo ingredientes activos adicionales diferentes de aquellos de fórmula (I). Las composiciones de la invención pueden prepararse de maneras generalmente conocidas para 10 la preparación de composiciones farmacéuticas, por ejemplo utilizando técnicas convencionales, tales como mezcla, disolución, granulado, preparación de grageas, levigado, emulsificación, encapsulado, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de una manera convencional utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables, que pueden seleccionarse de entre excipientes y auxiliares que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse 15 farmacéuticamente. Dosificaciones Tal como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la presente invención, incluyendo los compuestos de fórmula (I), resultan útiles en el tratamiento o control de los trastornos de proliferación celular, incluyendo la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se define como inhibidora del 20 desarrollo del cáncer invasivo mediante el bloqueo del suceso mutagénico iniciador como mediante el bloqueo de la progresión de las células premalignas que ya han sufrido un insulto de inhibición de la recaída tumoral. Estos compuestos y formulaciones que contienen dichos compuestos resultan particularmente útiles en el tratamiento o control de los tumores sólidos, tales como, por ejemplo, los tumores de mama, colon, pulmón y próstata. 25 Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención se refiere a una cantidad de compuesto que resulta efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad, o para prolongar la supervivencia del sujeto bajo tratamiento. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva se encuentra comprendida dentro de los conocimientos del experto en la materia. 30 La cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto según la presente invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de una manera conocida de la técnica. Dicha dosis se ajustará a las necesidades individuales en cada caso particular, incluyendo el compuesto o compuestos específicos que se administran, la vía de administración, la condición bajo tratamiento, así como el paciente bajo tratamiento. En general, en el caso de la administración oral o parenteral en seres humanos adultos 35 que pesan aproximadamente 70 kg, debería resultar apropiada una dosis diaria de entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 10.000 mg, preferentemente de entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 1.000 mg, aunque el límite superior puede excederse cuando se encuentre indicado. La dosis diaria puede administrarse en forma de una única dosis o en dosis divididas, o para la administración parenteral puede administrarse en forma de infusión continua. 40 La presente invención considera además métodos para modular o inhibir la actividad de la proteína quinasa CDK1, por ejemplo en tejido de mamífero, mediante la puesta en contacto con un compuesto de la invención. La actividad de los compuestos de la invención como agentes antiproliferativos se mide fácilmente mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante la utilización de cultivos celulares completos en un ensayo de MTT. La actividad de los agentes inventivos como moduladores de la actividad de la 45 proteína quinasa CDK1 puede medirse mediante cualquiera de los métodos disponibles para el experto en la materia, incluyendo ensayos in vivo y/o in vitro. Entre los ejemplos de ensayos adecuados para las mediciones de actividad se incluyen aquellos descxritos en la publicación de patente internacional nº WO 99/21845; Parast et al., Biochemistry 37:16788-16801, 1998; Connell-Crowley y Harpes, Cell Cycle: Materials and Methods (Michele Pagano, editorial Springer, Berlin, Alemania) (1995); publicación de patente 50 internacional nº WO 97/34876; y publicación de patente internacional nº WO 96/14843. Estas propiedades pueden evaluarse, por ejemplo, mediante la utilización de uno o más de los procedimientos de ensayo biológico proporcionados en los ejemplos, posteriormente. Ejemplos Ejemplo 1 55 6-(2-Amino-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo

A una mezcla de pseudotiohidantoína (Aldrich, al 97%, 23,2 mg, 0,20 mmoles), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles), tamices moleculares y 6-formil-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (53,1 mg, 0,22 mmoles) (preparado tal como se indica posteriormente) en un tubo sellado se añadió AcOH( 0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de entre 85ºC y 95ºC durante 1,5 horas. La mezcla de 5 reacción seguidamente se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua. A continuación, el sólido se suspendió en DMF caliente (20 ml) y se filtró nuevamente. El filtrado se concentró, proporcionando un sólido marrón: 55,8 mg, que después se purificó mediante columna flash Biotage (1% a 6% de MeOH en CH2Cl2), proporcionando 6-(2-amino-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido amarillento (15,5 mg, 10 22,8%). HR-ES (+) m/e calculado para C16H13N5O2S (M+H)+ 340,0863, observado: 340,0863. A 6-formil-4-isopropoxil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo Este compuesto se preparó de la manera siguiente, utilizando el procedimiento del Esquema 1, anteriormente. 6-Formil-4-isopropoxil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo 15 Etil-éster de ácido 2-ciano-3-(6-metil-piridín-3-ilamino)-acrílico (3): a una solución de 3-amino-6-picolina (ChemPacific, 15,00 g, 138,70 mmoles) en tolueno (400 ml) se añadió etil(etoximetilén)ciano-acetato (Aldrich, al 98%, 35,88 g, 208,00 moles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y el sólido se recogió mediante filtración, proporcionando etil-20 éster de ácido 2-ciano-3-(6-metil-piridín-3-ilamino)-acrílico (21,0 g). El filtrado se concentró y el residuo seguidamente se purificó mediante columna Biotage, eluyendo con un gradiente de 30% a 75% de AcOEt en nHex, proporcionando etil-éster de ácido 2-ciano-3-(6-metil-piridín-3-ilamino)-acrílico (7,6 g, rendimiento total: 28,6 g, 89,0%), que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. 6-Metil-4-oxo-1,4-dihidro-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (4): la suspensión de etil-éster de ácido 2-25 ciano-3-(6-metil-piridín-3-ilamino)-acrílico (8,8 g, 38,05 mmoles) en éter difenílico (190 ml) se calentó bajo reflujo durante 5 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en n-hexano (800 ml) y el sólido se recogió mediante filtración y se lavó con THF frío, proporcionando 6-metil-4-oxo-1,4-dihidro-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (3,86 g, 54,8%). HR-MS-EI (+) m/e calculado para C10H7N3O (M+) 185,0589, observado: 185,0591. 30

4-Cloro-6-metil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (5): la suspensión de 6-metil-4-oxo-1,4-dihidro-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (1,47 g, 7,93 mmoles) en POCl3 (25 ml) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se refrescó con agua helada y se basificó con NH4OH, seguido de la extracción con AcOEt. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina y se secó sobre NaSO4, y se concentró, proporcionando 4-cloro-6-metil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de 35

