BRPI0206193B1 - compostos, método de preparação dos compostos, e, agentes hipocolesterolêmicos no soro - Google Patents
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Abstract
"compostos, método de preparação dos compostos, e, agentes hipocolesterolêmicos no soro". novos compostos de <225>-lactama apresentados pela seguinte fórmula geral (i) ou ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são aceitáveis como agentes de abaixamento do colesterol do soro (i) em que: a~ 1~, a~ 3~ e a~ 4~ representam, cada um, hidrogênio, halogênio, alquila c~ 1-5~, alcóxi a c~ 1-5~, , -coor~ 1~, um grupo representado pela seguinte fpormula geral (b): (b) (em que: r~ 1~ é átomo de hidrogênio ou alquila c~ 1-5~,) ou um grupo representado pela seguinte fórmula geral (a): (a) [em que: r~ 2~ representa -ch~ 2~oh, -ch~ 2~oc(o)-r~ 1~ ou -co~ 2~-r~ 1~; r~ 3~ representa -oh ou -oc(o)-r~ 1~; r~ 4~ representa -(ch~ 2~)~ k~r~ 5~(ch~ 2~)~ 1~-(em que k e 1 são, cada um 0 ou inteiro de 1 ou acima desde que k+1 seja um inteiro de não mais do que 10; e r~ 5~ representa uma ligação simples (-), -ch=ch-, -och~ 2~-, carbonila ou -ch(oh)-). desde que pelo menos um dentre a~ 1~, a~ 3~ e a~ 4~ seja um grupo representado pela fórmula (a); a~ 2~ representa alquila c~ 1-5~, alcóxi c~ 1-5~, alquenila c~ 1-5~, hidroxialquila c~ 1-5~, ou carbonilalquila c~ 1-5~, e. n, p, q ou r são, cada um, um inteiro de 0, 1 ou 2.
Description
“COMPOSTOS, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS, E, AGENTES HIPOCOLESTEROLÊMICOS NO SORO” Campo da invenção Esta invenção refere-se a compostos inéditos de β-lactama, a um processo de manufatura destes compostos e a um agente hipocolesterolêmico no soro contendo estes compostos.
Anterioridades da invenção A hipercolesterolemia é um fator de risco para doença do coração aterosclerótico. O coração aterosclerótico representa a causa principal de morte e morbidez cardiovascular no mundo (Lipid Clinics Program. J. Am. Med. Assoe., 1984, 251, 351 ou 365). Recentemente tem-se utilizado inibidores de HMG-CoA como os agentes hipocolesterolêmicos na clínica. Inibidores de HMG-CoA são apresentados como apresentando uma potente atividade hipocolesterolêmica no soro, no entanto, também se reporta que eles apresentam efeitos colaterais desfavoráveis (Mevacor in Physician's Desk Reference, 49a ed, Economics Date Production Company, 1995, 1584). Portanto, deseja-se agentes hipocolesterolêmicos no soro que sejam potentes e seguros.
Reportou-se que glicosídeos naturalmente ocorrentes apresentam atividade hipocolesterolêmica no soro (Μ. A. Farboodniay Jahromi et al., J. Nat. Prod., 1993, 56, 989., K. R. Price, The Chemistry and Biological Significance of Saponins in Foods and Feeding Stuffs. CRC Criticai Reviews in Food Science and Nutrition, CRC Press, 1987, 26, 21). Considera-se que estes glicosídeos reduzem níveis no soro devido à inibição da absorção de colesterol no intestino delgado (P. A. McCarthy et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1935). Adicionalmente reporta-se a atividade hipocolesterolêmica de alguns compostos de β-lactama (S. B. Rosenblum et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 973, B. Ram et al., Indian J. Chem., 1990, 29B, 1134. USP 489,3597).
Os compostos de β-lactama apresentam, per se, uma baixa atividade inibidora sobre a absorção do colesterol e, adicionalmente, o glucuronídeo dos compostos de β-lactama são mais potentes do que β-lactamas parentais. No processo de absorção, os compostos de β-lactama são rapidamente glucuronizados no intestino delgado após administração oral, e os derivados de glucuronídeo resultantes são secretados através do duto da bile no intestino delgado. Estes derivados conjugados de β-lactama-ácido O-glucurônico localizam-se na camada mucosal no intestino delgado, um sítio de ação, e inibem a absorção do colesterol (M. van Heek et aí., Brit. J. Pharmacol., 2000, 129, 1748, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 283, 157). Devido ao fato de que os compostos de β-lactama mencionados acima apresentam, no intestino delgado, atividade hipocolesterolêmica no soro através de derivados conjugados de β-lactama-O-glucuronato, sintetizou-se as atividades hipocolesterolêmicas destes compostos incorporando glucose ou derivados de ácido glucurônico (W. D. Vaccaro et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 313). No entanto, considera-se que as ligações de O-glicosídeo nestes compostos são rapidamente hidrolisadas com glicosidase existente no intestino delgado após administração oral, e supõe-se que as atividades hipocolesterolêmicas destes compostos no intestino delgado virão a tomar-se reduzidas. Considerando o sítio ativo destas β-lactamas [na] camada mucosal no intestino delgado, requer-se melhores inibidores de absorção de colesterol para atuar somente no intestino delgado com alta eficácia e duração prolongada. Espera-se que inibidores ideais de absorção de colesterol não sejam absorvidos apenas no intestino delgado e eliminados sem absorção no intestino delgado de modo a se reduzir efeitos colaterais após a absorção no intestino delgado. O objeto principal da presente invenção consiste em proporcionar agentes hipocolesterolêmicos inéditos apresentando porção β-lactama e C-glicosídeo nas moléculas, que é estável relativamente ao metabolismo devido glicosidase e hidrólise com ácidos ou bases. Nominalmente, o objeto da presente invenção consiste em proporcionar moléculas híbridas com β-lactama e C-glicosídeo como agentes hipocolesterolêmicos.
Descrição detalhada da invenção Nós pensávamos que os compostos híbridos de β-lactama e C-glicosídeos são metabolicamente estáveis contra e hidrólise com ácidos ou bases (R. J. Linhald et al., Tetrahedron, 54, 9913-9959, 1998). Em primeiro lugar, espera-se que os compostos de β-lactama - C-glicosídeo sejam estáveis contra glicosidase existente no intestino delgado, e foi possível localizar estes híbridos na camada mucosal do intestino delgado durante período prolongado. Em segundo lugar, nós pensávamos que estes compostos eram pouco absorvidos na camada mucosal no intestino delgado de modo que os efeitos colaterais haviam de ser reduzidos. No esforço da descoberta de compostos inéditos de β-lactama apresentando atividade hipocolesterolêmica no soro, nós verificamos que os compostos da fórmula geral (I) são os agentes hipocolesterolêmicos excelentes.
Nominalmente, os compostos da presente invenção apresentam a fórmula geral (I) a seguir: ...... (I) [em que: Aj, A3 e A* são átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila apresentando de um a cinco átomos de carbono, grupo alcóxi apresentando de um a cinco átomos de carbono, -COORi, uma formula (b) a seguir: ...... (b) (em que: Ri é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila apresentando de um a cinco átomos de carbono) ou uma fórmula (a) a seguir: ...... (a) (em que: R2 é grupo -CH2OH, grupo -CH20C(0)-R1 ou grupo -C02-Ri; R3 é grupo -OH ou grupo -0C(0)-Ri; R4 é -(CH2)kR5(CH2)r (k e 1 são 0 ou número inteiro 1 ou maior; k+1 é número inteiro 10 ou menor); R5 significa ligação (ligação simples (-), -CH=CH-, -OCH2-, grupo carbonila ou -CH(OH)-).
Um dentre Aj, A3 e A4 na fórmula (I) precisa ser o grupo na fórmula (a) indicada acima. A2 é cadeia alquila apresentando de um a cinco átomos de carbono, cadeia alcóxi apresentando de um a cinco átomos de carbono, cadeia alquenila apresentando de um a cinco átomos de carbono, cadeia hidroxialquila apresentando de um a cinco átomos de carbono ou cadeia carbonilalquila apresentando de um a cinco átomos de carbono, n, p, q ou r são 0, 1 ou 2] ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Adicionalmente, esta invenção refere-se a um processo de manufatura dos compostos de fórmula geral (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Esta invenção refere-se também a um agente hipocolesterolêmico no soro contendo os compostos de fórmula geral (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Adicionalmente, esta invenção refere-se a um agente hipocolesterolêmico no soro por meio de terapia de combinação dos compostos de fórmula geral (I) e inibidores de β-lactamase.
Sais farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são indicados a seguir. Como sal básico mineral, indica-se sais de sódio ou de potássio de fórmula geral (I). Como sais de ácido orgânico, ácido succínico, ácido maléico, ácido toluenossulfônico ou ácido tartárico. Os compostos de fórmula geral (I) podem ser administrados oralmente sozinhos ou em combinação com diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Eles podem ser administrados oralmente como pós, grânulos, tabletes, cápsulas, por meio de técnicas farmacêuticas convencionais e também parenteralmente como administrações intra-retais, supositórios e injeções. A dosagem varia de 0,01-1000 mg por dia e [é] administrada numa dose única ou em diversas doses. No entanto, ocorrerão variações dependendo das condições, da idade e do peso corporal do recipiente. Adicionalmente, a atividade hipocolesterolêmica no soro é incrementada na combinação com os compostos da fórmula geral (I) e inibidores de β-lactama.
Os inibidores de β-lactama, como ácido clavulânico são uma droga que inibe a degradação do anel β-lactum pelas bactérias.
