ES2354460T3

ES2354460T3 - Compuestos anti-hipercolesterolémicos.

Info

Publication number: ES2354460T3
Application number: ES06816084T
Authority: ES
Inventors: Robert J. Devita; Gregori J. Morriello; Peter Lin
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd; Merck Sharp and Dohme LLC
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd; Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2005-10-05
Filing date: 2006-09-29
Publication date: 2011-03-15
Anticipated expiration: 2026-09-29
Also published as: ATE488495T1; EP1934175A2; SV2009002863A; CN101277930A; CR9903A; GT200600444A; EP1934175B1; EA200801008A1; AU2006302584B2; PE20070493A1; ZA200802587B; WO2007044318A2; DOP2006000211A; AR058068A1; AU2006302584A1; NO20082075L; TW200806623A; TNSN08153A1; BRPI0616834A2; CA2624481C

Abstract

Un compuesto de Fórmula estructural I **fórmula** y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el l que Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y arilo R4-sustituido; X, Y y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -CH2-, -CH(alquil C1-6)- y -C(alquil C1-6)2- ; R se selecciona entre el grupo que consiste en -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR8 y -O(CO)NR6R7; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-6 y arilo, o R y R1 juntos son oxo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR8 y -O(CO)NR6R7, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo C1-6 y arilo, o R2 y R3 juntos son oxo; q y r son números enteros seleccionados cada uno independientemente entre 0 y 1, con la condición de que al menos uno de q y r sea 1; m, n y p son números enteros seleccionados cada uno independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4; con la condición de que la suma de m, n, p, q y r sea 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y con la condición de que cuando p es 0 y r es 1, entonces la suma de m, q y n sea 1, 2, 3, 4 ó 5; t es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2; R4 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en: -OR5, - O(CO)R5, -C(CO)OR8, -O-alquil C1-5-OR5, -O(CO)NR5R6, -NR5R6, -NR5(CO)R6, -NR5(CO)OR8, -NR5(CO)NR6R7, - NR5SO2R8, -COOR5, -CONR5R6, -COR5, -SO2NR5R6, -S(O)tR8, -O-alquil C1-10-COOR5, -O-alquil C1-10-CONR5R6 y flúor; R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-6, arilo y alquilo C1-6 aril-sustituido; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C1-6, arilo y alquilo C1-6 aril-sustituido; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en -C=C-(CH2)y-NR10R11, -C=C-(CH2)y-NR10R11 y -(CH2)w-NR10R11; w es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; e y es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6: y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en H y -alquilo C1-3; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo C1-3, -C(O)-alquilo C1-3, -C(O)-NR10R10, -SO2-alquilo C1-3 y -SO2-fenilo: R12 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C1-15 mono- o poli-sustituido con -OH, -CH=CH-alquilo C1-5 13 mono- o poli-sustituido con OH, -C=C-alquilo C1-13 mono- o poli-sustituido con -OH, y v es un número entero seleccionado entre 0 y 1; y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y OH.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a 2-azetidinonas sustituidas y a las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, y a su uso solas o junto con otros agentes activos para tratar la hipercolesterolemia y para prevenir, 5 detener o ralentizar la progresión de la aterosclerosis y afecciones relacionadas y acontecimientos patológicos.

Ha estado claro durante varias décadas que el colesterol alto en la sangre es un factor de riesgo principal para la enfermedad cardiaca coronaria, y muchos estudios han demostrado que el riesgo de acontecimientos de CHD puede reducirse mediante terapia de reducción de lípidos. Antes de 1987, el arsenal terapéutico para la disminución de lípidos se limitó esencialmente a disminuir la grasa saturada y la dieta de colesterol, los 10 secuestrantes del ácido biliar (colestiramina y colestipol), ácido nicotínico (niacina), los fibratos y probucol. Desafortunadamente, todos estos tratamientos tienen eficacia o tolerabilidad limitada, o ambos. Pueden conseguirse reducciones sustanciales en el colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) acompañadas por aumentos en el colesterol HDL (lipoproteína de alta densidad) por la combinación de una dieta de disminución de lípidos y un secuestrante del ácido biliar, con o sin la adición de ácido nicotínico. Sin embargo, esta terapia no es fácil de 15 administrar o tolerar y, por lo tanto, a menudo no ha tenido éxito excepto en clínicos especializados en lípidos. Lo fibratos producen una reducción moderada en el colesterol LDL acompañado por el colesterol HDL aumentado y una reducción sustancial en los triglicéridos, y debido a que son bien tolerados, estos fármacos se han usado más ampliamente. Probucol produce solamente una pequeña reducción en el colesterol LDL y también reduce el colesterol HDL, que, debido a la fuerte relación inversa entre el nivel de colesterol HDL y el riesgo de CHD, 20 generalmente se considera indeseable. Con la introducción de la lovastatina, el primer inhibidor de HMG-CoA reductasa que se a puesto disponible para prescripción en 1987, por primera vez los médicos eran capaces de obtener grandes reducciones en el colesterol en plasma con muy pocos efectos adversos.

Estudios recientes han demostrado de manera inequívoca que la lovastatina, la simvastatina y la pravastatina, todos miembros de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, disminuyen la progresión de 25 lesiones ateroscleróticas en las arterias coronarias y carótida. La simvastatina y la pravastatina también han demostrado que reducen el riesgo de acontecimientos patológicos cardiacos coronarios, y en el caso de la simvastatina se ha demostrado una reducción sumamente significativa en el riesgo de muerte coronaria y mortalidad total por el Estudio Escandinavo de Supervivencia de Simvastatina. Este estudio también proporcionó alguna prueba de una reducción en acontecimientos cerebrovasculares. A pesar de la reducción sustancial en el riesgo de 30 mortalidad y morbilidad coronaria conseguido por la simvastatina, el riesgo todavía es sustancial en los pacientes tratados. Por ejemplo, en el Estudio Escandinavo de Supervivencia de Simvastatina, la reducción del 42% en el riesgo de muerte coronaria todavía sigue en el 5% de los pacientes tratados que mueren de su enfermedad a lo largo del transcurso de este estudio de 5 años. La reducción adicional de riesgo es claramente necesaria.

Una clase más reciente de agentes anti-hiperlipidémicos que ha surgido incluye inhibidores de la absorción 35 del colesterol. el ezetimibe, el primer compuesto en recibir la aprobación reguladora en esta clase, se comercializa actualmente en los EE.UU. con el nombre comercial ZETIA®. el ezetimibe tiene la siguiente estructura química y se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 37721 y 5.846.966:

2-Azetidinonas sustituidas con azúcar, incluyendo análogos glucuronidado de la siguiente estructura 40 general:

y procedimientos para preparar las mismas se desvelan en la Patente de Estados Unidos Nº. 5.756.470, en la que Ar1 y Ar2 son grupos arilo sustituidos o sin sustituir.

Inhibidores de la absorción del colesterol adicionales se describen en el documento WO2002/066464 A1 5 (solicitado por Kotobuki Pharmaceutical Co.) y el documento US2002/0137689 A1 (Glombik y col.). El documento WO2002/066464 A1 desvela compuestos hipolipidémicos de fórmula general

en la que, entre otras definiciones, A1, A3 y A4 pueden ser 10

y en la que R2 es -CH2OH, -CH2OC(O)-R1 o -CO2R1; R3 es -OH o -OC(O)R1, y R4 es -(CH2)kR5(CH2)i- donde k e i son cero o números enteros de uno o más, y k+i es un número entero de 10 o menos; y R5 es un enlace sencillo, -CH=CH-, -OCH2-, carbonilo o -CH(OH). El documento US2002/0137689 A1 desvela compuestos hipolipidémicos de 15 fórmula general

en la que, entre otras definiciones, R1, R2, R3, R4, R5 y R6, independientemente entre sí, pueden ser alquileno (C0-C30)-(LAG), donde uno o más átomos de carbono del radical alquileno pueden reemplazarse por -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(alquilo (C1-C6))-, -N(aquilfenilo (C1-C6)) o -NH-; y (LAG) es un resto azúcar, resto diazúcar, resto 5 triazúcar, resto tetrazúcar; un ácido de azúcar o un aminoazúcar.

En los esfuerzos en curso para descubrir tratamientos novedosos para la hiperlipidemia y el proceso aterosclerótico, la presente invención proporciona inhibidores novedosos de la absorción del colesterol, que se describe a continuación.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN 10

Un objeto de la presente invención es proporcionar inhibidores novedosos de la absorción del colesterol de Fórmula I

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

que son útiles en un procedimiento para la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar una 15 cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento; en un procedimiento para la reducción de los niveles de colesterol en plasma, especialmente el colesterol LDL; en el tratamiento de la hipercolesterolemia que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento;

y en procedimientos para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis, así como para detener o 20 ralentizar la progresión de la enfermedad aterosclerótica una vez que se ha vuelto clínicamente aparente, que comprenden la administración de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz, según sea apropiado, de un compuesto de Fórmula I a un paciente que está en riesgo de desarrollar aterosclerosis o que ya tiene enfermedad aterosclerótica. Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de la presente invención para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento, prevención o reducción del riesgo de desarrollar estas 25 afecciones. Otros objetos de la presente invención son proporcionar procedimientos para preparar los compuestos de Fórmula I y proporcionar composiciones farmacéuticas novedosas que comprendan estos compuestos.