un sólido marrón (0,92 g, 57,1%). HR-MS-EI (+) m/e calculado para C10H6ClN3 (M+) 203,0250, observado: 203,0252. 4-Isopropoxi-6-metil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (6): a un matraz de 50 ml con KH (al 30%, 685 mg, 6,0 mmoles, prelavado con n-Hex) se añadió una solución de isopropanol anhidro (0,76 ml, 10,0 mmoles) en THF anhidro (5 ml) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió a -20ºC. Se añadió 5 gota a gota 4-cloro-6-metil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (407,0 mg, 2,0 mmoles) en THF (8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -20ºC hasta la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se refrescó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con AcOEt (100 ml x 3). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na2So4 y se concentraron, proporcionando el producto crudo, que se purificó mediante columna flash (AcOEt/Hex=1/3 a 3/2), proporcionando 4-isopropoxi-6-metil-[1,5]naftiridín-3-10 carbonitrilo en forma de sólido blanco (240,0 g, 52,8%), que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. 6-Formil-4-isopropoxil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (7): a una solución de 4-isopropoxi-6-metil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (260,0 mg, 1,14 mmoles) en 1,4-dioxano se añadió SeO2 (165,0 mg, 1,48 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3,5 horas, cuando la TLC mostró que no 15 quedaba material de partida, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El sólido se lavó con AcOEt caliente y el filtrado seguidamente se concentró, proporcionando 6-formil-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido amarillo pálido (270,3 mg, 98,3). HR-MS-EI (+) m/e calculado para C13H11N3O2 (M+) 241,0851, observado: 241,0854. A una mezcla de 2-(2-cloro-bencilamino)-tiazol-4-ona (48,1 mg, 0,20 mmoles) (preparada tal como se describe posteriormente), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles), tamices moleculares, y 6-formil-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (53,1 mg, 0,22 mmoles) (ver el Ejemplo 1), en un tubo sellado, se añadió AcOH 25 (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de entre 85ºC y 95ºC (baño de aceite) durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con agua. A continuación, el sólido se suspendió en MeOH caliente (50 ml) y se filtró nuevamente. El filtrado se concentró, proporcionando un sólido marrón: 120,3 mg, que se purificó mediante columna flash Biotage (MeOH al 1% a 6% en CH2Cl2), proporcionando 6-[2-(2-cloro-30 bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido amarillento (32,8 mg, 35,3%). HR-ES (+) m/e calculado para C23H18ClN5O2S (M+H)+ 464,0943, observado: 464,0943. 2-(2-Cloro-bencilamino)-tiazol-4-ona 35 Ejemplo 2 20 6-[2-(2-Cloro-bencilamino)-5-oxo-3,5-dihidro-imidazol-4-ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 5, se obtuvo 2-(2-bencilamino)-tiazol-4-na a partir de 2-cloro-bencilamina (Aldridh), rodanina, cloruro mercúrico y DIEA. LC-MS m/e 241 (MH+).

A una mezcla de 2-(trans)-fenilciclopropilamino-tiazol-4-ona (38,0 mg, 0,16 mmoles) (preparada tal como se describe posteriormente), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles) y 6-formil-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-5 carbonitrilo (68,2 mg, 0,28 mmoles) (ver el Ejemplo 1) en un tubo sellado, se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC (baño de aceite) durante 5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua. A continuación, el sólido se suspendió en AcOEt (20 ml) y se filtró a través de un vidrio. Se lavó el sólido con AcOEt y se secó, proporcionando 4-isopropoxi-6-[4-oxo-2-(2-fenil-10 ciclopropilamino)-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido amarillento (34,8 mg, 46,7%). HR-ES (+) m/e calculado para C25H21N5O2S (M+H)+ 456,1489, observado: 456,1488. 2-((1R,2S)-2-fenil-ciclopropilamino)-tiazol-4-ona Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 5, se obtuvo 2-(1R,2S)-2-fenil-15 ciclopropilamino)-tiazol-4-ona a partir de hidrocloruro de (1R,2S)-2-fenilciclopropilamina (Aldrich), rodanina, cloruro mercúrico y DIEA. LC-MS m/e 232 (MH+). 20 A una mezcla de 2-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona (34,0 mg, 0,16 mmoles, preparada tal como se describe posteriormente), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles) y 6-formil-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (57,9 mg, 0,24 mmoles) (ver el Ejemplo 1) en un tubo sellado se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC (baño de aceite) durante 5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante 25 filtración y se lavó con agua. Seguidamente, el sólido se suspendió en AcOEt (20 ml) y se filtró. El sólido se lavó con AcOEt y se secó, proporcionando 4-isopropoxi-6-{4-oxo-2-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido marrón pálido (35,4 mg, 50,8%). HR-ES (+) m/e calculado para C21H17N5O2S2 (M+H)+ 436,0897, observado: 436,0895. Ejemplo 3 4-Isopropoxi-6-[4-oxo-2-(2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo Ejemplo 4 4-Isopropoxi-6-{4-oxo-2-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo

2-(Tiofén-2-ilmetil)-amino)-tiazol-4-ona Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 5, se obtuvo 2-(tiofén-2-ilmetil-amino)-tiazol-4-ona partiendo de tiofén-2-ilmetil-amina (Aldridh), rodanina, cloruro mercúrico y DIEA. LC-MS m/e 259 (MH+). 5 A una mezcla de 2-[(3-metil-tiofén-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona (36,2 mg, 0,16 mmoles) (preparada tal como se describe posteriormente), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles) y 6-formil-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-10 3-carbonitrilo (50,2 mg, 0,21 mmoles) (ver el Ejemplo 1) en un tubo sellado se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC (baño de aceite) durante 5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua. Seguidamente el sólido se suspendió en AcOEt (20 ml) y se filtró a través de un vidrio. El sólido se lavó con AcOEt y se secó, proporcionando 4-isopropoxi-6-{2-[(3-metil-tiofén-2-ilmetil)-15 amino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido marrón pálido (22,6 mg, 32,4%). HR-ES(+) m/e calculado para C22H19N5O2S2 (M+H)+ 450,1053, observado: 450,1051. 2-[(3-Metil-tiofén-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona A una solución de 3-metil-tiofén-2-ilmetilamina (700 mg, 5,5 mmoles) (Maybridge) y rodanina (732 20 mg, 5,5 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se añadió diisopropiletilamina (DIEA) (1,91 ml, 11 mmoles) a temperatura ambiente. A continuación, esta solución se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro mercúrico (1,52 g, 5,6 mmoles) en una parte. Tras la adición, se dejó que la suspensión se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Los sólidos negros resultantes se filtraron a través de un tapón de Celite y se lavaron con acetonitrilo (200 ml) y acetato de etilo (250 ml). Se separaron los filtrados bajo vacío y el 25 residuo crudo se disolvió en diclorometano (150 ml) y se lavó con agua y solución hipersalina. Tras secar sobre sulfato de magnesio, se separó el filtrado bajo vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se diluyó con hexanos (10 ml). Tras el almacenamiento durante la noche bajo refrigeración, los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con diclorometano. Tras secar al aire, se aislaron 390 mg (rendimiento. 31,5%) de 2-[(3-metil-tiofén-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona en forma de un sólido amorfo 30 amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C9H10N2OS2 (M+) 226,0235, observado: 226,0232. Ejemplo 5 4-Isopropoxi-6-{2-[(3-metil-tiofén-2-ilmetil)-amino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo Ejemplo 6 6-[2-(2-Cloro-6-metil-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo

A una mezcla de 2-(2-cloro-6-metil-bencilamino)-tiazol-4-ona (40,81 mg, 0,16 mmoles) (preparada tal como se describe posteriormente), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles) y 6-formil-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (50,2 mg, 0,21 mmoles) (ver el Ejemplo 1) en un tubo sellado se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC (baño de aceite) durante 5 horas. A continuación, la mezcla de 5 reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua. Seguidamente, el sólido se resuspendió en AcOEt (20 ml) y se filtró. A continuación, el filtrado se concentró, proporcionando un sólido marrón (45,7 mg), que se recristalizó a partir de AcOEt-MeOH, proporcionando 6-[2-(2-cloro-6-metil-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidnmetil]-4-isopropoxi[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido marrón pálido (12,8 mg, 16,7%). HR-ES (+) m/e 10 calculado para C24H20ClN5O2S (M+H)+ 478,1099, observado: 478,1097. 2-(2-Cloro-6-metil-bencilamino)-tiazol-4-ona Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 5, se preparó 2-(2-cloro-6-metil-bencilamino)-tiazol-4-ona a partir de 2-cloro-6-metil-bencilamina (Lancaster), rodanina, cloruro mercúrico y 15 DIEA. LC-MS m/e 259 (MH+). Ejemplo 7 6-{2-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo

A una mezcla de 2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-tiazol-4-ona (38,1 mg, 0,16 mmoles) (preparada tla 20 como se describe posteriormente), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles) y 6-formil-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (50,2 mg, 0,21 mmoles) (ver el Ejemplo 1) en un tubo sellado se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC (baño de aceite) durante 5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua. Seguidamente, el sólido se resuspendió en AcOEt (20 ml) y se filtró a través de 25 un filtro de vidrio. El sólido se lavó con AcOEt y se secó, proporcionando 6-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-4-

oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido verde pálido (30,7 mg, 41,6%). HR-ES (+) m/e calculado para C24H20FN5O2S (M+H)+ 462,1395, observado: 462,1395. 2-[2-Fluoro-fenil)-etilamino]-tiazol-4-ona Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 5, se obtuvo 2-[2-(3-fluorofenil)-5 etilamino]-tiazol-4-ona a partir de (3-fluorofenil)-etilamina (Aldrich), rodanina, cloruro mercúrico y DIEA. HR-ES (+) m/e calculado para C11H11FN2OS (M+H)+ 239,0649, observado: 239,0647. 10 A una mezcla de 2-(2-cloro-4-fluoro-bencilamino)-tiazol-4-ona (41,4 mg, 0,16 mmoles) (preparada tal como se describe posteriormente), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles) y 6-formil-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (50,2 mg, 0,21 mmoles) (ver el Ejemplo 1) en un tubo sellado se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC (baño de aceite) durante 5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante 15 filtración y se lavó con agua. Seguidamente, el sólido se suspendió en AcOEt, se filtró nuevamente a través de un papel de filtro, proporcionando 6-[2-(2-cloro-4-fluorobencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido marrón pálido (19,2 mg, 24,9%). HR-ES (+) m/e calculado para C23H17FClN5O2S (M+H)+ 482,0849, observado: 482,0848. 2-(2-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-tiazol-4-ona 20 Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 5, se obtuvo 2-(2-cloro-4-fluoro-bencilamino)-tiazol-4-ona a partir de 2-cloro-4-fluoro-bencilamina (Lancaster), rodanina, cloruro mercúrico y DIEA. LC-MS m/e 259 (MH+). Ejemplo 8 6-[2-(2-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo Ejemplo 9 25 6-[2-(2,4-Bis-trifluorometil-bencilamino)-5-oxo-3,5-dihidro-imidazol-4-ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo

A una mezcla de bencil-éster de ácido 2-(2,4-bis-trifluorometil-bencilamino)-4-oxo-4,5-dihidroimidazol-1-carboxílico (preparado tal como se describe en C-H Kwon et al., J. Med. Chem. 34:1845-1849, 1991), 6-formil-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (45,6 mg, 0,19 mmoles) (ver el Ejemplo 1) e iPrOH (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió piperidina (0,05 ml) y la suspensión 5 seguidamente se calentó bajo reflujo durante 5 horas, proporcionando una solución marrón. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró, proporcionando un sólido amarillo pálido, 66,3 mg, que se purificó mediante purificación en columna flash, proporcionando 6-[2-(2,4-bis-trifluorometil-bencilamino)-5-oxo-3,5-dihidro-imidazol-4-ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo, en forma de un sólido amarillo pálido, 20,6 mg (20,9%). HR-ES (+) m/e calculado para C25H18F6N6O2 (M+H)+ 549,1468, 10 observado: 549,1472. 15 A una mezcla de bencil-éster de ácido 4-oxo-2-(2-trifluorometil-bencilamino)-4,5-dihidroimidazol-1-carboxílico (70,4 mg, 0,18 mmoles) (preparada tal como se describe en C-H Kwon et al., J. Med. Chem. 34:1845-1849, 1991), 6-formil-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (56,5 mg, 0,23 mmoles) (ver el Ejemplo 1) e iPrOH (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió piperidina (0,05 ml) y la suspensión seguidamente se calentó bajo reflujo durante 5 horas, proporcionando una solución marrón. La 20 mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró, proporcionando un sólido amarillo pálido, 66,3 mg, que se purificó mediante purificación en columna flash, proporcionando 4-isopropoxi-6-[5-oxo-2-(2-trifluorometil-bencilamino)-3,5-dihidro-imidazol-4-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo, en forma de un sólido amarillo pálido, 18,6 mg (21,5%). HR-ES (+) m/e calculado para C24H19F3N6O2 (M+H)+ 481,1595, observado: 481,1595. 25 Ejemplo 10 4-Isopropoxi-6-[5-oxo-2-(2-trifluorometil-bencilamino)-3,5-dihidro-imidazol-4-ilidenmetil]-[1,5]neftiridín-3-carbonitrilo Ejemplo 11 6-{4-Oxo-2-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo

A una mezcla de 2-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona (34,0 mg, 0,16 mmoles) (ver el Ejemplo 4), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles) y 6- formil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (38,5 mg, 0,21 mmoles) (preparada tal como se describe posteriormente), en un tubo sellado, se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC (baño de aceite) durante 4,5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la 5 temperatura ambiente y se trituró con agua. SE recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua. Seguidamente, el sólido se disolvió en DMF (1 ml) bajo calentamiento y después se vertió en agua helada y se filtró. El sólido se lavó con AcOEt y se secó, proporcionando 6-{4-oxo-2-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido marrón oscuro (12,8 mg, 21,2%). HR-ES (+) m/e calculado para C18H11N5OS2 (M+H)+ 400,0297, observado: 400,0298. 10 6-Formil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (14) 6-Metil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (13): a una solución de 4-cloro-6-metil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (200,0 mg, 0,98 mmoles) (compuesto 5, ver el Ejemplo 1) en AcOH (20 ml) se añadió cinc en polvo (156,1 mg, 2,40 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La 15 mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado seguidamente se concentró. El residuo se disolvió en AcOEt y se lavó con agua, Na2CO3 saturado, solución hipersalina y se secó, rindiendo 6-metil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido marrón pálido (120,0 mg, 71,3%). HR-MS-EI (+) m/e calculado para C10H7N3 (M+) 169,0640, observado: 169,0639. 6-Formil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (14): a una solución de 6-metil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo 20 (220,0 mg, 1,30 mmoles) en 1,4-dioxano se añadió SeO2 (187,6 mg, 1,70 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas, cuando la TLC mostró que no quedaba material de partida, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El sólido se lavó con AcOEt caliente y después el filtrado se concentró, proporcionando 6-formil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido amarillo pálido (238,1 mg, 100,0%). HR-MS-EI (+) m/e calculado para C10H5N3O (M+) 183,0433, observado: 25 183,0433. Ejemplo 12 6-[4-oxo-2-(2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo

A una mezcla de 2-(trans)-fenilciclopropilamino-tiazol-4-ona (38,0 mg, 0,16 mmoles) (ver el Ejemplo 30 3), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles) y 6-formil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (38,5 mg, 0,21 mmoles) (ver el

