ES2354596T3

ES2354596T3 - Sistema transdérmico de administración de fármacos para ingrediente activo líquido.

Info

Publication number: ES2354596T3
Application number: ES09252233T
Authority: ES
Inventors: Alejandro Scasso; Francisco Stefano; Paula Forlano
Original assignee: Amarin Technologies SA
Current assignee: Amarin Technologies SA
Priority date: 2008-10-02
Filing date: 2009-09-18
Publication date: 2011-03-16
Anticipated expiration: 2029-09-18
Also published as: MX2009010561A; CA2678320A1; EP2172194A1; DE602009000290D1; CA2678320C; EP2172194B1; US20100087768A1; ATE485035T1; AR073704A1; BRPI0904016A2

Abstract

Un dispositivo monolítico para la administración transdérmica de un ingrediente activo farmacéutico que es líquido a 25ºC, teniendo el dispositivo una capa de matriz adhesiva que incluye: dicho ingrediente activo farmacéutico que se selecciona de selegilina y rivastigmina, un adhesivo sensible a presión de polímero acrílico que tiene un valor de resistencia a la cizalladura de entre 1,5 y 15 horas, y un coadyuvante no volátil seleccionado de escualeno y trietilcitrato presente en la capa en una cantidad del 1 al 15% en peso, no conteniendo la capa de matriz adhesiva componente alguno que actúe como agente reticulante para el polímero acrílico, teniendo el dispositivo además una película de refuerzo en una primera cara de la capa adhesiva y un revestimiento antiadherente en una cara opuesta de la capa adhesiva.

Description

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ANTECEDENTES

Campo de la Invención:

: [0001] La presente invención se refiere a un dispositivo transdérmico que contiene un fármaco que es líquido a temperatura ambiente, seleccionado de entre selegelina y rivastigmina, y que puede ser parcialmente volátil a la temperatura del 10 procedimiento durante la fabricación del dispositivo. En particular, la presente invención busca proporcionar un dispositivo transdérmico de administración de fármacos en el que se minimice la pérdida de fármaco durante su fabricación mientras que se mantienen las propiedades adhesivas y de uso.

15

Descripción de la técnica relacionada:

: [0002] La administración transdérmica de fármacos proporciona muchas ventajas sobre otras vías de administración. Las ventajas de los sistemas transdérmicos incluyen comodidad, terapia ininterrumpida, cumplimiento terapéutico mejorado del paciente, reversibilidad de los efectos en caso de acontecimientos adversos (por 20 retirada del sistema de la piel), eliminación del efecto de “primer paso hepático”, alto grado de control sobre la concentración sanguínea de cualquier fármaco particular y reducción consiguiente de algunos efectos secundarios relacionados con el tratamiento oral.

: [0003] Aunque los sistemas transdérmicos tienen muchas ventajas, los fármacos 25 que son líquidos a temperatura ambiente tienen varios problemas cuando se incorporan en esos dispositivos. Uno de los problemas es una pérdida parcial del fármaco activo durante una etapa de secado en la fabricación de los parches, que habitualmente se realiza entre 50-100ºC. Otro problema relacionado con muchos fármacos que son líquidos a 25ºC es su efecto plastificante sobre la matriz 30 polimérica que da como resultado una insuficiencia de las propiedades adhesivas y de uso.

: [0004] Las Patentes US 5462746 y EP 0593807, de LTS, describen un parche para

: la administración transdérmica de ingredientes volátiles farmacéuticamente activos que proporciona un sistema multielemento para evitar la pérdida de fármaco durante su fabricación. El sistema tiene una primera capa adhesiva sensible a presión (PSA) en la que el fármaco volátil se carga como una sal no volátil fisiológicamente aceptable del mismo, y una segunda capa PSA, con un compuesto 5 que contiene un grupo amino para liberar la base libre de su sal.

: [0005] Los sistemas multicapa siempre aumentan el coste y tienen una fabricación más compleja que los sistemas monocapa.

: [0006] La Patente US 6316022, de Noven, describe una composición transdérmica para fármacos que son líquidos a temperatura ambiente. Los inventores 10 descubrieron que si la composición está libre de agua y líquidos que tienen un punto de ebullición normal (a) opcionalmente por debajo de las temperaturas de procesamiento y (b) superior a o igual a la temperatura del fármaco activo, no experimenta la pérdida sustancial del fármaco activo durante la producción de un sistema transdérmico. También descubrieron que cuando se usan polímeros que 15 tienen una alta resistencia a la cizalladura en la matriz polimérica en un sistema transdérmico de administración de fármacos, la resistencia a la cizalladura de la matriz polimérica resultante no se reduce significativamente debido al efecto plastificante de fármacos líquidos.

: [0007] Los polímeros con alta resistencia a la cizalladura tienen la desventaja de 20 producir el fenómeno denominado “pegajosidad en seco” que consiste en una pérdida de adhesividad inmediatamente después del primer contacto del adhesivo con la superficie debida. Este inconveniente, una vez producido, no permite que el adhesivo se vuelva a pegar. Las Patentes US 7070808 y US 7150881, de Mylan, se refieren a dispositivos transdérmicos de fármacos altamente plastificantes tales 25 como selegilina. Como en el documento US 6316022, también describen un sistema que está libre tanto de agua como de líquidos distintos del fármaco activo que tengan un punto de ebullición (i) por debajo de dicha temperatura de procesamiento predeterminada y (ii) igual a o superior al punto de ebullición del fármaco activo. Al contrario que el documento US 6316022, describen que una 30 pequeña clase de formulaciones adhesivas basadas en acrílico pueden usarse para mantener las propiedades adecuadas con fármacos altamente plastificantes; estos adhesivos poliméricos acrílicos tienen composiciones similares. Todos los

: adhesivos que encontraron con un comportamiento adecuado incluyen agentes reticulantes, que pueden provocar la interacción química entre los ingredientes del dispositivo. El Ejemplo 15 del documento US 7150881 es un parche en el que el adhesivo tiene de por sí un valor de resistencia a la cizalladura bajo de una hora y tiene un valor de resistencia a la cizalladura de 3,1 min cuando se incorpora 5 selegilina al 13%. En el Ejemplo 15, están presentes en el adhesivo selegilina al 5% y propilenglicol (PG) al 10%. El parche era poco satisfactorio debido a la transferencia de adhesivo.

: [0008] La presente invención proporciona dispositivos transdérmicos que contienen un ingrediente activo farmacéutico seleccionado de entre rivastigmina y 10 propargilaminas tales como selegelina.

: [0009] La selegilina es un fármaco autorizado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson de fase temprana y de la depresión. Otros usos potenciales incluyen la demencia senil, narcolepsia, ADHD y como nootrópico y neuroprotector. En dosis terapéuticas es un inhibidor selectivo irreversible de la MAO-B; sin embargo a 15 mayores dosis pierde su especificidad y también inhibe la MAO-A. A dosificaciones de hasta aproximadamente 10 mg diariamente, la selegilina conserva su selectividad por la isoenzima MAO de tipo B; pero también es un inhibidor reversible débil de la isoenzima MAO de tipo A. La selegilina se usa para el tratamiento del Parkinson, como un complemento de la levodopa/carbidopa, en dosis de 10 mg 20 diarios por vía oral (divididos en dos tomas de 5 mg cada una). La selegilina se ha autorizado por vía transdérmica para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en un intervalo de dosis de 6 mg/24 h a 12 mg/24 h. El mecanismo de acción de la selegilina transdérmica como antidepresivo no se comprende en su totalidad, pero se supone que está relacionado con la potenciación de la actividad de 25 neurotransmisores de monoamina en el SNC que se produce como resultado de su inhibición de la actividad de la MAO. La rivastigmina es un inhibidor reversible de la colinesterasa (agente parasimpaticomimético o colinérgico) que se ha autorizado para el tratamiento de la demencia de leve a moderada del tipo del Alzheimer y de la demencia de leve a moderada asociada con la enfermedad de Parkinson. La 30 rivastigmina ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer por vía oral en un intervalo de dosis de 6 a 12 mg por día, siendo la dosis de partida de 1,5 mg dos veces al día. La dosificación oral de rivastigmina que ha

: demostrado ser eficaz en la enfermedad de Parkinson es de 3 a 12 mg diarios, administrados como dos tomas al día. El intervalo de dosis para la vía transdérmica varía entre 4,6 mg y 9,5 mg diariamente. Los pacientes que están con una dosis diaria total de <6 mg de rivastigmina oral se pueden cambiar a 4,6 mg/24 h por vía transdérmica. Los pacientes que están con una dosis diaria total de 6 a 12 mg de 5 rivastigmina oral se pueden cambiar a 9,5 mg/24 h de rivastigmina transdérmica. Los cambios patológicos en la demencia del tipo del Alzheimer y la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson implican rutas neuronales colinérgicas. Aunque se desconoce el mecanismo exacto de la acción de la rivastigmina, se postula que ejerce su efecto terapéutico aumentando la función colinérgica. Esto se 10 consigue por aumento de la concentración de acetilcolina a través de la inhibición reversible de su hidrólisis por la colinesterasa.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

: [0010] Los inventores han descubierto que determinados fármacos que son 15 líquidos a temperatura ambiente se pueden incorporar en un dispositivo transdérmico sin las desventajas mencionadas anteriormente.

