ES2907622T3 - Compuestos de heteroarilo como inhibidores de BTK y usos de estos - Google Patents

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Constantin Neagu
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Annie Cho Won
Andreas Goutopoulos
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Theresa L Johnson
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I, **(Ver fórmula)** o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A es un fenilo o piridina; R1 es H, halo, (C(R5)(R5))mNR2, N(R4)C(O)R, N(R4)C(O)NR2, N(R4)CO2R, N(R4)S(O)2R, N(R4)S(O)R, N(R4)(R4), anillo heterocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1- 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; R2 es -CH2OH, -CH2NH2, **(Ver fórmula)** cada R3 es independientemente F, Cl, Br, I, metilo, etilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo recto o ramificado, o hexilo recto o ramificado; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R4 es independientemente -R, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R o -C(O)N(R)2; cada R5 es independientemente -R, halógeno, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, arilo C5-10, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; el anillo Z es **(Ver fórmula)** cada Ra es independientemente -R, halógeno, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2; m es 1, 2 o 3; n es 0, 1 o 2; y p es 0, 1, 2 o 3; y en donde "opcionalmente sustituido" se refiere a uno o más átomos que están sustituido por reemplazo independiente de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno en el mismo con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -I, deuterio, -OH, alcoxilo, oxo, tiooxo, -NO2, -CN, CF3, N3, -NH2, -NH-alquilo, -NH-alquenilo, -NH-alquinilo, -NH-cicloalquilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico, -C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo, -C(O)- alquinilo, -C(O)-carbociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo, -CONH2, -CONH-alquilo, -CONH-alquenilo, -CONH-alquinilo, -CONH-carbociclilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterociclilo, -OCO2-alquilo, -OCO2- alquenilo, -OCO2-alquinilo, -OCO2-carbociclilo, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterociclilo, -OCONH2, -OCONH- alquilo, -OCONH-alquenilo, -OCONH-alquinilo, -OCONH-carbociclilo, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH- heterociclilo, -NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alquenilo, -NHC(O)-alquinilo, -NHC(O)-carbociclilo, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)- heteroarilo, -NHC(O)-heterociclilo, -NHCO2-alquilo, -NHCO2-alquenilo, -NHCO2-alquinilo, -NHCO2-carbociclilo, -NHCO2- arilo, -NHCO2-heteroarilo, -NHCO2-heterociclilo, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-alquilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH- alquenilo, -NHC(O)NH-carbociclilo, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterociclilo, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH-alquenilo, -NHC(S)NH-alquinilo, -NHC(S)NH-carbociclilo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH- heteroarilo, -NHC(S)NH-heterociclilo, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH- alquenilo, -NHC(NH)NH-carbociclilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterociclilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-carbociclilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)- heteroarilo, -NHC(NH)-heterociclilo, -C(NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alquenilo, -C(NH)NH-alquinilo, -C(NH)NH-carbociclilo, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterociclilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-alquenilo, -S(O)-alquinilo, -S(O)- carbociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterociclil-SO2NH2, -SO2NH-alquilo, -SO2NH-alquenilo, -SO2NH- alquinilo, -SO2NH-carbociclilo, -SO2NH-arilo, -SO2NH-heteroarilo, -SO2NH-heterociclilo, -NHSO2-alquilo, -NHSO2- alquenilo, -NHSO2-alquinilo, -NHSO2-carbociclilo, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterociclilo, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -mono-, di- o tri-alquilo sililo, -alquilo, -alquenilo, -alquinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbocíclico, -heterocíclico, polialcoxialquilo, polialcoxilo, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-carbociclilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclilo y metiltiometilo; en donde los sustituyentes opcionales en el presente documento no pueden sustituirse adicionalmente.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de heteroarilo como inhibidores de BTK y usos de estos
SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense 62/060.249, presentada el 6 de octubre de 2014.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos de imidazo-piridina que son útiles como inhibidores de tirosina-cinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en inglés). La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden compuestos de la presente invención y dichas composiciones para su uso en el tratamiento de varios trastornos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las proteína-cinasas constituyen una de las más grandes familias de enzimas humanas y regulan muchos diferentes procesos de señalización diferentes al adicionar grupos fosfato a las proteínas (T. Hunter, Cell 1987 50:823-829). Específicamente, las tirosinas-cinasas fosforilan proteínas en la porción fenólica de residuos de tirosina. La familia de tirosina-cinasas incluye miembros que controlan el crecimiento, migración y diferenciación celular. La actividad normal de las cinasas se ha implicado en una variedad de enfermedades humanas incluyendo cánceres, enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias. Puesto que las proteína-cinasas están entre los reguladores claves de la señalización celular, proporcionan una diana para modular la función celular con pequeños inhibidores moleculares de cinasa y de esta manera producen buenas dianas de fármaco. Además del tratamiento de los procesos de enfermedad mediados por cinasas, los inhibidores selectivos y eficaces de la actividad de las cinasas también son útiles para investigación de procesos de señalización celular y para la identificación de otras dianas celulares de interés terapéutico.
Hay buena evidencia que las células B juegan un papel clave en la patogénesis de enfermedad autoinmunitaria y/o inflamatoria. Los productos terapéuticos basados en proteínas que agotan a las células B tal como Rituxan son efectivos contra enfermedades inflamatorias accionadas por autoanticuerpos tal como artritis reumatoide (Rastetter et al. Annu Rev Med 200455:477). Por lo tanto, los inhibidores de las proteína-cinasas que juegan un papel en la activación de células B deben ser productos terapéuticos útiles para la patología de enfermedades mediadas por células B, tal como producción de autoanticuerpos.
La señalización a través del receptor de células B (BCR, por sus siglas en inglés) controla una variedad de respuestas de células B que incluyen proliferación y diferenciación en células productoras de anticuerpos maduros. El BCR es un punto regulador clave para la actividad de las células B y la señalización anormal puede provocar proliferación desregulada de células B y formación de autoanticuerpos patógenos que puede conducir a múltiples enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. La tirosina-cinasa de Bruton (BTK) es una cinasa no asociada a BCR que está próxima a membrana e inmediatamente en etapa posterior de BCR. Se ha mostrado que la carencia de BTK bloquea la señalización de BCR y por lo tanto la inhibición de BTK puede ser un planteamiento terapéutico útil para bloquear procesos de enfermedad mediados por células B. También, se ha reportado que BTK juega un papel en la apoptosis (Islam y Smith Immunol. Rev.
2000 178:49,) y de esta manera los inhibidores de BTK serían útiles para el tratamiento de ciertos linfomas y leucemias asociadas a células B (Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005201:1837).
La BTK es un miembro de la familia Tec de tirosina-cinasas, y se ha mostrado que es un regulador crítico en el desarrollo temprano de células B y de la activación y supervivencia de células B maduras (Khan et al. Immunity 19953:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611). La mutación de BTK en humanos conduce a la condición a agammaglobulinemia X enlazada (XlA) (revisado en Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 y Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200). Estos pacientes están inmuno-comprometidos y muestran maduración deteriorada de células B, niveles disminuidos de inmunoglobulina y células B periféricas, respuestas inmunitarias disminuidas independientes de células T así como movilización atenuada de calcio después de la estimulación con BCR.
La evidencia de un papel de BTK en enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias también se ha proporcionado por modelos de ratón deficientes de BTK. En los modelos murinos preclínicos de lupus eritematoso sistémico (SLE), los ratones deficientes en BTK muestran mejora marcada del progreso de la enfermedad. Además, los ratones deficientes en BTK son resistentes a artritis inducida por colágeno (Jansson y Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 199394:459). Un inhibidor selectivo de BTK ha demostrado eficacia dependiente de la dosis en un modelo de artritis de ratón (Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 20072:58-61).
La BTK también se expresa por células diferentes de células B que pueden estar comprendidas en procesos de la enfermedad. La BTK es un componente clave de la señalización de Fc-gamma en células mieloides. Por ejemplo, la BTK se expresa por células cebadas y las células cebadas derivadas de médula ósea deficientes en BTK demuestran desgranulación deteriorada inducida por antígeno (Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). Esto muestra que BTK puede ser útil para tratar respuestas patológicas de células cebadas tal como alergia y asma. También los monocitos de pacientes con XLA, en los cuales está ausente la actividad de BTK, muestran producción disminuida de TNF-alfa después de la estimulación (Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003). Por lo tanto, la inflamación mediada por TNF-alfa se puede modular por pequeños inhibidores moleculares de BTK. Se dan a conocer inhibidores de BTK, entre otros, en Zhinge Zhao et al., Bioorg. Med. Chem. 23 (2015) 4344-4353. El documento WO2007/040438 da a conocer inhibidores de glucógeno sintasa cinasa 3 para su uso en el tratamiento de enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, afecciones que están asociadas también con BTK.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Ahora se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de estos mismos, son efectivos como inhibidores de BTK. Estos compuestos tienen la fórmula general I:
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o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde cada uno de R1, R2, R3, anillo A, anillo Z, n, es como se define y describe en las realizaciones en la presente.
Los compuestos de la presente invención, y las composiciones farmacéuticamente útiles de estos, son útiles para tratar una variedad de enfermedades, trastornos o condiciones, asociadas con BTK. Estas enfermedades, trastornos o condiciones incluyen aquellos descritos en la presente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE CIERTAS REALIZACIONES
1. Descripción General de Compuestos de la Invención
En ciertos aspectos, la presente invención proporciona inhibidores de BTK. En algunas realizaciones, estos compuestos incluyen aquellos de las fórmulas descritas en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde cada variable es como se define y describe en la presente.
2. Compuestos y Definiciones
Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos en general anteriormente, y se ilustran adicionalmente por las clases, subclases, y especies descritas en la presente. Como se usa en la presente, las siguientes definiciones se aplicarán a menos de que sea indicado otro modo. Para propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Edición. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y “March's Advanced Organic Chemistry”, 5a Edición, Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
El término “alifático” o “grupo alifático”, como se usa en la presente, significa una cadena de hidrocarburo de cadena recta (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o insustituida que es completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que es completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también referido en la presente como “carbociclo” “cicloalifático” o “cicloalquilo”), que tiene un punto individual de unión al resto de la molécula. A menos de que sea especificado de otro modo, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-5 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En aun otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono alifáticos, y en todavía otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-2 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, “cicloalifático” (o “carbociclo” o “cicloalquilo”) se refiere a un hidrocarburo C3-C6 monocíclico que es completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un punto individual de unión al resto de la molécula. Los grupos alifáticos de ejemplo son grupos alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 lineales o ramificados, sustituidos o insustituidos e híbridos de los mismos tal como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El término “alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo C1-4 recto o ramificado. Los grupos alquilo inferiores de ejemplo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo.
El término “haloalquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo C1-4 recto o ramificado que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término “heteroátomo” significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo (que incluye, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término “insaturado”, como se usa en la presente, significa que una porción tiene una o más unidades de insaturación.
Como se usa en la presente, el término “cadena de hidrocarburo bivalente C1-8 (o Ci-a) saturada o insaturada, recta o ramificada”, se refiere a cadenas alquileno, alquenileno y alquinileno bivalentes que son rectas o ramificada como se define en la presente.
El término “alquileno” se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una “cadena de alquileno” es un grupo polimetileno, es decir, -(CH 2)n- , en donde n es un número entero positivo, de manera preferente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, o de 2 a 3. Una cadena de alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el cual uno o más átomos de hidrógeno de metileno se reemplazan con un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen aquellos descritos enseguida para un grupo alifático sustituido.
El término “alquenileno” se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena de alquenileno sustituida es un grupo polimetileno que contiene al menos un doble enlace en el cual uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen aquellos descritos enseguida para un grupo alifático sustituido.
El término “halógeno” significa F, Cl, Br o I.
El término “arilo” usado solo o como parte de una porción más grande como en “aralquilo”, “aralcoxi” o “ariloxialquilo”, se refiere a sistemas de anillo monocíclico y bicíclico que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene tres a siete miembros en el anillo. El término “arilo” se usa de manera intercambiable con el término “anillo de arilo”. En ciertas realizaciones de la presente invención, “arilo” se refiere a un sistema de anillo aromático. Los grupos arilo de ejemplo son fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que incluyen opcionalmente uno o más sustituyentes. También incluidos dentro del alcance del término “arilo”, como se usa en la presente, es un grupo en el cual un anillo aromático se fusiona a uno o más anillos no aromáticos, tal como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, y similares.
Los términos “heteroarilo” y “heteroar-”, usados sólo o como parte de una porción más grande, por ejemplo, “heteroaralquilo” o “heteroaralcoxi”, se refieren a grupos que tienen 5 a 10 átomos en el anillo, de manera preferente 5, 6 o 9 átomos en el anillo; que tiene 6, 10 o 14 electrones % compartidos en un arreglo cíclico; y que tiene, además de átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. El término “heteroátomo” se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos “heteroarilo” y “heteroar-”, como se usa en la presente, también incluye grupos en los cuales un anillo heteroaromático se fusiona a uno o más anillos de arilo, cicloalifático o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroiso-quinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo es opcionalmente mono- o bicíclico. El término “heteroarilo” se usa de manera intercambiable con los términos “anillo de heteroarilo”, “grupo heteroarilo” o “heteroaromático”, cualquiera de los cuales términos incluyen anillos que son opcionalmente sustituidos. El término “heteroaralquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, en donde las porciones alquilo y heteroarilo independientemente están opcionalmente sustituidas.
Como se usa en la presente, los términos “heterociclo”, “heterociclilo”, “radical heterocíclico” y “anillo heterocíclico” se usan de manera indistinta y se refieren a una porción heterocíclica monocíclica de 5 a 7 miembros o bicíclica de 7-10 miembros estable que es ya sea saturada o parcialmente insaturada, y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más, de manera preferente uno a cuatro, heteroátomos, como se define anteriormente. Cuando se usa en referencia a un átomo en el anillo de un heterociclo, el término “nitrógeno” incluye un nitrógeno sustituido. Como un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno es N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR (como en pirrolidinilo W-sustituido).
Un anillo heterocíclico se puede unir a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que da por resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos en el anillo puede ser opcionalmente sustituido. Los ejemplos de estos radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenil-pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinudidinilo. Los términos “heterociclo”, “heterociclilo”, “anillo de heterociclilo”, “grupo heterocíclico”, “porción heterocíclica” y “radical heterocíclico”, se usan de manera indistinta en la presente, y también incluyen grupos en los cuales un anillo de heterociclilo se fusiona a uno o más anillos de arilo, heteroarilo o cicloalifáticos, tal como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo de heterociclilo. Un grupo heterociclilo es opcionalmente mono- o bicíclico. El término “heterociclilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, en donde las porciones alquilo y heterociclilo independientemente están opcionalmente sustituidas.
Como se usa en la presente, el término “parcialmente insaturado” se refiere a una porción de anillo que incluye al menos un doble o triple enlace. El término “parcialmente insaturado” se propone para abarcar anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no se propone para incluir porciones arilo o heteroarilo, como se define en la presente.
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indicado de otro modo, un grupo “opcionalmente sustituido” tiene un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada es sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente es ya sea el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes contemplados por esta invención son de manera preferente aquellos que dan por resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término “estable”, como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no son sustancialmente alterados cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y, en ciertas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo “opcionalmente sustituido” son independientemente deuterio; halógeno; -(CH 2)o-4 R°; -(CH 2)o-4 OR°; -O(CH2)o-4R° , -O -(C H 2)o-4 C(O)OR°; -(CH2)o-4CH(OR°)2; -(CH 2)o-4 SR°; -(CH 2)o- 4 Ph, que están opcionalmente sustituidos con R°; -(CH 2)o-4 O(CH2)o -iPh que está opcionalmente sustituido con R°; -CH=CHPh, que está opcionalmente sustituido con R°; -(CH 2)o-4 O(CH2)o -i-piridilo que está opcionalmente sustituido con R°; -N O 2; -CN; -N 3; -(CH2)o- 4 N(R°)2; -(CH 2)o-4 N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)o- 4 N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH 2)o- 4 N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH 2)o-4 C(O)R°; -C(S)R°; -(CH 2)o-4 C(O)OR°; -(CH2)o-4 C(O)SR°; -(CH2)o-4 C(O)OSiR°3; -(CH 2)o-4 OC(O)R°; -OC(O)(CH2)o-4 SR°, SC(S)SR°; -(CH 2)o-4 SC(O)R°; -(CH 2)o-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)o-4 OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)o-4 SSR°; -(CH 2)o-4 S(O)2R°; -(CH 2)o-4 S(O)2OR°; -(CH 2)o-4 OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)o-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C 1-4 alquileno recto o ramificado)O-N(R°)2; o -(C 1-4 alquileno recto o ramificado)C(O)O-N(R°)2, en donde cada R° está opcionalmente sustituido como se define enseguida y es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, -C H 2Ph, -O(CH2)o -iPh, -CH2-(anillo de heteroarilo de 5-6 miembros) o un anillo de arilo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado, que tiene o-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, no obstante la definición anterior, dos ocurrencias independientes de R°, se toman conjuntamente con sus átomos de intervención de un anillo arilo mono- o bicíclico de 3-12 miembros saturados, parcialmente insaturados que tiene o-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, que está opcionalmente sustituido como se define enseguida.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado al tomar dos ocurrencias independientes de R° conjuntamente con sus átomos de intervención), son independientemente deuterio, halógeno, -(C H 2)o-2R*, -(haloR*), -(CH2)o-2OH, -(CH 2)o-2OR*, -(CH2)o-2CH(OR*)2; -O(haloR*),-CN, -N 3, -(CH 2)o-2C(O)R*, -(CH 2)o-2C(O)OH, -(CH 2)o-2C(O)OR*, -(C H 2)o-2SR*, -(C H 2)o-2SH, -(CH 2)o-2NH2, -(C H 2)o-2NHR*, -(CH 2)o-2NR*2, -NO 2, -S iR *3, -OSiR*3, -C(O)SR* -(C 1-4 alquileno recto o ramificado)C(O)OR* o -SSR* en donde cada R* es insustituido o donde precede por “halo” es sustituido solo con uno o más halógenos, y es independientemente seleccionado de C1-4 alifático, -CH 2Ph, -O(CH2)o-1Ph o un anillo de arilo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado, que tiene o-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en el átomo de carbono saturado de un grupo “opcionalmente sustituido” incluye lo siguiente: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R *2))2-3O - o -S(C(R*2))2-3S-, en donde cada ocurrencia independiente de R* se selecciona de hidrógeno, Ci-e alifático que está sustituido como se define enseguida, o un anillo de arilo insustituido de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que se enlazan a los carbonos sustituibles vecinos de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen: -O(CR *2)2-3O-, en donde cada ocurrencia independiente de R* se selecciona de hidrógeno, Ci-e alifático que está opcionalmente sustituido como se define enseguida, o un anillo de arilo insustituido de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes en el grupo alifático de R* incluyen halógeno, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -N H 2, -NHR*, -N R *2 o -NO 2, en donde cada R* es insustituido o donde precede por “halo” es sustituido sólo con uno o más halógenos, y es independientemente C1-4 alifático, -C H 2Ph, -O (cH 2)o -iPh o un anillo de arilo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen -R f , -NR f2, -C(O)Rt -C(O)ORt -C(O)C(O)Rt -C(O)CH2C(O)Rt -S (O ^R f , -S(O)2NR^, -C(S)NR^, -C(NH)NR^ o -N(R t)S(O)2Rf ; en donde cada Rf es independientemente hidrógeno, Ci-e alifático que está opcionalmente sustituido como se define enseguida, -OPh insustituido, o un anillo de arilo insustituido de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, no obstante la definición anterior, dos ocurrencias independientes de Rf , se toman conjuntamente con sus átomos de intervención de un anillo arilo mono- o bicíclico insustituido de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de Rf son independientemente halógeno, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -N H 2, -NHR*, -N R *2 o -NO2, en donde cada R* es insustituido o donde precede por “halo” es sustituido sólo con uno o más halógenos, y es independientemente C1-4 alifático, -CH 2Ph, -O(CH2)0 -iPh o un anillo de arilo de 5-6 miembros saturados, parcialmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En ciertas realizaciones, los términos “opcionalmente sustituido”, “alquilo opcionalmente sustituido,” “opcionalmente sustituido” “alquenilo opcionalmente sustituido”, “alquinilo opcionalmente sustituido”, “carbocíclico,” “arilo opcionalmente sustituido”, “heteroarilo opcionalmente sustituido”, “heterocíclico opcionalmente sustituido”, y cualquier otro grupo opcionalmente sustituido como se usa en la presente, se refiere a grupos que son sustituidos o insustituidos por reemplazo independiente de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno en los mismos con sustituyentes típicos que incluyen, pero no limitados a:
-F, -Cl, -Br, -I, deuterio,
-OH, hidroxi protegido, alcoxi, oxo, tiooxo,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, amino protegido, -NH alquilo, -NH alquenilo, -NH alquinilo, -NH cicloalquilo, -NH -arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino,
-O- alquilo, -O- alquenilo, -O- alquinilo, -O- cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico,
-C(O)- alquilo, -C(O)- alquenilo, -C(O)- alquinilo, -C(O)- carbociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo,
-CONH2, -CONH- alquilo, -CONH- alquenilo, -CONH- alquinilo, -CONH-carbociclilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterociclilo,
-OCO2- alquilo, -OCO2- alquenilo, -OCO2- alquinilo, -OCO2- carbociclilo, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterociclilo, -OCONH2, -Oc On H- alquilo, -OCONH- alquenilo, -OCONH- alquinilo, -OCONH- carbociclilo, -OCONH- arilo, -OCONH- heteroarilo, -OCONH- heterociclilo,
-NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alquenilo, -NHC(O)-alquinilo, -NHC(O)-carbociclilo, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, NHC(O)-heterociclilo, -NHCO2- alquilo, -NHCO2-alquenilo, -NHCO2-alquinilo, -NHCO2-carbociclilo, -NHCO2-arilo, -NHCO2-heteroarilo, -NHCO2-heterociclilo, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-alquilo, -NHC(O)NH- alquenilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-carbociclilo, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterociclilo, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH-alquenilo, -NHC(S)NH-alquinilo, -NHC(S)NH-carbociclilo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterociclilo, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-carbociclilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterociclilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-carbociclilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterociclilo,
-C(NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alquenilo, -C(NH)NH-alquinilo, -C(NH)NH-carbociclilo, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterocidilo,
-S(O)-alquilo, -S(O)-alquenilo, -S(O)-alquinilo, -S(O)-carbocidilo, -S(O)-arilo, - S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterociclil-SO2NH2, -SO2NH- alquilo, -SO2NH-alquenilo, -SO2NH-alquinilo, -SO2NH-carbociclilo, -SO2NH-arilo, -SO2NH-heteroarilo, -SO2NH-heterociclilo,
-NHSO2-alquilo, -NHSO2-alquenilo, -NHSO2-alquinilo, -NHSO2-carbociclilo, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterociclilo,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-mono-, di- o tri-alquil sililo,
-alquilo, -alquenilo, -alquinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbocíclico, -heterocíclico, polialcoxi-alquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-carbociclilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclilo o metiltiometilo.
Como se usa en la presente, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales con una relación de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos o bases inorgánicas y orgánicas adecuadas. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, no tóxicas de un grupo amino formado con ácidos orgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico al usar otros métodos usados en la técnica tal como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 -fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(Ci -4 alquilo)4. Las sales de metal alcalino o alcalinotérreas representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es apropiado, cationes de amonio no tóxicos, amonio cuaternario, y amina, formadas usando contraiones tal como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil-sulfonato inferior y aril-sulfonato.
A menos de que sea establecido de otro modo, las estructuras presentadas en la presente también se proponen para incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros Z y E de doble enlace, e isómeros Z y E conformacionales. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos de que sea establecido de otro modo, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.
Como se usa en la presente, el término “tautómero” significa cada uno de dos o más isómeros de un compuesto que existe conjuntamente en equilibrio, y son fácilmente intercambiables por migración de un átomo o un grupo dentro de la molécula. Los tautómeros son isómeros constitucionales de compuestos orgánicos que fácilmente interconvierten por una reacción química llamada tautomerización. Esta reacción comúnmente da por resultado la migración formal de un átomo de hidrógeno o protón, acompañado por un cambio de un enlace individual y doble enlace adyacente. Por ejemplo, ver
Figure imgf000008_0001
proponen para incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras presentes que incluyen el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido de 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. En algunas realizaciones, el grupo comprende uno o más átomos de deuterio.
Se propone adicionalmente que un compuesto de la fórmula I incluya formas marcadas con isótopo del mismo. Una forma marcada con isótopo de un compuesto de la fórmula I es idéntica a este compuesto aparte del hecho que uno o más átomos del compuesto se ha reemplazado por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o número de masa que difiere de la masa atómica o número de masa del átomo que usualmente ocurre de manera natural. Los ejemplos de isótopos que son de manera fácil comercialmente disponibles y que se pueden incorporar en un compuesto de la fórmula
I por métodos bien conocidos incluye isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo
2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Un compuesto d farmacéuticamente aceptable de este que contiene uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos se propone que sean parte de la presente invención. Un compuesto marcado con isótopo de la fórmula I se puede usar en un número de maneras benéficas. Por ejemplo, un compuesto marcado con isótopo de la fórmula I en la cual, por ejemplo, un radioisótopo, tal como 3H o 14C, se ha incorporado, es adecuado para ensayos de distribución de tejido con medicamento y/o substrato. Estos radioisótopos, es decir, tritio (3H) y carbono-14 (14C), son particularmente preferidos debido a la preparación simple y excelente detectabilidad. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo deuterio (2H), en un compuesto de la fórmula I tiene ventajas terapéuticas debido a la estabilidad metabólica más alta de este compuesto marcado con isótopo. La estabilidad metabólica más alta se traduce directamente en una semivida in vivo incrementada o dosificaciones menores, que bajo la mayoría de las circunstancias representaría una realización preferida de la presente invención. Un compuesto marcado con isótopo de la fórmula I se puede preparar usualmente al llevar a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada, en la parte de ejemplo y en la parte de preparación en el presente texto, reemplazando un reactivo no marcado con isótopo por un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible.
También se puede incorporar deuterio (2H) en un compuesto de la fórmula I para el propósito de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto a manera del efecto de isótopo cinético primario. El efecto de isótopo cinético primario es un cambio de la velocidad para una reacción química que resulta del intercambio de núcleos isotópicos, que a su vez es causada por el cambio en energías de estado fundamental necesarias para la formación de enlace covalente después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado usualmente da por resultado una disminución de la energía de estado fundamental para un enlace químico y de esta manera provoca una reducción en la velocidad en la rotura de enlace limitante de la velocidad. Si la rotura de enlace se presenta en, o en la vecindad de, una región de punto de soporte a lo largo del coordinado de una reacción de multi-producto, las relaciones de distribución de producto se pueden alterar de manera sustancial. Para explicación: sí deuterio se enlaza a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7 son típicas. Si esta diferencia de velocidad se aplica exitosamente a un compuesto de la fórmula I que es susceptible a oxidación, el perfil de este compuesto in vivo se puede modificar drásticamente y dar por resultado propiedades farmacocinéticas mejoradas.
Cuando se descubren y desarrollan agentes terapéuticos, la persona experta en la técnica es capaz de optimizar parámetros farmacocinéticos en tanto que retienen propiedades in vitro deseables. Es razonable asumir que muchos compuestos con pobres perfiles farmacocinéticos sean susceptibles al metabolismo oxidativo. Los ensayos microsomales del hígado in vitro actualmente disponibles proporcionan información valorable en el curso del metabolismo oxidativo de este tipo, que a su vez permite el diseño racional de los compuestos deuterados de la fórmula I con estabilidad mejorada a través de la resistencia a este metabolismo oxidativo. Las mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de la fórmula I se obtienen de esta manera, y se puede expresar cuantitativamente en términos de incrementos en la semivida in vivo (t/2), concentración en efecto terapéutico máximo (Cmax), área bajo la curva de dosisrespuesta (AUC), y F; y en términos de evacuación reducida, dosis y costos de materiales.
Lo que sigue se propone para ilustrar lo anterior: un compuesto de la fórmula I que tiene múltiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo átomos de hidrógeno bencílicos y átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los cuales varias combinaciones de átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de deuterio, de modo que, la mayoría o todos de estos átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de deuterio. Las determinaciones de semivida permiten la determinación favorable y correcta del grado al cual ha mejorado el mejoramiento en la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera, se determina que la semivida del compuesto de origen se puede prolongar por hasta 100% como el resultado del intercambio de deuterio-hidrógeno de este tipo.
El intercambio de deuterio-hidrógeno en un compuesto de la fórmula I también se puede usar para lograr una modificación favorable del espectro de metabolito del compuesto de inicio para disminuir o eliminar metabolitos tóxicos indeseados. Por ejemplo, si un metabolito tóxico surge a través de la segmentación de enlace de carbono-hidrógeno (C-H) oxidativo, se puede asumir razonablemente que el análogo deuterado disminuirá mayormente o eliminará la producción del metabolito indeseado, aun sí la oxidación particular no es una etapa de determinación de velocidad. La información adicional en el estado de la técnica con respecto al intercambio de deuterio-hidrógeno se puede encontrar, por ejemplo en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, y Jarman et al. Carcinogénesis 16(4), 683-688, 1993.
Como se usa en la presente, el término “modulador” se define como un compuesto que se enlaza a y/o inhibe el objetivo o diana con afinidad medible. En ciertas realizaciones, un modulador tiene una IC50 y/o un enlace constante de menos de aproximadamente 50 |iM, menos de aproximadamente 5 |iM, menos de aproximadamente 1 |iM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 100 nM, o menos de aproximadamente 10 nM.
Los términos “afinidad medible” y “inhibir de manera medible”, como se usa en la presente, significa un cambio medible en la actividad de BTK entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invención, o composición del mismo, y BTK, y una muestra equivalente que comprende BTK, en la ausencia del compuesto, o composición del mismo.
Las combinaciones de sustituyentes y variables propuestas por esta invención son solamente aquellas que dan por resultado la formación de compuestos estables. El término “estable”, como se usa en la presente, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la manufactura y que mantienen la integridad del compuesto durante un período suficiente de tiempo que es útil para los propósitos detallados en la presente (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
La cita de un listado de grupos químicos en cualquier definición de una variable en la presente incluye definiciones de aquellas variables como cualquiera grupo individual o combinación de grupos listados. La cita de una realización para una variable en la presente incluye aquella realización como cualquier realización individual o en combinación con cualquiera de otras realizaciones o porciones de las mismas.
3. Descripción de Compuestos Ejemplares
De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I,
Figure imgf000009_0001
o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es un fenilo o piridina;
R1 es H, halo, (C(R5)(R5))mNR2, N(R4)C(O)R, N(R4)C(O)NR2, N(R4)CO2R, N(R4)S(O)2R, N(R4)S(O)R, N(R4)(R4), anillo heterocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;
R2 es
-CH2OH, -CH2NH2,
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
cada R3 es independientemente F, Cl, Br, I, metilo, etilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo recto o ramificado o hexilo recto o ramificado; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
cada R4 es independientemente -R, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R o -C(O)N(R)2;
cada R5 es independientemente -R, halógeno, -OR, -SR, -CN, -N O 2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2;
cada R es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, arilo C5-10, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; o
el anillo Z es
Figure imgf000013_0002
cada Ra es independientemente -R, halógeno, -OR, -SR, -CN, -N O 2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R o -N(R)2;
m es 1,2 o 3;
n es 0, 1 o 2; y
p es 0, 1, 2 o 3; y en donde “opcionalmente sustituido” se refiere a uno o más átomos que están sustituido por reemplazo independiente de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno en el mismo con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -I, deuterio, -OH, alcoxilo, oxo, tiooxo, -NO2, -CN, CF3, N3, -NH2, -NH-alquilo, -NH-alquenilo, -NH-alquinilo, -NH-cicloalquilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico, -C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo, -C(O)-alquinilo, -C(O)-carbociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo, -CONH2, -CONH-alquilo, -CONH-alquenilo, -CONH-alquinilo, -CONH-carbociclilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterociclilo, -OCO2-alquilo, -OCO2-alquenilo, -OCO2-alquinilo, -OCO2-carbociclilo, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterociclilo, -OCONH2, -OCONH-alquilo, -OCONH-alquenilo, -OCONH-alquinilo, -OCONH-carbociclilo, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterociclilo, -NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alquenilo, -NHC(O)-alquinilo, -NHC(O)-carbociclilo, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterociclilo, -NHCO2-alquilo, -NHCO2-alquenilo, -NHCO2-alquinilo, -NHCO2-carbociclilo, -NHCO2-arilo, -NHCO2-heteroarilo, -NHCO2-heterociclilo, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-alquilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-carbociclilo, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterociclilo, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH-alquenilo, -NHC(S)NH-alquinilo, -NHC(S)NH-carbociclilo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterociclilo, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-carbociclilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterociclilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-carbociclilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterociclilo, -C(NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alquenilo, -C(NH)NH-alquinilo, -C(NH)NH-carbociclilo, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterociclilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-alquenilo, -S(O)-alquinilo, -S(O)-carbociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterociclil-SO2NH2, -SO2NH-alquilo, -SO2NH-alquenilo, -SO2NH-alquinilo, -SO2NH-carbociclilo, -SO2NH-arilo, -SO2NH-heteroarilo, -SO2NH-heterociclilo, -NHSO2-alquilo, -NHSO2-alquenilo, -NHSO2-alquinilo, -NHSO2-carbociclilo, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterociclilo, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -mono-, di- o tri-alquilo sililo, -alquilo, -alquenilo, -alquinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbocíclico, -heterocíclico, polialcoxialquilo, polialcoxilo, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-carbociclilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclilo y metiltiometilo;
en donde los sustituyentes opcionales en el presente documento no pueden sustituirse adicionalmente.
En ciertas realizaciones, el anillo A es fenilo. En ciertas realizaciones, el anillo A es piridina.
En ciertas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000014_0001
En ciertas realizaciones, R1 es H. En ciertas realizaciones, R1 es F, Cl, Br o I. En ciertas realizaciones, R1 es F.
En ciertas realizaciones, R1 es (C(R5)(R5))mNR2, N(R4)C(O)R, N(R4)C(O)NR2, N(R4)CO2R, N(R4)S(O)2R, N(R4)S(O)R, N(R4)(R4), un anillo heterocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En ciertas realizaciones, R1 es (C(R5)(R5))mNR2, N(R4)C(O)R, N(R4)C(O)NR2, N(R4)(R4), anillo heterocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En ciertas realizaciones, R1 es (C(R5)(R5))mNR2. En ciertas realizaciones, R1 es N(R4)C(O)R. En ciertas realizaciones, R1 es N(R4)C(O)NR2. En ciertas realizaciones, R1 es N(R4)(R4). En ciertas realizaciones, R1 es un anillo heterocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. En ciertas realizaciones, R1 es un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En ciertas realizaciones, R1 se selecciona de:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
En ciertas realizaciones, cada uno de R1, R2, R3, anillo Z y n, es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriormente y en la presente, individualmente o en combinación.
Figure imgf000017_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno del anillo Z, R1, R2, R3, Ra, n y p, es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriormente y en la presente, individualmente o en combinación.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II-c,
Figure imgf000018_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1, R2, R3, Ra, n y p, es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriormente y en la presente, individualmente o en combinación.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona un compuesto seleccionado de la tabla 1 (los compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la reivindicación 1 no forman parte de la invención):
Tabla 1
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Figure imgf000040_0001
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de aquellos representados anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Varias representaciones estructurales pueden mostrar un heteroátomo sin un grupo unido, radical, carga o contraión. Aquellos expertos en la técnica son conscientes de que estas representaciones pretenden para indicar que el heteroátomo
Figure imgf000040_0002
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se sintetizaron de acuerdo con los esquemas de reacción proporcionados en los ejemplos a continuación.
4. Usos, Formulación y Administración
Composiciones Farmacéuticamente Aceptables
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es efectiva para inhibir mediblemente BTK, o un mutante de la misma, en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es efectiva para inhibir mediblemente BTK, o un mutante de la misma, en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas realizaciones, una composición de esta invención se formula para administración a un paciente en necesidad de esta composición.
El término “paciente” o “sujeto”, como se usa en la presente, significa un animal, de manera preferente un mamífero, y de manera mucho más preferente un humano.
El término “portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el cual se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se usan en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tal como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato de disodio, hidrógeno fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Un “derivado farmacéuticamente aceptable” significa cualquier sal no tóxica, éster, sal de un éster u otro derivado de un compuesto de esta invención que, en la administración a un recibidor, es capaz de proporcionar, ya sea de manera directa o indirecta, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidoramente activo o residuo del mismo.
Las composiciones de la presente invención se administran de manera oral, de forma parenteral, mediante inhalación por rocío, tópicamente, de manera rectal, nasalmente, de forma bucal, de manera vaginal o mediante un depósito implantado. El término “parenteral” como se usa en la presente incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracranial o técnicas de infusión. De manera preferente, las composiciones se administran de forma oral, intraperitonealmente o de forma intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención incluyen suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se formulan de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente parenteralmente aceptable no tóxico o solvente, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se emplean son agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles se emplean de manera convencional como un solvente o medio de suspensión.
Para este propósito, cualquier aceite no volátil blando empleado incluye mono- o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tal como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, como son aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tal como aceite de olivo o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite también contienen un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetil celulosa o agentes de dispersión similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros agentes tensioactivos comúnmente usados, tal como Tweens, Spans y otros agentes emulsificantes o aumentadores de biodisponibilidad que se usan comúnmente en la elaboración de formas de dosificación sólidas, líquidas farmacéuticamente aceptables, u otras también se pueden usar para el propósito de la formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran de forma oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable. Las formas de dosificación oral de ejemplo son cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes de lubricación, tal como estearato de magnesio, también se adicionan típicamente. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes de emulsificación y suspensión. Si se desea, también se pueden adicionar ciertos edulcorantes, agentes saborizantes o colorantes opcionalmente.
De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran en la forma de supositorios para administración rectal. Estas se pueden preparar al mezclar el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se administran tópicamente, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (ver anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También se usan parches tópicamente transdérmicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se formulan en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores de ejemplo para administración de los compuestos de estos son aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbate 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran opcionalmente mediante aerosol o inhalación nasal. Estas composiciones se preparan de acuerdo a las técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se preparan como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarburos, y/u otros agentes de solubilización o dispersión convencionales.
De manera mucho más preferente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. Estas formulaciones se pueden administrar con o sin alimento. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran sin alimento. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran con alimento.
La cantidad de los compuestos de la presente invención que se combinan opcionalmente con los materiales portadores para producir una composición en una forma de dosificación individual variará dependiendo del hospedador tratado, el modo particular de administración. De manera preferente, las composiciones proporcionadas se deben formular de modo que una dosificación de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto se puede administrar a un paciente que recibe estas composiciones.
También se debe entender que un régimen de dosificación y tratamiento específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, y el juicio del médico tratante y la severidad de la enfermedad particular que es tratada. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.
Usos de Compuestos y Composiciones Farmacéuticamente Aceptables
En ciertas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la invención para su uso en la inhibición de BTK, o un mutante de la misma, en un paciente o en una muestra biológica que comprende el paso de administrar al paciente o poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de acuerdo con la invención.
En ciertas realizaciones, la invención se dirige al uso de compuestos de la invención y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, para modular o inhibir una enzima de BTK. El término “modulación” representa cualquier cambio en la transducción de señal mediada por BTK, que se basa en la acción de los compuestos inventivos específicos capaces de interactuar con la diana de BTK de tal manera que hace el reconocimiento, enlace y activación posible. Los compuestos se caracterizan por esta alta afinidad para BTK, que asegura un enlace fiable de BTK. En ciertas realizaciones, las sustancias son altamente selectivas para BTK sobre muchas otras cinasas para garantizar un reconocimiento exclusivo y dirigido con la diana de BTK individual. En el contexto de la presente invención, el término “reconocimiento” - sin que sea limitado al mismo - se refiere a cualquier tipo de interacción entre los compuestos específicos y la diana, enlace o asociación particularmente covalente o no covalente, tal como un enlace covalente, interacciones h i d rofóbi cas/h i d rofí licas, fuerzas de van der Waals, pares de iones, enlaces de hidrógeno, interacciones de ligando-receptor (inhibidor de enzima), y similares. Esta asociación también puede abarcar la presencia de otras moléculas tal como péptidos, proteínas o secuencias de nucleótidos. La presente interacción de proteína/ligando (inhibidor de enzima) se caracteriza por alta afinidad, selectividad alta y mínima o aun carente de reactividad cruzada a otras moléculas diana para excluir impactos insalubres y perjudiciales al sujeto tratado.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a al menos un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo para su uso en la inhibición de una enzima BTK, bajo condiciones tal que la enzima de BTK se inhibe. En ciertas realizaciones, el sistema es un sistema celular. En otras realizaciones, el sistema es una traducción in-vitro que se basa en la síntesis de proteína sin células vivientes. El sistema celular se define que es cualquier sujeto con la condición de que el sujeto comprende células. Por consiguiente, el sistema celular se puede seleccionar del grupo de células individuales, cultivos celulares, tejidos, órganos y animales. En ciertas realizaciones, el uso para modular una enzima BTK se realiza in-vitro.
Los pacientes con mutaciones en BTK tienen un bloque profundo en el desarrollo de células B, que dan por resultado la ausencia casi completa de linfocitos B maduros en células de plasma, niveles Ig severamente reducidos y una inhibición profunda de respuesta humoral para retirar antígenos (revisado en Vihinen et al Frontiers in Bioscience 5:d917-928). Los ratones deficientes en BTK también tienen un número reducido de células B periféricas y niveles de suero mayormente disminuidos de IgM e IgG3. La supresión de BTK en ratones tiene un efecto profundo en la proliferación de células B inducida por anti-IgM, e inhibe respuestas inmunitarias a antígenos tipo II independientes de timo (Ellmeier et al, J Exp Med 192:1611-1623 (2000)). BTK también juega una función crucial en la activación de células cebadas a través del receptor IgE de alta afinidad (Fc épsilon RI). Los células cebadas murinos deficientes de BTK tienen desgranulación reducida y producción disminuida de citosinas proinflamatorias después de la reticulación de Fc épsilon RI (Kawakami et al. Journal of Leukocyte Biology 65:286-290).
Los compuestos proporcionados son inhibidores de BTK y son útiles por lo tanto para tratar uno o más trastornos asociados con la actividad de BTK. De esta manera, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por BTK que comprende la etapa de administrar a un paciente en necesidad del mismo un compuesto de la presente invención, o composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en la presente, el término trastornos o condiciones “mediados por BTK” como se usa en la presente significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual BTK, o un mutante de la misma, se conoce por desempeñar una función. Por consiguiente, otra realización de la presente invención se refiere a tratar o disminuir la severidad de una o más enfermedades en la cual BTK, o un mutante de la misma, se conoce que realiza una función. Específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención de uso en el tratamiento o la disminución de la severidad de una enfermedad o condición seleccionada de un trastorno proliferativo o un trastorno autoinmunitario, en donde el uso comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento o la disminución de la severidad de una o más enfermedades y condiciones asociadas con BTK. En algunas realizaciones, la enfermedad o condición es una enfermedad autoinmunitaria, por ejemplo, enfermedad de intestino inflamatorio, artritis, lupus eritematoso sistémico (SLE o lupus), lupus nefritis, vasculitis, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), artritis reumatoide (RA), artritis psoriática, osteoartritis, enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, tiroiditis autoinmunitaria, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple (MS), esclerosis sistémica, neuroborreliosis de Lyme, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, síndrome de opsoclono-mioclono, espondilosis anquilosante, síndrome de anticuerpo antifosfolípido, anemia aplásica, hepatitis autoinmunitaria, gastritis autoinmunitaria, anemia perniciosa, enfermedad celiaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neuritis óptica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmunitaria caliente, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universalis, enfermedad de Behcet, fatiga crónica, disautonomia, glomerulonefropatia membranosa, endometriosis, cistitis intersticial, pemphigus vulgaris, pemfigoide buloso, neuromiotonia, esclerodermia o vulvodinia. En ciertas realizaciones, la enfermedad o condición es lupus eritematoso sistémico (SLE o lupus) o lupus nefritis. En ciertas realizaciones, la enfermedad o condición es RA. En ciertas realizaciones, la enfermedad o condición es MS.
En algunas realizaciones, la enfermedad o condición es una enfermedad hiperproliferativa o enfermedades inmunológicamente mediadas que incluye rechazo de órganos o tejidos transplantados y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA, también conocida como VIH).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento o la disminución de la severidad de una o más enfermedades y condiciones asociadas con BTK, en donde la enfermedad o condición se selecciona de condiciones o enfermedades heteroinmunitarias, que incluyen, pero no se limitan a enfermedad de injerto versus hospedador, trasplante, transfusión, anafilaxis, alergias (por ejemplo, alergias al polen de las plantas, látex, fármacos, alimentos, venenos insectiles, pelo animal, caspa del animal, ácaros del polvo o cáliz de cucaracha), hipersensibilidad tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica y dermatitis atópica.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento o la disminución de la severidad de una o más enfermedades y condiciones asociadas con BTK, en donde la enfermedad o condición se selecciona de una enfermedad inflamatoria, por ejemplo, asma, apendicitis, dermatitis atópica, asma, alergia, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, rechazo de injerto crónico, colitis, conjuntivitis, enfermedad de Crohn, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fasciitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, púrpura de Henoch-Schonlein, hepatitis, hidradenitis supurativa, nefropatía de inmunoglobulina A, enfermedad de pulmón intersticial, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, pneumonitis, neumonía, polimiositis, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendonitis, tonsilitis, colitis ulcerativa, uveítis, vaginitis, vasculitis o vulvitis.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento o la disminución de la severidad de una o más enfermedades y condiciones asociadas con BTK, en donde la enfermedad o condición es cáncer. En una realización, el cáncer es un trastorno proliferativo de células B, por ejemplo, linfoma de célula B grande difuso, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmacítico/ macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de zona marginal esplénica, mieloma múltiple (también conocida como mieloma de célula de plasma), linfoma no de Hodgkin, linfoma de Hodgkin, plasmacitoma, linfoma de célula B de zona marginal extranodal, linfoma de célula B de zona marginal nodal, linfoma de célula de manto, linfoma de célula B grande mediastinal (tímica), linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusión primaria, linfoma/leucemia de Burkitt o granulomatosis linfomatoide. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de seno, cáncer de próstata o cáncer de las células cebadas (por ejemplo, mastocitoma, leucemia de células cebadas, sarcoma de células cebadas, mastocitosis sistémica). En una realización, el cáncer es cáncer de hueso. En otra realización, el cáncer es de otro origen primario y se metastatiza al hueso. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer colorrectal o cáncer pancreático.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento o la disminución de la severidad de una o más enfermedades o condiciones asociadas con BTK que incluye enfermedades del hueso y articulaciones que incluyen, sin limitación, artritis reumatoide, espondiloartropatias seronegativas (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriática y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica, osteoporosis, cáncer de hueso y metástasis de hueso.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento o la disminución de la severidad de una o más enfermedades y condiciones asociadas con BTK, en donde la enfermedad o condición se selecciona de un trastorno tromboembólico o trastorno cardiovascular, por ejemplo, infarto al miocardio, angina pectoris, reoclusión después de la angioplastia, restenosis después de la angioplastia, reoclusión después de la derivación aortocoronaria, restenosis después de la derivación aortocoronaria, apoplejía, isquemia transitoria, un trastorno oclusivo arterial periférico, embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un agente anti-trombótico debido a que Btk también está involucrado en la activación de plaquetas.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento o la disminución de la severidad de una o más enfermedades y condiciones asociadas con BTK, que incluye eventos inflamatorios infecciosos y no infecciosos y autoinmunitarios y otras enfermedades inflamatorias. Estas enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, trastornos y síndromes incluyen enfermedad pélvica inflamatoria, uretritis, quemadura solar en la piel, sinusitis, pneumonitis, encefalitis, meningitis, miocarditis, nefritis, osteomielitis, miositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendicitis, pancreatitis, colocistitus, agammaglobulinemia, psoriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerativa, enfermedad de Sjogren, rechazo de injerto de tejido, rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad poliglandular inmunitaria (también conocida como un síndrome poliglandular inmunitario), alopecia autoinmunitaria, anemia perniciosa, glomerulonefritis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, esclerodermia, vasculitis, estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunitarios, síndrome de Goodpasture, aterosclerosis, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes, choque séptico, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis juvenil, osteoartritis, púrpura trombocitopénica idiopática crónica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, dermatitis atópica, enfermedad de articulación degenerativa, vitíligo, hipopituitarismo autoinmunitario, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Behcet, esclerodermia, micosis fungoide, respuestas inflamatorias agudas (tal como síndrome de angustia respiratoria aguda e isquemia/lesión por reperfusión) y enfermedad de Graves. En ciertas realizaciones, la diabetes es diabetes tipo I.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento o la disminución de la severidad de una o más enfermedades y condiciones asociadas con BTK, seleccionadas de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, leucemia linfocítica crónica de célula B, leucemia linfocítica aguda, leucemia de célula vellosa, linfoma no de Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple, cáncer de hueso, metástasis de hueso, osteoporosis, diabetes (por ejemplo, diabetes tipo I), síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, lupus y trasplante renal.
Es otro objetivo de la invención proporcionar un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento de enfermedades que son provocadas, mediadas y/o propagadas por actividad de BTK, en donde al menos un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo se administra a un mamífero en necesidad de este tratamiento. En ciertas realizaciones, la invención proporciona un método para tratar lupus, en donde al menos un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo se administra a un mamífero en necesidad de este tratamiento. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra en una cantidad efectiva como se define anteriormente. En ciertas realizaciones, el tratamiento es una administración oral.
El uso de la invención se puede realizar ya sea in-vitro o in-vivo. La susceptibilidad de una célula o tratamiento particular con los compuestos de acuerdo con la invención se puede determinar particularmente por pruebas in-vitro, ya sea en el curso de la investigación o aplicación clínica. Típicamente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto de acuerdo con la invención a varias concentraciones durante un período de tiempo que es suficiente para permitir que los agentes activos inhiban la actividad de BTK, usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. El tratamiento in-vitro se puede llevar a cabo usando células cultivadas de una muestra de biopsia o línea celular.
El hospedador o paciente puede pertenecer a cualquier especie mamífera, por ejemplo una especie primate, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etcétera. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para tratamiento de enfermedad humana.
Para identificación de una ruta de transducción de señal y para detección de interacciones entre varias rutas de transducción de señal, varios científicos han desarrollado modelos adecuados o sistemas de modelo, por ejemplo modelos de cultivo celular y modelos de animales transgénicos. Para la determinación de ciertos pasos en la cascada de transducción de señal, los compuestos que interactúan se pueden usar para modular la señal. Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden usar como reactivos para probar las rutas de transducción de señal dependiente de BTK en animales y/o modelos de cultivo celular o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.
Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención se pueden administrar antes y después de un comienzo de enfermedad una vez o varias veces actuando como terapia. Los compuestos mencionados anteriormente y productos médicos del uso inventivo se usan particularmente para el tratamiento terapéutico. Un efecto terapéuticamente pertinente alivia algún grado de uno o más síntomas de un trastorno o regreso a la normalidad, ya sea parcialmente o de manera completa, uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados con o causativos de una enfermedad o condición patológica. La monitorización se considera como una clase de tratamiento proporcionado que los compuestos se administran en distintos intervalos, por ejemplo, a fin de impulsar la respuesta y erradicar los patógenos y/o síntomas de la enfermedad completamente. Ya sea se puede aplicar el compuesto idéntico o compuestos diferentes. Los usos de la invención también se pueden usar para reducir la probabilidad de desarrollar un trastorno o aun prevenir la iniciación de trastornos asociados con la actividad de BTK en avance o para tratar el surgimiento y síntomas continuos.
En el significado de la invención, es recomendable el tratamiento profiláctico si el sujeto posee cualquiera de las precondiciones para las condiciones fisiológicas o patológicas mencionadas anteriormente, tal como una disposición familiar, un defecto genético o una enfermedad previamente incurrida.
La invención además se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención y/o derivados, sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente usables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo.
Un “medicamento” en el significado de la invención es cualquier agente en el campo de la medicina, que comprende uno o más compuestos de la fórmula (I) o preparaciones de los mismos (por ejemplo, una composición farmacéutica o formulación farmacéutica) y se puede usar en profilaxis, terapia, seguimiento o cuidado posterior de pacientes quienes sufren de las enfermedades, que se asocian con la actividad de BTK, de tal manera que una modificación patogénica de su condición total o de la condición de regiones particulares del organismo podrían establecer al menos temporalmente.
En varias realizaciones, el ingrediente activo se pude administrar sólo o en combinación con otros tratamientos. Un efecto sinergístico se puede lograr al usar más de un compuesto en la composición farmacéutica, es decir, el compuesto de la fórmula (I) se combina con al menos otro agente como ingrediente activo, que es ya sea otro compuesto de la fórmula (I) o un compuesto de diferentes estructuras estructurales. Los ingredientes activos se pueden usar ya sea de manera simultánea o secuencialmente.
Incluidos en la presente están compuestos para su uso en el tratamiento en los cuales al menos una entidad química proporcionada en la presente se administra en combinación con un agente antinflamatorio. Los agentes antinflamatorios incluyen pero no se limitan a NSAID, inhibidores de enzima ciclooxigenasa no específica y específica de COX-2, compuestos de oro, corticosteroides, metotrexato, factor de necrosis tumoral (TNF) antagonistas, inmunosupresores y metotrexato.
Los ejemplos de los NSAID incluyen, pero no se limitan a, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno y naproxeno sódico, diclofenaco, combinaciones de diclofenaco sódico y misoprostol, sulindac, oxaprozin, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolaco, fenoprofeno cálcico, cetoprofeno, nabumetona de sodio, sulfasalazina, tolmetina sódica, e hidroxicloroquina. Los ejemplos de los NSAID también incluyen inhibidores específicos de COX-2 tal como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib y/o etoricoxib.
En algunas realizaciones, el agente antinflamatorio es un salicilato. Los salicilatos incluyen pero no se limitan a ácido acetilsalicílico o aspirina, salicilato de sodio y salicilatos de colina y magnesio.
El agente antinflamatorio también puede ser un corticosteroide. Por ejemplo, el corticosteroide puede ser cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato de sodio de prednisolona o prednisona.
En realizaciones adicionales el agente antinflamatorio es un compuesto de oro tal como tiomalato de sodio de oro o auranofina.
La invención también incluye realizaciones en las cuales el agente antinflamatorio es un inhibidor metabólico tal como un inhibidor de dihidrofolato reductasa, tal como metotrexato o un inhibidor de dihidroorotato dehidrogenasa, tal como leflunomida.
Otras realizaciones de la invención pertenecen a combinaciones en las cuales al menos un compuesto antinflamatorio es un anticuerpo anti-monoclonal (tal como eculizumab o pexelizumab), un antagonista de TNF, tal como entanercept o infliximab, que es un anticuerpo monoclonal anti-TNF-alfa.
Aun otras realizaciones de la invención pertenecen a combinaciones en las cuales al menos un agente activo es un compuesto inmunosupresor tal como un compuesto inmunosupresor elegido de metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina y micofenolato-mofetilo.
Las células B y precursores de células B que expresan BTK se han implicado en la patología de malignidades de células B, que incluyen, pero no limitados a, linfoma de célula B, linfoma (que incluye linfoma de Hodgkin y no de Hodgkin), linfoma de célula vellosa, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica y aguda y leucemia linfocítica crónica y aguda.
La BTK se ha mostrado que es un inhibidor del complejo de señalización que induce muerte Fas/APO-1 (CD-95) (DISC) en células de linfoma de linaje B. El destino de las células de leucemia/linfoma puede residir en el equilibrio entre los efectos proapoptóticos opuestos de caspasas activadas por DISC y un mecanismo regulador antiapoptótico corriente arriba que involucra BTK y/o sus substratos (Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656).
También se ha descubierto que los inhibidores de BTK son útiles como agentes de quimiosensibilización, y, de esta manera, son útiles en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, en particular, fármacos que inducen apoptosis. Los ejemplos de otros fármacos quimioterapéuticos que se pueden usar en combinación con inhibidores de BTK de quimiosensibilización incluyen inhibidores de topoisomerasa I (camptotecina o topotecan), inhibidores de topoisomerasa II (por ejemplo, daunomicina y etopósido), agentes de alquilación (por ejemplo, ciclofosfamida, melfalan y BCNU), agentes dirigidos a tubulina (por ejemplo, taxol y vinblastina) y agentes biológicos (por ejemplo, anticuerpos tal como anticuerpo anti-CD20, IDEC 8, inmunotoxinas y citocinas).
Los compuestos descritos de la fórmula I se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos, que incluyen agentes anticáncer. Como se usa aquí, el término “agente anticáncer” se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con cáncer para los propósitos de tratar el cáncer.
Como se usa en la presente, los términos “tratamiento”, “tratar” y “tratado” se refieren a invertir, aliviar, retardar el comienzo de, o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas del mismo, como es descrito en la presente. En algunas realizaciones, el tratamiento se administra después de que uno o más síntomas se han desarrollado. En otras realizaciones, el tratamiento se administra en la ausencia de los síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se administra a un individuo susceptible antes del comienzo de los síntomas (por ejemplo, en vista de un historial de síntomas y/o en vista de la genética u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también se continua después de que los síntomas se han resuelto, por ejemplo para prevenir o retrasar su recurrencia.