Ejemplo 11), en un tubo sellado, se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC (baño de aceite) durante 5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua-acetona y éter, proporcionando 6-[4-oxo-2-(2-fenilciclopropilamino)-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido amarillento (13,7 mg, 18,3%). HR-ES (+) m/e calculado para C22H15N5OS (M+H)+ 5 398,1070, observado: 398,1071. A una mezcla de 2-[(3-metil-tiofén-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona (21,7 mg, 0,10 mmoles), AcONa 10 (160 mg, 1,95 mmoles) (ver el Ejemplo 5), y 6-formil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (22,0 mg, 0,12 mmoles) (ver el Ejemplo 11), en un tubo sellado, se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC (baño de aceite) durante 1,5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua, AcOEt y éter, proporcionando 6-{2-[(3-metil-tiofén-2-ilmetil)-amino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-15 carbonitrilo en forma de un sólido marrón pálido (14,0 mg, 35,8%). HR-ES (+) m/e calculado para C19H13N5OS2 (M+H)+ 414,0454, observado: 414,0452. 20 A una mezcla de pseudotiohidantoína (Aldrich, al 97%, 23,2 mg, 0,20 mmoles), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles), tamices moleculares y 6-formil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (38,5 mg, 0,21 mmoles) (ver el Ejemplo 11), en un tubo sellado, se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 3,5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua, AcOEt y éter, proporcionando 6-(2-25 amino-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido amarillento (30,3 mg, 44,6%). LR-ES(+) m/e 282 (M+H). Ejemplo 13 6-{2-[(3-Metil-tiofén-2-ilmetil)-amino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo Ejemplo 14 6-(2-Amino-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo Ejemplo 15 6-{2-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo

A una mezcla de 2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-tiazol-4-ona (40,9 mg, 0,17 mmoles) (ver el Ejemplo 7), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles) y 6-formil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (33,6 mg, 0,18 mmoles) (ver el Ejemplo 11), en un tubo sellado, se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC (baño de aceite) durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y 5 se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua, AcOEt y éter, proporcionando 6-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido marrón oscuro (20,8 mg, 30,1%). HR-ES (+) m/e calculado para C21H14FN5OS (M+H)+ 404,0976, observado: 404,0977. A una mezcla de 2-(2-cloro-bencilamino)-tiazol-4-ona (40,9 mg, 0,17 mmoles) (ver el Ejemplo 2), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles) y 6-formil-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (53,1 mg, 0,22 mmoles) (ver el Ejemplo 11), en un tubo sellado, se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC 15 (baño de aceite) durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua, acetona y éter, proporcionando 6-[2-(2-clorobencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido marrón oscuro (20,8 mg, 30,1%). HR-ES (+) m/e calculado para C20H12ClN5OS (M+H)+ 406,0524, observado: 406,0525. 20 Ejemplo 16 10 6-[2-(2-Cloro-bencilamino)-5-oxo-3,5-dihidro-imidazol-4-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo Ejemplo 17 6-[2-(2-Cloro-6-metil-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo

A una mezcla de 2-(2-cloro-6-metil-bencilamino)-tiazol-4-ona (40,81 mg, 0,16 mmoles) (ver el Ejemplo 6), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles) y 6-formil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (33,6 mg, 0,18 mmoles) (ver el Ejemplo 11), en un tubo sellado, se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110ºC (baño de aceite) durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua, AcOEt y éter, 5 proporcionando un sólido marrón (45,7 mg), que se recristalizó a partir de AcOEt-MeOH, proporcionando 6-[2-(2-cloro-6-metilbencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido marrón (39,5 mg, 51,6%). HR-ES (+) m/e calculado para C21H14ClN5OS (M+H)+ 420,0681, observado: 420,0680. A una mezcla de 2-(2-cloro-4-fluoro-bencilamino)-tiazol-4-ona (41,4 mg, 0,16 mmoles) (ver el Ejemplo 8), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles) y 6-formil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo (33,6 mg, 0,18 mmoles) (ver el Ejemplo 11), en un tubo sellado, se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC 15 (baño de aceite) durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua, AcOEt y éter, proporcionando 6-[2-(2-cloro-4-fluoro-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido marrón pálido (22,6 mg, 33,3%). HR-ES (+) m/e calculado para C20H11FClN5OS (M+Na)+ 446,0249, observado: 446,0251. 20 A una mezcla de 2-(3-cloro-4-fluoro-bencilamino)-tiazol-4-ona (41,4 mg, 0,16 mmoles) (preparada tal como se describe posteriormente), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles) y 6-formil-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo 25 (33,6 mg, 0,18 mmoles) (ver el Ejemplo 11), en un tubo sellado, se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC (baño de aceite) durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua, AcOEt y éter, proporcionando 6-[2-(3-cloro-4-fluoro-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo en forma de un sólido marrón pálido (30,6 mg, 45,1%). HR-ES (+) m/e calculado 30 para C20H11FClN5OS (M+H)+ 424,0430, observado: 424,0431. 2-(3-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-tiazol-4-ona Ejemplo 18 10 6-[2-(2-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo Ejemplo 19 6-[2-(3-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 5, se preparó 2-(3-cloro-4-fluoro-bencilamino)-tiazol-5-ona a partir de 3-cloro-4-fluoro-bencilamina (Lancaster), rodanina, cloruro mercúrico y DIEA. LC-MS m/e 259 (MH+). A una mezcla de 2-(trans)-fenilciclopropilamino-tiazol-4-ona (76,0 mg, 0,32 mmoles) (ver el Ejemplo 3), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles) y 8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-carbaldehído (77,8 mg, 0,36 mmoles) (preparado tal como se describe posteriormente), en un tubo sellado, se añadió AcOH (0,4 ml). La mezcla 10 de reacción se calentó a 100ºC (baño de aceite) durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua, acetona y éter, proporcionando 5-[(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetileno)-2-(2-fenilciclopropilamino)-tiazol-4-ona en forma de un sólido amarillento (101,5 mg, 73,7%). HR-ES (+) m/e calculado para C24H22N4O2S (M+H)+ 431,1536, observado: 431,1537. 15 8-Isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-carbaldehído (Esquema 5) Dietil-éster de ácido 2-[(6-metil-piridín-3-ilamino)-metilén]-malónico: a una solución de 5-amino-2-picolina (ChemPacific, 10,80 g, 99,87 mmoles) (en tolueno, 125 ml) se añadió malonato de dietiltoximetileno (Fluka, 26,69 g, 119,80 moles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla de 20 reacción se concentró y el sólido se recogió mediante filtración, proporcionando dietil-éster de ácido 2-[(6-metil-piridín-3-ilamino)-metilén]-malónico (24,0 g). El filtrado se concentró y el residuo seguidamente se purificó con una columna Biotage, eluyendo con un gradiente de 30% a 75% de AcOEt en n-Hex, proporcionando dietil-éster de ácido 2-[(6-metil-piridín-3-ilamino)-metilén]-malónico (2,9 g). Rendimiento total: 26,9 g, 97%. HR-ES (+) m/e calculado para C14H18N2O4 (M+H)+ 279,1340, observado: 279,1339. 25 Etil-éster de ácido 4-hidroxi-6-metil-[1,5]naftiridín-3-carboxílico: la suspensión de dietil-éster de ácido 2-[(6-metil-piridín-3-ilamino)-metilén]-malónico (24,0 g, 86,23 mmoles) en éter difenílico (300 ml) se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en n-hexano (1.000 ml) y se recogió el sólido mediante filtración, proporcionando etil-éster de ácido 4-hidroxi-6-metil-[1,5]naftiridín-3-carboxílico (8,3 g, 42%). HR-MS-EI (+) m/e calculado para C12H12N2O3 (M+) 30 232,0848, observado: 232,0846. Ejemplo 20 5 5-(8-Isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetileno)-2-(2-fenil-cicloproilamino)-tiazol-4-ona