: [0011] La adición de ciertos coadyuvantes no volátiles se ha descubierto ahora que reduce la pérdida del fármaco en el procedimiento de fabricación. Adicionalmente, y al contrario de lo que se ha descrito anteriormente, se ha descubierto que es 20 posible obtener dispositivos transdérmicos adecuados para ingredientes activos farmacéuticos que están en estado líquido a 25ºC usando adhesivos acrílicos con una resistencia a la cizalladura moderada, una pegajosidad elevada y sin agentes reticulantes.

: [0012] Uno de los objetivos de la presente invención es proporcionar un parche 25 para la administración transdérmica de determinados ingredientes activos farmacéuticos que son líquidos a 25ºC, que administra una dosis terapéuticamente aceptable del fármaco de una forma controlada, y que es sencillo y fácil de fabricar y que mantiene sus propiedades adhesivas y de uso. Los inventores han descubierto sorprendentemente que esto podría obtenerse en un dispositivo con un 30 PSA acrílico con resistencia a la cizalladura moderada y sin agentes reticulantes.

: [0013] Sorprendentemente, los inventores podían obtener mediante la presente invención un dispositivo transdérmico con una formulación simple, con pocas

: etapas de fabricación, buenas propiedades de adhesión y una pérdida minimizada de fármaco durante su fabricación, proporcionando una dosis terapéuticamente aceptable de fármaco. Un objetivo adicional es proporcionar un dispositivo en el que los componentes distintos del fármaco de la matriz tengan una interacción química mínima o reducida con el fármaco, maximizando de este modo la disponibilidad del 5 fármaco.

: [0014] De acuerdo con la invención, se proporciona un dispositivo monolítico para la administración transdérmica de un ingrediente activo farmacéutico que es líquido a 25ºC, teniendo el dispositivo una capa de matriz adhesiva que incluye:

dicho ingrediente activo farmacéutico que se selecciona de entre selegelina y 10 rivastigmina,

un adhesivo sensible a presión de polímero acrílico, sin agente reticulante que contiene un átomo metálico, teniendo el adhesivo un valor de resistencia a la cizalladura de entre 1,5 y 15 horas, y

un coadyuvante no volátil seleccionado de entre escualeno y trietilcitrato 15 presente en la capa en una cantidad del 1 al 15% en peso.

: [0015] El ingrediente activo farmacéutico se selecciona de entre selegelina y rivastigmina. La selegelina es una propargilamina. Las propargilaminas son un grupo conocido de compuestos farmacéuticos que incluyen selegilina y compuestos relacionados tales como pargilina y rasigilina. Típicamente, el ingrediente 20 farmacéutico está presente como la base libre.

: [0016] El coadyuvante no volátil se selecciona de entre escualeno y trietilcitrato. Más preferiblemente, el coadyuvante no volátil es escualeno, en vista de su interacción mínima con el ingrediente farmacéutico.

: [0017] Por adhesivo sensible a presión de polímero acrílico se entienden adhesivos 25 de poliacrilato que son polímeros o copolímeros de un monómero o monómeros seleccionados de entre ésteres del ácido acrílico y ésteres del ácido metacrílico. Pueden estar presentes otros monómeros, tales como ácido acrílico y acetato de vinilo. Típicamente, la cantidad de dichos otros monómeros no es más del 15% en peso, preferiblemente no más del 10% en peso. Típicamente, el copolímero 30 adhesivo se suministra por el fabricante en solución, pero el disolvente se excluye en las composiciones de las capas adhesivas proporcionadas en la presente memoria.

: [0018] Preferiblemente, el adhesivo sensible a presión de polímero acrílico tiene grupos funcionales carboxilo (-COOH) o hidroxilo (-OH) colgantes unidos a la cadena del polímero, puesto que se ha descubierto que dichos grupos funcionales son beneficiosos para evitar o reducir la irritación cutánea en dispositivos de la invención. 5

: [0019] Particularmente, se ha descubierto que un dispositivo en el que el adhesivo acrílico sensible a la presión tiene grupos funcionales carboxilo es el más adecuado para el control de la administración del componente activo.

: [0020] Preferiblemente la cantidad del coadyuvante está en el intervalo del 2 al 10%. El coadyuvante en exceso puede conducir a malas propiedades tales como 10 exudación y ausencia de homogeneidad.

: [0021] En una realización particularmente preferida de la invención, la capa de matriz adhesiva comprende:

selegilina como el ingrediente activo farmacéutico, presente al 7-13% en peso, más preferiblemente al 8-12,5% en peso, y 15

escualeno como el coadyuvante no volátil, presente al 1-10% en peso, más preferiblemente al 4-8% en peso, y

en la que el adhesivo sensible a presión de polímero acrílico tiene un valor de resistencia a la cizalladura en el intervalo de 1,5 a 3 horas y tiene grupos funcionales carboxilo. 20

: [0022] Más preferiblemente, la capa de matriz adhesiva comprende:

selegilina como el ingrediente activo farmacéutico, presente al 10-12,5% en peso, y

escualeno como dicho coadyuvante no volátil, presente al 4-6% en peso.

: [0023] Otra realización particularmente preferida de la invención es un dispositivo 25 en el que la capa de matriz adhesiva comprende:

rivastigmina como el ingrediente activo farmacéutico, presente al 12-30% en peso, más preferiblemente al 12-20% en peso, y

escualeno como el coadyuvante no volátil, presente al 1-10% en peso,

y en el que el adhesivo sensible a presión de polímero acrílico tiene un valor de 30 resistencia a la cizalladura en el intervalo de 1,5 a 3 horas y tiene grupos carboxilo.

: [0024] Más preferiblemente, en este dispositivo la capa de matriz adhesiva

: comprende:

rivastigmina como el ingrediente activo farmacéutico, presente al 16-30% en peso, más preferiblemente al 16-20% en peso, y

escualeno como el coadyuvante no volátil, presente al 2-5% en peso.

: [0025] El dispositivo de la invención típicamente y de forma convencional incluye, 5 junto con la capa de matriz adhesiva, una película de refuerzo en una primera cara de la capa adhesiva y un revestimiento antiadherente en una cara opuesta de la capa adhesiva. Un dispositivo monolítico es uno en el que solamente existe una sola capa de material que contiene el componente activo farmacéutico.

: [0026] La invención proporciona además un procedimiento de fabricación de un 10 dispositivo de la invención como se ha expuesto anteriormente, incluyendo el procedimiento:

preparar el compuesto del ingrediente activo farmacéutico, el adhesivo sensible a presión y el coadyuvante no volátil para obtener una mezcla homogénea vertiendo la mezcla homogénea sobre un revestimiento antiadherente, secando 15 el revestimiento antiadherente y la mezcla homogénea a una temperatura de entre 50 y 100ºC, para formar una capa adhesiva sobre el revestimiento antiadherente, y

aplicar una película de refuerzo a la capa adhesiva.

20

Breve descripción de los dibujos:

: [0027] Puesto que la presente invención es susceptible de realizarse de varias formas diferentes, a continuación se describen algunas realizaciones preferidas de la invención. No obstante, debería entenderse que la presente descripción debería considerarse como una ejemplificación de los principios de la invención pero no 25 tiene como objetivo limitar la invención a los ejemplos ilustrados específicamente.

: [0028] En los dibujos:

La Figura 1 es una vista esquemática de un dispositivo de administración transdérmica de acuerdo con la presente invención.

La Figura 2 y la Figura 3 muestran la penetración in vitro de selegilina a partir de 30 varias matrices adhesivas en el Ejemplo 4.

La Figura 4 muestra el porcentaje de pérdida de selegilina después del secado frente a la cantidad de coadyuvantes (Ejemplo 7).

La Figura 5 muestra el porcentaje de rivastigmina después del secado frente a la cantidad de coadyuvantes seleccionados (Ejemplo 8).

La Figura 6 muestra el perfil de liberación de selegilina a partir de un dispositivo de la presente invención frente a un producto comercial (Ejemplo 10).

La Figura 7 muestra la biodisponibilidad de selegilina de dos dispositivos de un 5 tamaño diferente de acuerdo con la presente invención (Ejemplo 11).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

: [0029] En los dispositivos transdérmicos descritos en la presente invención el fármaco activo, que es líquido a 25ºC, se distribuye homogéneamente en la matriz 10 polimérica adhesiva seleccionada.

: [0030] Esos dispositivos, fabricados con adhesivos de resistencia a la cizalladura moderada, pueden tener un equilibrio adecuado de propiedades adhesivas incluso cuando tienen una carga de fármaco de hasta el 20% o incluso de hasta el 30%. Dicho equilibrio de propiedades adhesivas y carga de fármaco hacen a un 15 dispositivo adecuado para usos terapéuticos.

: [0031] El uso de adhesivos con resistencia a la cizalladura moderada y alta pegajosidad permite que se obtenga un buen comportamiento de adhesión. Los adhesivos de alta resistencia a la cizalladura pueden producir potencialmente un “fenómeno de pegajosidad en seco” que se evita en la invención de los inventores. 20 Adicionalmente, la exclusión de adhesivos con alta resistencia a la cizalladura implica una mejor adhesividad a la piel y un producto más cómodo de usar por los pacientes. La expresión “adhesivos con una resistencia a la cizalladura moderada” se refiere a adhesivos con un valor de resistencia a la cizalladura superior a 1,5 horas e inferior a 15 horas (capacidad de retención: 4 psi a 72ºF) para el adhesivo 25 simple (que no contiene aditivo).

: [0032] Mediante la expresión “adhesivos con alta pegajosidad” se entienden adhesivos con un valor de pegajosidad de bucle superior a 35 oz/in2 (15 kPa) para el adhesivo simple. De acuerdo con FINAT* Test Methods (FTM) & Equipment Comments, FTM 9 - *FINAT es Féderation Internationale des fabricants et 30 transformateurs d'Adhésifs et Thermocollants sur papiers et autres supports.

: [0033] La exclusión de agentes reticulantes que contienen metales, particularmente agentes reticulantes con metales de transición, que actúan como catalizadores de

: varias reacciones químicas, tales como esterificación, transesterificación, oxidación y adición, evita la posibilidad de interacción química con el ingrediente activo del dispositivo y la consiguiente pérdida de potencia, formación de impurezas y problemas de estabilidad que reducen la aceptabilidad del producto resultante para uso humano y animal desde un punto de vista de la seguridad. Preferiblemente, la 5 capa de matriz adhesiva no contiene ningún componente que actúa como agente reticulante para el polímero acrílico.

: [0034] Los fármacos adecuados para su uso en la presente invención son rivastigmina y selegilina y compuestos relacionados como pargilina, rasagilina y propargilaminas estructuralmente relacionadas. Particularmente se prefieren 10 rivastigmina y selegilina.

: [0035] Se descubrió sorprendentemente que la adición de ciertos coadyuvantes no volátiles reduce la pérdida de fármaco activo durante su fabricación. La adición adicional de coadyuvantes seleccionados a adhesivos acrílicos con un valor de resistencia a la cizalladura inferior a 15 horas (capacidad de retención: 4 psi a 72ºF) 15 no altera el comportamiento adhesivo más allá de un límite aceptable. Son coadyuvantes adecuados para la presente invención escualeno y trietilcitrato. Sin desear quedar limitado a explicación teórica particular alguna, los inventores entienden que el coadyuvante no volátil funciona como competidor del fármaco activo para la evaporación, de modo que su presencia disminuye la pérdida del 20 fármaco.

: [0036] Particularmente, dentro de los coadyuvantes seleccionados anteriormente, el escualeno (SQ) y el trietilcitrato (TEC), en una cantidad en el intervalo del 1 al 15% en peso, preferiblemente del 2 al 15% en peso, más preferiblemente del 2 al 10% en peso, producen dispositivos de un tamaño cómodo que mantienen un 25 comportamiento adhesivo adecuado que reduce la pérdida de fármaco durante su fabricación.

: [0037] Adicionalmente, se descubrió inesperadamente que dentro de los adhesivos con una resistencia a la cizalladura de baja a moderada, aquellos con grupos funcionales como -COOH o -OH producen una menor irritación cutánea. Esto es 30 especialmente importante en el caso de la selegilina, debido a que puede producir irritación cutánea (véanse las referencias 1 y 2).

: [0038] Además, dentro de los adhesivos con resistencia a la cizalladura moderada

: y grupos funcionales como -COOH o -OH, aquellos con grupos funcionales -COOH permiten un mejor control en la liberación del fármaco que aquellos sin grupos funcionales o aquellos con funcionalidad -OH.

: [0039] Un dispositivo típico del tipo monolítico de la presente invención se muestra en la Figura 1. Incluye una capa de refuerzo 1 que actúa como protección para la 5 capa adhesiva sencilla 2. La capa adhesiva 2 está compuesta por un PSA de polímero acrílico que contiene el fármaco activo y un coadyuvante no volátil disuelto en el mismo. Al otro lado de la capa adhesiva 2 está el revestimiento antiadhesivo 3 que se separa antes de la aplicación del dispositivo sobre la piel.

: [0040] Un experto en la materia será capaz de seleccionar el material para la capa 10 de refuerzo a usar en la presente invención. Son ejemplos, que no son limitantes, de capas de refuerzo comerciales en la actualidad las siguientes: capa de polietileno con un espesor de entre 25 y 100 m (por ejemplo CoTran 9720 y CoTran 9711 de 3M), capa de poliolefina con un espesor de entre 25 y 100 m (por ejemplo CoTran 9722 de 3M), capa de etil-vinil acetato con un espesor de entre 25 15 y 100 m (por ejemplo, CoTran 9726 de 3M), capa de poliéster pigmentada con un espesor de entre 25 y 100 m (por ejemplo Scotchpack 9723 de 3M), capa de etil-vinil acetato con un espesor de entre 25 y 100 m (por ejemplo CoTran 9702 y CoTran 9728 de 3M), capa de espuma de poliolefina con un espesor de entre 250 y 2000 m (por ejemplo Foam Tape 1777, Foam Tape 1779, Foam Tape 9751 y 20 Foam Tape 9773), capa de espuma de cloruro de polivinilo con un espesor de entre 250 y 2000 m (por ejemplo Foam Tape 9772L), capa de poliuretano con un espesor de entre 25 y 100 m (por ejemplo Scotchpack 9701 de 3M), multilaminado de poliéster aluminizado y pigmentado, polietileno y etil-vinil acetato con un espesor de entre 25 y 100 m (por ejemplo Scotchpack 1006, Scotchpack 1009 y 25 Scotchpack 1109 de 3M), multilaminado de poliéster, polietileno y etil-vinil acetato con un espesor de entre 25 y 100 m (por ejemplo, Scotchpack 1220 de 3M), multilaminado de poliéster y etil-vinil acetato con un espesor de entre 25 y 100 m (por ejemplo, Scotchpack 9732 de 3M), algodón, poliéster, rayón, nylon y poliuretano, telas tejidas y no tejidas. 30

: [0041] Asimismo, como revestimiento antiadherente pueden usarse, entre otros, los siguientes: revestimiento de poliéster siliconizado con un espesor de entre 25 y 250 m (por ejemplo 1-5 PESTR 6200 P2, DCP-Lohja y Scotchpack 9742 de 3M),

: revestimiento de poliéster teflonado con un espesor de entre 50 y 250 m (por ejemplo Scotchpack 1022 de 3M) y un poliéster siliconizado y aluminizado con un espesor de entre 50 y 250 m (por ejemplo 1-3 MET-PESTR 6200 P2 DCP-Lohja).

: [0042] Los dispositivos de la invención se aplican preferiblemente en aquellas regiones del cuerpo lejos de mucosas o excesivamente queratinizadas (tales como 5 la palma de la mano o la planta del pie).

Descripción del procedimiento de fabricación:

: [0043] Básicamente, la fabricación de los presentes dispositivos para administración transdérmica, también conocidos como parches de fármaco en 10 adhesivo, implica las siguientes etapas:

: [0044] El polímero adhesivo (típicamente disponible en el mercado como una solución del polímero en un disolvente adecuado), el coadyuvante seleccionado y el fármaco activo líquido se preparan para formar un compuesto en un recipiente de un tamaño adecuado para obtener una mezcla homogénea que, una vez terminada, 15 se denomina masa de recubrimiento.

: [0045] La masa de recubrimiento se vierte sobre una película adecuada (generalmente es la película que actúa posteriormente como película de revestimiento antiadherente), se seca para eliminar todos los compuestos volátiles a temperatura o temperaturas en el intervalo de entre 50 y 100ºC y finalmente se 20 lamina en una película adecuada (generalmente en la película de refuerzo).

: [0046] Estas tres operaciones unitarias se realizan en un proceso continuo que produce un fármaco en una matriz adhesiva intercalada entre el revestimiento antiadherente y la película de refuerzo, también denominado laminado a granel.

: [0047] En una operación separada, el laminado a granel se convierte en parches 25 del tamaño deseado mediante corte con troquel o mediante otro procedimiento industrialmente aceptable para finalmente envasarse en un material de envasado adecuado tal como sobrecitos, bolsas, sobres o paquetes tipo blíster.

Definiciones: 30

: [0048] Capacidad de retención (adhesión a la cizalladura): La capacidad de una cinta para resistir las fuerzas estáticas aplicadas en el mismo plano que el refuerzo. Habitualmente se expresa en el tiempo necesario para un peso dado por unidad de

: área para provocar que una cantidad dada de cinta se suelte de un panel vertical.

: [0049] Adhesión al desprendimiento: La fuerza por unidad de anchura necesaria para romper la unión entre una cinta y una superficie cuando se despega, habitualmente a 180ºC a una velocidad y condiciones convencionales.

: [0050] A lo largo de toda esta memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones, 5 las propiedades adhesivas de adhesión a la cizalladura y adhesión al desprendimiento se miden empleando los métodos de ensayo adoptados por el PSTC (Pressure Sensitive Tape Council) para la adhesión al desprendimiento (PSTC-1 adhesión al desprendimiento de cintas sensibles a presión recubiertas sencillas en un ángulo de 180º) y adhesión a la cizalladura (PSTC-7 capacidad de 10 retención de cintas sensibles a presión). La unidad para la adhesión al desprendimiento es newtons/pulgada y la unidad para la capacidad de retención (adhesión a la cizalladura) es minutos. El ensayo de capacidad de retención se realiza bajo una carga de 4 lb/in2 (28 kPa) y a 72ºF (22ºC).

: [0051] Pegajosidad: La propiedad de un adhesivo sensible a presión que le permite 15 adherirse a una superficie con presión muy ligera. Se determina por la capacidad del adhesivo para humedecer la superficie con la que contacta rápidamente.

: [0052] Esta invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no deberían tomarse como limitantes del alcance de la presente invención de ninguna manera. En estos ejemplos, y a lo largo de toda esta memoria 20 descriptiva y reivindicaciones, los porcentajes de componentes del producto están en peso de componentes secos (excluyendo por lo tanto el disolvente del polímero adhesivo).

EJEMPLOS

Ejemplo 1 (Ejemplo de referencia): 25

: [0053] Comportamiento adhesivo de dispositivos transdérmicos fabricados con adhesivos acrílicos con diferentes valores de resistencia a la cizalladura, todos ellos sin agentes reticulantes y una carga del 10% de base de selegilina.

: [0054] Los dispositivos transdérmicos usados en este ejemplo se fabricaron como se ha descrito en la “Descripción del procedimiento de fabricación” anterior. 30

: [0055] Las propiedades adhesivas se midieron como se ha descrito anteriormente. Los valores del adhesivo simple proporcionados son los de la composición de polímero adhesivo seco sin componentes añadidos.

: [0056] La composición de cada lote, así como los resultados de los experimentos de adhesivos, se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1: Composición de los lotes y propiedades adhesivas:

Lote: Adhesivo (funcionalidad) Propiedades adhesivas de los adhesivos simples Propiedades adhesivas de los dispositivos

Desprendimiento 180 (N/pulgada): Ensayo de resistencia a la cizalladura (min) Desprendimiento 180 (N/pulgada) Ensayo de resistencia a la cizalladura (min)

Bibl.*: Exp.** Bibl.* Exp.**

Selsyn 15: DT 87-4098 (-) 600 722 10,2 51,9

Selsyn 16: DT 87-2287 (-OH) 14 >25 60 23 19,3 Insuficiencia cohesivo 2,5

Selsyn 17: DT 87-4287 (-OH) 12 9,7 120 168 19,2 10,0

Selsyn 18: DT 87-2051 (-COOH) 26 >25 7,5 2,6 9,9 Insuficiencia cohesiva 0,4

Selsyn 19: DT 87-235ª (-COOH) 15 11,9 120 114 6,0 64,8

* Datos proporcionados por el fabricante. ** Datos medidos en el laboratorio.

: [0057] Los números DT son los números de identificación de adhesivos de 5 polímero acrílico suministrados por Durotak.

: [0058] El DT 87-235a y el DT 87-2353 son polímeros acrílicos que pueden usarse en la presente invención. No contienen agente reticulante. El DT87-2353 es un copolímero aleatorio de 2-etilhexilacrilato (2-EHA) al 62,2%, metilacrilato (MA) al 32,0%, ácido acrílico glacial (GAA) al 5,7% y glicidilmetacrilato (GMA) al 0,03% en 10 una solución de disolvente orgánico que consiste en acetato de etilo y hexano en la proporción de 86,9:13,1. El copolímero se suministra al 35-38% sólido en solución. El DUROTAK 87-235A no contiene glicidilmetacrilato (GMA) al 0,03% pero por lo demás es igual y tiene las mismas propiedades adhesivas.

: [0059] Conclusión: Como se esperaba, debido a las características fisicoquímicas 15 del fármaco activo, la selegilina reduce la cohesividad en todos los adhesivos (medida mediante en el ensayo de resistencia a la cizalladura). No obstante, los

: adhesivos ensayados, con un valor de resistencia a la cizalladura para el adhesivo simple de más de 1, 5 horas y de menos de 15 horas, y sin reticulantes, tienen un comportamiento adhesivo aceptable. Los adhesivos con un valor de resistencia a la cizalladura para el adhesivo simple de 1 hora o menos experimentaban una insuficiencia cohesiva. 5

: [0060] Ejemplo 2 (Ejemplo de Referencia): Comportamiento adhesivo de dispositivos transdérmicos fabricados con adhesivos acrílicos con diferentes valores de resistencia a la cizalladura, todos ellos sin agentes reticulantes y con una carga del 20% o del 30% de base de rivastigmina.

: [0061] Los dispositivos transdérmicos usados en este ejemplo se fabricaron como 10 se ha descrito en la “Descripción del procedimiento de fabricación” anterior.

: [0062] El adhesivo de cada lote, así como los resultados de los experimentos de adhesivos, se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Composición de los lotes y propiedades adhesivas:

Lote: Adhesivo (funcionalidad) Carga de fármaco (%) Propiedades adhesivas de los adhesivos simples Propiedades adhesivas de los dispositivos

Bibl.*: Exp.** Bibl.* Exp.**

Rivasam 1: DT 87-4098 (No Funcional) 7 4 600 722 18,3 34,5

Rivasam 2: DT 87-4287 (-OH) 12 9,7 120 168 25,7 25,5

Rivasam 3: DT 87- 235a (-COOH) 20 15 11,9 120 111,3 11,5 42,3

Rivasam 20: DT 87-2287 (-OH) 14 > 25 60 23 28,4 Insuficiencia cohesiva 1,8

Rivasam 21: DT 87-2051 (-COOH) 26 > 25 7,5 2,6 13,9 Insuficiencia cohesiva 0,2

Bibl.*: Exp.** Bibl.* Exp.**

Rivasam 25: DT 87-4098 (No Funcional) 30 7 4 600 722 23,5 27,9

Rivasam 26: DT 87-4287 DT 87-4287 (-OH) 12 9,7 120 168 29,1 3,5

Rivasam 27: DT 87-235a (-COOH) 15 11,9 120 111,3 15,6 32,6

Rivasam 32: DT 87-2287 (-OH) 14 > 25 60 23 48,4 Insuficiencia cohesiva 0,7

Rivasam 33: DT 87-2051 (-COOH) 26 > 25 7,5 2,6 18,1 Insuficiencia cohesiva 0,1

: [0063] Conclusión: La Rivastigmina reduce la cohesividad en todos los adhesivos, como la selegilina (Ejemplo 1). En este caso, también como con la selegilina, todos los adhesivos ensayados con un valor de resistencia a la cizalladura para el adhesivo simple de más de 1,5 horas y de menos de 15 horas, y sin reticulantes, 5 tienen un comportamiento adhesivo aceptable.

Ejemplo 3 (Ejemplo de Referencia): Evaluación de la irritación dérmica en conejos

: [0064] Se ensayó la irritación dérmica usando dispositivos de administración transdérmica fabricados como se ha descrito en la “Descripción del procedimiento de fabricación” anterior con adhesivos acrílicos con una funcionalidad diferente y el 10 15% de selegilina, todos ellos con un valor de resistencia a la cizalladura de más de 1,5 horas y menos de 15 horas para el adhesivo simple y sin agentes reticulantes (véase la Tabla 3). Cada formulación se ensayó en 6 conejos, con evaluaciones a las 1, 2, 4, 6, 8 y 24 h. El grado de adhesión y resto de pegamento se evaluó

: también con las reacciones cutáneas en un estudio al descubierto de 1 día. Se usaron conejos que pertenecen a la cepa albina de Nueva Zelanda como modelo animal. De acuerdo con el protocolo, y después de 14 días de aclimatación, se afeitó minuciosamente el pelaje del lomo de 6 conejos macho. Veinticuatro horas después, se pegó un parche de cada formulación de 10,6 cm2 en cada conejo en la 5 piel afeitada, de acuerdo con un programa aleatorizado.

Tabla 3: Composición de los lotes

Lote: Tipo de adhesivo Funcionalidad

Selsyn 107: DT 87-2353 -COOH

Selsyn 108: DT 87-4287 -OH

Selsyn 109: DT 87-4098 --

: [0065] Se usó selegilina pura (25 l) como control cubierta por una cinta Transpore (de 3M). 10

: [0066] La irritación observada se clasificó de acuerdo con el sistema de puntuación siguiente:

Escala usada para puntuar el eritema:

0:: Sin enrojecimiento (eritema)

1:: Enrojecimiento apenas perceptible

2:: Enrojecimiento bien definido

3:: De eritema grave (enrojecimiento color remolacha) a ligera formación de escaras (lesiones en profundidad).

: [0067] Las reacciones se puntuaron como si abarcasen toda el área de piel tratada 15 (puntuación máxima).

: [0068] El Índice de Irritación Dérmica (IID) se calculó como el promedio de los datos individuales a cada tiempo de evaluación.

: [0069] Los resultados se muestran en las Tablas 4-7

20

Tabla 4: Puntuaciones para Eritema Cutáneo para el lote SELSYN 107

(Parches 1 a 6)

Conejo: 1 h 2 h 4 h 6 h 8 h 24 h IID

1: 0 1 1 1 22 1 1,0

2: 0 0 0 0 0 0 0,0

3: 0 0 0 0 0 0 0,0

4: 0 0 0 0 0 1 0,2

5: 0 0 0 0 0 0 0,0

6: 0 0 0 0 0 0 0,0

Puntuación de Eritema: 0,0 0,2 0,2 0,2 0,3 0,3 0,2

: [0070] Todos los parches del Lote 107 permanecían adheridos al 100% durante el 5 periodo de uso de 24 h, excepto por el Nº 2 (adherido al 70%).

: [0071] Si los parches se retiraban suavemente no generaban enrojecimiento por la fuerza mecánica ejercida. No quedaba en la piel ningún resto de pegamento después de la retirada del parche.

Tabla 5: Puntuaciones para Eritema Cutáneo para el lote SELSYN 108 10

(Parches 11 a 16)

Conejo: 1 h 2 h 4 h 6 h 8 h 24 h IID

1: 0 0 0 1 1 1 0,3

2: 0 0 0 0 0 1 0,2

3: 0 0 0 0 1 2 0,5

4: 0 0 0 0 0 1 0,2

5: 0 0 0 0 0 0 0,0

6: 0 0 0 0 0 0 0,0

Puntuación de Eritema: 0,0 0,0 0,0 0,0 0,3 0,8 0,2

: [0072] Todos los parches del Lote 108 permanecían adheridos al 100% durante el periodo de uso de 24 h.

: [0073] Si los parches se retiraban suavemente, transferían el adhesivo a la piel y 15 generaban cierto enrojecimiento por la fuerza mecánica ejercida.

: [0074] Quedó en la piel una cantidad importante de restos de pegamento después

: de la retirada del parche.

Tabla 6: Puntuaciones para Eritema Cutáneo para el lote SELSYN 109

(Parches 21 a 26)

Conejo: 1 h 2 h 4 h 6 h 8 h 24 h IID

1: 0 0 0 0 1 0 0,2

2: 0 1 1 1 1 2 1,0

3: 0 0 0 0 1 2 0,5

4: 0 0 0 0 1 1 0,3

5: 1 1 1 1 2 2 1,3

6: 0 0 0 0 0 0 0,0

Puntuación de Eritema: 0,2 0,3 0,3 0,3 1,0 1,2 0,6

: [0075] Todos los parches del Lote 109 permanecían adheridos al 100% durante el 5 periodo de uso de 24 h.

: [0076] Si los parches se retiraban suavemente, no generaban enrojecimiento por la fuerza mecánica ejercida.

: [0077] No quedaban restos de pegamento en la piel después de la retirada del parche. 10

Tabla 7: Puntuaciones para Eritema Cutáneo para el Control (selegilina pura 25 l)

Conejo: 1 h 2 h 4 h 6 h 8 h 24 h IID

1: 0 0 0 1 1 1 0,5

2: 0 1 1 1 1 1 0,8

3: 0 0 0 0 1 1 0,3

4: 0 0 0 0 1 1 0,3

5: 0 1 1 0 1 1 0,3

6: 0 0 0 1 1 0 0,3

Puntuación de Eritema: 0,0 0,2 0,2 0,5 1,0 0,8 0,4

: [0078] La cinta Transpore (de 3M) usada para cubrir la selegilina vertida sobre la piel no desarrolló reacciones cutáneas durante 24 h de uso en ninguno de los conejos ensayados. 15

: [0079] Los índices de irritación dérmica obtenidos se interpretaron siguiendo la norma ISO/WD 10993-10:

IID: Categoría de respuesta

0-0,4: Insignificante

0,5-1,9: Ligera

2,0-4,9: Moderada

5,0-8,0: Grave

: [0080] Los inventores concluyen que el lote 109, formulado con un adhesivo acrílico no funcional, produce la mayor irritación, mientras que los lotes formulados con los grupos funcionales -COOH o -OH producen una irritación de mínima a nula. 5

: [0081] Ejemplo 4 (ejemplo de referencia): Penetración comparativa de dispositivos transdérmicos fabricados con adhesivos acrílicos con una funcionalidad diferente, todos ellos con valores de resistencia a la cizalladura de menos de 15 horas para el adhesivo simple y sin agentes reticulantes, el 10% de base de selegilina y el 90% de adhesivo. 10

: [0082] Los dispositivos se fabricaron como se ha descrito en la “Descripción del procedimiento de fabricación” anterior.

: [0083] La composición de los lotes se muestra en la Tabla 8

Tabla 8: Composición de los lotes:

Lote: Adhesivo funcionalidad

Selsyn 15: DT 87-4098 --

Selsyn 17: DT 87- 4287 OH

Selsyn 19: DT 87- 235A COOH

15

: [0084] También se usó el producto comercial Emsam 40 mg, lote 6P 0024, para los ensayos de penetración. El Emsam contiene selegilina 40 mg/40cm2 en adhesivo acrílico.

: [0085] Se realizaron mediciones por triplicado usando celdas de tipo Valia-Chien con agitación constante en un baño de agua con una temperatura fija (34ºC). Se 20 usaron trozos circulares de piel intacta femenina humana (estrato córneo, epidermis y dermis) con un diámetro de 2 cm y un espesor de 300 m. La solución usada consistía en 5,5 ml de una solución isotónica de tampón fosfato ajustada a pH = 6,0. Las muestras se recogieron a las 2, 4, 8, 12, 24 y 48 horas después del inicio

: del experimento y se analizó el contenido de selegilina mediante HPLC usando una técnica adecuada.

: [0086] Los resultados obtenidos se muestran en las Figuras 2 y 3.

: [0087] Ejemplo 5: Efecto de coadyuvantes no volátiles en parches formulados con una adhesivo acrílico con un valor de resistencia a la cizalladura de más de 1,5 5 horas y de menos de 15 horas para el adhesivo simple, y sin agentes reticulantes, y con una funcionalidad -COOH (DT 87-2353).

a) Efecto del escualeno

: [0088] Se fabricaron lotes con el 10,5% de selegilina y diferentes cantidades de escualeno como se ha descrito en la “Descripción del procedimiento de fabricación” 10 anterior y se evaluó su aspecto general (inspección visual y táctil realizada para comprobar la ausencia de homogeneidad, el exudado de material desde la matriz adhesiva seca, una suavidad excesiva, ausencia de pegajosidad o pegajosidad excesiva y otros atributos no deseables). La composición de los lotes y los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 9. 15

Tabla 9: Composición de lotes con diferente cantidad de escualeno y evaluación general de su aspecto.

Lote: Escualeno (%) Aspecto general


: homogeneidad exudado suavidad pegajosidad

090: 2,0 OK OK OK OK

091: 5,5 OK OK OK OK

092: 11 OK OK OK OK

093: 15 OK OK OK OK

094: 20 OK inaceptable

: [0089] Los inventores concluyeron que el uso de escualeno como coadyuvante es adecuado hasta el 15%. 20

b) Efecto del polietilenglicol (PEG), trietilcitrato (TEC), Silicona 100, propilenglicol (PPG) y oleato de etilo (EO).

: [0090] Se fabricaron lotes con el 12,5% de selegilina y diferentes cantidades de coadyuvantes como se ha descrito en la “Descripción del procedimiento de fabricación” y se evaluaron como en la parte a). La composición de los lotes y los 25 resultados obtenidos se muestran en la Tabla 10.

Tabla 10: Composición de lotes con diferentes cantidades de coadyuvantes y evaluación de su aspecto.

Lote: Tipo de coadyuv. Coadyuv. (%) Aspecto

homogeneidad: exudado suavidad pegajosidad

130: PEG 5 OK OK Inaceptable OK

131: 10 OK Inaceptable

132: 15 OK Inaceptable

133: TEC 5 OK OK OK OK

134: 10 OK OK OK OK

135: 15 OK OK OK OK

136: Fluido de silicona 5 OK Inaceptable OK OK

137: 10 Inaceptable

138: 15 Inaceptable

139: PPG 5 OK OK OK OK

140: 10 OK OK OK OK

141: 15 OK OK Inaceptable

142: EO 5 OK OK OK OK

143: 10 OK OK OK OK

144: 15 OK OK Inaceptable

: [0091] Los inventores concluyeron que el PEG y el fluido de silicona no son adecuados como coadyuvantes porque producen una modificación marcada de las 5 propiedades reológicas que afectan gravemente al comportamiento estructural del polímero adhesivo.

: [0092] El PPG y el EO son adecuados hasta el 10% solamente. El TEC es adecuado hasta el 15%.

: [0093] Ejemplo 6: Comportamiento adhesivo de parches con coadyuvantes 10 adecuados.

: [0094] Se fabricaron parches cargados con aproximadamente el 5% de coadyuvantes adecuados diferentes de acuerdo con el Ejemplo 5 y base de selegilina y un parche de referencia sin coadyuvante como se ha descrito en la “Descripción del procedimiento de fabricación” anterior, usando DT 87-2353 como 15 adhesivo.

: [0095] El coadyuvante usado en cada lote, así como los resultados de los experimentos de adhesivos, se muestran en la Tabla 11.

Tabla 11: Composición y propiedades adhesivas para parches de selegilina cargados con diferentes coadyuvantes

Lote: Base de selegilina Coadyuvante Propiedades Adhesivas

: (%) (%) Desprendimiento 180 (N/pulgada) Ensayo de resistencia a la cizalladura (min)

Referencia (adhesivo simple): -- -- 11,9 111,3

Selsyn 133: 12,5 Trietilcitrato (5%) 8,4 11,0

Selsyn 120: 12,5 Escualeno (5,5%) 5,8 11,2

5

: [0096] Los inventores concluyeron que estos líquidos no volátiles, como se esperaba, alteran las propiedades adhesivas de los adhesivos simples, pero consideran que son adecuados porque los productos tienen un valor de desprendimiento a 180º superior a 3 (N/pulgada) y un valor de ensayo de resistencia a la cizalladura superior a 5 minutos. 10

: [0097] Ejemplo 7: Efecto de coadyuvantes no volátiles adecuados en la pérdida de selegilina durante la fabricación.

: [0098] Se fabricaron lotes con DT 87-2353 como adhesivo, selegilina y cantidades crecientes de escualeno (SQ) y trietilcitrato (TEC) como se ha descrito en la “Descripción del procedimiento de fabricación” anterior, y se midió la cantidad de 15 selegilina presente después del secado. La cantidad de ingredientes en la formulación y la pérdida de selegilina después del secado en cada lote se muestran en la Tabla 12.

Tabla 12: Cantidad de ingredientes en la formulación y porcentaje de pérdida de selegilina después del secado

Lote: % inicial de selegilina Coadyuvante % de coadyuvante Porcentaje de pérdida de selegilina

121: 12,5 ----- ----- 12,8

098: 10,5 SQ 5,5 10,5

092: 10,5 SQ 11,0 7,6

093: 10,5 SQ 15,0 3,8

133: 12,5 TEC 5,0 9,2

135: 12,5 TEC 15,0 5,0

: [0099] El contenido de selegilina se analizó mediante HPLC usando una técnica adecuada. 5

: [0100] El porcentaje de pérdida de selegilina en el dispositivo después del secado frente a la cantidad de coadyuvante se observa en la Figura 4.

: [0101] Los inventores concluyeron que la adición de escualeno y trietilcitrato hasta el 15% disminuye la cantidad de pérdida de fármaco activo durante el secado de una forma dependiente de la concentración. 10

: [0102] Ejemplo 8: Efecto de coadyuvantes no volátiles en parches fabricados con un adhesivo acrílico que tienen un valor de resistencia a la cizalladura de menos de 15 horas para la rivastigmina.

: [0103] Se fabricaron lotes con DT 87-2353 como adhesivo, el 20% de carga inicial de rivastigmina y cantidades crecientes de coadyuvantes como se ha descrito en la 15 “Descripción del procedimiento de fabricación” anterior y se midió la cantidad de rivastigmina presente después del secado. Las cantidades de coadyuvantes en la formulación y de rivastigmina después del secado en cada lote se muestran en la Tabla 13.

20

Tabla 13: Cantidad de coadyuvante en la formulación y de rivastigmina después del secado

Lote: Coadyuvante Coadyuvante (%) Porcentaje de pérdida de rivastigmina (después del secado)

Rivasam 4: --- --- 18,0

Rivasam 5: TEC 5,0 16,0

Rivasam 6: 10,0 12,0

Rivasam 7: 15,0 5,5

Rivasam 14: Escualeno 5,0 9,5

Rivasam 15: 10,0 6,0

Rivasam 16: 15,0 4,0

: [0104] El contenido de Rivastigmina se analizó mediante HPLC usando una técnica adecuada. 5

: [0105] El porcentaje de rivastigmina en el dispositivo después del secado frente a la cantidad de coadyuvante se observa en la Figura 5.

: [0106] Los inventores concluyeron que la adición de coadyuvantes seleccionados hasta el 15% disminuye la cantidad de pérdida de fármaco activo durante el secado de una forma dependiente de la concentración. 10

Ejemplo 9: interacción química entre la selegilina y coadyuvantes seleccionados

: [0107] Se prepararon mezclas binarias disolviendo el 1% de selegilina en el coadyuvante de interés. Las mezclas se almacenaron siete días a 40ºC y las sustancias relacionadas se cuantificaron con técnicas de HPLC adecuadas en comparación con la selegilina pura en las mismas condiciones (control). 15

: [0108] La Tabla 14 muestra la pureza cromatográfica de la selegilina en TEC y SQ y el porcentaje de cualquier pico secundario superior al 0,05%.

Tabla 14: Interacción química entre la selegilina y coadyuvantes seleccionados

Coadyuvante: Base de selegilina Impureza

TEC: 98,58% trr: 1,56

0,42%

trr: 2,09

0,98%

Escualeno: 99,89% trr: 2,04:

0,07%

Control: 99,98% <0,05%

trr = tiempo de retención relativo respecto al pico de selegilina

: [0109] Los inventores concluyeron que la base de selegilina es estable al tratamiento térmico porque no se detectaron picos superiores al 0,05%. Ninguno de los coadyuvantes ensayados muestra una alta interacción con la selegilina, aunque 5 el TEC muestra más interacción química con la selegilina que el escualeno.

: [0110] Ejemplo 10: Evaluación del perfil de liberación de fármaco in vivo y de la irritación dérmica en conejos.

: [0111] Los ensayos del perfil de liberación in vivo y de la irritación dérmica se realizaron usando dispositivos de administración transdérmica fabricados como se 10 ha descrito en la “Descripción del procedimiento de fabricación” anterior con selegilina como agente activo y el dispositivo comercial Emsam (lote 6PO0024).

a) Perfil de liberación in vivo

: [0112] El perfil de liberación in vivo se estimó por medición de la selegilina que queda en el parche después de su aplicación a conejos a las 4, 8 y 24 horas de 15 uso.

: [0113] Se usaron conejos macho que pertenecen a la cepa albina de Nueva Zelanda como modelo animal. De acuerdo con el protocolo, y después de la aclimatación, se afeitó minuciosamente el pelaje del lomo de los 6 conejos. Veinticuatro horas después, se aplicaron a cada conejo 3 parches de cada 20 formulación de 10,6 cm2 en la piel afeitada, de acuerdo con un programa de aleatorización. Se les ofreció agua ad libitum pero no se les dejó comer desde 3 h antes de la aplicación del parche hasta la retirada del parche (después de 24 h de

: uso) para evitar la influencia de cualquier efecto de tiramina potencial.

: [0114] Los parches se retiraron a las 4, 8 y 24 horas de uso, y los parches usados se mantuvieron congelados hasta los ensayos del remanente de Selegilina.

: [0115] Las formulaciones ensayadas están en la Tabla 15.

Tabla 15: Formulación ensayada en la evaluación del perfil de liberación in vivo y de 5 la irritación dérmica en conejos

Formulación: Componentes no activos Contenido de selegilina (%) Contenido de selegilina (mg/TDS) Tamaño

Selsyn 087-1: Durotak 87-2353 Escualeno 12,4 13,6 10,6 cm2

EMSAM 40 mg/40cm2 Lote 6P0024 (40 mg/40cm2) Cortado a 10,6 cm2: Adhesivo acrílico 11,0 10,6 10,6 cm2

: [0116] Los resultados obtenidos se muestran en la Figura 6:

: [0117] Los resultados muestran que el parche con una formulación como el Selsyn 087 (un polímero de COOH cargado con Selegilina al 12,5% que contiene el 5,5% 10 de escualeno como líquido no volátil) de acuerdo con la presente invención, tiene un perfil de liberación de selegilina similar al producto comercial Emsam.

: [0118] El hecho de que el parche de acuerdo con la presente invención, Selsyn 087, produjera un rendimiento de liberación superior tiene la ventaja de permitir la posibilidad de diseñar un parche de menor tamaño que el comercial real dando 15 lugar al mismo perfil de liberación de selegilina.

b) Irritación dérmica

: [0119] La irritación observada se clasificó de acuerdo con el sistema de puntuación siguiente:

: [0120] Escala usada para puntuar el eritema. 20

0:: Sin enrojecimiento (eritema)

1:: Enrojecimiento apenas perceptible

2:: Enrojecimiento bien definido

: [0121] Las reacciones se puntuaron como si abarcaran toda el área de piel tratada (puntuación máxima).

: [0122] El Índice de Irritación Dérmica (IID) se calculó como el promedio de los datos individuales a cada tiempo de evaluación. 5

: [0123] Los resultados se muestran en las Tablas 16-17

Tabla 16: Puntuaciones para Eritema Cutáneo para el lote SELSYN 087 medido después de la retirada del parche

Conejo: 4 h 8 h 24 h IID

1: 0 0 0 0,0

2: 0 0 1 0,3

3: 0 0 0 0,0

4: 0 0 1 0,3

5: 0 0 0 0,0

6: 0 0 0 0,0

Puntuación de Eritema: 0,0 0,0 0,3 0,1

Tabla 17: Puntuaciones para Eritema Cutáneo para Emsam (lote 6PO0024) medido 10 después de la retirada del parche

Conejo: 4 h 8 h 24 h IID

1: 0 0 0 0,0

2: 0 0 1 0,3

3: 0 0 0 0,0

4: 0 0 1 0,3

5: 0 0 0 0,0

6: 0 0 0 0,0

Puntuación de Eritema: 0,0 0,0 0,3 0,1

: [0124] De acuerdo con la interpretación del IID mostrado en el Ejemplo 3, los inventores concluyeron que el parche de la presente invención produce una irritación insignificante. 15

: [0125] Ejemplo 11: Biodisponibilidad y evaluación de la irritación dérmica de dos tamaños diferentes de TDS de selegilina de acuerdo con la presente invención en seres humanos.

: [0126] Se realizó el estudio de biodisponibilidad después de una sola dosis en siete voluntarios masculinos sanos. También se registraron los datos de seguridad (datos 5 clínicos y de laboratorio, reacciones locales y acontecimientos adversos sistémicos) y el comportamiento del parche como objetivos secundarios.

: [0127] El ensayo era un estudio de farmacocinética al descubierto con grupos cruzados, aleatorizado, de dosis única que consistía en 2 periodos de tratamiento de 24 h cada uno, separados por un periodo de reposo de 14 días. Se ensayaron 10 las formulaciones siguientes, Selsyn 15 cm2 (lote 80103) y Selsyn 30 cm2 (lote 80102). La composición de los lotes se muestra en la Tabla 18.

Tabla 18: Composición de los lotes usados para la evaluación de la biodisponibilidad y de la irritación dérmica

Componente: Selsyn 15 cm2 (lote 80103) Selsyn 30 cm2 (lote 80102)

Selegilina: 10,8 % 10,8 %

DT 87-2353: 83,6% 83,6%

Escualeno: 5,6 % 5,6 %

15

: [0128] Se obtuvo una muestra de sangre basal antes de la aplicación del parche. Durante el uso del parche, se extrajeron muestras de sangre a los tiempos siguientes: 2h, 3h, 4h, 8h, 12h, 18 h y 24h. Se recogió una muestra de sangre final a las 48 horas (24 horas después de la retirada del parche).

: [0129] Se evaluó la adhesión del parche durante todo el estudio, así como la 20 irritación dérmica, evaluada 15-30 minutos después de la retirada del parche.

Resultados

a) Biodisponibilidad

: [0130] Se obtuvo una relación proporcional entre el tamaño del parche y el área bajo la curva para la selegilina plasmática (véase la Figura 7). 25

: [0131] Los inventores concluyeron que habían obtenido un dispositivo transdérmico de selegilina capaz de administrar selegilina de una forma controlada durante 24 horas con un rendimiento dependiente del tamaño.

b) Irritación

: [0132] No se encontraron reacciones cutáneas en el área de aplicación en 3 de 7 casos (43%) para el SELSYN 15 cm2 y 6 de 7 casos con SELSYN 30 cm2 (86%). Se observó un “enrojecimiento apenas perceptible” (puntuación 1) en otros 3 de 7 casos (43%) sólo durante el tratamiento con SELSYN 15 cm2. Se desarrolló un “enrojecimiento claro” (puntuación 2) en 1 de 7 (14%) casos durante los 5 tratamientos tanto con SELSYN 15 cm2 como con SELSYN 30 cm2 (sujeto diferente). El grado de dichas reacciones, respecto al área de aplicación, variaba entre el 50% y el 100%. Ninguno de los sujetos se quejó acerca de estas observaciones.

: [0133] Ninguna de las reacciones cutáneas observadas durante todo el estudio se 10 diagnosticó con los grados 3 (“eritema con enrojecimiento color remolacha”) o 4 (“enrojecimiento color remolacha con ligera formación de escaras y/o ampollas”).

: [0134] La tolerancia cutánea global de la formulación de parche de acuerdo con la presente invención puede considerarse como muy buena.

c) Adhesión 15

: [0135] Para la evaluación de la adhesión se empleó la clasificación de la FDA. Los resultados se muestran en la Tabla 19:

Tabla 19: Perfil de adhesión de TDS Selsyn

Formulación ensayada: Adhesión del Sistema Transdérmico

≥90% adherido 1: ≥75% a <90% adherido 2 ≥50% a <75% adherido 3 <50% adherido pero no despegado 4 Sistema despegado 5 Total ensayados

15 CM2 Lote 80103: 7 0 0 0 0 7

30 CM2 Lote 80102: 4 2 1 0 0 7

1. esencialmente no se observaron zonas despegadas de la piel 2. despegado cualquiera de los bordes del parche 3. menos de la mitad del parche despegada de la piel 4. más de la mitad del parche despegada de la piel pero sin caerse 5. parche completamente despegado de la piel

: [0136] Los inventores concluyeron que el comportamiento de adhesión era 20

: aceptable.

Bibliografía:

: [0137]

1) Am J Psychiatry 159: 1869-1875, Noviembre 2002.

2) Primary Psychiatry 13(6): 61-81, 2006. 5

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción

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Literatura diferente de patentes citadas en la descripción

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo monolítico para la administración transdérmica de un ingrediente activo farmacéutico que es líquido a 25ºC, teniendo el dispositivo una capa de matriz adhesiva que incluye:

dicho ingrediente activo farmacéutico que se selecciona de selegilina y 5 rivastigmina,

un adhesivo sensible a presión de polímero acrílico que tiene un valor de resistencia a la cizalladura de entre 1,5 y 15 horas, y

un coadyuvante no volátil seleccionado de escualeno y trietilcitrato presente en la capa en una cantidad del 1 al 15% en peso, 10

no conteniendo la capa de matriz adhesiva componente alguno que actúe como agente reticulante para el polímero acrílico,

teniendo el dispositivo además una película de refuerzo en una primera cara de la capa adhesiva y un revestimiento antiadherente en una cara opuesta de la capa adhesiva. 15
2. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el adhesivo sensible a presión de polímero acrílico tiene grupos funcionales seleccionados de grupos funcionales carboxilo (-COOH) e hidroxilo (-OH).
3. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el adhesivo sensible a presión de polímero acrílico tiene grupos funcionales carboxilo. 20
4. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la cantidad del coadyuvante está en el intervalo del 2 al 15%.
5. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la capa de matriz adhesiva comprende:

selegilina como dicho ingrediente activo farmacéutico, presente al 8-12,5% en 25 peso, y

escualeno como dicho coadyuvante no volátil, presente al 1-10% en peso, y

dicho adhesivo sensible a presión de polímero acrílico tiene un valor de resistencia a la cizalladura en el intervalo de 1,5 a 3 horas y tiene grupos funcionales carboxilo. 30
6. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la capa de

matriz adhesiva comprende:

selegilina como ingrediente activo farmacéutico, presente al 10-12,5% en peso, y

escualeno como dicho coadyuvante no volátil, presente al 2-6% en peso.
7. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el 5 que la capa de matriz adhesiva comprende:

rivastigmina como dicho ingrediente activo farmacéutico, presente al 12-30% en peso, y

escualeno como el coadyuvante no volátil, presente al 1-10% en peso

y en el que dicho adhesivo sensible a presión de polímero acrílico tiene un valor 10 de resistencia a la cizalladura en el intervalo de 1,5 a 3 horas y tiene grupos funcionales carboxilo.
8. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la capa de matriz adhesiva comprende:

rivastigmina como dicho ingrediente activo farmacéutico, presente al 16-30% en 15 peso, y

escualeno como el coadyuvante no volátil, presente al 2-5% en peso.
9. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la capa de matriz adhesiva comprende:

rivastigmina como dicho ingrediente activo farmacéutico, presente al 12-20% en 20 peso, y

escualeno como el coadyuvante no volátil, presente al 1-10% en peso,

y en el que dicho adhesivo acrílico sensible a la presión tiene un valor de resistencia a la cizalladura en el intervalo de 1,5 a 3 horas y tiene grupos carboxilo. 25
10. Un método de fabricación de un dispositivo monolítico para la administración transdérmica de un ingrediente activo farmacéutico que es líquido a 25ºC, teniendo el dispositivo una capa de matriz adhesiva que incluye:

dicho ingrediente activo farmacéutico que se selecciona de selegilina y rivastigmina, 30

un adhesivo sensible a presión de polímero acrílico que tiene un valor de resistencia a la cizalladura de entre 1,5 y 15 horas, y un coadyuvante no volátil seleccionado de escualeno y trietilcitrato presente en la capa en una cantidad del 1 al 15% en peso,

no conteniendo la capa de matriz adhesiva componente alguno que actúe como 5 agente reticulante para el polímero acrílico,

incluyendo el método las etapas de:

preparar un compuesto del ingrediente activo farmacéutico, el adhesivo sensible a presión y el coadyuvante no volátil para obtener una mezcla homogénea; 10

verter dicha mezcla homogénea sobre un revestimiento antiadherente;

secar el revestimiento antiadherente y la mezcla homogénea a una temperatura de entre 50 y 100ºC para formar una capa adhesiva sobre el revestimiento antiadherente; y

aplicar una película de refuerzo a la capa adhesiva. 15
11. Un método de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho coadyuvante no volátil es escualeno.
12. Un método de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en el que el adhesivo sensible a presión de polímero acrílico tiene grupos funcionales carboxilo.
13. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el 20 que la capa de matriz adhesiva comprende:

selegilina como dicho ingrediente activo farmacéutico, presente al 8-12,5% en peso, y

escualeno como dicho coadyuvante no volátil, presente al 1-10% en peso, y

dicho adhesivo sensible a presión de polímero acrílico tiene un valor de 25 resistencia a la cizalladura en el intervalo de 1,5 a 3 horas y tiene grupos funcionales carboxilo.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la capa de matriz adhesiva comprende:

selegilina como dicho ingrediente activo farmacéutico, presente al 10-12,5% en 30 peso, y

escualeno como dicho coadyuvante no volátil, presente al 2-6% en peso.
15. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que la capa de matriz adhesiva comprende:

rivastigmina como dicho ingrediente activo farmacéutico, presente al 12-30% en peso, y 5

escualeno como el coadyuvante no volátil, presente al 1-10% en peso,

y en el que dicho adhesivo acrílico sensible a la presión tiene un valor de resistencia a la cizalladura en el intervalo de 1,5 a 3 horas y tiene grupos carboxilo.

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