Además, los compuestos de la presente invención, particularmente isótopos radiactivos de los compuestos de Fórmula I, pueden usarse en ensayos de selección, que se diseñan para identificar nuevos inhibidores de la absorción del colesterol que tengan el mismo mecanismo de acción que el ezetimibe. Objetos adicionales será evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 5

Los inhibidores novedosos de la absorción del colesterol de la presente invención, son compuestos de la Fórmula estructural I

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que

Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y arilo R4-sustituido; 10

X, Y y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -CH2-, -CH(alquilo C1-6)- y -C(alquilo C1-6)2-;

R se selecciona entre el grupo que consiste en -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR8 y -O(CO)NR6R7;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-6 y arilo, o R y R1 juntos son oxo;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR8 y -O(CO)NR6R7; 15

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-6 y arilo, o R2 y R3 juntos son oxo;

q y r son números enteros seleccionados cada uno independientemente entre 0 y 1 con la condición de que al menos uno de q y r sea 1; m, n y p son números enteros seleccionados cada uno independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4, con la condición de que la suma de m, n, p, q y r sea 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; t es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2; 20

R4 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en: -OR5, -O(CO)R5, -O(CO)OR8, -O-alquil C1-5-OR5, -O(CO)NR5R6, -NR5R6, -NR5(CO)R6, -NR5(CO)OR8, -NR5(CO)NR6R7, -NR5SO2R8, -COOR5, -CONR5R6, -COR5, -SO2NR5R6, -S(O)tR8, -O-alquil C1-10-COOR5, -O-alquil C1-10-CONR5R6 y flúor;

R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-6, 25 arilo y alquilo C1-6 aril-sustituido;

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C1-6, arilo y alquilo C1-6 aril-sustituido;

R9 se selecciona entre el grupo que consiste en -C≡C-(CH2)y-NR10R11, -C=C-(CH2)y-NR10R11 y -(CH2)w-NR10R11;

w es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; e

y es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6; y

R10 se selecciona entre el grupo que consiste en H y -alquilo C1-3;

R11 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-3, -C(O)-alquilo C1-3, -C(O)-NR10R10, -SO2-alquilo C1-3 y -SO2-fenilo; 5

R12 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C1-15 mono- o poli-sustituido con -OH, -CH=CH-alquilo C1-13 mono-o poli-sustituido con -OH, -C≡C-alquilo C1-13 mono- o poli-sustituido con -OH, y

v es un número entero seleccionado entre 0 y 1; y

R13 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y -OH. 10

En una realización de la presente invención, son compuestos de Fórmula I en la que la suma de m, q y n es 1, 2, 3, 4 ó 5 cuando p es 0 y r es 1,

En otra realización de la presente invención, son compuestos de Fórmula I en la que r es cero y m es cero.

En una otra realización de la presente invención, son compuestos de Fórmula I que tienen la fórmula estructural Ia, 15

y las sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos, en la que las variables (Ar1, R, R1, R9, R12, R13) son como se han definido en la Fórmula I.

En otra realización de la presente invención, son compuestos de Fórmula I que tienen la Fórmula estructural Ib, 20

y las sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos, en la que las variables (R9, R12, R13) son como se han definido en la Fórmula I.

En otra realización de la presente invención, son compuestos de Fórmula I y Ia en las que Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y arilo R4-sustituido donde R4 es 1-2 sustituyentes seleccionados 5 independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en: -OR5, -O(CO)R5, -O(CO)OR8, -O-alquil C1-5-OR5, -O(CO)NR5R6, -NR5R6, -NR5(CO)R6, -NR5(CO)OR8, NR5(CO)NR6R7, -NR5SO2R8, -COOR5, -CONR5R6, -COR5, -SO2NR5R6, -S(O)tR8, -O-alquil C1-10-COOR5, -O-alquil C1-10-CONR5R6 y flúor. En una clase de esta realización, Ar1 es fenilo sin sustituir, mono- o disustituido. En una sub-clase, Ar1 es fenilo mono-sustituido con flúor, y particularmente 4-fluorofenilo. 10

En otra realización de la presente invención, son compuestos de Fórmula I y Ia en las que R es -OR6; en una clase de esta realización, R es -OH.

En otra realización de la presente invención, son compuestos de Fórmula I y Ia en las que R1 es -H.

En otra realización de la presente invención, son compuestos de Fórmula I y Ia en las que R2 es -OR6; en una clase de esta realización, R2 es -OH. 15

En otra realización de la presente invención, son compuestos de Fórmula I y Ia en las que R3 es -H.

En otra realización de la presente invención, son compuestos de Fórmula I, Ia y Ib en las que R9 es -(H2)w-NR10R11. En una clase de esta realización, R11 se selecciona entre -SO2-alquilo C1-3 y -SO2-fenilo. En una sub-clase de esta clase, R9 es -(CH2)wNR10-SO2CH3. En una sub-clase adicional, w es un número entero seleccionado entre 3, 4, 5 y 6. 20

En otra realización de la presente invención, son compuestos de Fórmula I, Ia y Ib en las que R9 es -C=C-(CH2)y-NR10R11. En una clase de esta realización, R11 se selecciona entre -SO2-alquilo C1-3 y -SO2-fenilo. En una sub-clase de esta clase, R9 es -C=C-(CH2)y-NR10-SO2CH3. En una sub-clase adicional, y es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3 y 4,

En otra realización de la presente invención, son compuestos de Fórmula I, Ia y Ib en las que R9 es -C≡C-25 (CH2)y-NR10R11. En una clase de esta realización, R11 se selecciona entre -SO2-alquilo C1-3 y -SO2-fenilo. En una sub-clase de esta clase, R9 es -C=C-(CH2)y-NR10-SO2CH3. En una sub-clase adicional, y es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3 y 4.

En otra realización de la presente invención, son compuestos de Fórmula I y Ia en las que R10 se selecciona entre -H y metilo. 30

En otra realización de la presente invención, son compuestos de Fórmula I y Ia en las que R11 se selecciona entre -SO2-alquilo C1-3 y -SO2-fenilo.

En otra realización de la presente invención, son compuestos de Fórmula I, Ia y Ib en las que el -alquilo C1-15 está mono- o poli-sustituido con -OH. En una clase de esta realización, R12 es -alquilo C1-8 mono- o poli-sustituido con -OH. En una sub-clase de esta clase, R12 es -alquilo C3-6 mono- o poli-sustituido con -OH.

En otra realización de la presente invención, son compuestos de Fórmula I, Ia y Ib en las que R12 es -CH=CH-alquilo C1-13 mono- o poli-sustituido con -OH.

En otra realización de la presente invención, son compuestos de Fórmula I, Ia y Ib en las que R12 es -C≡C-alquilo C1-13 mono- o poli-sustituido con -OH. 5

En otra realización de la presente invención, son compuestos de Fórmula I, Ia y Ib en las que R12 es

Cada realización, clase o sub-clase que se ha descrito anteriormente para cada variable (es decir, Ar1, R, R1, R9, R12, etc.) en las Fórmulas I, Ia y Ib puede combinarse con una o más de las realizaciones, clases o sub-clases descritas anteriormente para una o más de otras variables, y todas dichas combinaciones sub-genéricas se 10 incluyen dentro del alcance de la presente invención.

Como se usa en el presente documento, "alquilo" pretende incluir grupos hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (Pr), n-butilo (Bu), n-pentilo, n-hexilo, y los isómeros de los mismos tales como isopropilo (i-Pr), isobutilo (i-Bu), secbutilo (s-Bu), tercbutilo (t-Bu), 1-metilpropilo, 15 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, isopentilo, isohexilo y similares. Si no se especifica prefijo (tal como "n-" para normal, "s-" para sec, "t-" para terc, "i-" para iso) con un grupo alquilo nombrado, entonces quiere decir que el grupo alquilo nombrado es un grupo n-alquilo (es decir, "propilo" es "n-propilo").

Ciertos grupos alquilo definidos en el presente documento pueden estar "mono- o poli-sustituidos con -OH", lo que significa que uno o más sustituyentes hidroxilo están presentes en el grupo alquilo, y que cada átomo de 20 carbono disponible para substitución en el grupo alquilo puede estar independientemente sin sustituir o mono-sustituido con hidroxilo con la condición de que al menos un átomo de carbono esté sustituido con hidroxilo. Esto incluye grupos alquilo en los que cada átomo de carbono disponible está mono-sustituido con hidroxilo así como aquellos en los que no todos los átomos de carbono disponibles están mono-sustituidos con hidroxilo.

Como se usa en el presente documento, "arilo" pretende incluir fenilo (Ph), naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo 25 o indanilo. Se prefiere fenilo.

Pueden usarse grupos protectores de hidroxilo en intermedios durante los procedimientos sintéticos para preparar productos finales dentro del alcance de la presente invención. Los grupos protectores adecuados (designados como "PG" en el presente documento) para los grupos hidroxilo, por ejemplo aquellos en R12 y R13, incluyen, pero sin limitación, aquellos que se sabe que son útiles como grupos protectores de hidroxilo, tales como, 30 por ejemplo, bencilo, acetilo, benzoílo, terc-butildifenilsililo, trimetilsililo, para-metoxibencilo, bencilidina, dimetilacetal y metoxi-metilo. Las condiciones requeridas para añadir y retirar selectivamente tales grupos protectores se encuentran en libros de textos convencionales tales como Greene, T, y Wuts, P. G. M., Protective Grupos in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, NY, 1999.

Los compuestos de Fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden 35 aparecer en forma de racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas enantioméricas, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Todas dichas formas isoméricas de los compuestos de Fórmula I se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de polimorfos y, como tales, se pretende que estén incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar 40 solvatos con agua o disolventes orgánicos. Tales hidratos y solvatos también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

Debido a su actividad como inhibidores de la absorción del colesterol, los compuestos de la presente invención pueden usarse en ensayos de selección, donde el ensayo se diseña para identificar nuevos inhibidores de la absorción del colesterol. Los isótopos radiactivos de los compuestos de Fórmula I son particularmente útiles en tales ensayos, por ejemplo compuestos de Fórmula I en la que el azufre está sustituido con -35S- "caliente", y particularmente en la que el isótopo de azufre radiactivo se incorpora dentro del resto R9. Todos dichos isótopos radiactivos de los compuestos de Fórmula I se incluyen dentro del alcance de la presente invención. 5

La referencia a los compuestos de la presente invención como aquellos de "Fórmula I", "Fórmula Ia", y "Fórmula Ib" pretende incluir en el presente documento los compuestos que están dentro del alcance de cada una de estas fórmulas estructurales incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos en los que tales sales y ésteres son posibles. En el presente documento, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" significa sales no tóxicas de los compuestos empleados en esta invención que se preparan generalmente haciendo 10 reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada, particularmente aquellas formadas a partir de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, cinc y tetrametilamonio, así como aquellas sales formadas a partir de aminas tales como amoniaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-p-clorobencil-2-pirrolidin-1'-il-metilbenzoimidazol, dietilamina, piperazina, morfolina, 2,4,4-trimetil-2-pentamina y 15 tris(hidroximetil)aminometano.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, 20 pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Particularmente, se prefieren ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.

Opcionalmente, también pueden formarse ésteres farmacéuticamente aceptables de disponible grupos ácido carboxílico o hidroxilo. Los ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, -alquilo C1-4 y -alquilo C1-4 sustituido con fenilo, dimetilamino y acetilamino. 25

El término "paciente" incluye mamíferos, especialmente seres humanos, que usan los presentes agentes activos para la prevención o tratamiento de una afección médica. La administración del fármaco al paciente incluye tanto la auto-administración como la administración al paciente por otra persona. El paciente puede estar en necesidad de tratamiento para una enfermedad o afección médica existente, o puede desear tratamiento profiláctico para prevenir o reducir el riesgo de enfermedades y afecciones médicas afectadas por la inhibición de la absorción 30 del colesterol.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende indicar aquella cantidad de un fármaco para el uso farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, un sistema, animal o ser humano que se espera por un investigador, veterinario, médico u otro clínico. La expresión "cantidad profilácticamente eficaz" pretende indicar aquella la cantidad de un fármaco para uso farmacéutico que prevendrá o reducirá el riesgo de 35 aparición del acontecimiento biológico o médico que se desea prevenir en un tejido, un sistema, animal o ser humano por un investigador, veterinario, médico u otro clínico. Particularmente, la dosificación que un paciente recibe puede seleccionarse de modo que consiga la cantidad de disminución de colesterol LDL deseada; la dosificación que un paciente recibe también puede valorarse a lo largo del tiempo a fin de alcanzar un nivel de LDL diana. La pauta de dosificación utilizando un compuesto de la presente invención se selecciona de acuerdo con una 40 variedad de factores incluyendo tipo, especie, edad, peso, sexo y afección médica del paciente; la gravedad de la afección que va a tratarse; la potencia del compuesto elegido que va a administrarse; la vía de administración; y la función renal y hepática del paciente. Una consideración de estos factores está bien dentro del alcance del experto a para el fin de determinar la cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz o profilácticamente eficaz necesaria para prevenir, contrarrestar o arrestar el progreso de la afección. 45

Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la absorción del colesterol y son útiles para la reducción de los niveles de colesterol en plasma, particularmente la reducción de los niveles de colesterol LDL en plasma, cuando se usa solo o junto con otro agente activo, tal como un agente anti-aterosclerótico, y más particularmente un inhibidor de la biosíntesis de colesterol, por ejemplo un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, la presente invención proporciona procedimientos para la inhibición de la absorción del colesterol y para el 50 tratamiento de trastornos lipídicos incluyendo hipercolesterolemia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I a una persona en necesidad de dicho tratamiento. Se proporcionan adicionalmente procedimientos para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis, así como para detener o ralentizar la progresión de enfermedad aterosclerótica una vez que se ha vuelto clínicamente aparente, que comprende la administración de una cantidad profilácticamente o terapéuticamente eficaz, según sea apropiado, de un compuesto de Fórmula I a un mamífero que está en riesgo de desarrollar aterosclerosis o que ya tiene enfermedad aterosclerótica.

La aterosclerosis incluye enfermedades y afecciones vasculares que se reconocen y comprenden por los médicos que ejercen en los campos de medicina pertinentes. Enfermedad cardiovascular aterosclerótica incluyendo 5 reestenosis tras procedimientos de revascularización, enfermedad cardiaca coronaria (también conocida como enfermedad de las arterias coronarias o insuficiencia cardiaca isquémica), enfermedad cerebrovascular incluyendo demencia multi-infarto, y enfermedad de vasos periféricos incluyendo disfunción eréctil son todas manifestaciones clínicas de aterosclerosis y, por lo tanto, están incluidas por los términos "aterosclerosis" y "enfermedad aterosclerótica". 10

Un compuesto de Fórmula I puede administrarse para prevenir o reducir el riesgo de aparición, o recurrencia donde exista el potencial, de un acontecimiento de enfermedad cardiaca coronaria, un acontecimiento cerebrovascular y/o claudicación intermitente. Los acontecimientos patológicos cardiacos coronarios pretenden incluir muerte debida a CHD, infarto de miocardio (es decir, un ataque cardíaco), y procedimientos de revascularización coronaria. Los acontecimientos cerebrovasculares pretenden incluir ictus isquémico o hemorrágico 15 (también conocido como accidentes cerebrovasculares) y ataques isquémicos transitorios. La claudicación intermitente es una manifestación clínica de enfermedad de vasos periféricos. La expresión "acontecimiento patológico aterosclerótico", como se usa en el presente documento, pretende incluir acontecimientos patológicos cardiacos coronarios, acontecimientos cerebrovasculares y claudicación intermitente. Se pretende que las personas que han experimentado anteriormente uno o más acontecimientos patológicos ateroscleróticos no fatales sean 20 aquellas para las que exista el potencial de un acontecimiento de este tipo exista.

Por consiguiente, la presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir el riesgo de una primera o subsiguiente aparición de un acontecimiento patológico aterosclerótico que comprende la administración de una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I a un paciente en riesgo de un acontecimiento de este tipo. El paciente puede tener, o no, 25 enfermedad aterosclerótica en el momento de la administración, o puede estar en riesgo de desarrollar la misma.

Las personas a tratar con la presente terapia incluyen aquellas en riesgo de desarrollar enfermedad aterosclerótica y de tener un acontecimiento patológico aterosclerótico. Los factores de riesgo de enfermedad aterosclerótica convencionales se conocen por el médico normal que ejerce en los campos de medicina pertinentes. Tales factores de riesgo conocidos incluyen, pero sin limitación, hipertensión, tabaquismo, diabetes, bajos niveles de 30 colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL), y una historia familiar de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Pueden encontrarse directrices publicadas para determinar aquellos que están en riesgo de desarrollar enfermedad aterosclerótica en: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), JAMA, 2001; 285 pp. 2486-2497. Las personas que se han identificado como que 35 tienen uno o más de los factores de riesgo indicados anteriormente se consideran incluidas en el grupo de personas que se consideran en riesgo de desarrollo de enfermedad aterosclerótica. Las personas que se han identificado como que tienen uno o más de los factores de riesgo indicados anteriormente, así como personas que ya tienen aterosclerosis, se consideran incluidas dentro el grupo de personas que se consideran con riesgo de tener un acontecimiento patológico aterosclerótico. 40

La cantidad de dosificación oral del compuesto de Fórmula I es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal por día. Para un peso corporal promedio de 70 kg, el nivel de dosificación es, por lo tanto, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg de fármaco por día. Sin embargo, las cantidades de dosificación variarán dependiendo de factores como los indicados anteriormente, incluyendo la potencia del 45 compuesto particular. Aunque el fármaco activo de la presente invención pueda administrarse en dosis divididas, por ejemplo desde dos hasta cuatro veces diariamente, se prefiere una dosis diaria individual del fármaco activo. Como ejemplos, la cantidad de dosificación diaria puede seleccionarse entre, pero sin limitación, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 80 mg, 100 mg y 200 mg.

El fármaco activo empleado en terapia puede administrarse en formas orales tales como comprimidos, 50 cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Se prefieren formulaciones orales y, particularmente, formulaciones orales sólidas tales como comprimidos.

Para los compuestos de Fórmula I, la administración del fármaco activo puede ser mediante cualquier vía farmacéuticamente aceptable y en cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Esto incluye el uso de formas de dosificación farmacéuticas orales convencionales de liberación rápida, liberación controlada en el tiempo y liberación retardada (tales como con recubrimiento entérico). Otras composiciones farmacéuticas adecuadas adicionales para su uso con la presente invención se conocen por los expertos comunes en las técnicas 5 farmacéuticas; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.

El fármaco activo se administra típicamente en mezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (denominados colectivamente en el presente documento materiales "vehículo") adecuadamente seleccionados con respecto a la forma de administración pretendida, es decir, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. 10

Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, azúcares modificados, almidones modificados, metil celulosa y sus derivados, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, manitol, sorbitol y otros azúcares reductores de y no reductores, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato sódico, behenato de glicerilo, estearato cálcico y similares. Para administración oral en 15 forma líquida, los componentes de fármaco pueden combinarse con un vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes y colorantes y agentes saporíferos adecuados. También pueden añadirse agentes estabilizantes tales como antioxidantes, por ejemplo hidroxianisol butilado (BHA), 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (BHT), galato de propilo, ascorbato sódico, ácido cítrico, metabisulfito 20 cálcico, hidroquinona y 7-hidroxicumarina, particularmente BHA, galato de propilo y combinaciones de los mismos, para estabilizar las formas de dosificación. Cuando un compuesto de Fórmula I se formula junto con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa tal como simvastatina, se prefiere el uso de al menos un agente estabilizante en la composición. Otros componentes adecuados incluyen gelatina, edulcorantes, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginatos, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. 25

La presente invención también incluye un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar un compuesto de Fórmula I con un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se incluye la composición farmacéutica que se prepara combinando un compuesto de Fórmula I con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Pueden administrarse uno o más agentes activos adicionales junto con un compuesto de Fórmula I, y, por 30 lo tanto, una realización de la presente invención abarca una combinación de fármacos. La combinación de fármacos abarca una formulación de dosificación individual que comprende el compuesto de Fórmula I y uno o más agentes activos adicionales, así como la administración de cada uno del compuesto de Fórmula I y el agente o los agentes activos adicionales en formulaciones de dosificación separadas, que permite la administración simultánea o secuencial de los agentes activos. El agente o los agentes activos adicionales pueden ser agentes modificadores de 35 lípidos, particularmente un inhibidor de la biosíntesis de colesterol tal como un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, o agentes que tienen otras actividades farmacéuticas, o agentes que tienen tanto efectos de modificación de lípidos como otras actividades farmacéuticas. Los ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa útiles para este fin incluyen estatinas en sus formas lactonizada o hidroxiácido abierto y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de las mismas, incluyendo pero sin limitación lovastatina (MEVACOR®; véase la Patente de Estados Unidos Nº 40 4.342.767); simvastatina (ZOCOR®; véase la Patente de Estados Unidos Nº 4.444.784); simvastatina de dihidroxiácido abierto, particularmente las sales de amonio o calcio de la misma; pravastatina, particularmente la sal sódica de la misma (PRAVACOL®; véase la Patente de Estados Unidos Nº 4.346.227); fluvastatina, particularmente la sal sódica de la misma (LESCOL®; véase la Patente de Estados Unidos Nº 5.354.772); atorvastatina, particularmente la sal cálcica de la misma (LIPITOR®; véase la Patente de Estados Unidos Nº 5.273.995); 45 rosuvastatina (CREATOR®; véase la Patente de Estados Unidos Nº 5.260.440); y pitavastatina también denominada NK-104 (véase la publicación de internacional PCT número WO 97/23200). Los ejemplos de agentes activos adicionales que pueden emplearse incluyen, pero sin limitación, uno o más de inhibidores de FLAP; inhibidores de 5-lipoxigenasa; inhibidores de la absorción de colesterol adicionales tales como ezetimibe (ZETIA®), descrito en las Patente de Estados Unidos Nº Re. 37721 y 5.846.966; inhibidores de la proteína de transferencia de éster de 50 colesterol (CETP), por ejemplo JTT-705 y torcetrapib, también conocido como CP529,414; inhibidores de la HMG-CoA sintasa; inhibidores de la escualeno epoxidasa; inhibidores de la escualeno sintetasa (también conocidos como inhibidores de la escualeno sintasa); acil-coenzima A: inhibidores de la colesterol aciltransferasa (ACAT) incluyendo inhibidores selectivos de ACAT-1 o ACAT-2, así como inhibidores duales de ACAT1 y -2; inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP); niacina; agonistas del receptor de niacina tales como acipimox 55 y acifran, así como agonistas parciales del receptor de niacina; inductores del receptor de LDL (lipoproteína de baja densidad); inhibidores de la agregación plaquetaria, por ejemplo antagonistas de receptor de fibrinógeno glicoproteína IIb/IIIa y aspirina; agonistas de receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano gamma (PPARγ) incluyendo los compuestos comúnmente denominados glitazonas, por ejemplo pioglitazona y rosiglitazona, e incluyendo los compuestos incluidos dentro de la clase estructural conocida como tiazolidinadionas, así como los agonistas de PPARγ fuera de la clase estructural de las tiazolidinadionas; agonistas de PPARα, tales como 5 clofibrato, fenofibrato incluyendo fenofibrato micronizado, y gemfibrozil; agonistas de PPAR duales α/γ; vitamina B6 (también conocida como piridoxina) y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma tales como la sal HCl; vitamina B12 (también conocida como cianocobalamina); ácido fólico o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo tal como la sal sódica y la sal de metilglucamina; vitaminas antioxidantes tales como vitaminas C y E y beta caroteno; beta-bloquantes; antagonistas de angiotensina II tales como losartán; inhibidores de la enzima de 10 conversión de angiotensina tales como enalapril y captopril; bloqueantes del canal de calcio tales como nifedipina y diltiazam; antagonistas endoteliales; agentes que potencian la expresión génica de ABC1; ligandos de FXR incluyendo tanto inhibidores como agonistas; y ligandos de LXR incluyendo tanto inhibidores como agonistas de todos los subtipos de este receptor, por ejemplo LXRα y LXRβ; compuestos de bisfosfonato tales como alendronato sódico; e inhibidores de la ciclooxigenasa-2 tales como rofecoxib, celecoxib y valdecoxib. 15

Puede usarse una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz, según sea apropiado, de un compuesto de Fórmula I para la preparación de un medicamento útil para la inhibición de la absorción del colesterol, así como para tratar y/o reducir el riesgo de enfermedades y afecciones afectadas por la inhibición de la absorción del colesterol, tal como para tratar trastornos de lípidos, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar enfermedad aterosclerótica, detener o ralentizar la progresión de enfermedad aterosclerótica una vez que se ha manifestado 20 clínicamente, y prevenir o reducir el riesgo de una primera o subsiguiente aparición de un acontecimiento patológico aterosclerótico. Por ejemplo, el medicamento puede comprender de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto de Fórmula I. El medicamento que comprende un compuesto de Fórmula I también puede prepararse con uno o más agentes activos adicionales, tales como los descritos anteriormente.

Se determinó que los compuestos de la presente invención inhiben la absorción de colesterol empleando el 25 Ensayo de Absorción de Colesterol en Ratones, presentado a continuación. Este ensayo implica comparar un compuesto de ensayo con ezetimibe con respecto a su capacidad de inhibir la absorción del colesterol en ratones. Tanto ezetimibe como los compuestos ensayados de la presente invención inhibieron la absorción del colesterol en >90% a la mayor dosis ensayada. Los compuestos ensayados tenían un valor de DI 50 < 1 mg/kg.

Ensayo de Absorción de Colesterol en Ratones: ratones C57BL/6 macho (n = 6/grupo), con 10-14 semanas 30 de edad, se dosificaron por vía oral con 0,2 ml de solución de metil celulosa al 0,25% con o sin compuesto de ensayo o ezetimibe (0,12-10 mg/kg). Treinta minutos más tarde se dosificaron por vía oral todos los ratones con 0,2 ml de INTRALIPID™ que contenía 2 µCi de [3H]-colesterol por ratón. Cinco horas más tarde, se sacrificaron los animales, y se recogieron hígado y sangre. Se determinaron los recuentos de colesterol en hígado y plasma, y se calculó el porcentaje de inhibición de la absorción de colesterol. 35

Los compuestos de Fórmula estructural I de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos del siguiente Esquema y Ejemplos, usando materiales apropiados, y se ilustran adicionalmente mediante los ejemplos específicos que se proporcionan a continuación. Además, utilizando los procedimientos descritos en el presente documento, un experto habitual en la materia puede preparar fácilmente compuestos adicionales de la presente invención reivindicada en el presente documento. Sin embargo, los compuestos ilustrados 40 en los ejemplos no deben interpretarse como que forman el único género que se considera la invención. Los Ejemplos ilustran más detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la materia apreciarán fácilmente que para preparar estos compuestos pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procedimientos de los siguientes procedimientos preparativos.

Pueden emplearse una diversidad de técnicas cromatográficas en la preparación de los compuestos. Estas 45 técnicas incluyen, pero sin limitación: Cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) incluyendo fase normal, inversa y quiral; cromatografía líquida de media presión (MPLC), cromatografía de fluidos supercríticos; cromatografía de capa fina preparativa (TLC prep.); cromatografía ultrarrápida con gel de sílice o gel de sílice de fase inversa; cromatografía de intercambio iónico; y cromatografía radial. Todas las temperaturas están en grados Celsius a menos que se indique otra cosa. 50

Algunas abreviaturas usadas en el presente documento incluyen:

Ac: Acilo (CH3C(O)-)

Ac.: Acuoso

Bn: Bencilo

C: Celsius

Calc.: Calculado

DCM: Diclorometano

DIEA: N,N-diisopropiletilamina

DMAP: 4-dimetilaminopiridina

DMF: N,N-dimetilformamida

equiv.: Equivalente(s)

EN-EM: Ionización por electronebulización-Espectroscopía de masas

EtOAc: Acetato de etilo

h: Hora(s)

HPLC: Cromatografía líquida de alta resolución

min: Minuto(s)

p.f.: Punto de fusión

EM: Espectro de masas

Prep.: Preparativa

t.a. (o ta): Temperatura ambiente

sat.: Saturado

TBAI: Yoduro de tetrabutilamonio

TBS: Terc-butildimetilsililo

TEA: Trietilamina

TFA: Ácido trifluoroacético

THF: Tetrahidrofurano

TLC: Cromatografía de capa fina

Los Esquemas generales que se indican a continuación ilustran un procedimiento para la síntesis de compuestos de la presente invención. Todos los sustituyentes y variables (por ejemplo, R1, R2, Ar1, v, w, etc.) son como se han definido anteriormente en la Fórmula I, a menos que se indique otra cosa. 5

En el Esquema I, I-1 se trata con un alquino terminal de tipo I-2 en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como tetraquistrifenilfosfina paladio (0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) o similares, y yoduro de cobre (I). La reacción se realiza normalmente en un disolvente orgánico inerte, tal como DMF, entre la temperatura ambiente y 100ºC, durante un periodo de 6-48 h, y el producto es un alquino interno de fórmula estructural I-3. El alquino I-2 puede contener un átomo radiactivo tal como 35S, para proporcionar el aducto 10 radiomarcado correspondiente tras la reacción con I-1. La conversión de I-3 en I-4 puede lograrse por hidrogenación del triple enlace en la posición R9 seguido de tratamiento con guanidina y trietilamina en metanol para eliminar selectivamente el acetato fenólico; convirtiendo después el fenol en el triflato I-4 a través de tratamiento con bis(trifluorometilsulfonil)aminopiridina en presencia de trietilamina o N,N-diisopropil-N-etilamina en medio de diclorometano. La incorporación del grupo alquinil-R12a se consigue por el acoplamiento asistido por paladio del triflato I-4 con el derivado de alquinil-R12a I-5 hidroxil-protegido o sin proteger. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo (PG) incluyen, por ejemplo, bencilo, acetato, acetal o cualquier otro grupo protector de oxígeno adecuado, o 5 combinaciones de los mismos, compatible con las reacciones químicas anteriores o posteriores. Como un ejemplo, R12a incluye, pero sin limitación, -alquil C1-6-OBn y

En este procedimiento, I-4 se trata con un alquinil-R12a de tipo I-5 en presencia de un catalizador de paladio 10 adecuado, tal como tetraquistrifenilfosfina paladio (0) y yoduro de cobre (I) con un iniciador, tal como yoduro de tetrabutilamonio. La reacción se realiza normalmente en un disolvente orgánico inerte, tal como DMF, a 50ºC, durante un periodo de 1 a 5 h, y el producto posee un alquinil-R12a de estructura I-6. La hidrogenación del triple enlace se da junto con la retirada de cualquier grupo protector de bencilo contenido en R12a por tratamiento con un catalizador de paladio al 10% sobre carbono en una atmósfera de hidrógeno en un disolvente, tal como acetato de 15 etilo, que reacciona durante 15-24 horas para formar I-7. La hidrólisis o la escisión de cualquiera de los grupos protectores de hidroxilo restantes puede realizarse en este momento, o los grupos protectores no bencílicos pueden eliminarse antes de la etapa de hidrogenación. Por ejemplo, los dioles protegidos en forma de acetales que están contenidos en R12a pueden eliminarse por tratamiento con ácido acuoso. Cuando R12a contiene uno o más grupos acetato, la desprotección con cianuro potásico en metanol calentado a 50ºC durante 1-2 horas proporciona los 20 grupos libres hidroxilo.

En el Esquema II se representa la preparación de compuestos que poseen un grupo 2-hidroxifenilo en el producto final I-12. El intermedio de bis(benciloxi) I-8 puede tratarse con un alquino terminal de tipo I-2 en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como tetraquistrifenilfosfina paladio (0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)] o similares, y yoduro de cobre (I). La reacción se realiza normalmente en un disolvente orgánico inerte, tal como DMF, entre la temperatura ambiente y 100ºC, durante un periodo de 6-48 5 h, y el producto es un alquino interno de fórmula estructural I-9. El alquino I-2 puede contener un átomo radiactivo, tal como 35S, para proporcionar el aducto radiomarcado correspondiente tras la reacción con I-8. La conversión de I-9 en I-10 puede conseguirse por hidrogenación del triple enlace, con hidrogenólisis concomitante selectiva del éster bencílico que no está en la posición 2 seguido de la conversión del fenol resultante en el triflato I-10 mediante tratamiento con anhídrido tríflico (anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico) en presencia de piridina en medio de 10 diclorometano. Las etapas restantes pueden realizarse como se ha descrito en el Esquema I.

Como se muestra en el Esquema III, la incorporación del grupo trihidroxil alquilo directamente al anillo de fenilo puede conseguirse mediante el acoplamiento asistido con paladio de un intermedio, tal como triflato I-13 con 5 un intermedio de alquenil estanilo, tal como

ESQUEMA III

15

Como se muestra en el Esquema IV, los compuestos que contienen un enlazador 2-carbono al grupo de nitrógeno funcionalizado pueden obtenerse por tratamiento del intermedio de alquenilo I-17 con 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN) para formar el éster borato de alquilo, que tras el acoplamiento cruzado catalizado con paladio con el yoduro I-18 puede proporcionar el intermedio I-19 que posee un grupo funcional de nitrógeno 20 unido a 2-carbono. El intermedio I-19 puede desprotegerse y después convertirse en intermedios de nitrógeno funcionalizados usando procedimientos como los que se describen en el presente documento y los conocidos en la técnica para la formación de sulfonamida, formación de carboxamida, etc. Después, los intermedios posteriores pueden convertirse en compuestos de la presente invención usando procedimientos similares a los que se han descrito anteriormente y en los Esquemas I, II y m. 25

ESQUEMA IV

Como se muestra en el Esquema V, de una manera relacionada, los compuestos que contienen un enlazador de carbono pueden obtenerse por tratamiento del intermedio de yodo I-18 con reactivos capaces de 5 cianación de arilo, tales como cianuro de trimetilsililo (TMS-CN) y un catalizador de paladio para proporcionar intermedios de cianuro de arilo. Este ciano-intermedio puede hidrogenarse en presencia de catalizador de níquel Raney para proporcionar el intermedio de aminometilo I-19 deseado con un grupo de nitrógeno unido a carbono. Después, este intermedio puede convertirse en intermedios de nitrógeno funcionalizado usando procedimientos como los descritos en el presente documento y los conocidos en la técnica para la formación de sulfonamida, 10 formación de carboxamida, etc. La manipulación adicional de compuestos de formula I-19 puede conseguirse por una secuencia similar a la que se ha descrito en los Esquemas I-III para fabricar los compuestos de Fórmula I.

ESQUEMA V

15

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención.

En los siguientes ejemplos sintéticos, la referencia a un intermedio de una etapa anterior es una referencia a un compuesto intermedio fabricado en una etapa anterior del mismo ejemplo, a menos que se indique otra cosa. Las siguientes designaciones se usan en los Ejemplos para ciertos intermedios usados repetitivamente:

Preparación de N-prop-2-in-1-ilmetanosulfonamida (i-1):

Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (1,40 ml, 18,1 mmol) a una solución agitada de propargilamina (1,00 g, 18,1 mmol) y dimetilaminopiridina (44,0 mg, 0,36 mmol) en piridina (10 ml) a 0ºC. Después de madurar durante aproximadamente 15 h, la mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N y se extrajo dos veces con 5 acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el compuesto del título i-1. El compuesto i-1 en bruto cristalizó después de un periodo de reposo y se usó sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 4,92 (s a, 1H), 3,99 (dd, J = 2,3, 6,2 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,70 (t a, J = 2,3 Hz).

Preparación de N-Metil-N-prop-2-in-1-ilmetanosulfonamida (i-2): 10

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,12 ml, 14,5 mmol) a una solución agitada de N-metilpropargilamina (1,22 ml, 14,5 mmol) y dimetilaminopiridina (35 mg, 0,30 mmol) en piridina (10 ml) a temperatura ambiente. Después de madurar durante aproximadamente 15 h, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con HCl 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío, 15 proporcionando el compuesto del título (i-2), que se usó sin purificación adicional.

Preparación de N-prop-2-in-1-ilacetamida (i-3):

Se añadió cloruro de acetilo (0,52 ml, 7,3 mmol) a una solución agitada de propargilamina (0,5 ml, 7,3 mmol) y dimetilaminopiridina (18 mg, 0,14 mmol) en piridina (2,5 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se dejó calentar a 20 temperatura ambiente. Después de aproximadamente 15 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con HCl 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título (i-3), que se usó sin purificación adicional.

Se añadió cloruro de sulfonilo (1,16 ml, 9,1 mmol) a una solución agitada de propargilamina (0,62 ml, 9,1 mmol) y dimetilaminopiridina (22 mg, 0,18 mmol) en piridina (5 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se maduró a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de 5 etilo y se lavó sucesivamente con HCl 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío, formando el compuesto del título (i-4), que se usó sin purificación adicional.

Preparación de N,N-Dimetil-N'-prop-2-in-1-ilurea (i-5):

Se añadió carbamilcloruro de dimetilo (0,84 ml, 9,1 mmol) a una solución agitada de propargilamina (0,62 10 ml, 9,1 mmol) y dimetilaminopiridina (22 mg, 0,18 mmol) en piridina (5 ml) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con HCl 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título (i-5), que se usó sin purificación adicional.

Preparación de acetato de 5-etinil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo (i-6): 15

Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con una solución 0,5 M de bromuro de etinilmagnesio en THF (115 ml, 57,7 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. A la solución enfriada se le añadió lentamente una solución de 2,2-dimetil-1,3-dioxano-5-ona (5 g, 38,44 mmol) en 50 ml de THF seco. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente 20 durante 1,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. (50 ml) y entonces se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se retiró al vacío, proporcionando el intermedio en bruto.

El intermedio en bruto se disolvió en CH2Cl2 (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno. A la solución resultante se le añadieron simultáneamente mediante una jeringa anhídrido acético (4,34 ml, 46 mmol) y TEA (6,4 25 ml, 46 mmol). A la mezcla de reacción se le añadió DMAP (0,56 g, 4,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, momento en el que la reacción se interrumpió mediante la adición de HCl ac. 1 N (100 ml). La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 ac. (100 ml), agua (50 ml) y salmuera, se secó, se filtró y el disolvente se retiró al vacío, proporcionando el compuesto del título (i-6) que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 4,14 (d, J = 12,6, 2H) 4,07 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,65 (s, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).

El compuesto (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-hidroxifenil)-1-(4-yodofenil)azetidin-2-ona 5 (i-7)1 y (1-7a) se prepararon de acuerdo con Burnett, D. S.; Caplen, M. A.; Domalski, M. S.; Browne, M. E.; Davis, H. R. Jr.; Clader, J. W. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2002), 12, 311. El compuesto i-8 es el análogo protegido con dihidroxi de i-7, en el que los grupos protectores son acetilo.

Preparación de acetato de 4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(acetiloxi)-3-(4-fluorofenil)propil]-1-(4-yodofenil)-4-oxoazetidin-2-10 il]fenilo (i-8):

A una solución de acetato de (1S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(2S,3R)-2-(4-hidroxifenil)-1-(4-yodofenil)-4-oxoazetidin-3-il]propilo (1-7a) (2 g, 3,58 mmol) (preparado de acuerdo con Burnett, D. S.; Caplen, M. A.; Domalski, M. S.; Browne, M. E.; Davis, H. R. Jr.; Clader, J. W. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2002), 12, 311) en CH2Cl2 (25 ml) en 15 una atmósfera de nitrógeno se le añadieron anhídrido acético (0,4 ml, 4,30 mmol), trietilamina (0,75 ml, 5,38 mmol) y DMAP. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por MPLC (columna se sílice) con elución en gradiente por etapas; (EtOAc al 0-100%/hexanos como eluyente), proporcionando el compuesto del título (i-8). m/z (EN) (M-OAc)+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 7,57 (d, J = 8,6, 1H) 7,38-7,26 (m, 5H), 7,22 (d a, J = 7,1 H, 2H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 3H), 5,74 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,62 20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,10 (dt, J = 2,3, 7,8 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 2H).

Intermedios adicionales descritos en los Ejemplos:

Preparación de [(hex-5-in-1-iloxi)metil]benceno o bencil hex-5-in-1-il éter (i-11):

A una solución de 5-hexin-1-ol (1,17 g, 11,88 mmol) en DMF anhidra (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones TBAI (0,87 g, 2,38 mmol) seguido de una dispersión de NaH al 60% en aceite 5 (0,55 g, 14,26 mmol) durante 0,5 h. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h, momento en el que se añadió bromuro de bencilo (2,44 g, 14,26 mmol) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, momento en el que la reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl ac. sat. (100 ml). La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con éter (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (75 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y el 10 disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por MPLC (columna de sílice) con elución en gradiente por etapas (EtOAc al 0-60%/hexanos como eluyente), proporcionando el compuesto del título (i-11).

Se preparó acetato de (1S)-3-[(2S,3R)-2-[2,4-bis(benciloxi)fenil]-1-(4-yodofenil)-4-oxoazetidin-3-il]-1-(4-fluorofenil)propilo (i-12) a partir de 2,4-bisbenciloxiacetaldehído y 4-yodoanilina usando los procedimientos que se describen en Vaccaro, W.D. y col., Bioorg. Med. Chem., vol. 6 (1998), 1429-1437. 15

Los intermedios relacionados con los que se han descrito anteriormente de sustitución y longitud de cadena variable pueden prepararse a partir de los materiales de partida apropiados usando los procedimientos que se han descrito anteriormente.

EJEMPLO 1 20

N-[3-(4-{(2S,3R)-2-{4-[3,4-Dihidroxi-3-(hidroximetil)butil]fenil}-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-1-il}fenil)propil]metanosulfonamida (compuesto de la Tabla 2 en el que y es 1 y R10 es -H)

Etapa A: Preparación de acetato de 4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(acetiloxi)-3-(4-fluorofenil)propil]-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]prop-1-in-1-il}fenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenilo (i-9 en el que R10 es -H)

25

Se añadieron dicIorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,27 g, 1,68 mmol) y yoduro de cobre (I) (632 mg, 3,32 mmol) a una solución de i-8 (10,0 g, 16,6 mmol) e i-1 (3,34 g, 25,0 mmol) en trietilamina (16,2 ml, 116,34 mmol) y DMF (150 ml). La mezcla de reacción se saturó con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la 5 mezcla de reacción se repartió entre 400 ml de EtOAc y 250 ml de agua. La fase orgánica se lavó con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por MPLC (columna se sílice) con elución en gradiente por etapas; (EtOAc al 0-100%/hexanos como eluyente) proporcionó el compuesto del título. m/z (EN) 629 (M+Na)+, 547 (M-OAc)+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 6,4, 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10 7,02 (dd, J = 6,5, 8,6 Hz, 1H), 5,72 (t, 6,6 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,21-4,16 (m, 1H), 4,15 (dd solapado, J = 7,1, 11 Hz, 1H), 3,15-3,12 (m, 2H), 3,09-3,04 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,58 (t, 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,07 (s solapado, 3H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 4H).

Etapa B: Preparación de acetato de 4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(acetiloxi)-3-(4-fluorofenil)propil]-1-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]propil}fenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenilo (i-10a en el que R10 es -H) 15

Una mezcla del intermedio de la Etapa A (8,5 g, 14 mmol) y paladio al 10% sobre carbono activado (2,2 g) en etanol (100 ml) y EtOAc (150 ml) se hidrogenó a presión atmosférica. Después de 15 h, la mezcla de reacción se filtró a través de MgSO4 y el coadyuvante de filtración y el catalizador se lavaron varias veces con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título que se usó sin purificación adicional. m/z (EN) 663 20 (M+Na)+, 551 (M-OAc)+.

Etapa C: Preparación de acetato de (1S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3R,4S)-1-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]propil}fenil)-2-oxo-4-{[(trifluorometil)-sulfonil]oxi}fenil)azetidin-3-il]propilo (i-10a en el que R10 es -H)

Se añadió clorhidrato de guanidina (1,34 g, 13,93 mmol) a una mezcla del intermedio de la Etapa B (8,5 g, 13,93 mmol) y trietilamina (1,95 ml, 13,93 mmol) en metanol (150 ml). Después de 3 h, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml)/agua (100 ml) y HCl ac. 2 N. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), se filtró y 5 concentró al vacío, proporcionando un aceite claro.

El intermedio en bruto se disolvió en cloruro de metileno (100 ml) y a la solución se le añadieron (bis(trifluorometilsulfonil)amino piridina (8,14 g, 13,93 mmol), trietilamina (1,95 ml, 13,93 mmol) y DMAP (~100 mg, catalítico). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con HCl ac. 1 N y la fase orgánica se separó. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al 10 vacío. La purificación del residuo en bruto por MPLC (columna de sílice) con elución en gradiente por etapas (EtOAc al 0-100%/hexanos como eluyente) proporcionó el compuesto del título. m/z (EN) 723 (M+Na)+, 641 (M-OAc)+.

Etapa D: Preparación de acetato de (1S)-3-[(2S,3R)-2-(4-{[5-(acetiloxi)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il]etinil}fenil)-1-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]propil}fenil)-4-oxoazetidin-3-il]-1-(4-fluorofenil)propilo: 15

En un matraz secado al horno de 250 ml se añadieron CuI (300 mg, 1,44 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (TBAI, 1,58 g, 4,28 mmol). El matraz cargado se puso en una atmósfera de nitrógeno y al matraz se le añadió una solución del intermedio de la Etapa C (3,5 g, 4,28 mmol) en 30 ml de DMF anhidra. A la mezcla se le añadió una solución de acetato de 5-etinil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo (i-6) (1,70 g, 8,56 mmol) en DMF (20 ml). 20 Después, el matraz se equipó con un condensador, la mezcla se evacuó y se puso en nitrógeno varias veces para desgasificar el disolvente. Después, a la reacción se le añadió Pd(PPh3)4 sólido (3,32 g, 3 mmol) seguido de TEA (4,2 ml, 30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 2 horas, tiempo durante el cual la mezcla de reacción se volvió de color pardo oscuro. La reacción se retiró del baño de calentamiento, se enfrío y se repartió entre EtOAc (250 ml) y HCl ac. 1 N (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por MPLC (columna de sílice) con elución en gradiente por etapas; (EtOAc al 0-100%/hexanos como eluyente), proporcionando el compuesto del título. m/z (EN) 689 (M-OAc)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD δ: 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 4H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,70 (t ap., 6,3 Hz, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,10-3,05 (m, 1H), 5 3,02 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,60 (t, 7,4 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,78 (t, J = 7,6, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

Etapa E: Preparación de acetato de (1S)-3-[(2S,3R)-2-(4-{2-[5-(acetiloxi)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il]etil}fenil)-1-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]propil}fenil)-4-oxoazetidin-3-il]-1-(4-fluorofenil)propilo:

10

Una matraz de fondo redondo se cargó con Pd al 10%-C (500 mg) y 300 mg de Pd(OH)2 al 20%-C. Se añadió EtOAc (~2 ml) hasta cubrir la mezcla sólida de catalizador. A esta mezcla se le añadió una solución del intermedio de la Etapa D (1,5 g, 2,0 mmol) en etanol (40 ml) y acetato de etilo (2 ml). La suspensión resultante se puso en una atmósfera de hidrógeno y se agitó vigorosamente durante 1 h. Los catalizadores se filtraron, los sólidos se lavaron con etanol y el disolvente se retiró al vacío, obteniendo intermedios parcialmente hidrogenados. El 15 procedimiento de reacción se repitió como se ha indicado anteriormente. Se cargó un matraz de fondo redondo con Pd al 10%-C (500 mg) y 300 mg de Pd(OH)2 al 20%-C. Se añadió EtOAc (~2 ml) para cubrir la mezcla sólida de catalizador. A esta mezcla se le añadió una solución del intermedio anterior en etanol (40 ml) y acetato de etilo (2 ml). La suspensión resultante se puso en una atmósfera de hidrógeno y se agitó vigorosamente durante 2 horas. El catalizador se filtró a través del coadyuvante de filtración y MgSO4 y se lavó con EtOH/EtOAc. El filtrado se 20 concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título que se usó sin purificación adicional. m/z (EN) 692 (M-OAct)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 7,31-7,24 (m, 6H), 7,21-7,17 (m, 3H), 7,08-7,02 (m, 3H), 5,72 (t ap., 6,7 Hz, 1H) 4,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,20 (t ap., J = 6,5, 1H), 4,02 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,13 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 3,06 (dt, J = 2,2, 7,6 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,60 (c ap., 7,4 Hz, 4H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,83-1,90 (m, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,40 (s, 3H). 25

Etapa F: Preparación de acetato de 3-{4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(acetiloxi)-3-(4-fluorofenil)propil]-1-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]propil}fenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenil}-1,1-bis(hidroximetil)propilo

A una solución del intermedio de la etapa E (1,5 g, 2 mmol) en THF/agua (16 ml/4 ml) se le añadió TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. A la mezcla de reacción se le añadieron 100 ml de tolueno y el agua se retiró al vacío con una temperatura de baño de agua de 40ºC. El residuo se trató dos veces con 100 ml de tolueno seguido de la retirada del agua por destilación azeotrópica. El disolvente se retiró completamente al 5 vacío. El producto en bruto se purificó por MPLC (columna de sílice) con elución en gradiente por etapas (EtOAc al 50-100%/hexanos como eluyente). Las fracciones mezcladas también se aislaron y se purificaron adicionalmente por TLC prep. eluyendo con CH2Cl2/MeOH (95/5). Las fracciones purificadas se combinaron, proporcionando el compuesto del título. m/z (EN) 653 (M-OAc)+

Etapa G: Preparación de N-[3-(4-{(2S,3R)-2-{4-[3,4-dihidroxi-3-(hidroximetil)butil]fenil}-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-10 hidroxipropil]-4-oxoazetidin-1-il]fenil)propil]metanosulfonamida

A una solución del intermedio de la Etapa F (1,05 g, 1,47 mmol) en metanol (2,5 ml) se le añadió cianuro potásico (100 mg, 1,58 mmol) y la solución resultante se agitó a 50ºC durante 2 horas. La solución se concentró y el 15 residuo se purificó mediante una placa de TLC preparativa eluyendo con metanol/diclorometano (10/90), proporcionando el compuesto del título. Este producto se purificó adicionalmente por MPLC (columna de sílice) con elución en gradiente por etapas; (EtOH/EtOAc al 5-10% como eluyente), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. m/z (EN) 611 (M-OAc)+ y 651 (M+Na)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 7,35-7,31 (m, 2H), 7,28-7,234 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,03 (t ap., J = 8,6 Hz, 2H), 4,79 (d a, 20 J = 2,1 Hz, 1H), 4,60 (dd a, J = 5,1, 6,60 Hz, 1H), 3,53 (s, 4H)), 3,09-3,03 (m, 1H), 3,02 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,73-2,67 (m, 2H), 2,61 (t, 7,6 Hz, 2H), 1,97-1,83 (m, 3H), 1,81-1,73 (m, 3H).

EJEMPLO 2:

N-[3-(4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-2-[4-(6-hidroxihexil)fenil]-4-oxoazetidin-1-il}fenil)propil]-N-metilmetanosulfonamida (compuesto de la Tabla 1 en el que x es 4, y es 1 y R10 es Me)

Etapa A: Preparación de acetato de 4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(acetiloxi)-3-(4-fluorofenil)propil]-1-(4-{3-[metil(metilsulfonil)amino]prop-1-in-1-il}fenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenilo (i-9 en el que R10 es -CH3) 5

Se añadieron diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (35 mg, 0,050 mmol) y yoduro de cobre (I) (19 mg, 0,10 mmol) a una solución de i-8 (0,15 g, 0,25 mmol) e i-2 (44 mg, 0,30 mmol) en trietilamina (0,17 ml, 1,2 mmol) y DMF (1,3 ml). La mezcla de reacción se saturó con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente. Después de 14 h, la mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo tres veces con EtOAc. Los 10 extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución en gradiente; EtOAc al 20%-35%/hexanos como eluyente) proporcionó el compuesto del título m/z (EN) 561 (M-OAc)+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 6,4, 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,5, 8,6 Hz, 1H), 5,72 (t, 6,6 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 7,1, 15 11 Hz, 1H), 3,15-3,12 (m, 2H), 3,08-3,05 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,60 (t, 7,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,07 (s solapado, 3H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 4H).

Etapa B: Preparación de acetato de 4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(acetiloxi)-3-(4-fluorofenil)propil]-1-(4-{3-[metil(metilsulfonil)amino]propil}fenil)-4-oxoazetidin-2-il]fenilo (i-10a en el que R10 es CH3)

20

Una mezcla del intermedio de la Etapa A (805 mg, 1,30 mmol) e hidróxido de paladio (150 mg del 20% en peso sobre carbono activado) en EtOAc (25 ml) se hidrogenó a presión atmosférica. Después de 8 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una columna corta de coadyuvante de filtración eluyendo copiosamente con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título. m/z (EN) 565 (M-OAc)+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 5,4, 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,20 (m, 1H), 7,14 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,06 (d, 25 J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 6,5, 8,6 Hz, 1H), 5,72 (t, 7,1 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,10 (dt, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,08 (s solapado, 3H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 4H).

Etapa C: Preparación de acetato de (1S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3R,4S)-1-(4-{3-[metil(metilsulfonil)-amino]propil}fenil)-2-oxo-4-(4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil)azetidin-3-il]propilo (i-10b en el que R10 = CH3)

Se añadió guanidina (13 mg, 0,13 mmol) a una mezcla del intermedio de la Etapa B (82 mg, 0,13 mmol) y 5 trietilamina (18 µl, 0,13 mmol) en metanol (2 ml). Después de 3 h, la mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y concentraron al vacío, proporcionando un aceite claro que se disolvió en CH2Cl2 (1,5 ml). A la solución anterior se le añadieron sucesivamente trietilamina (24 ml, 0,17 mmol), DMAP (2,0 mg, 0,016 mmol) y (bis(trifluorometilsulfonil)amino)piridina (77 mg, 0,13 mmol). Después de 3 h, la reacción se 10 interrumpió con HCl ac. 0,5 N y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución en gradiente; EtOAc al 35%-40%/hexanos como eluyente) proporcionó el compuesto del título. m/z (EN) 655 (M-OAc)+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,15 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 5,72 (t, 6,6 Hz, 1H), 4,66 15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,14 (dt, J = 2,6, 6,6 Hz, 2H), 3,08 (dt, J = 2,5, 8,2 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,61 (t, 7,7 Hz, 2H), 2,08 (s solapado, 3H), 2,09-2,04 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 4H).

Etapa D: Preparación de acetato de (1S)-3-[(2S,3R)-2-{4-[6-(benciloxi)hex-1-in-1-il]fenil}-1-(4-{3-[metil(metilsulfonil)amino]propil}fenil)-4-oxoazetidin-3-il]-1-(4-fluorofenil)propilo

20

El compuesto del título se preparó a partir del intermedio de la etapa C y bencil hex-5-in-1-il éter (i-11) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa D. El producto en bruto se purificó mediante una placa de TLC preparativa eluyendo con acetato de etilo/hexanos (65/35), proporcionando el compuesto del título. m/z (EN) 693 (M-OAc)+.

Etapa E: Preparación de acetato de (1S)-3-[(2S,3R)-2-{4-[6-(benciloxi)hexil]fenil}-1-(4-{3-[metil(metilsulfonil)amino]propil}fenil)-4-oxoazetidin-3-il]-1-(4-fluorofenil)propilo

El compuesto del título se preparó a partir del intermedio de la etapa D de acuerdo con el procedimiento del 5 Ejemplo 1, etapa B. El producto en bruto se purificó mediante placas de TLC preparativa eluyendo con EtOAc/hexanos (80/20), proporcionando el compuesto del título m/z (EN) 607 (M-OAc)+.

Etapa F: Preparación de N-[3-(4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-2-[4-(6-hidroxihexil)fenil]-4-oxoazetidin-1-il}fenil)propil]-N-metilmetanosulfonamida

10

El compuesto del título se preparó a partir del intermedio de la Etapa E de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa F. El producto en bruto se purificó mediante placas de TLC preparativa eluyendo con EtOAc/hexanos (90/10), proporcionando el compuesto del título. m/z (EN) 607 (M-OAc)+, 625 (M+H)+ y 647 (M+Na)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 7,35-7,30 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05-7,00 (m, 2H), 4,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,60 (t a, J = 6,8 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,08-3,02 (m, 1H), 15 3,02 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,65-2,58 (m, 4H), 1,98-1,84 (m, 4H), 1,78 (p, J = 7 Hz, 2H), 1,62 (p ap., J = 7,1 Hz, 2H), 1,55-1,47 (m, 2H), 1,40-1,32 (m, 2H).

EJEMPLO 3

N-[3-(4-{(2S,3R)-2-{4-[3,4-Dihidroxil-3-(hidroximetil)butil]-2-hidroxil}-3-[3S]-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-1-il}fenil)propil]metanosulfonamida (compuestos de la Tabla 3 en los que y es 1, R13 es OH y R10 es H) 20

Etapa A: Preparación de acetato de (1S)-3-[(2S,3R)-2-[2,4-bis(benciloxi)fenil]-1(4-{3-[(metilsulfonil)amino]prop-1-in-1-il}fenil)-4-oxoazetidin-3-il]-1-(4-fluorofenil)propilo

El compuesto del título se preparó a partir de i-12 e i-1 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa A. m/z (EN) 701 (M-OAc)+.

Etapa B: Preparación de acetato de (1S)-3-[(2S,3R)-2-[2-(benciloxi)-4-hidroxil]-1-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]propil}fenil)-4-oxoazetidin-3-il]-1-(4-fluorofenil)propilo 5

El compuesto del título se preparó a partir del intermedio de la Etapa A de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa B y se usó sin purificación adicional. m/z (EN) 615 (M-OAc)+.

Etapa C: Preparación de acetato de (1S)-3-[(2S,3R)-2-(2-(benciloxi)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]-oxi}fenil)-1-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]propil}fenil)-4-oxoazetidin-3-il]-1-(4-fluorofenil)propilo 10

A una solución de 110 mg (0,163 mmol) del intermedio de la etapa B en cloruro de metileno (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le añadieron, simultáneamente mediante una jeringa, piridina (0,015 ml, 0,18 mmol) y anhídrido tríflico (0,031 ml, 0,18 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC prep. (EtOAc/hexanos como eluyente), proporcionando el compuesto del título. m/z (EN) 807 (M+H)+, 747 (M-OAc)+. 5

Etapa D: Preparación de acetato de (1S)-3-[(2S,3R)-2-[4-{[5-(acetiloxi)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il]etinil}-2-(benciloxi)fenil]-1-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]propil}fenil)-4-oxoazetidin-3-il]-1-(4-fluorofenil)propilo

El compuesto del título se preparó a partir del intermedio de la etapa C y acetato de 5-etinil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo (i-6) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa D. La purificación del producto en bruto por 10 TLC prep. (EtOAc/hexanos como eluyente) dio el compuesto del título. m/z (EN) 795 (M-OAc)+.

Etapa E: Preparación de acetato de 3-[4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(acetiloxi)-3-(4-fluorofenil)propil]-1-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]propil}fenil)-4-oxoazetidin-2-il]-3-(benciloxi)fenil]-1,1-bis(hidroximetil)prop-2-in-1-ilo

El compuesto del título se preparó a partir del intermedio de la etapa D, de acuerdo con el procedimiento del 15 Ejemplo 1, etapa F. m/z (EN) 755 (M-OAc)+.

Etapa F: Preparación de N-[3-(4-{(2S,3R)-2-{2-(benciloxi)-4-[3,4-dihidroxi-3-(hidroximetil)but-1-in-1-il]fenil}-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-1-il}fenil)propil]metanosulfonamida

El compuesto del título se preparó a partir del intermedio de la etapa E de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa G. m/z (EN) 753 (M+Na)+, 714 (M-OH)+.

Etapa G: Preparación de N-[3-(4-{(2S,3R)-2-{4-[3,4-dihidroxi-3-(hidroximetil)butil]-2-hidroxifenil}-3-[(3S)-3-(4-5 fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-1-il}fenil)propil]metanosulfonamida

El compuesto del título se preparó a partir del intermedio de la etapa F de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa E. m/z (EN) 667 (M+Na)+, 645 (M+H)+, 627 (M-OH)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ: 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 4H), 7,18-7,10 (m, 2H), 7,05-6,98 (m, 2H), 4,68 (d a, J = 2,3 Hz, 1H), 4,59 10 (t ap., J = 6,7 Hz, 1H), 3,53 (s, 4H), 3,10-3,02 (m, 1H), 3,02 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,74-2,66 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,97-1,84 (m, 3H), 1,82-1,73 (m, 3H).

Usando procedimientos similares a aquellos descritos en los Ejemplos 1-3, los siguientes compuestos de la Tabla 1 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados:

15

Ejemplo Nº: x Y R10 m/z (EN)

4: 3 1 Me 633 (M+Na)+, 593 (M-OH)+

5: 4 1 H 611 (M+H)+, 593 (M-OH)+

6: 1 1 H 569 (M+H)+, 551 (M-OH)+

7: 2 1 H 565 (M-H)+

8: 3 4 H 621 (MH-H2O)+

9: 4 4 H 635 (MH-H2O)+

10: 1 4 H 593 (MH-H2O)+

11: 2 4 H 607 (MH-H2O)+

12: 2 2 H 579 (MH-H2O)+

13: 3 2 H 593 (MH-H2O)+

14: 4 2 H 607 (MH-H2O)+

15: 2 3 H 593 (MH-H2O)+

16: 3 3 H 607 (MH-H2O)+

17: 4 3 H 621 (MH-H2O)+

18: 1 2 H 565 (MH-H2O)+

19: 1 3 H 579 (MH-H2O)+

Usando procedimientos similares a aquellos descritos en los Ejemplos 1-3, los siguientes compuestos de la Tabla 2 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados: 5

TABLA 2

Ejemplo Nº: y R10 m/z (EN)

20: 2 H 625 (MH-H2O)+

21: 3 H 639 (MH-H2O)+

22: 4 H 653 (MH-H2O)+

Usando procedimientos similares a aquellos descritos en los Ejemplos 1-3, los siguientes compuestos de la Tabla 3 pueden prepararse a partir de los materiales de partida apropiados:

TABLA 3 5

Ejemplo Nº: y R13 R10

23: 2 OH H

24: 3 OH H

25: 4 OH H

26: 2 OH Me

27: 3 OH Me

28: 4 OH Me

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula estructural I

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que 5

Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y arilo R4-sustituido;

X, Y y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -CH2-, -CH(alquil C1-6)- y -C(alquil C1-6)2-;

R se selecciona entre el grupo que consiste en -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR8 y -O(CO)NR6R7;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-6 y arilo, o R y R1 juntos son oxo; 10

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR8 y -O(CO)NR6R7,

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo C1-6 y arilo, o R2 y R3 juntos son oxo;

q y r son números enteros seleccionados cada uno independientemente entre 0 y 1, con la condición de que al menos uno de q y r sea 1;

m, n y p son números enteros seleccionados cada uno independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4; con la condición de 15 que la suma de m, n, p, q y r sea 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y con la condición de que cuando p es 0 y r es 1, entonces la suma de m, q y n sea 1, 2, 3, 4 ó 5;

t es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2;

R4 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en: -OR5, -O(CO)R5, -C(CO)OR8, -O-alquil C1-5-OR5, -O(CO)NR5R6, -NR5R6, -NR5(CO)R6, -NR5(CO)OR8, -NR5(CO)NR6R7, -20 NR5SO2R8, -COOR5, -CONR5R6, -COR5, -SO2NR5R6, -S(O)tR8, -O-alquil C1-10-COOR5, -O-alquil C1-10-CONR5R6 y flúor;

R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-6, arilo y alquilo C1-6 aril-sustituido;

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C1-6, arilo y alquilo C1-6 aril-sustituido; 25

R9 se selecciona entre el grupo que consiste en -C≡C-(CH2)y-NR10R11, -C=C-(CH2)y-NR10R11 y -(CH2)w-NR10R11;

w es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; e

y es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6: y

R10 se selecciona entre el grupo que consiste en H y -alquilo C1-3;

R11 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo C1-3, -C(O)-alquilo C1-3, -C(O)-NR10R10, -SO2-alquilo C1-3 y -SO2-fenilo:

R12 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo C1-15 mono- o poli-sustituido con -OH, -CH=CH-alquilo C1-13 5 mono- o poli-sustituido con OH, -C≡C-alquilo C1-13 mono- o poli-sustituido con -OH, y

v es un número entero seleccionado entre 0 y 1; y

R13 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y OH.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que r es cero y m es cero. 10
3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula estructural Ia
4. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en el que Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y arilo R4-sustituido donde R4 es 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en: -OR5, -O(CO)R5, -O(CO)OR8, -O-alquil C1-5-OR5, -O(CO)NR5R6, -NR5R6, -15 NR5(CO)R6, -NR5(CO)OR8, -NR5(CO)NR6R7, -NR5SO2R8, -COOR5, -CONR5R6, -COR5, -SO2NR5R6, -S(O)tR8, -O-alquil C1-10-COOR5, -O-alquil C1-10-CONR5R6 y flúor.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y fenilo R4-sustituido donde R4 es 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en: -OR5, -O(CO)R5, -O(CO)OR8, -O-alquil C1-5-OR5, -O(CO)NR5R6, -NR5R6, -NR5(CO)R6, -20 NR5(CO)OR8, -NR5(CO)NR6R7, -NR5SO2R8, -COOR5, CONR5R6, -COR5, -SO2NR5R6, -S(O)tR8, -O-alquil C1-10-COOR5, -O-alquil C1-10-CONR5R6 y flúor.
6. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en el que R es OR6 y R1 es -H.
7. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula estructural Ib
8. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en el que R9 es -(CH2)w-NR10R11.
9. El compuesto de la reivindicación seleccionado entre el grupo que consiste en:

Ejemplo Nº

x y R10

2

4 1 Me;

4

3 1 Me;

5

4 1 H;

6

1 1 H;

7

2 1 H;

8

3 4 H;

9

4 4 H;

10

1 4 H;

11

2 4 H;

12

2 2 H;

5 (cont.)

Ejemplo Nº

x y R10

13

3 2 H;

14

4 2 H;

15

2 3 H;

16

3 3 H;

17

4 3 H;

18

1 2 H;

19

1 3 H;

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

5

Ejemplo Nº

y R10

1

1

H;

20

2 H;

21

3 H;

22

4 H;

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

Ejemplo Nº

y R13 R10

3

1 OH H;

23

2 OH H;

24

3 OH H;

25

4 OH H;

26

2 OH Me;

27

3 OH Me;

28

4 OH Me;

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquier reivindicación anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 5
13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la reducción de los niveles de colesterol LDL en plasma, el tratamiento de hipercolesterolemia, el tratamiento o la reducción del riesgo del desarrollo de aterosclerosis o la reducción del riesgo 10 de tener un acontecimiento patológico aterosclerótico.
15. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la biosíntesis de colesterol.
16. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la reducción de los niveles de colesterol LDL en 15 plasma, el tratamiento de hipercolesterolemia, el tratamiento o la reducción del riesgo del desarrollo de aterosclerosis o la reducción del riesgo de tener un acontecimiento patológico aterosclerótico.