Ácido 4-hidroxi-6-metil-[1,5]naftiridín-3-carboxílico: la suspensión de etil-éster de ácido 4-hidroxi-6-metil-[1,5]naftiridín-3-carboxílico (4,15 g, 17,87 mmoles) en KOH al 10% (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 hora. Se añadió HCl 3 N para ajustar el pH a 7. Se recogió el sólido mediante

filtración, proporcionando ácido 4-hidroxi-6-metil-[1,5]naftiridín-3-carboxílico (2,58 g, 72%). HR-ES (+) m/e calculado para C10H8N2O3 (M+H) 205,0608, observado: 205,0608. 6-Metil-[1,5]naftiridín-4-ol: la suspensión de ácido 4-hidroxi-6-metil-[1,5]naftiridín-3-carboxílico (2,58 g, 12,64 mmoles) en éter difenílico (100 ml) se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de n-hexano (400 ml) y éter de 5 petróleo (200 ml). Se recogió el sólido marrón mediante filtración, proporcionando 6-metil-[1,5]naftiridín-4-ol (1,71 g, 86%). HR-MS-EI (+) m/e calculado para C9H8N2O (M+) 160,0637, observado: 160,0638. 8-Cloro-2-metil-[1,5]naftiridina: la suspensión de 6-metil-[1,5]naftiridín-4-ol (1,60 g, 9,99 mmoles) en POCl3 (25 ml) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se refrescó con agua helada y se basificó con NH4OH, seguido de la extracción con AcOEt. La 10 capa orgánica se lavó con solución hipersalina y se secó sobre NaSO4, y se concentró, proporcionando 8-cloro-2-metil-[1,5]naftiridina en forma de un sólido marrón (1,2 g, 67%). HR-MS-EI (+) m/e calculado para C9H7N2Cl (M+) 178,0298, observado: 178,0297. 8-Isopropoxi-2-metil-[1,5]naftiridina: a un matraz de 100 ml con KH (al 30%, 2,7 g, 20,15 mmoles, prelavado con n-hexano) se añadió una solución de isopropanol anhidro (2,04 g, 33,59 mmoles) en THF 15 anhidro (15 ml) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió a -20ºC. Se añadió gota a gota 8-cloro-2-metil-[1,5]naftiridina (1,20 g, 6,72 mmoles) en THF (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -20ºC hasta la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción vertió en 20 ml de agua helada y se extrajo con AcOEt (100 ml x 3). Las capas orgánicas se agruparon sobre Na2SO4 y se concentraron, proporcionando el producto crudo, que se purificó mediante columna flash 20 (AcOEt/Hex=1/3~3/2), proporcionando 8-isopropoxi-2-metil-[1,5]naftiridina en forma de sólido blanco (0,34 g, 25%). HR-MS-EI (+) m/e calculado para C12H14N2O (M+) 202,1106, observado: 202,1107. 8-Isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-carbaldehído: a una solución de 8-isopropoxi-2-metil-[1,5]naftiridina (1,13 g, 5,60 mmoles) en 1,4-dioxano (40 ml) se añadió SeO2 (0,80 g, 7,20 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas, hasta que la TLC mostró que no quedaba material de partida, y 25 después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. Se lavó el sólido con AcOEt caliente y seguidamente el filtrado se concentró, proporcionando 8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-carbaldehído en forma de un sólido amarillo pálido (1,20 g, 100%). HR-MS-EI (+) m/e calculado para C12H12N2O2 (M+) 216,0899, observado: 216,0900. A una mezcla de 2-[2-(3-fluorofenil)-etilamino]-tiazol-4-ona (38,1 mg, 0,16 mmoles) (ver el Ejemplo 7), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles) y 8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-carbaldehído (38,9 mg, 0,18 mmoles) (ver el Ejemplo 20) en un tubo sellado se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC (baño 35 de aceite) durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua, acetona y éter, proporcionando 2-[2-(3-fluorofenil)-etilamino]-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-tiazol-4-ona en forma de un sólido verde pálido (45,9 mg, 65,8%). HR-ES(+) m/e calculado para C23H21FN4O2S (M+H)+ 437,1442, observado: 437,1443. 40 Ejemplo 21 30 2-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona Ejemplo 22 5-(8-Isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-2-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona

A una mezcla de 2-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona (34,0 mg, 0,16 mmoles) (ver el Ejemplo 4), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles) y 8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-carbaldehído (38,9 mg, 0,18 mmoles) (ver el Ejemplo 20) en un tubo sellado se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC (baño de aceite) durante 4,5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente 5 y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua, acetona y éter, proporcionando 5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-2-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona en forma de un sólido marrón pálido (29,8 mg, 45,4%). HR-ES (+) m/e calculado para C20H18N4O2S2 (M+H)+ 411,0944, observado: 411,0945. A una mezcla de 2-(2-cloro-bencilamino)-tiazol-4-ona (38,5 mg, 0,16 mmoles) (ver el Ejemplo 2), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles), tamices moleculares y 8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-carbaldehído (38,9 mg, 0,18 mmoles) (ver el Ejemplo 20) en un tubo sellado se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se 15 calentó a 100ºC (baño de aceite) durante 5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua, acetona y éter, proporcionando 2-(2-cloro-bencilamino)-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-tiazol-4-ona en forma de un sólido marrón (31,4 mg, 44,7%). HR-ES(+) m/e calculado para C22H19ClN4O2S (M+H)+ 439,0990, observado: 439,0987. 20 Ejemplo 23 10 2-(2-Cloro-bencilamino)-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-tiazol-4-ona Ejemplo 24 2-(3-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-tiazol-4-ona

A una mezcla de 2-(3-cloro-4-fluoro-bencilamino)-tiazol-4-ona (41,4 mg, 0,16 mmoles) (ver el Ejemplo 19), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles) y 8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-carbaldehído (38,9 mg, 0,18 mmoles) (ver el Ejemplo 20) en un tubo sellado se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC (baño de aceite) durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua, 5 acetona y éter, proporcionando 2-(3-cloro-4-fluoro-bencilamino)-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-tiazol-4-ona en forma de un sólido marrón pálido (63,5 mg, 86,9%). HR-ES (+) m/e calculado para C22H18FClN4O2S (M+H)+ 457,0896, observado: 457,0897. A una mezcla de 2-(2-cloro-4-fluoro-bencilamino)-tiazol-4-ona (41,4 mg, 0,16 mmoles) (ver el Ejemplo 18), AcONa (160 mg, 1,95 mmoles) y 8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-carbaldehído (38,9 mg, 0,18 mmoles) (ver el Ejemplo 20) en un tubo sellado se añadió AcOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC (baño de aceite) durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la 15 temperatura ambiente y se trituró con agua. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua, acetona y éter, proporcionando 2-(2-cloro-4-fluoro-bencilamino)-5-(8-isopropoxi-[1,5+naftiridín-2-ilmetilén)-tiazol-4-ona en forma de un sólido marrón pálido (43,5 mg, 59,5%). HR-ES (+) m/e calculado para C22H18FClN4O2S (M+H)+ 457,0896, observado: 457,0897. A una suspensión de N-Boc-pseudotiohidantoína (138,4 mg, 0,64 mmoles; preparada tal como se describe posteriormente) y 8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-carbaldehído (155,6 mg, 0,72 mmoles) (ver el Ejemplo 20) en tolueno en un tubo de microondas se añadió ácido benzoico y piperidina. La mezcla de 25 reacción se calentó, proporcionando una solución amarillo pálido y después se calentó a 140ºC con microondas durante 15 minutos. Seguidamente, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con tolueno. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con tolueno, acetona y éter, proporcionando terc-butil-éster de ácido [5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbámico en forma de un sólido marrón pálido: 125,3 mg (47,2%). HR-ES (+) m/e calculado para 30 C20H22N4O4S (M+H)+ 415,1435, observado: 415,1436. Terc-butil-éster de ácido (4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il)-carbámico Ejemplo 25 2-(2-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-tiazol-4-ona 10 Ejemplo 26 20 Terc-butil-éster de ácido [5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbámico

A una suspensión de pseudotiohidantoína (Aldrich, al 97%, 10,13 g, 84,61 mmoles) en acetonitrilo (159 ml) se añadió di-terc-butildicarbonato (20,32 g, 93,07 mmoles) y DMAP (11,37 g, 93,07 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con CH2Cl2. El filtrado se concentró y seguidamente el 5 residuo se purificó mediante columna de gel de sílice Biotage, proporcionando terc-butil-éster de ácido (4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il)-carbámico en forma de un sólido blanco (2,75 g, 15,0%). EI-LRMS m/e calculado para C8H12NO3S (M+) 215,1, observado: 215,1. Una mezcla de terc-butil-éster de ácido [5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbámico (50,0 mg, 0,12 mmoles) (ver el Ejemplo 26) en xilenos (2,0 ml) se calentó a 150ºC con un sintetizador por microondas CEM durante 1 hora, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con xilenos. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con acetona y éter, proporcionando 2-amino-5-(8-15 isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-tiazol-4-ona en forma de un sólido marrón pálido (27,3 mg, 72,0%). HR-ES (+) m/e calculado para C15H14N4O2S (M+H)+ 315,0910, observado: 315,0911. Ejemplo 27 2-Amino-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-tiol-4-ona 10 Ejemplo 28 Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden confirmarse mediante varios ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados a continuación se han 20 llevado a cabo con los compuestos según la invención y las sales de los mismos. Los compuestos de la invención mostraron actividad de CDK1/ciclina B con valores de Ki inferiores a 5,0 µM. Esto demuestra que todos estos compuestos eran activos en la inhibición de CDK1/ciclina B. Ensayos de quinasa Para determinar la inhibición de la actividad de CDK1, se llevó a cabo un ensayo FlashPlateTM 25 (NENTM - Life Science Products) o un ensayo HTRF. Ambos tipos de ensayo de quinasa se llevaron a cabo utilizando complejo CDK1/ciclina B humano. Los clones de ADNc de GST-ciclina B (GST-cycB) y de CDK1 en vectores baculovirus fueron proporcionados por el Dr. W. Harper, del Baylor College of Medicine, Houston, Tx. Las proteínas se coexpresaron en células de insecto High FiveTM y el complejo se purificó en resina de glutatión-sefarosa (Pharmacia, Piscataway, NJ), tal como se ha descrito anteriormente (Harper 30 J.W. et al., Cell 75:805-816, 1993). Se utilizó una forma truncada etiquetada con 6x-histidina de la proteína del retinoblastoma (Rb) (aminoácidos 386 a 928) como el sustrato para el ensayo de CDK1/ciclina B (el plásmido de expresión fuer proporcionado por la Dr. Veronica Sullivan, Department of Molecular Virology, Roche Research Centre, Welwyn Garden City, Reino Unido). La proteína Rb es un sustrato natural para la fosforilación por CDK1 (ver Herwig y Strauss, Eur. J. Biochem. 246:581-601, 1997, y referencias citadas en 35 el mismo). La expresión de la proteína de 62 Kd se encontraba bajo el control de un promotor inducible por IPTG en una cepa de E. coli M15. Las células se lisaron mediante sonicación y la purificación se llevó a cabo mediante ligado de lisados a pH 8,0 a una columna de agarosa quelada con Ni y pretratada con imidazol 1 mM. A continuación, la resina se lavó varias veces con tampones de pH progresivamente decreciente hasta pH 6,0, y se eluyó con imidazol 500 mM. La proteína eluída se dializó frente a HEPES 20 40 mM, pH 7,5, glicerol al 30%, NaCl 200 mM y DTT 1 mM. Las proteínas de fusión de Rb purificadas se cuantificaron para determinar su concentración, se dividieron en alícuotas y se almacenaron a -70ºC.

Para el ensayo de quinasa FlashPlate, se recubrieron placas FlashPlate de 96 pocillos con proteína Rb a una concentración de 10 µg/ml utilizando 100 µl por pocillo. Las placas se incubaron a 4ºC durante la noche o a temperatura ambiente durante 3 horas en un agitador. Para controlar la fosforilación no específica, se recubrió una fila de pocillos con 100 µl/pocillo de tampón de recubrimiento (HEPES 20 mM, NaCl 0,2 M). A continuación, las placas se lavaron dos veces con tampón de lavado (Tween 20 al 0,01% en 5 solución salina tamponada con fosfato). Los compuestos que debían someterse a ensayo ("compuestos de ensayo") se añadieron a los pocillos a una concentración final de 5x. Las reacciones se iniciaron mediante la adición inmediata de 40 µl de mezcla de reacción (HEPES 25 mM, MgCl2 20 mM, Tween 20 al 0,002%, DTT 2 mM, ATP 1 µM, 33P-ATP 3,3 nM) y una cantidad suficiente de enzima para proporcionar un número de pulsos superior a por lo menos 10 veces el nivel de fondo. Las placas se incubaron a temperatura ambiente 10 en un agitador durante 30 minutos. Las placas se lavaron cuatro veces con el tampón de lavado, se sellaron y se realizaron recuentos en un contador de centelleo TopCount (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL). El porcentaje de inhibición de la fosforilación de Rb, que es una medida de la inhibición de la actividad de CDK1, se determinó según la fórmula siguiente: 15 en la que "compuesto de ensayo" se refiere al número medio de pulsos por minuto de las réplicas por duplicado del ensayo; "no específico" se refiere al número medio de pulsos por minuto en el caso de que no se añadiese CDK1/ciclina B, etc., y "total" se refiere al número medio de pulsos por minuto en el caso de que no se añadiese compuesto. El valor de IC50 es la concentración de compuesto de ensayo que reduce en 50% la incorporación inducida por proteína quinasa del marcaje radioactivo bajo las condiciones de 20 ensayo indicadas. El valor de la constante de inhibición Ki se calcula mediante la fórmula siguiente: Ki=IC50/(1+[S]/Km), en la que [S] es la concentración de ATP y Km es la constante de Michaelis. El ensayo de quinasa de fluorescencia de resolución temporal homogénea (HTRF) se llevó a cabo en placas de polipropileno de 96 pocillos (BD Biosciences, Bedford, MA). Los compuestos de ensayo se disolvieron en primer lugar en DMSO, y después se diluyeron en tampón de ensayo de quinasa 1 (HEPES 25 25 mM, pH 7,0, MgCl2 8 mM, DTT 1,5 mM y ATP 162 µM) con una concentración de DMSO del 15%. El enzima CDK1/ciclina B se diluyó en tampón de ensayo de quinasa 2 (HEPES 25 mM, pH 7,0, MgCl2 8 mM, Tween 20 al 0,003%, BSA al 0,045%, DTT 1,5 mM y proteína Rb 0,675 µM). Para iniciar la reacción de quinasa, se mezclaron 20 µl de solución de compuesto con 40 µl de solución de CDK1/ciclina B en placas de ensayo con una concentración final de CDK1/ciclina B y de Rb de 0,1 µg/ml y 0,225 µM, 30 respectivamente, y se incubaron a 37ºC durante 30 minutos. Se añadieron 15 µl de anticuerpo anti-fosfo-Rb (Ser 780) (Cell Signaling Technology, Beverly, MA) con una dilución 1:7.692 del anticuerpo. Se continuó la incubación a 37ºC durante 25 minutos, después de lo cual se añadió a los pocillos IgG anti-conejo marcado con LANCE Eu-W1024 (1 nM, PerkinElmer, Wellesley, MA) y anticuerpo anti-His conjugado con SureLight-alofucocianina (20 mM, PerkinElmer, Wellesley, MA). La incubación se continuó a 37ºC durante 40 minutos 35 adicionales. Al completarse la incubación, se transfirieron 35 µl de la mezcla de reacción a placas nuevas de poliestireno de 384 pocillos (Corning Incorporated, Corning, NY) y se leyeron en un lector de placas fluorescentes a una longitud de onda de excitación de 340 nm y una longitud de onda de emisión de 665/615 nm. Los valores de Ki que mostraban actividad de CDK1/ciclina B aplicados a los compuestos de la 40 materia objeto de la presente invención se encontraban comprendidos entre aproximadamente 0,001 µM y aproximadamente 5,000 µM, preferentemente entre aproximadamente 0,01 µM y aproximadamente 0,8 µM. Se proporcionan datos específicos de algunos ejemplos a continuación:

Ejemplo

Ki de CDK1 (µM) Ki de CDK2 (µM) Ki de CDK4 (µM)

1

0,008 0,018 >10

2

0,150 0,610 >10

3

0,078 0,351 >10

4

0,047 0,554 >10

17

0,539 >10 N/A

Ejemplo 29 45 Formulación de tableta

Ítem

Ingredientes Mg/Tableta

1

Compuesto A * 5 25 100 250 500 750

2

Lactosa anhidra 103 83 35 19 38 57

3

Croscarmelosa sódica 6 6 8 16 32 48

4

Povidona K30 5 5 6 12 24 36

5

Estearato de magnesio 1 1 1 3 6 9

Peso total 120 120 150 300 600 900

*El Compuesto A representa un compuesto de la invención

Procedimiento de preparación: Mezclar los ítems 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 15 minutos. Granular la mezcla de polvos de la Etapa 1 con solución al 20% de povidona K30 (ítem 4). Secar el granulado de la Etapa 2 a 50ºC. 5 Pasar el granulado de la Etapa 3 por un equipo de molienda adecuado. Añadir el ítem 5 al granulado molido de la Etapa 4 y mezclar durante 3 minutos. Comprimir el granulado de la Etapa 5 en una prensa adecuada. Ejemplo 30 Formulación de cápsula 10

Ítem

Ingredientes mg/cápsula

1

Compuesto A * 5 25 100 250 500

2

Lactosa anhidra 159 123 148 -- --

3

Almidón de maíz 25 35 40 35 70

4

Talco 10 15 10 12 24

5

Estearato de magnesio 1 2 2 3 6

Peso total de relleno 200 200 300 300 600

*El Compuesto A representa un compuesto de la invención

Procedimiento de preparación: Mezclar los ítems 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 15 minutos. Añadir los ítems 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos. Rellenar en una cápsula adecuada. 15 Ejemplo 31 Preparación de solución/emulsión para inyección

Ítem

Ingrediente mg/ml

1

Compuesto A * 1 mg

2

PEG 400 10 a 50 mg

3

Lecitina 20 a 50 mg

4

Aceite de soja 1 a 5 mg

5

Glicerol 8 a 12 mg

6

Agua c.s. 1 ml

El Compuesto A representa un compuesto de la invención

Procedimiento de preparación: Disolver el ítem 1 en el ítem 2. Añadir los ítems 3, 4 y 5 al ítem 6 y mezclar hasta que se encuentren dispersados, después homogeneizar. 5 Añadir la solución de la Etapa 1 a la mezcla de la Etapa 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea translúcida. Filtrar a esterilidad a través de un filtro de 0,2 µm y rellenar viales. Ejemplo 32 Preparación de solución/emulsión para inyección 10

Ítem

Ingrediente mg/ml

1

Compuesto A * 1 mg

2

Glicofurol 10 a 50 mg

3

Lecitina 20 a 50 mg

4

Aceite de soja 1 a 5 mg

5

Glicerol 8 a 12 mg

6

Agua c.s. para 1 ml

El Compuesto A representa un compuesto de la invención

Procedimiento de preparación: Disolver el ítem 1 en el ítem 2. Añadir los ítems 3, 4 y 5 al ítem 6 y mezclar hasta que se hayan dispersado, y después homogeneizar. Añadir la solución de la Etapa 1 a la mezcla de la Etapa 2 y homogeneizar hasta que la 15 dispersión sea translúcida. Filtrar a esterilidad por un filtro de 0,2 µm y rellenar viales. Aunque la invención se ha ilustrado haciendo referencia a realizaciones específicas y preferentes, el experto en la materia entenderá que pueden realizarse variaciones y modificaciones mediante experimentación rutinaria y la práctica de la invención. De esta manera, la invención no pretende 20 encontrarse limitada por la descripción anteriormente proporcionada, sino que se encuentra definida por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto de fórmula: en la que: 5 X es -S- o -NH-, R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con: (1) arilo que opcionalmente puede sustituirse con 10 alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, o perfluoro-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, (2) heteroaromático que opcionalmente puede 15 sustituirse con alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, =O y -NH, o (3) heterocicloalquilo inferior, en el que dicho anillo heterocicloalquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos 20 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre, c) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con arilo, d) alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos 25 de carbono,

   e) y f) 5 R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) ciano, b) hidrógeno, c) CONR6R7, d) CO2R8, y 10 e) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con: (1) OR9, (2) ciano, o (3) NR6R7, R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de: 15 a) O-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, b) S-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, c) hidrógeno, d) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, e) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, 20 f) alqueno, g) alquileno, h) NR6R7, i) COOR8, y j) CONR6R7, 25

   en el que, en cada caso, alquilo inferior, que contiene 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, alqueno inferior que contiene 2 a 6 átomos de carbono, y alquileno inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, pueden sustituirse opcionalmente con: (1) OR9, (2) ciano, y 5 (3) NR6R7, R4 se selecciona de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, c) O-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, 10 d) ciclo-alquilo inferior que contiene 3 a 6 átomos de carbono, y e) en el que: 15 se selecciona de entre (1) un anillo arilo, (2) un anillo heterocicloalquilo inferior, y (3) un anillo heteroaromático, en el que dicho anillo heterocicloalquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre, R5 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior que contiene 1 a 6 20 átomos de carbono, R6 y R7 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de: a) hidrogeno, b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, que opcionalmente puede sustituirse con. (1) OR9, 25 (2) halógeno,

   (3) ciano, y

   (4) NR12NR13, y c) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con OR9, ciano o NR6R7, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de: 5 a) hidrógeno, y b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con: (1) OR12, (2) ciano, o (3) NR6R7, 10 R10 y R11 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de: a) hidroxi, b) hidroxi-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, c) hidrógeno, d) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, 15 e) halógeno, f) perfluoro-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, y g) alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, R12 y R13 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de: a) hidrógeno, 20 b) alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomso de carbono, y c) cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, y p es un número entero entre 0 y 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es S. 25 3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es H. 4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, que opcionalmente puede sustituirse con:

   (1) arilo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, OH, alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o perfluoro-alquilo 30 inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono,