Los compuestos y composiciones, de acuerdo con la presente invención, se administran usando cualquier cantidad y cualquier ruta de administración efectiva para tratar o disminuir la severidad de un trastorno proporcionado anteriormente. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especies, edad y condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención se formulan de manera preferente forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión “forma de dosificación unitaria” como se usa en la presente se refiere a una unidad físicamente discreta del agente apropiado para el paciente que es tratado. Será entendido, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por al médico que atiende dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis efectivo específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que es tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a humanos y otros animales de manera oral, rectalmente, de forma parenteral, intracisternalmente, de manera intravaginal, intraperitonealmente, tópicamente (como por polvos, ungüentos o gotas), de manera bucal, como un rocío oral o nasal, o similares, dependiendo de la severidad de la infección que es tratada. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se administran de manera oral o parenteralmente a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg y de manera preferente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida opcionalmente contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificadores tal como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, olivo, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de estos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tal como agentes humectantes, agentes de emulsificación y suspensión, agentes edulcorantes, saborizante y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se formulan de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también es una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles, se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite no volátil blando se puede emplear que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grados tal como ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o al incorporar agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, frecuentemente es deseable retrasar la absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se realiza por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto entonces depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y forma cristalina. De manera alternativa, la absorción retardada de una forma de compuesto parenteralmente administrada se realiza al disolver o suspender el compuesto en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se hacen al formar matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tal como polilacturo-poliglicólido. Dependiendo de la relación del compuesto al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del compuesto puede ser controlada. Los ejemplos de estos polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos del cuerpo.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son de manera preferente supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes no irritantes adecuados o portadores tal como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenadores o extensores tal como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tal como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes que retardan la solución tal como parafina, f) aceleradores de absorción tal como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tal como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tal como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de estos. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación también opcionalmente comprende agentes amortiguadores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como rellenadores en cápsulas de gelatina suaves y duras rellenadas usando estos excipientes como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas tal como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente contienen agentes opacificantes y también puede ser de una composición que libera los ingredientes activos únicamente, o de manera preferencial, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como rellenadores en cápsulas de gelatina suave y dura rellenadas usando estos excipientes como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se observa anteriormente. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas tal como revestimientos entéricos, revestimientos que controlan la liberación y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En estas formas de dosificación sólida el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también comprenden, como es práctica normal, las sustancias adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para formar tabletas y otros auxiliares formadores de tabletas tal un estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, las tabletas y píldoras, las formas de dosificación opcionalmente también comprenden agentes amortiguadores. Opcionalmente contienen agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberan los ingredientes activos únicamente, o de manera preferencial, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los conservadores o amortiguadores necesarios como es requerido. La formulación oftálmica, gotas para oídos y gotas para ojos también se contemplan como que están dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicionada de proporcionar suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden hacer al disolver o dispensar el compuesto en un medio apropiado. Los aumentadores de absorción también se pueden usar para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar al proporcionar ya sea una membrana que controla la velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz o gel de polímero.
De acuerdo con una realización, la invención se refiere a un método para inhibir la actividad de BTK en una muestra biológica que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende el compuesto.
De acuerdo con otra realización, la invención se refiere a un método para inhibir BTK, o un mutante de la misma, la actividad en una muestra biológica de una manera positiva, que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende el compuesto.
Los compuestos de la invención son útiles in-vitro como herramientas únicas para entender la función biológica de BTK, incluyendo la evaluación de los muchos factores pensados para influenciar, y ser influenciados por, la producción de BTK y la interacción de BTK. Los presentes compuestos también son útiles en el desarrollo de otros compuestos que interactúan con BTK puesto que los presentes compuestos proporcionan información de relación de estructura-actividad importante (SAR, por sus siglas en inglés) que facilitan ese desarrollo. Los compuestos de la presente invención que enlazan a BTK se pueden usar como reactivos para detectar BTK en células vivientes, células fijas, en fluidos biológicos, en homogenados de tejido, en materiales biológicos naturales, purificados, etcétera. Por ejemplo, al marcar estos compuestos, un experto puede identificar células que expresan BTK. Además, basado en su capacidad de enlazar BTK, los compuestos de la presente invención se pueden usar en manchado in-situ, FACS (clasificación celular de fluorescencia activada), dodecil sulfato de sodio- electroforesis de gel de poliacrilamida (SDS-PAGE), ELISA (ensayo de inmunoadsorción que enlaza enzimas), etcétera, purificación enzimática, o en células de purificación que expresan BTK dentro de las células permeabilizadas. Los compuestos de la invención también se pueden usar como reactivos de investigación comercial para varios usos de investigación y diagnóstico médico. Estos usos pueden incluir pero no se limitan a: uso como una norma de calibración para cuantificar las actividades de inhibidores de BTK candidatos en una variedad de ensayos funcionales; uso como reactivos de bloqueo en la clasificación de compuesto aleatoria, es decir, en busca de nuevas familias de ligandos de BTK, los compuestos se pueden usar para bloquear la recuperación de los compuestos de BTK actualmente reclamados; usar en la co-cristalización con enzima de bTk , es decir, los compuestos de la presente invención permitirán la formación de cristales del compuesto enlazado a BTK, permitir la determinación de la estructura de enzima/compuesto por cristalografía de rayos x; otras aplicaciones de investigación y diagnóstico, en donde BTK se activa de manera preferente o esta activación se calibra de manera conveniente contra una cantidad conocida de un inhibidor de BTK, etcétera; usar en ensayos para sondas para determinar la expresión de BTK en las células; y desarrollar ensayos para detectar compuestos que enlazan al mismo sitio como los ligandos de enlace de BTK.
Los compuestos de la invención se pueden aplicar ya sea por sí mismos y/o en combinación con mediciones físicas para diagnósticos de efectividad de tratamiento. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y el uso de los compuestos para tratar condiciones medidas por BTK es un procedimiento novedoso, prometedor para un amplio espectro de terapias que provocan una mejora directa e inmediata en el estado de salud, ya sea en humano o animal. Las entidades químicas oralmente biodisponibles y activas nuevas de la invención mejoran la conveniencia para pacientes y el complimiento de los médicos.
Los compuestos de la fórmula (I), sus sales, tautómeros, formas enantioméricas, diastereómeros o racematos se caracterizan por una alta especificidad y estabilidad, bajos costos de elaboración y manejo conveniente. Estas características forman la base para una acción reproducible, en donde la falta de reactividad cruzada se incluye, y para una interacción fiable y segura con la estructura diana.
El término “muestra biológica”, como se usa en la presente, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lagrimas, u otros fluidos del cuerpo o extractos de los mismos.
La modulación de BTK, o un mutante de la misma, la actividad en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que se conocen para un experto en la técnica. Los ejemplos de estos propósitos incluyen, pero no están limitados a, transfusión de sangre, trasplante de órgano, almacenamiento de espécimen biológico, y ensayos biológicos.
EJEMPLIFICACIÓN
Como se representa en los ejemplos a continuación, en ciertas realizaciones de ejemplo, los compuestos se prepararon de acuerdo a los siguientes procedimientos generales. Será apreciado que, aunque los métodos generales representan la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención (los compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la reivindicación 1 no forman parte de la invención), los siguientes métodos generales, y otros métodos conocidos para un experto en la técnica, se puede aplicar a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en la presente.
Los símbolos y convenciones usadas en las siguientes descripciones y procesos, esquemas, y ejemplos son consistentes con aquellos usados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, la Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry.
Los números de compuesto usados en los ejemplos enseguida corresponden a los números de compuesto se exponen supra.
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Condiciones Generales y Métodos Analíticos
Todos los solventes usados fueron comercialmente disponibles y se usaron sin purificación adicional. Las reacciones se corrieron típicamente usando solventes anhidros bajo una atmósfera inerte de nitrógeno a menos de que sea observado de otro modo.
Los experimentos de RMN se registraron en un Espectrómetro de RMN Bruker Mercury Plus 400 equipado con una sonda Bruker 400 BBFO, o un Bruker Avance III 400 MHz. Los solventes deuterados típicamente contuvieron 0,03% a 0,05% v/v de tetrametilsilano, que se usó como la señal de referencia (conjunto a 80,00 para tanto 1H como 13C). Se reportan cambios químicos (5) en ppm. Las constantes de acoplamiento están en unidades de Hertz (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades evidentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), o br (amplio).
Para los ejemplos 1-4 y ejemplos 33-96, se realizaron análisis de LC-MS en una máquina SHIMADZU LC-MS que consiste de un sistema UFLC 20-AD y detector LC-MS 2020 MS. La columna usada fue un Shim-pack XR-ODS, 2,2 |jm, 3,0X50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando a 95% A (A: TFA al 0,05% en agua) y terminando a 100% B (B: TFA al 0,05% en ACN) durante 2,2 min con un tiempo de corrida total de 3,6 min. La temperatura de la columna fue a 40oC con el gasto de flujo a 1,0 mL/min. Se escaneó el Detector de Arreglo de Diodos de 200-400 nm. El espectrómetro de masa se equipó con una fuente de ion de electropulverización (ES) operada en un modo positivo o negativo. El espectrómetro de masa se escaneó entre m/z 90-900 con un tiempo de escaneo de 0,6 s.
Para el ejemplo 5, se realizaron análisis de LC-MS usando un XBridge C8 (50 x 4,6 mm, 3,5 pm, en modo positivo. Se aplicó un gradiente, usando amortiguador A (TFA al 0,1% en H2 O) y amortiguador B (TFA al 0,1% en acetonitrilo) a un gasto de flujo de 2,0 mL/min. Se realizó la HPLC usando las mismas condiciones.
Para todos los otros ejemplos, los espectros de LC-MS se obtuvieron en espectrómetros de masa Serie 1200 Agilent de Agilent technologies, usando ya sea Ionización Química Atmosférica (APCI) o Ionización de Electropulverización (ESI). Columna: XBridge C8, 3,5 jm , 4,6 x 50 mm; Solvente A: agua TFA al 0,1%; Solvente B: CAN; Flujo: 2 ml/min; Gradiente: 0 min: 5% B, 8 min: 100% B, 8,1 min: 100% B, 8,5 min: 5% B, 10 min 5% B. Los datos de HPLC se obtuvieron usando HPLC serie 1100 Agilent de Agilent technologies usando columna XBridge (C8, 3,5 jm , 4,6 x 50 mm). Fase Móvil A: agua TFA al 0,1%; Fase Móvil B: ACN; Flujo: 2 ml/min; Gradiente: 0 min: 5% de Fase Móvil B, 8 min: 100% de Fase Móvil B, 8,1 min: 100% de Fase Móvil B, 8,5 min: 5% de Fase Móvil B, 10 min 5% de Fase Móvil B.
Las reacciones de microondas se condujeron usando el Sintetizador de Microondas de Iniciador Biotage usando protocolos normales que se conocen en la técnica.
Esquema de reacción 1:
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Ejemplo comparativo 1. 8-Ciclopropil-6-fluoro-4-[2-(hidroximetil)-3-(2-[4-[(morfolin-4-il)carbonil1fenil1-3H-imidazo[4,5-b1-piridin-7-il)fenil1-2,3.4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazepin-5-ona (1)
- oro- . - uoro enzoato e met o
En un matraz de fondo redondo de 500-mL con barra agitadora magnética. se disolvió ácido 4-cloro-2,6-difluorobenzoico (5.0 g.25.97 mmol. 1.0 equiv) en cloruro de tionilo (15.45 g. 129.84 mmol. 5.00 equiv) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 1 h a 60°C. Después de que la reacción se terminó. la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto intermedio de cloruro de ácido. que entonces se disolvió en DCM (10 mL). La solución de cloruro de ácido preparada entonces se adicionó gota a gota a metanol (100 mL) a 0°C. La solución resultante se agitó durante otros 30 min a temperatura ambiente. Después de que la reacción se terminó. la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar 4-cloro-2.6-difluorobenzoato de metilo (5 g. 92%) como aceite amarillo.
2-(2-[[(terc-Butoxi)carbonil1amino1etoxi)-4-cloro-6-fluorobenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100-mL con barra agitadora magnética. se disolvió N-(2-hidroxietil)carbamato de tercbutilo (4.68 g. 29.04 mmol. 1.20 equiv) en tetrahidrofurano (50 mL). al cual se adicionó hidruro de sodio (1.26 g. 31.46 mmol. 60%. 1.30 equiv) en porciones a -40°C. La suspensión resultante se agitó durante 10 min y se adicionó por 4-cloro-2.6-difluorobenzoato de metilo (5.0 g. 24.2 mmol. 1.0 equiv) a -40°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -40°C. entonces se calentó lentamente hasta -20°C durante un período de 1 h mientras se agita. Cuando la reacción se hizo. se extinguió por la adición de 100 mL de solución de NH4Cl saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas se combinaron. se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (1% a 10% de gradiente) para proporcionar 2-(2-[[(terc-butoxi)carbonil1amino1etoxi)-4-cloro-6-fluorobenzoato de metilo (5 g. 56%) como aceite amarillo. MS: m/z = 248.0 [M+H-100]+.
Ácido 2-(2-[[(terc-butox¡)carbon¡l1am¡no1etox¡)-4-cloro-6-fluorobenzo¡co
En un matraz de fondo redondo de 250-mL con barra agitadora magnética. se disolvió 2-(2-[[(terc-butoxi)-carbonil1amino1etoxi)-4-cloro-6-fluorobenzoato de metilo (5.00 g. 14.38 mmol. 1.00 equiv) en una mezcla de metanol (50 mL) y agua (30 mL) a temperatura ambiente. Entonces se adicionó lentamente hidróxido de sodio (2.88 g. 72.00 mmol.
5.01 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 60°C. Después de que la reacción se terminó. la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El valor de pH de la solución restante se ajustó a 4 usando solución de ácido cítrico (10% p/p) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron. se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar ácido 2-(2-[[(tercbutoxi)carbonil1amino1etoxi)-4-cloro-6-fluorobenzoico (4.3 g. crudo) como aceite amarillo.
Método 1A: 8-Bromo-4-cloro-7-met¡lqu¡nol¡na-3-carboxam¡da
En un matraz de fondo redondo de 100-mL con barra agitadora magnética. se disolvió ácido 2-(2-[[(terc-butoxi)-carbonil1amino1etoxi)-4-cloro-6-fluorobenzoico (2 g. 5.99 mmol. 1.00 equiv) en una solución de HCl en metanol (4N. 30 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después de que la reacción se terminó. la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar ácido 2-(2-aminoetoxi)-4-cloro-6-fluorobenzoico (1.6 g. crudo) como sólido blanco.
8-Cloro-6-fluoro-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona
En un matraz de fondo redondo de 100-mL con barra agitadora magnética. se adicionaron HATU (7.81 g. 20.55 mmol.
1.50 equiv) y NMM (3.88 g. 38.35 mmol. 2.80 equiv) a una solución de ácido 2-(2-aminoetoxi)-4-cloro-6-fluoro-benzoico (3.20 g. 13.70 mmol. 1.00 equiv) en N.N-dimetilformamida (50 mL) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después de que la reacción se terminó. la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano (1% a 10% de gradiente) para proporcionar 8-cloro-6-fluoro-2.3.4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazepin-5-ona (2.3 g. 46% para tres etapas) como sólido blanquecino. MS: m/z = 216.0 [M+H1+.
8-C¡cloprop¡l-6-fluoro-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona
En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno. se mezclaron 8-cloro-6-fluoro-2.3.4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazepin-5-ona (3.4 g. 15.77 mmol. 1.00 equiv). ácido ciclopropilborónico (4.06 g. 47.31 mmol. 3.00 equiv). PCy3.HBF4 (2.32 g. 6.31 mmol. 0.40 equiv). Pd(OAc)2 (708 mg. 3.15 mmol. 0.20 equiv) y K3 PO4 (10.04 g. 47.31 mmol. 3.00 equiv) en una mezcla de tolueno y agua (10:1. 55 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 12 h a 90°C. Después de que la reacción se terminó. la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas se combinaron. se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (5% a 50% de gradiente) para proporcionar 8-ciclopropil-6-fluoro-2.3.4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazepin-5-ona (3.2 g. 87%) como sólido amarillo. m S: m/z = 222.0 [M+H1+.
Método 1B: 2-Bromo-6-(8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-5-oxo-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazepin-4-il)benzaldehído
En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno. se mezclaron 8-ciclopropil-6-fluoro-2.3.4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazepin-5-ona (3.1 g. 14.01 mmol. 1.00 equiv). 2.6-dibromobenzaldehído (11.11 g. 42.10 mmol. 3.00 equiv). Cul (533.2 mg. 2.80 mmol. 0.20 equiv). carbonato de potasio (3.85 g. 27.86 mmol. 1.99 equiv) se mezclaron en N.N-dimetilformamida (30 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 12 h a 110°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de H2 O y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (5% a 60% de gradiente) para proporcionar 2-bromo-6-(8-ciclopropil-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-4-il)benzaldehído (2 g, 35%) como sólido amarillo. MS: m/z = 404,0 [M+H]+.
Método 1C: 4-[3-Bromo-2-(h¡drox¡met¡l)fen¡l1-8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-2.3.4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona
En un matraz de fondo redondo de 100-mL con barra agitadora magnética, a solución de 2-bromo-6-(8-ciclopropil-6-fluoro-5- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-benzaldehído (2 g, 4,95 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (30 mL) se adicionó trietilborohidruro de litio (1,58 g, 14,91 mmol, 3,01 equiv) en porciones a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 40 min a temperatura ambiente. Cuando la reacción se terminó, se extinguió por 20 mL de H2 O y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (5% a 60% de gradiente) para proporcionar 4-[3-bromo-2-(hidroximetil)fenil]-8-ciclopropil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (1,7 g, 85%) como sólido amarillo. MS: m/z = 406,0 [M+H]+.
Método 1D: Acetato de [2-bromo-6-(8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-5-oxo-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-4-¡l)fen¡l1met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 100-mL con barra agitadora magnética, se disolvieron 4-[3-bromo-2-(hidroximetil)fenil]-8-ciclopropil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (1,7 g, 4,01 mmol, 1,00 equiv) y TEA (1,27 g, 12,54 mmol, 3,00 equiv) en diclorometano (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C y se adicionó por cloruro de acetilo (986 mg, 12,56 mmol, 3,00 equiv) gota a gota. La solución resultante entonces se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de H2 O y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar acetato de [2-bromo-6-(8-ciclopropil-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-4-il)fenil]metilo (1,67 g, 93%) como sólido amarillo. MS: m/z = 447,9 [M+H]+
Método 1E: Acetato de [2-(8-ciclopropil-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1met¡lo
En un tubo sellado de 30-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de argón, se mezclaron acetato de [2-bromo-6- (8-ciclopropil-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-4-il)fenil]metilo (1,67 g, 3,57 mmol, 1,00 equiv), KOAc (733 mg, 7,47 mmol, 2,00 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,14 g, 4,49 mmol, 1,21 equiv), Pd(dppf)-Cl2.CH2 Cl2 (305,6 mg, 0,37 mmol, 0,10 equiv) en DMSO (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 5 h a 100°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se diluyó con 30 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano (1% a 6% de gradiente) para proporcionar acetato de [2-(8-ciclopropil-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metilo (2 g, crudo) como sólido amarillo.
Método 1F: Acetato de [2-(2-am¡no-3-n¡trop¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-5-oxo-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-4- ¡l)fen¡ n met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se mezclaron acetato de [2-(8-ciclopropil-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metilo (2 g, 2,58 mmol, 1,00 equiv) 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (773,3 mg, 4,46 mmol, 1,72 equiv), Pd(PPh3)2Cl2 (283,6 mg, 0,40 mmol, 0,16 equiv) y carbonato de sodio (856,5 mg, 8,08 mmol, 3,13 equiv) en una mezcla de éter dimetílico de etilenglicol y agua (5:1, 25 mL) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 1 h a 80°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se diluyó con 30 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano (1% a 6% de gradiente) para proporcionar acetato de [2-(2-amino-3-nitropiridin-4-il)-6-(8-ciclopropil-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-4-il)fenil]metilo (900 mg, 47,6% para dos pasos) como sólido amarillo. MS: m/z = 529,4 [M+Na]+
Método 1G: Acetato de [2-(8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-5-oxo-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-4-¡l)-6-(2.3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡ n met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se disolvió acetato de [2-(2-amino-3-nitropiridin-4-il)-6-(8-ciclopropil-6-fluoro-5- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-4-il)fenil]metilo (500 mg, 0,98 mmol, 1,00 equiv) en metanol (50 mL) a temperatura ambiente. Entonces se adicionó carbono sobre paladio (10%, 100 mg, 0,0089 mmol, 0,1 equiv) bajo atmósfera de nitrógeno. El matraz de reacción se aspiró y se inundó con hidrógeno y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo atmósfera de hidrógeno usando un balón de hidrógeno. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar acetato de [2-(8-ciclopropil-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(2,3-diaminopiridin-4-il)fenil]metilo (470 mg, 100%) como sólido amarillo. MS: m/z = 477,1 [M+H]+.
4- [(Morfol¡n-4-¡l)carbonil1benzaldehído
En un matraz de fondo redondo de 250-mL, se mezclaron ácido 4-formilbenzoico (1,50 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv), 3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-b]pindin-3-ol (1,49 g, 10,99 mmol, 1,10 equiv) y HATU (4,56 g, 11,99 mmol, 1,20 equiv) en diclorometano (140 mL), al cual se adicionaron DIEA (3,87 g, 29,9 mmol, 3,00 equiv) y morfolina (1,09 g, 12,5 mmol, 1,25 equiv) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (5% a 3% de gradiente) para proporcionar 4-[(morfolin-4-il)carbonil]benzaldehído (1,5 g, 68%) como aceite incoloro. MS: m/z = 477,1 [M+H]+
Método 1H: Acetato de [2-(8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-5-oxo-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-4-¡l)-6-(2-[4-[(morfol¡n-4-¡l)carbon¡l1fen¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-fen¡l1met¡lo:
En un frasquito de 8-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se disolvió [2-(8-ciclopropil-6-fluoro-5- oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1,4-benzoxazep¡n-4-¡l)-6-(2,3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡l]met¡lo (200 mg, 0,42 mmol, 1,00 equiv) en 5 mL de N,N-dimetilformamida, al cual se adicionaron 4-[(morfol¡n-4-¡l)carbon¡l1-benzaldehído (110,4 mg, 0,50 mmol, 1,20 equiv) y pTSA (93,9 mg, 0,55 mmol, 1,30 equiv) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 4 h a 80°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con evaporación instantánea inversa con las siguientes condiciones: columna, C18 gel de sílice; fase móvil, MeOH en agua, 10% a 50% de gradiente en 10 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo acetato de [2-(8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1,4-benzoxazep¡n-4-¡l)-6-(2-[4-[(morfol¡n-4-¡l)carbon¡l]fen¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b]-p¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l]met¡lo (120 mg, 40%) como sólido amarillo.
Método 1I
8-C¡cloprop¡l-6-fluoro-4-[2-(h¡drox¡met¡l)-3-(2-[4-[(morfol¡n-4-¡l)carbon¡l1fen¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-fen¡l1-2.3.4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazepin-5-ona (1)
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se disolvió acetato de [2-(8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1,4-benzoxazep¡n-4-¡l)-6-(2-[4-[(morfol¡n-4-¡l)carbon¡l]fen¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l)-fen¡l]met¡lo (100 mg, 0,15 mmol, 1,00 equiv) en una mezcla de metanol y agua (3:1, 4 mL), al cual se adicionó LiOH (17,7 mg, 0,74 mmol, 4,99 equiv) a temperatura ambiente. La solución resultante entonces se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El valor de pH de la solución restante se ajustó a 7 usando solución de HCl (1 M) y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones: columna, columna SunFire Prep C18 OBD, 19*150mm 5um 10nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4 HCO310 mM), 43% a 50% de gradiente en 9 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo 8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-4-[2-(h¡drox¡met¡l)-3-(2-[4-[(morfol¡n-4-¡l)carbon¡l]fen¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (10 mg, 11%) como sólido blanco. HpLC: 99,3% de pureza. MS: m/z =634,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3 OD): 88,50 (s, 1H), 8,26 (br s, 2H), 7,77-7,54 (m, 5H), 7,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,85-6,75 (m, 2H), 4,66-4,49 (m, 3H), 4,41-4,40 (m, 1H), 4,08-4,03 (m, 2H), 3,81-3,58 (m, 6H), 3,50-3,48 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 1H), 1,16-1,05 (m, 2H), 0,88-0,82 (m, 2H).
Ejemplo 2. 8-C¡cloprop¡l-6-fluoro-4-[2-(h¡drox¡met¡l)-3-[2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1-2.3.4.5-tetrah¡dro-1,4-benzoxazepin-5-ona (2)
Figure imgf000055_0001
benzoxazepin-5-ona 4,9 mg (8%) se preparó a partir de acetato de [2-(8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1,4-benzoxazep¡n-4-¡l)-6-(2,3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡l]met¡lo, piridina-3-carbaldehído, LiOH usando el método 1H y 1I del ejemplo 1. HPLC: 98,5% de pureza. MS: m/z = 522,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,32 (s, 1H), 8,69-8,68 (m, 1H), 8,49-8,43 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,84-6,77 (m, 2H), 4,51-4,45 (m, 3H), 4,40-4,38 (m,1H), 4,26-4,23 (m, 1H), 3,97-3,93 (m, 2H), 2,01-1,99 (m, 1H), 1,04-1,02 (m, 2H), 0,80-0,77 (m, 2H).
Esquema de reacción 2
Figure imgf000056_0001
Ejemplo 6. 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{2-f4-(morfolina-4-carbonil)-fenil1-3H-imidazo[4.5-b1piridin-7-il>-fenil)-3.4-d¡h¡dro-2H-isoqu¡nol¡n-1-ona (6)
Figure imgf000056_0002
Acetato de 2-(6-c¡cloprop¡l-1-oxo-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benc¡lo
A un frasco de reacción de 20 mL cargado con una barra agitadora se adicionó acetato de 2-bromo-6-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)bencilo (500,00 mg; 1,21 mmol; 1,00 eq.), bis(pinacolato)diboro (612,95 mg; 2,41 mmol; 2,00 eq.), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (124,92 mg; 0,12 mmol; 0,10 eq.), diciclohexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (115,07 mg; 0,24 mmol; 0,20 eq.) y acetato de potasio (355,34 mg; 3,62 mmol; 3,00 eq.). El frasco se selló y se hizo fluir con argón. La mezcla de reacción luego se trató con dioxano (10,00 ml; 117,36 mmol; 97,24 eq.) mediante jeringa, se desgasificó con argón, y se calentó a 65°C durante la noche con agitación. En el término de la reacción (monitoreado por LC-MS), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, luego se cargó en un cartucho de muestra KP-sil de 25g, y se purificó por cromatografía con evaporación instantánea usando un sistema Biotage (columna KP-silica; fase móvil 5%-50% de EtOAc/hex 15 volúmenes de columna). Las fracciones del producto se concentraron bajo presión reducida para proporcionar acetato de 2-(6-ciclopropil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo como un sólido cerezo, marrón (729 mg, 131%). El análisis de LC-MS mostró la presencia de la materia de inicio de des-bromo como una impureza. MS: [M+H]+ 462.
Acetato de 2-(2-am¡no-3-n¡trop¡r¡d¡n-4-¡l)-6-(6-c¡cloprop¡l-1-oxo-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)benc¡lo
A un tubo de reacción de 30 mL cargado con una barra agitadora se adicionó 2-amino-4-cloro-3-nitropiridina (250,00 mg; 1,44 mmol; 1,00 eq.), acetato de 2-(6-ciclopropil-1 -oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-6-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (731,02 mg; 1,58 mmol; 1,10 eq.), y complejo de diclorometano de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ii) (117,63 mg; 0,14 mmol; 0,10 eq.). El tubo se selló y se hizo fluir con argón. A la mezcla de reacción entonces se adicionó fosfato de potasio dibásico acuoso (1M; 2,88 ml; 2,88 mmol; 2,00 eq.), acetato de sodio acuoso (2,88 ml; 2,88 mmol; 2,00 eq.), y ACN (7,50 ml; 143,59 mmol; 99,69 eq.) mediante jeringa. El tubo de reacción se desgasificó con argón y se calentó a 110°C durante 2h. En el término de la reacción (como se monitoreó por LC-MS), la reacción se extinguió por la adición de agua (10 mL), se vertió en un embudo de separación, y luego se extrajo con EtOAc (3x 10 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cargó en una muestra de 25 g y se sometió a cromatografía con evaporación instantánea en un sistema Biotage (columna KP-NH; fase móvil 20-100% de EtOAc/hexanos; 15 volúmenes de columna). Las fracciones del producto se concentraron bajo presión reducida para proporcionar acetato de 2-(2-amino-3-nitropiridin-4-il)-6-(6-ciclopropil-1-oxo-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)bencilo como un sólido amarillo (353 mg, 52%). HPLC: 97% de pureza. MS: 473 [M+H]+
Acetato de 2-(6-c¡cloprop¡l-1-oxo-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-6-(2.3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)benc¡lo
Se disolvió acetato de 2-(2-amino-3-nitropiridin-4-il)-6-(6-ciclopropil-1-oxo-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)bencilo (350.00 mg; 0.74 mmol; 1.00 eq.) en metanol (30,00 ml; 740,59 mmol; 999.78 eq.) y se sometió a hidrogenación en un sistema de cubo H (1 mL/min, 30°C, presión de hidrógeno completa) sobre un cartucho de Pd/C al 10%. En el término de la reacción (como se monitoreó por LC-MS). la solución se concentró bajo presión reducida para proporcionar acetato de 2-(6-ciclopropil-1-oxo-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(2.3-diaminopiridin-4-il)bencilo como un sólido ceroso. marrón (308 mg.
94%). El producto crudo se usó en reacciones adicionales sin purificación adicional.
Acetato de 2-(6-c¡cloprop¡l-1-oxo-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-6-(2-(4-(morfol¡na-4-carbon¡l)fen¡l)-3H-¡m¡dazo-[4.5-b]p¡r¡din-7-¡l)benc¡lo
A un tubo de reacción de 10 mL cargado con una barra agitadora se adicionó una solución de acetato de 2-(6-ci clopropil-1-oxo-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(2.3-diaminopiridin-4-il)bencilo (75,00 mg; 0,17 mmol; 1,00 eq.) y 4-(morfolina-4-carbonil)-benzaldehído (40,87 mg; 0,19 mmol; 1,10 eq.) en d Mf (2,00 ml; 25,94 mmol; 153,04 eq.). A esta mezcla luego se adicionó monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (3,22 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 12 h. En el término de la reacción (como se monitoreó por LC-MS). la reacción se extinguió por la adición de agua (5 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las fases orgánicas se combinaron. se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. se secaron sobre Na2SO4 anhidro. y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió y se sometió a HPLC preparativa (sistema Interchim; C-18 (10 |jm) columna. 30x150mm), usando fase móvil A (0.1% de NH4 OH en agua) y fase móvil B ((0.1% de NH4 OH en acetonitrilo). El método usó 35% de fase móvil B durante 1min luego un gradiente de 35% a 95% de fase móvil B durante 10 min a gasto de flujo de 60 mL/min. El producto eluido con 59% de fase móvil B. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron para proporcionar acetato de 2-(6-ciclopropil-1-oxo-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(2-(4-(morfolina-4-carbonil)-fenil)-3H-imidazo[4.5-b]piridin-7-il)bencilo como un sólido blanco (37 mg. 34% de rendimiento).
6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{2-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil1-3H-imidazo[4.5-b1piridin-7-il}-fenil)-3.4-dihidro-2H-¡soquinolin-1-ona
A un frasco de reacción de 10 mL cargado con una barra agitadora se adicionó acetato de 2-(6-ciclopropil-1-oxo-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(2-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-7-il)bencilo (37,00 mg; 0,06 mmol; 1,00 eq.). monohidrato de hidróxido de litio (120,98 mg; 2.88 mmol; 50,00 eq.). isopropanol (1,00 ml; 13,06 mmol; 226,55 eq.). t Hf (1,00 ml; 12,34 mmol; 214,07 eq.). y agua (0,50 ml; 27,75 mmol; 481,37 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 30°C con agitación durante 2h. En el término de la reacción (como se monitoreó por LC-MS). la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua y luego se extrajo con EtOAc (3x 10 mL). Las fases orgánicas se combinaron. se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cargó en muestra de 10g y se purificó por cromatografía con evaporación instantánea usando un sistema Biotage (columna KP-Sílice; fase móvil 2-20% de MeOH/DCM). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a sequedad para proporcionar 6-ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{2-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil1-3H-imidazo[4.5-b1piridin-7-il}-fenil)-3.4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona como un sólido blanquecino (27 mg. 78% de rendimiento). HPLC: 96% de pureza. MS: 600 [M+H1+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,96 (s. 1H). 8,45 (d. J = 5.0 Hz. 1H). 8,22 (d. J = 7.9 Hz. 2H). 7,79 (d. J = 8.0 Hz. 1H).
7,60 (d. J = 7.9 Hz. 2H). 7,57 (d. J = 7.5 Hz. 1H). 7,52 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 7,49 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 7,39 (d. J = 5.0 Hz.
1H). 7,09 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7,08 (s. 1H). 5,53 (s. 1H). 4,42 - 4,28 (m. 1H). 4,23 (d. J = 11,4 Hz. 1H). 4,08 - 3,88 (m. 2H).
3,64 (s. 6H). 3,36 (s. 2H). 3,30 - 3,19 (m. 1H). 3,06 (dt. J = 16,0, 5.1 Hz. 1H). 2,00 (tt, J = 8.7. 4.9 Hz. 1H). 1,09 - 0,97 (m.
2H). 0,77 (q. J = 5.4 Hz. 2H).
Ejemplo_____ 7._____ 6-c¡cloprop¡l-2-(2-(h¡droximet¡l)-3-(2-( 1 -metil-1 H-p¡ razol-4-il)-3H-imidazo[4.5-b1piridin-7-il)fenil)-3,4-d¡h¡droisoqu¡nol¡n-1(2H)-ona (7)
Acetato de 2-(6-c¡cloprop¡l-1-oxo-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-6-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡lo
A un tubo de reacc¡ón de 10 mL cargado con una barra ag¡tadora se ad¡c¡onó una soluc¡ón de acetato de 2-(6-c¡cloprop¡l-1-oxo-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-6-(2,3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)benc¡lo (75.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.) y 1-met¡l-1H-p¡razol-4-carbaldehído (18.66 pl; 0.19 mmol; 1.10 eq.) en DMF (2.00 ml; 25.94 mmol; 153.04 eq.). La mezcla de reacc¡ón luego se trató con monoh¡drato de ác¡do p-toluenosulfón¡co (3.22 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.) y se calentó a 85°C durante 12 h. La mezcla de reacc¡ón se ext¡ngu¡ó por la ad¡c¡ón de agua (5 mL) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 10 mL). Las fases orgán¡cas se comb¡naron. se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El resultante se d¡solv¡ó en DMSO y se somet¡ó a HPLC preparat¡va (Interch¡m system; C-18 columna (10 pm). 30x150mm; fase móv¡l A: 0.1% de NH4 OH en agua; fase móv¡l B: 0.1% de NH4 OH en aceton¡tr¡lo) usando 35% de fase móv¡l B durante 1m¡n y luego un grad¡ente de 35% a 95% de fase móv¡l B durante 10m¡n a un gasto de flujo de 60 mL/m¡n. El producto se eluyó con 60% de fase móv¡l B. Las fracc¡ones del producto se comb¡naron y se concentraron para proporc¡onar acetato de 2-(6-c¡cloprop¡l-1-oxo-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-6-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡lo como un sól¡do blanquec¡no (30 mg. 33% de rend¡m¡ento).
6-C¡cloprop¡l-2-(2-(h¡drox¡met¡l)-3-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l)-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona
A un frasco de reacc¡ón de 10 mL cargado con una barra ag¡tadora se ad¡c¡onó acetato de 2-(6-c¡cloprop¡l-1-oxo-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-6-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡lo (30.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.). monoh¡drato de h¡dróx¡do de l¡t¡o (118.19 mg; 2.82 mmol; 50.00 eq.). ¡sopropanol (1.00 ml; 13.06 mmol; 231.90 eq.). t Hf (1.00 ml; 12.34 mmol; 219.13 eq.). y agua (0.50 ml; 27.75 mmol; 492.73 eq.). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 30°C con ag¡tac¡ón durante 2h. La mezcla de reacc¡ón se d¡v¡d¡ó entre EtOAc y agua y se extrajo con EtOAc (3x 10 mL). Las fases orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de magnes¡o. y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se cargó en una muestra de 10 g y se somet¡ó a cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea en un s¡stema B¡otage (columna KP-Síl¡ce; 2-20% de eluyente MeOH/DCM). Las fracc¡ones del producto se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 6-c¡cloprop¡l-2-(2-(h¡drox¡met¡l)-3-(2-(1-met¡l-1 H-p¡ razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡ r¡d¡n-7-¡l)fen¡l)-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona como un sól¡do blanquec¡no (21 mg. 76% de rend¡m¡ento). HPLC: 94% de pureza. MS: 491 [M+H1+ RMN-1H (500 MHz. DMSO-d6) 813.53 (s. 1H). 8.36 (s. 1H). 8.33 (d. J = 5.0 Hz. 1H). 8.06 (s. 1H). 7.78 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 7.55 (t. J = 7.7 Hz. 1H). 7.45 (d. J = 7.4 Hz. 2H). 7.27 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 7.11 - 7.05 (m. 2H). 5.71 (s. 1H). 4.29 (t. J = 9.5 Hz. 1H). 4.15 (d. J = 11.6 Hz. 1H). 4.05 - 3.85 (m. 5H). 3.29 - 3.21 (m. 1H). 3.05 (dt. J = 16.1. 5.1 Hz. 1H). 1.99 (ddd. J = 13.4. 8.6. 4.9 Hz. 1H). 1.02 (dt. J = 9.1. 3.1 Hz. 2H). 0.77 (td. J = 5.9. 3.9 Hz. 2H).
Esquema de reacc¡ón 4
Figure imgf000058_0001
A un tubo de reacc¡ón de 10 mL cargado con una barra ag¡tadora se ad¡c¡onó una soluc¡ón de 2.3-d¡am¡no-4-bromop¡r¡d¡na (75.00 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.) y 1-met¡l-1h-p¡razol-4-carbaldehído (41.93 pl; 0.42 mmol; 1.05 eq.) en DMF (2.00 ml; 25,94 mmol; 65,03 eq.). La mezcla de reacción luego se trató con monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (7,59 mg; 0,04 mmol; 0,10 eq.) y se calentó a 85°C durante 12 h. En el término de la reacción, la mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (20 mL) y se transfirió a un embudo de separación. El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se cargó en una muestra KP-NH de 10 g y se purificó en un sistema Biotage por cromatografía con evaporación instantánea (columna KP-NH; 2-10% de MeOH/CH2Cl2 durante 15 volúmenes de columna). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina como un sólido beige (68% de rendimiento). HPlC: 99% de pureza. MS: 279 [M H]+
Ácido [4-[[(4-terc-but¡lbenzo¡l)am¡no1metil1-3-fluoro-fen¡l1-borón¡co
A un frasco de reacción de 20 mL se adicionó ácido 4-(aminometil)-3-fluorofenilborónico, hcl (500,00 mg; 2,43 mmol; 1,00 eq.) y bicarbonato de sodio (511,18 mg; 6,09 mmol; 2,50 eq.). La mezcla se suspendió en agua (0,80 ml; 44,41 mmol; 18,24 eq.) y THF (8,00 ml; 98,74 mmol; 40,57 eq.) y luego se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción luego se trató con cloruro de 4-ferc-butil-benzoilo (0,49 ml; 2,68 mmol; 1,10 eq.) y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante la noche. En el término de la reacción (como se monitoreó por LC-MS), la mezcla se concentró bajo presión reducida, se cargó en una muestra Biotage de 50 g, y se sometió a cromatografía con evaporación instantánea en una cromatografía en columna Biotage (50 g columna, se eluyó con 20-70% de EtOAc/Hexanos). Las fracciones del producto se recolectaron, se concentraron, y se secaron para proporcionar ácido [4-[[(4-ferc-but¡lbenzo¡l)amino]met¡l]-3-fluoro-fenil]borónico como un sólido blanco (650 mg, 81% de rendimiento). HPLC: 99% de pureza. MS: 330 [M+H]+
4-ferc-Butil-N-{2-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-7-il]-bencil}-benzamida (8)
A un tubo de reacción de 5 mL cargado con una barra agitadora se adicionó 7-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (35,00 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.), ácido [4-[[(4-terc-butilbenzo¡l)am¡no]met¡l]-3-fluoro-fen¡l]borónico (53,85 mg; 0,16 mmol; 1,30 eq.), y complejo de diclorometano de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio (ii) (10,28 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.). El tubo se selló y se hizo fluir con argón. A la mezcla de reacción se adicionó solución de fosfato de potasio dibásico (0,25 ml; 1M; 2,00 eq.), solución de acetato de sodio (0,25 ml; 0,25 mmol; 2,00 eq.), y ACN (1,50 ml; 28,72 mmol; 228,20 eq.) mediante jeringa. El tubo de reacción se desgasificó con argón y se calentó a 110°C durante 2h. En el término de la reacción (monitoreado por LC-MS), la mezcla se cargó en la muestra KP-Sil de 25g y se sometió a cromatografía con evaporación instantánea para proporcionar 4-ferc-butil-N-{2-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]-p¡rid¡n-7-¡l]-benc¡l}-benzam¡da como un sólido marrón (44 mg, 72% de rendimiento). HPLC: 99% de pureza. MS: 483 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,38 (s, 1H), 9,04 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29 -8,23 (m, 2H), 8,14 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,53 - 7,46 (m, 4H), 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
Ejemplo 9. 4-terc-But¡l-N-{2-met¡l-3-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-fen¡l}-benzam¡da (9)
Figure imgf000059_0001
A un frasco de reacción de 20 mL se adicionó 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (300,00 mg; 1,29 mmol; 1,00 eq.) y bicarbonato de sodio (162,16 mg; 1,93 mmol; 1,50 eq.). La mezcla se suspendió en agua (0,50 ml; 27,75 mmol; 21,57 eq.) y THF (5,00 ml; 61,71 mmol; 47,96 eq.), y luego se enfrió a 0°C. La mezcla luego se trató con cloruro de 4-ferc-butil-benzoilo (0,28 ml; 1,54 mmol; 1,20 eq.) La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras agitación durante la noche. En el término de la reacción (como se monitoreó por LC-MS), el producto crudo se sometió a cromatografía con evaporación instantánea en un sistema Biotage ((25 g columna, usando 10-60% de EtOAc/Hexanos). Las fracciones del producto se recolectaron y concentraron para proporcionar 4-terc-butil-N-[2-metil-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]dioxaborolan-2-¡l)-fen¡l]-benzam¡da como un sólido blanco (300 mg, 59% de rendimiento). HPLC: 99% de pureza. MS: 394 [M+H]+.
Ejemplo 10. 2-(5-Fluoro-2-(hidrox¡met¡l)-3-(2-( 1 -metil-1 H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l)-7.7-d¡met¡l-2.3.4.6.7.8-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[4.51p¡rrolo[1.2-a1p¡raz¡n-1-ona (10)
Figure imgf000060_0001
A una solución de 4-doropiridina-2,3-diamina (1,80 g, 12,5 mmol) en DMF (20 mL) se adicionó TPSA (410 mg, 2,38 mmol) y 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (1,38 g, 12,5 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 10 hrs. Después de que se mostró la LC-MS la reacción se completó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por HPLC preparativa (condiciones neutras) para dar 7-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (1,58 g, 53,9% de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,49 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H).
Acetato de 2-(7.7-d¡met¡l-1-oxo-3.4.7.8-tetrah¡dro-1H-c¡clopenta[4.51p¡rrolo[1.2-a1p¡razin-2(6H)-¡l)-4-fluoro-6-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡lo
La mezcla de acetato de 2-(7,7-d¡metil-1-oxo-3,4,7,8-tetrah¡dro-1H-c¡clopenta[4,5]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(6H)-¡l)-4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (600 mg, 1,21 mmol), 7-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]pi ridi na (282 mg, 1,21 mmol), Pd (dppf)Ch (106 mg, 120 umol), NaOAc (297 mg, 3,63 mmol) y K3 PO4 (768 mg, 3,63 mmol) en ACN (10 mL) y H2 O (5 mL) se desgasificó y se purgó con N2 durante 3 veces, y luego la mezcla se agitó a 110°C durante 3 hrs bajo atmósfera de N2. Después de que se mostró la LC-MS la reacción se completó, la mezcla de reacción se filtró y el solvente se concentró bajo presión reducida para dar acetato de 2-(7,7-dimetil-1-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-1H-c¡clopenta[4,5]p¡rrolo[1,2-a]-p¡razin-2(6H)-¡l)-4-fluoro-6-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡ ridin-7-il)bencilo (300 mg, 43,6% de rendimiento) que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
2-(5-Fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)-3-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l)-7.7-d¡met¡l-2.3.4.6.7.8-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[4.51p¡rrolo[1.2-a1p¡raz¡n-1-ona
A una solución de acetato de 2-(7,7-d¡met¡l-1-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-1H-c¡clopenta[4,5]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(6H)-¡l)-4-fluoro-6-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)bencilo (300 mg, 528 umol) en THF (10 mL) se adicionó una solución de NaOH (21,1 mg, 528 umol) en H2 O (3 mL). La mezcla se agitó a 70°C durante 1 hora. Después de que se mostró la LC-MS la reacción se completó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por HPLC preparativa (condiciones neutras) para dar 2-(5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l)-7,7-d¡met¡l-2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-c¡clopenta-[4,5]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-1-ona (36 mg, 12,9% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8: 8,38 (s, 1H), 8,34 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,01-4,27 (m, 6H), 3,92 (s, 3H), 2,56 (s, 2H), 2,41 (s, 2H), 1,21 (s, 6 H).
Ejemplo 11. 2-(3-(Hidroximet¡l)-4-(2-( 1 -metil-1 H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7.7-d¡met¡l-2.3.4.6.7.8-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[4.51p¡rrolo[1.2-a1p¡raz¡n-1-ona (11)
ce a o e - . - ¡me¡- -oxo- . - e ra ¡ ro- -c¡copena . p¡rroo . -ap¡raz¡n- -¡ - - - -me¡- -pirazol- 4-¡l)-3H-¡m¡dazor4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡lo
Una mezcla de acetato de (2-(7.7-d¡met¡l-1-oxo-3.4.7.8-tetrah¡dro-1H-c¡clopenta[4.5lp¡rrolo[1.2-alp¡raz¡n-2(6H)-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡lo (900.0 mg. 1.88 mmol. 1.00 eq). 7-cloro-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na (438 mg. 1.88 mmol). Pd (dppf)Ch (1.10 g. 1.88 mmol). NaOAc (308 mg. 3.75 mmol) y K3 PO4 (796 mg. 3.75 mmol) en d¡oxano (50 mL) se desgas¡f¡có y se purgó con N2 durante 3 veces. y luego la mezcla se ag¡tó a 110°C durante 2.5 hrs bajo atmósfera de N2. Después de que se mostró la LC-MS la reacc¡ón se completó. la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el solvente se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para dar acetato de (2-(7.7-d¡met¡l-1-oxo-3.4.7.8-tetrah¡dro-1H-c¡clopenta-[4.5lp¡rrolo[1.2-alp¡raz¡n-2(6H)-¡l)-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡ r¡d¡n-7-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-met¡lo (900 mg. 86.9% de rend¡m¡ento) como un sól¡do rojo que se ut¡l¡zó para el s¡gu¡ente paso s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
2-(3-(H¡drox¡met¡l)-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7.7-d¡met¡l-2.3.4. 6.7.8-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[4.5lp¡rrolo[1.2-alp¡raz¡n-1-ona
A una soluc¡ón de acetato de (2-(7.7-d¡met¡l-1-oxo-3.4.7.8-tetrah¡dro-1H-c¡clopenta[4.5lp¡rrolo[1.2-alp¡raz¡n-2(6H)-¡l)-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡lo (900 mg. 1.63 mmol) en THF (10 mL) se ad¡c¡onó una soluc¡ón de NaOH (65.2 mg. 1.63 mmol) en H2 O (3 mL). La mezcla se ag¡tó a 70°C durante 2 hrs. Después de que se mostró la LC-MS la reacc¡ón se completó. la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para dar un res¡duo. que se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (cond¡c¡ones neutras) para dar 2-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4.5-blp¡ r¡d¡n-7-¡l)p¡ r¡d¡n-2-¡l)-7.7-d¡met¡l-2.3.4.6.7.8-hexah¡dro-1H-c¡clopenta[4.5lp¡rrolo[1.2-alp¡raz¡n-1-ona (37.0 mg. 4.46% de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco. RMN-1H (400 MHz. DMSO-d6): 88.58 (d. J = 5.2 Hz. 1H).
8.32-8.36 (m. 2H). 8.06 (s. 1H). 7.49 (d. J = 4.8 Hz. 1H). 7.28 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 6.55 (s. 1H). 4.15-4.38 (m. 5H). 3.85­ 3.92 (m. 4H). 2.58 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 2.43 (s. 2H). 1.22 (s. 6H).
Esquema de reacc¡ón 5:
Figure imgf000061_0001
Ejemplo 12. {3-Fluoro-5-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡ll-p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l}-am¡da del ác¡do 5-tercbut¡l-[1.2.4loxad¡azole-3-carboxíl¡co (12)
Figure imgf000061_0002
Método C:
7-Bromo-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4.5-blp¡r¡d¡na
Una mezcla de 2.3-d¡am¡no-4-bromop¡r¡d¡na (1000.00 mg; 5.32 mmol; 1.00 eq.). ác¡do 1-met¡l-1h-p¡razol-4-carboxíl¡co (737.80 mg; 5.85 mmol; 1.10 eq.) y ác¡do pol¡fosfór¡co (20.00 g) se calentó a 130°C durante la noche. El anál¡s¡s LC-MS ¡nd¡có que la reacc¡ón se completó. La mezcla de reacc¡ón se d¡solv¡ó en agua/h¡elo (25 ml) y el pH se ajustó con cloruro de amonio (1000,00 mg; 18,69 mmol; 3,52 eq.) seguido por NaOH (11000,00 mg; 200,02 mmol; 37,61 eq.) (Pelotillas, adición en porciones, reacción exotérmica) a pH=7 cuando el producto se precipitó. La suspensión se enfrió a 5°C en hielo durante 30 min luego se filtró a través de una unidad de filtro de plástico. El precipitado se secó bajo alto vacío para proporcionar el producto deseado de 7-Bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]piridina (1293,00 mg; 4,65 mmol) como un sólido amorfo beige. MS: m/z = 278,1 [M+H]+.
Método D: 3-Fluoro-5-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-p¡rid¡na-2-carbon¡tr¡lo
En un frasco de microondas que contiene 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo (256,44 mg; 1,03 mmol; 1,15 eq.), 7-Bromo-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (250,00 mg; 0,90 mmol; 1,00 eq.), [1,1'-complejo de bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (ii), con diclorometano (36,71 mg; 0,04 mmol; 0,05 eq.) y carbonato de dipotasio (496,95 mg; 3,60 mmol; 4,00 eq.) se adicionó dioxano (10,00 ml; 117,36 mmol; 130,56 eq.) y agua (0,75 ml; 41,63 mmol; 46,31 eq.). La solución se evacuó y se rellenó nuevamente con nitrógeno dos veces luego se agitó a 125°C durante 2 horas en el reactor de microondas (Biotage). El análisis de LC-MS-5 indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se purificó por cromatografía de fase invertida de presión media en el instrumento ARMEN-1 (amortiguador básico) para proporcionar el producto deseado de 3-fluoro-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piridina-2-carbonitrilo como un sólido amorfo beige. MS: m/z = 320,2 [M+H]+.
C-{3-Fluoro-5-[2-( 1 -metil-1 H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-p¡r¡d¡n-2-¡l}-met¡lam¡na. C-{3-fluoro-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-7-il1-piridin-2-il}-metilamina
Se disolvió 3-fluoro-5-[2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piridina-2-carbonitrilo (287,02 mg; 0,90 mmol; 1,00 eq.) en metanol (100 ml) y se pasó a través de un cartucho de catalizador de RaNi en el cubo H de ThalesNano (hidrógeno completo, temperatura: 35°C; flujo: 1 ml/min) para proporcionar el producto deseado de C-{3-fluoro-5-[2-(1-metil-1 H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-p¡rid¡n-2-¡l}-met¡lam¡na (90,00 mg; 0,28 mmol) que se usó como este en el siguiente paso sintético. MS: m/z = 324,3 [M+H]+.
Método E: {3-Fluoro-5-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l}-am¡da del ácido 5-tercbut¡l-[1.2.41oxad¡azol-3-carboxíl¡co
En un frasco de centelleo que contiene C-{3-fluoro-5-[2-(1-metil-1 H-pi razol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b1-piridin-7-il1-pi ridi n-2-il}-metilamina (20,00 mg; 0,06 mmol; 1,00 eq.), ácido 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (13,16 mg; 0,08 mmol; 1,25 eq.), DIPEA (0,03 ml; 0,19 mmol; 3,00 eq.), DCM (10,00 ml) y DMF (1,00 ml) se adicionó 2,4,6-2,4,6-trióxido de tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (0,05 ml; 0,08 mmol; 1,25 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El análisis de LC-MS-5 indicó que la reacción se completó. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en metanol/agua. La purificación por cromatografía de fase invertida de presión media en el instrumento ARMEN-1 (amortiguador básico; Interchim 15 um tamaño de partícula 55 g de columna de plástico de fase invertida de C18; flujo: 30 ml/min; gradiente: 20-80% de agua/acetonitrilo en 20 min) proporcionó el producto deseado de {3-fluoro-5-[2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piridin-2-ilmetil}-amida del ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (3,10 mg; 0,01 mmol) como un sólido amorfo blanco. MS: m/z = 476,2 [M+H]+.
Ejemplo 13. {3-Fluoro-5-[2-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l}-am¡da del ácido 5-tercbut¡l-[1.3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co (13)
Figure imgf000062_0001
Se prep;
butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (2,50 mg; 0,01 mmol)) a partir de C-{3-Fluoro-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piridin-2-il}-metilamina (20,00 mg; 0,06 mmol; 1,00 eq.) y ácido 5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico (10,53 mg; 0,06 mmol; 1,00 eq.) usando el método E del ejemplo 12. HPLc : 91,5% de pureza. MS: m/z = 476,2 [M+H]+
Esquema de reacción 6:
Figure imgf000063_0001
Ejemplo 14. 2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-il1-benc¡lam¡da del ácido 5,5-dimetilhexanoico (14)
Figure imgf000063_0002
2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1-p¡r¡d¡n-7-¡l1-bencilam¡na
En un frasco de microondas que contiene ácido 4-(aminomet¡l)-3-fluorofen¡lborónico. sal de HCl (221,59 mg; 1.08 mmol; 1.20 eq.), 7-bromo-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]pir¡d¡na (250.00 mg; 0.90 mmol; 1.00 eq.), complejo de [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosfino)ferroceno]-d¡cloropalad¡o (¡i). con diclorometano (36,71 mg; 0,04 mmol; 0,05 eq.) y carbonato de dipotasio (496,95 mg; 3,60 mmol; 4,00 eq.) se adicionó dioxano (7,00 ml; 117,36 mmol; 130,55 eq.) y agua (0,75 ml; 41,63 mmol; 46,31 eq.). La solución se evacuó y se rellenó nuevamente con nitrógeno dos veces luego se agitó a 125°C durante 2 h en un reactor de microondas (Biotage). La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de fase invertida de presión media para proporcionar el producto deseado de 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-bencilam¡na (256,00 mg; 0,79 mmol) como un sólido marrón oscuro. HPLC: 95,0% de pureza. MS: m/z = 323,2 [M+H]+
2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ácido 5,5-dimetil-hexanoico
Se preparó 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-7-¡l]-benc¡lam¡da del ácido 5,5-dimetil-hexanoico (27,70 mg; 0,06 mmol) a partir de 2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]-p¡rid¡n-7-¡l]-benc¡lam¡na (25,00 mg; 0.08 mmol; 1,00 eq.) y ácido 5,5-dimetil-hexanoico (12,30 mg; 0,09 mmol; 1,10 eq.) usando el método E del ejemplo 12. HPLC: 99,0% de pureza. MS: m/z = 449,4 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 88.44 (s. 1H). 8.37 (t. J = 5.8 Hz.
1H). 8,33 - 8,00 (m. 4H). 7,48 (m. 2H). 4,38 (d. J = 5.8 Hz. 2H). 3,96 (s. 3H). 2,15 (t. J = 7.4 Hz. 2H). 1,62 - 1,41 (m. 2H).
1,26 - 1,07 (m. 2H). 0,87 (s. 9H).
Ejemplo 15. 2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡din-7-¡l1-benc¡lam¡da del ácido 4-terc-butilciclohexanecarboxílico (15)
Figure imgf000063_0003
Se preparó 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-7-¡l]-benc¡lam¡da (15,60 mg; 0,03 mmol. 41,2% de rendimiento) a partir de 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-7-¡l]-benc¡lam¡na (25,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) y ácido 4-terc-butilcidohexanocarboxílico (17,86 mg; 0,10 mmol; 1,25 eq.) usando el método E del ejemplo 12. HPLC: 99,0% de pureza. MS: m/z = 489,5 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,46 (s, 1H), 8,37 - 8,06 (m, 4H), 7,70 - 7,30 (m, 3H), 4,39 (dd, J = 11,4, 5,7 Hz, 2H), 3,96 (s, 4H), 2,27 - 2,01 (m, 1H), 1,94 - 1,70 (m, 4H), 1,59 - 1,21 (m, 3H), 1,10 - 0,90 (m, 4H), 0,90 - 0,74 (m, 11H).
Ejemplo 16. 4-C¡clopent¡l-N-{2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡l}-but¡ram¡da (16)
Figure imgf000064_0001
Se preparó 4-c¡clopent¡l-N-{2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1 H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡l}-but¡ram¡da (26,00 mg; 0,06 mmol, 72,8% de rend¡m¡ento) a part¡r de 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡lam¡na (25,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) y ác¡do 4-c¡clopent¡l-butír¡co (13,3 mg; 0,09 mmol; 1,1 eq.) usando el método E del ejemplo 12. HPLC: 99,0% de pureza. MS: m/z = 461,4 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,45 (s, 1H), 8,37 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 17,3, 8,1 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,65 - 7,33 (m, 2H), 4,38 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,17 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,86 - 1,64 (m, 3H), 1,64 - 1,34 (m, 5H), 1,34 - 1,15 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Ejemplo 17. N-{2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡l}-4-tr¡fluorometox¡-benzam¡da (17)
Figure imgf000064_0002
Se preparó N-{2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡l}-4-tr¡fluoro-metox¡-benzam¡da (21,5 mg, 0,05 nmol, 81,1% de rend¡m¡ento) a part¡r de 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡lam¡na (25,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) y cloruro de 4-(tr¡fluorometox¡)benzo¡lo (20,9 mg; 0,09 mmol; 1,2 eq.) usando el método E del ejemplo 12. HPLC: 99,0% de pureza. MS: m/z = 511,3 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-de) 810,20 (s, 0H), 9,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,41 - 8,24 (m, 2H), 8,16 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 8,13 - 7,99 (m, 2H), 7,71 - 7,37 (m, 4H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H).
. - - - - - - - - - - - - . - - - - - - -
(18)
Figure imgf000065_0001
Se preparó N-{2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡l}-4-tr¡fluoro-metox¡-benzam¡da (21.0 mg. 0.05 mmol. 59.2% de rend¡m¡ento) a part¡r de 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡lam¡na (25.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) y ác¡do 2-c¡cloprop¡l-oxazol-5-carboxíl¡co (14.3 mg; 0.09 mmol; 1.2 eq.) usando el método E del ejemplo 12. HPLC: 98.0% de pureza. MS: m/z = 458.3 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz. DMSO-da) 8 8.38 (s. 1H). 8.24 (d. J = 5.1 Hz. 1H). 8.21 - 8.09 (m. 2H). 8.09 - 7.98 (m. 1H). 7.62 (s. 1H). 7.50 (t. J = 8.1 Hz. 1H). 7.41 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 4.55 (s. 2H). 3.93 (s. 3H). 2.25 - 2.02 (m. 1H). 1.07 (ddt. J = 13.6. 7.2. 2.4 Hz. 4H).
Ejemplo 19. 2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡ll-benc¡lam¡da del ác¡do 5-metox¡-p¡r¡d¡na-2-carboxíl¡co (19)
Figure imgf000065_0002
carboxíl¡co (15.1 mg. 0.03 mmol. 56.0% de rend¡m¡ento) a part¡r de 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡lam¡na (19.0 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.) y ác¡do 5-metox¡p¡r¡d¡na-2-carboxíl¡co (10.8 mg; 0.07 mmol; 1.2 eq.) usando el método E del ejemplo 12. HPLC: 99.0% de pureza. MS: m/z = 458.4 [M+H]+. RMN-1 H (400 MHz. DMSO-d6 ) 8 9.20 (t. J = 6.3 Hz. 1H). 8.45 (s. 1H). 8.36 (d. J = 2.9 Hz. 1H). 8.29 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 8.18 - 7.94 (m. 2H). 7.58 (dd. J = 8 .8 .2.9 Hz. 1H). 7.50 (t. J = 8.0 Hz. 2H). 4.63 (d. J = 6.3 Hz. 2H). 3.95 (s. 3H). 3.93 (s. 3H).
empo . - uoro- - - -me¡- -p¡razo- -¡ - -¡m¡ azo . - p¡r¡ ¡n- -¡ - enc am¡ a e c o -e - -prazo- -carboxílico (20)
Figure imgf000066_0001
Se preparó 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-7-¡l]-benc¡lam¡da del ácido 1 -etil-1 H-pirazol-4-carboxílico (21.6 mg. 0.05 mmol. 62.7% de rendimiento) a partir de 2-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡ridin-7-il]-benc¡lam¡na (25.0 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) y ácido 1 -etil-1 h-pirazol-4-carboxílico (11.9 mg; 0.09 mmol; 1.1 eq.) usando el método E del ejemplo 12. HPLC: 98.0% de pureza. MS: m/z = 445.3 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz. DMSO-cfe) 8 8.65 (t. J = 5.8 Hz. 1H). 8.44 (s. 1H). 8.37 - 8.19 (m. 2H). 8.14 (s. 2H). 7.92 (s. 1H). 7.64 - 7.37 (m. 2H). 4.54 (d. J = 5.8 Hz. 2H). 4.17 (q. J = 7.3 Hz. 2H). 3.95 (s. 3H). 1.39 (t. J = 7.3 Hz. 3H).
Ejemplo 21. 2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ácido 4.4-dimetilpentanoico (2 1 )
Figure imgf000066_0002
Se preparó 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡lam¡da del ácido 4.4-dimetilpentanoico (25.8 mg. 0.06 mmol. 76.6% de rendimiento) a partir de 2-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡ridin-7-il]-benc¡lam¡na (25.0 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) y ácido 4.4-dimetilpentanoico (11.1 mg; 0.09 mmol; 1.1 eq.) usando el método E del ejemplo 12. HPLC: 99.0% de pureza. MS: m/z = 435.4 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz. DMSO-de) 8 8.45 (s. 1H). 8.39 (t. J = 5.6 Hz. 1H). 8.34 - 8.21 (m. 2H). 8.14 (d. J = 7.9 Hz. 2H). 7.70 - 7.29 (m. 2H). 4.37 (d. J = 5.7 Hz. 2H). 2.26 - 2.03 (m. 2H). 1.58 - 1.33 (m. 2H). 0.88 (s. 9H).
Ejemplo 22. 2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ácido 2-trifluorometiltiazol-4-carboxílico (22)
Figure imgf000067_0001
mg. 0.05 mmol. 60.7% de rendimiento)) a partir de 2-fluoro-4-[2-( 1 -metil-1 H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-bencilamina (25.0 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) y ácido 2-(trifluorometil)-1.3-t¡azol-4-carboxíl¡co (18.4 mg; 0.09 mmol; 1.2 eq.) usando el método E del ejemplo 12. HPLC: 99.0% de pureza. MS: m/z = 451.4 [M+H]+. RMN-1 H (400 MHz. DMSO-d6 ) 8 8.43 (s. 1H). 8.40 (t. J = 5.9 Hz. 1H). 8.29 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 8.14 (d. J = 0.7 Hz. 1H). 7.52 (t. J = 8.1 Hz. 2H). 4.40 (d. J = 5.8 Hz. 2H). 3.96 (s. 3H). 3.58 (t. J = 6.3 Hz. 2H). 2.36 (t. J = 6.3 Hz. 2H). 1.16 (s. 9H).
empo . - - ¡coprop¡- -¡m¡ azor . - p¡r¡ ¡n- -¡ - - uoro- enc¡am¡ a e c o -terc- ut¡- . . oxa ¡azo- -carboxílico (24)
Figure imgf000068_0001
7-Cloro-2-c¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na
Se obtuvo 7-cloro-2-c¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (255.0 mg. 1.32 mmol. 63.0% de rend¡m¡ento) a part¡ r de 4-Clorop¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (300.0 mg. 2.1 mmol. 1 eq) y ác¡do c¡clopropanocarboxíl¡co (269.83 mg. 3.13 mmol. 1.5 eq) usando el método C del ejemplo 12. HPLC: 94.0% de pureza. MS: m/z = 194.1 [M+H]+. RMN-1 H (400 MHz. DMSO-d6 ) 8 13.12 (s.
1H. exch.). 8.14 (d. J = 5.3 Hz. 1H). 7.27 (d. J = 5.3 Hz. 1H). 2.16 (tt. J = 7.7. 5.3 Hz. 1H). 1.13 (dtd. J = 7.5. 4.2. 2.0 Hz.
4H).
4-(2-C¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluoro-benc¡lam¡na
Se obtuvo 4-(2-c¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b]-p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluoro-benc¡lam¡na (168.4 mg. 0.6 mmol. 66.0% de rend¡m¡ento) a part¡r de 7-cloro-2-c¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (175.0 mg. 0.9 mmol. 1 eq) y ác¡do 4-(am¡nomet¡l)-3-fluorofen¡lborón¡co. sal de HCl (222.8 mg. 1.1 mmol. 1.2 eq) usando del método D del ejemplo 12. HPLC: 91.0% de pureza. MS: m/z = 283.3 [M+H]+. RMN-1 H (400 MHz. DMSO-d6 ) 8 8.40 - 7.87 (m. 2H). 7.64 (t. J = 8.1 Hz. 1H). 7.48 (s. 1H). 3.85 (s. 2H). 2.28 - 2.09 (m. 1H). 1.13 (d. J = 6.7 Hz. 4H).
4-(2-C¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluoro-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co
Se obtuvo 4-(2-c¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b]-p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluoro-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.4]oxad¡azol-2-carboxíl¡co (17.5 mg. 0.04 mmol. 45.4% de rend¡m¡ento) a part¡r de 4-(2-c¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluorobenc¡lam¡na (25.0 mg. 0.09 mmol. 1.0 eq) y ác¡do 5-terc-but¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-carboxíl¡co (18.1 mg. 0.1 mmol. 1.2 eq) usando el método E del ejemplo 12. HPLC: 92.0% de pureza. MS: m/z = 435.4 [M+H]+. RMN-1 H (400 MHz. DMSO-d6 ) 8 9.84 (s. 1H). 8.50 - 8.15 (m. 2H). 8.09 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 7.77 - 7.40 (m. 2H). 4.58 (d. J = 5.7 Hz. 2H). 2.19 (td. J = 9.0.
7.8. 4.5 Hz. 1H). 1.41 (s. 9H). 1.13 (m. 4H).
Ejemplo 25. 6-terc-But¡l-N-[4-(2-c¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluoro-benc¡l1-n¡cot¡nam¡da (25)
Figure imgf000068_0002
Se obtuvo 6-terc-but¡l-N-[4-(2-c¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluoro-benc¡l]-n¡cot¡nam¡da (23.4 mg. 0.05 mmol.
49.7% de rend¡m¡ento) usando 4-(2-c¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluoro-benc¡l-am¡na (30 mg. 0.1 mmol. 1 eq) y ác¡do 6 -terc-but¡ln¡cotín¡co (23.8 mg. 0.13 mmol. 1.25 eq) usando el método E del ejemplo 12. HPLC: 95.5% de pureza. MS: m/z = 444.2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz. DMSO-d6 ) 8 9.21 (t. J = 5.8 Hz. 1H). 9.01 (dd. J = 2.5. 0.9 Hz. 1H). 8.36 -7.92 (m. 4H). 7.66 - 7.31 (m. 3H). 4.61 (d. J = 5.7 Hz. 2H). 2.19 (tt. J = 7.6. 6.1 Hz. 1H). 1.35 (s. 9H). 1.18 - 1.03 (m. 4H).
empo . -terc- ut¡- - - -c¡coprop¡- -¡m¡ azo . - p¡r¡ n- -¡ - - uoro- enc¡ - enzam¡ a
Figure imgf000069_0001
Se obtuvo 4-terc-but¡l-N-[4-(2-c¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluoro-benc¡l]-benzam¡da usando 4-(2-c¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluoro-benc¡lam¡na (20 mg. 0.07 mmol. 1 eq) y cloruro de 4-terc-but¡lbenzo¡lo (17.42 mg.
0.09 mmol. 1.25 eq) usando el método E del ejemplo 12. HPLC: 93.7% de pureza. MS: m/z = 443.2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz. DMSO-cfe) 8 9.02 (s. 1H). 8.36 - 8.16 (m. 1H). 8.07 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.97 - 7.82 (m. 2H). 7.68 - 7.35 (m. 3H).
4.59 (d. J = 5.7 Hz. 2H). 2.19 (p. J = 6.7 Hz. 1H). 1.32 (s. 9H). 1.17 - 1.02 (m. 4H).
Ejemplo 27. 4-(2-C¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluoro-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.2.4]oxad¡azol-3-carboxíl¡co (27)
Figure imgf000069_0002
Se obtuvo 4-(2-c¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b]-p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluoro-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.2.4]oxad¡azol-3-carboxíl¡co usando 4-(2-c¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluoro-benc¡lam¡na (25.0 mg. 0.09 mmol. 1 eq) y ác¡do 5-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxíl¡co (18.84 mg. 0.11 mmol. 1.25 eq) usando el método E del ejemplo 12. HPLC: 95.4% de pureza. MS: m/z = 435.4 [M+H]+.
Ejemplo 28. 4-(2-C¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluoro-benc¡lam¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1.2.41oxad¡azol-5-carboxíl¡co (28)
Figure imgf000069_0003
Se obtuvo 4-(2-c¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b]-p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluoro-benc¡lam¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1.2.4]oxad¡azol-5-carboxíl¡co (13.0 mg. 0.03 mmol. 33.8% de rend¡m¡ento) usando 4-(2-c¡cloprop¡l-3H-¡m¡dazo[4.5-b]-p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fl uorobenc¡lam¡na (25.0 mg. 0.09 mmol. 1 eq) y ác¡do 3-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-carboxíl¡co (18.1 mg. 0.11 mmol. 1.2 eq) usando el método E del ejemplo 12. HPLC: 96.0% de pureza. MS: m/z = 435.3 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz. DMSO-cfe) 8 9.91 (s. 1H). 8.38 - 7.91 (m. 2H). 7.80 - 7.24 (m. 2H). 4.59 (s. 2H). 2.24 - 2.11 (m. 1H). 1.37 (s. 9H). 1.13 (m. 4H). Ejemplo 29. 2-Fluoro-4-[2-(2-oxo-p¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-¡soxazol-3-carboxíl¡co (29)
Figure imgf000070_0001
Se obtuvo 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-il)-piperidin-2-ona (519 mg, 2,1 mmol, 99,1% de rendimiento) a partir de 4-doro-piridina-2,3-diamina (300,0 mg, 2,1 mmol, 1 eq) y ácido 2-oxopiperidina-4-carboxílico (358,9 mg, 2,5 mmol, 1,2 eq) usando el método C del ejemplo 12. HPLC: 94,0% de pureza. MS: m/z = 251,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,23 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,63 - 3,04 (m, 3H), 2,62 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,09 - 1,82 (m, 1H).
4-[7-(4-Am¡nometil-3-fluoro-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡ rid¡n-2-¡l1-p¡per¡d¡n-2-ona
Se obtuvo 4-[7-(4-aminometil-3-fluoro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-il1-piperidin-2-ona (128,2 mg, 0,38 mmol, 54,1% de rendimiento) a partir de 4-(7-doro-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡din-2-¡l)-p¡per¡d¡n-2-ona (175,0 mg, 0,7 mmol, 1 eq) y ácido 4-(aminometil)-3-fluorofenilborónico, sal de HCl (172,1 mg, 1,2 mmol, 1,2 eq) usando el método D del ejemplo 12. HPLC: 99,0% de pureza. MS: m/z = 340,1 [M+H]+.
2-Fluoro-4-[2-(2-oxo-p¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1-p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ácido 5-terc-butil-¡soxazol-3-carboxíl¡co
Se obtuvo 2-fluoro-4-[2-(2-oxo-piperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-7-il]-bencilamida del ácido 5-terc-butil-isoxazol-3-carboxílico (23,0 mg, 0,05 mmol, 53,0% de rendimiento) usando 4-[7-(4-aminometil-3-fluoro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-il1-piperidin-2-ona (30,0 mg, 0,09 mmol, 1,0 eq) y ácido 5-terc-butilisoxazol-3-carboxílico (15,0 mg, 0,09 mmol, 1,0 eq) usando el método E del ejemplo 12. HPLC: 99,0% de pureza. MS: m/z = 491,5 [M+H1+.
Ejemplo 30. 2-Fluoro-4-[2-(2-oxo-p¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ácido 5-terc-butil-[1.2.41oxad¡azol-3-carboxíl¡co (30)
Figure imgf000070_0002
Se obtuvo 2-fluoro-4-[2-(2-oxo-piperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-7-il1-bencilamida del ácido 5-terc-butil-[1,2,41oxadiazol-3-carboxílico (7,0 mg, 0,01 mmol, 16,1% de rendimiento) usando 4-[7-(4-aminometil-3-fluoro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-il1-piperidin-2-ona (30,0 mg, 0,09 mmol, 1,0 eq) y ácido 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (13,5 mg, 0 , 0 8 mmol, 0,9 eq) usando el método E del ejemplo 12. HPLC: 99,0% de pureza. MS: m/z = 492,5 [M+H1+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 9,52 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,46 - 7,91 (m, 3H), 7,79 - 7,40 (m, 3H), 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,33 (m, 3H), 2,72 - 2,55 (m, 1H), 2,32 - 1,87 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
. .
n .2.41oxad¡azol-5-carboxílico (31)
Figure imgf000071_0001
Se obtuvo 2-fluoro-4-[2-(2-oxo-p¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]pir¡d¡n-7-¡l]-benc¡lam¡da del ácido 3-terc-butil-[1.2.41oxadiazol-5-carboxílico (15.0 mg. 0.03 mmol. 25.5% de rendimiento) usando 4-[7-(4-aminometil-3-fluoro-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-il]-p¡per¡d¡n-2-ona (30.0 mg. 0.12 mmol. 1.0 eq) y ácido [4-[[(3-terc-butil-1.2.4-oxadiazol-5-carbonil)am¡no]met¡l]-3-fluoro-fen¡l]borónico (38.4 mg. 0.12 mmol. 1.0 eq) usando el método E del ejemplo 12. HPLC: 95.0% de pureza. MS: m/z = 492.4 [M+H]+.
Ejemplo 32. {2-Fluoro-4-r2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazor4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡ll-fen¡l)-metanol (32)
Figure imgf000071_0002
Se obtuvo {2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-fen¡l}-metanol (60.0 mg. 0.19 mmol. 51.6% de rendimiento) a partir de 7-bromo-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (100.0 mg. 0.36 mmol. 1 eq) y ácido (3-fluoro-4-(hidrox¡met¡l)fenil)borón¡co (170.0 mg. 1.2 mmol. 1.2 eq) usando el método D del ejemplo 12. HPLC: 98.0% de pureza. MS: m/z = 324.3 [M+H]+.
Esquema de reacción 7
Figure imgf000071_0003
Ejemplo 34. 8-C¡cloprop¡l-6-fluoro-4-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-fen¡l1met¡l)-2,3,4.5-tetrah¡dro-1,4-benzoxazepin-5-ona (34)
Figure imgf000072_0001
4-Clorop¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na:
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se d¡solv¡ó 4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (2 g. 11,52 mmol, 1.00 equ¡v) en propanol (20 mL) y agua(10 mL), al cual se ad¡c¡onó polvo de Fe (3,23 g. 57,84 mmol. 5.02 equ¡v) y NH4 Cl (3.06 g. 57,21 mmol. 4.96 equ¡v) en secuenc¡a a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se ag¡tó durante 2 h a 70°C. Después de que la reacc¡ón se term¡nó, la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡ta. El f¡ltrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 4-clorop¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (1.6 g. 97%) como sól¡do negro.
4-r7-Cloro-3H-¡m¡dazor4.5-b1p¡r¡d¡ n-2-¡l1-1 -met¡l-1 H-p¡razol
En un tubo sellado de 30-mL, se mezclaron 4-clorop¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (300 mg. 2.09 mmol. 1,00 equ¡v) y ác¡do 1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (264 mg. 2.09 mmol. 1,00 equ¡v) en POCl3 ( 8 mL) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ¡rrad¡ó con m¡croondas durante 30 m¡n a 120°C. Después de que la reacc¡ón se term¡nó, la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea de fase ¡nvert¡da usando las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: columna. C18 gel de síl¡ce; fase móv¡l, metanol en agua.
0% a 50% de grad¡ente en 20 m¡n; detector. UV 254 nm. Se obtuvo 4-[7-cloro-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l1-1-met¡l-1H-p¡razol (50 mg. 31%) como sól¡do marrón.
4-[(4-Bromo-2-fluorofen¡l)met¡l1-8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se d¡solv¡ó 8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-2,3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona (400 mg. 1,81 mmol. 1,00 equ¡v) en N,N-d¡met¡lformam¡da ( 8 mL). al cual se ad¡c¡onó h¡druro de sod¡o (60% en ace¡te, 144,8 mg. 3,62 mmol. 2,00 equ¡v) lentamente a 0°C. La mezcla se ag¡tó durante 1 h a temperatura amb¡ente, y luego se enfr¡ó a 0°C nuevamente y se ad¡c¡onó por 4-bromo-1-(bromomet¡l)-2-fluorobenceno (577.7 mg. 2,16 mmol. 1,19 equ¡v). La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 4 h a temperatura amb¡ente. Cuando la reacc¡ón se term¡nó, se ext¡ngu¡ó por 20 mL de agua y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 30 mL). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de sod¡o, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo en éter de petróleo (10% a 60% de grad¡ente) para proporc¡onar 4-[(4-bromo-2-fluorofen¡l)met¡l1-8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-2,3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona (450 mg. 61%) como sól¡do blanco. MS: m/z = 408,1 [M+H1+
8-C¡cloprop¡l-6-fluoro-4-[[2-fluoro-4-(tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1met¡l1-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona
En un tubo sellado de 30-mL. se mezclaron 4-[(4-bromo-2-fluorofen¡l)met¡l1-8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-2,3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona (200 mg. 0,49 mmol. 1,00 equ¡v), 4.4.5,5-tetramet¡l-2-(tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1.3.2-d¡oxaborolano (149,8 mg. 0,59 mmol. 1,20 equ¡v), Pd(dppf)Cl2.CH2 Cl2 (40.9 mg. 0,05 mmol. 0,10 equ¡v) y KOAc (96,1 mg.
0,98 mmol. 2,00 equ¡v) en d¡oxano ( 8 mL) a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se ag¡tó durante 5 h a 90°C. Después de que la reacc¡ón se term¡nó, la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con 30 mL de agua y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 100 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-4-[[2-fluoro-4-(tetramet¡l-1,3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1met¡l1-2,3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona (200 mg. 90%) como ace¡te amar¡llo.
Método 2J: 8-C¡cloprop¡l-6-fluoro-4-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1-met¡l)-2,3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona
En un tubo sellado de 30-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de argón, se mezclaron 8 -ciclopropM-6 -fl uoro-4-[[2-fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)fenil]metil]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-xazepin-5-ona (200 mg, 0,44 mmol, 1,00 equiv), 4-[7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol (112,7 mg, 0,48 mmol, 1,10 equiv), carbonato de sodio (98,3 mg, 0,93 mmol, 2,11 equiv) y Pd(dppf)Cl2.CH2 Cl2 (35,9 mg, 0,04 mmol, 0,10 equiv) en tetrahidrofurano (18 mL) y agua(2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se irradió con microondas durante 1 h a 90°C. Cuando la reacción se terminó, la reacción se extinguió con 15 mL de agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: columna, columna preparativa XBridge C18 OBD Column, 5 um, 19 mm X 150 mm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4 HCO310 mM); 33% a 46% de gradiente en 8 min; detector, UV 254nm. Se obtuvo 8-ciclopropil-6-fluoro-4-([2-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-7-il]fenil]metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzo-xazepin-5-ona (30 mg, 13%) como sólido blanquecino. HPLC: 99,1% de pureza. MS: m/z = 527,3 [M+H]+. RMN-1 H (400 MHz, DMSO-d6 ): 8 8,44 (s, 1H), 8,37 -8,16 (m, 3H), 8,14 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 6,92-6,73 (m, 1H), 6 , 6 8 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,43- 4,13 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,71- 3,51 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 1H),1,10-0,94 (m, 2H), 0,85-0,57 (m, 2H).
Esquema de reacción 8
Figure imgf000073_0001
Ejemplo 35. 8-C¡cloprop¡l-6-fluoro-4-[2-(h¡drox¡met¡l)-3-(2-[5-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo-[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l1-2,3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona (35)
Figure imgf000073_0002
5-(Bromometil)p¡r¡d¡na-2-carbox¡lato
En un matraz de fondo redondo de 500-mL, se adicionaron NBS (14,13 g, 79,38 mmol, 1,20 equiv) y AIBN (217 mg, 1,32 mmol, 0,02 equiv) a una solución de 5-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (10 g, 66,15 mmol, 1,00 equiv) en CCU (200 mL) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 16 h a 80°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (5% a 25% de gradiente) para proporcionar 5-(bromometil)piridina-2-carboxilato de metilo (9,6 g, 57%) como sólido amarillo. MS: m/z = 229,9 [M+H]+
5-[(4-Met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡na-2-carbox¡lato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 50-mL con barra ag¡tadora magnét¡ca, se d¡solv¡eron 5-(bromomet¡l)p¡r¡d¡na-2-carbox¡lato de met¡lo (940 mg, 4,09 mmol, 1,00 equ¡v) y 1-met¡lp¡peraz¡na (449,6 mg, 4,49 mmol, 1,10 equ¡v) en ACN (10 mL), al cual se ad¡c¡onó DIEA (790,8 mg, 6,12 mmol, 1,50 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 4 h a temperatura amb¡ente. Después de que la reacc¡ón se term¡nó, la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con metanol en d¡clorometano (1% a 10% de grad¡ente) para proporc¡onar 5-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡na-2-carbox¡lato de met¡lo (500 mg, 49%) como sól¡do marrón.
[5-[(4-Met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l1metanol
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se d¡solv¡ó 5-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡na-2-carbox¡lato de met¡lo (1,00 g, 4,01 mmol, 1,00 equ¡v) en etanol (5 mL) a 0°C. Entonces se ad¡c¡onó NaBH4 (455,2 mg, 12,03 mmol, 3,00 equ¡v) lentamente a 0°C. La mezcla resultante se ag¡tó durante 12 h a temperatura amb¡ente. Cuando la reacc¡ón se term¡nó, se ext¡ngu¡ó por la ad¡c¡ón de 15 mL de soluc¡ón de NH4 Cl saturada la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 50 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea de fase ¡nvert¡da usando las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: columna, C18 gel de síl¡ce; fase móv¡l, metanol en agua, 0% a 99% de grad¡ente en 15 m¡n; detector, UV 254 nm. Se obtuvo [5-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-met¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l1metanol (720 mg, 77%) como un sól¡do blanco.
5-[(4-Met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l1p¡ r¡d¡na-2-carbaldehído
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se ad¡c¡onó MnO2 (5,89 g, 67,75 mmol, 50,0 equ¡v) a la soluc¡ón de [5-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l1metanol (300 mg, 1,36 mmol, 1,00 equ¡v) en DMF (20 mL) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 12 h a temperatura amb¡ente. Después de que la reacc¡ón se term¡nó, los sól¡dos ¡nsolubles en la mezcla de reacc¡ón se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 5-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡na-2-carbaldehído (120 mg, 38%) como un sól¡do blanco.
8-C¡cloprop¡l-6-fluoro-4-[2-(h¡drox¡met¡l)-3-(2-[5-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1-p¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l1-2,3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona
Se preparó 8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-4-[2-(h¡drox¡met¡l)-3-(2-[5-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l1-2,3,4,5-tetrah¡dro-1,4-benzoxazep¡n-5-ona 60 mg (42,5% para dos pasos) a part¡r de acetato de [2-(8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1,4-benzoxazep¡n-4-¡l)-6-(2,3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-fen¡l1met¡lo y [(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡na-2-carbaldehído usando el método 1H y 1I. HPLC: 97,7% de pureza. MS: m/z = 634,2 [M+H1+. RMN-1H (400 MHz, CD3 OD): 8 8,78 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 7,75-7,55 (m, 4H), 6,82-6,76 (m, 2H), 4,62-4,40 (m, 4H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,28-3,02 (m, 5H), 2,87 (s, 3H), 2,76-2,42 (m, 3H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,15-1,10 (m, 2H), 0,81-0,75 (m, 2H).
Esque ma de reacción 9
Figure imgf000075_0001
Ejemplo 37. 8-C¡cloprop¡l-6-fluoro-4-r5-fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)-3-r2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazor4,5-b1-p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1-2,3.4.5-tetrah¡dro-1,4-benzoxazepin-5-ona (37)
Figure imgf000075_0002
2,6-D¡bromo-4-fluorobenzaldehído
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, la soluc¡ón de 1,3-d¡bromo-5-fluoro-2-yodobenceno (5.0 g. 13,2 mmol) en tolueno anh¡dro (30 mL) se enfr¡ó a -35°C y se ad¡c¡onó por una soluc¡ón de cloruro de ¡soprop¡lmagnes¡o en THF (2.0 M.
8.4 mL. 17,1 mmol) gota a gota durante un período de 30 m¡nutos en tanto que mant¡ene la temperatura ¡nterna por abajo de -25°C. La mezcla resultante se ag¡tó durante 1.5 h a -35°C. Entonces se ad¡c¡onó DMF anh¡dro (4.7 mL. 60,73 mmol.
4,61 equ¡v) gota a gota a -35°C. La mezcla de reacc¡ón se calentó lentamente hasta temperatura amb¡ente durante un período de 1 h y se agitó a temperatura amb¡ente durante otras 1.5 h. Cuando la reacc¡ón se term¡nó, se ext¡ngu¡ó por la ad¡c¡ón de 30 mL de soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno (3 M). La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 50 mL) y las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (5% a 10% de grad¡ente) para dar 2,6-dibromo-4-fluorobenzaldehído (1.8 g. 49%) como sólido amarillo.
8-C¡cloprop¡l-6-fluoro-4-[5-fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)-3-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1-2.3.4.5-tetrah¡dro-1,4-benzoxazep¡n-5-ona
Se preparó 8-cidopropil-6-fluoro-4-[5-fluoro-2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-5-ona 1 0 mg (1 ,8 % para ocho pasos) a partir de 2,6-dibromo-4-fluorobenzaldehído, 8-cidopropil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-5-ona, 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina, 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído usando el método 1B, 1C, 1D, 1E, 1F, 1G, 1H y 1I. HPLC: 98,7% de pureza. MS: m/z = 543,2 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6 ): 8 13,51 (br s, 1H), 8,51-8,30 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,61-7,25 (m, 3H), 6,96-6,74 (m, 2H), 5,80 (br s, 1H), 4,52-4,49(m, 2H), 4,30-4,18(m, 2H), 3,92 (m, 5H), 1,98-1,97 (m, 1H), 1,10 -0,97 (m, 2H), 0,85 -0,74 (m, 2H).
Esquema de reacción 10
Figure imgf000076_0001
Ejemplo 38. 8-C¡cloprop¡l-6-fluoro-4-[[3-(h¡drox¡met¡l)-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l1-2,3,4.5-tetrah¡dro-1,4-benzoxazepin-5-ona (38)
Figure imgf000076_0002
Ácido 2-bromo-5-[(8-c¡doprop¡l-6-fluoro-5-oxo-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-4-¡l)met¡l1benzo¡co
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se adicionó hidruro de sodio (60% en aceite, 72,2 mg, 1,80 mmol, 2,1 equiv) a una solución de 8-ciclopropil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (200 mg, 0,86 mmol, 1,00 equiv) en N,N-dimetilformamida (20 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0°C, y luego se adicionó por 2-bromo-5-(bromometil)benzoato de metilo (306,3 mg, 0,94 mmol, 1,10 equiv). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Cuando la reacción se terminó, se extinguió por 20 mL de agua. El valor de pH de la mezcla se ajustó a 4 usando solución de cloruro de hidrógeno (3 M) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol en DCM (1 % a 2 0 % de gradiente) para proporcionar ácido 2-bromo-5-[(8-cidopropil-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-4-il)metil]benzoico (550 mg, crudo) como aceite amarillo. MS: m/z = 408,1 [M+H]+
4- [[4-Bromo-3-(h¡drox¡met¡l)fen¡l1met¡l1-8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-2.3.4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se adicionaron lentamente NaBH4 (264 mg, 6,63 mmol, 6,19 equiv) y BF3.Et2O (472 mg, 3,16 mmol, 2,95 equiv) a una solución de ácido 2-bromo-5-[(8-ciclopropil-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazep¡n-4-il)met¡l]benzo¡co (500 mg, 1,07 mmol, 1,00 equiv) en éter dimetílico de etilenglicol (5 mL) a 0°C. La solución resultante entonces se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Cuando la reacción se terminó, se extinguió por la adición de 20 ml de H2 O. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (5% a 50% de gradiente) para proporcionar 4-[[4-bromo-3-(hidroximetil)fenil]metil1-8-ciclopropil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (200 mg, 58% para dos pasos) como aceite incoloro. Ms : m/z = 420,0 [M+H]+.
Acetato de [2-bromo-5-[(8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-5-oxo-2.3.4.5-tetra-h¡dro-1.4-benzoxazep¡n-4-¡l)met¡l1fen¡l1met¡lo
A 0°C, en un matraz de fondo redondo de 25-mL, se adicionaron 4-[[4-bromo-3-(h¡droximet¡l)fen¡l]met¡l]-8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (200 mg, 0,43 mmol, 1,00 equiv) y TEA (144,4 mg, 1,36 mmol, 3,12 equiv) en diclorometano (3 mL), al cual se adicionó cloruro de acetilo gota a gota (112,4 mg, 1,36 mmol, 3,13 equiv). La solución resultante entonces se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Cuando la reacción se terminó, se extinguió por la adición de 5 mL de agua/hielo. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar acetato de [2 -bromo-5-[(8-c¡clopropil-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1,4-benzoxazep¡n-4-¡l)met¡l]-fen¡l]met¡lo (191 mg, 95%) como sólido amarillo. MS: m/z = 462,2 [M+H]+.
Acetato______de______[5-[(8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-5-oxo-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-4-¡l)met¡l1-2-(tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2 -il)fen¡ n met¡lo
En un tubo sellado de 10-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se mezclaron acetato de [2-bromo-5-[(8-c¡clopropil-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1,4-benzoxazep¡n-4-¡l)met¡l]fen¡l]met¡lo (230 mg, 0,47 mmol, 1,00 equiv), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (198,4 mg, 0,74 mmol, 1,60 equiv), Pd(dppf)Cl2.CH2 Cl2 (57,2 mg, 0,07 mmol, 0,14 equiv), KOAc (63,8 mg, 0,62 mmol, 1,33 equiv) en tetrahidrofurano (5 mL). La mezcla resultante se agitó durante 12 h a 70°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se diluyó con 30 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar acetato de [5-[(8-ciclopropil-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazep¡n-4-¡l)-metil]-2-(tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]met¡lo (480 mg, crudo) como aceite amarillo. MS: m/z = 510,2 [M+H]+.
8-C¡cloprop¡l-6-fluoro-4-[[3-(h¡drox¡met¡l)-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l1-2.3.4.5-tetrah¡dro-1,4-benzoxazep¡n-5-ona
Se preparó 8-ciclopropil-6-fluoro-4-[[3-(hidroximetil)-4-[2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b1-piridin-7-il1fenil]metil1-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-5-ona 10 mg (5% para cuatro pasos) a partir de acetato de [5-[(8-ciclopropil-6-fluoro-5- oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1,4-benzoxazep¡n-4-il)met¡l]-2-(tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]met¡lo, 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina y 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído usando el método 2J, 1G, 1H y 1I. HPLC: 98,1% de pureza. MS: m/z = 539,1 [M+H]+. RMN-1 H (300 MHz, DMSO-d6 ): 8 13,34 (br s, 1H), 8,37-8,27 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,37­ 7,36 (m, 2H), 7,12-7,10 (m, 1H), 6,80-6,79 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,58-3,54 (m, 2H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,04-0,98 (m, 2H), 0,79-0,75 (m, 2H).
Esquema de reacción 11
Figure imgf000077_0001
Ejemplo 40. 8-Clclopropll-6-fluoro-4-([2-fluoro-4-[2-(5-metox¡plrldln-2-ll)-3H-lmldazo[4.5-b1plrldln-7-ll1fenll1-metll)-2.3.4.5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (40)
Figure imgf000078_0001
Se preparó 8-ciclopropil-6-fluoro-4-([2-fluoro-4-[2-(5-metoxipiridin-2-M)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-fenil]metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-5-ona 20 mg (8 % para tres etapas) se preparó a partir de 8-ciclopropil-6-fluoro-4-[[2-fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-5-ona, 4-doro-3-nitropiridin-2-amina y 5-metoxipiridina-2-carbaldehído usando el método 2J, 1G y 7K. HPLC: 95,8% de pureza. MS: m/z = 554,2 [M+H]+. RMN-1 H (300 MHz, DMSO-d6 ): 8 13,74 (br s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,39-8,35 (m, 3H), 8,28-8,25 (m, 1H), 7,64-7,54 (m, 3H), 6,83­ 6,80 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,23-4,19 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,63-3,59 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,05-1,00 (m, 2H), 0,78-0,70 (m, 2H).
Esquema de reacción 13
Figure imgf000078_0002
Ejemplo 41. 8-Ciclopropil-4-(3-[2-[5-(dimetilamino)piridin-2-¡l1-3H-imidazo[4.5-b1piridin-7-il1-2-(hidroximetil)fenil)-6-fluoro-2,3,4.5-tetrah¡dro-1,4-benzoxazepin-5-ona (41)
Figure imgf000078_0003
5-(D¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na-2-carbaldehído:
En un tubo sellado de 10-mL s, se disolvieron 5-fluoropiridina-2-carbaldehído (500 mg, 4,00 mmol, 1,00 equiv), clorhidrato de dimetilamina (640 mg, 7,85 mmol, 1,96 equiv) y DlEA (3,1 g, 23,99 mmol, 6 , 0 0 equiv) en tetrahidrofurano (5 mL) a temperatura ambiente. La solución resultante luego se irradió con microondas durante 1 h a 100°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 50 mL de DCM y se lavó con agua (3 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano (1 % a 1 0 % de gradiente) para proporcionar 5-(dimetil amino)-piridina-2-carbaldehído (450 mg, 75%) como sólido amarillo.
8-C¡cloprop¡l-4-(3-[2-[5-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡ ridin-7-N1-2-(hidroximetil)fenil)-6-fluoro-2,3A5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona
Se preparó 8-ciclopropil-4-(3-[2-[5-(dimetilamino)piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-M]-2-(hidroximetil)fenil)-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-5-ona 30 mg (42% para dos pasos) a partir de acetato de [2-(8-ciclopropil-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(2,3-diaminopiridin-4-il) fenil]metilo, 5-(dimetNamino)pmdina-2-carbaldehído usando el método 7K y 7L. HPLC: 95,1% de pureza. MS: m/z = 565,2 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6 ): 8 13,65 (br s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,07-7,96 (m, 1H), 7,69-7,45 (m, 3H), 7,29-7,21 (m, 2H), 6,86-6,78 (m, 2H), 6,08-6,07 (m, 1H), 4,49-4,47 (m, 2H), 4,40-4,33 (m, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,97-3,96 (m, 2H), 3,10 (s, 6 H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,05-1,03 (m, 2H), 0,78-0,70 (m, 2H).
Esquema de reacción 14
Figure imgf000079_0001
Ejemplo 42. 8-C¡cloprop¡l-6-fluoro-4-[2-(h¡drox¡met¡l)-3-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na-7-¡l1-fen¡l1-2.3.4.5- tetrah¡dro-1,4-benzoxazepin-5-ona (42)
Se preparó 8-ciclopropil-6-fluoro-4-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazo[4,5-b1-piridin-7-il1fenil]-2.3.4.5- tetrahidro-1,4-benzoxazepin-5-ona 20 mg (37% para dos pasos) a partir de acetato de [2-(8-ciclopropil-6-fluoro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-4-il)-6-(2,3-diaminopiridin-4-il)fenil1metilo, 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído usando el método 1H y 1I. HPLC: 97,0% de pureza. MS: m/z = 525,2 [M+H1+. RMN-1 H (400 MHz, DMSO-d6 ): 8 13,53 (br s, 1H), 8,42-8,38 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,22 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,85-6,75 (m, 2H), 6,00 (br s, 1H), 4,52-4,40 (m, 2H), 4,40-4,15 (m, 2H), 3,97-3,82 (m, 5H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,09-0,99 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H).
Figure imgf000080_0001
Ejemplo 43. 5-terc-But¡l-N-r2-(h¡drox¡met¡l)-3-r2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazor4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxamida (43)
Figure imgf000080_0002
(2-Am¡no-6-bromofen¡l)metanol
En un matraz de fondo redondo de 1-L, se d¡solv¡ó ác¡do 2-am¡no-6-bromobenzo¡co (15 g. 69.43 mmol. 1.00 equ¡v) en tetrah¡drofurano (300 mL). al cual se ad¡c¡onó una soluc¡ón de L¡A1H4 (7.906 g. 208.30 mmol. 3.00 equ¡v) en tetrah¡drofurano (60 mL) gota a gota a 0°C. La soluc¡ón resultante entonces se agitó durante 16 h a temperatura amb¡ente.
Cuando la reacc¡ón se term¡nó. se ext¡ngu¡ó por la ad¡c¡ón de NaSO4.10H2O (10 g). La mezcla resultante entonces se f¡ltró a través de una almohad¡lla de cel¡ta y el f¡ltrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar (2-am¡no-6-bromofen¡l)metanol (12.6 g. 72%) como un sól¡do marrón.
5- Bromo-2.4-d¡h¡dro-1H-3.1-benzoxaz¡n-2-ona
En un matraz de fondo redondo de 1-L purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno. se d¡solv¡ó (2-am¡no-6- bromofen¡l)metanol (10.8 g. 49.89 mmol. 1.00 equ¡v) en tetrah¡drofurano (450 mL) a temperatura amb¡ente. al cual se ad¡c¡onó lentamente carbonato de d¡tr¡cloromet¡lo (6.48 g. 21.83 mmol. 0.35 equ¡v). La soluc¡ón resultante se agitó durante 1 h a 50°C. Cuando la reacc¡ón se term¡nó. se ext¡ngu¡ó por la ad¡c¡ón de 500 mL de agua y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 400 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo/éter de petróleo (30% a 60% de gradiente) para proporcionar 5-bromo-2,4-dihidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona (9 g, 75%) como un sólido amarillo.
5-(Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2,4-d¡h¡dro-1H-3.1-benzoxaz¡n-2-ona:
En un matraz de fondo redondo de 500-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se mezclaron 5-bromo-2,4-dihidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona (4,500 g, 18,75 mmol, 1,00 equiv) 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (6,013 g, 23,68 mmol, 1,20 equiv), Pd(dppf)Cl2.CH2 Cl2 (1,611 g, 1,97 mmol, 0,10 equiv) y KOAc (2,905 g, 29,60 mmol, 1,50 equiv) en dioxano (150 mL). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 80°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar 5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,4-dihidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona (5,428 g, crudo) como sólido marrón que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. MS: m/z =276,1 [M+H]+.
5-[2-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-2.4-d¡h¡dro-1H-3.1-benzoxaz¡n-2-ona
Se preparó 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2,4-dihidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona 380 mg (42% para cuatro pasos) a partir de 5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,4-dihidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona, 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina y 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído usando el método 2J, 1G y 1H. MS: m/z = 347,0 [M+H]+.
Método 11M: [2-Amino-6-[2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-infeninmetanol
En un matraz de fondo redondo de 250-mL, se disolvió 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2,4-dihidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona (380 mg, 1,04 mmol, 1,00 equiv) en etanol (100 mL), al cual se adicionó una solución de hidróxido de sodio (2 g, 50,0 mmol, 48,0 equiv) en agua (100 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 50°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y la solución restante extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar [2-amino-6-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-fenil]metanol (330 mg, 94%) como un sólido amarillo. MS: m/z = 321,1 [M+H]+.
Método 11N: 5-terc-But¡l-N-[2-(h¡drox¡met¡l)-3-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1-1.2.4-oxadiazol-3-carboxamida
En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se disolvió [2-amino-6-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-7-il]fenil]metanol (110 mg, 0,33 mmol, 1,00 equiv) en tolueno (5 mL), al cual se adicionó una solución de AlMe3 (74,2 mg, 1,03 mmol, 3,00 equiv) en tolueno (0,5 mL) gota a gota a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Entonces se adicionó 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de metilo (68,1 mg, 0,34 mmol, 1,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 110°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con 10 mL de solución de NH4 Cl saturada y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con evaporación instantánea de fase invertida usando las siguientes condiciones: columna, C 1 8 gel de sílice; fase móvil, metanol en agua, 0% a 55% de gradiente en 10 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo 5-terc-butil-N-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-7-il]fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (15 mg, 9%) como sólido amarillo. HPLC: 99,2% de pureza. MS: m/z = 473,1 [M+H]+. RMN-1 H (400 MHz, DMSO-d6 ): 8 13,52 (br s, 1H), 10,94 (br s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,33 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,52 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,26 (d, j = 4,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,95 (b rs,1H), 4,52 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
Esquema de reacción 16
Figure imgf000082_0001
Ejemplo 44. 5-Ciclopropil-N-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4.5-b1piridin-7-il1fenil1-1.2.4-oxadiazol-3-carboxamida (44)
Figure imgf000082_0002
5-C¡cloprop¡l-1.2,4-oxad¡azol-3-carbox¡lato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se mezclaron [(Z)-N-hidroxicarbamimidoillformiato de etilo (500 mg. 3.78 mmol, 1.00 equiv) y DIEA (978 mg. 7.57 mmol. 2.00 equiv) en diclorometano (5 mL). al cual se adicionó cloruro de ciclopropanocarbonilo (393 mg. 3.76 mmol. 0.99 equiv) gota a gota a -15°C. La solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Cuando la reacción se terminó. se extinguió por 10 mL de agua y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 5 mL). Las capas orgánicas se combinaron. se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo entonces se redisolvió en piridina (5 mL) a temperatura ambiente y la solución resultante se agitó durante 16 h a 110°C. Después de que la reacción se terminó. la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo ( 1 % a 10% de gradiente) para proporcionar 5-ciclopropil-1.2.4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (180 mg. 26%) como aceite amarillo. MS: m/z =183.0 [M+H]+.
5-C¡cloprop¡l-N-[2-(h¡drox¡met¡l)-3-[2-(1-met¡l-1H-p¡ razol-4-il)-3H-imidazo[4.5-b1pi ridin-7-il1fenil1-1.2.4-oxadiazol-3-carboxamida
Se preparó 5-ciclopropil-N-[2-(hidroxil metil)-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4.5-b1piridin-7-il1-fenil]-1.2.4-oxadiazol-3-carboxamida 15 mg (10%) a partir de 2-amino-6-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4.5-b1-piridin-7-il1fenil1metanol. 5-ciclopropil-1.2.4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo usando el método 11N. HPLC: 96.3% de pureza. MS: m/z = 457.1 [M+H1+. RMN-1 H (400 MHz. DMSO-d6 ): 8 13.24 (br s. 1H). 10.86 (br s. 1H). 8.41 (s. 1H). 8.33 (d. J = 4.2 Hz. 1H). 8.18 (s. 1H). 8.10 (s. 1H). 7.52 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.26 (d. J = 4.8 Hz. 1H). 7.18 (s. 1H). 5.95 (br s. 1H). 4.52 (s. 2H). 3.91 (s. 3H). 2.40-2.45 (m. 1H). 1.35-1.28 (m. 2H). 1.25-1.18 (m. 2H).
Esquema de reacción 17:
Figure imgf000083_0001
Ejemplo 49. 6-Ciclopropil-N-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-met¡l-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4.5-b1piridin-7-il1fenil1-piridina-3-carboxamida (49)
Figure imgf000083_0002
6-C¡cloprop¡lp¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de metilo:
En un matraz de fondo redondo de 250-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno. se mezclaron 6 -bromopiridina-3-carboxilato de metilo (2 g. 9.26 mmol. 1.00 equiv). ácido ciclopropilborónico (1 g. 11.64 mmol. 1.26 equiv). triciclohexilfosfano (778 mg. 2.77 mmol. 0.30 equiv). Pd2(dba)3.CHCl3 (958 mg. 0.93 mmol. 0.10 equiv) y carbonato de potasio (3.83 g. 27.71 mmol. 2.99 equiv) en una mezcla de tolueno y agua (10:1. 44 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 100°C. Después de que la reacción se terminó. la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (5% a 15% de gradiente) para proporcionar 6 -ciclopropilpiridina-3-carboxilato de metilo (1.6 g. 98%) como sólido marrón. MS: m/z = 78.0 [M+H]+.
6-C¡cloprop¡l-N-[2-(h¡drox¡met¡l)-3-[2-(1-met¡l-1H-p¡ razol-4-il)-3H-imidazo[4.5-b1pi ridin-7-il1fenil1pi ridina-3-carboxamida
Se preparó 6-ciclopropil-N-[2-(hidroximetil)-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4.5-b1piridin-7-il1-fenil1piridina-3-carboxamida (7.4 mg. 5%) a partir de [2-amino-6-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4.5-b1-piridin-7-il1fenil1metanol y 6 -ciclopropilpiridina-3-carboxilato de metilo usando el método 11N. HPLC: 99.4% de pureza. Ms : m/z = 466.3 [M+H1+. RMN-1H (400 MHz. CD3 OD): 8 9.03 (s. 1H). 8.55 (d. J = 5.6 Hz. 1H). 8.47 (s. 1H). 8.34-8.31 (m. 1H). 8.26 (s. 1H). 8.04 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.64 (t. J = 8.0 Hz. 1H). 7.56 (d. J = 5.6 Hz. 1H). 7.48 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.42 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 4.59 (s.
2H). 4.03 (s. 3H). 2.29-2.22 (m. 1H). 1.31-1.11 (m. 4H).
Esquema de reacción 21
Figure imgf000084_0001
Ejemplo 51. 5-terc-Butil-N-( 1 -r2-fluoro-4~r2-( 1 -metil-1 H-p¡razol-4-il)-3H-¡m¡dazor4.5-blp¡ ridi n-7-¡llfen¡llc¡cloprop¡l)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (51)
Figure imgf000084_0002
1- (4-Bromo-2-fluorofenil)ciclopropan-1-amina
A -78°C, en un matraz de fondo redondo de 250-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se disolvieron 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (5,0 g, 25. mmol, 1,00 equiv) y Ti(Oi-Pr)4 (7,85 g, 27,62 mmol, 1,10 equiv) en éter (50 mL), al cual se adicionó bromuro de magnesio de etilo (7,260 g, 54,48 mmol, 2,18 equiv) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 10 min, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1h a temperatura ambiente. Entonces se adicionó BF3.Et2O (6,25 mL, 5,99 mmol, 0,24 equiv) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante otras 2 h a temperatura ambiente. Cuando la reacción se terminó, se extinguió por la adición de 30 mL de solución de cloruro de hidrógeno (1 M) y la mezcla se lavó con acetato de etilo (3 x 10 mL). El valor de pH de la capa acuosa se ajustó a 10 usando solución de NaOH (2 M) y la mezcla resultante fue exacta con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1-(4-bromo-2- fluorofenil)ciclopropan-1-amina (1 g, 17%) como aceite amarillo. MS: m/z = 229,9[M+H]+.
Método 19Q: N-H-í4-bromo-2-fluorofen¡l)c¡cloprop¡ll-carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se disolvió 1-(4-bromo-2-fluorofenil)ciclopropan-1-amina (950 mg, 4,13 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (15 mL), al cual se adicionaron dicarbonato de di-terc-butilo (1,13 g, 5,18 mmol, 1,25 equiv) y 4-dimetilaminopiridina (25,3 mg, 0,21 mmol, 0,05 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se diluyó con 5 mL de H2 O y se extrajo con acetato de etilo (3 x 6 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (10% a 50% de gradiente) para proporcionar N-[1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo (0,55 g, 40%) como sólido amarillo. MS: m/z = 273,8[M+H-56]+.
Método 19R: N-[1-[2-Fluoro-4-(tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡llc¡cloprop¡llcarbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se mezclaron N-[1-(4-bromo-2-fluorofenil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo (450 mg, 1,36 mmol, 1,00 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (520 mg, 2,05 mmol, 1,50 equiv), KOAc (270 mg, 2,75 mmol, 2,02 equiv) y Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (111,7 mg, 0,14 mmol, 0,10 equiv) en N,N-dimetilformamida ( 6 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 110°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se concentró bajo vacío para remover DMF, y entonces se diluyó con 50 mL de DCM. Los sólidos insolubles en la mezcla se filtraron y el filtrado se lavó con salmuera (4 x 5 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar N-[1-[2-fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclopropil]-carbamato de terc-butilo (0,516 g, crudo) como aceite negro.
N-ri-í4-í2.3-D¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofenil1c¡cloprop¡lo1 de terc-butilo
Se preparó N-[1-[4-(2,3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l]c¡cloprop¡l]carbamato de terc-but¡lo 70 mg (84% para tres pasos) a part¡r de N-[1-[2-fluoro-4-(tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]c¡cloprop¡l]carbamato de terc-but¡lo y 4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na usando el método 2J y 1G. MS: m/z = 359.0 [M+H]+.
Método 19S: N-(1-[2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1c¡cloprop¡l)carbamato
En un tubo sellado de 30-mL, se d¡solv¡ó N-[1-[4-(2.3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l1c¡cloprop¡l1-carbamato de terc-but¡lo (460 mg. 1.28 mmol. 1.00 equ¡v) en N,N-d¡met¡lformam¡da (10 mL). al cual se ad¡c¡onó 1-met¡l-1H-p¡razol-4-carbaldehído (141 mg. 1.28 mmol. 1.00 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 18 h a 120°C. Después de que la reacc¡ón se term¡nó. la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea de fase ¡nvert¡da usando las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: columna. C18 gel de síl¡ce; fase móv¡l. aceton¡tr¡lo en agua. 0% a 50% de grad¡ente en 20 m¡n; detector. UV 254 nm. Se obtuvo N-(1-[2-fluoro-4- [2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]fen¡l]c¡cloprop¡l)carbamato de terc-but¡lo (500 mg. 87%) como ace¡te marrón. MS: m/z = 449.0 [M+H]+.
Método 19T: 1-[2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1c¡clopropan-1-am¡na:
En un frasco de 8 -mL. se d¡solv¡ó N-(1-[2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1c¡cloprop¡l)carbamato de terc-but¡lo (500 mg. 1.11 mmol. 1.00 equ¡v) en una soluc¡ón cloruro de h¡drógeno en metanol (4 M. 2 mL). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 1.5 h a temperatura amb¡ente. Después de que la reacc¡ón se term¡nó. la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 1-[2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na-7-¡l1fen¡l1c¡clopropan-1-am¡na (380 mg. 98%) como ace¡te marrón.
5- terc-But¡l-N-(1-[2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡ razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1c¡cloprop¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Se preparó 5-terc-but¡l-N-(1-[2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]fen¡l]-c¡cloprop¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da 10 mg (3%) a part¡r de 1-[2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H- ¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1c¡clopropan-1-am¡na y 5-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-3-carbox¡lato usando el método 11N. HPLC: 95.9% de pureza. MS: m/z = 501.2 [M+H]+. RMN-1 H (400 MHz. DMSO-d6 ): 8 13.40 (br s. 1H). 9.72 (s. 1H). 8.46 (s. 1H). 8.29 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 8.25-8.02 (m. 3H). 7.78-7.65 (m. 1H). 7.50-7.49 (m. 1H). 3.95 (s. 3H). 1.41 (s. 9H). 1.33-1.32 (m. 4H).
Ejemplo__________ 52___________3-(terc-Butox¡)-N-(1-[2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1c¡cloprop¡l)azet¡d¡na-1-carboxam¡da (52)
Figure imgf000085_0001
En un matraz de fondo redondo de 25-mL. se d¡solv¡ó 1-[2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]fen¡l]c¡clopropan-1-am¡na (90 mg. 0.26 mmol. 1.00 equ¡v) en tetrah¡drofurano (3 mL). al cual se ad¡c¡onaron tr¡fosgeno (169 mg. 0.57 mmol. 1.98 equ¡v) y DIEA (222 mg. 1.72 mmol. 5.98 equ¡v) en secuenc¡a a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante entonces se ag¡tó durante 4 horas a temperatura amb¡ente. Cuando la reacc¡ón se term¡nó. se ext¡ngu¡ó por 3 mL de H2 O y la mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 5 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto ¡ntermed¡o de ¡soc¡anato. que se ut¡l¡zó d¡rectamente en el s¡gu¡ente paso. El res¡duo obten¡do anter¡ormente se red¡solv¡ó en tetrah¡drofurano (3 mL). al cual se ad¡c¡onaron DIEA (222 mg. 1.72 mmol. 5.98 equ¡v) y 3-(terc-butox¡)azet¡d¡na (55.6 mg. 0.41 mmol. 1.50 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. Después de que la reacc¡ón se term¡nó. la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va usando las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: columna. Gem¡n¡-NX 5u C18 110A. AXIA Packed. 150 x 21.2 mm; fase móv¡l. aceton¡tr¡lo en agua (con NH4 HCO3 10 mM). 32% a 40% de grad¡ente en 8 m¡n; detector. UV 220nm. Se obtuvo el producto 3-(tercbutox¡)-N-(1-[2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡ r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1-c¡cloprop¡l)azet¡d¡na-1-carboxam¡da (10 mg. 8 %) como sól¡do blanco. HPLC: 97.3% de pureza. MS: m/z = 504.3 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz. CD3 OD): 88.50­ 8.15 (m. 3H). 7.95-7.65 (m. 2H). 7.55-7.25 (m. 2H). 4.55- 4.51 (m. 1H). 4.12-4.08 (m. 2H). 4.02 (s. 3H). 3.73- 3.68 (m. 2H). 1.31-1.29 (m. 2H). 1.27-1.20 (m. 2H). 1.19 (s. 9H).
Esquema de reacción 23
Figure imgf000086_0001
Ejemplo 53. 5-terc-But¡l-N-(1-[4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1c¡cloprop¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxamida (53)
Figure imgf000086_0002
N-[1-(4-Bromofen¡l)c¡cloprop¡l1carbamato de terc-but¡lo
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se mezclaron 1-(4-bromofen¡l)c¡clopropan-1-am¡na (1 g. 4.48 mmol. 1.00 equ¡v) y d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (3.1 g. 13.49 mmol. 3.01 equ¡v) en tetrah¡drofurano (20 mL). al cual se ad¡c¡onó una soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o (5 g. 59.5 mmol. 13.29 equ¡v) en agua (10 mL) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante se agitó durante la noche a temperatura amb¡ente. Después de que la reacc¡ón se term¡nó. la mezcla de reacc¡ón se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 10 mL) y las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo en éter de petróleo (10% a 50% de grad¡ente) para proporc¡onar N-[1-(4-bromofen¡l)c¡cloprop¡l]carbamato de tercbut¡lo (1.47 g. 99%) como sól¡do amar¡llo claro. MS: m/z =255.7 [M+H-56]+.
5-terc-But¡l-N-(1-[4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1c¡cloprop¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Se preparó 5-terc-but¡l-N-(1-[4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1c¡cloprop¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da 22.6 mg (2.1% para 6 pasos) a partír de N-[1-(4-bromofen¡l)c¡cloprop¡l1carbamato de terc-but¡lo. 4.4.5.5-tetramet¡l-2-(tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1.3.2-d¡oxaborolano. 4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na y 5-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-3-carbox¡lato usando el método 19R. 2J. 1G. 15P.19T y 11N. HPLC: 99.9% de pureza. MS: m/z = 483.1 [M+H1+. RMN-1H (400 MHz. CD3 OD): 8 8.45-8.25 (m. 2H). 8.23-8.15 (m. 1H). 8.05-8.01 (m. 1H). 7.75 (s. 1H). 7.53-7.52 (m. 2H).
7.35-7.25 (m. 1H). 4.01 (s. 3H). 1.52 (s. 9H). 1.48 (s. 4H).
Esquema de reacción 24
Figure imgf000087_0001
6-[7-[4-(1-Am¡noc¡cloprop¡l)fen¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l1-N.N-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-am¡na
Se preparó 6-[7-[4-(1-am¡noc¡cloprop¡l)fen¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na-2-¡l]-N,N-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-am¡na 78 mg (61% para 2 pasos) a part¡r de N-[1-[4-(2,3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡l]c¡cloprop¡l]carbamato de terc-but¡lo y 5-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na-2-carbaldehído usando el método 7K y 19T. MS: m/z = 371.1 [M+H]+.
Método 22V: 4-terc-But¡l-N-[1-(4-[2-[5-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l)c¡cloprop¡l1-benzam¡da
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se d¡solv¡ó 6-[7-[4-(1-am¡noc¡cloprop¡l)fen¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l]-N,N-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-am¡na (78 mg. 0.19 mmol. 1.00 equ¡v) en tetrah¡drofurano (4 mL), al cual se ad¡c¡onó una soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o (106 mg. 1.26 mmol. 5.99 equ¡v) en agua (0.4 mL) a temperatura amb¡ente. Entonces se ad¡c¡onó lentamente cloruro de 4-terc-but¡lbenzo¡lo (41 mg. 0.20 mmol. 0.99 equ¡v). La soluc¡ón resultante se agitó durante la noche a temperatura amb¡ente. Después de que la reacc¡ón se term¡nó. los sól¡dos ¡nsolubles en la mezcla de reacc¡ón se recolectaron por f¡ltrac¡ón. se enjuagaron con metanol (3 x 5 mL) y éter (2 x 5 mL). Los sól¡dos obten¡dos se secaron en un horno bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 4-terc-but¡l-N-[1-(4-[2-[5-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l]-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-il]fen¡l)c¡cloprop¡l]benzamida (36 mg. 35%) como sólido amar¡llo. HPLC: 95.4% de pureza. MS: m/z = 531.2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz. CD3 OD): 8 9.38 (s. 1H). 8.57 (d. J = 5.6 Hz. 1H). 8.48 (d. J = 9.2 Hz. 1H). 8.21 (s. 1H). 7.95­ 7.85 (m. 4H). 7.75-7.68 (m. 1H). 7.60-7.52 (m. 1H). 7.45-7.35 (m. 4H). 3.12 (s. 6 H). 1.36-1.26 (m. 4H). 1.25 (s. 9H).
Esquema de reacc¡ón 25
Ejemplo 55. 3-(terc-Butox¡)-N-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)-azet¡d¡na-1-carboxamida (55)
Figure imgf000088_0001
[2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1metanam¡na
Se preparó [2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1metanam¡na 230 mg (32% para 6 pasos) a part¡r de (4-bromo-2-fluorofen¡l)-metanam¡na, d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo. 4.4.5.5-tetramet¡l-2-(tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1,3,2-d¡oxaborolano, 4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na. 1-met¡l-1H-p¡razol-4-carbaldehído. ác¡do 4-(d¡h¡drox¡boran¡l)benzo¡co y 3.3-d¡met¡lbutan-1-am¡na usando el método 19Q. 19R. 2J, 1G. 19S. y 19T. MS: m/z = 323.0 [M+H1+.
Método 23W: 3-(terc-Butox¡)-N-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)-azet¡d¡na-1-carboxam¡da
En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno. se d¡solv¡ó [2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1-p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1metanam¡na (100 mg. 0.31 mmol. 1.00 equ¡v) en N,N-d¡met¡lformam¡da (5 mL). al cual se ad¡c¡onaron CDI (100 mg. 0.62 mmol. 1.99 equ¡v) y DIPEA (200 mg. 1.55 mmol.
4.99 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó 1h a temperatura amb¡ente. y entonces se ad¡c¡onó 3-(tercbutox¡)azet¡d¡na (60 mg. 0.46 mmol. 1.50 equ¡v). La mezcla resultante se ag¡tó durante 12 h a temperatura amb¡ente. Después de que la reacc¡ón se term¡nó. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con 15 mL de acetato de et¡lo y se lavó con salmuera (5 x 5 mL). La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va usando las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: columna. Gem¡n¡-NX 5u C18 110A. AXIA Packed. 150 x 21.2 mm; fase móv¡l. aceton¡tr¡lo en agua (con NH4 HCO3 10 mM). 25% a 50% de grad¡ente en 8 m¡n; detector. UV 254 nm. Se obtuvo 3-(terc-butox¡)-N-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)-azet¡d¡na-1-carboxam¡da (30 mg. 20%) como sól¡do blanco. HPLC: 98.3% de pureza. MS: m/z = 478.1 [M+H1+. RMN-1H (400 MHz. DMSO-d6): 813.33 (br s. 1H). 8.46 (s. 1H). 8.29-8.21 (m. 2H). 8.14-8.13 (m. 2H). 7.57-7.45 (m. 2H). 7.00-6.95 (m. 1H).
4.55-4.45 (m. 1H). 4.47 (d. J = 4.8 Hz. 2H). 4.04 (t. J = 8 Hz. 2H). 3.95 (s. 3H). 3.63-3.60 (m. 2H). 1.13 (s. 9H).
Ejemplo 56. 6-C¡cloprop¡l-N-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)-p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da (56)
Figure imgf000088_0002
En un matraz de fondo redondo de 10-mL purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno. se d¡solv¡eron [2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H- ¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1metanam¡na (100 mg. 0.31 mmol. 1.00 equ¡v) y ác¡do 6-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡na-3-carboxíl¡co (60.7 mg. 0.37 mmol. 1.20 equ¡v) en N.N-d¡met¡lformam¡da (2 mL). al cual se ad¡c¡onaron HATU (176.9 mg. 0.47 mmol. 1.50 equ¡v) y DIEA (120.3 mg. 0.93 mmol. 3.00 equ¡v) en secuenc¡a a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 1 6 h a temperatura amb¡ente. Cuando la reacc¡ón se term¡nó. se ext¡ngu¡ó por la ad¡c¡ón de 5 mL de agua y la mezcla se extrajo con d¡clorometano (3 x 10 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va usando las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: columna. X Br¡dge C18. 19*150 mm. 5 um; fase móv¡l. aceton¡tr¡lo en agua (con TFA al 0,05%), 30% a 70% de gradiente en 10 min; detector, UV, 254nm. Se obtuvo 6-ciclopropil-N-([2-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)-piridina-3-carboxamida (20 mg, 13%) como sólido blanco. HPLC: 97,7% de pureza. MS: m/z = 468,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 813,39 (br s, 1H), 9,20-9,17 (m, 1H), 8,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29-8,20 (m, 2H), 8,14-8,11 (m, 3H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 4,60 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,33-2,15 (m, 1H), 1,05-1,01 (m, 4H).
Esquema de reacción 26
Figure imgf000089_0001
Ejemplo 57. 2,2.2-Trifluoroacetato de 5-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-7-il)bencil)-1,2.4-oxad¡azol-3-carboxamida (57)
Figure imgf000089_0002
[(Z)-N-Hidroxicarbam¡midoil1formiato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 250-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se mezcló 2-etoxi-2-oxoacetonitrilo (5 g, 50,46 mmol, 1,00 equiv) y carbonato de sodio ( 8 g, 75,48 mmol, 1,50 equiv) en una mezcla de etanol (50 mL) y agua (30 mL), al cual se adicionó clorhidrato de hidroxilamina (5,2 g, 74,83 mmol, 1,48 equiv). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y la solución restante se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar [(Z)-N-hidrox¡carbam¡m¡doil]form¡ato de etilo (1,3 g, 19%) como sólido blanquecino. MS: m/z = 133,0 [M+H]+.
5-(Tr¡doromet¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carbox¡lato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se disolvieron 2,2,2-tricloroacetato de tricloroacetilo (695 mg, 2,25 mmol, 1,00 equiv) y [(Z)-N-hidroxicarbamimidoil]-formiato de etilo (300 mg, 2,27 mmol, 1,01 equiv) en tolueno (5 mL) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y entonces el residuo se disolvió en 30 mL de acetato de etilo y se lavó con salmuera (3 x 1 0 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 5-(triclorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (470 mg, 80%) como aceite rojo.
5-(D¡met¡lam¡no)-1.2.4-oxad¡azol-3-carbox¡lato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se d¡solv¡ó 5-(tr¡cloromet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo (330 mg.
1.27 mmol, 1.00 equ¡v) en N,N-d¡met¡lformam¡da (5 mL), al cual se ad¡c¡onaron clorh¡drato de d¡met¡lam¡na (124 mg. 1,52 mmol, 1.20 equ¡v) y DIEA (495 mg. 3.83 mmol. 3.01 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 4 h a 50°C. Después de que la reacc¡ón se term¡nó. la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. se d¡luyó con 20 mL de H2 O y se extrajo con acetato de et¡lo (4 x 30 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 5-(d¡met¡lam¡no)-1.2.4-oxad¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo (220 mg. 99%) como ace¡te rojo. MS: m/z = 186.1 [M+H]+.
Ác¡do 5-(d¡met¡lam¡no)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxíl¡co
En un matraz de fondo redondo de 100-mL. se d¡solv¡ó 5-(d¡met¡lam¡no)-1.2.4-oxad¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo (214 mg.
1.02 mmol. 1.00 equ¡v) en una mezcla de tetrah¡drofurano (7 mL) y agua (4 mL). al cual se ad¡c¡onó L¡OH (155 mg. 6.47 mmol. 6.32 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente. Después de que la reacc¡ón se term¡nó. la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El valor de pH de la soluc¡ón restante se ajustó a 2 usando soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno (1 M) y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea de fase ¡nvert¡da usando las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: columna. C18 gel de síl¡ce; fase móv¡l. agua. 100% ¡socrát¡ca; detector. UV 254 nm. Se obtuvo ác¡do 5-(d¡met¡lam¡no)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxíl¡co (150 mg. 93%) como sól¡do amar¡llo.
Cloruro de 5-(d¡met¡lam¡no)-1.2.4-oxad¡azol-3-carbon¡lo
En un frasco de 8 -mL. se ad¡c¡onó d¡cloruro oxál¡co (60.2 mg. 0.47 mmol. 1.49 equ¡v) gota a gota a la soluc¡ón de ác¡do 5-(d¡met¡lam¡no)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxíl¡co (50 mg. 0.32 mmol. 1.00 equ¡v) en d¡clorometano (3 mL. 47.19 mmol.
148.30 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente. Después de que la reacc¡ón se term¡nó. la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar cloruro de 5-(d¡met¡lam¡no)-1.2.4-oxad¡azol-3-carbon¡lo 56 mg (crudo) como sól¡do blanco. que se ut¡l¡zó en el s¡gu¡ente paso d¡rectamente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
2.2.2-Tr¡fluoroacetato de 5-(d¡met¡lam¡no)-N-(2-fluoro-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-benc¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da
En un frasco de 8 -mL. se d¡solv¡ó [2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-fen¡l1metanam¡na (103 mg. 0.32 mmol. 1.00 equ¡v) en tetrah¡drofurano (2 mL). al cual se ad¡c¡onaron cloruro de 5-(d¡met¡lam¡no)-1.2.4-oxad¡azol-3-carbon¡lo (56 mg. 0.32 mmol. 1.00 equ¡v) y DIEA (124 mg. 0.96 mmol. 3.00 equ¡v) en secuenc¡a a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. Después de que la reacc¡ón se term¡nó. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con 10 mL de DCM y se lavó con salmuera (3 x 3 mL). La fase orgán¡ca se separó. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: columna. columna preparat¡va XBr¡dge BEH C18 OBD. 5 um. 19 mm 250 mm; fase móv¡l. aceton¡tr¡lo en agua (con TFA al 0.05%). 26% a 36% de grad¡ente en 8 m¡n; detector. UV 254nm. Se obtuvo 2.2.2-tr¡fluoroacetato de 5-(d¡met¡lam¡no)-N-(2-fluoro-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da (9 mg. 5% para 2 pasos) como sól¡do amar¡llo. HPLC: 95.4% de pureza. MS: m/z = 462.0 [M+H1+. RMN-1H (400 MHz. CD3 OD): 8 8.46-8.45 (m. 2H). 8.27 (s. 1H). 7.81-7.75 (m. 2H). 7.69-7.64 (m. 1H). 7.57 (d. J = 6.4 Hz.
1H). 4.73 (s. 2H). 4.04 (s. 3H). 3.21 (s. 6 H).
Figure imgf000091_0001
Ejemplo 58. 5-(2-Am¡nopropan-2-¡l)-N-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1-met¡l)-1.2.4-oxadiazol-3-carboxam¡da (58)
Figure imgf000091_0002
(2E)-2-(2-[[(terc-Butox¡)carbon¡l1am¡no1-2-met¡lpropanam¡do)-2-(h¡drox¡¡m¡no)acetato de et¡lo
En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se d¡solv¡ó [(Z)-N-h¡drox¡carbam¡m¡do¡l1form¡ato de et¡lo (820 mg. 6.21 mmol. 1.00 equ¡v) en N.N-d¡met¡lformam¡da (10 mL), al cual se ad¡c¡onaron HATU (3.54 g. 9.31 mmol. 1.50 equ¡v). DIEA (2.4 g. 18.57 mmol. 2.99 equ¡v) y ác¡do 2-[[(tercbutox¡)carbon¡l1am¡no1-2-met¡lpropano¡co (1.26 g. 6.20 mmol. 1.00 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. Cuando la reacc¡ón se term¡nó. se ext¡ngu¡ó por la ad¡c¡ón de 10 mL de agua y la mezcla resultante se extrajo con d¡clorometano (3 x 15 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (10% a 50% de grad¡ente) para proporc¡onar (2E)-2-(2-[[(tercbutox¡)carbon¡l1am¡no1-2-met¡lpropanam¡do)-2-(h¡drox¡¡m¡no)-acetato de et¡lo (300 mg. 15%) como sól¡do amar¡llo claro.
5-(2-[[(terc-Butox¡)carbon¡l1am¡no1propan-2-¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo
En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno. se d¡solv¡ó (2E)-2-(2-[[(terc-butox¡)carbon¡l1am¡no1-2-met¡lpropanam¡do)-2-(h¡drox¡¡m¡no)acetato de et¡lo (300 mg. 0.95 mmol. 1.00 equ¡v) en p¡r¡d¡na (10 mL) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante entonces se ag¡tó durante la noche a 110°C. Después de que la reacc¡ón se term¡nó. la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo en éter de petróleo (10% a 50% de grad¡ente) para proporc¡onar 5-(2-[[(terc-butox¡)-carbon¡l1-am¡no1propan-2-¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo (120 mg. 42%) como sól¡do blanquec¡no. MS: m/z = 300.1 [M+H1+.
Ácido 5-í2-rííterc-butox¡)carbon¡l1am¡no1propan-2-¡l)-1.2.4-oxadiazol-3-carboxíl¡co
Se preparó 5-(2-[[(terc-butox¡)carbon¡l]am¡no]-propan-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxíl¡co 80 mg (74%) a part¡r de 5-(2-[[(terc-butox¡)carbon¡l]am¡no]propan-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo usando el método 7L. MS: m/z = 272.0 [M+H]+.
Método 26X: N-(2-[3-[([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)carbamo¡l1-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l1propan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo
En un frasco de 8 -mL purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno. se d¡solv¡ó [2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-fen¡l1metanam¡na (55 mg. 0.17 mmol. 1.00 equ¡v) en N,N-d¡met¡lformam¡da (1.5 mL). al cual se ad¡c¡onaron T3P (326 mg. ¡nf equ¡v). DIEA (133 mg. 1.03 mmol. 6.03 equ¡v) y ác¡do 5-(2-[[(tercbutox¡)carbon¡l1am¡no1propan-2-¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxíl¡co (70 mg. 0.26 mmol. 1.51 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante entonces se ag¡tó durante 1 h a temperatura amb¡ente. Cuando la reacc¡ón se term¡nó. se ext¡ngu¡ó por la ad¡c¡ón de 5 mL de agua y la mezcla se extrajo con d¡clorometano (3 x 5 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar N-(2-[3-[([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]fen¡l]met¡l)carbamo¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]propan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo (60 mg. 61%) como ace¡te amar¡llo.
5-(2-Am¡nopropan-2-¡l)-N-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Se preparó 5-(2-am¡nopropan-2-¡l)-N-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1 H-p¡ razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡ r¡d¡ n-7-¡l1fen¡l1met¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da 5 mg (10%) a part¡r de N-(2-[3-[([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)carbamo¡l1-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l1propan-2-¡l)carbamato de terc-but¡l usando el método 19T. HPLC: 98.2% de pureza. MS: m/z = 476.3 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz. DMSO-d6): 813.25 (br s. 1H). 9.58-9.54 (m. 1H). 8.45 (s. 1H). 8.29 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 8.14-8.12 (m. 2H). 7.54-7.49 (m. 2H).4.59 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 3.94 (s. 3H). 2.51-2.43 (m. 2H). 1.49 (m.
6 H).
Ejemplo 59. 5-C¡cloprop¡l-N-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da (59)
Figure imgf000092_0001
Se preparó 5-c¡cloprop¡l-N-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-fen¡l]met¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da 15 mg (21%) a part¡r de ác¡do 5-c¡cloprop¡l-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxíl¡co. [2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]-p¡r¡d¡n-7-¡l]fen¡l]metanam¡na usando el método 26X. HPLC: 98.5% de pureza. MS: m/z = 459.2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz. DMSO-d6): 813.17 (br s. 1H). 9.53-9.52 (m. 1H). 8.45 (s. 1H). 8.30-8.24 (m. 2H). 8.14­ 8.13 (m. 2H). 7.56-7.46 (m. 2H). 4.57 (d. J = 5.6 Hz. 2H). 3.95 (s. 3H). 2.50-2.39 (m. 1H). 1.35-1.28 (m. 2H). 1.25-1.15 (m.
2H).
Figure imgf000093_0001
Ejemplo 60. 3-(terc-Butox¡)-N-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1 met¡l)-c¡clobutano-1 -carboxamida (60)
Figure imgf000093_0002
3-(terc-Butox¡)c¡clobutano-1-carbox¡lato de met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 30-mL purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se mezclaron 3-h¡drox¡c¡clobutano-1-carbox¡lato de met¡lo (200 mg. 1.54 mmol. 1.00 equ¡v) y d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (771.4 mg. 3.53 mmol. 2.30 equ¡v) en d¡clorometano (10 mL). al cual se ad¡c¡onó perclorato de magnes¡o (34.3 mg. 0.15 mmol. 0.10 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante entonces se agitó durante 16 h a 40°C. Cuando la reacc¡ón se term¡nó. se ext¡ngu¡ó con 10 mL de agua y la mezcla se extrajo con d¡clorometano (3 x 10 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC preparat¡va eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (50%) para proporc¡onar 3-(terc-butox¡)c¡clobutano-1-carbox¡lato de met¡lo (200 mg. 70%) como ace¡te amar¡llo. MS: m/z = 187.1 [M+H]+.
Ác¡do 3-(terc-butox¡)c¡clobutano-1-carboxíl¡co
Se preparó ác¡do 3-(terc-butox¡)c¡clobutano-1-carboxíl¡co 85 mg (70%) a part¡r de 3-(terc-butox¡)-c¡clobutano-1-carbox¡lato de met¡lo usando el método 7L. MS: m/z = 173.0 [M+H]+.
3-(terc-Butox¡)-N-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)c¡clobutano-1-carboxam¡da
En un matraz de fondo redondo de 20-mL purgado y manten¡do con una atmósfera de n¡trógeno. se d¡solv¡ó [2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1-p¡r¡d¡na-7-¡l1fen¡l1metanam¡na (100 mg. 0.31 mmol. 1.00 equ¡v) en N.N-d¡met¡lformam¡da (5 ml). al cual se ad¡c¡onaron ác¡do 3-(terc-butox¡)c¡clobutano-1-carboxíl¡co (80 mg. 0.46 mmol. 1.50 equ¡v). HATU (180 mg. 0.47 mmol. 1.50 equ¡v) y DIEA (240 mg. 1.86 mmol. 6.00 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante se agitó durante 16 h a temperatura amb¡ente. Cuando la reacc¡ón se term¡nó. se ext¡ngu¡ó por 10 mL de agua y la mezcla se extrajo con d¡clorometano (3 x 10 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: columna. columna preparat¡va XBr¡dge C18 OBD. 5 um. 19 mm. 250 mm; fase móv¡l. aceton¡tr¡lo en agua (con NH4 HCO310 mM). 32% a 45% de grad¡ente en 19 m¡n; detector. UV 254 nm. Se obtuvo 3-(terc-butox¡)-N-([2-fluoro 4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)ciclobutano-1-carboxam¡da (20 mg, 13%) como un sólido blanco. HPLC: 98,4% de pureza. MS: m/z = 477,2 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDaOD): 8 8,33-8,32 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,12-4,10 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,75-2,59 (m, 1H), 2,52-2,36 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,19 (s, 9H).
Esquema de reacción 29
Figure imgf000094_0001
Ejemplo 61. N-([2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fenil1met¡l)-6-met¡l-2-azaesp¡ro-[3,31heptano-2-carboxamida
Figure imgf000094_0002
N-(2-[3-[([2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)carbamo¡l1-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l1propan-2 -il)carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se suspendió hidruro de sodio (60% en aceite, 12,50 mg, 0,52 mmol, 1,10 equiv) en tetrahidrofurano (5 ml), al cual se adicionó una solución de bromuro de metiltrifeni lfosfa n i o (507,3 mg, 1,42 mmol, 3,0 equiv) en DMSO (2 ml) gota a gota a 0°C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Entonces se adicionó una solución de 6-oxo-2-azaespiro[3,31heptano-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,47 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante otros 16 h a temperatura ambiente. Cuando la reacción se terminó, se extinguió por la adición de 10 mL de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (5% a 20% de gradiente) para proporcionar 6-metilideno-2-azaesp¡ro-[3,31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo (50 mg, 50%) como un sólido amarillo.
N-([2-Fluoro-4-[2-(1-metil-1H-p¡ razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1metil)-6-met¡l-2-azaesp¡ro[3,31heptano-2-carboxamida
Se preparó N-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡rid¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)-6-met¡l-2-azaespiro[3,31heptano-2-carboxamida 30 mg (27% para 3 pasos) a partir de 6-metilideno-2-azaesp¡ro[3,31heptano-2-carboxilato de terc-butilo y [2-fluoro-4-[2-(1-metil-1 H-p¡razol-4-¡l)-3H-im¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1-metanam¡na usando el método 1G, 19T y 23W. HPLC: 99,8% de pureza. MS: m/z = 460,1 [M+H1+. RMN-1H (300 MHz, CD3 OD): 88,31-8,21 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,82-7,75 (m, 2H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (br s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,95-3,94 (m, 5H), 3,83 (s, 2H), 2,37-2,13 (m, 3H), 1,78-1,73 (m, 2H), 1,04-1,02 (m, 3H).
Esquema de reacción 30
Figure imgf000095_0001
Ejemplo 67. 5-terc-But¡l-N-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)-1.2-oxazol-3-carboxamida (67)
Figure imgf000095_0002
Se preparó 5-terc-but¡l-N-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]fen¡l]met¡l)-1,2-oxazol-3-carboxam¡da 20 mg (14%) a part¡r de [2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]fen¡l]metanam¡na y ác¡do 5-terc-but¡l-1,2-oxazol-3-carboxíl¡co usando el método 26X. HPLC: 98,8% de pureza. MS: m/z = 474,3 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 813,40 (br s, 1H), 9,35-9,34 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,30-8,25 (m, 2H), 8,16-8,14 (m, 2H), 7,54-7,49 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,58-4,56 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
Ejemplo_____ 69.______5-terc-But¡l-N-[[2-fluoro-4-(2-[5-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l1met¡l1-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da (69)
Figure imgf000095_0003
[2-Fluoro-4-(2-[5-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l1metanam¡na
Se preparó [2-fluoro-4-(2-[5-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡n-2-il]-3H-imidazo[4,5-b1p¡rid¡n-7-il)-fenil1metanam¡na 100 mg (38% para 2 pasos) a part¡r de N-[[4-(2,3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l]met¡l]carbamato de terc-but¡lo y 5-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l]p¡r¡d¡na-2-carbaldehído usando el método 19S y 19T. MS: m/z = 432,1 [M+H]+
Método_____ 37Y:_____ 5-terc-But¡l-N-[[2-fluoro-4-(2-[5-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l1met¡l1-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da:
En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se d¡solv¡ó [2-fluoro-4-(2-[5-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l1metanam¡na (80 mg, 0,19 mmol, 1,00 equ¡v) en metanol (3 ml), al cual se ad¡c¡onaron 5-terc-but¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo (44 mg, 0,22 mmol, 1,20 equiv) y TEA (93,80 mg, 0,93 mmol, 5,00 equiv) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Cuando la reacción se terminó, se extinguió por la adición de 5 mL de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones: columna: Gemini-NX 5u C18 110A, AXIA Packed 150 x 21,2 mm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4 HCO310 mM), 30% a 60% de gradiente en 10 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo 5-terc-butil-N-[[2-fluoro-4-(2-[5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil]metil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (10 mg, 9%) como sólido blanco. HPLC: 98,1% de pureza. MS: m/z = 584,5 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 813,84 (br s, 1H), 9,56 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8 , 6 6 (s, 1H), 8,42-8,19 (m, 4H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 2H), 4,61-4,59 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,42­ 2,27 (m, 8 H), 2,15 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
Esquema de reacción 35
Figure imgf000096_0001
Ejemplo 70. 5-terc-But¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l)-met¡l1-1,2.4-oxadiazol-3-carboxamida (70)
Figure imgf000096_0002
1-(2-H¡droxiet¡l)-1H-p¡razol-4-carbaldehído
En un tubo sellado de 30-mL, se mezclaron 1H-pirazol-4-carbaldehído (500 mg, 5,20 mmol, 1,00 equiv), carbonato de potasio (1,08 mg, 7,80 mmol, 1,50 equiv) y 2-bromoetan-1-ol (775,3 mg, 6,20 mmol, 1,19 equiv) en CH3 CN (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se irradió con microondas durante 40 min a 150°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (1% a 5% de gradiente) para proporcionar 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (650 mg, 89%) como sólido amarillo. MS: m/z =140,8 [M+H]+.
-erc- u¡- - - uoro- - - - - ¡ rox¡e¡ - -p¡razo- -¡ - -¡m¡ azo . - p¡r¡ ¡n- -¡ en¡ me¡ - . . -oxa ¡azo- -carboxamida
Se preparó 5-terc-but¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]fen¡l)met¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da 10 mg (10% para 3 pasos) a part¡r de N-[[4-(2,3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l]met¡l]carbamato de terc-but¡lo. 1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-carbaldehído y ác¡do 5-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxíl¡co usando el método 15P. 19T y 26X. HPLC: 97.2% de pureza. MS: m/z = 505.1 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CD3 OD): 8 8.56 (s. 1H).
8.48 (br s. 1H). 8.31(s. 1H). 7.77-7.58 (m. 4H). 4.75-4.74 (m. 2H). 4.38-4.34 (m. 2H). 3.96-3.95 (m. 2H). 1.49 (s. 9H).
Esquema de reacc¡ón 36
Figure imgf000097_0001
Ejemplo 72. N-[(4-[2-[ 1 -(2-am¡noet¡l)-1 H-p¡ razol-4-¡ll-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡ r¡d¡ n-7-¡H-2-fluorofen¡hmetMl-5-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da (72)
Figure imgf000097_0002
1-[2-(1.3-D¡oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-2-¡l)et¡ n -1H-p¡razol-4-carbaldehído
En un frasco de 30-mL. se mezclaron 1H-p¡razol-4-carbaldehído (2.0 g. 20.81 mmol. 1.00 equ¡v). 2-(2-bromoet¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-1.3-d¡ona (6.3 g. 24.98 mmol. 1.20 equ¡v) y Cs2CO3 (13.5 g. 41.63 mmol. 2.00 equ¡v) en CH3 CN (10 mL) a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se ¡rrad¡ó con m¡croondas durante 40 m¡n a 150°C. Después de que la reacc¡ón se term¡nó. la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. se d¡luyó con 10 mL de agua y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 10 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo en éter de petróleo (1% a 50% de grad¡ente) para proporc¡onar 1-[2-(1.3-d¡oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-2-¡l)et¡l]-1H-p¡razol-4-carbaldehído (800 mg. 14%) como un sól¡do blanco. MS: m/z =270.0 [M+H]+.
5-terc-But¡l-N-[[4-(2-[1-[2-(1.3-d¡oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-2-¡l)et¡l1-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1-p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluorofen¡ n met¡ n -1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Se preparó 5-terc-but¡l-N-[[4-(2-[1-[2-(1.3-d¡oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-2-¡l)et¡l1-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l1-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da 150 mg (76% para 3 pasos) a part¡r de N-[[4-(2.3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l]met¡l]-carbamato de terc-but¡lo. 1-[2-(1.3-d¡oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-2-¡l)et¡l]-1H-p¡razol-4-carbaldehído y 5-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo usando el método 19S. 19T y 37Y. MS: m/z = 634.1 [M+H]+.
. . . carboxamida
En un matraz de fondo redondo de 10-mL purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se d¡solv¡ó 5-tercbut¡l-N-[[4-(2-[1-[2-(1.3-d¡oxo-2.3-d¡h¡dro-lH-¡so¡ndol-2-¡l)et¡l1-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l1-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da (120 mg. 0.19 mmol. 1.00 equ¡v) en etanol (3 mL). al cual se ad¡c¡onó h¡drato de h¡draz¡na (18.9 mg. 0.38 mmol. 2.00 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante entonces se ag¡tó durante 2 h a 60°C. Después de que la reacc¡ón se term¡nó. la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. se d¡luyó con 5 mL de agua y se extrajo con d¡clorometano (3 x 10 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con metanol en d¡clorometano (5% a 20% de grad¡ente) para proporc¡onar N-[(4-[2-[1-(2-am¡noet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4.5-b1-p¡r¡d¡n-7-¡l1-2-fluorofen¡l)met¡l1-5-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da ( 1 0 mg. 1 0 %) como un sól¡do blanco. HPLC: 99.3% de pureza. MS: m/z = 504.2 [M+H1+. RMN-1H (400 MHz. CD3 OD): 8 8.42 (s. 1H). 8.34 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 8.25(s. 1H). 7.88-7.86 (m. 2H). 7.64-7.60 (m.1H).7.43-7.41 (m. 1H).4.89 (s. 2H). 4.34 (t. J = 6.0 Hz. 2H). 3.18­ 3.15 (m. 2H). 1.50 (s. 9H).
Ejemplo 75. 5-terc-But¡l-N-([2-fluoro-4-[2-(4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da (75)
Figure imgf000098_0001
N-([2-Fluoro-4-[2-(4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡ r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)carbamato
En un matraz de fondo redondo de 30-mL purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno. se d¡solv¡eron N-[[4-(2.3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l1-met¡l1carbamato de terc-but¡lo (150 mg. 0.45 mmol. 1.00 equ¡v) y 4-metox¡p¡r¡d¡na-2-carbaldehído (74 mg. 0.54 mmol. 1.20 equ¡v) en N.N-d¡met¡lformam¡da (5 ml) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante entonces se ag¡tó durante 16 h a 130°C. Después de que la reacc¡ón se term¡nó. la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con metanol en d¡clorometano (1% a 10% de grad¡ente) para proporc¡onar N-([2-fluoro-4-[2-(4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)carbamato de terc-but¡lo (130 mg. 6 4 %) como sól¡do amar¡llo. MS: m/z =450.2[M+H1+.
5-terc-But¡l-N-([2-fluoro-4-[2-(4-metox¡p¡ r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Se preparó 5-terc-but¡l-N-([2-fluoro-4-[2-(4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1-met¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da 15 mg (12% para 2 pasos) a part¡r de N-([2-fluoro-4-[2-(4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)carbamato de terc-but¡lo y 5-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-3-carbox¡lato usando el método 19T y 37Y. HPLC: 99.3% de pureza. MS: m/z = 502.1 [M+H1+. RMN-1H (300 MHz. CD3 OD): 88.73 (d. J = 6 .6 Hz. 1H). 8 . 6 6 (d. J = 5.7 Hz 1H).
8.32 (d. J = 2.6 Hz. 1H). 8.11-7.94 (m. 2H). 7.84 (d. J = 5.7 Hz. 1H). 7.70 (t. J = 7.8 Hz. 1H). 7.57-7.55 (m. 1H). 4.77 (s.
2H). 4.23 (s. 3H). 1.50 (s. 9H).
Esquema de reacción 39
Figure imgf000099_0001
Ejemplo 76. 5-terc-But¡l-N-[(4-[2-[5-(1.2-d¡h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-2-fluorofen¡l)-met¡l1-1.2.4-oxadiazol-3-carboxamida (76)
Figure imgf000099_0002
-(6-Bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-oxoacetato de et¡lo
A -78°C. en un matraz de fondo redondo de 500-mL purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se d¡solv¡ó 2.5-d¡bromop¡r¡d¡na (10 g. 42.2 mmol. 1.00 equ¡v) en Et2 O (200 mL). al cual se ad¡c¡onó la soluc¡ón de n-BuL¡ (1 M en THF. 21.23 mL. 212.3 mmol. 5.03 equ¡v) gota a gota. La soluc¡ón resultante se ag¡tó a -78°C durante 1 h bajo n¡trógeno. y entonces se ad¡c¡onó oxalato de d¡et¡lo (8 mL. 38.32 mmol. 0.91 equ¡v) gota a gota. La reacc¡ón se dejó ag¡tar a -78°C durante 10 m¡n. se calentó hasta 0°C y se ag¡tó durante otras 2 h a 0°C. Cuando la reacc¡ón se term¡nó. se ext¡ngu¡ó por 50 mL de soluc¡ón de NH4Cl saturada y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 100 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo en éter de petróleo (5% a 20% de grad¡ente) para proporc¡onar 2-(6-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-oxoacetato de etilo (1.8 g. 17%) como ace¡te amar¡llo. MS: m/z =258.2 [M+H]+.
-(6-Bromop¡r¡d¡n-3-¡l)etano-1.2-d¡ol
En un matraz de fondo redondo de 100-mL. se d¡solv¡ó 2-(6-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-oxoacetato de et¡lo (1.8 g. 6.97 mmol.
1.00 equ¡v) en etanol (20 mL). al cual se ad¡c¡onó lentamente NaBH4 (480 mg. 12.69 mmol. 1.82 equ¡v) a 0°C. La soluc¡ón resultante entonces se ag¡tó durante 4 h a temperatura amb¡ente. Cuando la reacc¡ón se term¡nó. se ext¡ngu¡ó por 15 mL de agua y la mezcla se extrajo con d¡clorometano (3 x 20 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 1-(6-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)etano-1.2-d¡ol (1.2 g.
79%) como un sól¡do amar¡llo. MS: m/z = 218.0 [M+H]+.
-Bromo-5-(2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)p¡r¡d¡na
En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se d¡solv¡ó 1-(6-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)etano-1,2-d¡ol (900 mg. 4,13 mmol, 1.00 equ¡v) en acetona (15 mL), al cual se ad¡c¡onó ptoluenosulfonato de p¡r¡d¡n¡o (320 mg. 5,51 mmol. 1,33 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante entonces se agitó durante 3 h a 60°C. Después de que la reacc¡ón se term¡nó, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con 45 mL de d¡clorometano y se lavó con 10 mL de agua. La capa orgán¡ca se separó. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo en éter de petróleo (5% a 50% de grad¡ente) para proporc¡onar 2-bromo-5-(2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)-p¡r¡d¡na (450 mg. 42%) como un ace¡te amar¡llo. MS: m/z =258,1 [M+H]+.
5-(2.2-D¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)-2-eten¡lp¡ r¡d¡na
En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se mezclaron 2-bromo-5-(2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)p¡r¡d¡na (150 mg. 0.58 mmol. 1,00 equ¡v), tr¡but¡l(eten¡l)estanano (277 mg. 0.87 mmol. 1.48 equ¡v) y Pd(PPh3)4 (67 mg. 0.06 mmol. 0,10 equ¡v) en tolueno (5 mL) a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante entonces se ag¡tó durante la noche a 120°C. Después de que la reacc¡ón se term¡nó, la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡luyó con 30 mL de d¡clorometano y se lavó con 10 mL de agua. La capa orgán¡ca se separó. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo en éter de petróleo (5% a 50% de grad¡ente) para proporc¡onar 5-(2,2-d¡met¡l-1.3-d¡oxolan-4-¡l)-2-eten¡lp¡r¡d¡na (40 mg. 34%) como un ace¡te amar¡llo. MS: m/z = 206,0 [M+H]+.
5-(2.2-D¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)-2-eten¡lp¡ r¡d¡na
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se d¡solv¡ó 5-(2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)-2-eten¡lp¡r¡d¡na (300 mg. 1.46 mmol.
1,00 equ¡v) en una mezcla de tetrah¡drofurano (2 mL) y agua (0.4 mL). al cual se ad¡c¡onó soluc¡ón de NaIO4 (1.25 g. 5,84 mmol. 4,00 equ¡v) y OsO4 (17 M en agua. 0.4 mL. 7,73 mmol. 5.29 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante entonces se agitó durante 2 h a temperatura amb¡ente. Después de que la reacc¡ón se term¡nó, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con 5 ml de agua y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 5 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 5-(2,2-d¡met¡l-1.3-d¡oxolan-4-¡l)p¡r¡d¡na-2-carbaldehído (280 mg. 92%) como ace¡te negro. MS: m/z = 208,0[M+H]+.
5-terc-But¡l-N-[(4-[2-[5-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)p¡ r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-2-fluorofen¡l)met¡l1-1,2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Se preparó 5-terc-but¡l-N-[(4-[2-[5-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-2-fluoro-fen¡l)met¡l1-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da 5.5 mg (6% para 3 pasos) a partí r de N-[[4-(2,3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l1carbamato de terc-but¡lo, 5-(2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)p¡r¡d¡na-2-carbaldehído. 5-terc-but¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-carbox¡lato usando el método 1H. 19T y 37Y. HPLC: 98.3% de pureza. MS: m/z = 532,2 [M+H1+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 813,90 (br s.
1H). 9,54 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 8,72 (d. J = 1.9 Hz. 1H). 8,45-8,33 (m. 2H). 8,22-8,19 (m. 2H). 8,01-7,97 (m. 1H). 7,69-7,50 (m. 2H). 4,71 (t. J = 5.9 Hz. 1H). 4,60-4,59 (m. 2H). 3,66-3,45 (m. 4H). 1.43 (s. 9H).
Esquema de reacc¡ón 40
Figure imgf000100_0001
Ejemplo 77. 5-terc-but¡l-N-([2-fluoro-5-met¡l-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1-met¡l)-1.2.4-oxadiazol-3-carboxamida
Figure imgf000101_0001
4-Bromo-2-fluoro-5-met¡lbenzam¡da
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se d¡solv¡ó 4-bromo-2-fluoro-5-met¡lbenzon¡tr¡lo (5 g. 23.36 mmol. 1.00 equ¡v) en una mezcla de ác¡do sulfúr¡co (40 mL) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co (10 mL) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante entonces se ag¡tó durante la noche a 80°C. Cuando la reacc¡ón se term¡nó. se d¡luyó con 200 mL de agua/h¡elo y ocurr¡ó la prec¡p¡tac¡ón. El prec¡p¡tado resultante se recolectó por f¡ltrac¡ón. se enjuagó con agua y se secó bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 4-bromo-2-fluoro-5-met¡lbenzam¡da (4.8 g. 89%) como un sól¡do blanco. MS: m/z =232.1 [M+H]+.
5-(2.2-D¡met¡l-1.3-d¡oxolan-4-¡l)-2-eten¡lp¡ r¡d¡na
En un matraz de fondo redondo de 100-mL. se d¡solv¡ó 4-bromo-2-fluoro-5-met¡lbenzam¡da (2.14 g. 9.22 mmol. 1.00 equ¡v) en THF (920 mL). al cual se ad¡c¡onó la soluc¡ón de BH3 (1M en THF. 20.9 mL. 209 mmol. 22.66 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante la noche a 60°C. Cuando la reacc¡ón se term¡nó. se ext¡ngu¡ó por la ad¡c¡ón lenta de 5 mL de soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno (6 N) y el valor pH de la mezcla resultante se ajustó a 9 usando NaHCO3. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 20 mL) y las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar (4-bromo-2-fluoro-5-met¡lfen¡l)metanam¡na (2.0 g. 99%) como un ace¡te amar¡llo claro. MS: m/z =218.1 [M+H]+.
5-terc-but¡l-N-([2-fluoro-5-met¡l-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Se preparó 5-terc-but¡l-N-([2-fluoro-5-met¡l-4-[2-(1-met¡l-1 H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-fen¡l1met¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da 15 mg (1.6% para 7 pasos) a part¡r de (4-bromo-2-fluoro-5-met¡lfen¡l)-metanam¡na. d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo. 4.4.4'.4'.5.5. 5'.5'-octamet¡l-2.2'-b¡(1.3.2-d¡oxaborolano). 4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na. 1-met¡l-1H-p¡razol-4-carbaldehído y 5-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-3-carbox¡lato usando el método 19Q. 1E. 2J. 1G. 19S. 19T y 37Y. HPLC: 99.8% de pureza. MS: m/z = 489.1 [M+H1+. RMN-1H (400 MHz. CD3 OD): 88.36-8.30 (m. 2H). 8.15 (s. 1H). 7.45­ 7.42 (m. 1H). 7.17-7.13 (m. 2H). 4.70 (s. 2H). 3.98 (s. 3H). 2.17 (s. 3H). 1.50 (s. 9H).
Ejemplo 79. 5-terc-But¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-fen¡l)met¡l1-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da (79)
Figure imgf000101_0002
Se preparó 5-terc-but¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l)met¡l1-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da 13 mg (7.2% para 4 pasos) a part¡r de 5-fluorop¡r¡d¡na-2-carbaldehído. 1-met¡lp¡peraz¡na. N-[[4-(2.3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluoro-fen¡l1met¡l1carbamato de terc-but¡lo. 5-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-3-carbox¡lato usando el método 15O, 15P, 19T y 37Y. HPLC: 99,1% de pureza. MS: m/z = 570,4 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3 OD): 8 8,46 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,29 (d, J =8 , 8 Hz, 1H), 8,25-7,90 (m, 2H), 7,70-7,58 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 3,47-3,44 (m, 4H), 2,68-2,65 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
Ejemplo 80. 5-terc-But¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l)met¡l1-1,2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da (80)
Figure imgf000102_0001
Se preparó 5-terc-but¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(p¡ rrol¡d¡n-1 -¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡ r¡d¡ n-7-¡l]fen¡l)met¡l1-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da 10 mg (4% para 4 pasos) a part¡r de 5-fluorop¡r¡d¡na-2-carbaldehído, p¡rrol¡d¡na, N-[[4-(2,3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l1-met¡l1carbamato de terc-but¡lo y 5-terc-but¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-carbox¡lato usando el método 15O, 15P, 19T y 37Y. HPLC: 92,0% de pureza. MS: m/z = 541,4 [M+H1+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 813,42 (br s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,35-8,33 (m, 2H), 8,29-8,26 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,10-7,09 (m, 1H), 4,60-4,58 (m, 2H), 3,39-3,36 (m, 4H), 2,01-2,00 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo 81. 5-terc-But¡l-N-[(4-[2-[5-(2.6-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-2-fluorofen¡l)met¡l1-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da (81)
Figure imgf000102_0002
Se preparó 5-terc-but¡l-N-[(4-[2-[5-(2,6-d¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-2-fluorofen¡l)met¡l1-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da 30 mg (13,8% para 4 pasos) a part¡r de 5-fluorop¡r¡d¡na-2-carbaldehído, 2,6-d¡met¡lmorfol¡na, N-[[4-(2,3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l1carbamato de terc-but¡lo, 5-terc-but¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-carbox¡lato usando el método 15O, 15P, 19T y 37Y. HPLC: 97,8% de pureza. MS: m/z = 585,3 [M+H1+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,57 (s, 1H), 8,46-8,44 (m, 1H), 8,37-8,27 (m, 2H), 8,27-8,16 (m, 2H), 7,60-7,48 (m, 3H), 4,61-4,59 (m, 2H), 3,87-3,85 (m, 2H), 3,74-3,65 (m, 2H), 2,46-2,40 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,23-1,18 (m, 6 H).
. . .
2.4-oxadiazol-3-carboxam¡da (82)
Figure imgf000103_0001
Se preparó 5-terc-but¡l-N-[(4-[2-[5-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-2-fluorofen¡l)met¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da 2o mg (12.3% para 4 pasos) a part¡ r de 5-fluorop¡r¡d¡na-2-carbaldehído, clorh¡drato de 4.4-d¡fluorop¡per¡d¡na. N-[[4-(2.3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l1carbamato de terc-but¡lo. 5-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-3-carbox¡lato usando el método 15O. 15P. 19T y 37Y. HPLC: 96.5% de pureza. MS: m/z = 591.1 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz. DMSO-d6): 813.65 (br s. 1H). 9.59-9.48 (m. 1H). 8.50 (d. J = 2.8 Hz. 1H). 8.39-8.11(m. 4H). 7.64-7.48 (m. 3H). 4.61-4.59 (m. 2H). 3.59-3.57 (t. J = 5.9 Hz. 4H). 2.10-2.06 (m. 4H). 1.43(s. 9H).
Ejemplo 83. 5-terc-But¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l) met¡ n -1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da (83)
Figure imgf000103_0002
Se preparó 5-terc-but¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]fen¡l)met¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da 20 mg (7% para 4 pasos) a part¡r de 5-fluorop¡r¡d¡na-2-carbaldehído. p¡per¡d¡na. N-[[4-(2.3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l]met¡l]carbamato de terc-but¡lo y 5-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-3-carbox¡lato usando el método 15O. 15P. 19T y 37Y. HPLC: 98.9% de pureza. MS: m/z = 555.2 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz. DMSO-d6): 89.57­ 9.54 (m. 1H). 8.43-8.36 (m. 2H). 8.26-8.11 (m. 3H). 7.60-7.45 (m. 3H). 4.61-4.59 (m. 2H). 3.40-3.39 (m. 4H). 1.63-1.59 (m.
6H). 1.43(s. 9H).
empo . -terc- ut¡- -r - uoro- -r -r - - ¡ rox¡p¡per¡ ¡n- -¡ p¡r¡ ¡n- -¡ - -¡m¡ azor . - p¡r ¡n- -¡ -en¡ met¡ -2.4-oxadiazol-3-carboxam¡da (84)
Figure imgf000104_0001
Se preparó 5-terc-but¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b]-p¡r¡d¡n-7-¡l]fen¡l)met¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da 18 mg (13% para 4 pasos) a part¡r de 5-fluorop¡r¡d¡na-2-carbaldehído, p¡per¡d¡n-4-ol. N-[[4-(2.3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l1carbamato de terc-but¡lo, 5-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-3-carbox¡lato usando el método 15O. 15P. 19T y 37Y. HPLC: 96.7% de pureza. MS: m/z = 571.3 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz. DMSO-d6): 89.56 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 8.44-8.40 (m. 1H). 8.35-8.30 (m. 2H). 8.28-8.16 (m. 2H). 7.88 (m. 1H). 7.58-7.50 (m. 3H). 4.61-4.60 (m.
2H). 3.79-3.71 (m. 3H). 3.13-3.08 (m. 2H). 2.12-1.61 (m. 2H). 1.53-1.43 (m. 12H).
Ejemplo 85. 5-terc-But¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(1-met¡l-1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡ n fen¡l)met¡ n -1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da; ác¡do tr¡fluoroacét¡co (85)
Figure imgf000104_0002
Se preparó 5-terc-but¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(1-met¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]fen¡l)met¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da; ác¡do tr¡fluoroacét¡co 3 mg (0.8% para 4 pasos) a part¡r de 5-bromop¡r¡d¡na-2-carbaldehído. 1-met¡l-4-(tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡na. N-[[4-(2.3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l]-met¡l]carbamato de terc-but¡lo. 5-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-3-carbox¡lato usando el método 1F. 15O. 19T y 37Y. HPLC: 96.0% de pureza. MS: m/z = 567.4 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz. DMSO-d6): 813.92 (s. 1H). 9.84 (br s. 1H). 9.55 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 8.95-8.88 (m. 1H). 8.48-8.28 (m. 3H). 8.26-8.09 (m. 2H). 7.68-7.51 (m. 2H). 6.51 (s. 1H). 4.61-4.59 (m.
2H). 3.92-3.91 (s. 2H). 3.44-3.31 (m. 3H). 2.90-2.89 (m. 4H). 1.44 (s. 9H).
. . . .
carboxamida (87)
Figure imgf000105_0001
Se preparó 5-terc-but¡l-N-([3-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]fen¡l]met¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da 31.4 mg (1.2% para 7 pasos) a part¡r de (3-bromofen¡l)metanam¡na, d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo.
4.4.4'.4'.5.5.5'.5'-octamet¡l-2.2'-b¡(1.3.2-d¡oxaborolano). 4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na. 1-met¡l-1H-p¡razol-4-carbaldehído.
5-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-3-carbox¡lato usando el método 19Q. 19R. 2J. 1G. 19S. 19T y 37Y. HPLC: 99.8% de pureza. MS: m/z =557.1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz. DMSO): 813.33 (br s. 1H). 9.58-9.54 (m. 1H). 8.40-8.37 (m. 2H). 8.29-8.27 (m. 1H). 8.21-8.18 (m. 1H). 8.07 (s. 1H). 7.54-7.40 (m. 3H). 4.60-4.58 (m. 2H). 3.95 (s. 3H). 1.40 (s. 9H).
Esquema de reacc¡ón 41
Figure imgf000105_0002
Ejemplo 88. 5-terc-Butil-N-([2-metil-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4.5-b1piridin-7-il1fenil1metil)-1.2.4-oxadiazol-3-carboxam¡da (88)
N-rí3-Bromo-2-metilfen¡l)met¡l1carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se disolvió 3-bromo-2-metilbenzaldehído (2 g, 10,0 mmol, 0,34 equiv) en acetonitrilo (24 mL), al cual se adicionaron carbamato de terc-butilo (3,5 g, 29,88 mmol, 1,00 equiv), Et3 SiH (3,5 g, 30,10 mmol, 1,01 equiv) y ácido trifluoroacético (940 mg, 8,24 mmol, 0,28 equiv) a temperatura ambiente. La solución resultante entonces se agitó durante 5 días a temperatura ambiente. Después de que la reacción se terminó la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar N-[(3-bromo-2-met¡lfen¡l)met¡l]-carbamato de terc-butilo (1,5 g, 17%) como sólido amarillo.
5-terc-But¡l-N-([2-met¡l-3-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxamida
Se preparó 5-terc-but¡l-N-([2-met¡l-3-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]fen¡l]met¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxamida 40,5 mg (14,9% para 6 pasos) a partir de (N-[(3-bromo-2-met¡lfen¡l)met¡l]carbamato de terc-butilo, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano), 4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na, 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído y 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato usando el método 19Q, 19R, 2J, 1G, 7K, 19T y 37Y. HPLC: 98,2% de pureza. MS: m/z = 471,2 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 813,30 (br s, 1H), 12,55 (br s, 1H), 9,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,48 -8,33 (m, 2H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,48-7,21 (m, 3H), 7,05-7,03(m, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,92-3,89 (m, 3H), 2,14­ 2,13 (m, 3H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo_89,_4;terc;Bu;ti^^[(4;12J5-(diim e t^ ^ li^ o jp ir^ i^ ^ ;^ :3H^m^azol4,5-b]piridi^^;i^2 f^o ro fen ii^ n e t^ ;b e n ^ a m ^ (89)
Figure imgf000106_0001
Se preparó 4-terc-but¡l-N-[(4-[2-[5-(d¡met¡lam¡no)-p¡r¡d¡n-2-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-2-fluorofen¡l)-met¡l]benzam¡da 20 mg (7,3% para 3 pasos) a partir de N-p-^^-diam inopiridin^-il^-fluorofenillm etillcarbam ato de terc-butilo, 5-(dimetilamino^iridina^-carbaldehído, cloruro de 4-terc-butilbenzoilo usando el método 7K, 19T y 22V. HPLC: 98,9% de pureza. MS: m/z = 523,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 813,48 (br s, 1H), 9,04 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,29-8,27 (m, 2H), 8,23-8,11 (m, 3H), 7,90-7,83 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 4H), 7,24-7,21 (m, 1H), 4,61-4,59 (m, 2H), 3,05 (s, 6H), 1,29 (s, 9H).
______ ______
metillazetidina-1-carboxamida (90)
Figure imgf000107_0001
Se preparó 3-(terc-butox¡)-N-[(4-[2-[5-(d¡metil-am¡no)pi ridi n-2-¡l1-3H-im¡dazo[4.5-b]pir¡din-7-¡l]-2-fl uorofen¡l)metil]azetidina-1-carboxamida 20 mg (l4,0%) a partir de (6-[7-[4-(am¡nomet¡l)-3-fluorofen¡l]-3H-im¡dazo[4,5-b]-p¡r¡d¡n-2-¡l]-N,N-dimetilpiridin-3-amina y 3-(terc-butoxi)-azetidina usando el método 23W. HPLC: 97.5% de pureza. MS: m/z = 518.2 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz. DMSO-d6): 813.48 (s. 1H). 8.33 (t. J = 5.4Hz. 1H). 8.23-8.20 (m. 3H). 8.12 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7,55­ 7.47 (m. 2H). 7.29-7.25 (m. 1H). 6.94 (t. J = 5.9Hz. 1H). 4.47 (t. J = 6.3 Hz. 1H). 4.32-4.31 (m. 2H). 4.07-4.02 (m. 2H).
3.64-3.59 (m. 2H). 3.07 (s. 6H). 1.12 (s. 9H).
Esquema de reacción 42
Figure imgf000107_0002
Ejemplo 91. 3-(terc-Butox¡)-N-[2-(h¡drox¡met¡l)-3-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1-azet¡d¡na-1-carboxamida (91)
Figure imgf000107_0003
4-terc-But¡l-N-[(4-[2-[5-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-2-fluorofen¡l)met¡l1benzam¡da
A 0°C. en un matraz de fondo redondo de 100-mL. se disolvieron (2-amino-6-bromofenil)metanol (950 mg. 4.70 mmol.
1.00 equiv) e imidazol (1.01 g. 14.09 mmol. 3.00 equiv) en N.N-dimetilformamida (15 mL). al cual se adicionó TBSCl (1.49 g. 9.39 mmol. 2.00 equiv). La solución resultante entonces se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de que la reacción se terminó. la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con 30 mL de acetato de etilo. La mezcla se lavó con salmuera (4 x 10 mL). y entonces la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (5% a 25% de gradiente) para proporcionar 3-bromo-2-[[(terc-butMdimetilsilil)oxi]metil]anMina (0,95 g, 61%) como un aceite marrón. MS: m/z =316,2 [M+H]+.
3-(terc-Butox¡)-N-[2-(h¡drox¡met¡l)-3-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-il1fen¡l1azet¡d¡na-1-carboxam¡da Se preparó 3-(terc-butox¡)-N-[2-(h¡drox¡metN)-3-[2-(1-metN-1H-p¡razol-4-N)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡nd¡n-7-¡l]fen¡l]azet¡d¡na-1-carboxamida 20 mg (6,6% para 5 pasos) a partir de 3-bromo-2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil1-anilina, 3-(tercbutoxi)azetidina, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano), 4-cloro-3-nitro-piridin-2-amina, 1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldehído usando el método 20U, 19R, 2J, 1G y 15P. HPLC: 96,1% de pureza. MS: m/z = 476,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 813,45 (br s, 1H), 8,59-8,25 (m, 3H), 8,22-8,01 (m, 1H), 7,98-7,85 (m, 1H), 7,49-7,31 (m, 1H), 7,15-7,14 (n, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 4,42-4,41 (m, 2H), 4,25-4,15 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,85-3,65 (m, 2H), 1,15 (s, 9H).
Esquema de reacción 43
Figure imgf000108_0001
Ejemplo 92. 2-terc-Butll-5-([2-fluoro-4-[2-(1-metll-1H-p¡razol-4-ll)-3H-lmldazo[4.5-b1plrldln-7-ll1fenll1metll)-4H.5H.6H-t¡eno[2.3-c1p¡rrol-6-ona (92)
Figure imgf000108_0002
3-(Bromometil)-5-terc-but¡lt¡ofeno-2-carbox¡lato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se disolvió 5-terc-butil-3-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (1,00 g, 4,71 mmol, 1,00 equiv) en CCU (40 mL), al cual se adicionaron NBS (1,01 g, 5,67 mmol, 1,20 equiv) y AIBN (77,34 mg, 0,47 mmol, 0,10 equiv) a temperatura ambiente. La solución resultante entonces se agitó durante 16 h a 90°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con 30 mL de acetato de etilo. La mezcla se lavó con salmuera (4 x 10 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar 3-(bromometil)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato de metilo (1,2 g, 87%) como aceite amarillo.
3-([[(4-Bromo-2-fluorofen¡l)met¡l1am¡no1met¡l)-5-terc-but¡lt¡ofeno-2-carbox¡lato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se disolvió 3-(bromometil)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato de metilo (700 mg, 2,40 mmol, 1,00 equiv) en acetonitrilo (10 mL), al cual se adicionaron (4-bromo-2-fluorofenil)-metanamina (1,47 g, 7,21 mmol, 3,00 equiv) y Cs2CO3 (861,53 mg, 2,64 mmol, 1,10 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla resultante entonces se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (5% a 50% de gradiente) para proporcionar 3-([[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-amino]metil)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato de metilo (750 mg, 75%) como un sólido amarillo. MS: m/z =414,0 [M+H]+.
Ácido 3-([[(4-bromo-2-fluorofen¡l)met¡l1am¡no1metil)-5-terc-but¡lt¡ofeno-2-carboxíl¡co
Se preparó ácido 3-([[(4-bromo-2-fluorofen¡l)metil]-am¡no]met¡l)-5-terc-but¡lt¡ofeno-2-carboxíl¡co 700 mg (90%) a partir de 3-([[(4-bromo-2-fluorofen¡l)-metil]am¡no]met¡l)-5-terc-but¡lt¡ofeno-2-carbox¡lato de metilo usando el método 7L.
Ácido 3-([[(4-bromo-2-fluorofen¡l)met¡l1am¡no1metil)-5-terc-but¡lt¡ofeno-2-carboxíl¡co
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se disolvió ácido 3-([[(4-bromo-2-fluorofenil)met¡l]amino]-met¡l)-5-tercbutiltiofeno-2-carboxílico (700 mg, 1,46 mmol, 1,00 equiv) en N,N-dimetilformamida (10 mL), al cual se adicionaron PyBOP (591,4 mg, 1,14 mmol, 1,30 equiv) y DIEA (339 mg, 2,62 mmol, 3,00 equiv) a temperatura ambiente. La solución resultante entonces se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con 30 mL de acetato de etilo. La mezcla se lavó con salmuera (4 x 10 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (5% a 25% de gradiente) para proporcionar 5-[(4-bromo-2-fluorofenil)met¡l]-2-terc-but¡l-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]p¡rrol-6-ona (700 mg, 95%) como un sólido amarillo. MS: m/z =381,2 [M+H]+.
Ácido 3-([[(4-bromo-2-fluorofen¡l)met¡l1am¡no1met¡l)-5-terc-but¡lt¡ofeno-2-carboxíl¡co
En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se mezclaron 5-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-2-terc-butil-4H, 5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona (700 mg, 1,74 mmol, 1,00 equiv) 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (557,98 mg, 2,09 mmol, 1,20 equiv), KOAc (359,40 mg, 3,48 mmol, 2,00 equiv) y Pd(dppf)Cl2.CH2 Cl2 (149,53 mg, 0,18 mmol, 0,10 equiv) en tetrahidrofurano (10 mL) a temperatura ambiente. La solución resultante entonces se agitó durante 16 h a 70°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (5% a 50% de gradiente) para proporcionar 2-terc-butil-5-[[2-fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]met¡l]-4H,5H,6H-t¡eno[2,3-c]pirrol-6-ona (300 mg. 40%) como un sólido amarillo.
2-terc-But¡l-5-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)-4H.5H.6H-t¡eno[2.3-c1p¡rrol-6-ona
Se preparó 2-terc-butil-5-([2-fluoro-4-[2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil1metil)-4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona 23 mg (11% para 3 pasos) a partir de 2-terc-butil-5-[[2-fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]-4H,5H,6H-tienQ[2,3-c]pirrol-6-ona, 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina, 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído usando el método 2J, 1G y 15P. HPLC: 98,9% de pureza. MS: m/z = 501,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,45 (s, 1H), 8,30-8,29 (m, 2H), 8,17-8,14 (m, 2H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
Esquema de reacción 44
Figure imgf000109_0001
empo . - ¡coprop¡- - - uoro- - - -me¡- -p¡razo- -¡ - -¡m¡ azo . - p¡r¡ ¡n- -¡ en¡ me¡ - . . -t¡eno[2,3-c1p¡rrol-6-ona (93)
Figure imgf000110_0001
3-(Bromomet¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250-mL purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se d¡solv¡ó 3-met¡lt¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo (10g. 64,02 mmol, 1.00 equ¡v) en CCl4 (120 mL), al cual se ad¡c¡onaron NBS (17,09 g.
96,03 mmol. 1,50 equ¡v) y AIBN (2,103 g. 12,81 mmol. 0,20 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante entonces se ag¡tó durante 16 h a 80°C. Cuando la reacc¡ón se term¡nó, se ext¡ngu¡ó por 50 mL de agua y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 100 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo en éter de petróleo (5% a 30% de grad¡ente) para proporc¡onar 3-(bromomet¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo (12 g. 80%) como un sól¡do amar¡llo. MS: m/z =235,1 [M+H]+.
3-(Am¡nomet¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250-mL purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se d¡solv¡ó 3-(bromomet¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo (7 g. 29,77 mmol. 1,00 equ¡v) en la soluc¡ón de NH3 en metanol (7N. 100 mL) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante entonces se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente. Después de que la reacc¡ón se term¡nó, la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 3-(am¡nomet¡l)-t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo (3.2 g. 63%) como un sól¡do amar¡llo. MS: m/z =172,0 [M+H]+.
4H,5H.6H-T¡eno[2.3-c1p¡rrol-6-ona
En un matraz de fondo redondo de 500-mL purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se d¡solv¡ó 3-(am¡nomet¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo (2.2 g. 12,85 mmol. 1.0 equ¡v) en metanol (300 mL). al cual se ad¡c¡onó carbonato de potas¡o (3,552 g. 25,70 mmol. 2.0 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante entonces se ag¡tó durante 16 h a 80°C. Después de que la reacc¡ón se term¡nó, la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡luyó con 50 mL de agua y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 100 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con metanol en d¡clorometano (5% a 10% de grad¡ente) para proporc¡onar 4H,5H.6H-t¡eno[2,3-c1-p¡rrol-6-ona (1.1 g. 62%) como un sól¡do blanco.
2-Bromo-4H,5H.6H-t¡eno[2.3-c1p¡rrol-6-ona
En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se d¡solv¡ó 4H,5H.6H-t¡eno[2,3-c1p¡rrol-6-ona (1 g. 7,19 mmol. 1,00 equ¡v) en una mezcla de agua (2 mL) y AcOH (10 mL). a la cual se ad¡c¡onó Br2 (1.72 g. 10,78 mmol. 1,50 equ¡v) gota a gota a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente. Después de que la reacc¡ón se term¡nó, la mezcla de reacc¡ón se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 10 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con metanol en d¡clorometano (5% a 10% de grad¡ente) para proporc¡onar 2-bromo-4H,5H.6H-t¡eno[2,3-c1p¡rrol-6-ona 1.3 g (83%) como un sól¡do amar¡llo. MS: m/z =218,0 [M+H1+.
2-C¡cloprop¡l-4H,5H.6H-t¡eno[2.3-c1p¡rrol-6-ona
En un tubo sellado de 30-mL purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se mezclaron 2-bromo-4H,5H.6H-t¡eno[2,3-c1p¡rrol-6-ona (1,200 g. 5,50 mmol. 1,00 equ¡v), ác¡do c¡cloprop¡lborón¡co (567 mg. 6,60 mmol. 1,20 equ¡v), Pd(dppf)Cl2 (403 mg. 0,55 mmol. 0,10 equ¡v) y carbonato de potas¡o (1,521 g. 11,01 mmol. 2,00 equ¡v) en éter d¡metíl¡co de et¡lengl¡col (15 mL) a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se ag¡tó durante 30 m¡n a 80°C. Después de que la reacc¡ón se term¡nó y la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con 60 mL de acetato de et¡lo y se lavó con agua (3 x 10 mL). La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con metanol en d¡clorometano (5% a 10% de grad¡ente) para proporc¡onar 2-c¡cloprop¡l-4H,5H.6H-t¡eno[2.3-c1p¡rrol-6-ona (950 mg. 95%) como un sól¡do amar¡llo. MS: m/z =180,2 [M+H1+.
5-[(4-Bromo-2-fluorofen¡l)metil1-2-c¡cloprop¡l-4H.5H.6H-t¡eno[2.3-c1p¡rrol-6-ona
A 0°C, en un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno, se d¡solv¡ó 2-c¡cloprop¡l-4H,5H,6H-t¡eno[2.3-c1p¡rrol-6-ona (1.000 g. 5.58 mmol, 1.00 equ¡v) en tetrah¡drofurano (20 mL). al cual se ad¡c¡onó lentamente h¡druro de sod¡o (60% en ace¡te. 245 mg. 6.13 mmol. 1.10 equ¡v). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 m¡n y entonces se ad¡c¡onó por 4-bromo-1-(bromomet¡l)-2-fluorobenceno (1.644 g. 6.14 mmol. 1.10 equ¡v). La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar hasta temperatura amb¡ente y se agitó durante 16 h a temperatura amb¡ente. Cuando la reacc¡ón se term¡nó. se ext¡ngu¡ó por 20 mL de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (5% a 50% de gradiente) para proporcionar 5-[(4-bromo-2-fluorofen¡l)-met¡l1-2-c¡cloprop¡l-4H.5H.6H-t¡eno[2.3-c1p¡rrol-6-ona (800 mg. 39%) como un sólido amarillo. Ms : m/z =366.1 [M+H1+.
2-C¡cloprop¡l-5-[[2-fluoro-4-(tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1met¡l1-4H.5H.6H-tieno[2.3-c1p¡rrol-6-ona
En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera ¡nerte de nitrógeno. se mezclaron 5-[(4-bromo-2-fluorofenil)met¡l1-2-c¡clopropil-4H. 5H.6H-tieno[2.3-c1pirrol-6-ona (800 mg. 2.18 mmol. 1.00 equiv). 4.4.5.5-tetrametil-2-(tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1.3.2-d¡oxaborolano (832. mg. 3.28 mmol. 1.50 equiv). Pd(dppf)Cl2 (159.8 mg. 0.22 mmol. 0.10 equiv) y carbonato de potasio (603. mg. 4.37 mmol. 2.00 equiv) en dioxano (20 mL). La mezcla resultante entonces se agitó durante 16 h a 100°C. Después de que la reacción se terminó y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (5% a 10% de gradiente) para proporcionar 2-cicloprop¡l-5-[[2-fluoro-4-(tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-il)fen¡l1met¡l1-4H.5H.6H-t¡eno[2.3-c1pirrol-6-ona (700 mg. 78%) como un sólido amarillo.
2-C¡cloprop¡l-5-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)-4H.5H.6H-t¡eno-[2.3-c1pirrol-6-ona
Se preparó 2-c¡cloprop¡l-5-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1pir¡d¡n-7-¡l1-fen¡l1met¡l)-4H.5H.6H-tieno[2.3-c1pirrol-6-ona 20 mg (9% para 3 pasos) a partir de 2-cicloprop¡l-5-[[2-fluoro-4-(tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)fenil1met¡l1-4H.5H.6H-t¡eno[2.3-c1p¡rrol-6-ona. 4-cloro-3-nitrop¡r¡d¡n-2-am¡na. 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído usando el método 2J. 1G y 19S. HPLC: 97.7% de pureza. MS: m/z = 485.1 [M+H1+. RMN-1H (400 MHz. DMSO-d6): 813.41 (br s.
1H). 8.44 (s. 1H). 8.31-8.28 (m. 2H). 8.18-8.14 (m. 2H). 7.53-7.41 (m. 2H). 6.93 (s. 1H). 4.78 (s. 2H). 4.35 (s. 2H). 3.94 (s.
3H). 2.28-2.21 (m. 1H). 1.11-1.06 (m. 2H). 0.78-0.74 (m. 2H).
Esquema de reacción 45
Figure imgf000111_0001
empo : - - - - e¡- -p¡razo- -¡ - -¡m¡ azo- . - p¡r¡ ¡n- -¡ -en¡ -c¡coprop¡ -am¡ a e c o -erc- u¡-[1.3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co ( 97 )
Figure imgf000112_0001
A un frasco de 20 mL con una barra ag¡tadora se ad¡c¡onaron 1-(4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡l)c¡clopropanam¡na (150.00 mg; 0.58 mmol; 1.00 eq.), ác¡do 5-terc-but¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-carboxíl¡co (98.49 mg; 0.58 mmol; 1.00 eq.). anhídr¡do prop¡lfosfon¡co (50% en DMF) (0.43 ml; 0.72 mmol; 1.25 eq.). y DIPEA (0.29 ml; 1.74 mmol;
3.00 eq.) en DCM (5.00 ml; 78.00 mmol; 134.76 eq.). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. A la mezcla de reacc¡ón se ad¡c¡onó 10 mL DCM y la mezcla de reacc¡ón se lavó con 20 mL de HCl acuoso 2N. 20 mL de NaOH acuoso 2N. y 20 mL de salmuera. La fase orgán¡ca se secó (Na2SO4). se concentró. y se pur¡f¡có por cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea (columna KP-s¡l. 25g; 5-50% EtOAc/ hexanos 15 CV). Se concentraron las fracc¡ones del producto y se secaron para proporc¡onar 30 mg (13%) del compuesto del título como un sól¡do blanco. HPLC: 82% de pureza. MS: 412 [M+H]+.
(1-{4-[2-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1-p¡r¡d¡n-7-¡l1-fen¡l}-c¡cloprop¡l)-am¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co
A un tubo de reacc¡ón de 10 mL con una barra ag¡tadora se ad¡c¡onaron 7-bromo-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (20.00 mg; 0.07 mmol; 1.00 eq.). {1-[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1.3.21d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡l]-c¡cloprop¡l}-am¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.41-oxad¡azol-2-carboxíl¡co (30.91 mg; 0.08 mmol; 1.10 eq.). y complejo de d¡clorometano de d¡cloruro de 1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (¡¡) (5.58 mg; 0.01 mmol; 0.10 eq.). El tubo se selló y se h¡zo flu¡r con argón. A la mezcla de reacc¡ón se ad¡c¡onaron fosfato de potas¡o 1M. (0.14 ml; 0.14 mmol; 2.00 eq.). acetato de sod¡o d¡bás¡co 1M (0.14 ml; 0.14 mmol; 2.00 eq.). y ACN (1.00 ml; 19.15 mmol; 280.24 eq.) med¡ante jer¡nga. El tubo de reacc¡ón se desgas¡f¡có con argón y se calentó a 110°C durante 2h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente. se f¡ltró a través de cel¡ta. y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea (10g de columna KP-s¡; 2-10% de MeOH/CH2 Cl2 15 CV). Se concentraron las fracc¡ones que cont¡enen el producto bajo pres¡ón reduc¡da y se secaron para proporc¡onar 16 mg (49%) del compuesto del título como un sól¡do be¡ge. HPLC: 94% de pureza. MS: 483 [M+H1+. RMN-1H (500 MHz. DMSO-d6) 813.31 (s. 1H). 10.08 (s. 1H). 8.41 (s. 1H).
8.28 - 8.20 (m. 3H). 8.11 (s. 1H). 7.43 (d. J = 5.1 Hz. 1H). 7.41 - 7.35 (m. 2H). 3.93 (s. 3H). 1.41 (s. 9H). 1.38 (s. 4H).
Ejemplo 98: (1-{4-[2-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-fen¡l}-c¡cloprop¡l)-am¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1.2.41oxad¡azol-5-carboxíl¡co (98)
Figure imgf000112_0002
- - . - erame ¡- . . oxa oroan- -¡ -en¡ -c¡coprop¡ -am¡ a e c o -erc- u - . . oxa azo- -carboxílico
Preparado por el método análogo al compuesto 97 usando 1-(4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)fen¡l)c¡clopropanamina (150.00 mg; 0.58 mmol; 1.00 eq.). ácido 3-ferc-butil-1.2.4-oxadiazol-5-carboxíl¡co (98.49 mg; 0.58 mmol; 1.00 eq.). anhídrido propilfosfónico (0.43 ml; 0.72 mmol; 1.25 eq.). y DIPEA (0.29 ml; 1.74 mmol; 3.00 eq.) en DCM (5.00 ml; 78.00 mmol; 134.76 eq.) para proporcionar 108 mg (45%) del compuesto del título como un sólido blanco. HPLC: 84% de pureza. MS: 412 [M+H]+.
(1 -{4-T2-( 1 -Metil-1 H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazor4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-fen¡l}-c¡cloprop¡l)-amida del ácido 3-terc-butil-[1.2.41oxadiazol-5-carboxíl¡co
Preparado por el método análogo al compuesto 97 usando 7-bromo-2-(1-metil-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4.5-b1p¡r¡d¡na (40.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.). {1-[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1.3.21dioxaborolan-2-¡l)-fen¡l1-c¡clo-prop¡l}-am¡da del ácido 3­ ferc-butil-[1.2.41oxadiazol-5-carboxíl¡co (67.44 mg; 0.16 mmol; 1.20 eq.). complejo de diclorometano de dicloruro de 1.1'-bis(difen¡lfosf¡no)-ferroceno-palad¡o (¡i) (11.16 mg; 0.01 mmol; 0.10 eq.). fosfato de potasio. dibásico 1M (0.27 ml; 0.27 mmol; 2.00 eq.). acetato de sodio 1M (0.27 ml; 0.27 mmol; 2.00 eq.). y ACN (2.00 ml; 38.29 mmol; 280.24 eq.) para proporcionar 35 mg (53%) del compuesto del título como un sólido beige. HPLC: 94% de pureza. MS: 483 [M+H1+. RMN-1H (500 MHz. DMSO-d6) 813.31 (s. 1H). 10.14 (s. 1H). 8.41 (s. 1H). 8.28 - 8.20 (m. 3H). 8.12 (s. 1H). 7.44 (d. J = 5.1 Hz.
1H). 7.41 - 7.36 (m. 2H). 3.94 (s. 3H). 1.41 - 1.37 (m. 13H).
Ejemplo 99: 6-terc-But¡l-8-fluoro-2-{2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-il1-benc¡l}-2H-ftalazina-1-ona (99)
Figure imgf000113_0001
A un frasco de reacción de 20 mL con barra agitadora se adicionaron 6-(ferc-but¡l)-8-fluoroftalazina-1(2h)-ona (200.00 mg; 0.91 mmol; 1.00 eq.). bromuro de 4-bromo-2-fluorobencil (267.63 mg; 1.00 mmol; 1.10 eq.). y carbonato de cesio (591.75 mg; 1.82 mmol; 2.00 eq.) en ACN (6.00 ml; 114.88 mmol; 126.50 eq.). El frasco de reacción se selló y se calentó a 80°C durante la noche. Se concentró y se purificó por cromatografía con evaporación instantánea (columna KP-sil. 10g; 5-50% EtOAc/hexanos 15 CV). Se concentraron las fracciones del producto y se secaron para proporcionar 218 mg (59%) del compuesto del título como un sólido naranja. HPLC: 97% de pureza. MS: 408 [M+H1+
6-terc-But¡l-8-fluoro-2-[2-fluoro-4-(4A5.5-tetramet¡l-[1.3.21d¡oxaborolan-2-¡l)-bencil1-2H-ftalaz¡na-1-ona
A un frasco de reacción de 10 mL con una barra agitadora se adicionaron 2-(4-Bromo-2-fluoro-bencil)-6-ferc-but¡l-8-fluoro-2H-ftalazin-1-ona (100.00 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.). bis(pinacolato)diboro (124.71 mg; 0.49 mmol; 2.00 eq.). aducto de tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)d¡palad¡o(0)-cloroformo (25.42 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.). dic¡clohex¡l-(2'.4'.6'-tr¡¡soprop¡l-b¡fen¡l-2-il)-fosfano (23.41 mg; 0.05 mmol; 0.20 eq.). y acetato de potasio (72.30 mg; 0.74 mmol; 3.00 eq.). El frasco se selló y se hizo fluir con Ar. A esto se adicionó dioxano (2.00 ml; 23.47 mmol; 95.59 eq.) mediante jeringa. La mezcla de reacción se desgasificó con Ar y luego se calentó a 65°C durante la noche con agitación. Se cargó directamente en la muestra de 25g de KP-sil y se purificó por cromatografía con evaporación instantánea (KP-sil. 25g; 0%-50% de EtOAc/hex 15 CV). Se concentraron las fracciones del producto y se secaron en bomba para proporcionar 106 mg (95%) del compuesto del título como un sólido marrón. HPLC: 64% de pureza. MS: 455 [M+H1+.
6-terc-But¡l-8-fluoro-2-{2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-bencil}-2H-ftalaz¡n-1-ona
Preparado por el método análogo al compuesto 97 usando 7-Bromo-2-(1-metil-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4.5-b1p¡r¡d¡na (50.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.). 6-ferc-Butil-8-fluoro-2-[2-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1.3.21-d¡oxaborolan-2-¡l)-bencil1-2H-ftalazin-1-ona (96.99 mg; 0.21 mmol; 1.25 eq.). complejo de diclorometano de dicloruro de 1.1'-bis(difen¡lfosf¡no)ferrocenopaladio(ii) (13.95 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.). fosfato de potasio. dibásico 1M (0.34 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.). acetato de sodio 1M (0.34 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.). y ACN (2.50 ml; 47.86 mmol; 280.24 eq.) para dar 53 mg (59%) del compuesto del título como un sólido beige. HPLC: 97% de pureza. MS: 526 [M+H1+. RMN-1H (500 MHz. DMSO-d6) 813.40 (s. 1H).
8,51 - 8,40 (m, 2H), 8,31 - 8,21 (m, 2H), 8,16 - 8,07 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (dt, J = 13,3, 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 5,3, 2,5 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,32 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 1,36 (d, J = 2,4 Hz, 9H).
Ejemplo 100: 6-terc-But¡l-2-{2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡ll-benc¡l)-3.4-d¡h¡dro-2H-¡soquinolin-1-ona (100)
Figure imgf000114_0001
Preparado por el método análogo al compuesto 99 usando 6-ferc-but¡l-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1(2h)-ona (125,00 mg; 0,61 mmol; 1,00 eq.), bromuro de 4-bromo-2-fluorobenc¡lo (181,22 mg; 0,68 mmol; 1,10 eq.), y carbonato de ces¡o (0,05 ml; 0,68 mmol; 1,10 eq.) en ACN (5,00 ml; 95,73 mmol; 155,68 eq.) para proporc¡onar 58 mg (24%) del compuesto del título como un sól¡do blanco. HPLC: 92% de pureza. MS: 391 [M+H]+.
6-terc-But¡l-2-[2-fluoro-4-(4A5,5-tetramet¡l-[1,3,2ld¡oxaborolan-2-¡l)-benc¡ll-3,4-d¡h¡dro-2H-¡soqu¡nol¡n-1-ona
Preparado por el método análogo al compuesto 99 usando 2-(4-bromo-2-fluoro-benc¡l)-6-ferc-but¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-¡soqu¡nol¡n-1-ona (45,00 mg; 0,12 mmol; 1,00 eq.), b¡s(p¡nacolato)d¡boro (58,56 mg; 0,23 mmol; 2,00 eq.), aducto de tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)d¡palad¡o(0)-cloroformo (11,93 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.), d¡c¡clohex¡l-(2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-b¡fen¡l-2-¡l)-fosfano (10,99 mg; 0,02 mmol; 0,20 eq.), y acetato de potas¡o (33,95 mg; 0,35 mmol; 3,00 eq.) en d¡oxano (2,00 ml; 23,47 mmol; 203,57 eq.) para proporc¡onar 40 mg (79%) del compuesto del título como un sól¡do marrón. HPLC: 88% de pureza. MS: 438 [M+H]+.
6-terc-But¡l-2-(2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡ r¡d¡n-7-¡ll-benc¡l}-3,4-d¡h¡dro-2H-¡soqu¡nol¡n-1-ona
Preparado por el método análogo al compuesto 97 usando 7-Bromo-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (25,00 mg; 0,09 mmol; 1,00 eq.), 6-ferc-But¡l-2-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-benc¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-¡soqu¡nol¡n-1-ona (42,95 mg; 0,10 mmol; 1,15 eq.), complejo de d¡clorometano de d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o(¡¡) (6,97 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) fosfato de potas¡o, d¡bás¡co 1M (0,17 ml; 0,17 mmol; 2,00 eq.), acetato de sod¡o 1M (0,17 ml; 0,17 mmol; 2,00 eq.), y ACN para proporc¡onar 18 mg (41%) del compuesto del título como un sól¡do marrón. HPLC: 99% de pureza. MS: 509 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,40 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,33 - 8,24 (m, 2H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,62 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,30 (s, 9H).
Ejemplo 101: N-(2-Met¡l-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡ll-benc¡l)-oxalam¡da (101) 4-Bromo-2-metil-benc¡lam¡da del ácido 3-terc-but¡l-[1,2.4l-oxad¡azol-5-carboxíl¡co
Preparado por el método análogo al compuesto 97 usando (4-bromo-2-met¡lfen¡l)metanam¡na (200.00 mg; 1.00 mmol; 1.00 eq.), ác¡do 3-ferc-but¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxíl¡co (170,10 mg; 1,00 mmol; 1,00 eq.), 50% anhídr¡do prop¡lfosfón¡co en DMF (0,74 ml; 1,25 mmol; 1,25 eq.), DIPEA (0,50 ml; 3,00 mmol; 3,00 eq.), y DCM (8,00 ml; 124,80 mmol; 124,85 eq.) para proporc¡onar 161 mg (46%) del compuesto del título como un ace¡te amar¡llo pál¡do. HPLC: 100% de pureza. MS: 353 [M+H]+.
2-Met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-^1.3.2ld¡oxaborolan-2-¡l)-benc¡lam¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1.2.4loxad¡azol-5-carboxíl¡co
Preparado por el método análogo al compuesto 99 usando 4-bromo-2-met¡l-benc¡lam¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1,2,4loxad¡azol-5-carboxíl¡co (160,00 mg; 0,45 mmol; 1,00 eq.), b¡s(p¡nacolato)d¡boro (230,71 mg; 0,91 mmol; 2,00 eq.), aducto de tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)d¡palad¡o (0)-cloroformo (47,02 mg; 0,05 mmol; 0,10 eq.), d¡c¡clohex¡l-(2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-b¡fen¡l-2-¡l)-fosfano (43,31 mg; 0,09 mmol; 0,20 eq.), y acetato de potas¡o (133,74 mg; 1,36 mmol; 3,00 eq.) en d¡oxano (4,00 ml; 46,94 mmol; 103,34 eq.) para proporc¡onar 122 mg (67%) del compuesto del título como un sól¡do marrón. HPLC: 66% de pureza. MS: 400 [M+H]+.
N-(2-Met¡l-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-bl-p¡r¡d¡n-7-¡ll-benc¡l)-oxalam¡da
A un tubo de reacc¡ón de 10 mL con barra ag¡tadora se ad¡c¡onaron 7-bromo-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (60,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.), 2-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-benc¡lam¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1,2,4]oxad¡azol-5-carboxíl¡co (122,76 mg; 0,31 mmol; 1,50 eq.), y complejo de d¡clorometano de d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-ferroceno-palad¡o(¡¡) (16,74 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.). El tubo se selló y se h¡zo flu¡r con Ar. A la mezcla de reacc¡ón se ad¡c¡onó fosfato de potas¡o, d¡bás¡co 1M (0,41 ml; 0,41 mmol; 2,00 eq.), acetato de sod¡o 1M (0,41 ml; 0,41 mmol; 2,00 eq.), y ACN (2,50 ml; 47,86 mmol; 233,54 eq.) med¡ante jer¡nga. El tubo de reacc¡ón se desgas¡f¡có con Ar y se calentó a 130°C durante 1h en reactor de m¡croondas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡ta y se concentró. Se pur¡f¡có por cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea (10g de columna KP-s¡l; 2-10% de MeOH/CH2 Cl2 20 CV). Se concentraron las fracc¡ones del producto y se secaron en bomba para proporc¡onar 28 mg (35%) del compuesto del título como un sól¡do be¡ge. HPLC: 100% de pureza. MS: 390 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,30 (s, 1H), 9,22 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 - 8,09 (m, 3H), 8,08 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 102: N-(1-{2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡ll-fen¡l>-1-met¡l-et¡l)-oxalam¡da (102)
Figure imgf000115_0001
[1-(4-Bromo-2-fluoro-fen¡l)-1-met¡l-et¡ll-am¡da del ác¡do 3-ferc-but¡l-[1.2.4loxad¡azol-5-carboxíl¡co
Preparado por el método análogo al compuesto 97 usando 2-(4-bromo-2-fluorofen¡l)propan-2-am¡na (200,00 mg; 0,86 mmol; 1,00 eq.), ác¡do 3-terc-but¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxíl¡co (146,64 mg; 0,86 mmol; 1,00 eq.), 50% anhídr¡do prop¡lfosfón¡co en DMF (0,64 ml; 1,08 mmol; 1,25 eq.), y DIPEA (0,43 ml; 2,59 mmol; 3,00 eq.) en DCM (8,00 ml; 124,80 mmol; 144,83 eq.) para proporc¡onar 132 mg (40%) del compuesto del título como un sól¡do blanquec¡no. HPLC: 100% de pureza. MS: 385 [M+H]+.
(1-[2-Fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1.3.2ld¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡ll-1-met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1.2.4loxad¡azol-5-carboxíl¡co
Preparado por el método análogo al compuesto 99 usando [1-(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)-1-met¡l-et¡l]-am¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1,2,4]oxad¡azol-5-carboxíl¡co (130,00 mg; 0,34 mmol; 1,00 eq.), b¡s(p¡nacolato)d¡boro (171,83 mg; 0,68 mmol; 2,00 eq.), aducto de tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)-d¡palad¡o (0)-cloroformo (35,02 mg; 0,03 mmol; 0,10 eq.), d¡c¡clohex¡l-(2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-b¡fen¡l-2-¡l)-fosfano (32,26 mg; 0,07 mmol; 0,20 eq.), y acetato de potas¡o (99,61 mg; 1,01 mmol; 3,00 eq.) en d¡oxano (3,00 ml; 35,21 mmol; 104,06 eq.) para proporc¡onar 125 mg (86%) del compuesto del título como un sól¡do be¡ge. HPLC: 65% de pureza. MS: 431 [M+H]+.
N-(1-{2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡ll-fen¡l)-1-met¡l-et¡l)-oxalam¡da
Preparado por el método análogo al compuesto 101 usando 7-bromo-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (55.00 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.), {1-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡l]-1-met¡l-et¡l}-am¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1.2.4]oxad¡azol-5-carboxíl¡co (121.55 mg; 0.28 mmol; 1.50 eq.). complejo de d¡clorometano de d¡cloruro de 1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-ferroceno-palad¡o (¡¡) (15.34 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.). fosfato de potas¡o. d¡bás¡co 1M (0.38 ml; 0.38 mmol; 2.00 eq.). acetato de sod¡o (0.38 ml; 0.38 mmol; 2.00 eq.). y ACN (2.50 ml; 47.86 mmol; 254.77 eq.) para proporc¡onar 43 mg (54%) del compuesto del título como un sól¡do be¡ge. HPLC: 100% de pureza. MS: 422 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz. DMSO-d6) 813.32 (s. 1H). 8.53 (s. 1H). 8.46 (s. 1H). 8.28 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 8.23 - 7.95 (m. 4H). 7.81 (d. J = 2.1 Hz. 1H). 7.54 - 7.42 (m. 2H). 3.94 (s. 3H). 1.75 (s. 6H).
Ejemplo 103: 2-Met¡l-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡ll-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.4loxad¡azol-2-carboxíl¡co (103)
Figure imgf000116_0001
4-Bromo-2-met¡l-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.4loxad¡azol-2-carboxíl¡co
Preparado por el método análogo al compuesto 97 usando (4-bromo-2-met¡lfen¡l)metanam¡na (200.00 mg; 1.00 mmol; 1.00 eq.). ác¡do 5-terc-but¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-carboxíl¡co (170.10 mg; 1.00 mmol; 1.00 eq.). 50% de anhídr¡do prop¡lfosfón¡co en DMF (0.74 ml; 1.25 mmol; 1.25 eq.). y DIPEA (0.50 ml; 3.00 mmol; 3.00 eq.) en DCM (8.00 ml; 124.80 mmol; 124.85 eq.) para proporc¡onar 175 mg (50%) del compuesto del título como un ace¡te amar¡llo pál¡do. HPLC: 100% de pureza. MS: 353 [M+H]+.
2-Met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1.3.2ld¡oxaborolan-2-¡l)-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.4loxad¡azol-2-carboxíl¡co
Preparado por el método análogo al compuesto 99 usando 4-bromo-2-met¡l-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.4]oxad¡azol-2-carboxíl¡co (170.00 mg; 0.48 mmol; 1.00 eq.). b¡s(p¡nacolato)d¡boro (245.12 mg; 0.97 mmol; 2.00 eq.). aducto de tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)d¡palad¡o(0)-cloroformo (49.96 mg; 0.05 mmol; 0.10 eq.). d¡c¡clohex¡l-(2'.4'.6'-tr¡¡soprop¡l-b¡fen¡l-2-¡l)-fosfano (46.02 mg; 0.10 mmol; 0.20 eq.). y acetato de potas¡o (142.10 mg; 1.45 mmol; 3.00 eq.) en d¡oxano (4.50 ml; 52.81 mmol; 109.42 eq.) para proporc¡onar 213 mg (111%) del compuesto del título como un ace¡te amar¡llo. HPLC: 78% de pureza. MS: 400 [M+H]+.
2-Met¡l-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-bl-p¡r¡d¡n-7-¡ll-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.4]-oxad¡azol-2-carboxíl¡co
Preparado por el método análogo al compuesto 97 usando 7-bromo-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (60.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.). 2-met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1.3.2]d¡oxaborolan-2-¡l)-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.4]oxad¡azol-2-carboxíl¡co (122.76 mg; 0.31 mmol; 1.50 eq.). complejo de d¡clorometano de d¡cloruro de 1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (¡¡) (16.74 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.). fosfato de potas¡o. d¡bás¡co 1M (0.41 ml; 0.41 mmol; 2.00 eq.). acetato de sod¡o 1M (0.41 ml; 0.41 mmol; 2.00 eq.). y ACN (2.50 ml; 47.86 mmol; 233.54 eq.) para proporc¡onar 61 mg (63%) del compuesto del título como un sól¡do marrón. HPLC: 96% de pureza. MS: 471 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz. DMSO-d6) 813.30 (s. 1H). 9.79 (t. J = 5.7 Hz. 1H). 8.41 (d. J = 3.5 Hz. 1H). 8.30 - 8.23 (m. 1H). 8.20 - 8.11 (m. 2H). 8.09 (d. J = 2.4 Hz. 1H). 7.48 - 7.39 (m. 2H). 4.55 - 4.50 (m. 2H). 3.94 (s. 3H). 2.45 (s. 3H). 1.40 (s. 9H).
Ejemplo 104: (1-{2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡ll-fen¡l}-1-met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.4loxad¡azol-2-carboxíl¡co (104)
Figure imgf000117_0001
[1-(4-Bromo-2-fluoro-fen¡l)-1-met¡l-et¡l]-am¡da del ácido 5-terc-but¡l-[1.3.4]oxad¡azol-2-carboxíl¡co
Preparado por el método análogo al compuesto 97.1 usando 2-(4-bromo-2-fluorofen¡l)propan-2-am¡na (200.00 mg; 0.86 mmol; 1.00 eq.). ác¡do 5-terc-but¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-carboxíl¡co (146.64 mg; 0.86 mmol; 1.00 eq.). 50% de anhídr¡do prop¡lfosfón¡co en DMF (0.64 ml; 1.08 mmol; 1.25 eq.). y DIPEA (0.43 ml; 2.59 mmol; 3.00 eq.) en DCM (8.00 ml; 124.80 mmol; 144.83 eq.) para proporc¡onar 113 mg (34%) del compuesto del título como un sól¡do amar¡llo. HPLC: 94% de pureza. MS: 385 [M+H]+.
Preparado por el método análogo al compuesto 99.2 usando [1-(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)-1-met¡l-et¡l]-am¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.4]oxad¡azol-2-carboxíl¡co (110.00 mg; 0.29 mmol; 1.00 eq.). b¡s(p¡nacolato)d¡boro (145.39 mg; 0.57 mmol; 2.00 eq.). aducto tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)d¡palad¡o (0)-cloroformo (29.63 mg; 0.03 mmol; 0.10 eq.). d¡c¡clohex¡l-(2'.4'.6'-tr¡¡soprop¡l-b¡fen¡l-2-¡l)-fosfano (27.29 mg; 0.06 mmol; 0.20 eq.). y acetato de potas¡o (84.29 mg; 0.86 mmol; 3.00 eq.) en d¡oxano (3.00 ml; 35.21 mmol; 122.99 eq.) para proporc¡onar 123 mg (100%) del compuesto del título como un sól¡do be¡ge. HPLC: 90% de pureza. MS: 432 [M+H]+.
(1-{2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-fen¡l}-1-met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co
Preparado por el método análogo al compuesto 97 usando 7-bromo-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (55.00 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.). {1-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡l]-1-met¡l-et¡l}-am¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.4]oxad¡azol-2-carboxíl¡co (121.55 mg; 0.28 mmol; 1.50 eq.). complejo de d¡clorometano de d¡cloruro de 1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o(¡¡) (15.34 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.) fosfato de potas¡o. d¡bás¡co 1M (0.38 ml; 0.38 mmol; 2.00 eq.). acetato de sod¡o 1M (0.38 ml; 0.38 mmol; 2.00 eq.). y Ac N (2.50 ml; 47.86 mmol; 254.77 eq.) para proporc¡onar 49 mg (52%) del compuesto del título como un sól¡do be¡ge. HPLC: 100% de pureza. MS: 503 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz. DMSO-d6) 813.39 (s. 1H). 9.41 (s. 1H). 8.45 (s. 1H). 8.29 (d. J = 5.4 Hz. 1H). 8.24 - 8.12 (m. 2H). 8.09 (dd. J = 8.3. 1.9 Hz. 1H). 7.57 (t. J = 8.7 Hz. 1H). 7.51 (d. J = 5.3 Hz. 1H). 3.94 (s. 3H). 1.80 (s. 6H). 1.39 (s. 9H).
Ejemplo 105: 3-H¡drox¡met¡l-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1.2.41oxad¡azol-5-carboxíl¡co (105)
(1-H¡drox¡-1.3-d¡h¡dro-benzo[c][1.21oxaborol-5-¡lmet¡l)-am¡da del ácido 3-terc-but¡l-[1.2.41oxad¡azol-5-carboxíl¡co
A un frasco de reacc¡ón de 20 mL con una barra ag¡tadora se ad¡c¡onó 2.1-benzoxaborol-5-metanam¡na. 1.3-d¡h¡dro-1-h¡drox¡-(200.00 mg; 1.23 mmol; 1.00 eq.), ác¡do 3-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-carboxíl¡co (261.02 mg; 1.53 mmol; 1.25 eq.) y PyBrop (715.08 mg; 1.53 mmol; 1.25 eq.). El frasco se selló y se h¡zo flu¡r con Ar. A esta mezcla se ad¡c¡onó DMF (8.00 ml; 103.76 mmol; 84.55 eq.) y n.n-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (610.00 pl; 3.68 mmol; 3.00 eq.). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 h y entonces se vert¡ó en 30 mL de agua. La mezcla se extrajo con 20 mL de EtOAc (3x). se secó sobre Na2SO4 anh¡dro. y se concentró. Se pur¡f¡có por cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea (25g de columna PF-S¡l 15 uM. 2-10% de MeOH/CH2 Cl2 15 CV. 40 mL/m¡n). Se concentraron las fracc¡ones del producto y se secaron para proporc¡onar 180 mg (47%) del compuesto del título como un ace¡te amar¡llo pál¡do. HPLC: 95% de pureza. MS: 316 [M+H]+.
3-H¡drox¡met¡l-4-f2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazof4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1.2.41oxad¡azol-5-carboxíl¡co
A un tubo de reacc¡ón de 10 mL con barra ag¡tadora se ad¡c¡onaron 7-bromo-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4.5-b]p¡r¡d¡na (60.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.). (1-h¡drox¡-1.3-d¡h¡dro-benzo[c1[1.2]oxaborol-5-¡lmet¡l)-am¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1.2.4]oxad¡azol-5-carboxíl¡co (96.88 mg; 0.31 mmol; 1.50 eq.). y complejo de d¡clorometano de d¡cloruro de 1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (¡¡) (16.74 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.). El tubo se selló y se h¡zo flu¡r con Ar. A la mezcla de reacc¡ón se ad¡c¡onó fosfato de potas¡o. d¡bás¡co 1M (0.41 ml; 0.41 mmol; 2.00 eq.). acetato de sod¡o 1M (0.41 ml; 0.41 mmol; 2.00 eq.). y ACN (2.50 ml; 47.86 mmol; 233.54 eq.) med¡ante jer¡nga. El tubo de reacc¡ón se desgas¡f¡có con Ar y se calentó a 130°C durante 1h en reactor de m¡croondas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡ta y se concentró Se pur¡f¡có por HPLC. (Interch¡m HPLC preparat¡va: C-18 (10um). 30x150 mm. NH4OH al 0.1% mod¡f¡cado fases móv¡les (A = agua. B = ACN). Método 35% de ACN ¡socrát¡co durante 1m¡n luego rampa a 80% de ACN durante 12 m¡n a 60 mL/m¡n para proporc¡onar 33 mg (33%) del compuesto del título como un sól¡do blanquec¡no. HPLC: 100% de pureza. MS: 487 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz. DMSO-d6) 813.37 (s. 1H). 9.98 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 8.38 (s. 1H). 8.28 (d. J = 4.9 Hz.
1H). 8.06 (s. 1H). 7.63 (s. 1H). 7.43 - 7.27 (m. 2H). 7.09 (s. 1H). 5.37 (s. 1H). 4.55 (d. J = 6.2 Hz. 2H). 4.38 (s. 2H). 3.90 (s. 3H). 1.37 (s. 9H).
Ejemplo 106: 4-terc-But¡l-N-( 1 -{2-fluoro-4-[2-( 1 -met¡l-1 H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-fen¡l}-1 -met¡l-et¡l)-benzam¡da (106)
Figure imgf000118_0001
A un frasco de reacc¡ón de 20 mL con barra ag¡tadora se ad¡c¡onaron 2-(4-bromo-2-fluorofen¡l)propan-2-am¡na (150.00 mg; 0.65 mmol; 1.00 eq.) y b¡carbonato de sod¡o (135.73 mg; 1.62 mmol; 2.50 eq.) suspend¡dos en agua (0.15 ml; 8.33 mmol; 12.88 eq.) y Th F (1.50 ml; 18.51 mmol; 28.65 eq.). Se enfr¡ó a 0°C. Se ad¡c¡onó cloruro de 4-terc-but¡l-benzo¡lo (129.22 pl; 0.71 mmol; 1.10 eq.) y se dejó calentar lentamente a temperatura amb¡ente con ag¡tac¡ón durante la noche. Se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có usando cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea (10 g de columna KP-S¡l. 20-70% de EtOAc/Hexanos). Se recolectaron las fracc¡ones que cont¡ene el producto deseado. se concentraron. y se secaron para proporc¡onar 183 mg (72%) del compuesto del título como un sól¡do blanquec¡no. HPLC: 100% de pureza. MS: 393 [M+H]+.
4-(terc-but¡l)-N-(2-(2-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)propan-2-¡l)benzam¡da
Preparado por el método análogo al compuesto 99 usando N-[1-(4-Bromo-2-fluoro-fen¡l)-1-met¡l-et¡l]-4-terc-but¡lbenzam¡da (100.00 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.). b¡s-(p¡nacolato)d¡boro (129.46 mg; 0.51 mmol; 2.00 eq.). aducto de tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)d¡palad¡o (0)-cloroformo (26.38 mg; 0.03 mmol; 0.10 eq.). d¡c¡clohex¡l-(2'.4'.6'-tr¡¡so-prop¡l-b¡fen¡l-2-¡l)-fosfano (24.30 mg; 0.05 mmol; 0.20 eq.). y acetato de potas¡o (75.05 mg; 0.76 mmol; 3.00 eq.) en d¡oxano (2.50 ml; 29.34 mmol; 115.10 eq.) para proporc¡onar 219 mg del compuesto del título como una cera marrón. HPLC: 75% de pureza. MS: 440 [M+H]+.
4-terc-But¡l-N-(1-(2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡l]-fen¡l}-1-met¡l-et¡l)-benzam¡da
Preparado por el método análogo al compuesto 97 usando 7-bromo-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (50.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.), 4-ferc-But¡l-N-{1-[2-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1.3.2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡l]-1 -met¡l-et¡l}-benzam¡da (112.56 mg; 0.26 mmol; 1.50 eq.). complejo de d¡clorometano de d¡cloruro de 1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocenopalad¡o(¡¡) (13.95 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.). fosfato de potas¡o. d¡bás¡co 1M (0.34 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.). acetato de sod¡o (0.34 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.). y ACN (2.50 ml; 47.86 mmol; 280.24 eq.) para proporc¡onar 44 mg (50%) del compuesto del título como un sól¡do be¡ge. HPLC: 97% de pureza. MS: 511 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz. DMSO-d6) 8 13.37 (s. 1H). 8.46 (d. J = 16.9 Hz. 2H). 8.27 (d. J = 5.3 Hz. 1H). 8.17 - 8.09 (m. 2H). 8.05 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 7.79 (d. J = 8.1 Hz. 2H). 7.56 - 7.43 (m. 4H). 3.93 (s. 3H). 1.79 (s. 6H). 1.30 (s. 9H).
Ejemplo 107: 4-terc-But¡l-N-(2-met¡l-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡l}-benzam¡da (107)
Figure imgf000119_0001
Preparado por el método análogo al compuesto 106 usando (4-bromo-2-met¡lfen¡l)metanam¡na (150.00 mg; 0.75 mmol; 1.00 eq.) y b¡carbonato de sod¡o (157.45 mg; 1.87 mmol; 2.50 eq.) suspend¡dos en agua (0.15 ml; 8.33 mmol; 11.11 eq.) y THF (1.50 ml; 18.51 mmol; 24.70 eq.) para proporc¡onar 179 mg (66%) del compuesto del título como un sól¡do blanco. HPLC: 100% de pureza. MS: 361 [M+H]+.
4-terc-But¡l-N-[2-met¡l-4-(4A5.5-tetramet¡l-[1.3.2]d¡oxa-borolan-2-¡l)-benc¡ll-benzam¡da
Preparado por el método análogo al compuesto 99 usando N-(4-Bromo-2-met¡l-benc¡l)-4-ferc-but¡l-benzam¡da (100.00 mg; 0.28 mmol; 1.00 eq.). b¡s(p¡nacolato)d¡boro (140.96 mg; 0.56 mmol; 2.00 eq.). aducto de tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)d¡palad¡o (0)-cloroformo (28.73 mg; 0.03 mmol; 0.10 eq.). d¡c¡clohex¡l-(2'.4'.6'-tr¡¡soprop¡l-b¡fen¡l-2-¡l)-fosfano (26.46 mg; 0.06 mmol; 0.20 eq.). y acetato de potas¡o (81.72 mg; 0.83 mmol; 3.00 eq.) en d¡oxano (2.50 ml; 29.34 mmol; 105.71 eq.) para proporc¡onar 195 mg (172%) del compuesto del título como un sól¡do be¡ge. Hp Lc : 80% de pureza. MS: 408 [M+H]+.
4-terc-But¡l-N-{2-met¡l-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡ll-benc¡l)-benzam¡da
Preparado por el método análogo al compuesto 97 usando 7-bromo-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (50.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.). 4-ferc-But¡l-N-[2-met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1.3.2]d¡oxaborolan-2-¡l)-benc¡ll-benzam¡da (104.36 mg; 0.26 mmol; 1.50 eq.). complejo de d¡clorometano de d¡cloruro de 1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-ferroceno-palad¡o(¡¡) (13.95 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.). fosfato de potas¡o. d¡bás¡co 1M (0.34 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.). acetato de sod¡o 1M (0.34 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.). y ACN (2.50 ml; 47.86 mmol; 280.24 eq.) para proporc¡onar 42 mg (51%) del compuesto del título como un sól¡do be¡ge. HPLC: 100% de pureza. MS: 479 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz. DMSO-d6) 813.30 (s. 1H). 8.94 (t. J = 5.8 Hz. 1H). 8.42 (s. 1H). 8.25 (d. J = 5.5 Hz. 1H). 8.16 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 8.11 (d. J = 12.0 Hz. 2H). 7.91 - 7.85 (m. 2H). 7.53 - 7.49 (m. 2H). 7.45 (d. J = 5.3 Hz. 1H). 7.38 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 4.54 (d. J = 5.8 Hz. 2H). 3.93 (s. 3H). 2.46 (s. 3H). 1.31 (s. 9H).
- - - - - - - - - - - - - . - - - - - - -
(108)
Figure imgf000120_0001
Preparado por el método análogo al compuesto 106 usando [4-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]metanam¡na (62.50 pl; 0.39 mmol; 1.00 eq.), b¡carbonato de sod¡o (82.67 mg; 0.98 mmol; 2.50 eq.) suspend¡dos en agua (0.10 ml; 5.55 mmol; 14.10 eq.) y THF (1.00 ml; 12.34 mmol; 31.36 eq.) para proporc¡onar 114 mg (70%) del compuesto del título como un sól¡do blanco. HPLC: 98% de pureza. MS: 415 [M+H]+.
4-terc-But¡l-N-[4-(4A5.5-tetramet¡l-[1.3.2ld¡oxaborolan-2-¡l)-2-tr¡fluoromet¡l-benc¡ll-benzam¡da
Preparado por el método análogo al compuesto 99 usando N-(4-Bromo-2-tr¡fluoromet¡l-benc¡l)-4-ferc-but¡l-benzam¡da (110.00 mg; 0.27 mmol; 1.00 eq.). b¡s(p¡nacolato)-d¡boro (134.86 mg; 0.53 mmol; 2.00 eq.). tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)d¡palad¡o-cloroformo (27.49 mg; 0.03 mmol; 0.10 eq.). 2-(d¡c¡clohex¡lfosf¡no)-2'.4'.6'-tr¡¡soprop¡lb¡fen¡lo (25.32 mg; 0.05 mmol; 0.20 eq.). y acetato de potas¡o (78.18 mg; 0.80 mmol; 3.00 eq.) en d¡oxano (2.00 ml; 23.47 mmol; 88.40 eq.) para proporc¡onar 150 mg (122%) del compuesto del título como un sól¡do marrón. MS: 462 [M+H]+.
4-ferc-But¡l-N-{4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡ll-2-tr¡fluoromet¡l-benc¡l)-benzam¡da
Preparado por el método análogo al compuesto 97 usando 7-bromo-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na (50.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.). 4-ferc-But¡l-N-[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1.3.2ld¡oxaborolan-2-¡l)-2-tr¡-fluoromet¡l-benc¡l]-benzam¡da (102.43 mg; 0.22 mmol; 1.30 eq.). complejo de d¡clorometano de d¡cloruro de 1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocenopalad¡o(¡¡) (13.95 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.). fosfato de potas¡o. d¡bás¡co 1M (0.34 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.). acetato de sod¡o 1M (0.34 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.). y ACN (2.50 ml; 47.86 mmol; 280.24 eq.) para proporc¡onar 39 mg (43%) del compuesto del título como un sól¡do be¡ge. HPLC: 97% de pureza. MS: 533 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz. DMSO-d6) 8 13.43 (s. 1H). 9.15 (t. J = 5.8 Hz. 1H). 8.82 (s. 1H). 8.57 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 8.39 (s. 1H). 8.31 (d. J = 5.0 Hz. 1H). 8.12 (s.
1H). 7.91 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 7.67 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 7.58 (d. J = 5.3 Hz. 1H). 7.54 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 4.74 (d. J = 5.9 Hz. 2H). 3.95 (s. 3H). 1.32 (s. 9H).
Ejemplo 109: 4-[2-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡ll-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.4loxad¡azol-2-carboxíl¡co (109)
Figure imgf000120_0002
A un matraz de pres¡ón de 100 mL con barra ag¡tadora se ad¡c¡onaron 2-bromo-7-cloro-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (1500.00 mg; 6.45 mmol; 1.00 eq.). éster de p¡nacol del ác¡do 1-met¡lp¡razol-4-borón¡co (1611.07 mg; 7.74 mmol; 1.20 eq.). y complejo de d¡clorometano de d¡cloruro de 1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (¡¡) (790.41 mg; 0.97 mmol; 0.15 eq.). El matraz se selló y se h¡zo flu¡r con Ar. A la mezcla de reacc¡ón se ad¡c¡onó fosfato de potas¡o. d¡bás¡co (12.91 ml; 12.91 mmol; 2,00 eq.), acetato de sodio (12,91 ml; 12,91 mmol; 2,00 eq.), y ACN (40,00 ml; 765,84 mmol; 118,69 eq.) mediante jeringa. El matraz de reacción se desgasificó con Ar, se selló con una tapa de presión de teflón roscada y se calentó a 120°C durante 2h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celita, lavando con diclorometano. Se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con evaporación instantánea (200 g de columna de sílice 15 uM; 5-20% de MeOH/CH2 Ch 10 CV.). Se concentraron las fracciones que contienen el producto y se secaron para proporcionar 795 mg (53%) del compuesto del título como un sólido marrón. HPLC: 98% de pureza. MS: 234 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,55 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
4-[2-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-7-¡l1-benc¡lam¡na
Preparado por el método análogo al compuesto 97 usando 7-cloro-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡dina (250,00 mg; 1,07 mmol; 1,00 eq.), éster de pinacol del ácido 4-aminometilfenilborónico, hcl (374,96 mg; 1,39 mmol; 1,30 eq.), complejo de diclorometano de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ii) (87,38 mg; 0,11 mmol; 0,10 eq.) fosfato de potasio, dibásico 1M (3,21 ml; 3,21 mmol; 3,00 eq.), acetato de sodio 1M (3,21 ml; 3,21 mmol; 3,00 eq.), y a Cn (10,00 ml; 191,46 mmol; 178,94 eq.) para proporcionar 187 mg (57%) del compuesto del título como un sólido marrón. HPLC: 74% de pureza. MS: 305 [M+H]+.
4-[2-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico
A un tubo de reacción de 10 mL con barra agitadora se adicionó ácido 5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico (41,93 mg; 0,25 mmol; 1,25 eq.), 4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-il]-benc¡lam¡na (60,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.) y pybop (153,89 mg; 0,30 mmol; 1,50 eq.). El tubo se selló y se hizo fluir con Ar. A esta mezcla se adicionó DMF (2,50 ml; 32,42 mmol; 164,47 eq.) y n,n-diisopropiletilamina (98,00 pl; 0,59 mmol; 3,00 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se adicionaron 20 mL de agua y se transfirió en un embudo de decantación. Se extrajo con 20 mL de EtOAc (3x), diclorometano (1x) y se lavaron los orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. Se purificó por cromatografía con evaporación instantánea (4 g de columna PF-Si-HP 15uM; 5-10% de MeOH/CH2Cl2 15 columna vol.). Se concentraron las fracciones del producto y se secaron para proporcionar 38 mg (42%) del compuesto del título como un sólido blanco. HPLC: 98% de pureza. MS: 457 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,35 (s, 1H), 9,89 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 - 8,05 (m, 4H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Ejemplo 110: 4-ferc-But¡l-N-(4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡l)-benzam¡da (110)
Figure imgf000121_0001
Preparado por el método análogo al compuesto 106 usando éster de pinacol del ácido 4-aminometilfenilborónico, HCl (250,00 mg; 0,93 mmol; 1,00 eq.), bicarbonato de sodio (194,76 mg; 2,32 mmol; 2,50 eq.) suspendidos en agua (0,40 ml; 22,20 mmol; 23,94 eq.) y THF (4,00 ml; 49,37 mmol; 53,24 eq.) para proporcionar 310 mg (85%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS: 394 [M+H]+.
4-ferc-But¡l-N-(4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡l)-benzam¡da
Preparado por el método análogo al compuesto 97 usando 7-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (30,00 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.), 4-terc-But¡l-N-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-il)-benc¡l]-benzam¡da (60,60 mg; 0,15 mmol; 1,20 eq.), complejo de diclorometano de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio(ii) (10,49 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.), fosfato de potasio, dibásico 1M (0,26 ml; 0,26 mmol; 2,00 eq.), acetato de sodio 1M (0,26 ml; 0,26 mmol; 2,00 eq.), y Ac N (1,50 ml; 38,29 mmol; 298,24 eq.) para proporcionar 22 mg (37%) del compuesto del título como un sólido beige. HPLC: 100% de pureza. MS: 465 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,31 (s, 1H), 9,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,32 - 8,23 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 - 7,43 (m, 5H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
Ejemplo 111: 2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ácido 5-terc-butil-[1,3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co (111)
Figure imgf000122_0001
2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡na
Preparado por el método análogo al compuesto 97 usando 7-cloro-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na (250,00 mg; 1.07 mmol; 1.00 eq.), ác¡do 4-(am¡nomet¡l)-3-fluorofen¡lborón¡co, hcl (285,73 mg; 1.39 mmol; 1.30 eq.), complejo de d¡clorometano de d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o(¡¡) (87.38 mg; 0,11 mmol; 0,10 eq.). fosfato de potas¡o 1M. d¡bás¡co (3,21 ml; 3,21 mmol; 3,00 eq.). acetato de sod¡o 1M (3,21 ml; 3,21 mmol; 3,00 eq.). y ACN (10,00 ml; 191,46 mmol; 178,94 eq.) para proporc¡onar 118 mg (34%) del compuesto del título como un sól¡do be¡ge. HPLC: 95% de pureza. MS: 323 [M+H1+.
2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1,3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co
Preparado por el método análogo al compuesto 105 usando 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡na (60,00 mg; 0,19 mmol; 1,00 eq.). ác¡do 5-terc-but¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-carboxíl¡co (38,01 mg; 0,22 mmol; 1,20 eq.). PyBrop (112,81 mg; 0,24 mmol; 1,30 eq.). DMF (3,00 ml; 38,91 mmol; 209,03 eq.) y n.nd¡¡soprop¡let¡lam¡na (92,53 pl; 0.56 mmol; 3,00 eq.) para proporc¡onar 43 mg (49%) del compuesto del título como un sól¡do blanco. HPLC: 100% de pureza. MS: 475 [M+H1+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,40 (s. 1H). 9.86 (t. J = 6.1 Hz. 1H).
8,44 (s. 1H). 8,32 - 8,23 (m. 2H). 8,19 - 8,11 (m. 2H). 7,59 - 7,51 (m. 2H). 4,59 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 3,94 (s. 3H). 1,40 (s.
9H).
Ejemplo 112: 2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1.2.41oxad¡azol-5-carboxíl¡co (112)
Figure imgf000122_0002
Preparado por el método análogo al compuesto 105 usando 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡na (60,00 mg; 0,19 mmol; 1,00 eq.). ác¡do 3-terc-but¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxíl¡co (41,18 mg; 0,24 mmol; 1,30 eq.). PyBrop (112,81 mg; 0,24 mmol; 1,30 eq.). DMF (3,00 ml; 38,91 mmol; 209,03 eq.) y n,n-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (92,53 pl; 0,56 mmol; 3,00 eq.) para proporc¡onar 20 mg (23%) del compuesto del título como un sól¡do blanco. HPLC: 100% de pureza. MS: 475 [M+H1+. RMN-1H (500 MHz. DMSO-d6) 8 RMN-1H (500 MHz. DMSO-d6) d 9,93 (s. 1H). 8,41 (s, 1H), 8,31 - 8,18 (m, 2H), 8,17 - 8,05 (m, 2H), 7,56 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
Ejemplo 113: 4-terc-But¡l-N-(1-{4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡ll-fen¡l)-c¡cloprop¡l)-benzam¡da Í1131
Figure imgf000123_0001
Preparado por el método análogo al compuesto 106 usando 1-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡l)c¡clopropanam¡na (200,00 mg; 0,77 mmol; 1,00 eq.), b¡carbonato de sod¡o (162,08 mg; 1,93 mmol; 2,50 eq.) suspended en agua (0,40 ml; 22,20 mmol; 28,77 eq.) y THF (4,00 ml; 49,37 mmol; 63,97 eq.) para proporc¡onar 71 mg (22%) del compuesto del título como un sól¡do blanco. MS: 420 [M+H]+.
4-terc-But¡l-N-(1-{4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-blp¡r¡d¡n-7-¡ll-fen¡l}-c¡cloprop¡l)-benzam¡da
Preparado por el método análogo al compuesto 97 usando 7-cloro-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (25,00 mg; 0,11 mmol; 1,00 eq.), 4-ferc-But¡l-N-{1-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-fen¡l]-c¡cloprop¡l}-benzam¡da (53,84 mg; 0,13 mmol; 1,20 eq.), complejo de d¡clorometano de d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡fen¡l-fosf¡no)ferrocenopalad¡o(¡¡) (8,74 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.), fosfato de potas¡o, d¡bás¡co 1M (0,21 ml; 0,21 mmol; 2,00 eq.), acetato de sod¡o 1M (0,21 ml; 0,21 mmol; 2,00 eq.), y ACN (1,00 ml; 19,15 mmol; 178,94 eq.) para proporc¡onar 28 mg (53%) del compuesto del título como un sól¡do blanco. HPLC: 82% de pureza. MS: 491 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,22 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,24 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,36 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 4H), 1,31 (s, 9H).
Ejemplo 116: 2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡ll-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.2.4loxad¡azol-3-carboxíl¡co (116)
Figure imgf000123_0002
Preparado por el método análogo al compuesto 105 usando 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡lam¡na (75,00 mg; 0,23 mmol; 1,00 eq.), sod¡o del ác¡do 5-ferc-but¡l-[1,2,4]oxad¡azol-3-carboxíl¡co (55,88 mg; 0,29 mmol; 1,25 eq.), PyBrop (135,58 mg; 0,29 mmol; 1,25 eq.), DMF (3,00 ml; 38,91 mmol; 167,22 eq.) y n,nd¡¡soprop¡let¡lam¡na (115,66 pl; 0,70 mmol; 3,00 eq.) para proporc¡onar 65 mg (59%) del compuesto del título como un sól¡do blanco. HPLC: 100% de pureza. MS: 475 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,40 (s, 1H), 9,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,31-8,23 (m, 2H), 8,20-8,10 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, 2H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo 119: 2-Fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡ll-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡da del ácido 5-terc-but¡l-[1,2.41oxad¡azol-3-carboxíl¡co (119)
Figure imgf000124_0001
7-Cloro-2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡ll-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Se comb¡naron 2-bromo-7-cloro-3H-¡m¡dazo[4,5-blp¡r¡d¡na (450.00 mg; 1,94 mmol; 1.00 eq.), 4-{2-[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1,3.21d¡oxaborolan-2-¡l)-p¡razol-1-¡l1-et¡l}-morfol¡na (713.59 mg; 2.32 mmol; 1.20 eq.). d¡carbonato de sod¡o (3.87 ml; 3.87 mmol; 2.00 eq.). acetato de sod¡o (3.87 ml; 3.87 mmol; 2.00 eq.). y ACN (10.00 ml; 191.46 mmol; 98.91 eq.) bajo atmósfera de N2 (g) y se ad¡c¡onaron c¡clopent¡l(d¡fen¡l)fosfano; d¡clorometano; d¡cloropalad¡o; h¡erro (237.12 mg; 0.29 mmol; 0.15 eq.). El frasco se tapó y se purgó con N2 (g) durante 15 m¡n. entonces se calentó a 120°C durante 2 h luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡ta y se lavó con MeOH/DCM. El solvente se evaporó a un res¡duo marrón. que se pur¡f¡có por cromatografía en columna con evaporac¡ón ¡nstantánea (B¡otage. 0-20% de MeOH/DCM. 55 g de síl¡ce KPNH). El compuesto del título 2-fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡ll-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-But¡l-[1.2.4loxad¡azol-3-carboxíl¡co se obtuvo como un sól¡do marrón (544 mg. 100% de rend¡m¡ento). LC-MS: 334.2 ^ 2 ^ ^ .
2-Fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡ll-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡ r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡na
Se comb¡naron 7-Cloro-2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡ll-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na (100.00 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.). ác¡do [4-(am¡nomet¡l)-3-fluoro-fen¡ll-borón¡co (101.54 mg; 0.60 mmol; 2.00 eq.). carbonato de potas¡o (166.12 mg; 1.20 mmol; 4.00 eq.). agua (0.20 ml). THF (2.00 ml) bajo atmósfera de N2 (g) como c¡clopent¡l(d¡fen¡l)fosfano; d¡clorometano; d¡cloropalad¡o; h¡erro (24.54 mg; 0.03 mmol; 0.10 eq.). El frasco se tapó y se purgó con N2 (g) 15 m¡n. entonces se calentó a 140°C durante 45 m¡n en un m¡croondas B¡otage (alta absorc¡ón) y se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La LC-MS después de este t¡empo muestra la masa d¡ana (423.1). La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡ta. se lavó con DCM/MeOH. y se evaporó a un sól¡do marrón. que se somet¡ó a cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea (B¡otage. 0-20% de MeOH/DCM. síl¡ce KPNH) para proporc¡onar 2-fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡ll-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡na objet¡va deseada como un sól¡do marrón (42.1 mg. 33.2% de pureza). HPLC: 84.9% de pureza. MS: 423.3 ^ 2 ^ 2 . RMN-1H (500 MHz. Metanol-d4): 88.44 (br s. 1H). 8.32 (br s. 1H).
8.20 (br s. 1H). 7.82 (m. 2H). 7.61 (t. 1H). 7.39 (br m. 1H). 4.38 (br t. 2H). 3.95 (br s. 2H). 3.67 (br s. 4H). 2.87 (br t. 2H).
2.52 (br s. 4H).
2-Fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡ll-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.2.4loxad¡azol-3-carboxíl¡co
Se comb¡naron 2-fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡ll-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡na (66.00 mg; 0.16 mmol; 1.00 eq.). ác¡do 5-terc-but¡l-[1.2.4loxad¡azol-3-carboxíl¡co (34.64 mg; 0.20 mmol; 1.30 eq.). 2.4.6-tr¡óx¡do de 2.4.6-tr¡prop¡l-[1.3.5.2.4.6l-tr¡oxatr¡fosf¡nano (0.50 ml; 1.12 mmol; 7.12 eq.). DIPEA (0.08 ml; 0.47 mmol; 3.00 eq.). y ACN (0.50 ml; 9.57 mmol; 61.13 eq.) y se ag¡taron bajo atmósfera de N2 (g) a temperatura amb¡ente durante la noche. La LC-MS después de este t¡empo muestra la convers¡ón total del producto (1.404 m¡n. 575.3). La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se somet¡ó a HPLC preparat¡va (s¡stema Interch¡m; 120 g C-18 síl¡ce. fase móv¡l A: ác¡do fórm¡co al 0.1% en agua; fase móv¡l B: aceton¡tr¡lo) para proporc¡onar 2-fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡ll-3H-¡m¡dazo[4.5-bl-p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-But¡l-[1.2.4l-oxad¡azol-3-carboxíl¡co como un sól¡do be¡ge (13.2 mg. 15% de rend¡m¡ento). HPLC: 100% de pureza. LC-MS: 574.3 [M+H^. RMN-1H (500 MHz. DMSO-d6): 89.54 (br s.
1H). 8.62 (br s. 1H). 8.32 (br s. 1H). 8.23 (br s. 1H). 8.10 (br m. 1H). 7.53 (br s. 2H). 4.59 (br s. 4H). 3.77 (br s. 4H). 3.50 (br s. 2H). 3.12 (br s. 4H). 1.43 (s. 9H).
Ejemplo 120: 2-Fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡ll-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.4loxad¡azol-2-carboxíl¡co (120)
Figure imgf000125_0001
7-Cloro-2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se comb¡naron 2-bromo-7-doro-3H-¡m¡dazo[4,5-b]-p¡r¡d¡na (200.00 mg; 0.86 mmol; 1.00 eq.), 4-{2-[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1.3.21d¡oxaborolan-2-¡l)-p¡razol-1-¡l1-et¡l}-morfol¡na (317.15 mg; 1.03 mmol; 1.20 eq.). d¡carbonato de sod¡o (1.72 ml; 1.72 mmol; 2.00 eq.). acetato de sod¡o (1.72 ml; 1.72 mmol; 2.00 eq.). y ACN (4.30 ml; 82.33 mmol; 95.69 eq.) bajo atmósfera de N2 (g) y se ad¡c¡onaron c¡clopent¡l(d¡fen¡l)fosfano; d¡clorometano; d¡cloropalad¡o; h¡erro (105.39 mg; 0.13 mmol; 0.15 eq.). El matraz se tapó y se purgó con N2 (g) durante 15 m¡n. luego se calentó a 120°C durante 2 h. y entonces se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡ta. la cual se lavó con MeOH/DCM. El f¡ltrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar un res¡duo marrón que luego se d¡solv¡ó en DCM y se somet¡ó a cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea (B¡otage. 0 a 20% de MeOH/DCM. columna de síl¡ce KPNH) para obtener 7-cloro-2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1 H-p¡razol-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na como un sól¡do marrón (220 mg. 77% de pureza). LC-MS: 334.1 [M+2H]2+. HPLC: 92.4% de pureza. RMN-1H (500 MHz. DMSO-d6): 88.52 (br s. 2H). 8.16 (br m. 2H). 7.32 (br m. 1H). 3.91 (br t. 2H). 3.30 (br s. 4H). 2.75 br t. 2H). 2.44 (br s. 4H).
2-Fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡ r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡na
Se comb¡naron 7-cloro-2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (100.00 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.). ác¡do [4-(am¡nomet¡l)-3-fluoro-fen¡l]-borón¡co (101.54 mg; 0.60 mmol; 2.00 eq.). carbonato de potas¡o (166.12 mg; 1.20 mmol; 4.00 eq.). agua (0.20 ml). t Hf (2.00 ml) bajo atmósfera de N2 (g) y se ad¡c¡onaron c¡clopent¡l(d¡fen¡l)fosfano; d¡clorometano; d¡cloropalad¡o; h¡erro (24.54 mg; 0.03 mmol; 0.10 eq.). La reacc¡ón se purgó con N2 (g) durante 15 m¡n. luego se calentó a 140°C durante 45 m¡n en el m¡croondas B¡otage (alta absorc¡ón) y se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡ta. se lavó con DCM/MeOH. y se evaporó a un sól¡do marrón. El sól¡do se somet¡ó a cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea (B¡otage. 0-20% de MeOH/DCM. 28 g de síl¡ce KPNH) para proporc¡onar 2-fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡na como un sól¡do marrón (26.5 mg. 21% de rend¡m¡ento). LC-MS: 422.2 [M+H]+. HPLC: 85% de pureza.
2-Fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co
Se comb¡naron 2-fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡na (36.00 mg; 0.09 mmol; 1.00 eq.). ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.4]oxad¡azol-2-carboxíl¡co (18.90 mg; 0.11 mmol; 1.30 eq.). 2.4.6-tr¡óx¡do de 2.4.6-tr¡prop¡l-[1.3.5.2.4.6]-tr¡oxatr¡fosf¡nano (0.30 ml; 0.67 mmol; 7.83 eq.). DIPEA (0.04 ml; 0.26 mmol; 3.00 eq.). y ACN (0.45 ml; 8.62 mmol; 100.87 eq.) bajo atmósfera de N2 (g) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante una hora. La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a HPLC preparat¡va (s¡stema Interch¡m; 120 g C-18 síl¡ce. fase móv¡l A: ác¡do fórm¡co al 0.1% en agua; fase móv¡l B: aceton¡tr¡lo). Las fracc¡ones se comb¡naron. se concentraron. y se l¡of¡l¡zaron para proporc¡onar 2-fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3H-¡m¡dazo-[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-But¡l-[1.3.4]oxad¡azol-2-carboxíl¡co como un sól¡do be¡ge (42 mg. 86% de rend¡m¡ento). LC-MS: 575.2 [M+2H]2+. HPLC: 95.5% de pureza. RMN-1H (500 MHz. DMSO-d6): 87.70 (br s. 1H). 7.56 (br s. 1H). 7.49 (br s. 1H). 7.09 (d. 1H).
7.06 (m. 1H). 6.83 (br t. 1H). 6.65 (br m. 1H). 3.98 (br s. 2H). 3.89 (br s. 1H). 3.10 (br s. 2H). 2.85 (br s. 2H). 2.67 (br s.
2H). 2.32 (br s. 2H). 0.66 (s. 9H).
empo : - erc- u - en - - - - -me - -prazo- - - -m azo . - pr n- - - en -prro- n- - -metanona (121)
Figure imgf000126_0001
A un frasco de microondas con barra agitadora se adicionaron 2-bromo-7-cloro-3H-imidazo[4.5-b]piridina (0.40 g; 1.72 mmol; 1.00 eq.), éster de pinacol del ácido 1-metilpirazol-4-borónico (0.43 g; 2.06 mmol; 1.20 eq.) bajo atmósfera de N2 (g). luego complejo de diclorometano de dicloruro de 1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ii) (0.21 g; 0.26 mmol; 0.15 eq.). dicarbonato de sodio (3.44 ml; 3.44 mmol; 2.00 eq.). acetato de sodio (3.44 ml; 3.44 mmol; 2.00 eq.). y ACN (8.00 ml; 153.17 mmol; 89.02 eq.). El matraz se tapó y se purgó con N2 (g) durante 15 min. luego se calentó a 120 °C durante 2 horas. luego se enfrío a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita. y está se lavó con DCM/MeOH. El filtrado se concentró y se sometió cromatografía con evaporación instantánea (Biotage. 55 g KPNH silica.
0- 20% MeOH/DCM). 7-Cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4.5-b]piridina como un sólido púrpura-blanco (402 mg.
100%). LC-MS: 233.3 [MH]. HPLC: 100% de pureza.
Ester de terc-butilo de ácido 2-{4-[2-( 1 -Metil-1 H-p¡razol-4-il)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡ r¡d¡n-7-¡ll-fen¡l>-p¡rrol¡d¡na-1-carboxíl¡co
7-Cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4.5-b]piridina (50.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.). 2-[4-(4.4.5.5-Tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-fenill-pirrolidina-1-carboxílico (95.86 mg; 0.26 mmol; 1.20 eq.). fosfato de potasio dibásico (0.43 ml; 0.43 mmol; 2.00 eq.). acetato de sodio (0.43 ml; 0.43 mmol; 2.00 eq.). y ACN (2.00 ml) se combinaron bajo atmósfera de N2 (g) ciclopent¡l(d¡fen¡l)phosphana; diclorometano; dicloropaladio; hierro (17.48 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.) se adicionó. El matraz se tapó y se purgó con N2 (g) durante 15 min. La mezcla de reacción luego se calentó a 110°C durante 4h. y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita. y la Celita se lavó con MeOH/DCM. El filtrado se concentró a un aceite marrón que se sometió a HPLC preparativa (sistema Interchim; 120 g C-18 sílice. fase móvil A: ácido fórmico al 0.1% en agua; fase móvil B: acetonitrilo). Las fracciones más puras se concentraron y se liofilizaron para proporcionar éster terc-butílico del ácido 2-{4-[2-( 1 -metil-1 H-pi razol-4-il)-3H-imidazo[4.5-blpi ridin-7-ill-fenil}-pirrolidina-1-carboxílico como un sólido color canela (62 mg. 65% de rendimiento). LC-MS: 444.2 [MH!. HPLC: 87% de pureza. RMN-1H (500 MHz. metanol-d4): 88.35 (s. 1H). 8.19 (s. 1H). 7.90 (br m. 1H). 7.68 (br m. 1H). 7.65 (m.
1H). 7.55 (m. 1H). 7.42 (m. 2H). 4.96 (br m. 2H). 4.00 (s. 3H). 3.64 (br m. 3H). 2.66 (br m. 2H). 1.48 (s. 4H). 1.26 (s. 5H).
2-( 1 -Metil-1 H-pirazol-4-¡l)-7-(4-p¡ rrol¡d¡n-2-¡l-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡na
Se combinaron éster terc-butílico del ácido 2-{4-[2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4.5-blpiridin-7-ill-fenil}-pi rrolidi na-1- carboxílico (62.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.). cloruro de hidrógeno (6.00 ml; 12.00 mmol; 86.04 eq.). y metanol (1.20 ml; 29.62 mmol; 212.40 eq.) bajo atmósfera de N2 (g). el frasco se tapó. y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 3 h. Después de este tiempo. la LC-MS mostró conversión completa al producto. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna con evaporación instantánea (Biotage. 28 g de sílice KPNH. 0-50% de MeOH/acetato de etilo). Se obtuvo 2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-7-(4-pirro-lidin-2-il-fenil)-3H-imidazo[4.5-blpiridina como un residuo marrón (12.4 mg. 26% de rendimiento). Lc -MS: 345.1 [M+H^. HPLC: 100% de pureza. RMN-1H (500 MHz. metanol-d4): 88.36 (br s. 2H). 8.19 (d. 2H). 8.07 (br s. 1H). 7.45 (br s. 2H). 7.35 (br s. 1H).
4.20 (br t. 2H). 3.23 (m. 2H). 3.07 (m. 2H). 2.23 (m. 1H).
(4-terc-Butil-fenil)-(2-{4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4.5-blpi r¡d¡n-7-¡ll-fen¡l}-p¡rrolid¡ n-1-il)-metanona
Se combinaron 2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-7-(4-pirrolidin-2-il-fenil)-3H-imidazo[4.5-blpiridina (12.00 mg; 0.03 mmol; 1.00 eq.). cloruro de 4-terc-butil-benzoilo (0.02 ml; 0.11 mmol; 3.16 eq.). hidrógeno ácido de sodio (4.39 mg; 0.05 mmol; 1.50 eq.). agua (0.01 ml; 0.56 mmol; 15.93 eq.). y THF (0.13 ml; 1.60 mmol; 46.05 eq.) a 0°C (baño de hielo) y se tapó bajo atmósfera de N2 (g). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a HPLC preparativa (sistema Interchim; 120 g C-18 sílice. fase móvil A: ácido fórmico al 0.1% en agua; fase móvil B: acetonitrilo). Las fracciones puras se concentraron y se liofilizaron para proporcionar (4-terc-butil-fenil)-(2-{4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4.5-blpiridin-7-ill-fenil}-pirrolidin-1-il)-metanona como un sólido amarillo (17 mg. 100% de rendimiento). LC-MS: 505.2 [M+H^. HPLC: 95.4% de pureza. RMN-1H (500 MHz. DMSO-d6): 87,65 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,09 (m, 2H), 5,76 (m, 6H), 4,56 (br t, 1H), 3,16 (br m, 2H), 2,93 (br m, 2H), 1,79 (m, 2H), 0,57 (s, 9H).
Ejemplo 122: 2-Fluoro-4-{2-f1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l>-benc¡lam¡da del ácido 5-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-[1.3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co (122)
Figure imgf000127_0001
7-Cloro-2-[1-(2-mol^fol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na
Se comb¡naron 2-bromo-7-cloro-3H-¡m¡dazo[4,5-b1-p¡r¡d¡na (200,00 mg; 0,86 mmol; 1,00 eq.), 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-p¡razol-1-¡l]-et¡l}-morfol¡na (317,15 mg; 1,03 mmol; 1,20 eq.), d¡carbonato de sod¡o (1,72 ml; 1,72 mmol; 2,00 eq.), acetato de sod¡o (1,72 ml; 1,72 mmol; 2,00 eq.), y ACN (4,30 ml; 82,33 mmol; 95,69 eq.) bajo atmósfera de N2 (g) y se ad¡c¡onaron c¡clopent¡l(d¡fen¡l)fosfano; d¡clorometano; d¡cloropalad¡o; h¡erro (105,39 mg; 0,13 mmol; 0,15 eq.). El matraz se tapó y se purgó con N2 (g) durante 15 m¡n, luego se calentó a 120°C durante 2 h, después de lo cual luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡ta y la almohad¡lla de Cel¡ta se lavó con MeOH/DCM. El f¡ltrado se concentró para proporc¡onar un res¡duo marrón que se d¡solv¡ó en DCM y se somet¡ó a cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea (B¡otage, 0 a 20% de MeOH/DCM, 55 g de síl¡ce KPNH). El producto se eluyó con 10% de MeOH/DCM. Se obtuvo 7-cloro-2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na como un sól¡do marrón (255 mg, 77% de rend¡m¡ento). LC-MS: 334,1 [M+H]+. Hp LC: 92,4% de pureza.
2-Fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡ r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡na
Se comb¡naron 2-fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡na (36,00 mg; 0,09 mmol; 1,00 eq.), ác¡do 5-terc-but¡l-[1,3,4]oxad¡azol-2-carboxíl¡co (18,90 mg; 0,11 mmol; 1,30 eq.), 2,4,6-tr¡óx¡do de 2,4,6-tr¡prop¡l-[1,3,5,2,4,6]-tr¡oxatr¡fosf¡nana (0,30 ml; 0,67 mmol; 7,83 eq.), DIPEA (0,04 ml; 0,26 mmol; 3,00 eq.), y ACN (0,45 ml; 8,62 mmol; 100,87 eq.) bajo atmósfera de N2 (g) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente. La mezcla marrón turb¡a se volv¡ó a una soluc¡ón marrón clara dentro de una hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró y se somet¡ó a HPLC preparat¡va (s¡stema Interch¡m; 120 g C-18 síl¡ce, fase móv¡l A: ác¡do fórm¡co al 0,1% en agua; fase móv¡l B: aceton¡tr¡lo). Las fracc¡ones puras se concentraron y se l¡of¡l¡zaron para proporc¡onar 2-fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡na como un sól¡do be¡ge (41 mg, 83% de rend¡m¡ento). LC-MS: 575,2 [M+H]+. HPLC: 98,0% de pureza.
2-Fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡da del ác¡do 5-(tetrah¡drop¡ran-4-¡l)-[1.3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co
Se comb¡naron 2-fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡na (66,00 mg; 0,16 mmol; 1,00 eq.), éster etíl¡co del ác¡do 5-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-[1,3,4]oxad¡azol-2-carboxíl¡co (46,05 mg; 0,20 mmol; 1,30 eq.), et¡l-d¡¡soprop¡l-am¡na (0,10 ml; 0,63 mmol; 4,00 eq.), y aceton¡tr¡lo (0,50 ml) y se taparon bajo atmósfera de N2 (g) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró y se somet¡ó a HPLC preparat¡va (s¡stema Interch¡m; 120 g C-18 síl¡ce, fase móv¡l A: ác¡do fórm¡co al 0,1% en agua; fase móv¡l B: aceton¡tr¡lo). Las fracc¡ones más puras se concentraron y se l¡of¡l¡zaron para proporc¡onar 2-fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡da del ác¡do 5-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-[1,3,4]-oxad¡azol-2-carboxíl¡co como un sól¡do amar¡llo claro (18,4 mg, 20% de rend¡m¡ento). LC-MS: 602,3 [M+H]+. HPLC: 98,3% de pureza. RMN-1H (500 MHz, metanol-d4): 88,51 (br s, 1H), 8,37 (br m, 1H), 8,30 (br s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,47 (br m, 1H), 4,74 (br m, 3H), 4,01 (m, 2H), 3,92 (br m, 2H), 3,71 (br m, 2H), 2,06 (br m, 2H), 1,96 (q, 2H), 1,38 (s, 9H).
terc-but¡l-H.2.41oxad¡azol-5-carboxíl¡co (124)
Figure imgf000128_0001
Se comb¡naron 2-bromo-7-cloro-3H-¡m¡dazo[4,5-b]-p¡r¡d¡na (450.00 mg; 1.94 mmol; 1.00 eq.), 1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1.3.21d¡oxaborolan-2-¡l)-lH-p¡razol (646.13 mg; 2.32 mmol; 1.20 eq.). d¡carbonato de sod¡o (3.87 ml; 3.87 mmol; 2.00 eq.). acetato de sod¡o (3.87 ml; 3.87 mmol; 2.00 eq.). y ACN (10.00 ml; 191.46 mmol; 98.91 eq.) bajo atmósfera de N2 (g) y luego se ad¡c¡onaron c¡clopent¡l(d¡fen¡l)fosfano; d¡clorometano; d¡cloropalad¡o; h¡erro (237.12 mg; 0.29 mmol; 0.15 eq.). El matraz se tapó y se purgó con N2 (g) durante 15 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 120°C durante 2 h. y luego se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡ta. que luego se lavó con MeOH/DCM. El f¡ltrado se concentró a un ace¡te marrón. que se somet¡ó a cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea dos veces (B¡otage. 0 a 20% e MeOH/DCM. 55 g síl¡ce de KPNH) para proporc¡onar 7-cloro-2-[1-(tetrah¡drop¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na como un sól¡do marrón (513 mg. 87% de rend¡m¡ento). LC-MS: 304.1 [M+2H]2+. HPLC: 90.2% de pureza.
2-Fluoro-4-{2-[1-(tetrah¡dro-p¡ ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡ll-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡na
Se comb¡naron 7-cloro-2-[1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na (120.00 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.). clorh¡drato de ác¡do [4-(am¡nomet¡l)-3-fluoro-fen¡l]borón¡co (162.31 mg; 0.79 mmol; 2.00 eq.). carbonato de d¡potas¡o (218.40 mg; 1.58 mmol; 4.00 eq.). ACN (2.00 ml; 38.29 mmol; 96.93 eq.). y agua (0.20 ml; 11.10 mmol; 28.10 eq.) bajo atmósfera de N2 (g) y se ad¡c¡onaron c¡clopent¡l(d¡fen¡l)fosfano; d¡clorometano; d¡cloropalad¡o; h¡erro (32.26 mg; 0.04 mmol; 0.10 eq.). El matraz se tapó y se purgó con N2 (g) durante 15 m¡n. luego se calentó a 120°C en el m¡croondas B¡otage durante 2 h (alta absorc¡ón). y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se cargó d¡rectamente en síl¡ce de KPNH y se somet¡ó a cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea (s¡stema B¡otage; 0-20% de MeOH/DCM) para proporc¡onar 2-fluoro-4-{2-[1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡na como un sól¡do marrón (134 mg. 87% de rend¡m¡ento). LC-Ms : 397 [M+2H]2+.
2-Fluoro-4-{2-[1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-benc¡lam¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1.2.4loxad¡azol-5-carboxíl¡co
Se comb¡naron 2-fluoro-4-{2-[1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡na (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.). ác¡do 3-terc-but¡l-[1.2.4]oxad¡azol-5-carboxíl¡co (18.60 mg; 0.11 mmol; 1.30 eq.). 2.4.6-tr¡óx¡do de 2.4.6-tr¡prop¡l-[1.3.5.2.4.6]-tr¡oxatr¡fosf¡nano (0.30 ml; 0.66 mmol; 7.83 eq.). et¡l-d¡¡soprop¡l-am¡na (0.04 ml; 0.25 mmol; 3.00 eq.). y aceton¡tr¡lo (0.50 ml) bajo atmósfera de N2 (g) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se cargó en columna Interch¡m y se somet¡ó a HPLC preparat¡va (Interch¡m. 120 g C-18 síl¡ce. 0-100% de ác¡do fórm¡co al 0.1% (aq)/ACN) para proporc¡onar 2-fluoro-4-{2-[1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1.2.4]oxad¡azol-5-carboxíl¡co como un sól¡do be¡ge (5 mg. 10% de rend¡m¡ento). LC-MS: 545.3 [M+H]+. HPLC: 100% de pureza. RMN-1H (DMSO-d6): 89.96 (br s. 2H). 8.56 (br s. @H). 8.33 (s. 1H). 8.22 (s. 1H). 7.60 (m. 1H). 7.53 (br s. 1H). 4.61 (br m. 2H). 4.56 (br m. 1H). 4.02 (d. 2H). 2.05 (br m. 6H). 1.36 (s.
9H).
- - - - - - - - - - - - - . - - - - - - -[1,3,41t¡a diazol-2-carboxílico (125)
Figure imgf000129_0001
7-Cloro-2-í1-oxetan-3-¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazor4.5-b1p¡r¡d¡na
Se combinaron 2-bromo-7-cloro-3H-im¡dazo[4,5-b]-p¡r¡d¡na (200.00 mg; 0.86 mmol; 1.00 eq.), 1-xetan-3-il-4-(4.4.5.5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-¡l)-1 H-pirazol (258.21 mg; 1.03 mmol; 1.20 eq.). dicarbonato de sodio (1.72 ml; 1.72 mmol; 2.00 eq.). acetato de sodio (1.72 ml; 1.72 mmol; 2.00 eq.). y ACN (4.30 ml; 82.33 mmol; 95.69 eq.) bajo atmósfera de N2 (g). luego se adicionaron ciclopentil(d¡fen¡l)fosfano; diclorometano; dicloropaladio; hierro (105.39 mg; 0.13 mmol; 0.15 eq.). El matraz se tapó y se purgó con N2 (g) durante 15 min. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 2 horas. y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró para proporcionar un residuo marrón que se disolvió en DCM y se sometió a cromatografía con evaporación instantánea (Biotage. 0 a 20% de MeOH/DCM. 55 g sílice de KPNH) para proporcionar 7-cloro-2-(1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na como un sólido marrón (263 mg. 94% de rendimiento). LC-MS: 276.0 [M+H]+. HPLC: 94.2% de pureza.
2-Fluoro-4-[2-(1-oxetan-3-¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡na
Se combinaron 7-cloro-2-(1-oxetan-3-¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na (276.80 mg; 1.00 mmol; 1.00 eq.). clorhidrato de ácido [4-(aminomet¡l)-3-fluoro-fen¡l]-borón¡co (412.49 mg; 2.01 mmol; 2.00 eq.). carbonato de dipotasio (555.04 mg; 4.02 mmol; 4.00 eq.). THF (10.00 ml; 123.43 mmol; 122.94 eq.). y agua (1.00 ml; 55.51 mmol; 55.29 eq.) bajo atmósfera de N2 (g) y se adicionaron ciclopentil(d¡fen¡l)fosfano; diclorometano; dicloropaladio; hierro (81.99 mg; 0.10 mmol; 0.10 eq.). El matraz se tapó y se purgó con N2 (g) durante 15 min. luego se calentó durante 2 h en el microondas Biotage a 130°C (alta absorción). y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celita y la almohadilla de Celita se lavó con MeOH/DCM. El filtrado se concentró para dar un residuo marrón que se sometió a cromatografía con evaporación instantánea (Biotage. 55 g sílice de KPNH. 0-20% de MeOH/DCM) para proporcionar 2-fluoro-4-[2-(1-oxetan-3-¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡lam¡na como un sólido marrón (298.3 mg. 82% de rendimiento). LC-MS: 366.2 [M+2H]2+.
2-Fluoro-4-[2-(1-oxetan-3-¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ácido 5-terc-butil-[1.3.41t¡ad¡azol-2-carboxíl¡co
Se combinaron 2-fluoro-4-[2-(1-oxetan-3-¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡lam¡na (40.00 mg; 0.11 mmol; 1.00 eq.). sodio del ácido 5-terc-but¡l-[1.3.4]t¡ad¡azol-2-carboxíl¡co (28.57 mg; 0.14 mmol; 1.25 eq.). hexafluorofosfato de bromo(tripirrol¡d¡n-1 -ilfosfonio (63.97 mg; 0.14 mmol; 1.25 eq.). etil-diisopropil-amina (0.05 ml; 0.33 mmol; 3.00 eq.). y DMF (2.00 ml; 25.94 mmol; 236.29 eq.). se taparon bajo atmósfera de N2 (g). y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se cargó en una columna Interchim y se sometió a HPLC preparativa (120 g C-18 sílice. 0-100% de ácido fórmico al 0.1% (aq)/ACN) para proporcionar 2-fluoro-4-[2-(1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡lam¡da del ácido 5-terc-but¡l-[1.3.4]t¡ad¡azol-2-carboxíl¡co como un sólido beige (9 mg. 15% de rendimiento). LC-MS: 533.2 [M+H]+. HPLC: 99.0% de pureza. RMN-1H (DMSO-d6) 89.80 (br m. 1H). 8.64 (s. 1H). 8.33 (s. 1H). 8.20 (m. 1H). 8.08 (m. 1H). 7.52 (m.2H). 5.73 (m. 1H). 4.98 (m. 3H). 4.63 (d. 2H). 3.03 (br m. 2H).
1.48 (s. 9H).
Ejemplo 126: 2-Fluoro-4-{2-r1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡ll-3H-¡m¡dazor4.5-blpir¡d¡n-7-¡l)-benc¡lam¡da del ácido 5-terc-but¡l-[1.3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co (126)
Figure imgf000130_0001
7-Cloro-2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se comb¡naron 2-bromo-7-doro-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (450.00 mg; 1.94 mmol; 1.00 eq.), 1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1.3.21d¡oxaborolan-2-¡l)-lH-p¡razol (646.13 mg; 2.32 mmol; 1.20 eq.). d¡carbonato de sod¡o (3.87 ml; 3.87 mmol; 2.00 eq.). acetato de sod¡o (3.87 ml; 3.87 mmol; 2.00 eq.). y ACN (10.00 ml; 191.46 mmol; 98.91 eq.) bajo atmósfera de N2 (g) y luego se ad¡c¡onaron ddopent¡l(d¡fen¡l)fosfano; d¡clorometano; d¡cloropalad¡o; h¡erro (237.12 mg; 0.29 mmol; 0.15 eq.). El matraz se tapó y luego se purgó con N2 (g) durante 15 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 120°C durante 2 h y se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡ta y la almohad¡lla se lavó con MeOH/DCM. El f¡ltrado se concentró a un ace¡te marrón. que se somet¡ó a cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea dos veces (B¡otage. 0 a 20% de MeOH/DCM. 55 g síl¡ce de KPNH) para proporc¡onar 7-cloro-2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na como un sól¡do marrón (513 mg. 87% de rend¡m¡ento). LC-MS: 304.1 [M+H]+. HPLC: 90.2% de pureza.
2-Fluoro-4-{2-[1-(tetrah¡dro-p¡ ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡na
Se comb¡naron 7-cloro-2-[1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na (120.00 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.). clorh¡drato del ác¡do [4-(am¡nomet¡l)-3-fluoro-fen¡l1borón¡co (162.31 mg; 0.79 mmol; 2.00 eq.). carbonato de d¡potas¡o (218.40 mg; 1.58 mmol; 4.00 eq.). ACN (2.00 ml; 38.29 mmol; 96.93 eq.). y agua (0.20 ml; 11.10 mmol; 28.10 eq.) bajo atmósfera de N2 (g) y luego se ad¡c¡onaron c¡clopent¡l(d¡fen¡l)fosfano; d¡clorometano; d¡cloropalad¡o; h¡erro (32.26 mg; 0.04 mmol; 0.10 eq.). El matraz se tapó y se purgó con N2 (g) durante 15 m¡n. luego se calentó a 120°C en el m¡croondas B¡otage durante 2 h (alta absorc¡ón) y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se cargó en 55 g de síl¡ce KPNH y se somet¡ó a cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea (s¡stema B¡otage; 0-20% de MeOH/DCM) para proporc¡onar 2-fluoro-4-{2-[1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡na como un sól¡do marrón (134 mg. 87% de rend¡m¡ento). LC-Ms : 394.0 [M+2 H1 2 +.
2-Fluoro-4-{2-[1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co
Se comb¡naron 2-fluoro-4-{2-[1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡na (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.). ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co (18.60 mg; 0.11 mmol; 1.30 eq.). et¡l-d¡¡soprop¡lam¡na (0.04 ml; 0.25 mmol; 3.00 eq.). y aceton¡tr¡lo (0.50 ml) se taparon bajo atmósfera de N2 (g). y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a HPLC preparat¡va (Interch¡m. 120 g C-18 síl¡ce. 0-100% de ác¡do fórm¡co al 0.1% (aq)/ACN) para proporc¡onar 2-fluoro-4-{2-[1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1-p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.41-oxad¡azol-2-carboxíl¡co como un sól¡do be¡ge (7.1 mg. 16% de rend¡m¡ento). LC-MS: 545.3 [M+H1+. HPLC: 100% de pureza. RMN-1H (DMSO-d6): 89.88 (br s. 1H).
8.56 (s. 1H). 8.34 (s. 1H). 8.22 (s. 1H). 7.60 (br m. 2H). .54 (br s. 1H). 5.96 (s. 1H). 4.61 (m. 4H). 3.99 (m. 2H). 2.05 (br m.
4H). 1.37 (s. 9H).
Ejemplo 127: 2-Fluoro-4-{2-[1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.2.41oxad¡azol-3-carboxíl¡co (127)
Figure imgf000130_0002
Se combinaron 2-fluoro-4-{2-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-bencilamina (30,00 mg; 0,08 mmol; 1 , 0 0 eq.), ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (18,60 mg; 0 , 1 1 mmol; 1,30 eq.), 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]-trioxatrifosfinano (0,30 ml; 0,66 mmol; 7,83 eq.), etil-diisopropil-amina (0,04 ml; 0,25 mmol; 3,00 eq.), y acetonitrilo (0,50 ml) bajo atmósfera de N2 (g), se taparon, y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se sometió a HPLC preparativa (Interchim, 120 g C-18 sílice, 0-100% de ácido fórmico al 0,1% (aq)/ACN) para proporcionar 2-fluoro-4-{2-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-bencilamida del ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico como un sólido beige (19 mg, 42% de rendimiento). HPLC: 100% de pureza. RMN-1H (DMSO-d6 ): 89,53 (br t, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,18 (br m, 1H), 8,10 (br m, 1H), 7,52 (m, 2H), 4,60 (br m, 2H), 9,55 (m, 1H), 4,01 (br d, 2H), 2,03 (br m, 6 H), 1,43 (s, 9H).
2-Fluoro-4-[2-(1-oxetan-3-¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4.5-b1p¡rid¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ácido 3-terc-butil-[1,2.41oxad¡azol-5-carboxíl¡co
Se combinaron 2-fluoro-4-[2-(1-oxetan-3-¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-7-¡l]-benc¡lam¡na (40,00 mg; 0,11 mmol; 1,00 eq.), ácido 3-terc-butil-[1,2,4]-oxadiazol-5-carboxílico (23,35 mg; 0,14 mmol; 1,25 eq.), hexafluorofosfato de bromo(tripirrolidin-1-il)fosfonio (63,97 mg; 0,14 mmol; 1,25 eq.), etil-diisopropil-amina (0,05 ml; 0,33 mmol; 3,00 eq.), y DMF (2,00 ml) a temperatura ambiente, se taparon bajo atmósfera de N2 (g) y se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se sometió a HPLC preparativa (Interchim, 120 g C-18 sílice, 0-100% de ácido fórmico al 0,1% (aq)/ACN) para proporcionar 2-fluoro-4-[2-(1-oxetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-7-il]-bencilamida del ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico como un sólido blanco ( 1 8 , 6 mg, 33% de rendimiento). LC-MS: 517,3 [M+H]+. HPLC: 100% de pureza. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 89,94 (br m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,32 (br m, 2H), 8,19 (br s, 1H), 8,10 (br s, 1H), 7,59 (br t, 1H), 7,53 (br m, 1H), 5,72 (br m, 1H), 4,95 (br m, 3H), 4,61 (br m, 2H), 1,37 (s, 9H).
Ejemplo 129: 5-(terc-but¡l)-N-(2-fluoro-4-(2-(1-(oxetan-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡l)-1.2.4-oxadiazol-3-carboxamida (129)
Figure imgf000131_0001
Se combinaron 2-fluoro-4-[2-(1-oxetan-3-¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-7-¡l]-benc¡lam¡na (40,00 mg; 0,11 mmol; 1,00 eq.), ácido 5-terc-butil-[1,2,4]-oxadiazol-3-carboxílico (23,35 mg; 0,14 mmol; 1,25 eq.), hexafluorofosfato de bromo(tripirrolidin-1-il)fosfonio (63,97 mg; 0,14 mmol; 1,25 eq.), etil-diisopropil-amina (0,05 ml; 0,33 mmol; 3,00 eq.), y DMF (2,00 ml; 25,94 mmol; 236,29 eq.) a temperatura ambiente y se taparon bajo atmósfera de N2 (g). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y entonces se sometió a HPLC preparativa (Interchim, 120 g C-18 sílice, 0-100% de FA al 0,1% (aq)/ACN) para proporcionar 2-fluoro-4-[2-(1-oxetan-3-¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-7-¡l]-bencilamida del ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico como un sólido esponjoso blanco (26,5 mg, 27% de rendimiento). LC-MS: 516,4 [MH]. HPLC: 98,9% de pureza. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6 ): 89,53 (br m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 8,18 (br m, 1H), 8,10 (br m, 1H), 7,53 (br m, 2H), 5,72 (br m, 1H), 4,95 (br m, 4H), 4,60 (br m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Ejemplo 130: 4-[2-( 1 -Etil-1 H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡ridin-7-¡l1-2-fluoro-benc¡lam¡da del ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b1t¡ofeno-2 -carboxíl¡co (130)
Figure imgf000131_0002
7-Cloro-2-( 1 -etil-1 H-p¡ razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na
Se combinaron 2-bromo-7-doro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (2,15 mmol; 1,00 eq.; 500,00 mg), 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,58 mmol; 1,20 eq.; 573,23 mg), y complejo de dicloro-metano de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ii) (0,43 mmol; 0,20 eq.; 351,29 mg). El tubo se selló y se hizo fluir con Ar. A la mezcla de reacción se adicionó carbonato de potasio (5,38 mmol; 2,50 eq.; 743,15 mg), dioxano, y agua mediante jeringa. El tubo de reacción se desgasificó (vacío seguido por nitrógeno) y se calentó a 120°C durante 2h en microondas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el catalizador se removió por filtración. El filtrante se diluyó con 50 mL de ETOAc punto en el cual se formó un sólido gris. El sólido se removió por filtración y se secó sobre el filtro. La LC-MS es consistente con el producto deseado. Dio 7-cloro-2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (126,00 mg; 0,46 mmol). MS: m/z = 248,7 [M+H]+.
(4-(2-(1-Etil-1H-pi razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1pir¡d¡n-7-¡l)-2-fluorofen¡l)metanam¡na
A un tubo de reacción de 20 mL con barra agitadora se adicionó 7-cloro-2-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4,5-b]pir¡d¡na (0,97 mmol; 1,00 eq.; 240,00 mg), ácido 4-(aminometil)-3-fluorofenilborónico, HCl (1,26 mmol; 1,30 eq.; 258,76 mg), complejo de diclorometano de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ii) (0,10 mmol; 0,10 eq.; 79,13 mg) junto con carbonato de potasio (2,91 mmol; 3,00 eq.; 401,75 mg), dioxano (46,94 mmol; 48,45 eq.; 4136,00 mg; 4,00 ml) se adicionaron a los sólidos seguido por agua (55,51 mmol; 57,29 eq.; 1000,00 mg; 1,00 ml). El tubo de reacción se evacuó al vacío y luego se desgasificó con nitrógeno. La mezcla luego se calentó a 140°C durante la noche en un bloque de calentamiento de metal. Se filtró usando uno de los filtros de 45 micrones para remover el catalizador. La reacción luego se purificó en 75 g de sílice usando un gradiente de 0-10% de MeOH/EtOAc durante 10 CV's luego se incrementó a 20% de MeOH para 4 CV luego se incrementó a 50% de MeOH/EtOAc punto en el cual el producto deseado se eluyó como un pico ancho (254 nm). Se combinaron las fracciones pertinentes y se concentraron a sequedad para dar 4-[2-(1-Ethil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-7-il]-2-fluoro-bencilamina (221,00 mg; 0,64 mmol). MS: m/z = 337 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,51 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,39 - 8,00 (m, 4H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (br. s, 1H), 4,26 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 1,61 - 1,34 (m, 3H).
4-[2-( 1 -Etil-1 H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-2-fluoro-benc¡lam¡da del ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo-[b1tiofeno-2-carboxílico
Se combinó 4-[2-( 1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-7-il]-2-fluoro-bencilamina (0,25 mmol; 1,00 eq.; 120,00 mg) con 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (0,30 mmol; 1,20 eq.; 190,70 mg; 0,19 ml) DIPEA (0,75 mmol; 3,00 eq.; 96,83 mg; 0,12 ml), en DCM. Entonces se adicionó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. Nota: Solubilidad del material de inicio fue muy pobre en d Cm . Se adicionaron unas pocas gotas de DMF anhidro para disolver los sólidos. Se adicionaron 20 mg y 100 uL de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil[1,3,5,2,4,6]-trioxatrifosfinano (0,30 mmol; 1,20 eq.; 190,70 mg; 0,19 ml) y la agitación continuó durante 5 hrs. La reacción se diluyó con 1 mL de DMSO luego se purificó en el sistema ISCO Puriflash en 125 g C18 usando un gradiente de 5-100% de CH3CN/H2O (NH4OH al 0,1%). Las fracciones que contienen el producto deseado se congelaron luego se concentraron a sequedad en el liofilizador para dar 4-[2-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluoro-bencilamida del ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo-[b]tiofeno-2-carboxílico (8,60 mg; 0,02 mmol). MS: m/z = 337,4 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 813,43 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,64 - 8,02 (m, 5H), 7,73-7,28 (m, 2H), 4,47-4,37 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,79-2,51 (m, 4H), 2,10-1,39 (m, 4H) 1,89-1,47 (m, 3H).
Ejemplo 131: 4-[2-(1-Et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-2-fluoro-benc¡lam¡da del ácido 5-terc-butil-[1.2.41oxad¡azol-3-carboxíl¡co (131)
Figure imgf000132_0001
El compuesto del título se hizo de manera a aquel descrito para el ejemplo 130 usando 4-[2-( 1 -Ethil-1 H-pirazol-4-il)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-7-¡l]-2-fluoro-benc¡lam¡na (0,28 mmol; 1,00 eq.; 95,00 mg), 2,4,6-2,4,6-trióxido de tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (0,34 mmol; 1,20 eq.; 215,67 mg; 0,22 ml), DIPEA (0,85 mmol; 3,00 eq.; 109,51 mg; 0,14 ml), y ácido 5-terc-Butil-[1,2,4-]oxadiazol-3-carboxílico (0,34 mmol; 1,20 eq.; 57,67 mg) 7 mg) para dar 4-[2-(1-etil-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-7-¡l]-2-fluoro-benc¡lam¡da del ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (7,10 mg; 0,01 mmol). MS: m/z = 489,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,52 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,12 (d, J = 37,0 Hz, 3H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,23 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,73 - 1,16 (m, 12H).
Ejemplo 132: N-(2-fluoro-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡l)-4,5,6,7-tetrah¡drobenzo-[bltiofeno-2-carboxamida (132)
Figure imgf000133_0001
(4-(2-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡ r¡d¡n-7-¡l)-2-fluorofen¡l)methanam¡ne
A un tubo de reacc¡ón de 20 mL con barra ag¡tadora se ad¡c¡onaron 7-Cloro-2-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (0,50 mmol; 1,00 eq.; 123,00 mg), ác¡do 4-(am¡nomet¡l)-3-fluorofen¡lborón¡co, HCl (0,65 mmol; 1,30 eq.; 132,62 mg), y complejo de d¡clorometano de d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (¡¡) (0,05 mmol; 0,10 eq.; 40,55 mg). El tubo se selló y se h¡zo flu¡r con argón. A la mezcla de reacc¡ón se ad¡c¡onó fosfato de potas¡o, d¡bás¡co (1,49 mmol;
3,00 eq.; 1683,48 mg; 1,49 ml), acetato de sod¡o (1,49 mmol; 3,00 eq.; 1,49 ml), y ACN (191,46 mmol; 385,54 eq.; 7860,00 mg; 10,00 ml) med¡ante jer¡nga. El tubo de reacc¡ón se desgas¡f¡có con argón y se calentó a 110°C durante la noche. La reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea (Síl¡ce; 2-10% de MeOH/CH2 Ch) para dar 4-[2-(1-Eth¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-2-fluoro-benc¡lam¡na (100,00 mg; 0,24 mmol). MS: m/z = 337,3 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,46 (s, 1H), 8,40 - 8,03 (m, 4H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,91 (2, 2H), 3,32 (br. s, 2H).
2- Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ác¡do 4,5,6,7-tetrah¡drobenzo[b1t¡ofeno-2-carboxíl¡co
El compuesto del título se h¡zo de una manera s¡m¡lar a análogos descr¡tos anter¡ormente usando 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡na (0,22 mmol; 1,00 eq.; 100,00 mg), 2,4,6-tr¡óx¡do de 2,4,6-tr¡prop¡l-[1,3,5,2,4,61tr¡oxatr¡fosf¡nano (0,26 mmol; 1,20 eq.; 165,83 mg; 0,17 ml), DIPEA (0,65 mmol; 3,00 eq.; 84,20 mg;
0,11 ml), 2 mL DCM. D¡o 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ác¡do 4,5,6,7-tetrah¡dro-benzo[b1t¡ofeno-2-carboxíl¡co (12,10 mg; 0,02 mmol). MS: m/z = 486,5 [M+H1+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,40 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,65 - 8,07 (m, 5H), 7,73-7,28 (m, 2H), 4,47-4,37 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,79-2,51 (m, 4H), 2,10-1,39 (m, 4H).
Ejemplo 133: 4-[2-(1-Et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-2-fluoro-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-¡soxazol-3- carboxíl¡co (133)
Figure imgf000133_0002
El compuesto del título se h¡zo de una manera s¡m¡lar como a aquel descr¡to para el ejemplo 130 usando 4-[2-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-2-fluoro-benc¡lam¡na (0,51 mmol; 1,00 eq.; 171,00 mg) se comb¡nó con DIPEA (1,53 mmol; 3,00 eq.; 197,11 mg; 0,25 ml) y ác¡do 5-terc-but¡l-¡soxazol-3-carboxíl¡co (0,61 mmol; 1,20 eq.; 103,21 mg) en DCM. Luego se ad¡c¡onó DIPEA (1,53 mmol; 3,00 eq.; 197,11 mg; 0,25 ml) segu¡do por 2,4,6-tr¡óx¡do de 2,4,6-tr¡prop¡l-[1,3,5,2,4,61tr¡oxatr¡fosf¡nano (0,61 mmol; 1,20 eq.; 388,21 mg; 0,39 ml) (T3P). Después de 5 horas la LC-MS muestra aprox¡madamente 15% de producto deseado con el material de ¡n¡c¡o restante. La reacc¡ón se ext¡ngu¡ó con MeOH (2 mL) luego se pur¡f¡có d¡rectamente en s¡stema de fase ¡nvert¡da de Waters usando un grad¡ente de 5-95% de CH3CN/H2O (h¡dróx¡do de amon¡o al 0,1%) (4 ¡nyecc¡ones de 1 mL cada una) para dar 4-[2-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5b]piridin-7-il]-2-fluoro-bencilamida del ácido 5-terc-butil-isoxazol-3-carboxílico (2,80 mg; 0,01 mmol). La RMN tiene algún solvente pico en la región alifática de otro modo limpia. Dio 3 mg (1%) del compuesto del título como a. HPLC(Columna): (por ciento de área)%. MS: m/z = 487,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,53 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 8,23-8,09 (m, 3H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,40-4,28 (m, 2H), 1,73 - 1,16 (m, 9H), 1,02-0,75 (m, 3H).
Ejemplo 134: 2-Fluoro-4-[2-(1.2.3.6-tetrah¡dro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ácido 5-terc-butil-[1.2.41oxadiazol-3-carboxíl¡co (134)
Figure imgf000134_0001
Se combinó éster terc-butílico del ácido 4-[7-(4-{[(5-terc-Butil-[1,2,4]-oxad¡azol-3-carbon¡l)-am¡no]-met¡l}-3-fluoro-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l]-3,6-dih¡dro-2H-p¡r¡d¡na-1-carboxíl¡co (0,19 mmol; 1,00 eq.; 120,00 mg) con DCM (156,01 mmol; 831,50 eq.; 13250,00 mg; 5,00 ml) y luego se trató con TFA (134,62 mmol; 717,53 eq.; 15350,00 mg; 5,00 ml). La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 1,5 horas. La TLC (5% de MeOH/EtOAC) muestra que la reacción ha terminado. La reacción luego se concentró a sequedad y se colocó en la bomba durante 24 horas para dar 2-fluoro-4-[2-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-bencilamida del ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (11,18 mg; 0,02 mmol). MS: m/z = 476,5 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, metanol-d4) 88,38 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,8, 2,1 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,90-3,81 (m, 2H), 3,47 - 3,33 (m, 2 H), 3,03 - 2,85 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
Ejemplo 135: 5-(terc-but¡l)-N-(4-(2-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluorobenc¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-carboxamida (135)
Figure imgf000134_0002
El compuesto del título se hizo de manera a aquel descrito para el ejemplo 130 usando 4-[2-(1-Ethil-1H-pirazol-4-il)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-7-¡l]-2-fluoro-benc¡lam¡na (0,33 mmol; 1,00 eq.; 110,00 mg), ácido 5-terc-Butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (0,39 mmol; 1,20 eq.; 66,78 mg), DIPEA (0,98 mmol; 3,00 eq.; 126,80 mg; 0,16 ml), y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxa-trifosfinano (0,47 mmol; 1,44 eq.; 300,00 mg; 0,30 ml) (T3P)
para dar 4-[2-( 1 -etil-1 H-pi razol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b1-piridin-7-il1-2-fluoro-bencilamida del ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (24,10 mg; 0,05 mmol) como un sólido blanco. MS: m/z = 489,5 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 813,21 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,12 (d, J = 37,0 Hz, 3H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,75 - 1,17 (m, 12H).
. . . . . . oxadiazol-5-carboxamida (136)
Figure imgf000135_0001
Se comb¡nó éster terc-butíl¡co del ác¡do 4-[7-(4-am¡nomet¡l-3-fluoro-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3.6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡na-1-carboxíl¡co (0.12 mmol; 1.00 eq.; 51.00 mg) con ác¡do 3-terc-but¡l-[1.2.41oxad¡azol-5-carboxíl¡co (0.14 mmol; 1.20 eq.; 24.59 mg) en una soluc¡ón de DIPEA (0.36 mmol; 3.00 eq.; 46.69 mg; 0 . 0 6 ml) en DCM. Entonces se ad¡c¡onó 2.4.6-tr¡óx¡do de 2.4.6-tr¡prop¡l-[1.3.5.2.4.61tr¡oxatr¡fosf¡nano (0.47 mmol; 3.91 eq.; 300.00 mg; 0.30 ml) (T3P) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hr. Todo el solvente luego se remov¡ó y el res¡duo se d¡solv¡ó en 5 mL de DMSO. La reacc¡ón luego se pur¡f¡có en 175 g de C18 (15 m¡crones) columna y un grad¡ente de 20-100% de CH3 CN/H2 O (h¡dróx¡do de amonio al 0.1%) para dar éster terc-butíl¡co del ác¡do 4-[7-(4-{[(3-terc-but¡l-[1.2.41oxad¡azol-5-carbon¡l)-am¡no1-met¡l}-3-fluoro-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1-p¡r¡d¡n-2-¡l1-3.6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡na-1-carboxíl¡co (13.00 mg; 0.02 mmol) como un sól¡do blanco. m S: m/z = 576.6 [M+H1+.
3-(terc-but¡l)-N-(2-fluoro-4-(2-(1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡l)-1.2.4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
Se comb¡nó éster terc-butíl¡co del ác¡do 4-[7-(4-{[(3-terc-but¡l-[1.2.41oxad¡azol-5-carbon¡l)-am¡no1-met¡l}-3-fluoro-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3.6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡na-1-carboxíl¡co (0.04 mmol; 1.00 eq.; 24.00 mg) con TFA (2.00 ml) en DCM (31.20 mmol; 831.50 eq.; 2650.00 mg; 2.00 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Todo el solvente luego se remov¡ó y el res¡duo se pur¡f¡có en el s¡stema Waters-2 Prep usando un grad¡ente de 20-80% de CHeCN/agua (h¡dróx¡do de amon¡o al 0.1%) durante 27 m¡nutos. El producto deseado se eluye alrededor de 18 m¡nutos.
Las fracc¡ones que cont¡enen el producto deseado (como se juzga por anál¡s¡s LC-MS) se comb¡naron. luego se concentraron a sequedad en el Genevac EZ-2 Plus para dar 2-fluoro-4-[2-(1.2.3.6-tetrah¡dro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1.2.41oxad¡azol-5-carboxíl¡co (12.00 mg; 0.02 mmol). MS: m/z = 576.6 [M+H1+. RMN-1H (400 MHz. metanol-^) 88.36 (s. 1H). 7.93 (s. 1H). 7.59 (t. J = 7.9 Hz. 1H). 7.49 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 6.89 (dd. J = 3.8. 2.1 Hz. 1H). 4.74 (s. 2H). 3.90-3.81 (m. 2H). 3.47 - 3.33 (m. 2 H). 3.01 - 2.88 (m. 2H). 1.49 (s. 9H).
Ejemplo 137: 4-(7-(4-((5-(terc-But¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡do)met¡l)-3-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (137)
Figure imgf000135_0002
2-Bromo-7-cloro-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na (4.30 mmol; 1.00 eq.; 1000.00 mg). carbonato de potas¡o (12.91 mmol; 3.00 eq.; 1783.57 mg). y complejo de d¡clorometano de d¡cloruro de 1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (¡¡) (0.43 mmol; 0.10 eq.; 351.29 mg). El tubo se selló y se h¡zo flu¡r con argón. A la mezcla de reacc¡ón se ad¡c¡onó d¡oxano (117.36 mmol; 27.28 eq.; 10340.00 mg; 10.00 ml) y agua (55.51 mmol; 12.90 eq.; 1000.00 mg; 1.00 ml) med¡ante jer¡nga. El tubo de reacc¡ón se desgas¡f¡có con argón y se calentó a 120°C durante 2h en m¡croondas. Se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se f¡ltró a través de cel¡ta. lavando con d¡clorometano/MeOH 1:1 (75 mL total). Se pur¡f¡có por cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea (S¡O2 50 g; 2-10% MeOH/CH2Cl2 10 CV.) Se concentraron las fracc¡ones del producto y se secaron en bomba. El mater¡al será llevado hac¡a adelante s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Se obtuvo éster terc-butíl¡co del ác¡do 4-(7-dom-3H-imidazo[4,5-b]pindm-2-N)-3,6-dihidm-2H-pmdma-1-carboxíNco (1001,60 mg; 2,57 mmol) como producto de sólido marrón. MS: m/z = 335,8 [M+H]+.
Éster terc-butílico del ácido 4-[7-(4-am¡nomet¡l-3-fluoro-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡na-1-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (1,33 mmol; 1,00 eq.; 444,00 mg), ácido 4-(aminometil)-3-fluorofenilborónico, HCl (1,72 mmol; 1,30 eq.; 354,15 mg), y complejo de diclorometano de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ii) (0,13 mmol; 0,10 eq.; 108,30 mg). El tubo se selló y se hizo fluir con Ar. El tubo de reacción se desgasificó con Ar y se calentó a 140oC durante la noche. Se purificó en 100 g de SiO2 usando un gradiente de 0-100% de 50% de MeOH/EtOAC para dar éster terc-butílico del ácido 4-[7-(4-am¡nomet¡l-3-fluoro-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l]-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡rid¡na-1-carboxíl¡co (171,00 mg; 0,40 mmol). MS: m/z = 423,2 [M+H]+.
Éster terc-butílico del ácido 4-[7-(4-{[(5-terc-butil-[1,2,41oxadiazol-3-carbonil)-amino1-metil}-3-fluoro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3.6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡na-1 -carboxílico
A un tubo de reacción de 5 mL con barra agitadora se adicionó éster terc-butílico del ácido 4-[7-(4-aminometil-3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-il]-3,6-dihidro-2H-pi ridina-1-carboxílico (0,09 mmol; 1,00 eq.; 40,00 mg), ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (0,11 mmol; 1,20 eq.; 19,29 mg) y DIPEA (0,28 mmol; 3,00 eq.; 36,62 mg; 0,05 ml). El tubo se selló y se hizo fluir con Ar. A esta mezcla se adicionó 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (0,11 mmol; 1,20 eq.; 72,13 mg; 0,07 ml) mediante jeringa. La reacción se agitó a temperatura ambiente 1,5 hrs. La reacción luego se purificó en 175 g de columna C18 (15 micrones) y un gradiente de 20-100% de CH3CN/H20 (hidróxido de amonio al 0,1%) durante 38 minutos (COMPUESTO SE ELUYE MUY TARDE A 100%) para dar éster terc-butílico del ácido 4-[7-(4-{[(5-terc-But¡l-[1,2,4]-oxad¡azol-3-carbon¡l)-am¡no]-met¡l}-3-fluoro-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-2-¡l]-3,6-d¡h¡dro-2H-piridina-1-carboxílico (110,00 mg; 0,18 mmol). MS: m/z = 576,3 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,39 (s, 1H), 8,28 - 7,86 (m, 2H), 7,62 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 25,8 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,29 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,91 (s, 1H), 2,35 (s, 1H), 1,66-1,49 (m, 18H).
Ejemplo 138: 5-(terc-But¡l)-N-(4-(2-(3.6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluorobenc¡l)-1.3.4-oxadiazol-2-carboxamida (138)
Figure imgf000136_0001
El compuesto del título se hizo de una manera similar a aquel descrito para el ejemplo 139 usando 7-cloro-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,31 mmol; 1,00 eq.; 72,00 mg), ácido (4-((5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)metil)-3-fluorofenil)borónico (0,37 mmol; 1,20 eq.; 117,72 mg), carbonato de potasio (1,22 mmol; 4,00 eq.; 168,89 mg) y complejo de diclorometano de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ii) (0,03 mmol; 0,10 eq.; 24,95 mg). Dioxano (23,47 mmol; 76,83 eq.; 2068,00 mg; 2,00 ml) y agua (27,75 mmol; 90,85 eq.; 500,00 mg; 0,50 ml) para dar 4-[2-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-7-¡l]-2-fluoro-benc¡lam¡da del ácido 5-terc-butil-[1,3,4]-oxadiazol-2-carboxílico (11,00 mg; 0,02 mmol.) MS: m/z = 477,5 [M+H]+.
Ejemplo 139: 2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1.2.3.6-tetrah¡dro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ácido 5-terc-but¡l-[1.3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co (139)
2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1.2.3.6-tetrah¡dro-p¡ríd¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡ ridin-7-ill-bencilamina
7-Cloro-2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0.85 mmol; 1.00 eq.; 212,00 mg). ácido 4-(aminomet¡l)-3-fluorofen¡lborónico. HCl (1,11 mmol; 1,30 eq.; 227,63 mg). y complejo de diclorometano de dicloruro de 1,1'-b¡s(d¡fenilfosf¡no)ferroceno-palad¡o (¡i) (0.09 mmol; 0,10 eq.; 69,61 mg). El tubo se selló y se hizo fluir con Ar. A la mezcla de reacción se adicionó carbonato de potasio (1,70 mmol; 2,00 eq.; 235,61 mg). dioxano (46,94 mmol; 55,07 eq.; 4136.00 mg; 4,00 ml). y agua (55,51 mmol; 65,12 eq.; 1000,00 mg; 1,00 ml) mediante jeringa. El tubo de reacción se desgasificó con argón y se calentó a 140oC durante la noche. La reacción luego se filtró a través de Celita y se purificó directamente en C18 usando un gradiente 20-60% de CH3CN/H2O (hidróxido de amonio al 0,1%.) Dio 2-fluoro-4-[2-(1-metil-1.2.3.6-tetrah¡dro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡ridin-7-il]-benc¡lam¡na (51,00 mg; 0,14 mmol.) MS: m/z = 338,2 [M+H]+.
2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-1.2.3.6-tetrah¡dro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ácido 5-terc-butil-[1.3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co
Se combinó 2-fluoro-4-[2-( 1 -metil-1.2.3.6-tetrah¡dro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡na (0,15 mmol; 1.00 eq.; 51,00 mg) con ácido 5-terc-but¡l-[1,3,4]oxad¡azol-2-carboxílico (0.18 mmol; 1,20 eq.; 30,87 mg) en una solución de DIPEA (0,45 mmol; 3,00 eq.; 58,61 mg; 0,08 ml) en DCM. Entonces se adicionó 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatr¡fosf¡nano (0,47 mmol; 3,12 eq.; 300,00 mg; 0,30 ml) (T3P) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Todo el solvente luego se removió y el residuo se disolvió en 5 mL de DMSO. La reacción luego se purificó en el sistema de purificación de fase invertida de Waters usando un gradiente de 10-60% de CH3CN/H2O (hidróxido de amonio al 0.1%). Dio 2-fluoro-4-[2-(1-metil-1.2.3.6-tetrah¡dro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡ridin-7-il]-bencilamida del ácido 5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxíl¡co (10,70 mg; 0,02 mmol) como un sólido blanco. MS: m/z = 248,7 [M+H]+.
Ejemplo 140: 2-Fluoro-4-[2-(1.2.3.6-tetrah¡dro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ácido 5-terc-butil-[1.3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co (140)
Figure imgf000137_0001
2-Bromo-7-cloro-3H-im¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (4,30 mmol; 1,00 eq.; 1000,00 mg). carbonato de potasio (12,91 mmol; 3,00 eq.; 1783,57 mg). y complejo de diclorometano de dicloruro de 1,1'-bis(d¡fen¡lfosfino)ferroceno-palad¡o (¡i) (0,43 mmol; 0,10 eq.; 351,29 mg). El tubo se selló y se hizo fluir con argón. A la mezcla de reacción se adicionó dioxano (117,36 mmol; 27,28 eq.; 10340,00 mg; 10,00 ml) y agua (55,51 mmol; 12,90 eq.; 1000,00 mg; 1,00 ml) mediante jeringa. El tubo de reacción se desgasificó con argón y se calentó a 120oC durante 2h en microondas. La reacción luego se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se filtró a través de celita y el filtrado se lavó con DCM/MeOH 1:1 (150 mL total). El filtrado se concentró y se cargó en muestra de 25g KP-NH (método de carga seca con 25 g de S¡O2). Se purificó por cromatografía en columna (HP-S¡ 50 g; 2-10% de MeOH/DCM 10 CV). Dio éster terc-butílico del ácido 4-(7-cloro-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡rid¡na-1-carboxn¡co (1001,60 mg; 2,57 mmol) como un sólido marrón como producto. MS: m/z = 335,1 [M+H]+.
4-(7-(4-(Am¡nomet¡l)-3-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1-p¡r¡d¡n-2-¡l)-3.6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carbox¡lato de terc-butilo
Éster terc-butílico del ácido 4-(7-cloro-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡rid¡na-1-carboxíl¡co (1,49 mmol; 1,00 eq.; 500,00 mg). ácido 4-(aminomet¡l)-3-fluorofen¡lborónico. HCl (1,94 mmol; 1,30 eq.; 398,82 mg). carbonato de potasio (2,99 mmol; 2,00 eq.; 412,80 mg) y complejo de diclorometano de dicloruro de 1,1'-bis(d¡fen¡lfosfino)ferroceno-palad¡o (¡i) (0,15 mmol; 0,10 eq.; 121,96 mg). El tubo se selló y se hizo fluir con argón. A la mezcla de reacción se adicionó dioxano (46,94 mmol; 31,43 eq.; 4136,00 mg; 4,00 ml) y agua (55,51 mmol; 37,17 eq.; 1000,00 mg; 1,00 ml) mediante jeringa. El tubo de reacción se desgasificó con argón y se calentó a 140oC durante la noche. Se purificó en 100 g de S¡O2 usando un gradiente de 0-100% de 50% de MeOH/EtOAc para dar éster terc-butílico del ácido 4-[7-(4-aminometil-3-fluoro-fenil)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l]-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡rid¡na-1-carboxíl¡co (186,00 mg; 0,43 mmol) que se usó sin purificación adicional. MS: m/z = 424,2 [M+H]+.
- - - - erc- u¡ - . . -oxa ¡azo- -car oxam¡ o -me¡ - - uoro en¡ - -¡m¡ azo . - p¡r¡ ¡n- -¡ - . -dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de 5-terc-but¡lo
Se comb¡nó éster terc-butíl¡co del ác¡do 4-[7-(4-am¡nomet¡l-3-fluoro-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l]-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡na-1-carboxíl¡co (0.12 mmol; 1.00 eq.; 51.00 mg) con ác¡do 5-terc-but¡l-[1,3,4]oxad¡azol-2-carboxíl¡co (0.14 mmol; 1.20 eq.; 24.59 mg) en una soluc¡ón de DIPEA (0.36 mmol; 3.00 eq.; 46.69 mg; 0.06 ml) en DCM. Luego se ad¡c¡onó 2.4.6-tr¡óx¡do de 2.4.6-tr¡prop¡l-[1.3.5. 2.4.6]tr¡oxatr¡fosf¡nano (0.47 mmol; 3.91 eq.; 300.00 mg; 0.30 ml) (T3P) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hr. Todo el solvente luego se remov¡ó y el res¡duo se d¡solv¡ó en 5 mL de DMSO.
El mater¡al se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nvert¡da usando 80 g de C18 (30 m¡crones) y un grad¡ente de 20-90% de CH3 CN/H2 O (h¡dróx¡do de amon¡o al 0.1%) para dar éster terc-butíl¡co del ác¡do 4-[7-(4-{[(5-terc-but¡l-[1.3.4]oxad¡azol-2-carbon¡l)-am¡no1-met¡l}-3-fluoro-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3.6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡na-1-carboxíl¡co (51.00 mg; 0.09 mmol) como un sól¡do blanco. MS: m/z = 576.2 [M+H]+.
2-Fluoro-4-[2-(1.2.3.6-tetrah¡dro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co
Se comb¡nó éster terc-butíl¡co del ác¡do 4-[7-(4-{[(5-terc-but¡l-[1.3.41oxad¡azol-2-carbon¡l)-am¡no1-met¡l}-3-fluoro-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l]-3.6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡na-1-carboxíl¡co (0.02 mmol; 1.00 eq.; 14.00 mg) con Hcl 4N en D¡oxano (1.00 ml) en Dc M (31.20 mmol; 1425.43 eq.; 2650.00 mg; 2.00 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hr. El mater¡al entonces se concentró a sequedad y se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nvert¡da usando 80 g de C18 (30 m¡crones) y un grad¡ente de 20-90% de CH3 CN/H2 O (h¡dróx¡do de amonio al 0.1%) para dar 2-fluoro-4-[2-(1.2.3.6-tetrah¡dro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]-p¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.4]-oxad¡azol-2-carboxíl¡co (3.2 mg. 0.01 mmol) como un sól¡do blanco. MS: m/z = 576.6 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz. metanol-cfo) 88.36 (s. 1H). 7.93 (s.
1H). 7.59 (t. J = 7.9 Hz. 1H). 7.49 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 6.89 (dd. J = 3.8. 2.1 Hz. 1H). 4.73 (s. 2H). 3.89-3.80 (m. 2H). 3.46 - 3.31 (m. 2 H). 3.01 - 2.87 (m. 2H). 1.51 (s. 9H).
2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-2-oxo-1.2-d¡h¡dro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ác¡do 5-terc-but¡l-[1.3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co
4- (7-Cloro-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡r¡d¡n-2-ona (0.25 mmol; 1.00 eq.; 64.00 mg). ác¡do (4-((5-(terc-but¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-carboxam¡do)met¡l)-3-fluorofen¡l)borón¡co (0.29 mmol; 1.20 eq.; 94.60 mg). carbonato de potas¡o (0.98 mmol; 4.00 eq.; 135.73 mg) y complejo de d¡clorometano de d¡cloruro de 1.1'-b¡s(d¡fen¡l-fosf¡no)ferroceno-palad¡o (¡¡) (0.02 mmol; 0.10 eq.; 20.05 mg). Luego se ad¡c¡onaron d¡oxano (117.36 mmol; 478.02 eq.; 10340.00 mg; 2.00 ml) y agua (55.51 mmol; 226.10 eq.; 1000.00 mg; 0.50 ml) y el tubo de reacc¡ón se evacuó luego se rellenó nuevamente con n¡trógeno tres veces. La mezcla luego se calentó a 140oC durante la noche. La reacc¡ón cruda luego se pur¡f¡có d¡rectamente en 175 g de C18 de 15 m¡crones usando un grad¡ente de 5-95% de CH3CN/H2O (h¡dróx¡do de amon¡o al 0.1%). Las fracc¡ones que cont¡enen el producto deseado se comb¡naron y se concentraron a sequedad en el rotovapor luego se secaron a alto vacío durante 1 hr. 2-Fluoro-4-[2-(1-met¡l-2-oxo-1.2-d¡h¡dro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡lam¡da del ác¡do 5- terc-but¡l-[1.3.4]oxad¡azol-2-carboxíl¡co (3.60 mg; 0.01 mmol) como un sól¡do marrón oscuro. MS: m/z = 502.2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz. Cloroformo-d) 88.40 (s. 1H). 8.22 (d. J = 20.0 Hz. 2H). 8.10-7.79 (m. 3H). 7.58 - 7.31 (m. 3H). 6.50 (s. 1H). 5.77-5.68 (m. 2H). 4.62 - 4.50 (m. 2H). 3.38 (s. 3H). 1.48 (s. 9H).
Ejemplo 142: 2-Fluoro-4-[2-(1.2.3.6-tetrah¡dro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ác¡do 5-¡soprop¡l-[1.3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co (142)
Figure imgf000138_0001
A un tubo de reacc¡ón de 5 mL con barra ag¡tadora se ad¡c¡onó éster terc-butíl¡co del ác¡do 4-[7-(4-Am¡nomet¡l-3-fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l]-3.6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡na-1-carboxíl¡co (0.14 mmol; 1.00 eq.; 60.00 mg) descr¡to anter¡ormente. ác¡do 5-¡soprop¡l-[1.3.4]oxad¡azol-2-carboxíl¡co (0.18 mmol; 1.25 eq.; 27.65 mg) y gota a gota (0.18 mmol; 1.25 eq.; 82.56 mg). El tubo se selló y se h¡zo flu¡r con Ar. A esta mezcla se ad¡c¡onó DMF (25.94 mmol; 183.08 eq.;
1896.00 mg; 2.00 ml) y n.n-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0.43 mmol; 3.00 eq.; 54.94 mg; 70.43 pl). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. 1.5 mL de DMSO se ad¡c¡onó a la reacc¡ón y este mater¡al se pur¡f¡có usando una columna de 175 g C18 (15 m¡crones) y un grad¡ente de 20-100% de CH3 CN/H2 0 (h¡dróx¡do de amonio al 0.1%) para dar éster terc-butílico del ácido 4-[7-(3-fluoro-4-{[(5-isopropil-[1,3,41oxad¡azol-2-carbon¡l)-amino1-met¡l}-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]piridin-2-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (10,00 mg; 0,02 mmol). MS: m/z = 562,6 [M+H]+.
2-Fluoro-4-[2-(1.2.3.6-tetrah¡dro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ácido 5-isopropil-[1,3.41oxad¡azol-2-carboxíl¡co
Se combinó éster terc-butílico del ácido 4-[7-(3-fluoro-4-{[(5-isoprop¡l-[1,3,4]oxad¡azol-2-carbon¡l)-am¡no]-met¡l}-fenil)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡din-2-¡l1-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡na-1-carboxíl¡co (0,02 mmol; 1,00 eq.; 13,00 mg) con Dc M (156,01 mmol; 7488,36 eq.; 13250,00 mg; 1,50 ml) y luego se trató con TFA (134,62 mmol; 6462,00 eq.; 15350,00 mg; 1,50 ml). La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 1,5 horas. La reacción luego se purificó directamente en 55 g de C18 usando un gradiente de 20-80% de CH3 CN/H2 O (hidróxido de amonio al 0,1%) para dar 2-fluoro-4-[2-(1,2,3,6-tetrahidro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1pir¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ácido 5-¡sopropil-[1,3,41oxad¡azol-2-carboxíl¡co (2,00 mg; 0,00 mmol). MS: m/z = 462,4 [M+H1+. RMN-1H (400 MHz, m etano l^) 88,36 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,8, 2,1 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,46 - 3,31 (m, 3 H), 3,01 - 2,87 (m, 2H), 1,49­ 1,39 (m, 6H).
Ejemplo 143: Dimetilamida del ácido 4-[7-(4-{[(5-terc-but¡l-[1,2,41oxadiazol-3-carbon¡l)-am¡no1-met¡l}-3-fluoro-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3.6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡na-1-carboxíl¡co (143)
Figure imgf000139_0001
Se disolvió 2-fluoro-4-[2-(1,2,3,6-tetrah¡dro-p¡r¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1pir¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ácido 5-terc-butil-[1,2,41oxadiazol-3-carboxíl¡co (0,02 mmol; 1,00 eq.; 11,20 mg) en d Cm junto con DIPEA (0,24 mmol; 10,00 eq.; 30,44 mg; 0,04 ml). Luego se adicionó cloruro de dimetilcarbamoilo (0,04 mmol; 1,50 eq.; 3,80 mg) en una porción. La reacción entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La reacción se extinguió con una solución saturada de bicarbonato de sodio. 10 mL de DCM se adicionó. La reacción se tomó luego las fases se dejaron separar. La fase orgánica (fondo) se removió con una pipeta y luego se combinó y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en 5 mL de DMSO luego se purificó usando fase invertida C18 (10 micrones) con un gradiente de 5-95% de MeOH en agua (hidróxido de amonio al 0,1%) para dar dimetilamida del ácido 4-[7-(4-{[(5-terc-but¡l-[1,2,41-oxadiazol-3-carbon¡l)-am¡no1-met¡l}-3-fluoro-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1pir¡d¡n-2-¡l1-3,6-d¡hidro-2H-pir¡d¡na-1-carboxílico (6,20 mg; 0,01 mmol) como un sólido blanco. MS: m/z = 547,6 [M+H1+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 813,30 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,52 - 7,99 (m, 2H), 7,83 - 7,35 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,68 - 4,42 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,91 - 2,67 (m, 10H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 144: 3-(terc-but¡l)-N-(2-fluoro-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡l)¡soxazol-5-carboxamida (144)
Figure imgf000139_0002
En un frasco de reacción de 40 mL seco se combinó 2-fluoro-4-[2-(1-metil-1 H-pirazol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1-p¡ ridi n-7-il1-bencilamina (0,43 mmol; 1,00 eq.; 200,00 mg), DIPEA (1,30 mmol; 3,00 eq.; 168,40 mg; 0,22 ml), and Dc M (78,00 mmol; 179,60 eq.; 6625,00 mg; 5,00 ml). Luego se adicionó cloruro de 3-terc-butil-isoxazol-5-carbonilo (0,48 mmol; 1,10 eq.; 89,64 mg) gota a gota a la reacción mediante adición de jeringa y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió con una solución saturada de carbonato ácido de sodio (10 mL) luego se diluyó con DCM (20 mL). La reacción se tapó y se agitó y las fases se dejaron separar durante 15 minutos. La fase orgánica (fondo) se recolectó. La fase orgánica luego se purificó en Biotage-2 usando 100 g de KPH SiO2 usando un gradiente de 0-15% de MeOH en EtOAC durante 38 minutos (compuesto se eluye a 10% de MeOH/EtOAC) para dar 2-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-bencilamida del ácido 3-terc-butil-isoxazol-5-carboxílico e (194,00 mg; 0,40 mmol) como un sólido blanco en sequedad. MS: m/z = 474,5 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,40 (s, 1H), 8,22 (d, J = 20,0 Hz, 2H), 8,10-7,79 (m, 2H), 7,58 - 7,31 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 4,82 - 4,70 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo 146: 4-[2-(5-D¡met¡lam¡no-p¡r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4.5-b1p¡rid¡n-7-¡l1-2-fluoro-benc¡lam¡da del ácido 5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (146)
Figure imgf000140_0001
Se calentaron 4-cloro-piridina-2,3-diamina (1,39 mmol; 1,00 eq.; 200,00 mg), ácido polifosfórico (12750,00 mg) y ácido 5-dimetilamino-piridina-2-carboxílico (1,67 mmol; 1,20 eq.; 277,78 mg) a 130°C durante 2 días. La mezcla de reacción luego se trató con agua (50 ml). Luego se usó una espátula para romper aparte el material viscoso grueso y disolver en el agua. Algo del hielo entonces se adicionó y el pH se ajustó con cloruro de amonio (18,69 mmol; 13,42 eq.; 1000,00 mg) y NaOH (200,02 mmol; 143,58 eq.; 8000,00 mg) a neutro. El producto se precipitó a pH=8 (papel de tornasol) y la suspensión se enfrió a 5°C en hielo durante 30 min luego se filtró en una unidad de filtro de plástico. El precipitado se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto deseado 6-(7-cloro-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)-p¡rid¡n-3-¡l]-d¡met¡l-am¡na (445,00 mg; 1,63 mmol) como un sólido amorfo canela. El material se llevó hacia adelante sin purificación. MS: m/z = 248,7 [m H]+.
{6-[7-(4-Am¡nomet¡l-3-fluoro-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1-p¡ r¡d¡n-2-¡l1-p¡r¡d¡n-3-¡l}-d¡met¡l-am¡na
[6-(7-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-piridin-3-il]-dimetil-amina (1,40 mmol; 1,00 eq.; 446,00 mg), ácido 4-(aminometil)-3-fluorofenilborónico, HCl (1,68 mmol; 1,20 eq.; 345,54 mg), carbonato de potasio (5,61 mmol; 4,00 eq.; 774,93 mg) y complejo de diclorometano de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ii) (0,14 mmol; 0,10 eq.; 114,47 mg). Luego se adicionaron dioxano (117,36 mmol; 83,72 eq.; 10340,00 mg; 10,00 ml) y agua (55,51 mmol; 39,60 eq.; 1000,00 mg; 1,00 ml) y el tubo de reacción se evacuó luego se rellenó nuevamente con nitrógeno tres veces. La mezcla luego se calentó a 140°C durante la noche. Se cargó directamente en 50 g de SiO2 y se purificó por cromatografía Biotage (2-10% de MeOH/CH2Cl2 15 CV). Se concentraron las fracciones del producto y se secaron en bomba. Dio {6-[7-(4-am¡nomet¡l-3-fluoro-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l]-p¡r¡din-3-¡l}-d¡met¡l-am¡na (59,00 mg; 0,10 mmol.) MS: m/z = 363,2 [M+H]+.
4-[2-(5-D¡met¡lam¡no-p¡r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-2-fluoro-benc¡lam¡da del ácido 5-terc-butil-[1,2,4]-oxadiazol-3-carboxílico
{6-[7-(4-Aminometil-3-fluoro-fenil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-il]-piridin-3-il}-dimetil-amina (0,16 mmol; 1,00 eq.; 59,00 mg), sodio del ácido 5-terc-butil-[1,2,4]-oxadiazol-3-carboxílico (0,20 mmol; 1,25 eq.; 39,10 mg) y pybrop (0,20 mmol; 1,25 eq.; 94,87 mg). El tubo se selló y se hizo fluir con Ar. A esta mezcla se adicionó Dm F (25,94 mmol; 159,33 eq.; 1896,00 mg; 2,00 ml) y n,n-diisopropil-etilamina (0,49 mmol; 3,00 eq.; 63,12 mg; 80,93 |jl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Aproximadamente 1 mL del DMF se removió en rotovapor y la reacción se diluyó con DCM (20 mL). Se lavó con carbonato ácido de sodio (saturado) seguido por agua (2xs). La capa orgánica se concentró a aproximadamente 10 mL en rotovapor luego se intentó la purificación de la mitad (5 mL) en 25 g de SiO2 (15 micrones) por cromatografía con evaporación instantánea usando un gradiente de 0-10% de MeOH/CH2 Cl2 durante 38 minutos, luego 10-20% durante 10 minutos, luego se hizo fluir con 40% de MeOH/DCM durante 5 min). Este material se purificó usando una columna de 30 mm x 250 mm Sunfire OBD C18 y un gradiente de 5-95% de CH3 CN/H2 0 (hidróxido de amonio al 0,1%) durante 25 minutos para dar 4-[2-(5-dimetilamino-pi ridi n-2-il)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-7-il1-2-fluoro-bencilamida del ácido 5-terc-butil-[1,2,4]-oxadiazol-3-carboxílico (26,30 mg; 0,05 mmol.) MS: m/z = 514,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 89,53 (s, 1H), 8,42 - 8,12 (m, 4H), 7,56 (s, 2H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,08 (s, 6H), 1,44 (s, 9H).
Esquema de reacción 47
Figure imgf000141_0001
Ejemplo 148. 3-(terc-but¡l)-N-(4-(2-(5-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluorobenc¡l)-1.2.4-oxadiazol-5-carboxamida (148)
Figure imgf000141_0002
Ác¡do (4-((3-(terc-but¡l)-1.2.4-oxad¡azol-5-carboxam¡do)-met¡l)-3-fluorofen¡l)borón¡co
A un matraz de reacc¡ón con una barra de ag¡tado magnét¡ca se ad¡c¡onó ác¡do 3-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-carboxíl¡co (4.56 g; 26.77 mmol; 1.10 eq.). DCM (100.00 ml). y N.N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (16.96 ml; 97.36 mmol; 4.00 eq.). La suspens¡ón de ag¡tac¡ón luego se trató con una soluc¡ón de 50% de acetato de etilo de 2.4.6-tr¡óx¡do de 2.4.6-tr¡prop¡l-[1.3.5.2.4.61-tr¡oxatr¡fosf¡nano (23.20 ml; 36.51 mmol; 1.50 eq.). Los sól¡dos no se d¡solv¡eron después de 5 m¡n se ad¡c¡onó DMF (15 mL). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente y después de 15 m¡n la soluc¡ón turb¡a se trató con sal de HCl de ác¡do 4-(am¡nomet¡l)-3-fluoro-fen¡lborón¡co (5.00 g; 24.34 mmol; 1.00 eq.) como un sól¡do. La ag¡tac¡ón se cont¡nuó a temperatura amb¡ente (pH = 9). Después de 3hr se ad¡c¡onaron 5.0 mL de T3 P ad¡c¡onales (50% en acetato de et¡lo) y la reacc¡ón se ag¡tó durante el f¡n de semana. El anál¡s¡s de LC-MS 3 días más tarde no mostró camb¡o. La reacc¡ón se concentró parc¡almente. se tomó en acetato de et¡lo (150 mL). se lavó con agua (3x50 mL) y salmuera (1x25 mL). se secó (Na2SO4). se f¡ltró y se concentró a un rend¡m¡ento 4.27 g de un ace¡te dorado que se pur¡f¡có por cromatografía con evaporac¡ón ¡nstantánea (B¡otage): 100 g columna usando 0-10% de MeOH/ DCM durante 20 m¡n a un gasto de flujo de 50 mL/m¡n. Producto elu¡do ~ 16 m¡n. Las fracc¡ones del producto se comb¡naron. se concentraron y se secaron para produc¡r 3.32 g (43%) de ác¡do (4-((3-(terc-but¡l)-1.2.4-oxad¡azol-5-carboxam¡do)met¡l)-3-fluorofen¡l)borón¡co como un ace¡te dorado. HpLC: 93% de pureza. m S: 322 [M+H]+
3-(terc-but¡l)-N-(4-(2.3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluoro-benc¡l)-1.2.4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
Se comb¡naron 4-bromo-p¡r¡d¡na-2.3-d¡am¡na (1.60 g; 8.51 mmol; 1.00 eq.). ác¡do [4-[[(3-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-carbon¡l)am¡no]met¡l]-3-fluoro-fen¡l]borón¡co (3.28 g; 10.21 mmol; 1.20 eq.). 1.1'-complejo de d¡clorometano de d¡cloruro de b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (¡¡) (694.92 mg; 0.85 mmol; 0.10 eq.). y carbonato de potas¡o (4.70 g; 34.04 mmol; 4.00 eq.) en un tubo de m¡croondas. El tubo se selló y luego se evacuó/se rellenó nuevamente con N2 (3x). Entonces se ad¡c¡onó THF/agua (5:1. 24 mL). El tubo se evacuó/se rellenó nuevamente con N2 (3x) y se ¡rrad¡ó en un m¡croondas a 120 grados C durante 1hr. La LC-MS ¡nd¡có el producto como el mayor p¡co UV (MSES+:385) y n¡ngún mater¡al de ¡n¡c¡o. La reacc¡ón se d¡luyó con agua (100 mL) y acetato de et¡lo (100 mL). se f¡ltró a través de Cel¡ta. y se concentró parc¡almente. La soluc¡ón negra se d¡luyó con acetato de et¡lo (50 mL) y luego se f¡ltró a través de Cel¡ta nuevamente. Las capas resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (2x30 mL). La capa de acetato de et¡lo comb¡nada se concentró en S¡O2 y se pur¡f¡có en 100 g de una columna B¡otage usando 80-100% de acetato de et¡lo/hexano durante 10 m¡n a un gasto de flujo de 50 mL/ m¡n. Las fracc¡ones del producto se comb¡naron. concentraron. y se secaron para produc¡r 2.08 g (64%) de 3-(terc-but¡l)-N-(4-(2.3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorobenc¡l)-1.2.4-oxad¡azol-5-carboxam¡da como una espuma frág¡l canela. HPLC: 98% de pureza. MS: 385 [M+H]+.
3-(terc-but¡l)-N-(4-(2-(5-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡ r¡d¡n-7-¡l)-2-fluorobenc¡l)-1.2.4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
En un frasco de reacc¡ón de 20-mL se ad¡c¡onó 4-(2.3-d¡am¡no-p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluoro-benc¡lam¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1.2.4]oxad¡azol-5-carboxíl¡co (150.00 mg; 0.39 mmol; 1.00 eq.). 5-d¡met¡lam¡no-p¡r¡d¡na-2-carbaldehído (73.25 mg; 0.49 mmol; 1.25 eq.). y DMF (3.00 mL). El frasco se selló y la soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 15 h a 120 grados Cels¡us. La LC-MS a 15hr ¡nd¡có que ambos mater¡ales de ¡n¡c¡o se presentaron además del producto. La reacc¡ón luego se ext¡ngu¡ó por la ad¡c¡ón de agua (20 mL). La soluc¡ón resultante se extrajo con d¡clorometano (3x25 mL) y las capas orgánicas se combinaron. La capa DCM tuvo sólidos presentes que se filtraron y se enjuagaron con DCM. La LC-MS del filtrado DCM no mostró producto presente. El sólido se secó bajo alto vacío para producir 62 mg (31%) de 3-(terc-butil)-N-(4-(2-(5-(dimetilamino)piridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-2-fluorobencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (MSC2578488A-1) como un sólido amarillo. HPLC: 100% de pureza. MS: 515 [M+H]+ ion. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,46 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,36 - 8,20 (m, 4H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,29 - 7,26 (d, 1H), 4,63 - 4,61 (bs, 2H), 3,08 (s, 6H), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo_____ 149._____ 3-(terc-but¡l)-N-(2-fluoro-4-(2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-7-¡l)benc¡l)-1.2.4-oxad¡azol-5-carboxamida (149)
Figure imgf000142_0001
En un frasco de reacción de 20-mL se adicionó 4-(2,3-diamino-piridin-4-il)-2-fluoro-bencilamida del ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (150,00 mg; 0,39 mmol; 1,00 eq.), piridina-3-carbaldehído (52,24 mg; 0,49 mmol; 1,25 eq.), y DMF (3,00 ml; 38,77 mmol; 99,34 eq.). La solución resultante se colocó bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó durante la noche a 130 grados Celsius. Después de 20hr la reacción luego se extinguió por la adición de agua (20 mL). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3x25 mL) y las capas orgánicas se combinaron. El DCM se concentró y el residuo se disolvió en DMSo (2,0 mL) y se purificó directamente por HPLC preparativa (Interchim P4250; columna de 30 x 150mm C-18; ácido fórmico al 0,1% modificado fases móviles (A = agua, B= ACN); gradiente 20-55%B durante 15 min a 60 mL/min). El producto eluyó a 47% de ACN. Las fracciones del producto se combinaron y se liofilizaron para producir 28 mg de 3-(terc-butil)-N-(2-fluoro-4-(2-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-7-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido blanco. HPLC: 100% de pureza. MS: 472 [M+H]+ ion. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 813,95 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,75 (bs, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 4,62 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo_____ 150._____ 3-(terc-but¡l)-N-(2-fluoro-4-(2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡l)-1.2.4-oxad¡azol-5-carboxamida (150)
Figure imgf000142_0002
En un frasco de reacción de 20-mL se adicionó 4-(2,3-diamino-piridin-4-il)-2-fluoro-bencilamida del ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (150,00 mg; 0,39 mmol; 1,00 eq.), piridina-4-carbaldehído (52,24 mg; 0,49 mmol; 1,25 eq.), y DMF (3,00 ml; 38,77 mmol; 99,34 eq.). La solución resultante se colocó bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó durante la noche a 130 grados Celsius. Después de 20 hr la reacción luego se extinguió por la adición de agua (20 mL). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3x25 mL) y las capas orgánicas se combinaron. El DCM se concentró y el residuo se disolvió en DMSO (2,0 mL) y se purificó directamente por HPLC preparativa (Interchim P4250; columna de 30 x 150 mm C-18; ácido fórmico al 0,1% modificado fases móviles (A = agua, B= ACN); gradiente 20-55%B durante 15 min a 60 mL/min). El producto eluyó a 45% de ACN. Las fracciones del producto se combinaron y se liofilizaron para producir 5 mg (3%) de 3-(terc-butil)-N-(2-fluoro-4-(2-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-7-il)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido blanco. HPLC: 100% de pureza. MS: 472 [M+H]+ ion. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,95 (t, 1H), 8,80 (d, 2H), 8,47 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,22 (d, 3H), 7,63 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo 151. 3-(terc-but¡l)-N-(2-fluoro-4-(2-(2-metox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡l)-1,2.4-oxad¡azol-5-carboxamida (151)
Figure imgf000143_0001
En un frasco de reacc¡ón de 20-mL se ad¡c¡onó 4-(2,3-d¡am¡no-p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluoro-benc¡lam¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1,2,4]oxad¡azol-5-carboxíl¡co (150,00 mg; 0,39 mmol; 1,00 eq.), 2-metox¡-p¡r¡d¡na-3-carbaldehído (66,89 mg; 0,49 mmol; 1,25 eq.), y DMF (3,00 ml; 38,77 mmol; 99,34 eq.). La soluc¡ón resultante se colocó bajo atmósfera de n¡trógeno y se ag¡tó durante la noche a 130 grados Cels¡us. Después de 20 hr la reacc¡ón luego se ext¡ngu¡ó por la ad¡c¡ón de agua (20 mL). La soluc¡ón resultante se extrajo con d¡clorometano (3x25 mL) y las capas orgán¡cas se comb¡naron. EL DCM se concentró y el res¡duo se d¡solv¡ó en DMSo (2,0 mL) y se pur¡f¡có d¡rectamente por HPLC preparat¡va (Interch¡m P4250; columna de 30 x 150mm C-18; fases móv¡les mod¡f¡cadas con ác¡do fórm¡co al 0,1% (A = agua, B = ACN); grad¡ente 20-70% B durante 15 m¡n a 60 mL/m¡n). El producto se eluyó con 68% ACN. Las fracc¡ones del producto se comb¡naron y se l¡of¡l¡zaron para produc¡r 16 mg (8%) de 3-(terc-but¡l)-N-(2-fluoro-4-(2-(2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da como un sól¡do blanco. HPLC: 98% de pureza. MS: 502 [M+H]+ ¡on. RMN-1H (400 MHz, Dm SO-d6) 813,07 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,45 (bs, 1H), 8,38 (bs, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,24 (d,1H), 7,59 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,10 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo 152. 3-(terc-but¡l)-N-(2-fluoro-4-(2-(3-metox¡-p¡r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡l)-1.2.4-oxad¡azol-5-carboxam¡da (152)
Figure imgf000143_0002
En un frasco de reacc¡ón de 20-mL se ad¡c¡onó 4-(2,3-d¡am¡no-p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluoro-benc¡lam¡da del ác¡do 3-terc-but¡l-[1,2,4]oxad¡azol-5-carboxíl¡co (150,00 mg; 0,39 mmol; 1,00 eq.), 3-metox¡-p¡r¡d¡na-2-carbaldehído (66,89 mg; 0,49 mmol; 1,25 eq.), y DMF (3,00 ml; 38,77 mmol; 99,34 eq.). La soluc¡ón resultante se colocó bajo atmósfera de n¡trógeno y se ag¡tó durante la noche a 130 grados Cels¡us. Después de 20 hr la reacc¡ón luego se ext¡ngu¡ó por la ad¡c¡ón de agua (20 mL). La soluc¡ón resultante se extrajo con d¡clorometano (3x25 mL) y las capas orgán¡cas se comb¡naron. EL DCM se concentró y el res¡duo se d¡solv¡ó en DMSo (2,0 mL) y se pur¡f¡có d¡rectamente por HPLC preparat¡va (Interch¡m P4250; columna de 30 x 150mm C-18; fases móv¡les mod¡f¡cadas con ác¡do fórm¡co al 0,1% (A = agua, B= ACN); grad¡ente 20-55%B durante 15 m¡n a 60 mL/m¡n). El producto se eluyó con 47% ACN. Las fracc¡ones del producto se comb¡naron y se l¡of¡l¡zaron para produc¡r 36 mg (18%) de 3-(terc-but¡l)-N-(2-fluoro-4-(2-(3-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da como un sól¡do blanco. HPLC: 94% de pureza. MS: 502 [M+H]+ ¡on. RMN-1H (400 MHz, Dm SOd6) 813,40 (s, 1H), 9,93 (t, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,38 (bs, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,66 (bs, 1H), 7,56 (m, 2H), 4,61 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
Esquema de reacción 48
Figure imgf000144_0001
Ejemplo 157. 3-terc-but¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l)met¡l1-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
Figure imgf000144_0002
3-terc-But¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo: En un matraz de fondo redondo de 100-mL con barra agitadora magnética, se disolvieron (Z)-N-hidrox¡-2,2-d¡met¡lprop¡m¡damida (2 g, 16,36 mmol, 1,00 equiv) y piridina (4,1 g, 51,83 mmol, 3,17 equiv) en DCE (20 mL), al cual se adicionó 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (2,3 g, 17,84 mmol, 1,09 equiv) gota a gota a 0°C. La solución resultante entonces se agitó durante 2 h a 80°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se diluyó con 40 mL de solución de cloruro de hidrógeno (2 N) y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carbox¡lato de metilo como aceite amarillo (2,5 g, 83% de rendimiento). MS: m/z =185,0 [M+H]+.
3-terc-but¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l)met¡l1-1.2.4-oxad¡azol-5-carboxamida: se preparó 3-terc-but¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]pir¡din-7-¡l1fen¡l)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida 13 mg (27%) a partir de (2-fluoro-4-[2-[5-(p¡per¡d¡n-1-¡l)-p¡rid¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡ridin-7-il1fenil)metanam¡na y 3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carbox¡lato de metilo usando el método 37y . HPLC: 98,9% de pureza. MS: m/z = 555,4 [M+H1+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 813,53 (br s, 1H), 9,92 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,45 - 8,27 (m, 3H), 8,25 - 8,15 (m, 2H), 7,65 -7,43 (m, 3H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,32 (m, 4H), 1,69-1,59 (m, 6H), 1,37 (s, 9H).
Esquema de reacción 51
Figure imgf000145_0001
Ejemplo 158. 5-terc-but¡l-N-([2-fluoro-4-[2-(5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-carboxamida
Figure imgf000145_0002
2-(2.2-D¡met¡lpropanoh¡draz¡do)-2-oxoacetato de met¡lo: En un matraz de fondo redondo de 100-mL con barra ag¡tadora magnét¡ca, se d¡solv¡eron 2,2-d¡met¡lpropanoh¡draz¡da (1.0 g. 8.61 mmol. 1.00 equ¡v) y TEA (1.132 g. 11.19 mmol. 1.30 equ¡v) en d¡clorometano (20 mL). al cual se ad¡c¡onó 2-cloro-2-oxoacetato de met¡lo (1.160 g. 9.47 mmol. 1.10 equ¡v) gota a gota a 0°C. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 16 h a temperatura amb¡ente. Después de que la reacc¡ón se term¡nó. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con 20 mL de agua y se extrajo con d¡clorometano (3 x 40 mL ). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 2-(2.2-d¡met¡lpropanoh¡draz¡do)-2-oxoacetato de met¡lo como sól¡do amar¡llo claro (1.01 g.
58%).
5-terc-But¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-carbox¡lato de met¡lo: En un matraz de fondo redondo de 100-mL con barra ag¡tadora magnét¡ca. se d¡solv¡eron 2-(2.2-d¡met¡lpropanoh¡draz¡do)-2-oxoacetato de met¡lo (900 mg. 4.45 mmol. 1.0 equ¡v) y TEA (585.5 mg. 5.79 mmol. 1.30 equ¡v) en d¡clorometano (30 mL). al cual se ad¡c¡onó lentamente cloruro de 4-met¡lbenceno-1-sulfon¡lo (933.4 mg. 4.90 mmol. 1.10 equ¡v) a 0°C. La soluc¡ón resultante se calentó hasta temperatura amb¡ente y se agitó durante 12 h a temperatura amb¡ente. Después de que la reacc¡ón se term¡nó. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con 10 mL de agua y se extrajo con d¡clorometano (3 x 10 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con metanol en d¡clorometano (1% a 10% de grad¡ente) para proporc¡onar 5-terc-but¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-carbox¡lato de met¡lo (650 mg. 79% de rend¡m¡ento) como sól¡do amar¡llo. MS: m/z =184.9 [M+H]+.
5-terc-but¡l-N-([2-fluoro-4-[2-(5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡ r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-carboxam¡da: se preparó 5-terc-but¡l-N-([2-fluoro-4-[2-(5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1-met¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-carboxam¡da 10 mg (11%) a partír de [2-fluoro-4-[2-(5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1metanam¡na y 5-terc-but¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-carbox¡lato de met¡lo usando el método 37Y. HPLC: 97.7% de pureza. m S: m/z = 502.3 [M+H1+. RMN-1H (400 MHz. DMSO-d6): 813.17 (br s. 1H). 9.90-9.87 (m. 1H). 8.48 (s. 1H). 8.38-8.36 (m. 2H). 8.32-8.29 (m.1H). 8.22-8.20 (m.1H). 7.51-7.64 (m. 3H). 4.64-4.60 (m. 2H). 3.98 (s. 3H). 1.48 (s. 9H).
. . . . carboxamida
Figure imgf000146_0001
Se preparó 3-terc-but¡l-N-([2-fluoro-4-[2-(4-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]fen¡l]-met¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da 10 mg (15% para tres etapas) a partír de N-[[4-(2,3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l]met¡l]carbamato de tercbut¡lo, 4-metox¡p¡r¡d¡na-2-carbaldehído y 3-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo usando el método 15P. 19T y 37Y. HPLC: 95.1% de pureza. MS: m/z = 502.2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 813.89 (br s. 1H). 9.94 (m. 1H).
8.60-8.58 (m. 1H). 8.43-8.42 (m. 1H). 8.30-8.20 (m. 2H). 7.90-7.89 (m. 1H). 7.63-7.59 (m. 2H). 7.18-7.16 (m. 1H). 4.62­ 4.60 (m. 2H). 3.96 (s. 3H). 1.36 (s. 9H).
Esquema de reacc¡ón 52
Figure imgf000146_0002
Ejemplo 161. 3-terc-but¡l-N-([2-fluoro-4-[2-(5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1met¡l)-1.2.4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
Figure imgf000146_0003
Se preparó 3-terc-but¡l-N-([2-fluoro-4-[2-(5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]pír¡dín-7-¡l]fen¡l]-met¡l)-1,2,4-oxadíazol-5-carboxam¡da 23.4 mg (25% para 3 pasos) a part¡r de N-[[4-(2,3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluoro-fen¡l]met¡l]carbamato de tercbut¡lo. 5-metox¡p¡r¡d¡na-2-carbaldehído. HCl en MeOH y 3-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo usando el método 15P. 19T y 37Y. HPLC: 97.6% de pureza. MS: m/z = 502.2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz. DMSO-d6): 813.75 (br s.
1H). 9.96-9.92 (m. 1H). 8.47 (s. 1H). 8.46-8.36 (m. 2H). 8.36-8.30 (m. 1H). 8.21 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.64-7.58 (m. 3H).
4.61 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 3.95 (s. 3H). 1.37 ( s. 9H).
Esquema de reacción 53
Figure imgf000147_0001
Ejemplo 162. 3-terc-but¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l)-met¡l1-1.2.4-oxadiazol-5-carboxamida
Figure imgf000147_0002
4-[(6-Bromop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l1morfol¡na: En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se disolvieron 6-bromopirid¡na-3-carbaldehído (1.200 g. 6.45 mmol. 1.00 equiv) y morfolina (843 mg. 9.68 mmol. 1.50 equiv) en 1.2-dicloroetano (15 mL). al cual se adicionaron NaBH(OAc)3 (4.102 g. 19.35 mmol. 3.00 equiv) y ácido acético (416 mg. 10.35 mmol 1.07 equiv) a 0°C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Cuando la reacción se terminó. se extinguió por la adición de 20 mL de solución de bicarbonato de sodio saturada y el valor pH de la mezcla resultante se ajustó a 9 usando solución de hidróxido de sodio (1 M). La mezcla luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron. se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (5% a 50% de gradiente) para proporcionar 4-[(6-bromopir¡d¡n-3-il)met¡l1-morfol¡na (1.2 g. 72%) como sólido amarillo claro.
4- [(6-Etenilp¡ridin-3-¡l)met¡l1morfol¡na: En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno. se mezclaron 4-[(6-bromopir¡d¡n-3-il)met¡l1morfol¡na (256 mg. 1.00 mmol. 1.00 equiv). tributil(etenil)estanano (748 mg. 2.24 mmol. 1.52 equiv) y Pd(PPh3)4 (181 mg. 0.14 mmol. 0.10 equiv. 90%) en tolueno (6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante entonces se agitó durante la noche a 110°C. Después de que la reacción se terminó. la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 150 mL). Las capas orgánicas se combinaron. se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano (1% a 10% de gradiente) para proporcionar 4-[(6-etenilp¡r¡d¡n-3-¡l)metil1morfol¡na (310 mg. crudo) como aceite amarillo. MS: m/z = 205.0 [M+H1+.
5- (Morfolin-4-¡lmet¡l)p¡r¡d¡na-2-carbaldehído: En un matraz de fondo redondo de 25-mL. se disolvió 4-[(6-etenilp¡ridin-3-il)metil1morfolina (179.8 mg. 0.88 mmol. 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (5 mL). al cual se adicionaron NaIO4 (1300 mg.
5.77 mmol. 4.00 equiv) y una suspensión de OsO4 (284 mg. 1.18 mmol. 1.27 equiv) en agua (1 ml). La mezcla resultante entonces se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Cuando la reacción se terminó. se extinguió por la adición de 10 mL de Na2S2O3 y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL). Las capas orgánicas se combinaron. se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 5-(morfolin-4-ilmetil)piridina-2-carbaldehído (300 mg. crudo) como aceite marrón.
N-[(2-Fluoro-4-[2-[5-(morfolin-4-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1-1 H-im¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n- 7-¡l1fenil)met¡l1carbamato de terc-butilo: En un frasco de 10-mL con barra agitadora magnética. se disolvieron N-[[4-(2.3-diam¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluoro-fen¡l1metil1carbamato de terc-butilo (135 mg. 0.41 mmol. 1.08 equiv) y 5-(morfolin-4-¡lmet¡l)pir¡d¡na-2-carbaldehído (77 mg. 0.37 mmol. 1.00 equiv) en N.N-dimetilformamida (2 mL) a temperatura ambiente. La solución resultante entonces se agitó durante 5 h a 140°C. Después de que la reacción se terminó. la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano (1% a 10% de gradiente) para proporcionar N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-7-M]-fenii)metil]carbamato de tercbutilo (55 mg, 18% para 3 pasos) como sólido amarillo. MS: m/z = 519,5 [M+H]+.
3-terc-but¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)-p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡ r¡d¡n-7-¡l1fenil)met¡l1-1.2.4-oxad¡azol-5-carboxamida: se preparó 3-terc-butil-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-3H-imidazo[4.5-b]piridin-7-il]fenil)metil]-1,2.4-oxadiazol-5-carboxamida 5 mg (14% para dos pasos) a partir de N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-3H-imidazo-[4.5-b]piridin-7-il]fenil)metil]carbamato de terc-butilo, 3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de metilo usando el método 19T y 37Y. HPLC: 98.9% de pureza. MS: m/z = 571,3 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-da): 13,89 (br s, 1H), 9,94 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,72-8,64 (m, 1H), 8,45-8,16 (m, 4H), 7,96 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,63-7,59 (m, 2H), 4,61 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,64-3,55 (m, 6H), 2,41 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 1,37 (s, 9H).
Esquema de reacción 54
Figure imgf000148_0001
Se preparó 3-terc-but¡l-N-[(4-[2-[5-(4,4-d¡fluoro-p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-2-fluorofen¡l)met¡l]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida 7,4 mg (8%) a partir de (4-[2-[5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-piridin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluorofenil)-metanamina, 3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carbox¡lato de metilo usando el método 37Y. HpLC: 93,0% de pureza. MS: m/z = 591,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 813,61 (br s, 1H), 10,05-9,95 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,38-8,28 (m, 2H), 8,25-8,15 (m, 2H), 7,65-7,55 (m, 3H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,59-3,56 (m, 4H), 2,2.0-2,02 (m, 4H), 1,37 (s, 9H).
squema e reacc n
Figure imgf000149_0001
Ejemplo 165. N-(r2-fluoro-4~r2-( 1 -metil-1 H-p¡razol-4-il)-3H-¡m¡dazor4.5-blp¡ r¡d¡n-7-¡llfen¡llmet¡l)-3-( 1-metilciclo-propil)-1.2.4-oxadiazol-5-carboxam¡da
Figure imgf000149_0002
1-Met¡lciclopropano-1-carbon¡tr¡lo: En un tubo sellado de 30-mL, se disolvió 1-metilciclopropano-1-carboxam¡da (800 mg, 8,07 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (20 mL), al cual se adicionó TFAA (8,4 g, 39,99 mmol, 4,96 equiv) a temperatura ambiente. La solución resultante entonces se agitó durante 12 h a 60°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 5 mL de agua. El valor de pH de la mezcla resultante se ajustó a 8 usando solución de bicarbonato de sodio saturada y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1-metilciclopropano-1-carbon¡tr¡lo (2 g, crudo) como aceite amarillo.
(Z)-N-H¡drox¡-1-metilc¡cloprop-1-carbox¡m¡dam¡da: En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se disolvió 1-metilciclopropano-1-carbonitrilo (1,6 g, 0. 2 mmol, 1,00 equiv) en etanol (20 mL), al cual se adicionó una solución de hidroxilamina (1 g, 0. 3 mmol, 1,54 equiv) en MeOH a temperatura ambiente. La solución resultante entonces se agitó durante la noche a 80°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar (Z)-N-hidrox¡-1-met¡lc¡cloprop-1-carbox¡m¡damida (700 mg, 71% para 2 pasos) como aceite amarillo.
3-(1-Met¡lc¡cloprop¡l)-1.2.4-oxad¡azol-5-carbox¡lato de metilo: En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se disolvieron (Z)-N-hidrox¡-1-met¡lc¡cloprop-1-carbox¡m¡damida (544 mg, 4,77 mmol, 1,00 equiv) y piridina (1,4 g, 17,70 mmol, 3,71 equiv) en DCE (10 mL), al cual se adicionó 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (853,4 mg, 6,97 mmol, 1,46 equiv) gota a gota a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente, y luego se calentó a 80°C y se agitó durante otras 2 h a 80°C. Cuando la reacción se terminó, se extinguió por 10 mL de agua y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 3-(1-metilc¡clopropil)-1,2,4-oxad¡azol-5-carbox¡lato de metilo (400 mg, 46%) como aceite amarillo
N-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡llfen¡llmet¡l)-3-(1-met¡lc¡cloprop¡l)-1.2.4-oxad¡azol-5-carboxamida: se preparó N-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]fen¡l]-met¡l)-3-(1-metilc¡clopropil)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da 10 mg (9%) a partir de [2-fluoro-4-[2-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-7-¡l]fen¡l]metanam¡na, 3-(1-metilc¡clopropil)-1,2,4-oxad¡azol-5-carbox¡lato de metilo usando el método 37Y. HPLC: 96,9% de pureza. MS: m/z = 473,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 813,39 (br s, 1H), 9,88-9,86 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29-8,25 (m, 2H), 8,15-8,13 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 2H), 4,58-4,56 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,19-1,18 (m, 2H), 1,00-0,99 (m, 2H).
Esquema de reacción 56
Figure imgf000150_0001
Ejemplo 166. 3-terc-but¡l-N-[[4-(2-[5-[(3S.4S)-3.4-d¡h¡drox¡-p¡per¡d¡n-1-¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l1-1,2.4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
Figure imgf000150_0002
5-[(3S.4S)-3.4-D¡h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l1p¡r¡d¡na-2-carbaldehído: En un tubo sellado de 30-mL, se d¡solv¡eron 5-fluorop¡r¡d¡na-2- carbaldehído (300 mg. 2.28 mmol. 1.00 equ¡v) y (3S.4S)-p¡per¡d¡na-3.4-d¡ol (281 mg. 2.28 mmol. 1.00 equ¡v) en DMSO (5 mL). al cual se ad¡c¡onó carbonato de potas¡o (993 mg. 6.83 mmol. 3.00 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante entonces se ag¡tó durante 2 días a 120°C. Después de que la reacc¡ón se term¡nó. la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se d¡luyó con 50 mL de H2 O. La mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 50 mL) y las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol en d¡clorometano (1% a 10% de grad¡ente) para proporc¡onar 5-[(3S.4S)-3.4-d¡h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l1-p¡r¡d¡na-2-carbaldehído (280 mg. 55%) como ace¡te amar¡llo. MS: m/z = 223.0 [M+H1+.
N-[[4-(2-[5-[(3S.4S)-3.4-d¡h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l1-carbamato: En un frasco de 20-mL. se d¡solv¡eron N-[[4-(2.3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l1carbamato de terc-but¡lo (135 mg. 0.41 mmol. 1.00 equ¡v) y 5-[(3S.4S)-3.4-d¡h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l1p¡r¡d¡na-2-carbaldehído (95 mg. 0.43 mmol. 1.00 equ¡v) en N.N-d¡met¡lformam¡da (3 mL) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante entonces se ag¡tó durante 12 h a 140°C. Después de que la reacc¡ón se term¡nó. la mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con metanol en d¡clorometano (1% a 10% de grad¡ente) para proporc¡onar N-[[4-(2-[5-[(3S.4S)- 3.4-d¡h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5- b1-p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l1carbamato de terc- but¡lo (80 mg. 37%) como sól¡do amar¡llo. MS: m/z = 535.1 [M+H1+.
3- terc-but¡l-N-[[4-(2-[5-[(3S.4S)-3.4-d¡h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluoro-fen¡l1met¡l1-1.2.4-oxad¡azol-5-carboxam¡da: se preparó 3-terc-but¡l-N-[[4-(2-[5-[(3S.4S)-3.4-d¡h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l1-1.2.4-oxad¡azol-5-carboxam¡da 29.1 mg (52% para dos pasos) a part¡r de N-[[4-(2-[5-[(3S.4S)-3.4-d¡h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1-p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l1carbamato de tercbut¡lo. 3-terc-but¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo usando el método 19T y 37Y. HPLC: 95.3% de pureza. MS: m/z =587.3 [M+H1+. RMN-1H (300 MHz. DMSO-d6): 813.54 (br s. 1H). 9.92 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 8.44- 8.26 (m. 3H). 8.25 -8.14 (m. 2H). 7.65-7.42 (m. 3H). 5.03 (d. J = 4.1 Hz. 1H). 4.87 (d. J = 4.0 Hz. 1H). 4.60 (d. J = 5.9 Hz. 2H). 3.84-3.68 (m. 2H).
3.41-3.40 (m. 2H). 3.12-2.98 (m. 1H). 2.88-2.86 (m. 1H). 1.93 (d. J = 13.1 Hz. 1H). 1.46-1.45 (m. 1H). 1.37 (s. 9H).
Esquema de reacción 57
Figure imgf000151_0001
Ejemplo 167. 5-terc-butil-N-r(2-fluoro-4-r2-r5-(4-fluoro-p¡per¡din-1 -M)p¡r¡d¡n-2-¡ll-3H-¡m¡dazor4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡llfen¡l)met¡ll-1.2.4-oxadiazol-3-carboxam¡da
Figure imgf000151_0002
5-(4-Fluorop¡perid¡n-1 -il)p¡rid¡na-2-carbaldehído: En un frasco de 8-mL, se disolvieron 5-fluoropirid¡na-2-carbaldehído (300 mg, 2,28 mmol, 1,00 equiv) y 4-fluoro-piperidina (243 mg, 2,24 mmol, 0,98 equiv) en N,N-d¡met¡lformam¡da (3 mL), al cual se adicionó carbonato de potasio (993,6 mg, 6,83 mmol, 3,00 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla resultante entonces se agitó durante la noche a 120°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con 50 mL de H2 O. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano (1% a 10% de gradiente) para proporcionar 5-(4-fluoropiper¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na-2-carbaldehído 300 mg (63%) como sólido marrón. MS: m/z = 209,0 [M+H]+.
N-f(2-Fluoro-4-f2-f5-(4-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡ll-3H-¡m¡dazof4,5-blp¡r¡d¡n-7- ¡llfenil)met¡llcarbamato de terc-butilo: En un frasco de 8-mL, se disolvió N-[[4-(2,3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡llmetillcarbamato de terc-butilo (108 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv) en N,N-dimetilformamida (2 mL), al cual se adicionó 5-(4-fluoropiperid¡ n-1-il)p¡ rid¡na-2-carbaldehído (67,5 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv) a temperatura ambiente. La solución resultante entonces se agitó durante 11 h a 140°C. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano (1% a 10% de gradiente) para proporcionar N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(4-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡ll-3H-¡m¡dazo[4,5-blp¡r¡d¡n-7-¡llfen¡l)met¡llcarbamato de terc-butilo (150 mg, 71%) como sólido marrón. MS: m/z = 521,2 [M+H]+.
5-terc-but¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(4-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)-p¡r¡d¡n-2-¡ll-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡llfen¡l)met¡ll-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxamida: se preparó 5-terc-but¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(4-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡din-2-¡ll-3H-¡m¡dazo[4,5-blp¡r¡d¡n-7-illfen¡l)met¡ll-1,2,4-oxadiazol-3-carboxam¡da 21,9 mg (20,3% para dos pasos) a partir de N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(4-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡ll-3H-¡m¡dazo[4,5-blpir¡d¡n-7-¡llfen¡l)met¡llcarbamato de terc-butilo, 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo usando el método 19T y 37Y. Hp LC: 93,0% de pureza. MS: m/z = 573,2 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 813,58 (br s, 1H), 9,55 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,34-8,30 (m, 2H), 8,23-8,18 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 3H), 4,99-4,75 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,65-3,51 (m, 2H), 3,43-3,37 (m, 2H), 2,09-1,95 ( m, 2H), 1,88-1,75 ( m, 2H), 1,44 ( s, 9H).
Esquema de reacción 58
Figure imgf000152_0001
Ejemplo 168. 5-terc-butil-N-(r2-fluoro-4-r2-( 1 -metil-1 H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazor4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡Hfen¡llmet¡l)-p¡r¡d¡na-2-carboxamida
Figure imgf000152_0002
5-terc-But¡lp¡r¡d¡na-2-carbox¡lato de met¡lo: En un tanque de presión de 25-mL, se disolvió 5-terc-butil-2-cloropiridina (100 mg. 0.59 mmol. 1.00 equiv) en 10 mL de MeOH. al cual se adicionaron Pd(dppf)Cl2.CH2 Ch (10 mg. 0.01 mmol. 0.02 equiv) y TEA (121 mg. 1.20 mmol. 1.00 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. y luego se presurizó a 30 atm con monóxido de carbono a 120°C y se agitó durante 12 horas a 120°C. Después de que la reacción se terminó. la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para remover sólidos insolubles. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 5-terc-butilpiridina-2-carboxilato de metilo (110 mg. crudo) como sólido amarillo. MS: m/z = 194.0 [M+H]+.
Ácido 5-terc-butilp¡r¡d¡na-2-carboxíl¡co: En un matraz de fondo redondo de 50-mL. se disolvió 5-terc-butilpiridina-2-carboxilato de metilo (90 mg. 0.47 mmol. 1.00 equiv) en una mezcla de tetrahidrofurano y agua (2:1. 3 mL). al cual se adicionó LiOH (40 mg. 1.67 mmol. 3.59 equiv) a temperatura ambiente. La solución resultante entonces se agitó durante 1 h a 50°C. Después de que la reacción se terminó. la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El valor de pH de la solución restante se ajustó a 6 usando solución de HCl (1 M) y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron. se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar ácido 5-terc-butil-piridina-2-carboxílico (60 mg. 68% para 2 pasos) como aceite amarillo. MS: m/z = 180.0 [M+H]+.
5-terc-but¡l-N-([2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1fen¡l1metil)p¡r¡d¡na-2-carboxam¡da: En un matraz de fondo redondo de 50-mL. se disolvió [2-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4.5-b]piridin-7-il]fenil]metanamina (90 mg. 0.28 mmol. 1.00 equiv) en N.N-dimetilformamida (15 mL). al cual se adicionaron ácido 5-tercbutilpiridina-2-carboxílico (60.3 mg. 0.34 mmol. 1.21 equiv). HATU (176 mg. 0.46 mmol. 1.66 equiv) y DIEA (120 mg. 0.93 mmol. 3.33 equiv) en secuencia a temperatura ambiente. La solución resultante entonces se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de que la reacción se terminó. se extinguió por la adición de agua (5 mL) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron. se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: columna. columna XBridge Shield RP18 OBD. 5 um. 19*150 mm; fase móvil. MeCN en agua (con NH4 HCO310 mM). 40% a 57% de gradiente en 6 min; detector. UV 254 nm. se obtuvo 5-terc-butil-N-([2-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil]metil)piridina-2-carboxamida (20 mg, 15%) como sólido blanco. HPLC: 95,5% de pureza. MS: m/z = 484,3 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 813,42 (br s, 1H), 9,35 (m, 1H), 8,73-8,72 (m,1H), 8,44 (s, 1H), 8,27 (m, 2H), 8,13 (s, 2H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 4,64-4,62 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
Ejemplo 169. 5-terc-but¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(1-met¡l-p¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-7-¡l1fen¡l)met¡l1-1.2.4-oxad¡azol-3-carboxam¡da
Figure imgf000153_0001
Se preparó 5-terc-but¡l-N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]fen¡l)met¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-carboxam¡da 4,6 mg (6% para tres etapas) a partír de N-[(2-fluoro-4-[2-[5-(1-met¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b] p¡r¡d¡n-7-¡l]fen¡l)met¡l]carbamato de terc-but¡lo, 5-terc-but¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo usando el método 1G, 19T y 37Y. HPLC: 98,0% de pureza. MS: m/z = 569,7 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 13,59 (br s, 1H), 9,55 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H),8,41-8,33 (m, 4H), 8,00- 7,81 (m, 1H), 8,00- 7,81 (m, 1H), 7,70-7,41 (m, 2H), 4,68-4,50 (m, 2H), 3,04-2,78 (m, 2H), 2,77-2,56 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,10-1,86 (m, 2H), 1,90-1,63 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
Esquema de reacc¡ón 59
Figure imgf000153_0002
. - - - - - - . - - - - - - . - - - - - - -fluoro-2,3.4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona
Figure imgf000154_0001
5-[(2.2-D¡met¡l-1.3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡lp¡r¡d¡na-2-carbaldehído: En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se mezclaron 5-fluorop¡r¡d¡na-2-carbaldehído (560 mg. 4.48 mmol. 1.00 equ¡v) y (2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxolan-4-¡l)metanol (2.96 g. 22.40 mmol. 5.00 equ¡v) en DCE (8.00 mL. 101.05 mmol. 22.57 equ¡v) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante entonces se ag¡tó durante la noche a 80°C. Cuando la reacc¡ón se term¡na. se ext¡ngu¡ó por la ad¡c¡ón de soluc¡ón de NH4Cl saturado (200 mL) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 150 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo en éter de petróleo (1% a 20% de grad¡ente) para proporc¡onar 400 mg (38%) 5-[(2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡lp¡r¡d¡na-2-carbaldehído como sól¡do amar¡llo claro. MS: m/z = 238.2 [M+H]+.
5-(2.3-D¡h¡drox¡propox¡)p¡r¡d¡na-2-carbaldehído: se preparó 5-(2.3-d¡h¡drox¡propox¡)p¡r¡d¡na-2-carbaldehído 160 mg (90%) a part¡r de 5-[(2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡]-p¡r¡d¡na-2-carbaldehído usando el método 19T. MS: m/z = 198.0 [M+H]+.
4- [(4-bromo-2-met¡lfen¡l)met¡ll-8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona: En un matraz de fondo redondo de 100-mL con barra ag¡tadora magnét¡ca. se d¡solv¡ó 8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5- ona (540 mg. 2.44 mmol. 1.00 equ¡v) en N.N-d¡met¡lformam¡da (10 mL). al cual se ad¡c¡onó h¡druro de sod¡o (216 mg.
5.40 mmol. 2.21 equ¡v. 60%) en porc¡ones a 0°C. La mezcla se ag¡tó a 0°C durante 10 m¡n y se ad¡c¡onó lentamente por 4-bromo-1-(bromomet¡l)-2-met¡lbenceno (853.6 mg. 3.23 mmol. 1.32 equ¡v) a 0°C. La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 1 h a temperatura amb¡ente. Cuando la reacc¡ón se term¡nó. se ext¡ngu¡ó por la ad¡c¡ón de 20 mL de soluc¡ón de NH4Cl saturada y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 50 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo en éter de petróleo (1% a 20% de grad¡ente) para proporc¡onar 4-[(4-bromo-2-met¡lfen¡l)-met¡l]-8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona (900 mg.
90%) como sól¡do blanco. MS: m/z = 404.0 [M+H]+.
8-C¡cloprop¡l-4-[(4-[2-[5-(2.3-d¡h¡drox¡propox¡)p¡ r¡d¡n-2-¡ll-3H-¡m¡dazo[4.5-blp¡r¡d¡n-7-¡ll-2-met¡lfen¡l)met¡ll-6-fluoro-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona: se preparó 8-c¡cloprop¡l-4-[(4-[2-[5-(2.3-d¡h¡drox¡propox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l]-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-2-met¡lfen¡l)met¡l]-6-fluoro-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona 20 mg (16% para cuatro pasos) a part¡r de 4-[(4-bromo-2-met¡lfen¡l)-met¡l]-8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzo-xazep¡n-5-ona. 4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na. 4.4.5.5-tetramet¡l-2-(tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1.3.2-d¡oxaborolano. 5-(2.3-d¡h¡drox¡propox¡)p¡r¡d¡na-2-carbaldehído usando el método 19R. 2J. 1G. 15P. HPLC: 97.6% de pureza. MS: m/z = 610.3 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz. DMSO-d6): 88.47 (d. J = 2.9 Hz. 1H). 8.45 -8.30 (m. 2H). 8.31-8.10 (m. 2H). 7.71-7.63 (m. 1H). 7.60-7.52 (m. 1H). 7.49­ 7.37 (m. 1H). 6.78 -6.77 (m. 1H). 6.70 (s. 1H). 4.86 (s. 2H). 4.35-4.02 (m. 4H). 3.79 -3.78 (m. 2H). 3.32-3.31 (m. 5H). 2.05­ .1.99 (m. 1H). 1.08-0.89 (m. 2H). 0.85 -0.70 (m. 2H).
Esquema de reacc¡ón 60
Figure imgf000155_0001
Metanosulfonato de (5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡lo: En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se d¡solv¡eron (5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)metanol (500 mg. 2,66 mmol, 1.00 equ¡v) y TEA (210 mg. 2.08 mmol, 1.00 equ¡v) en d¡clorometano (10 mL), al cual se ad¡c¡onó lentamente cloruro de metanosulfon¡lo (300 mg. 2.62 mmol. 1.00 equ¡v) a 0°C. La soluc¡ón resultante entonces se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. Cuando la reacc¡ón se term¡nó. se ext¡ngu¡ó por 20 mL de agua y la mezcla resultante se extrajo con d¡clorometano (3 x 20 mL). Las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar metanosulfonato de (5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡lo (500 mg. 71%) como ace¡te amar¡llo.
4-f(5-Bromop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l1-8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-2.3.4. 5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona: En un matraz de fondo redondo de 50-mL. se d¡solv¡ó 8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona (180 mg. 0.81 mmol. 1.00 equ¡v) en tetrah¡drofurano (5 mL). al cual se ad¡c¡onó h¡druro de sod¡o (60% en ace¡te. 72. mg. 1.80 mmol. 2.21 equ¡v) en porc¡ones a 0°C. La mezcla resultante se ag¡tó durante 1 h a temperatura amb¡ente. y luego se enfr¡ó a 0°C y se ad¡c¡onó por metanosulfonato de (5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡lo (360 mg. 1.35 mmol. 1.66 equ¡v). La mezcla de reacc¡ón se agitó durante 2 h a 60°C. Cuando la reacc¡ón se term¡nó. se ext¡ngu¡ó por la ad¡c¡ón de 20 mL de agua y el valor pH de la mezcla resultante se ajustó a 4 usando soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno (3 M). La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 20 mL) y las capas orgán¡cas se comb¡naron. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo en éter de petróleo (5% a 30% de grad¡ente) para proporc¡onar 4-[(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l1-8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-2.3.4.5-tetrah¡dro- 1.4-benzoxazep¡n-5-ona (220 mg. 69%) como sól¡do blanco. MS: m/z = 391.1 [M+H1+.
8-C¡cloprop¡l-6-fluoro-4-([5-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l1met¡l)-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona: se preparó 8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-4-([5-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l1met¡l)-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona 20 mg (17% para cuatro pasos) a partír de 4-[(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l1-8-c¡cloprop¡l-6-fluoro-2.3.4.5-tetrah¡dro-1.4-benzoxazep¡n-5-ona. 4.4.5.5-tetra-met¡l-2-(tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1.3.2-d¡oxaborolano. 4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na. 1-met¡l-1H-p¡razol-4-carbaldehído usando el método 19R. 2J. 1G y 15P. HPLC: 99.5% de pureza. MS: m/z = 510.2 [M+H1+. RMN-1H (400 MHz. DMSO-d6): 8 13.45 (brs. 1H). 9.52 (d. J = 4.8 Hz. 1H). 8.72 (s. 1H). 8.48 (s. 1H). 8.33 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 8.16 (s. 1H). 7.70 -7.35 (m. 2H). 6.83 (dd. J = 11.4. 1.6 Hz. 1H). 6.80-6.51 (m. 1H). 4.93 (s. 2H). 4.30 (t. J = 5.5 Hz. 2H). 3.95 (s. 3H). 3.69 (t. J = 5.4 Hz. 2H).
Ejemplo 172. 5-terc-but¡l-N-[(4-[2-[5-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-2-fluorofen¡l)met¡l1-1.3.4-oxadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000156_0001
Se preparó 5-terc-but¡l-N-[(4-[2-[5-(d¡met¡lam¡no)-p¡r¡d¡n-2-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l1-2-fluorofen¡l)-met¡l1-1.3.4-oxad¡azol-2-carboxam¡da 8 mg (5.5% para tres etapas) a part¡r de N-[[4-(2.3-d¡am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l1carbamato de terc-but¡lo. 5-(d¡met¡lam¡no)-p¡r¡d¡na-2-carbaldehído y 5-terc-but¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-carbox¡lato de met¡lo usando el método 15P. 19T y 37Y. HPLC: 98.1% de pureza. MS: m/z = 515.1 [M+H1+. RMN-1H (300 MHz. DMSO-da): 89.87 (s. 1H). 8.49-8.25 (m. 2H). 8.25-8.01 (m. 3H). 7.66-7.39 (m. 2H). 7.36-7.06 (m. 1H). 4.59 (d. J = 5.0 Hz. 2H). 3.06 (s. 6H). 1.40 (s. 9H).
Ejemplo 173. N-(2-Fluoro-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡l)-1-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-metanam¡na
Figure imgf000156_0002
A un frasco de reacc¡ón se ad¡c¡onó clorh¡drato de 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1-p¡r¡d¡n-7-¡l1-benc¡lam¡na (2) (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.). metanol (2 mL). p¡r¡d¡na-3-carbaldehído (7.12 pl; 0.08 mmol; 1.00 eq.) y TEA (31.74 pl; 0.23 mmol; 3.00 eq.). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 60°C y se ag¡tó durante la noche.
La LCMS a 20 hr ¡nd¡có que la reacc¡ón se completó. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en NaHCO3 saturado (10 mL) y se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 10 mL). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se concentraron. El producto crudo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Interch¡m P4250; columna de 30 x 150mm C-18; fases móv¡les mod¡f¡cadas con ác¡do fórm¡co al 0.1% (A = agua. B= ACN); grad¡ente 10-50%B durante 15 m¡n a 60 mL/m¡n). Las fracc¡ones del producto se comb¡naron y se l¡of¡l¡zaron para proporc¡onar 3 mg (10%) de N-(2-fluoro-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-benc¡l)-1-(p¡r¡d¡n-3-¡l)metanam¡na como un sól¡do blanco. HPLC: 100% de pureza. MS: 414 [M+H1+. r Mn -1H (400 MHz. metanol-d4): 88.60 (s. 1H). 8.49 (s. 1H). 8.36 (m. 2H). 8.20 (s. 1H). 7.93 (d. 1H). 7.87 (bs. 1H). 7.65 (t. 1H). 7.49 - 7.39 (m. 2H). 4.02 (s. 3H). 3.99 (s. 2H). 3.94 (s. 2H).
empo_____ ._____ - . - ¡ uoro enc¡ - - - uoro- - - -me¡- -p¡razo- -¡ - -¡m¡ azo . - p¡r¡ ¡n- -¡ en¡ -metanamina
Figure imgf000157_0001
mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) en metanol (2 mL) se ad¡c¡onó 3,4-d¡fluoro-benzaldehído (8.39 pl; 0.08 mmol; 1.00 eq.) y TEA (31.74 pl; 0.23 mmol; 3.00 eq.). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 60°C y se ag¡tó durante la noche.
La LCMS a 20hr ¡nd¡có que la reacc¡ón se completó. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en NaHCO3 saturado (10 mL) y se extrajo con acetato de et¡lo (2 * 10 mL). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se concentraron. El producto crudo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Interch¡m P4250; columna de 30 x 150mm C-18; fases móv¡les mod¡f¡cadas con ác¡do fórm¡co al 0.1% (A = agua. B= ACN); grad¡ente 60%B durante 15 m¡n a 60 mL/m¡n). Las fracc¡ones del producto se comb¡naron y se l¡of¡l¡zaron para proporc¡onar 3 mg (9%) de N-(3.4-d¡fluorobenc¡l)-1-(2-fluoro-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l)metanam¡na como un sól¡do blanco. HPLC: 92% de pureza. MS: 449 [M+H]+. RMN-1H (400 Mhz . metanol-d4): 88.36 (bs. 2H). 8.21 (s. 1H). 7.89 (bs. 2H). 7.64 (t. 1H). 7.43 (bs. 1H). 7.35 (t. 1H). 7.30 - 7.16 (m. 2H). 4.03 (s. 3H). 3.93 (s. 2H). 3.83 (s. 2H).
Ejemplo 175. N-(2-Fluoro-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡l)-4-met¡lbencenosulfonam¡da
Figure imgf000157_0002
A una soluc¡ón de clorh¡drato de 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡lam¡na (2) (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) en ACN (2 mL) se ad¡c¡onó DIPEA (39.66 pl; 0.23 mmol; 3.00 eq.) y cloruro de 4-met¡lbencenosulfon¡lo (15.92 mg; 0.08 mmol; 1.10 eq.). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se concentró y el sem¡-sól¡do resultante se tr¡turó con acetato de et¡lo (3.0 mL). La f¡ltrac¡ón d¡o 26 mg de N-(2-fluoro-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡l)-4-met¡lbenceno-sulfonam¡da como un sól¡do blanquec¡no después de alto vacío. HPLC: 90% de pureza. MS: 477 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz. DMSO-d6) 813.43 (s. 1H). 9.15 (bs.
2H). 8.47 (s. 1H). 8.30 (s. 1H). 8.21 (m. 2H). 8.16 (s. 1H). 8.10 (d. 1H). 7.73 (d. 2H). 7.51 (m. 2H). 7.39 (d. 2H). 4.10 (d.
2H). 3.97 (s. 3H). 2.36 (s. 3H).
Ejemplo 176. N-(2-Fluoro-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡din-7-¡l)benc¡l)metanosulfonam¡da
Figure imgf000158_0001
A una soluc¡ón de clorh¡drato de 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡lam¡na (2) (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) en ACN (2 mL) se ad¡c¡onó DIPEA (39.66 pl; 0.23 mmol; 3,o0 eq.) y cloruro de metanosulfon¡lo (8.81 pl; 0.11 mmol; 1.50 eq.). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente. La LCMS después de 16hr ¡nd¡có que la reacc¡ón se completó. La reacc¡ón se concentró parc¡almente y se pur¡f¡có d¡rectamente por HPLC preparat¡va (Interch¡m P4250; columna de 30 x 150mm C-18; fases móv¡les mod¡f¡cadas con ác¡do fórm¡co al 0.1% (A = agua. B= ACN); grad¡ente 10-45%B durante 12 m¡n a 60 mL/m¡n). Las fracc¡ones del producto se comb¡naron y se l¡of¡l¡zaron para proporc¡onar 9 mg de N-(2-fluoro-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]-p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡l)metanosulfonam¡de como un sól¡do blanco. HPLC: 97% de pureza. MS: 401 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz. DMSO-d6) 813.39 (s. 1H). 8.46 (s.
1H). 8.32 - 8.26 (m. 2H). 8.19 (d. 1H). 8.14 (s. 1H). 7.67 (t. 1H). 7.62 (t. 1H). 7.55 (d. 1H). 4.30 (d. 2H). 3.95 (s. 3H). 2.95 (s. 3H).
Ejemplo 177. 1-(1-(C¡anomet¡l)c¡cloprop¡l)-N-(2-fluoro-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)-benc¡l)metanosulfonam¡da
Figure imgf000158_0002
A una soluc¡ón de clorh¡drato de 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡lam¡na (2) (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) en DMF (2 mL) se ad¡c¡onó DlpEA (39.66 pl; 0.23 mmol; 3.00 eq.) y cloruro de (1-c¡anomet¡lc¡cloprop¡l)-metanosulfon¡lo (22.05 mg; 0.11 mmol; 1.50 eq.). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente.
La LCMS a 2 hr ¡nd¡có que la reacc¡ón se completó. La reacc¡ón se concentró parc¡almente y se pur¡f¡có d¡rectamente por HPLC preparat¡va (Interch¡m P4250; columna de 30 x 150mm C-18; fases móv¡les mod¡f¡cadas con ác¡do fórm¡co al 0.1% (A = agua. B= ACN); grad¡ente 10-50%B durante 10m¡n a 60 mL/m¡n). Las fracc¡ones del producto se comb¡naron y se l¡of¡l¡zaron para proporc¡onar 23 mg (63%) de 1-(1-(c¡anomet¡l)c¡cloprop¡l)-N-(2-fluoro-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡l)metano-sulfonam¡da como un sól¡do blanco. HPLC: 100% de pureza. MS: 480 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz. DMSO-d6) 813.41 (s. 1H). 8.47 (s. 1H). 8.31 (d. 2H). 8.21 (d. 1H). 8.16 (s. 1H). 7.89 (bs. 1H). 7.64 (t.
1H). 7.57 (bs. 1H). 4.32 (s. 2H). 3.97 (s. 3H). 3.22 (s. 2H). 2.85 (s. 2H). 0.82 (s. 2H). 0.71 (s. 2H).
Ejemplo 178. 2-C¡clobut¡l-N-(2-fluoro-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)benc¡l)etano-sulfonam¡da
Figure imgf000158_0003
A una soluc¡ón de clorh¡drato de 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-benc¡lam¡na (2) (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) en DMF (2 mL) se ad¡c¡onó DIPEA (39.66 pl; 0.23 mmol; 3.00 eq.) y cloruro de 2-c¡clobut¡letanosulfon¡l (20.80 mg; 0.11 mmol; 1.50 eq.). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente.
La LCMS a 2hr indicó que la reacción se completó. La reacción se concentró parcialmente y se purificó directamente por HPLC preparativa (Interchim P4250; columna de 30 x 150mm C-18; fases móviles modificadas con ácido fórmico al 0,1% (A = agua, B= ACN); gradiente 10-55%B durante 12 min a 60 mL/min). Las fracciones del producto se combinaron y se liofilizaron para proporcionar 7 mg (20%) de 2-ciclobutil-N-(2-fluoro-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)bencil)etanosulfonamida como un sólido blanco. HPLC: 100% de pureza. MS: 469 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 813,41 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,31 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,72 (bs, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,56 (bs, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,99 (bs, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,55 (m, 2H).
Ejemplo 179. 1-(1.1-D¡ox¡dotetrah¡dro-2H-th¡op¡ran-3-¡l)-N-(2-fluoro-4-(2-(1-metil-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1-p¡rid¡n-7-¡l)benc¡l)metanosulfonam¡da
Figure imgf000159_0001
A una solución de clorhidrato de 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-7-¡l]-benc¡lam¡na (2) (30,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) en DMF (2 mL) se adicionó DIPEA (39,66 |jl; 0,23 mmol; 3,00 eq.) y cloruro de (1,1-dioxohexahidro-1lambda6-tiopiran-3-il)-metanosulfonilo (28,09 mg; 0,11 mmol; 1,50 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La LCMS a 2hr indicó que la reacción se completó. La reacción se concentró parcialmente y se purificó directamente por HPLC preparativa (Interchim P4250; columna de 30 x 150mm C-18; fases móviles modificadas con ácido fórmico al 0,1% (A = agua, B= ACN); gradiente 10-55%B durante 12min a 60mL/min). Las fracciones del producto se combinaron y se liofilizaron para proporcionar 16 mg (40%) de 1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-thiopiran-3-il)-N-(2-fluoro-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)bencil)metanosulfonamida como un sólido blanco. HPLC: 100% de pureza. MS: 533 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 813,41 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,31 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (t, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 4,31 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,29 - 2,96 (m, 7H), 2,05 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,35 (m, 1H).
Ejemplo_____180._____N-(3-(terc-But¡l)benc¡l)-1-(2-fluoro-4-(2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l)-metanamina
Figure imgf000159_0002
A una solución de clorhidrato de 2-fluoro-4-[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-7-¡l]-benc¡lam¡na (2) (30,00 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) en DCE (1,5 mL) se adicionó DIPEA (37,73 jl; 0,23 mmol; 3,00 eq.). La solución de agitación luego se trató con 3-terc-butilbenzaldehído (12,31 mg; 0,08 mmol; 1,00 eq.) en DCE (0,5 mL) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (24,13 mg; 0,11 mmol; 1,50 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. Después de 16hr la reacción se diluyó con DCM (20 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 10 mL). La capa DCM se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró para producir 30 mg de película dorada. El producto crudo se redisolvió en DMSO (2,0 mL) y se purificó directamente por HPLC preparativa (Interchim P4250; columna de 30 x 150mm C-18; fases móviles modificadas con ácido fórmico al 0,1% (A = agua, B= ACN); gradiente 10-55%B durante 15 min a 60mL/min). La fracción de producto se liofilizó para producir 11 mg (31%) de N-(3-(terc-butil)bencil)-1-(2-fluoro-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil)metanamina como un sólido blanco. HPLC: 100% de pureza. MS: 469 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 813,40 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,18 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,55 (bs, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,19 (bs, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 1,30 (s, 9H).
Ejemplo_____181._____N-(4-(terc-Butil)bencil)-1-(2-fl uoro-4-(2-( 1 -metil-1 H-pi razol-4-il)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡ ridi n-7-il)fenil)-metanamina
Figure imgf000160_0001
En un frasco de reacción de 8 mL con barra agitadora magnética se suspendió clorhidrato de 2-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-bencilamina (2) (50,00 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.) en DMF (2,0 mL) y se trató con DIPEA (88,14 |jl; 0,51 mmol; 4,00 eq.). La solución de agitación homogénea luego se calentó a 75 grados C y se trató con bromuro de 4-terc-butilbencilo (28,73 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.) en DMF (1,0 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 75 grados C. Después de 3hr la reacción se concentró parcialmente y se purificó directamente por HPLC preparativa (Interchim P4250; columna de 30 x 150mm C-18; fases móviles modificadas con ácido fórmico al 0,1% (A = agua, B= ACN); gradiente 15-55%B durante 15 min a 60 mL/min). La fracción de producto se liofilizó para producir 10 mg (17%) de N-(4-(terc-butil)bencil)-1-(2-fluoro-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)fenil)metanamina como un sólido blanco. HPLC: 100% de pureza. MS: 469 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 13,39 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,34 - 8,23 (m, 2H), 8,17 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,56 (bs, 1H), 7,40 - 7,26 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,29 (s, 9H).
Ejemplo 185. Éster terc-butílico del ácido 5-{2-fluoro-4-[2-( 1 -metil-1 H-pi razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-7-¡l]-bencilamino}-2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-1-carboxílico
Figure imgf000160_0002
A un frasco de microondas con barra agitadora se adicionó 2-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-7-il]-bencilamina (59,81 mg; 0,19 mmol; 1,20 eq.), éster terc-butílico del ácido 5-yodo-2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-1-carboxílico (56,00 mg; 0,15 mmol; 1,00 eq.), terc-butóxido de sodio (74,30 mg; 0,77 mmol; 5,00 eq.), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo racémico (9,63 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.), y bis(dibencilidenacetona)-paladio (0) (5,33 mg; 0,01 mmol; 0,06 eq.). El frasco se evacuó y se rellenó nuevamente con nitrógeno y se adicionó dioxano seco (2,00 ml). La reacción se irradió en el microondas durante 1hr a 120 grados Celsius y luego se filtró a través de celita. El filtrado se concentró, se disolvió en DMSO (2 mL), la reacción se purificó por HPLC preparativa (Interchim P4250; columna de 30 x 150mm C-18; fases móviles modificadas con ácido fórmico al 0,1% (A = agua, B= ACN); gradiente 10-60%B durante 15 min a 60 mL/min). Las fracciones del producto se combinaron y se liofilizaron para producir 11,5 mg (13%) de éster tercbutílico del ácido 5-{2-fluoro-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-bencilamino}-2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]-oxazina-1-carboxílico como un sólido blanco. MS: 558 [M+H]+. HPlC: 92% de pureza. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 813,37 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,23 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,57 (m, 2H), 4,68 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 1,51 (s, 9H).
Ejemplo 186. 2-Fluoro-4-[2-((1R.2R)-2-fen¡l-c¡cloprop¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡rid¡n-7-¡l1-benc¡lam¡da del ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico
Figure imgf000161_0001
A un frasco de reacción de 20-mL se adicionó 4-(2,3-diamino-piridin-4-il)-2-fluoro-bencilamida del ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (75,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.), ciclopropanocarboxaldehído, 2-fenil-, (1r,2r)-(28,52 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.), y DMF (2,0 ml). La solución resultante se colocó bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó durante la noche a 130 grados celsius. La LCMS a 22hr mostró la conversión completa del material de inicio al producto deseado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se cargó directamente en SiO2 y se purificó por cromatografía con evaporación instantánea (columna Biotage SiO2 ; gradiente 50-100% de EtOAc/Hex durante 10 minutos). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron. El material luego se disolvió en DMSO (2 mL) y se purificó por HPLC preparativa (Interchim P4250; columna de 30 x 150mm C-18; fases móviles modificadas con ácido fórmico al 0,1% (A = agua, B= ACN); gradiente 10-60%B durante 15 min a 60 mL/min). Las fracciones del producto se combinaron y se liofilizaron para producir 8 mg (8%) de 2-fluoro-4-[2-((1R,2R)-2-fen¡l-c¡cloprop¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-7-¡l]-benc¡lam¡da del ácido 3-terc-butil-[1,2,4]-oxadiazol-5-carboxílico como un sólido blanco. Ms : 512 [M+H]+. HpLC: 100% de pureza. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 813,0 (s, 1H), 9,90 (m, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,21 (dt, 1H), 4,59 (d, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,45 (s, 1H), 1,91 (m,, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo 187. 2-Fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-7-¡l}-benc¡lam¡da del ácido 3-terc-but¡l-[1.2.41oxad¡azol-5-carboxíl¡co
Figure imgf000161_0002
Se combinaron 2-fluoro-4-{2-[1-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-7-¡l}-benc¡lam¡na (66,00 mg; 0,16 mmol; 1,00 eq.), ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (34,64 mg; 0,20 mmol; 1,30 eq.), 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]-trioxatrifosfinano (0,50 ml; 1,12 mmol; 7,12 eq.), DIPEA (0,08 ml; 0,47 mmol; 3,00 eq.), y MeCN (0,50 ml; 9,57 mmol; 61,13 eq.) bajo atmósfera de N2(g) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después LCMS indicó el término de la reacción, se cargó directamente en Interchim HPLC para purificación (0-100% ácido fórmico al 0,1% (aq)/MeCN). El compuesto del título 2-fluoro-4-{2-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}-bencilamida del ácido 3-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico se aisló como 15 mg de un sólido beige (17% de rendimiento. LC-MS: 567,2 [M+H]+. HPLC: 100% de pureza. RMN-1H (500 MHz, metanol-d4): 88,41 (br s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,82 (br m, 1H), 7,66 (br m, 2H), 7,63 (br m, 1H), 7,50 (br s, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,95 (br s, 4H), 1,67 (br m, 5H), 1,44 (s, 9H), 1,02 (br m, 4H).
Ejemplo 188. 4-[2-(1-C¡clobut¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo-[4.5-b1p¡rid¡n-7-¡l1-2-fluoro-benc¡lam¡na
Figure imgf000162_0001
Se combinaron 7-cloro-2-(1-c¡clobut¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na (222,10 mg; 0,81 mmol; 1,00 eq.), ácido [4-(am¡nomet¡l)-3-fluoro-fenil]borón¡co (274,19 mg; 1,62 mmol; 2,00 eq.), dicarbonato de potasio (448,57 mg; 3,25 mmol; 4,00 eq.), y se adicionó MeCN (4,00 ml; 76,58 mmol; 94,38 eq.) bajo atmósfera de N2(g) como ciclopentil(-difenil)fosfano; diclorometano; dicloropaladio; hierro (66,26 mg; 0,08 mmol; 0,10 eq.). Se tapó y desgasificó con N2(g) 15 min, luego se calentó a 130°C en el microondas (Biotage, alta absorción) durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró a través de Celita, se lavó con metanol y DCM, y se evaporó el solvente, luego se purificó por cromatografía en columna con evaporación instantánea (Biotage, sílice KPNH, 0-20% de MeOH/DCM) para proporcionar el producto deseado 4-[2-(1-Ciclobutil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-2-fluoro-bencilamina como un sólido blanco (161 mg, 55% de rendimiento). LC-MS: 362,1 [MH]. HPLC: 91,1% de pureza. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6): 813,2 (br m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,15 (br m, 1H), 7,57 (br m, 1H), 7,51 (br m, 1H), 7,45 (br m, 1H), 4,98 (br m, 3H), 4,51 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 2,57 (m, 4H), 2,45 (m, 2H).
Ejemplo 189
Ensayo A: Protocolo de Ensayo de Cambio de Movilidad Fuera de Chip Microfluídico para Valoración de Potencia Contra Enzima BTK
El protocolo posterior describe un ensayo de cinasa de cambio de movilidad fuera de chip microfluídico para medir la potencia inherente de compuestos contra la enzima BTK. La mecánica de la plataforma de ensayo se describe mejor por el vendedor (Caliper Life Sciences, a PerkinElmer Company, Hopkinton, MA) en su sitio web en la siguiente URL:
http://caliperls.com/ o http://caliperls.com/apps/drug-discovery-and-pre-clinical-development/target-id-validation.htm.
Brevemente, soluciones concentradas 2,5X de BTK humana de longitud completa (08-080) de CarnaBio USA, Inc., Natick, MA, 1,6X ATP y substrato peptídico kinKDR apropiado (FITC-AHA-EEPLYWSFPAKKK-NH2; desarrollado en casa) se prepararon en un amortiguador de reacción de cinasa que consiste en MgCl225 mM, Brij-35 al 0,015% (30%), HEPES 100 mM, pH 7,5 y DTT 10 mM. 5 |iL del amortiguador de enzima y 7,5 |iL de la mezcla de substrato peptídico ATP/kinKDR se adicionaron a placas de polipropileno estériles de 384 pocillos Matrix (#115304) (Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH) con 125 nL de compuestos diluidos en serie preparados en DMSO al 100% y se incubó durante 90 minutos, 27°C. Después del período de incubación, las reacciones se detuvieron al adicionar 60 |iL de amortiguador de detención que consiste en He PES 100 mM, pH 7,5, Brij-35 al 0,015% (30%), Reactivo #3 de Revestimiento al 0,277% (Caliper Life Sciences, Mountain View, CA), DMSO al 5%. Las reacciones detenidas se monitorizaron a -2 PSI (0,17 AT) -3000 V/-700 V en un lector de placa LabChip 3000 de Caliper Life Sciences, una Compañía PerkinElmer (Hopkinton, MA), y la actividad se midió por el ensayo de cambio de movilidad fuera de chip que mide la diferencia de carga/masa entre el substrato y producto que resulta de la fosforilación de péptido. Se determinaron IC50 y eficiencia al graficar log [Inhibidor] versus % de Actividad en Examinador GeneData (Basilea, Suiza).
Ensayo B: Protocolo de Ensayo de Cambio de Movilidad Fuera de Chip Microfluídico para Valoración de Potencia Contra Enzima BTK C481S
El protocolo posterior describe un ensayo de cinasa de cambio de movilidad fuera de chip microfluídico para medir la potencia inherente de compuestos contra la enzima BTK C481S. La mecánica de la plataforma de ensayo se describe por el vendedor (PerkinElmer, Hopkinton, MA) en su sitio web en la siguiente URL: http://caliperls.com.
Brevemente, soluciones concentradas 2,5X de His-TEV-hsBTK (328-659) (C481S) del Merck Serono Protein Purification Laboratory en Darmstadt, Alemania (PCS, Q27/234), 1,6X ATP y el substrato peptídico KinKDR apropiado (FITC-AHA-EEPLYWSFPAKKK-NH2; Tufts University Core Facility custom synthesis) se prepararon en amortiguador de reacción de cinasa que consiste en MgCl225 mM, Brij-35 al 0,015% (30%), He PES 100 mM, pH 7,5 y DTT 10 mM.
Se adicionaron 5 |iL de amortiguador de enzima y 7,5 |iL de la mezcla de substrato peptídico ATP/KinKDR a placas de polipropileno de fondo plano estériles de 384 pocillos Matrix (#4315) (Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH) con 125 nL de compuestos diluidos en serie preparados en DMSO al 100%, y se incubaron durante 90 minutos a 25°C. Después del período de incubación, se terminaron las reacciones al adicionar 65 |iL de amortiguador de extinción que consiste en HEPES 100 mM, pH 7,5, Brij-35 al 0,015% (30%), Reactivo #3 de Revestimiento al 0,277% (PerkinElmer, Mountain View, CA) DMSO al 5%. Las reacciones terminadas se monitorizaron a -2 lb/pul2,(0,14 AT) -3000 V/-700 Voltios en un lector de placa LabChip 3000 de Caliper Life Sciences, una Compañía PerkinElmer (Hopkinton, MA) y la actividad se cuantificó por fluorescencia inducida por láser que mide la diferencia de carga/masa entre el substrato y producto que resulta de la fosforilación del péptido. Se determinaron la IC50 y la eficacia al graficar log [Inhibidor] versus % de Actividad en Examinador GeneData (Basilea, Suiza).
Ensayo C: Ensayo PBMC IC50
Btk es crítica para mediar la señalización del receptor de antígeno de células B (BCR) después de la estimulación anti-IgM. Con base a este principio, se estableció un ensayo funcional a base de células para determinar la potencia de los compuestos al inhibir la expresión inducida anti-IgM de CD69, un evento de señalización de BCR de etapa posterior, en células mononucleares de sangre periférica humana recién aisladas (PBMC). En el ensayo, una suspensión de PBMC de 90 |il que contiene 2,5 x 105 células se pretrató con 10 |il del compuesto de prueba a varias concentraciones durante una hora, y luego se incubó durante la noche (aproximadamente 16-18 horas) con 5 |il de fragmento F(ab' ) 2 affiniPure 420 |ig/ml, fragmento Fc anti-IgM humana de cabra por pocillo (Dianova, Cat.No.: 109-006-129). Después de la incubación, las células se lavaron y se inmunotiñeron con un anti-CD69 humano de ratón marcado con APC (BD Biosciences, clon: FN50), un anti-CD19 antihumano de ratón marcado con PerCP-Cy5,5 (BD Biosciences, clon: SJ25C1) y un anti-CD3 humano de ratón marcado con FITC (BD Biosciences, clon: HIT3a), y se fijaron para análisis por citometría de flujo de la expresión de CD69 en células positivas a CD19 (células B). El porcentaje de células positivas a CD69 que expresan CD19 positivas se graficó contra las concentraciones de los compuestos de prueba para obtener una curva de concentraciónrespuesta, y calcular un valor de IC50 como una medida de la potencia de los compuestos de prueba en el ensayo.
Ensayo D: Ensayo ELISA de liberación de IL-1B Células THP-1
El ensayo mide la liberación de IL-1 p por células THP-1 humanas después del tratamiento con PMA y LPS en respuesta a la estimulación con BzATP a fin de evaluar la potencia de los inhibidores P2X7. Células THP-1 (2x105 células/mL) en medio de cultivo (RPMI1640 (Gibco, #22400-089) 10% HI-FBS (Gibco, #10082-147) 1% L-glutamina (Gibco, #25030) 1% Pen/Strep (Gibco, #15140) complementado con PMA a 0,5 |iM (Sigma, #P8139) se incubaron durante 30 minutos a 37°C. Al final del tiempo de incubación, las células se trituraron y se lavaron suavemente en PBS. Las células entonces se volvieron a suspender a una densidad de 1,5X105 células/mL en medio de cultivo complementado con 10 ng/mL de LPS (Sigma, #L5293). La suspensión celular se dispensó (40 ^L/pocillo) en una placa de 384 pocillos Corning. Después de 4 horas de incubación a 37°C, las células se trataron con 20 |iL de compuestos de prueba a varias concentraciones. La placa se incubó durante 30 minutos a 37°C y luego las células se trataron con 20 |iL de BzATP 302 mM (Sigma, #B6396) (concentración final 0,8 mM). La placa se incubó durante 30 minutos adicionales a 37°C, y luego se sometió a centrifugación (4 min, 1000 rpm). El sobrenadante (60 |iL) de cada pocillo se transfirió a una placa 384-matrix PP. La placa entonces se almacenó a 4°C (durante la noche) o -20°C durante almacenamiento a largo plazo. El siguiente día, los niveles de IL-1 p se midieron usando un Equipo de ELISA de IL-1 p humano (R & D systems, catálogo # DY201) y se leyeron usando un Lector de Microplaca SpectraMax Plus 384.
Ensayo E: Ensayo bioquímico LCK
El protocolo estándar posterior describe el Ensayo de Cinasa HotSpot estándar corrido por la Reaction Biology Corporation como un servicio.
El substrato (poli(EY) (Glu:Tyr (4:1)) y los cofactores se prepararon en Amortiguador de Reacción fresco (Hepes 20 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, MnCh 2 mM, EGTA 1 mM, Brij35 al 0,02%, BSA 0,02 mg/ml, NaaVO40,1 mM, DTT 2 mM, DMSO al 2%). A la solución de substrato entonces se adicionó la enzima (LCK; longitud completa humana recombinante (GenBank Acceso # NP_005347); marcada con His C-terminal, expresada en células insectiles) y la solución resultante se mezcló entonces suavemente. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO y luego se distribuyeron en la mezcla de reacción de cinasa usando tecnología de manejo acústico de líquidos (Echo550; intervalo nanolitros). La mezcla de reacción se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente y luego se trató con 33P-ATP para iniciar la reacción. Después de 2 horas de incubación a temperatura ambiente, se detectó actividad de cinasa usando el método de unión a filtro P81 patentada de Reaction Biology Corporation.
Los datos se interpretan de acuerdo a lo siguiente:
+ > 5 |iM;
++ > 1-5 |iM;
+++ 100 nM - 1 |iM;
++++ <100 nM.
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
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Ejemplo 190. Preparaciones farmacéuticas
(A) Frascos de inyección: Una solución de 100 g de un ingrediente activo de acuerdo con la invención es 5 g de fosfato ácido de disodio en 3 l de agua bidestilada se ajusta a pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra estéril, se transfiere a frascos de inyección, se liofiliza bajo condiciones estériles y se sella bajo condiciones estériles. Cada frasco de inyección contiene 5 mg de ingrediente activo.
(B) Supositorios: Una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de acuerdo con la invención se funde con 100 g de lecitina de soya y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo.
(C) Solución: Una solución se prepara a partir de 1 g de un ingrediente activo de acuerdo con la invención, 9,38 g de NaH2PO4 • 2 H2 O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6,8 y la solución se lleva a 1 litro y se esteriliza por irradiación. Esta solución se puede usar en la forma de gotas para ojos.
(D) Ungüento: 500 mg de un ingrediente activo de acuerdo con la invención se mezclan con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
(E) Tabletas: Una mezcla de 1 kg de un ingrediente activo de acuerdo con la invención, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se prensa para dar tabletas de una manera convencional de una manera tal que cada tableta contiene 10 mg de ingrediente activo.
(F) Tableta revestida: Las tabletas se prensan de manera análoga al Ejemplo E y subsiguientemente se revisten de una manera convencional con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y tinte.
(G) Cápsulas: 2 kg de un ingrediente activo de acuerdo con la invención se introducen en cápsulas de gelatina dura de una manera convencional de una manera tal que cada cápsula contiene 20 mg del ingrediente activo.
(H) Ampolleta: Una solución de 1 kg de un ingrediente activo de acuerdo con la invención en 60 l de agua bidestilada se filtra estéril, se transfiere en ampolletas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se sella bajo condiciones estériles. Cada ampolleta contiene 10 mg de ingrediente activo.
(I) Aspersión de inhalación: 14 g de un ingrediente activo de acuerdo con la invención se disuelven en 10 l de solución isotónica de NaCl, y la solución se transfiere en recipientes de aspersión comercialmente disponibles con un mecanismo de bomba. La solución se puede rociar sobre la boca o nariz. Una aspersión (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula I,
    Figure imgf000171_0001
    o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    el anillo A es un fenilo o piridina;
    R1 es H, halo, (C(R5)(R5))mNR2 , N(R4)C(O)R, N(R4)C(O)NR2 , N(R4)CO2 R, N(R4)S(O)2 R, N(R4)S(O)R, N(R4)(R4), anillo heterocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1­ 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;
    R2 es
    -CH2 OH, -CH2 NH2 ,
    Figure imgf000172_0001
    Figure imgf000173_0001
    Figure imgf000174_0001
    cada R3 es independientemente F, Cl, Br, I, metilo, etilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo recto o ramificado, o hexilo recto o ramificado; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
    cada R4 es independientemente -R, -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R o -C(O)N(R)2 ;
    cada R5 es independientemente -R, halógeno, -OR, -SR, -CN, -N O 2 , -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R o -N(R)2 ;
    cada R es independientemente hidrógeno, alifático C1 - 6 , arilo C5 - 1 0 , un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido;
    el anillo Z es
    Figure imgf000175_0001
    cada Ra es independientemente -R, halógeno, -OR, -SR, -CN, -N O 2 , -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R o -N(R)2 ;
    m es 1,2 o 3;
    n es 0, 1 o 2; y
    p es 0, 1, 2 o 3;
    y en donde “opcionalmente sustituido” se refiere a uno o más átomos que están sustituido por reemplazo independiente de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno en el mismo con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -I, deuterio, -OH, alcoxilo, oxo, tiooxo, -NO2 , -CN, CF3 , N3 , -NH2 , -NH-alquilo, -NH-alquenilo, -NH-alquinilo, -NH-cicloalquilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico, -C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo, -C(O)-alquinilo, -C(O)-carbociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo, -CONH2 , -CONH-alquilo, -CONH-alquenilo, -CONH-alquinilo, -CONH-carbociclilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterociclilo, -OCO2-alquilo, -OCO2-alquenilo, -OCO2-alquinilo, -OCO2-carbociclilo, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterociclilo, -OCONH2 , -OCONH-alquilo, -OCONH-alquenilo, -OCONH-alquinilo, -OCONH-carbociclilo, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterociclilo, -NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alquenilo, -NHC(O)-alquinilo, -NHC(O)-carbociclilo, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterociclilo, -NHCO2 -alquilo, -NHCO2-alquenilo, -NHCO2 -alquinilo, -NHCO2-carbociclilo, -NHCO2 -arilo, -NHCO2-heteroarilo, -NHCO2-heterociclilo, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NH-alquilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-carbociclilo, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterociclilo, NHC(S)NH2 , -NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH-alquenilo, -NHC(S)NH-alquinilo, -NHC(S)NH-carbociclilo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterociclilo, -NHC(NH)NH2 , -NHC(NH)NH-alquilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-carbociclilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterociclilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-carbociclilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterociclilo, -C(NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alquenilo, -C(NH)NH-alquinilo, -C(NH)NH-carbociclilo, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterociclilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-alquenilo, -S(O)-alquinilo, -S(O)-carbociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterociclil-SO2 NH2 , -SO2 NH-alquilo, -SO2 NH-alquenilo, -SO2 NH-alquinilo, -SO2 NH-carbociclilo, -SO2 NH-arilo, -SO2 NH-heteroarilo, -SO2 NH-heterociclilo, -NHSO2-alquilo, -NHSO2-alquenilo, -NHSO2-alquinilo, -NHSO2-carbociclilo, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterociclilo, -CH2 NH2 , -CH2 SO2 CH3 , -mono-, di- o tri-alquilo sililo, -alquilo, -alquenilo, -alquinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbocíclico, -heterocíclico, polialcoxialquilo, polialcoxilo, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-carbociclilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclilo y metiltiometilo;
    en donde los sustituyentes opcionales en el presente documento no pueden sustituirse adicionalmente.
    2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el anillo A es
    Figure imgf000176_0001
    3. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde R1 es H, F, (C(R5)(R5))mNR2 , N(R4)C(O)R, N(R4)C(O)NR2 , N(R4)(R4), anillo heterocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
    4. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde R1 es
    Figure imgf000176_0002
    5. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R1 es H.
    6. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en donde el anillo Z es
    Figure imgf000177_0001
    Figure imgf000178_0001
    o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    8. El compuesto de la reivindicación 1, de la fórmula II-c,
    Figure imgf000178_0002
    o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    9. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000179_0001
    Figure imgf000180_0001
    Figure imgf000181_0001
    Figure imgf000182_0001
    Figure imgf000183_0001
    Figure imgf000184_0001
    Figure imgf000185_0001
    Figure imgf000186_0001
    Figure imgf000187_0001
    Figure imgf000188_0001
    Figure imgf000189_0001
    Figure imgf000190_0001
    Figure imgf000191_0001
    Figure imgf000192_0001
    Figure imgf000193_0001
    Figure imgf000194_0001
    Figure imgf000195_0001
    Figure imgf000196_0001
    Figure imgf000197_0001
    Figure imgf000198_0001
    Figure imgf000199_0001
    Figure imgf000200_0001
    10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, y un adyuvante, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
    11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de trastornos seleccionados de enfermedad pélvica inflamatoria, uretritis, quemaduras solares en piel, sinusitis, pneumonitis, encefalitis, meningitis, miocarditis, nefritis, osteomielitis, miositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendicitis, pancreatitis, colocistitis, agammaglobulinemia, psoriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerativa, síndrome de Sjogren, rechazo de injerto de tejido, rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad poliglandular autoinmunitaria (también conocida como síndrome poliglandular autoinmunitario), alopecia autoinmunitaria, anemia perniciosa, glomerulonefritis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, esclerodermia, vasculitis, estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunitarios, síndrome, de Goodpasture, aterosclerosis, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes, choque séptico, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, artritis psoriática, artritis juvenil, osteoartritis, púrpura trombocitopénica idiopática crónica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, dermatitis atópica, enfermedad degenerativa de articulaciones, vitíligo, hipopituitarismo autoinmunitario, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Behcet, esclerodermia, micosis fungoide, respuestas inflamatorias agudas, incluyendo síndrome de esfuerzo respiratorio agudo y lesión por isquemia/reperfusión y enfermedades de Graves.
    12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde los trastornos se seleccionan de enfermedad de Sjogren, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad poliglandular autoinmunitaria, alopecia autoinmunitaria, anemia perniciosa, glomerulonefritis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, esclerodermia, vasculitis, estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunitarios, síndrome, de Goodpasture, aterosclerosis, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, artritis psoriática, artritis juvenil, osteoartritis, púrpura trombocitopénica idiopática crónica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, dermatitis atópica, vitÍligo, hipopituitarismo autoinmunitario, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Behcet, esclerodermia, micosis fungoide y enfermedades de Graves.
    13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un lupus en un sujeto.
    14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho lupus se selecciona de lupus eritematoso sistémico (SLE) y lupus nefritis.
    15. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-14, en donde dicho trastorno es un trastorno mediado por BTK.
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Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20181109T1 (hr) * 2013-12-11 2018-11-02 Biogen Ma Inc. Spojevi biarila korisni za liječenje ljudskih bolesti u onkologiji, neurologiji i imunologiji
ES2928164T3 (es) 2015-10-19 2022-11-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
MY199705A (en) 2015-12-22 2023-11-20 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
KR102685249B1 (ko) 2016-06-20 2024-07-17 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 복소환식 화합물
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
AU2017312970B2 (en) * 2016-08-16 2021-08-12 Merck Patent Gmbh 2-oxo-imidazopyridines as reversible BTK inhibitors and uses thereof
WO2018044783A1 (en) * 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
IL292977A (en) 2016-09-09 2022-07-01 Incyte Corp Pyrazolopyridine derivatives as modulators of hpk1 and their use in cancer therapy
US10280164B2 (en) 2016-09-09 2019-05-07 Incyte Corporation Pyrazolopyridone compounds and uses thereof
WO2018119224A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
CA3047991A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
PE20191532A1 (es) 2016-12-22 2019-10-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CN106939009A (zh) * 2017-03-31 2017-07-11 牡丹江医学院 一种用于治疗脑震荡的药物及其制备方法
SI3609886T1 (sl) 2017-04-14 2024-05-31 Biogen Ma Inc. Analogi benzoazepina kot inhibicijska sredstva za brutonovo tirozin kinazo
WO2018215070A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Dual modulators of farnesoid x receptor and soluble epoxide hydrolase
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
EP3709986B1 (en) * 2017-11-14 2023-11-01 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
JP7526673B2 (ja) 2018-02-20 2024-08-01 インサイト・コーポレイション がんを治療するためのｈｐｋ１阻害剤としてのｎ－（フェニル）－２－（フェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド誘導体及び関連化合物
RS64055B1 (sr) 2018-03-30 2023-04-28 Incyte Corp Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US20190330226A1 (en) * 2018-04-26 2019-10-31 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
MD3790877T2 (ro) 2018-05-11 2023-08-31 Incyte Corp Derivați de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridină în calitate de imunomodulatori PD-L1
CN110256446B (zh) * 2018-08-01 2021-12-14 上海海雁医药科技有限公司 苯并杂环取代的环戊二烯并[4,5]吡咯并吡嗪-1-酮衍生物及其应用
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
JP7728695B2 (ja) * 2018-08-28 2025-08-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ブルトン型チロシンキナーゼ（ｂｔｋ）の可逆的阻害剤としての縮合イミダゾピリジン
ES2973117T3 (es) 2018-09-25 2024-06-18 Incyte Corp Compuestos de pirazolo[4,3-d]pirimidina como moduladores de ALK2 y/o FGFR
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP3969124A1 (en) * 2019-05-15 2022-03-23 Biogen MA Inc. Inhibiting agents for bruton's tyrosine kinase
WO2020240586A1 (en) * 2019-05-28 2020-12-03 Mankind Pharma Ltd. Novel compounds for inhibition of janus kinase 1
KR20220059480A (ko) 2019-08-06 2022-05-10 인사이트 코포레이션 고체 형태의 hpk1 억제제
JP7665593B2 (ja) 2019-08-09 2025-04-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩
WO2021040502A1 (ko) 2019-08-30 2021-03-04 주식회사 티에스디라이프사이언스 이미다조피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
WO2021060307A1 (ja) * 2019-09-25 2021-04-01 富士フイルム株式会社 イミダゾピリジン化合物またはその塩および医薬組成物
AR120109A1 (es) 2019-09-30 2022-02-02 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores
EP4051680B1 (en) * 2019-10-30 2025-09-03 Biogen MA Inc. Condensed bi-heterocycles as inhibiting agents for bruton's tyrosine kinase
US12565500B2 (en) 2019-10-30 2026-03-03 Biogen Ma Inc. Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines and pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazines as Btk inhibitors
WO2021092264A1 (en) * 2019-11-05 2021-05-14 Dermira, Inc. MrgprX2 ANTAGONISTS AND USES THEREOF
CA3159766A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Dermira, Inc. Mrgprx2 antagonists for the treatment of inflammatory disorders
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
PE20230407A1 (es) 2019-11-11 2023-03-07 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de pd-1/pd-l1
US12528813B2 (en) 2019-11-13 2026-01-20 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Substituted imidazo[4,5-b]pyridines as M3 receptor PAMs
KR20220130179A (ko) 2020-01-20 2022-09-26 젠자임 코포레이션 재발성 다발성 경화증(rms)에 대한 치료용 티로신 키나제 저해제
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JP7763767B2 (ja) 2020-02-20 2025-11-04 ハチメド リミテッド ヘテロアリール複素環式化合物およびその使用
CN111171065A (zh) * 2020-02-26 2020-05-19 上海博黑生物科技有限公司 一种(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)苯基)硼酸酯的合成方法
CN111423435B (zh) * 2020-03-30 2021-10-15 厦门大学 (1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶衍生物及其应用
WO2021219071A1 (en) * 2020-04-30 2021-11-04 Beigene (Beijing) Co., Ltd. Process for preparing protac btk degraders
CN116917279A (zh) * 2020-08-07 2023-10-20 渤健马萨诸塞州股份有限公司 Btk抑制剂
KR20230104125A (ko) * 2020-09-21 2023-07-07 허치슨 메디파르마 리미티드 헤테로아릴 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도
US20240360154A1 (en) * 2020-09-23 2024-10-31 Genfleet Therapeutics (Shanghai) Inc. Aroyl substituted tricyclic compound, preparation method therefor and use thereof
CN114478528A (zh) * 2020-10-28 2022-05-13 劲方医药科技(上海)有限公司 芳甲酰取代的三环化合物及其制法和用途
TW202233616A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 用於製備ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１抑制劑以及其鹽及結晶形式之方法
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
CN118434732A (zh) 2020-12-10 2024-08-02 建新公司 Tolebrutinib的晶型及其制备方法和用途
WO2022140511A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Genzyme Corporation 4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1,3- dihydro-2h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one derivatives and salts thereof
MX2024008060A (es) 2021-12-30 2024-07-10 Beigene Switzerland Gmbh Degradacion de la tirosina quinasa de bruton (btk) mediante conjugacion de inhibidores de la btk con ligando de ligasa e3 y metodos de uso.
WO2023174300A1 (zh) * 2022-03-15 2023-09-21 劲方医药科技(上海)有限公司 Btk抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型
JP7805983B2 (ja) 2022-03-22 2026-01-26 アッヴィ・インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼを分解するためのピリミジン
CN116854709A (zh) * 2022-03-28 2023-10-10 药雅科技(上海)有限公司 Bruton′s酪氨酸激酶可逆抑制剂及其应用
CN117050073B (zh) * 2022-05-05 2025-06-10 中国药科大学 一种多取代苯基联咪唑并吡啶类化合物及合成方法与用途
WO2024129395A1 (en) * 2022-12-16 2024-06-20 Gwynant Therapeutics, Inc. Btk inhibitors
WO2024216249A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Prelude Therapeutics Incorporated Cdk inhibitors and their use as pharmaceuticals

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1474425B9 (en) * 2002-01-07 2008-07-02 Eisai Co., Ltd. Deazapurines and uses thereof
UY29825A1 (es) * 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de 3h-imidazol-(4,5 b (beta))piridina-2-il benzoatos y benzamidas, composiciones farmacéuticas que los contienen y aplicaciones
CA2658764A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
CA2728559A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Exelixis Inc. Cdk modulators
WO2010036316A1 (en) * 2008-09-24 2010-04-01 Yangbo Feng Urea and carbamate compounds and analogs as kinase inhibitors
JP5756995B2 (ja) * 2009-10-06 2015-07-29 国立研究開発法人理化学研究所 新規蛍光性人工塩基
WO2012175513A1 (en) * 2011-06-20 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Thienylpyri(mi)dinylpyrazole
KR20140058543A (ko) * 2011-07-08 2014-05-14 노파르티스 아게 신규 피롤로 피리미딘 유도체
WO2013157021A1 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
WO2013157022A1 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
JP6139690B2 (ja) * 2012-10-26 2017-05-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルートンチロシンキナーゼの阻害剤
US10280169B2 (en) * 2013-12-11 2019-05-07 Biogen Ma Inc. Biaryl bruton's tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
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