Os compostos são exemplificados como a seguir, embora não sejam limitativos. (1) (4S*, 3R*)-4-{4-[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6- (hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]fenil} -1 -(4-fluorofenil)-3 - [3 -(4-fluorofenil)propil]azetidino-2-ona (2) (4S*, 3R*)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6- (hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-l-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]azetidino-2-ona (3) (3 S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4- {(4S*,3R*)-1 -(4-fluorofenil)-3-[3-(4- fluorofenil)propil]-2-oxoazetidino-4-il}fenil)metil]-4, 5-diacetilóxi-6- (acetoximetil)peridro-2H-piran-3-ilacetato (4) (4S*,3R*)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-l-(4-clorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]azetidino-2-ona (5) (4S*,3R*)-4-(4- {[(5 S, 2R, 3R, 4R, 6R)-3,4,5-triidróxi-6- (hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil} fenil)-1 -(4-metoxifenil)-3 - [3 -(4- fluorofenil)propil]azetidino-2-ona (6) (3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*,3R*)“l-(4-Metoxifenil)-3-[3-(4- fluorofenil)propil]-2-oxoazetidino-4-il}fenil)metil]-4,5-diacetilóxi-6- (acetoximetil)peridro-2H-piran-3-ilacetato (7) (4S*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil} fenil)-1 -(4-metilfenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]azetidino-2-ona (8) (3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*,3R*)-l-(4-Metilfenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]-2-oxoazetidino-4-il}fenil)metil]-4,5-diacetilóxi-6-(acetoximetil)peridro-2H-piran-3-ilacetato (9) (4S*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,455-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil} fenil)-1 -fenil-3-[3-(4-fluorofenil)propil]azetidino-2-ona (10) (3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*,3R*)-l-fenil-3-[3-(4-fluorofenil)propil]- 2-oxoazetidino-4-il}fenil)metil]-4,5-diacetilóxi-6-(acetoximetil)peridro-2H-piran-3-ilacetato (11) (4S*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil} fenil)-1 -(4-fluorofenil)-3-[3-(fenil)propil]azetidino-2-ona (12) (4S*,3R* )-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil} fenil)-1 -(4-fluorofenil)-3-[2-(4-fluorofenóxi)etil]azetidino-2-ona (13) (3S,2R,4R,5R,6R)-2-[(4-{(4S*,3R*)-l-(4-fhiorofenil)-3-[2-(4-fluorofenóxi)etil]-2-oxoazetidino-4-il)fenil)metil]-4,5-diacetilóxi-6-(acetoximetil)peridro-2H-piran-3-ilacetato (14) (4S*,3R*)-4-(4-{[(4S,5S,2R,3R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metóxi) fenil)-1 -(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]azetidino-2-ona (15) (4S*,3R*)-4-(4-{[(4S,5S,2R,3R,6R)-3,4,5-triidróxi-6- (hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metóxi} fenil)-1 -(4-fluorofenil)-3-[2-(4-fluorofenóxi)etil]azetidino-2-ona (16) (4S*,3R*)-4-(4-{[(4S,5S,2R,3R,6R)-3,4,5-triidróxi-6- (hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metóxi)fenil)-1 -fenilmetil-3 - [3 -(4-fluorofenil)propil]azetidino-2-ona (17) ácido (2S,3S,4R,5R,6R)-6-[4-{(4S*,3R*)-l-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]-2-oxoazetidino-4-il)fenil)metilj-3,4,5-triidroxiperidro-2H-piran-2-carboxílico (18) Etil éster do ácido 2-{4-[(4S*,3R*)-4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil}fenil-3-[3-(4-fluorofenil)propil]-2-oxoazetidinil]fenóxi}-2-metilpropiônico (19) ácido 2-{4-[(4S*,3R*)-4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6- (hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil}fenil-3-[3-(4-fluorofenil)propil]-2-oxoazetidinil]fenóxi} -2-metilpropiônico (20) Etil éster do ácido 2-{4-[(4S*,3R*)-4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil}fenil-3-[3-(4-metilfenil)propil]-2-oxoazetidinil]fenóxi}-2-metilpropiônico (21) ácido 2-{4-[(4S*,3R*)-4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6- (hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil}fenil-3-[3-(4-metilfenil)propil]-2-oxoazetidinil]fenóxi}-2-metilpropiônico (22) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil} fenil)-1 -(4-fluorofenil)azetidino-2-ona (23) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R56R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil} fenil)-1 -fenilazetidino-2-ona (24) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil} fenil)-1 -(4-metilfenil)azetidino-2-ona (25) (4S,3R)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil} fenil)-1 -(4-fluorofenil)-3 - [3-(4-fluorofenil)propil]azetidino-2-ona (26) (4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R54R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-l-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]azetidino-2-ona (27) (4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil} fenil)-1 -fenil-3-[3-(4-fluorofenil)- 3-oxopropil]azetidino-2-ona (28) (4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-l-(4-metilfenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]azetidino-2-ona (29) ácido 4-[(4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R54R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-2-oxoazetidinil]benzóico (30) ácido 4-[(4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6- (hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil} fenil)-3 - [3-(4-fLuorofenil)-3 -oxopropil]-2-oxoazetidinil]benzóico (31) ácido 4-[(4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6- (hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil}fenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]-2-oxoazetidinil]benzóico (32) 3-[(2E)-3-(4-fluorofenil)-2-propenil](4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil} fenil)-1 -(4-fluorofenil)azetidino-2-ona (33) (4S,3R)-4-{4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]fenil}-l-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]azetidino-2-ona (34) (4S,3R)-4-{4-{[(2S,5S,3R54R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]fenil} -1 -(4-fluorofenil)-3-[3-(4- fluorofenil)-3-oxopropil]azetidino-2-ona (3 5 ) (4S, 3 R)-3 -[(3 S)-3 - (4-fluorofenil)-3 -hidroxipropil] -4- {4- {[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]fenil} -1 -(4-fluorofenil)azetidino-2-ona (36) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4- (4-{[(2S,5S ,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-iljfenil} -1 -(4-metilfenil)azetidino-2-ona (37) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]-1 -fenilazetidino-2-ona (38) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-l-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil} fenil)-1 -(4-fluorofenil)azetidino-2-ona (39) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil} fenil)-3-hidroxipropil]-1 -fenil-4-(4-fluorofenil)azetidino-2-ona (40) (4R*,3R*)-4-(4-{[(5S,2R,3R,4R56R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil} fenil)-3 -[3-(4-fluorofenil)propil]-1 -(4-fluorofenil)azetidino-2-ona (41) 3-((3S)-3-Hidróxi-3-fenilpropil)(4S,3R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil} fenil)-1 - fenil azetidino-2-ona (42) Etil éster do ácido 4-[3-((3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil](4S,3R)- 4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-iljmetil} fenil)-2-oxoazetidinil]benzóico (43) 4-(4- {[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil}fenil)(4S,3R)-l-(4-metilfenil)-3-[3-(4-fluorofenóxi)etil]azetidino-2-ona (44) 3-(3-Fenilpropil)(4S,3R)-4-(4-{[(5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil} fenil)-1 -fenilazetidino-2-ona (45) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-iljeteno} fenil)-1 -(4-fluorofenil)azetidino-2-ona (46) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-334,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-iljetil} fenil)-1 -(4-fluorofenil)azetidino-2-ona (47) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S35S,3R,4R,6R)-334,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]-l-propen-3-il} fenil-1 -(4-fluorofenil)azetidino-2-ona (48) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S35S,3R,4R,6R)-334,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]propil} fenil-1 -(4-fluorofenil)azetidino-2-ona (49) 3-((3S)-{4-[(2S35S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]fenil} -3-hidroxipropil)(4S,3R)-1,4-bis(4-fluorofenil)azetidino-2-ona (50) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metoxpropil-3-il} fenil-1-(4-fluorofenil)azetidino-2-ona (51) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5 S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metóxi-2-propen-3-il} fenil-1 -(4-fluorofenil)azetidino-2-ona (52) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]-l-buten-4-il} fenil-1 -(4-flnorofenil)azetidino-2-ona (53) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R36R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]butil} fenil-1 -(4-fluorofenil)azetidino-2-ona (54) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5 S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]-1 - penten-5-il} fenil-1 -(4-fluorofenil)azetidino-2-ona (55) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-iljfenil} fenil-1 -(4-fluorofenil)azetidino-2-ona (56) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]etil-2-il} fenil-1 -fenilazetidino-2-ona (57) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]etil-2-il} fenil-1 -(4-metilfenil)azetidino-2-ona (58) (4S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(carboxil)peridro-2H-piran-2-il]etil-2-il} fenil-1 -(fenil)azetidino-2-ona Preparação típica dos compostos de acordo com a invenção são mostradas, porém não se limitam a estes compostos . Os compostos apresentando a rotação específica são preparados como o composto opticamente ativo ou separados como compostos opticamente ativos por meio dos métodos adequados e determina-se a rotação específica. O composto de fórmula geral (I) podem ser obtidos como a seguir. Método 1 (1) (a) No caso de R4 ser -CH2- nos compostos de fórmula geral (I), o composto é preparado por meio das reações a seguir. O composto (1-2) obtido por meio de uma reação de tetrabenzil glucuronolactona (1-1) comreagente de Tebbe (T.V. Rajanbabu et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 5458), é usado como um material de partida. O composto (1-2) é submetido a reação de acoplamento de Suzuki com o composto (1-3) (C. R. Johnsone et al., Synlett 1997, 1406) seguido de desililação dando o composto (1-4). (b) O composto (1-5) é obtido por meio de oxidação do grupo hidroxila do composto (1-4) para se obter o composto aldeído (1-5). (c) O composto aldeído (1-5) e o corpo amina (1-6) são condensados na presença de peneiras moleculares e ácido p-toluenossulfônico para se obter o composto (1-7). O composto imina (1-7) e o composto (1-8) são submetidos a reação de Staudinger por meio de refluxo na presença de base dando composto β-lactama. Nesta reação, quando se utiliza tri-n-butil amina como a base, obtém-se o composto trans β-lactama. Quando se usa LDA (diisopropil amida de lítio [lithium diisopropila amide]) como a base, obtém-se o composto cis β-lactama.
Além disso, o composto de β-lactama assimétrico também pode ser obtido por meio da adição de um ligando quiral na mistura de reação (A.M. Hafez et al., Org. Lett. 2000, 2(25), 3963-3965). Subseqüentemente, o composto desbenzilado (1 -9) é obtido por meio de hidrogenação catalítica. (d) O composto (1-10) é obtido por meio de uma acetilação do composto (1-9). (2) No caso de R4 ser -CH2- nos compostos de fórmula geral (I), o composto é preparado por meio das reações a seguir. O composto (1-11) é reagido com reagente de Grignard (1-12) dando o composto (1-13) (M. F. Wong et al., J. Carbohidr. Chem. 1996, 15(6), 763; C. D. Hurd et al., J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 1972; H. Togo et al., Synthesis 1998, 409). Altemativamente, o composto (1-11) é reagido com reagente de Grignard (1-12) seguido de desidroxilação com hidreto de trietilsilila. O grupo hidroxila gerado é convertido a um grupo de saída, como grupo tosila ou halogênio e 0 composto resultante é reagido com base dando o composto de olefina. Então o composto (1-13) é obtido por meio de hidrogenação do composto de olefina. O composto (1-13) é convertido a reagente de Grignard com metal de magnésio e reagido com DMF (dimetilformamida) dando o composto (1-14). O composto (1-15) é obtido por meio da reação de reagente de Grignard do composto (1-13) com gelo seco(CC>2). O composto (1-14) e o composto (1-15) que são obtidos como mencionado acima são os intermediários sintéticos da fórmula geral (I) de acordo com o Método l-(l)-(c) e (d). Método 2 (1) No caso de R4 ser uma ligação conectada diretamente nos compostos de fórmula geral (I), o composto é preparado por meio das reações a seguir.
Tetrabenzilglucuronolactona (1-1) é reagida com o composto (2-1) seguido da reação com Et3SiH e BF3.Et20 para dar o composto (2-2) (J.M. Lancelin et al., Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4833). O composto (2-2) é os intermediários sintéticos da fórmula geral (1) de acordo com o método 1-(l)-(b). (c). e (d). (2) No caso de R4 ser uma ligação conectada diretamente nos compostos de fórmula geral (I), o composto é preparado por meio das reações a seguir. O composto (2-4) é obtido por meio da reação do composto (1-11) com reagentes de Grignard (2-3) (F. Marquez et al., An. Quim., Ser. C. 1983,79(3), 428). (em que X é indicado acima) O composto (1-14) é obtido por meio de conversão do grupo metila do composto (2-4) ao composto aldeído (P. S. Portoghese et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2489). O composto (2-2) é obtido por meio de redução do composto (1-14) com NaBH4. Método 3 (1) No caso de R4 ser -OCH2- nos compostos de fórmula geral (I), o composto é preparado por meio das reações a seguir. (a) O composto (3-1) preparado por meio do método conhecido (D. Zhai et al, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2501.; P. Allevi et al., J. Carbohidr. Chem. 1993, 12(2), 209) é submetido à reação de Mitsunobu com o composto (3-2) para dar o composto (3-3). (b) O composto (3-4) é obtido por meio de redução do grupo metiléster do composto (3-3) ao grupo álcool com LiAlH4. O composto (3-4) é os intermediários sintéticos da fórmula geral (I) de acordo com o método l-(l)-(b), (c), e (d). Método 4 No caso de que um de Al, A3, e A4 seja o composto a seguir nos compostos de fórmula geral (I), o composto é preparado por meio das reações a seguir. O composto (4-1) é reagido com alquiléster de ácido 2-bromoisoláactico (4-2) na presença de K2CO3 seguido de hidrogenação, dando o composto de fórmula geral (I). Altemativamente, o composto (4-3) é obtido por meio de hidrólise com hidróxido de lítio e seguido da desproteção para dar o composto de fórmula geral (I). Método 5 No caso de R2 ser -C02H nos compostos de fórmula geral (I), o composto é preparado por meio das reações a seguir. O composto (5-1) é oxidado com TEMPO (2,2,6,6-tetrametil- 1-piperidinilóxi, radical livre) dando o composto (5-2). Método 6 O composto (6-3) é obtido por meio da reação do composto (6-1) e (6-2). O composto (6-3) é oxidado ao composto sulfona seguido de reação de Ramberg-Backlund (P.S. Bélica et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8225.; F.K. Griffin et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8179) dando o composto (6-4). O composto (6-4) é hidrogenado seguido da reação com TBAF para dar o composto (1-4). O composto (1-4) pode ser usado como materiais sintéticos para se obter fórmula geral (I) de acordo com o método 1. Método 7 (1) No caso de R3 ser -OH- e -0C(0)Ri nos compostos de fórmula geral (I), os compostos são preparados por meio das reações a seguir. O composto (7-3) é obtido por meio de glicosidação do composto (7-1) com o composto (1-11) na presença de ácido de Lewis (BF3.Et20, SnCl4, AgOTf-Cp2HfCl2, etc) (R.R. Schmidt et al., Synthesis 1993, 325). A reação prossegue em 2 etapas, [sendo que a] primeira etapa é O-glicosidação e a segunda etapa é rearranjo de O-glicosídeo a C-glicosídeo. Além disso, o composto (7-3) pode ser convertido ao composto (7-4) por meio de esterificação do grupo hidroxila fenólico. O composto (7-3) e (7-4) pode ser usado como os materiais sintéticos sintéticos para se obter fórmula geral (I) de acordo com o método 1 e 3. (2) No caso de R3 ser -OH- e -0C(0)Ri nos compostos de fórmula geral (I), os compostos são preparados por meio das reações a seguir. O composto (7-6) obtido pelo mesmo procedimento do método 7-(l) é desprotegido para se obter o composto (7-7). Um do grupo hidoxila do composto é triflado, seguido de uma reação de monóxido de carbono dando o composto (7-3) (R. E. Dolle et al, Chem. Commun. 1987, 904). O composto (7-3) é usado como o material de partida de fórmula geral (I) de acordo com o método 7-(1), 1 e 3. O composto (7-3) também é obtido por meio da mesma reação de acoplamento do composto (7-11) com o composto (1-11) para se obter o composto (7-12) seguido de reação de Haloform do grupo acetila para se obter o composto (7-3) (S. Kajigaeshi et al., Synthesis 1985, 674). (3) No caso de R3 ser -OH- e -0C(0)Ri nos compostos de fórmula geral (I), os compostos são preparados por meio da reação a seguir. O composto (7-10) é obtido por meio da C- glicosidação de arila do composto (7-9) de acordo com o método 7 (1). O composto (7-10) é usado como um material de partida de fórmula geral (1) de acordo com o método 8. (em que Z é como indicado acima) Método 8 Os métodos preparativos dos compostos opticamente ativos (1)· (a) Benzilação do grupo hidróxi de D-p-hidroxifenilglicina (8-1) proporciona o composto (8-2) utilizando-se o método de E.Wunsch (Chem. Ber. 1958,91,543). O composto (8-3) é obtido por meio da proteção do grupo amino do composto (8-2) com grupo Boc. O composto (8-3) é convertido ao composto (8-4) por meio de homologação (W. W. Ogilvie et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 1521). Em seguida, o composto (8-5) é obtido por meio de desproteção do grupo Boc do composto (8-4).
Ciclização do composto (8-5) proporciona a β-lactama (8-6) utilizando-se o método de W.W. Ogilvie (W. W. Obilivie et al., Bioorg. Med Chem 1999, 7, 1521). O composto (8-5) também é obtido pelo método a seguir como o composto opticamente ativo. Nominalmente, o composto (8-9) é obtido por meio da reação do composto (8-7) com os derivados de aminoácidos opticamente ativos (8-8) na presença de catalisador ácido. O composto (8-9) é reduzido diretamente ao composto (8-11). O composto (8-11) também é obtido por meio de uma redução de olefina (ex. NaHB(OAc)3, NaBH4) e tratado com ácido forte (ex. HC02H, Et3SiH) (C. Cimarell et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 5557) ou hidrogenólise. O composto (8-11) proporciona o composto (8-5) por meio de uma reação de troca de éster com BnOH. O composto (8-5) pode ser convertido ao composto (8-6) por meio do mesmo método indicado acima. O composto de β-lactama (8-6) é N-alquilado por meio do método de D.M.T. Chan (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933), seguido de debenzilação dando o composto (8-12). O composto (8-13) é obtido por meio de reação de acoplamento de Suzuki do composto (8-12) e dos derivados de glucose (1-2) de acordo com o método de C. R. Johnson (C. R. Johnson et al., synlett 1997, 1406). O composto (8-13) é reagido com LDA, seguido de C-alquilação com acrilato de metila dando o composto (8-14). A convenção do grupo éster do composto (8-14) ao cloreto de ácido, e acoplamento com o composto (8-15) utilizando-se o método de Negishi e obtém-se o composto (8-16). O composto (8-16) é desbenzilado ao composto (8-17) e seguido de redução assimétrica do grupo cetona do composto (8-17) por meio do método de E. J. Corey (E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925). (b) O composto (8-13) é reagido com LDA, seguido da reação com the, composto (8-20) para dar o composto (8-21). O composto (8-22) é obtido por meio de hidrogenação do composto (8-21).
No caso de Aj na fórmula geral (I) ser o composto a seguir, por exemplo, de acordo com o método 8, o composto 39 é preparado a partir do composto a seguir (8-23) que corresponde ao composto (8-15).
No caso de A4 na fórmula geral (I) ser o composto a seguir, por exemplo, de acordo com o método 8, o composto 38 é preparado a partir do composto a seguir (8-24) que corresponde ao composto (8-12). O composto (8-25) também é obtido por meio de separação enzimática de um composto racêmico (S.J. Faulconbridge et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 2679). O composto (8-25) pode ser convertido à fórmula geral (2) por meio de acoplamento de Suzuki como indicado acima. Método 9 O método preparativo dos compostos opticamente ativos (II). O composto (9-1) é condensado com o composto (9-2) para dar o composto (9-3) por meio do método de K. Tomioka (K. Tomioka et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1999, 715). O composto de fórmula geral (I) é obtido por meio de desproteção do composto (9-3). O composto (9-3) também é obtido por meio de reação do éter de silil enol com ácido de Lewis em lugar do composto (9-1). Método 10 O método preparativo dos compostos opticamente ativos (III). O composto (10-1) é condensado com o composto (9-2) para dar o composto (10-4) por meio do método de E.J. Corey (E.J. Corey et al., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5287). O composto de fórmula geral (I) é obtido por meio de desproteção do composto (10-4). Método 11 O método preparativo dos compostos opticamente ativos (IV). (R)-(+)-2,10-canforsultama (11-1) é reagida com cloreto de ácido (11-2) e obtém-se o composto (11-3). O composto (11-5) é obtido por meio de reação de acoplamento do composto (11-3) e do composto (11-4) na presença de ácidos de Lewis (T1CI4, BF3.OEt2). O composto (11-5) é reagido com BSA, seguido de reação com TBAF (fluoreto de n-tetrabutilamônio) dando o composto de lactama (11-6). O composto obtido (11-6) é convertido ao composto (8-15) por meio do mesmo método como o método 8. O composto (11-6) pode ser usado como o material de partida do composto de fórmula geral (I), de acordo com o método 8. Além disso, quando o composto (11-7) é usado em lugar do composto (11-4), o composto (11-8) que corresponde ao composto (11-6) pode ser obtido por meio do mesmo método. O composto (11-9) pode ser obtido do composto (11-8) por meio do mesmo método como o método 7. O composto (11-9) pode ser usado como o material de partida de fórmula geral (1), de acordo com o método 8. Método 12 O composto (11-6) é submetido a reação de Heck com o composto (12-1) preparado por meio do método reportado (M. Yokoyama et al., Synthesis 1998, 409) e obtendo-se o composto (12-2). (R.F. Heck et al., J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5518). O composto (12-2) pode ser usado como o material de partida de fórmula geral (1), de acordo com o método 8. O composto (12-3) é obtido por meio de hidrogenação do composto (12-2). O composto (12-3) pode ser usado como o material de partida de fórmula geral (1), de acordo com o método 8. Método 13 C-glicosidação do composto (13-1) com o composto (1-11) (Ré é -Me, -Br, ou - CH2OTBS) proporciona o composto (13-2) na presença de ácido de Lewis (BF3.OEt2, ZnCl2, AgOTf). (K.C. Nicolaou et al., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1984, 1153). O Ré do composto (13-2) é convertido a aldeído por meio do mesmo método como o método 1-(1)-(6), 1-(2), ou 2-(2). O composto obtido pode ser usado como o material de partida de fórmula geral (1), de acordo com o método 1. Método 14 O composto (14-1) é submetido à reação de acoplamento como a reação de acoplamento de Suzuki e reação de Grignard (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000, 4415), ou alquilação na presença de base. Após desproteção obtém-se o composto (14-3). Método 15 O composto (15-1) que é preparado por meio do método de L. Dheilly (L. Dheilly et al, Carbohidr. Res. 1992, 224, 301), é convertido ao composto (15-2) por meio de redução e halogenação. O composto (15-2) é transformado nos reagentes organometálicos (reagente de Grignard, reagente de organozinco), seguido de reação de acoplamento com o composto (15-3) na presença de catalisadores de paládio ou níquel. Em seguida, o composto (15-4) é obtido por meio de ciclização. Método 16 O composto (16-1) pode ser obtido por meio da reação de Heck utilizando-se o composto (12-1) e o composto (15-3) da mesma forma que o método 12. O composto (16-1) é convertido à fórmula geral (I) de acordo com o método 17. Método 17 O composto (17-1) é tratado com hidróxido de lítio para remover canforsultama e se obter o composto (17-2). (A canforsultama pode ser recolhida e reutilizada). Em seguida, o (17-2) é ciclizado com POCI3 no solvente, como diclorometano ou dicloroetano dando a fórmula geral (I). O composto de fórmula geral (I) também é obtido utilizando-se os reagentes de condensação, como DCC (1,3-Dicicloexicarbodiimida) ou DEPC (cianeto de dietilfosforila) em diclorometano ou DMF na presença de base. Além disso, o composto de fórmula geral (1) também é obtido utilizando-se reagente de Mitsunobu, DEAD (dietilazodicarboxilato) ou D1AD (diisopropilazodicarboxilato) com BU3P ou Ph3P ou reagindo-se com (Py S)2 ou após reagir com cloreto de 2,6-dicloro-benzoíla ou cloreto de 2,4,6-tricloro benzoíla na presença de NaH e tratamento com base, como solução de NaOH, obtendo-se a fórmula geral (I).
Ou o composto (17-2) é esterificado ao composto (17-3), seguido de reação de base, como LDA, LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de lítio), NaHMDS (bis(trimetilsilil)amida de sódio), NaH, t-BuOK em solvente como THF dando a fórmula geral (I). A fórmula geral (I) também é obtida por meio de uma reação de reagente de Grignard como EtMgBr, t-BuMgBr com composto (17-3). Aplicando-se a mesma reação ao composto (17-1), obtém-se o composto da fórmula geral (1). Método 18 O composto (18-2) é obtido por meio de oxidação com Se02 do composto (18-4) ou oxidação com Pd(OAc)2-benzoquinona-HC104 do composto (18-4), depois uma redução assimétrica do grupo cetona do composto (18-2) fornecido ao composto (18-3). O composto (18-3) também são obtidos por meio de hidroboração do composto (18-4). Quando se utiliza um redutor de borano quiral, a hidroboração ocorre estereo-seletivamente.
Na fórmulas que se encontram descritas entre o método 1 e método 18, Aj, A2, A4, R3, R4, p, q, r, e Z são como indicados acima, e R$ é -CH=CH2, -CH2OH. k é um número inteiro > 1, 1 é 0 ou um número inteiro > 1, k+1 é um número inteiro <10. Método 19 (R7 é grupo -OAc ou grupo -OBn) O composto (19-2) é obtido por meio de redução assimétrica do composto (19-1). Como reduções assimétricas utiliza-se os catalisadores de metal de transição (R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5856.). Depois que o grupo hidróxi do composto (19-2) é convertido a um grupo de saída, o composto resultante é ciclizado para se obter o composto (19-3). Ou diretamente o composto (19-3) é obtido por meio de reação de Mitsunobu do composto (19-2). O composto (19-3) é submetido a reação de Heck com o composto (12-1), depois a dupla ligação gerada é hidrogenada dando o composto (19-4). Ou o composto (19-3) é submetido a reação de acoplamento de Negishi (T. Hayashi et al., J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 158-163.; A. Saiga et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4629-4632; C.Dai et al., J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2719-2724) com o composto (19-5) para se obter o composto (19-4). O composto (19-4) pode-se usar o material sintético da fórmula geral (1) de acordo com o exemplo 8. Método 20 Síntese do composto Γ19-3) O composto imina (20-1) é submetido a redução assimétrica para se obter o composto (20-2) de acordo com o exemplo 19. O grupo éster do composto (20-2) é hidrolisado ao composto de ácido carboxílico correspondente e o ácido carboxílico obtido é submetido a β-lactamização através do uso do reagente de condensação (por exemplo DCC) dando o composto (19-3). O composto (19-3) também é obtido por meio de β-lactamização do composto (20-2) utilizando-se EtMgBr, por exemplo. O composto (19-3) pode ser usado o material sintético da fórmula geral (1) de acordo com exemplo 19 . Método 21 Síntese do composto (21-10") O composto (19-1) é reagido com uma base, seguido de adição do composto (21-1) dando o composto (21-2). O composto (21-2) é convertido ao composto (21-4) por meio de redução assimétrica ou ao (21-5) por meio de reação com o composto (21-3). O composto (21-4) é reagido com o composto (21-3) dando o composto (21-6). Subsequentemente, o composto (21-6) é acoplado com o composto de açúcar (12-1 ou 19-5) dando o composto (21-8), então obtém-se o composto de β-lactama (21-10).
Por outro lado, depois que o composto (21-7) é obtido por meio de redução assimétrica do composto (21-5) e do composto obtido (21-7) é acoplado com o composto de açúcar (12-1 ou 19-5) dando o composto (21-9). O composto (21-10) também é obtido por meio de β-lactamização do composto (21-9). O composto (21-10) pode ser o material sintético da fórmula geral (I).
Agentes hipocolesterolêmicos utilizando-se o hâmster hipercolesterolêmico Hâmsters foram derivados em grupos com 3 animais por receberam uma dieta CE-2 contendo 0,5 % de colesterol (CLEA Japan Inc.) durante 4 ou 7 dias. O grupo de dieta normal recebeu como alimentação CE-2 padrão durante o experimento. Cada composto ou veículo (0,2 ml de óleo de milho) para cada 100 g de peso corporal foi administrado diariamente por via oral durante 4 ou 7 dias desde o dia que em que se iniciou dieta com alto teor de colesterol. Após 20 horas da administração final, coletou-se amostras de sangue da aorta abdominal de animais não jejuados sob anestesia com éter de dietila. Mediu-se o colesterol no soro por meio do método enzimático utilizando-se o teste de colesterol wako E-test (Wako Pure Chemical Industries). Atividade dos compostos de teste é expressa como percentual de redução do composto de teste numa base de comparação com [teor] total de colesterol elevado tratado apenas com dieta com alto teor de colesterol e sem tratamento. Os compostos de teste com o valor de rotação óptica nos compostos 1-58 foram avaliados como os compostos quirais . O resultado é mostrado na tabela a seguir. Cada valor na tabela mostra o percentual alterado e o valor negativo indica a ação hipocolesterolêmica positiva.
Tabela 13 Teste de estabilidade biológica Para avaliar a estabilidade do C-glicosídeo, comparou-se a estabilidade biológica do derivado de C-alila (A) e derivado de O-alila (B) contra α-Ν-acetil-D-galactosaminidase como glicosidase de acordo com o método de Mark von Itzstein (Org. Lett., 1999, 1, 443-446). Fórmula química 69 enzima; α-Ν-acetil galactosaminidase 0,32 unidade (1,69 unidade/ml 0,1 % de BSA contendo 0,5 M de tamponador de citrato de sódio) solvente; tamponador de ácido cítrico (pD=3) 0,6 ml temperatura; 35°C procedimento; substrato (2 mg) foi dissolvido em tamponador de ácido cítrico (0,6 ml) e adicionou-se a-N-acetil galactosaminidase (0,32 unidade). O espectro de RMN foi determinado a cada momento constante e determinou-se o teor dos substratos remanescentes. O resultado dos substratos remanescentes foram mostrados na Tabela 14.
[Tabela 14] A partir dos resultados acima, 78 % de derivado de O-alila (B) foi claramente hidrolisado após 24 h. Derivado de C-alila (A), tendo substituída a ligação éter por ligação C-C, permaneceu inafetado pela enzima, conforme esperado, e não se observou formação de degradação após 24 horas.
Exemplo Os exemplos a seguir são fornecidos apenas com a finalidade de preparação do composto e não de restringir a invenção aqui revelada. Referência 1 4-(4- {[(5 S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)-peridro-2H-piran-2-il-]metil} fenil)(4S * ,3 S*)-1 -(4-fluorofenil)-3- [3 -(4-fluorofenil)propil]azetidino-2-ona Referência 1-a Síntese do composto (1 -4") Adicionou-se 50 ml de 9-BBN (0,5 M de solução de tetraidrofurano) a uma solução do composto (1-2) (5,37 g) em tetraidrofurano (70 ml) e a mistura foi refluxada durante 5 h, resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se 3 M de fosfato de potássio (10 ml) à mistura à temperatura ambiente durante 15 min. Adicionou-se à mistura de reação uma solução de 4-(ter-butildimetil-sililoximetil)bromobenzeno (3,01 g) e PdCk (dppf) (0,73 g) em N,N-dimetilformamida (100 ml). A mistura foi agitada durante 18 h. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M de solução de tetraidrofurano) (15 ml). A mistura foi agitada durante 3 h e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1/2) dando 3,58 g (2 etapas, 56 %) do composto (1-4).
Massa (ESI) m/z: 662 (M+H20)+ IR (KBr): 3430 cm'1 RMN Ή (CDCI3): 2,71 (d, J = 8,8, 13,2 Hz), 3,13 (d, J = 2,4, 14,2Hz), 3,32-3,36 (m, 2H), 3,45-3,50 (m, 1H), 3,60-3,74 (m,4H), 4,48-4,68 (m, 6H), 4,80-4,95 (m, 4H), 7,18-7,37 (m, 24H) Referência 1-b Síntese do composto (1-5) Adicionou-se a uma solução do composto (1-4) (3,6 g) em clorofórmio (22,0 ml) dióxido de manganês (9,65 g)ea mistura foi refluxada durante 2 h, e resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de um tablete de Celite e evaporado dando 3,46 g (97 %) do composto (1-5) como um cristal incolor.
Massa (ESI) m/z: 660 (M+H20)+ IR (KBr): 1692 cm'1 RMN 'H (CDCI3): 2,77 (d, J = 8,8, 14,2Hz), 3,16-3,20 (m, 1H), 3,32-3,36 (m, 2H), 3,49 (dt, J = 2,0, 9,3Hz), 3,61-3,66 (m, 3H), 3,72 (t, J = 8,8Hz), 4,46-4,67 (m, 4H), 4,81-4,97 (m, 4H), 7,18-7,41 (m, 22H), 7,74 (d, J = 8,3Hz), 9,95 (s, 1H) Exemplo 1 (I) A uma solução do composto (1-5) (3,46 g) em tolueno (54,0 ml) adicionou-se peneira molecular (3,46 g), uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico e p-fluoroanilina (0,61 ml). A mistura foi refluxada durante 1,5 h e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à reação seguinte sem purificação. (II) À solução do composto obtido acima em tolueno (54,0 ml) adicionou-se tributilamina (5,1 ml) e cloreto de 5-(4-fluorofenil)pentanoíla (1,16 g). Em seguida, a mistura foi refluxada durante 15 h e adicionou-se ácido clorídrico 1 N (15 ml) à mistura e a mistura foi agitada durante 15 min. A camada orgânica foi separada e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi submetido à reação seguinte sem purificação. (III) A solução do composto obtido acima em metanol-tetraidrofurano (5/1) (6 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente durante 5 h na presença de 10 % de paládio sobre carbono (200 mg). Após remoção do catalisador a mistura de reação foi evaporado e o resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel (clorofórmio/metanol= 10/1) dando 64 mg (26 %) do composto 2.
Massa (ESI) m/z: 554 (M+H)+ IR(KBr): 3376, 1737, 1503, 1218 cm'1 RMN !H (CD3OD): 1,82—1,98 (m, 4H), 2,65-2,78 (m, 3H), 3,09-3,39 (m, 7H), 3,64 (d, J = 5,4, 12,2Hz), 3,77-3,81 (m, 1H), 4,94-4,98 (m, 1H), 6,98-7,05 (m, 4H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,30 7,33 (m, 4H), 7,38 (d, J = 7,8Hz, 2H) Exemplo 2 Síntese do composto 3 4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-triacetóxi-6-(acetoximetil)-peridro-2H-pirano-2-il]metil}fenil)-(4S*,3S*)-1 -(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]azetidino-2-ona A uma solução do composto 2 (600 mg) em diclorometano (11,0 ml) adicionou-se trietilamina (0,77 ml), anidrido acético (0,49 ml) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilamino-piridina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1/2) dando 600 mg (77 %) do composto 3.
Massa (ESI) m/z: 722 (M+H)+ IR(KBr): 1749, 1506, 1380, 1221, 1029 cm'1 RMN !H (CDC13): 1,82-1,84 (m, 4H), 1,93 (s, 3H), 1,97 (s, 1,5H), 1,98 (s, 1,5H), l,99(s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 2,02 (s, 3H), 2,61-2,64 (m, 2H), 2,79-2,82 (m, 2H), 3,07-3,08 (m, 1H), 3,56-3,69 (m, 2H), 4,02-4,23 (m, 2H), 4,58 (d, J = 2,4Hz), 4,89-4,95 (m, 1H), 5,03(t, J = 9,3Hz), 5,17 (t, J = 9,3Hz), 6,90-7,007 (m, 4H), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 6H) Referência 2 Síntese do composto (2-2) álcool de 4-/2. 3. 4. 6-tetra-o-benzil-B-D-gluconiranosiDbenzila A 7,31 g de tetrabenzilgluconolactona adicionou-se por gotejamento, a -78°C o ânion de lítio, preparado de 6,66 g de p-(ter-butildifenilsililoximetil)bromobenzeno e 10 ml de lítio de n-butila (solução 1,57 M em hexano) a -78°C. A mistura foi agitada durante 2 h e extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi submetido à reação seguinte sem purificação. A uma solução do composto obtido acima em diclorometano (26 ml) adicionou-se trietilsilano (0,82 ml) e complexo de trifluoreto de boro-éter de dietila (0,33 ml) a -50°C. A mistura foi agitada durante 1,5 h. Adicionou-se solução de bicarbonato de sódio. A mistura foi agitada durante 1 h, e então foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel dando 1,48 g (15 %) do composto (2-2). IR(KBr): 3388, 1452, 1362, 1210, 1068, 1026 cm'1 RMN *Η (CDC13): 3,49~3,81(m, 4H), 4,04-4,96 (m, 13H), 6,92-6,95 (m, 2H), 7,09-7,76 (m, 2H) Referência 3-a Metil éster do ácido 4-(2,3,4,6-tetra-o-benzil-p-D-glucopiranosil)metóxi benzóico A uma solução do composto (3-1) (555 mg), p-hidróxi benzoato de metila (153 mg) e trifenilfosfino (394 mg) em tetraidrofurano (5,0 ml) adicionou-se diisopropilazodicarboxilato (0,3 ml). A mistura foi agitada durante 22 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1/3) dando 180 mg (26 %) do composto (3-a). IR (puro): 1713, 1605, 1434, 1359, 1248, 1164 cm1 RMN ‘H (CDC13): 3,49-3,77 (m, 7H), 3,89 (s, 3H), 4,07-4,11 (m, 1H), 4,19-4,22 (m, 1H), 4,51-4,60 (m, 4H), 4,82-4,89 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,15-7,36 (m, 20H), 7,96 (d, J = 8,8Hz, 2H) Referência 3-b Álcool de 4-(2,3,4,6-tetra-o-benzil-P-D-glucopiranosil)metóxi benzila A uma suspensão de 10 mg de hidreto de lítio alumínio em 5 ml de éter adicionou-se 180 mg do composto (3-a) em 5 ml de éter a 0°C. Após a mistura ser agitada à temperatura ambiente durante 15 min, adicionou-se água (2,0 ml) e solução de hidróxido de sódio a 15 % (0,5 ml) e a suspensão resultante foi filtrada através de um tablete de Celite. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por meio de cromatografla de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano =1/1) dando 160 mg (93 %) do composto (3-b).
Massa (ESI) m/z : 684 (M+H+Na)+ IR (puro): 3442 cm'1 RMN (CDC13): 1,56 (s, 1H), 3,49-3,53 (m, 1H), 3,60-3,77 (m, 6H), 4,08-4,12 (m, 1H), 4,20 -4,23 (m, 1H), 4,52-4,61 (m, 6H), 4,85 (ABq, J = 11,2Hz, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,15-7,36 (m, 22H) Referência 3-c Síntese do composto (1-141 4-(2,3,4,6-tetra-o-benzil^-D-glucopiranosil)benzaldeído (I) A uma solução do 4-(2,3,4,6-tetra-o-benzil-P-D-glucopiranosil)tolueno (0,3 g) em tetracloreto de carbono (3 ml) adicionou-se NBS (0,9 mg) e peróxido de benzoíla (0,05 g). A mistura foi refluxada durante 2 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, adicionou-se éter (30 ml) à mistura. Os sais resultantes foram removidos por filtração por meio de sucção. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1/8).
(II) A uma solução de brometo (224 mg) obtida acima em sulfóxido de dimetila (3 ml) adicionou-se bicarbonato de sódio (45 mg). Após a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 1 h e a 100°C durante 4 h, a mistura foi extraída com acetato de etila (30 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Remoção do solvente sob pressão reduzida deu o composto (1-14) (2 etapas 26 %).
Massa (m/z): 436 (M+), 394, 307, 273, 245, 214, 163, 135, 105, 77, 51 (BP) IR (puro): 2914, 1641, 1437, 1257, 1017, 954, 708 cm'1 RMN 'H (CDC12, 400MHz) δ: 1,96, 1,97, 2,06 (12H, each, s), 3,75-5,40 (7H, m), 7,96, 8,02 (4H, ABq), 10,06 (1H, s) Exemplo 3 Ácido 2-(4-[4-{(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximeti)-peridro-2H- piran-2-il}metil]fenil)(4S*,3R*)-l-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]- 2-oxazetidinoil)fenóxi-2-metilpropanóico (I) A uma solução do composto (4-4) (3,19 g) em acetona (22,0 ml) adicionou-se 2-bromo-2-metilpropionato de etila (0,77 ml) e carbonato de potássio (0,97 g). A mistura foi refluxada durante 40 h, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1/3). (II) Uma solução do composto 18 (2,93 g) obtido acima em etanol-tetraidrofurano (1/1) (40 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente durante 3 h na presença de 10 % de paládio sobre carbono (0,3 g). Após remoção do catalisador o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio/metanol = 10/1) dando 1,21 g (2 etapas 51,8 %) do composto 18. A uma solução do composto 18 (400 mg) em tetraidrofurano-água (5/1) (3 ml) adicionou-se hidróxido de lítio (50 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h e adicionou-se ácido clorídrico 1 N para ajustar o pH em 3. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio/metanol = 5/1) dando 377 mg (3 etapas 51,0 %) do composto 19.
Massa (ESI) m/z : 636 (M-H)' IR (KBr): 3400, 1722, 1503 cm'1 RMN (CD3OD): 1,53 (s, 6H), 1,81-1,95 (m, 4H), 2,65-2,68 (m, 2H), 2,72-2,78 (m, 1H), 3,09-3,41 (m, 7H), 3,62-3,66 (m, 1H), 3,77-3,82 (m, 1H), 4,81 (d, J = 2,0Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,3Hz, 2H), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 4H), 7,30 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,3Hz, 2H) Exemplo 4 Síntese do composto 17 Ácido 6- [(4- {(2 S * ,3 S * )-1 -(4-fluorofenil)-3 - [3 -(4-fluorofenil)propil]-4- oxoazetidino-2-il}(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-triidroxiperidro-2H-piran-2- carboxílico A uma mistura do composto 2 (300 mg), 2,2,6,6-tetrametil-l-piperodinilóxi, radical livre (10 mg) e brometo de potássio (10 mg) em acetonitrila (6,6 ml) adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio (6,6 ml) e hipoclorito de sódio (6,6 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio/metanol = 10/1) dando 90 mg (29,4 %) do composto 17.
Massa (ESI) m/z : 566 (M-H)' IR (KBr): 3388, 1737, 1509 cm'1 RMN ‘H (CD3OD): 1,82-1,97 (m, 4H), 2,65-2,68 (m, 2H), 2,71-2,79 (m, 1H), 3,12-3,24 (m, 3H), 3,34-3,52 (m, 3H), 3,62-3,68 (m, 1H), 4,84 (d, J = 2,0Hz, 1H), 6,98-7,05 (m, 4H), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,29-7,37 (m, 6H) Referência 4-a Síntese do composto (8-2) D-p-Benziloxifenilglicina A uma solução de D-p-hidroxifenilglicina (16,7 g) em hidróxido de sódio 2 N (50 ml) adicionou-se uma solução de sulfato de cobre (12,5 g) em água (100 ml). A mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, adicionou-se hidróxido de sódio 2 N (50 ml), metanol (50 ml) brometo de benzila (13,0 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. Sais resultantes foram recolhidos por meio de sucção, lavados com água e acetona e o resíduo dissolvido em ácido clorídrico 1 N (300 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Sais resultantes foram recolhidos por meio de sucção, lavados com água e acetona e secados dando 13,18 g (51,3 %) do composto (8-2).
Massa m/z: 212 (M-45)+, 122,91 (base), 65 IR(KBr): 3022, 1587, 1509, 1389, 1248, 1008 cm'1 RMN ‘H (CD3OD): 5,07 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,12 (d, J = 6,8Hz, 2H), 7,34-7,48 (m, 5H), 7,45 (d, J = 6,8Hz, 2H) Referência 4-b Síntese do composto (8-3) D-p-benziloxifenil-N-(ter-butoxicarbonil)glicina A uma solução do composto (8-2) (12,53 g) em tetraidrofurano-água (140 ml) adicionou-se trietilamina (16,4 ml) e dicarbonato de di-ter-butila (13,5 ml) a 0°C. Após a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 4 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo recebeu a adição de solução de ácido cítrico a 10 % até pH 4 e extraída com acetato de etila (100 ml X 3). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml X 3), salmoura (100 ml) e secada (Na2SC>4). Após remoção do solvente orgânico sob pressão reduzida obteve-se 17,4 g (quantitativa) do composto (8-3).
Massa m/z : 357 (M+), 331, 301,283, 256, 212, 148, 120,91 (base) IR(KBr): 3298, 2968, 1791,1656, 1608, 1506, 1452, 1392, 1242, 1161 cm'1 RMN 1H (CDCI3): 1,23 (s, 9H), 5,05 (bs, 3H), 6,94 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,32-7,41 (m, 8H) Referência 4-c Síntese do composto Γ8-4) (3S)-3-[4-(benzilóxi)fenil]-3-[(ter-butóxi)carbonilamino] propionato de benzila A uma solução do composto (8-3) (14,4 g) em tetraidrofurano (80 ml) adicionou-se trietilamina (5,9 ml) e cloroformiato de isobutila (5,8 ml) a 0°C. Após a mistura ter sido agitada durante 40 min, adicionou-se solução de diazometano em éter, preparada de N,N-dimetilnitrosouréia (30,0 g) e solução de hidróxido de potássio a 40 % (100 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 h e depois extinta com ácido acético. Adicionou-se éter (100 ml) e água (100 ml) à mistura. A camada orgânica separada foi lavada com solução saturada de Na2CÜ3 (100 ml X 2), salmoura (100 ml), secada (Na2S04) e evaporada. A uma solução do resíduo em tetraidrofurano (80 ml)-água (15 ml) adicionou-se uma solução de benzoato de prata (0,93 g) em trietilamina (8,3 ml). Após a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 2 h, a mistura foi diluída com éter (100 ml). A solução de éter foi lavada com ácido clorídrico a 10 % (50 ml X 2), água (100 ml X 4), salmoura (50 ml), secada (Na2S04) e concentrada. A uma solução do resíduo em acetonitrila (80 ml) adicionou-se DBU (7,0 ml) e brometo de benzila (5,7 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h e diluída com acetato de etila. O extrato de acetato de etila foi lavada sucessivamente com solução de ácido a 10 % (50 ml X 2), Na2C03 saturado (100 ml), salmoura (100 ml), secada (Na2S04) e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1/2) dando 10,35 g (55,7 %) do composto (8-4).
Massa m/z: 461 (M+), 404, 360, 314, 270, 212, 180, 121, 91, 57 (base) IR(KBr): 3394, 2956, 1731, 1689, 1500, 1290, 1224, 1149 cm'1 RMN *H (CDC13): l,51(s,9H), 2,89-3,12 (m, 2H), 5,10 (s, 4H), 5,09-5,13 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,30-7,54 (m, 12H) Referência 4-d Síntese do composto (8-5") Hidrocloreto de (3S)-3-amino-[4-(benzilóxi)fenil]propionato de benzila A uma solução do composto (8-4) (3,00 g) em acetato de etila (30 ml) adicionou-se ácido clorídrico a 17 % em etanol (10 ml). A mistura foi agitada durante 3 h e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo acetato de etila-hexano (1/4) para cristalizar. Os cristais resultantes foram filtrados e secados dando 2,46 g (95,2 %) do composto (8-5).
Massa m/z: 361 (M-36,5)+, 344, 270, 147, 121, 91 (base), 65 IR (KBr): 3016, 2908, 1725, 1581, 1512, 1299, 1245, 1185 cm'1 RMN 'H (CDCI3): 3,05 (d, J = 6,4Hz, 18,3Hz, 1H), 3,27 (d, J = 6,4Hz, 16,8Hz, 1H), 4,64-4,65 (m, 1H), 4,94-5,03 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,15-7,41 (m, 12H), 8,77-8,78 (m, 3H) Referência 4-e Síntese do comnosto Γ8-6) (4S)-4-[4-(benzilóxi)fenil]azetidino-2-ona A uma suspensão do composto (8-5) (6,48 g) em acetato de etila adicionou-se água (15 ml) e solução de carbonato de potássio 1 M para tomá-la alcalina. A mistura foi extraída com acetato de etila (30 ml X 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada (Na2S04) e evaporada. A uma solução do resíduo em benzeno (60 ml) adicionou-se trietilamina (3,6 ml) e clorotrimetilsilano (2,7 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h e filtrada através de um tablete de Celite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em éter (65 ml) e adicionou-se uma solução de cloreto de ter-butil magnésio 2 M em éter (10,7 ml) a 0°C e agitada à temperatura ambiente durante 18 h e então adicionou-se solução saturada de cloreto de amônio (50 ml), acetato de etila (50 ml) e ácido clorídrico a 10 % (50 ml) sucessivamente a 0°C. Após a mistura resultante ter sido agitada à temperatura ambiente durante 1 h, a camada de água foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados de acetato de etila foram lavados com água (50 ml), NaHC03 saturado (50 ml), e salmoura (50 ml), secados (Na2S04) e evaporados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio/acetona = 10/1) dando o composto objetivo como um sólido bruto.
Este sólido foi purificado por meio de lavagem com acetato de etila-hexano dando 2,50 g (60,7 %) do composto (8-6).
Massa m/z: 253 (M4-), 162,91 (base), 65 IR(KBr): 3184, 1749, 1698, 1540, 1410, 1248, 1100 cm'1 RMN (CDC13): 2,84—2,88 (d, J = Ι,ΟΗζ, 2,4Hz, 15,1Hz, 1H), 3,39-3,44 (d, J = 2,4Hz, 5,4Hz, 14,8Hz, 1H), 4,68 (d, J = 4,9Hz, 14,9Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,09 (bs, 1H), 6,97 (d, J = 2,9Hz, 7,8Hz, 2H), 7,28-7,44 (m, 7H) Referência 4-f Síntese de (4S>4- Γ4-fbenzilóxilfenill-1 -(4-fluorofenil)azetidino-2-ona A uma solução do composto (8-6) (1,00 g) em diclorometano (10 ml) adicionou-se trietilamina (0,8 ml), ácido 4-fluorofenilborônico (1,11 g) e acetato de cobre (0,75 g). A mistura foi refluxada durante 48 h e evaporada sob pressão reduzida. O residue foi repartido em acetato de etila (50 ml) e água (50 ml). A camada de água foi extraída com acetato de etila (50 ml X 3). Os extratos combinados de acetato de etila foram lavados sucessivamente com água (50 ml), ácido clorídrico a 10 % (50 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml), e salmoura (50 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (benzeno/éter = 12/1) dando um sólido, que foi recristalizado de acetato de etila-hexano dando 1,06 g (77,3 %) do composto objetivo (8-26).
Massa m/z: 347 (M+), 256, 210, 137, 91 (base), 65 IR (KBr): 1731, 1620, 1506, 1380, 1242 cm'1 RMN [H (CDC13): 2,93 (d, J = 3,0Hz, 15,2Hz, 1H), 3,52 (d, J = 5,4Hz, 15,2Hz, 1H), 4,93 (d, J = 2,4Hz, 5,4Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,90-6,99 (m, 4H), 7,24-7,43 (m, 9H) Referência 4-g Síntese do composto (8-27Í (4S)-1-(4-fluorofenil)-4-(hidroxifenil)azetidino-2-ona Uma solução do composto 8-26 (2,00 g) obtido acima etapa referência 4-f em acetato de etila-metanol (50 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente durante 9 h na presença de 5 % de paládio sobre carbono (0,20 g). Após remoção do catalisador através de um tablete de Celite, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio/acetona = 10/1) dando 1,36 g (91,9 %) do composto (8-27).
Massa m/z : 257 (M+), 214, 120 (base), 91,58 IR(KBr): 3106, 1707, 1620, 1503, 1453, 1383, 1257, 1218 cm'1 RMN (CDC13): 2,93(d, J = 2,4Hz, 15,7Hz, 1H), 3,53 (d, J = 5,9Hz, 15,2Hz, 1H), 4,94 (d, J = 2,9Hz, 5,4Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,3Hz, 2H), 6,93 (s, J = 8,8Hz, 2H), 7,23-7,27 (m, 4H) Referência 4-h Síntese de sulfonato de 4-[Y2SVl-f4-ftuorofenil)-4-oxoazetidino-2-illfeniltrifluorometano A uma suspensão do composto (8-27) (0,35 g) em diclorometano (10 ml) adicionou-se piridina (0,12 ml) e anidrido trifluorometanossulfônico (0,26 ml) a 0°C. A mistura foi agitada durante lhe despejada em água gelada (20 ml). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 ml X 2). Os extratos combinados de acetato de etila foram lavados com ácido clorídrico a 10 % (20 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (40 ml), salmoura (30 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1/3) dando 0,48 g (90,7 %) do composto objetivo (8-28).
Massa m/z : 389 (M+), 347, 252,214, 186, 137, 119 (base), 69 IR(KBr): 1734, 1509, 1416, 1383, 1248, 1212, 1131, 900 cm'1 RMN *H (CDC13): 2,94 (d, J = 2,5Hz, 15,2Hz, 1H), 3,16 (d, J = 5,9Hz, 15,2Hz, 1H), 5,04 (d, J = 2,5Hz, 5,4Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,8Hz, 2H), 7,21—7,25 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,0Hz, 6,8Hz, 2H), 7,45 (d, J = 2,2Hz, 6,8Hz, 2H) Referência 4-i Síntese do composto (8-29) (4S)-4-[4-{(2S,5S,3R,4R,6R)-6-[(benzilóxi)metil]-3,4,5-tribenzilóxi)peridro-2H-piran-2-il]metil)fenil]-1 -(4-fluorofenil)azetidino-2-ona A uma solução do composto (8-28) (0,32 g) em tetraidrofurano (4,1 ml) adicionou-se 9-BBN 0,5 M em tetraidrofurano (3 ml) e a mistura foi refluxada durante 6 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, solução de fosfato de potássio 3 M (0,6 ml), tetraidrofurano (4,7 ml), o composto obtido na referência 4-h (0,22 g) e PdCl2 (dppf) (0,042 g) foram adicionados à mistura e a mistura resultante foi agitada a 50°C durante 16 h. À mistura adicionou-se água (30 ml) e acetato de etila (30 ml) e a mistura resultante foi filtrada através de um tablete de Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila (30 ml X 2). Os extratos combinados de acetato de etila foram lavados com água (30 ml X 2) e salmoura (30 ml), secados sobre sulfato de sódio anidro e evaporados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1/4) dando 0,209 g (45,4 %) do composto (8-29).
Massa (ESI) m/z: 800 (M+Na(23))+ IR(KBr): 2896, 1746, 1509, 1377, 1095, 1068, 750 cm'1 RMN *H (CDC13): 2,69-2,75 (d, J = 7,8Hz, 14,7Hz, 1H), 2,89 (d, J = 2,5Hz, 15,1Hz, 1H), 3,12 (d, J = 1,5Hz, 14,2Hz, 1H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 2H), 3,59-3,74 (m, 8H), 4,45-4,64 (m, 4H), 4,81-4,94 (m, 5H), 6,90 (t, J = 8,8Hz, 2H), 7,19-7,35 (m, 26H) Referência 4-i Síntese do composto (8-301 3- {(4S,3R)-4-[4- {(2S,5S,3R,4R,6R)-6-(benziloximetil)-3,4,5-tribenzilóxi}peridro-2H-piran-2-il]metil)fenil]-l-(4-fluorofenil)oxoazetidino-3-il}propionato de metila A uma solução de diisopropilamida de lítio 2 M (1,3 ml) em tetraidrofurano (3 ml) adicionou-se uma solução do composto (8-29) (1,00 g) em tetraidrofurano (1,5 ml) a -78°C e a mistura foi agitada durante lhe adicionou-se uma solução de acrilato de metila (0,132 g) em tetraidrofurano (2 ml) à mistura. A mistura resultante foi agitada durante 0,5 h e a mistura foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (30 ml) e extraída com acetato de etila (60 ml X 2). Os extratos combinados de acetato de etila foram lavados com água (50 ml), secados sobre sulfato de sódio anidro e evaporados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1/4) dando 0,793 g (71,8 %) do composto (8-30).
Massa (ESI) m/z : 864 (M+l)+ IR(KBr): 2854, 1740, 1509, 1452, 1362, 1215, 1140, 1098 cm'1 RMN !H (CDCI3): 2,19-2,23 (m, 2H), 2,47-2,59 (m, 2H), 2,72 (d, J = 8,8Hz, 14,6Hz, 1H), 3,04-3,13 (m, 2H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,61-3,74 (m, 4H), 4,47-4,63 (m, 5H), 4,81-4,94 (m, 4H), 6,90(t, J = 8,8Hz, 2H), 7,15-7,35 (m, 26H) Referência 4-k Síntese do composto (8-3 Π (4S,3R)-4- [4-({(2S,5S,3R,4R,6R)-6-(benzilóxi)metil}-3,4,5- tribenzilóxi)peridro-2H-piran-2-il]metil)fenil]-l-(4-fluorofenil)-3-[3-(4- fluorofenil)-3-oxopropil]azetidino-2-ona A uma solução do composto (8-30) (1,75 g) em tetraidrofurano-metanol (20 ml) adicionou-se água (5 ml) e hidróxido de lítio (0,084 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi acidificada por meio da adição de ácido clorídrico a 10 % e extraída com acetato de etila (30 ml X 3). Os extratos combinados de acetato de etila foram concentrados sob pressão reduzida, e o resíduo foi passado através de uma pequena coluna de sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1/1) dando o produto bruto que foi submetido à reação seguinte sem mais purificação. A uma solução do composto obtido acima em diclorometano (8,4 ml) adicionou-se cloreto de oxalila 2 M (0,84 ml) em diclorometano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Remoção do solvente orgânico deu o cloreto de ácido bruto. A uma suspensão de cloreto de zinco (0,368 g) em tetraidrofurano (8 ml) adicionou-se brometo de 4-fluorofenilmagnésio, preparado a partir de magnésio (0,084 g) e 4-bromofluorobenzeno (0,47 g) em tetraidrofurano (8 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante lhe adicionou-se tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0,068 g) a 10°C. Após a mistura ter sido agitada durante 5 min, adicionou-se o cloreto de ácido obtido acima em tetraidrofurano (7 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, e depois extinta com ácido clorídrico a 10 % (20 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml X 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml X 2) e salmoura (50 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1/5) dando 0,910 g (73,7 %) do composto (8-31).
Massa (ESI) m/z: 551 (M+Na(23)+1)+ IR(KBr): 2920, 1746, 1690, 1610, 1310, 1280, 1240, 1100 cm'1 RMN ’H (CDC13): 2,23~2,42(m, 2H), 2,72 (d, J = 8,8Hz, 14,7Hz, 1H), 3,09-3,74 (m, 11H), 4,46 4,63 (m, 4H), 4,66 (d, J = 2,5Hz, 1H), 4,81-4,94 (m, 4H), 6,91 (t, J = 8,8Hz, 2H), 7,11 (t, J = 8,3Hz, 2H), 7,33-7,89 (m, 26H), 7,96-8,00 (m, 2H) Exemplo 5 Síntese do composto (26) (4S,3 R)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2il]metil)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]azetidino-2-ona A uma solução do composto (8-31) (0,27 g) em diclorometano (5,4 ml) adicionou-se tribrometo de boro 1 M em diclorometano (1,8 ml) a -78°C e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura foi despejada em água gelada (30 ml) e extraída com clorofórmio (30 ml X 3). Os extratos combinados de clorofórmio foram lavados sucessivamente com água (50 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml), e salmoura (50 ml), secados sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio/metanol = 8/1) dando 0,147 g (89,1 %) do composto (26).
Massa (ESI) m/z: 568 (M+l)+ IR(KBr): 3400, 2902, 1737, 1680, 1596, 1506, 1386, 1224, 1152, 1134, 1086 cm'1 RMN JH (CD3OD): 2,28-2,34 (m, 2H), 2,74 (d, J = 8,3Hz, 14,6Hz, 1H), 3,09-3,39 (m, 10H), 3,64 (d, J = 5,3Hz, 11,7Hz, 1H), 3,78 (d, J = 2,4Hz, 11,7Hz, 1H), 4,95 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,01-7,05 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,27-7,38 (m, 6H), 8,06-8,10 (m, 2H) Exemplo 6 Síntese do composto (22) 3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-(4S,3R)-4(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)- 3,4,5-triidróxi-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metil)fenil)-l-(4- fluorofenil)azetidino-2-ona A uma solução do composto (8-32) (0,061 g) em diclorometano (0,6 ml) adicionou-se o composto (26) (0,115 g) em diclorometano (2,8 ml) a -20°C e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura foi extinta através da adição de metanol (2 ml) e agitada durante 1 h. Adicionou-se acetato de etila (30 ml) e ácido clorídrico a 10 % (30 ml) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 ml X 3). A camada orgânica foi lavada com água (30 ml X 3) e salmoura (50 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio/metanol = 10/1) dando 0,089 g (77,1 %) do composto (22).
Massa (ESI) m/z: 570 (M+l)+ IR(KBr): 3370, 2902, 1725, 1506, 1389, 1218, 1083, 1011 cm'1 RMN !H (CD3OD): 1,88-1,99 (m, 4H), 2,76 (d, J = 8,3Hz, 14,2Hz, 1H), 3,09-3,40 (m, 7H), 3,64 (d, J = 5,4Hz, 11,5Hz, 1H), 3,79 (d, J = 2,0Hz, 11,7Hz, 1H), 4,65 (dt, J = 4,8Hz, 6,4Hz, 1H), 4,85 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,00-7,09 (m, 4H), 7,29-7,40 (m, 8H) Exemplo 7 Síntese do composto 18-33) (4S,3R)-4-[4-{(2S,5S,3R,4R,6R)-6-[(Benzilóxi)metil]-3,4,5- tribenzilóxi)peridro-2H-piran-2-il]metil)fenil)-l-(4-fluorofenil)-3-[(2E)-3-(4- fluorofenil)-2-propenil]azetidino-2-ona A uma solução do composto (8-29) em tetraidrofurano (3 ml) adicionou-se diisopropilamida de lítio diisopropilamida 2 M (0,6 ml) em tetraidrofurano a -78°C e a mistura foi agitada durante 30 min. Adicionou-se 1,8 ml de DMPU (1,3- dimetil-3,4-5,6-tetraidro-2(lH)-pirimidinona) à mistura e a mistura foi agitada Λ durante 30 min. A mistura de reação adicionou-se brometo de 4-fluorocinamila (0,111 g) em tetraidrofurano (1,5 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 30 min. A mistura de reação foi extinta com uma solução de solução saturada de cloreto de amônio (30 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml X 2). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (50 ml X 3), salmoura (50 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1/5) dando 0,253 g (64,4 %) do composto (8-33). Massa (ESI) m/z : 934 (M+Na(23))+ IR(KBr): 2890, 1746, 1509, 1383, 1359, 1224, 1137, 1098 cm'1 RMN *H (CDC13): 2,63-2,88 (m, 3H), 3,12 (d, J = 1,9Hz, 14,7Hz, 1H), 3,20-3,38 (m, 4H), 3,47-3,48 (m, 1H), 3,59-3,74 (m, 5H), 4,45-4,63 (m, 4H), 4,65 (d, J = 2,4Hz, 1H), 4,81-4,94 (m, 4H), 6,12 (dt, J = 6,8Hz, 14,6Hz, 1H), 6,45 (d, J = 14,7Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,8Hz, 2H), 6,95(t, J = 8,7Hz, 2H), 7,14-7,35 (m, 28H) Exemplo 8 Síntese do composto (25) 4-(4-{[(5S,2R,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-iljmetil} fenil)-(4S,3R)-1 -(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)propil]-azetidino-2-ona Uma solução do composto (8-33) (0,23 g) em metanol-tetraidrofiirano, (10 ml-) foi hidrogenada à temperatura ambiente durante 5 h na presença de 5 % de paládio sobre carbono (0,115 g). Após remoção do catalisador através de um tablete de Celite, o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio/metanol = 9/1) dando 0,113 g (81,1 %) do composto (25).
Massa (ESI) m/z: 554 (M+l)+ IR(KBr): 3394, 2908, 1737, 1506, 1386, 1218, 1089 cm'1 RMN !H (CD3OD): 1,88-1,95 (m, 4H), 2,66 (t, J = 7,3Hz, 2H), 2,75 (d, J = 8,3Hz, 14,2Hz, 1H), 3,09-3,40 (m, 7H), 3,64 (d, J = 5,8Hz, 11,7Hz, 1H), 3,78 (d, J = 2,5Hz, 11,7Hz, 1H), 4,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97-7,04 (m, 4H), 7,18-7,33 (m, 6H), 7,38 (d, J = 8,3Hz, 2H) Síntese do composto Γ11-3") 5-(4-aza-10,10-dimetil-3-dioxo-3-tiatriciclo[5,2,1,1,5]decano-4-il)-5-oxopentanoato de metila A uma solução de (R)-(+)-2,10-canforsultama (0,89 g) em tolueno (14 ml) adicionou-se hidreto de sódio (0,182 g) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. À mistura de reação adicionou-se 5-cloro-5-oxo-valerato de metila (0,816 g) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi extinta através da adição de cloreto de amônio saturado (40 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml X 2). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio/acetona = 40/1, depois acetato de etila/hexano = 1/2) dando 1,30 g (91,8 %) do composto (11-3). Massa m/z: 343 (M+), 312, 279, 129 (base), 101 IR(KBr): 2944, 1720, 1689, 1440, 1413, 1389, 1335, 1215, 1050 cm'1 RMN !H (CD3OD): 0,97 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,35-1,41 (m, 2H), 1,87-2,12 (m, 7H), 2,39 (t, J = 8,3Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4Hz, 2H), 3,46 (q, J = 4,4Hz, 2H), 3,67 (m, 3H), 3,85-3,88 (m, 1H) Referência 5-b Síntese do composto (11-10) (4R)-4- {(1 S)-(4-bromofenil[(4-fluorofenil)amino]metil)-5-(4-aza-10,10-dimetil-,3-dioxo-3-tiatriciclo[5,2,1,1,5]decano-4-il)-5-oxo-pentanoato de metila A uma solução de tetracloreto de titânio (0,23 ml) em diclorometano (10 ml) adicionou-se tetraisopropóxido de titânio (0,2 ml) a 0°C e a mistura foi agitada durante 5 min. O composto (11-3) (0,65 g) em diclorometano (3,5 ml) foi adicionado à mistura e agitado durante 5 min. Adicionou-se diisopropil-etilamina (0,72 ml) à mistura e agitou-se durante 1 h e depois resfnou-se a -20°C. Adicionou-se (lZ)-l-aza-2-(4-bromofenil)-l-(4-fluorofenil)eteno (1,15 g) em diclorometano (3,5 ml) a -20°C e a mistura resultante foi agitada durante 3 h. A mistura de reação foi extinta por meio de adição sucessiva de ácido acético (1 ml) em diclorometano (5 ml) e ácido clorídrico a 10 % (30 ml), e extraída com acetato de etila (50 ml X 2). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (50 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml), salmoura (50 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio/acetona = 50/11 depois acetato de etila/hexano = 1/2) dando 0,708 g (61,1 %) do composto (11-10).
Massa m/z: 622 (M+2)+, 620 (M+), 343, 278, 200, 135, 95 IR(KBr): 3376,2944, 1734, 1683, 1509, 1437, 1269, 1131, 1059, 1008 cm'1 RMN lH (CDC13): 0,95 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 1,24-1,39 (m, 2H), 1,60-2,04 (m, 5H), 2,28-2,33 (m, 2H), 3,45-3,57 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,79-3,91 (m, 1H), 4,56 (t, J = 9,3Hz, 1H), 4,95(d, J = 10,2Hz, 1H), 6,34-6,38 (τη, 2H), 6,71-6,76 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,3Hz, 2H) Referência 5-c Síntese do composto (11 -1Π 3- {(4S,3R)-4-(4-bromofenil)-1 -(4-fluorofenil)-2-oxoazetidino-3-il}propionato de metila A uma solução do composto (11-10) (0,52 g) em tolueno (10 ml) adicionou-se BSA (Ν,Ο-bistrimetilsililacetamida, 0,41 g) a 50°C e a mistura foi agitada durante 30 min. Adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio 1 M (0,84 ml) em tetraidrofurano e a mistura resultante foi agitada a 50°C durante 3 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi extinta com metanol (1 ml). A mistura foi agitada durante 5 min e depois adicionou-se ácido clorídrico a 10 % (15 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml X 2). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (50 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml), e salmoura (50 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1/3) dando 0,227 g (66,7 %) do composto (11-11).
Massa m/z : 407 (M+2)+,405 (M*), 270, 208, 169, 129 (base), 95 IR(KBr): 2938, 1758, 1503, 1440, 1371, 1233, 1101 cm’1 RMN ‘H (CDC13): 2,21-2,56 (m, 2H), 2,49-2,61 (m, 2H), 3,08-3,12 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,66 (d, J = 2,5Hz, 1H), 6,92-6,97 (m, 2H), 7,18-7,22 (xn, 4H), 7,51 (d, J = 1,9Hz, 6,3Hz, 2H) Referência 6 Síntese do composto Π2-4) 3-{(4S,3R)-4-[4-(3-{(2S,5S,3R,4R,6R)-6-(benziloximetil)-3,4,5-(tribenzilóxi) peridro- 2H-piran-2-il)-1 -propeno)fenil]-1 -(4-fluorofenil)oxoazetidino-3 -iljpropionato de metila A uma solução do composto (11-11) (575 mg) e 3-(2,3,4,6-tetra-o-benzil-p-D-glucopiranosil)-1 -propeno (1,2 g) em trietilamina (5 ml) adicionou-se tri-o-tolilfosfino (43 mg) e acetato de paládio (16 mg). A mistura foi agitada a 100°C durante 13 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (50 ml) e a camada de acetato de etila foi lavada com ácido clorídrico a 10 %, salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1/4) dando 1,1 g (87,0 %) do composto (12-4).
Este composto pode ser usado como um intermediário para a síntese do composto ilustrado na fórmula geral (I) na referência 4-1, 4-j, e 4-k, e no exemplo 5, 6, 7 e 8.
Massa (ESI) m/z : 890 (M+l)+ IR (puro): 3016, 2896, 1741, 1503, 1371, 1215, 1092, 831, 747 cm'1 RMN ]H (CDC13): 2,23(q, J = 7,8Hz, 2H), 2,44-2,60 (m, 4H), 3,11 (m, 1H), 3,33-3,44 (m, 3H), 3,58-3,75 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 4,54-4,94 (m, 9H), 6,38 (m, 2H), 6,91-7,32 (m, 28H) Referência 7 Síntese do composto 50 (4S,3R)-3-[(3 S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4- {[(2S,5S,3R,4R,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)peridro-2H-piran-2-il]metoxipropil-3-il)fenil-1 -(4-fluorofenil)azetidino-2-ona A uma suspensão de hidreto de sódio (4,5 mg) em DMF (N,N-dimetilfotmamida, 1 ml) adicionou-se 2,3,4,6-o-tetrabenzil-l-deóxi-P-D-glucopiranosil metanol (62 mg) em DMF (3 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada durante 20 min. (4S,3R)-4-[4-(3-bromopropil)fenil]-3-[(3S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-2-azetidino-2-ona (57 mg) em DMF (3 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi despejada em água gelada (20 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml X 2). A camada orgânica foi lavada com água (30 ml X 2) e salmoura (40 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. Uma solução do resíduo em tetraidrofiirano-metanol (1/1) (10 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente durante 9 h na presença de 5 % de paládio sobre carbono (50 mg). Após remoção do catalisador, o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio/metanol = 10/1) dando 43 mg (61,2 %) do composto 50.
Massa (ESI) m/z : 628 (M+l)+ IR (puro): 3388, 2902, 1734, 1509, 1389, 1218, 1080 cm'1 RMN (CD3OD): 1,87-1,97 (m, 6H), 2,73 (t, J = 7,4Hz, 2H), 3,10-3,5 (m, 1H), 3,12-3,39 (m, 5H), 3,52-3,57 (m, 2H), 3,53-3,69 (m, 2H), 3,78 (d, J = 2,0Hz, 10,7Hz, 1H), 3,87 (d, J = 1,0Hz, 10,5Hz, 1H), 4,64 (bt, 1H), 4,85 (d, J = 2,5Hz, 1H), 7,00-7,09 (m, 4H), 7,27-7,37 (m, 6H) Exemplo 9 Síntese do composto 19-9 (4S)-4-(4-{[(2S,5S,3R,4R,6R)-6-(benzilóxi)metil-3,4,5-tribenzilóxi]peridro-2H-piran-2-il} etil-fenil)-l -fenil-azetidino-2-ona Referência 8-a Síntese do composto (19-6) (3R)-3-(4-Bromofenil)-3-hidróxi-N-fenilpropanamida A uma solução de 3-(4-bromofenil)-3-oxo-N-fenilpropanoamida (950 mg) em etanol-diclorometano (3:1,4 ml) adicionou-se catalisador de RuCl2[(S)-BINAP] (dicloro[(S)-(-)-2,2,-bis-(difenilfosfino)-1, r-binaftil]rutênio(II)) (12 mg). A mistura foi hidrogenada assimetricamente catalítica a 100°C durante 6 h sob atmosfera de H2 de 5 átomos. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. Os cristais resultantes foram corrigidos [? coletados] e secados dando 725 mg (rendimento de 76 %, rendimento assimétrico de 99 % e.e.) do composto (19-6). p.f. = 210-212°C [α]°:+33,0 (c = 1,0, THF) Massa m/z: 319 (M+), 183, 157, 135, 93 (base), 65 IR (KBr): 3316, 1614, 1599, 1530, 1443, 1368, 1065, 693 cm*1 RMN *H (DMSO): 2,69 (dd, J = 4,4Hz, 14,2Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 8,8Hz, 14,2Hz, 1H), 5,16 (η, 1H), 5,69 (d, J = 4,4Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,3Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,8Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7,8Hz, 2H) Referência 8-b Síntese do composto Π9-71 (4S)-4-(4-Bromofenil)-1 -fenil-azetidino-2-ona A uma solução do composto (19-6) (500 mg) em tetraidrofurano (7 ml) adicionou-se DIAD (diisopropilazodicarboxilato) (0,67 ml) e PPh3 (479 mg) a -78°C. A mistura foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 4 h. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1/5 a 1/2) dando 260 mg (55,2 %) do composto 19-7.
p.f. = 113-115°C
[a]D:-146,0 (c = 1,0, CHC13) Massa m/z: 301 (M+), 260, 184, 103, 77 (base) IR (KBr): 1728, 1599, 1485, 1377, 1149, 828, 750 cm'1 RMN [H (CDC13): 2,91 (dd, J = 2,9Hz, 15,1Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 5,4Hz, 15,1Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 2,4Hz, 5,9Hz, 1H), 7,04-7,52 (m, 9H) Síntese do composto (Ί9-91 A uma solução de Zn(Cu) (106 mg) em tetraidrofarano-HMPA (3:1, 4 ml) adicionou-se o composto (19-8) (1,0 g), e a mistura foi refluxada durante 3 h. Adicionou-se acetato de paládio (1,7 mg) e 2-(di-ter-butilfosfino)bifenila (4,4 mg) à mistura a 0°C. Após 5 min, o composto (19-7) (223 mg) foi adicionado, e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. Adicionou-se 10 % de HC1 aquoso (50 ml) e acetato de etila (30 ml) à mistura, e filtrou-se. O filtrado foi extraído com acetato de etila (50 ml X 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1/4) dando 480 mg (84,3 %) do composto (19-9). p.f. = 95-97°C [a]D: -61,2 (c=l,0, CHC13) ESI-MS (m/z): 796 (M+Na)+, 774 (M+l)+ IR(KBr): 2854, 1749, 1599, 1497, 1452, 1371, 1212, 1068 cm'1 RMN !H (CDC13): l,71-l,75(m, 1H), 2,04-2,10 (m, 1H), 2,63-2,74 (m, 1H), 2,81-2,87 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 2,4Hz, 15,1Hz, 1H), 3,18-3,22 (m, 1H), 3,29 (t, J = 13,1 Hz, 1H), 3,36-3,40 (m, 1H), 3,53 (dd, J = 5,9Hz, 15,1Hz, 1H), 3,59-3,75 (m, 4H), 4,55-4,66 (m, 4H), 4,80-4,88 (m, 4H), 4,96-4,98 (m, 1H), 7,02 (t, J = 6,8Hz, 1H), 7,14-7,37 (m, 28H) Efeito da invenção Esta invenção refere-se a compostos inéditos de β-lactama que são metabolicamente e hidroliticamente estáveis contra β-glicosidases, ácidos e bases e apresentando C-glicosídeos nas moléculas e que exercem fortes efeitos redutores do colesterol no plasma, e úteis como agentes hipolipidêmicos no plasma.
Claims (7)
1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a seguinte fórmula geral (I): em que: Ab A3 e A4 são, cada um, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila apresentando um a cinco átomos de carbono, um grupo alcóxi apresentando um a cinco átomos de carbono, e A4 é um grupo da fórmula -COORi, a fórmula (b) a seguir: A], A3 e A4 são a seguinte fórmula (a): em que, Ri é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo um ou dois átomos de carbono; R2 é um grupo -CH2OH ou um grupo -COOH; R3 é um grupo -OH ou um grupo -OAc, R4 é um grupo -(CH2)kR5(CH2)i- em que, 0<(k+l)<10, além disso R5 é uma ligação simples, -CH=CH-, -OCH2-, -CO- ou -CH(OH)-, e R4 se conecta com um anel de tetraidropirano por ligação carbono-carbono e um de Aj, A3 e A4 na fórmula (I) deve ser o grupo na fórmula (a) indicada acima, além disso, A2 é um grupo alquileno tendo um a cinco átomos de carbono, um O-alquileno tendo dois a cinco átomos de carbono, um grupo alquileno substituído por um grupo OH tendo dois a cinco átomos de carbono ou um grupo alquileno substituído por um grupo oxo tendo dois a cinco átomos de carbono, p, q ou r são 0, 1 ou 2, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis
2. Método de preparação dos compostos de fórmula geral (I), como definidos na reivindicação 1, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que compreende reações de Staudinger ou de Mannich dos compostos de fórmula geral (II): em que: Als A2, R3 e p são como definidos na reivindicação 1; X é grupo de saída selecionado do grupo consistindo de átomo de halogênio e sultama isotiazolidonila opticamente ativa, e os compostos de fórmula geral (III): em que: A3, A4, R3, q e r são definidos como indicado previamente.
3. Método de preparação dos compostos de fórmula geral (I), como definidos na reivindicação 1, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que compreende reação de um ânion proveniente dos compostos de fórmula geral (IV): em que: q, r, A3, A4 e R3 são definidos como indicado previamente, e os compostos de fórmula geral (V): (V) em que: Aj, A2, peR3 são definidos como indicado previamente, e X é um grupo se saída selecionado do grupo consistindo de um átomo de halogênio e sultam opticamente ativa, na presença de base.
4. Método de preparação dos compostos de fórmula geral (I), como definidos na reivindicação 1, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que compreende a ciclização dos compostos de fórmula (VI): (VI) em que p, q, r, A1? A2, A3, A4 e R3 são definidos como indicado previamente, e Y é sultama isotiazolidonila opticamente ativa, para produzir os compostos de fórmula geral (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. Método de preparação de compostos de fórmula geral (VII) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (VII) em que, A\ e A4 são átomos de hidrogênio, átomo de halogênio, um grupo alquila tendo um a cinco átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo um a cinco átomos de carbono, A4 é um grupo da fómrula —COORi, a fórmula (b) a seguir: (b) em que, Rj é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo um ou dois átomos de carbono, Ai e A3 são a fórmula (a) a seguir: (a) em que, R2 é um grupo -CH2OH ou um grupo -COOH, R3 é um grupo -OH ou um grupo -OAc, R4 é um grupo -(CH2)kR5(CH2)r em que, 0<(k+l)<10, além disso R5 é uma ligação simples, -CH=CH-, -OCH2-, -CO- ou -CH(OH)-, e R* se conecta com um anel de tetraidropirano por ligação carbono-carbono e um de A], A3 e A4 na fórmula (I) deve ser o grupo na fórmula (a) indicada acima, além disso, A2 é um grupo alquileno tendo um a cinco átomos de carbono, um O-alquileno tendo dois a cinco átomos de carbono, um grupo alquileno substituído por um grupo OH tendo dois a cinco átomos de carbono ou um grupo alquileno substituído por um grupo oxo tendo dois a cinco átomos de carbono, p, q ou r são 0, 1 ou 2, R7 é uma ligação simples, -CH=CH-, -OCH2-, 0<k’<l 0, caracterizado pelo fato de que compreende reação de acoplamento dos compostos de fórmula geral (VIII) (VIII) em que: Ai, A2, A4, R3, p, qer são definidos como indicado previamente; Z é um grupo de saída selecionado do grupo consistindo de átomo de halogênio e triflato; e p, q ou r são 0, 1 ou 2 e 0<k’<10, e os compostos de fórmula (IX) (IX) em que: 1, R2 e R3 são definidos como indicado previamente; R^ é um átomo de halogênio, -CH=CH-, -CH2OH.
6. Agentes hipocolesterolêmicos no soro, caracterizados pelo fato de que contêm os compostos de fórmula geral (I), como definidos na reivindicação 1, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. Agentes hipocolesterolêmicos no soro, caracterizados pelo fato de que contêm os compostos de fórmula geral (I), como definidos na reivindicação 1, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e inibidores de β-lactamase.
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| US8623873B2 (en) * | 2007-06-28 | 2014-01-07 | Intervet Inc. | Substituted piperazines as CB1 antagonists |
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| WO2020191163A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of increased lipid levels with sterol regulatory element binding protein cleavage-activating protein (scap) inhibitors |
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| AU2024335101A1 (en) | 2023-08-29 | 2026-02-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of muscle disorder with folliculin interacting protein 1 (fnip1) inhibitors and/or folliculin (flcn) inhibitors |
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| SK282164B6 (sk) * | 1992-09-18 | 2001-11-06 | Merck & Co., Inc. | Spôsob výroby beta-metylkarbapenémových medziproduktov, medziprodukty na vykonávanie tohto postupu a spôsob výroby medziproduktov |
| US5412092A (en) * | 1993-04-23 | 1995-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted 2-azetidinones |
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| PT877750E (pt) * | 1995-10-31 | 2002-09-30 | Schering Corp | 2-azetidinonas substituidas por acucar uteis como agentes hipocolesterolemiantes |
| AU7472896A (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-22 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-({phenyl or 4-fluorophenyl})-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon |
| AU2002231688A1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-07-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
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