   (2) heteroaromático que opcionalmente puede sustituirse con alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, =O y -NH, o (3) heterocicloalquilo inferior, en el que dicho anillo heterocicloalquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocicíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre. 5 5. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con arilo. 6. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es alcoxi inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 7. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es: 10 8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R4 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 9. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es: 15 10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R5 es hidrógeno y p es 1 ó 2. 11. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es ciano. 12. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es hidrógeno. 13. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es CONR6R7. 14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, H, 20 alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono sustituido con OR9. 15. Compuesto según la reivindicación 14, en el que R9 es hidrógeno. 16. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es CO2R8. 17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que R8 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de 25 carbono que opcionalmente puede sustituirse con OR9. 18. Compuesto según la reivindicación 17, en el que R9 es hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 19. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OR9, ciano o NR6R7. 30
2. 20. Compuesto según la reivindicación 19, en el que R6 es hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, R7 es hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono y R9 es hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono.
3. 21. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es O-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que el alquilo inferior opcionalmente puede sustituirse con OR9, en el que R9 es H o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 22. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es S-alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que el alquilo inferior opcionalmente puede sustituirse con OR9, en el que R9 es 5 H o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 23. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es hidrógeno. 24. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que el alquilo inferior opcionalmente puede sustituirse con OR9, en el que R9 es H o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 10 25. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono, en el que alquilo inferior opcionalmente puede sustituirse con OR9. 26. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es alqueno inferior que contiene 2 a 6 átomos de carbono, en el que el alqueno inferior opcionalmente puede ser OR9 sustituido, en el que R9 es H o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 15 27. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es alquileno inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, en el que el alquileno inferior puede sustituirse con OR9, en el que R9 es H o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 28. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es NR6R7, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que 20 opcionalmente se sustituye con OR9, halógeno o ciano, y en el que R9 es H o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 29. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es COOR8, en el que R8 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que se sustituye con OR9, en el que R9 es H o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 25 30. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es CONR6R7, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente se sustituye con OR9, halógeno o ciano, y en el que R9 es H o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 31. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de 30 carbono sustituido con arilo que se sustituye con halógeno y/o alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono. 32. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es alquilo inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono sustituido con heterocicloalquilo inferior, en el que dicho anillo heterocicloalquilo inferior se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 elementos que contiene 3 a 5 átomos de carbono 35 y uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre. 33. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es cicloalquilo inferior que contiene 3 a 8 átomos de carbono que opcionalmente puede sustituirse con arilo. 34. Compuesto según la reivindicación 21, en el que R3 es O-isopropilo. 40 35. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: R1 se selecciona de entre hidrógeno, -C(O)-O-C(CH3)3, o ciclopropilo y alquilo C1-C6, encontrándose ambos sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente de entre:

   fenilo no sustituido y tiofenilo, o fenilo y tiofenilo, encontrándose ambos sustituidos adicionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre: halógeno, alquilo C1-C6, y 5 trifluorometilo, R2 es hidrógeno o ciano, R3 es hidrógeno o -O-alquilo C1-C6, y X es -S- o -NH-, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10 36. Compuesto según la reivindicación 35, en el que: R1 es ciclopropilo o alqulio C1-C6, encontrándose ambos sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente de entre: fenilo no sustituido y tiofenilo, o fenilo y tiofenilo, encontrándose ambos sustituidos adicionalmente con uno o dos sustituyentes 15 seleccionados independientemente de entre: halógeno, y alquilo C1-C6, R2 es ciano, R3 es -O-CH(CH3)2, y X es -S-, o 20 una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 37. Compuesto según la reivindicación 35, en el que: R1 es ciclopropilo o alquilo C1-C6, encontrándose ambos sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente de entre: fenilo no sustituido y tiofenilo, o 25 fenilo y tiofenilo, encontrándose ambos adicionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre: halógeno, y alquilo C1-C6, R2 es ciano, 30 R3 es hidrógeno, y

   X es -S-, o

   una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 38. Compuesto según la reivindicación 35, en el que: R1 es -C(O)-O-C(CH3)3, y ciclopropilo o alquilo C1-C6, encontrándose ambos sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente de entre: 5 fenilo no sustituido y tiofenilo, o fenilo y tiofenilo, encontrándose ambos adicionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre: halógeno, y alquilo C1-C6, 10 R2 es hidrógeno, R3 es -O-CH(CH3)2, y X es -S-, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 39. Compuesto según la reivindicación 2, que se selecciona de entre el grupo: 15 6-(2-Amino-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo; 6-[2-(2-Cloro-bencilamino)-5-oxo-3,5-dihidro-imidazol-4-ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3- carbonitrilo; 4-Isopropoxi-6-[4-oxo-2-(2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo; 20 4-Isopropoxi-6-{4-oxo-2-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo;; 4-Isopropoxi-6-{2-[(3-metil-tiofén-2-ilmetil)-amino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín- 3-carbonitrilo; 6-[2-(2-Cloro-6-metil-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3- 25 carbonitrilo; 6-{2-[2-(3-Fluoro-fenil)-ethylamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3- carbonitrilo; 6-[2-(2-Cloro-4-fluoro-bencilamino)- 4- oxo-4H- tiazol- 5- ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín-3- carbonitrilo; y 30

   6-{4-oxo-2-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo.
4. 40. Compuesto según la reivindicación 2, seleccionado de entre el grupo: 6-[4-oxo-2-(2-fenil-ciclopropilamino)-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo. 6-{2-[(3-Metil-tiofén-2-ilmetil)-amino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo; 6-(2-Amino-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil)-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo; 6-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil}-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo; 5 6-[2-(2-Cloro-bencilamino)-5-oxo-3,5-dihidro-imidazol-4-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo; 6-[2-(2-Cloro-6-metil-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo; 6-[2-(2-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo; 6-[2-(3-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín-3-carbonitrilo; y 5-(8-Isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-2-(2-fenilciclopropilamino)-tiazol-4-ona. 10 41. Compuesto según la reivindicación 2, seleccionado de entre el grupo que consiste de: 2-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-tiazol-4-ona; 5-(8-Isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-2-[(tiofén-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ona; 2-(2-Cloro-bencilamino)-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-tiazol-4-ona; 2-(3-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-tiazol-4-ona; 15 2-(2-Cloro-4-fluoro-bencilamino)-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-tiazol-4-ona; Terc-butil-éster de ácido [5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbámico; y 2-Amino-5-(8-isopropoxi-[1,5]naftiridín-2-ilmetilén)-tiazol-4-ona. 20 42. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es -NH-. 43. Compuesto según la reivindicación 42, seleccionado de entre: 6-[2-(2,4-Bis-trifluorometil-bencilamino)-5-oxo-3,5-dihidro-imidazol-4-ilidenmetil]-4-isopropoxi-[1,5]naftiridín- 3-carbonitrilo, y 25 4-Isopropoxi-6-[5-oxo-2-(2-trifluorometil-bencilamino)-3,5-dihidroimidazol-4-ilidenmetil]-[1,5]naftiridín- 3-carbonitrilo. 44. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 30
5. 45. Compuesto según la reivindicación 1 destinado a la utilización como medicamento, en particular como medicamento anticáncer, más particularmente como medicamento contra el cáncer de mama, pulmón, colon o próstata. 46. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos destinados al tratamiento del cáncer, en particular del cáncer de mama, pulmón, colon o próstata. 5 47. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, siendo X igual a -S-, en el que: a) un compuesto de fórmula: en la que R2 y R3 presentan los significados proporcionados en la reivindicación 1, se hace 10 reaccionar con un compuesto de fórmula: en la que R1 presenta el significado proporcionado en la reivindicación 1, proporcionando el compuesto respectivo según la reivindicación 1, y b) dicho compuesto se separa de la mezcla de reacción y, si se desea, se convierte en una sal 15 farmacéuticamente aceptable. 48. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, siendo X igual a -NH-, en el que: a) un compuesto de fórmula: 20 en la que R2 y R3 presentan los significados proporcionados en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula:

   en la que R1 presenta el significado proporcionado en la reivindicación 1, proporcionando el compuesto respectivo según la reivindicación 1, y b) dicho compuesto se separa de la mezcla de reacción y, si se desea, se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable.