ES2354829T3 - Procedimiento para tratar la diabetes tipo 2. - Google Patents

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Abstract

Una composición de gel hidroalcohólica transdérmica para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2 en un sujeto que necesita el mismo, comprendiendo la composición de gel hidroalcohólica transdérmica: a. del 0,01% al 15% (p/p) de testosterona; b. del 0,01% al 50% (p/p) de agente que potencia la penetración; c. del 0,01% al 50% (p/p) de agente espesante; d. del 30% al 98% (p/p) de alcohol inferior; y e. el resto de agua; Con la que la concentración de testosterona sérica en el sujeto es al menos de 600 ng/dl a 1050 ng/dl después de al menos 30 días de administración diaria de la composición.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere generalmente a una composición de gel hidroalcohólica transdérmica para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2 en un sujeto que necesita el mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5
La diabetes tipo 2 es un trastorno del metabolismo de los hidratos de carbono que se piensa que está provocado por una combinación de factores hereditarios y ambientales. Los individuos aquejados de diabetes tipo 2 demuestran normalmente una secreción o utilización de insulina inadecuada, producción excesiva de orina y cantidades excesivas de azúcar en la sangre y orina. Los factores de riesgo establecidos para el desarrollo de la diabetes tipo 2 incluyen obesidad, una distribución de la grasa corporal desfavorable, tolerancia a la glucosa 10 afectada, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina, al menos inicialmente y con frecuencia durante toda la vida del paciente, fundamentalmente es la base de la fisiopatología de la diabetes tipo 2 y mejorar la sensibilidad a la insulina es uno de los enfoques terapéuticos primarios y proporciona una valoración valiosa de este estado patológico. Se ha notificado que la obesidad, especialmente la obesidad visceral, y la dislipidemia están asociadas con la mayor parte de los sujetos con diabetes tipo 2. También son los factores de 15 riesgo para desarrollar la enfermedad. Uno de los objetivos de tratamiento en la diabetes es prevenir las complicaciones crónicas, que incluyen control agresivo de la obesidad, dislipidemia e hipertensión.
Se ha demostrado que hombres que padecen diabetes tipo 2 tienen niveles de testosterona inferiores que hombres sanos. Barrett-Connor, E., et al., Am. J. Epidemiol., 132(5):893-901 (1990). La diabetes tipo 2 con frecuencia emerge durante la mediana edad, al mismo que tiempo que los niveles de testosterona masculinos 20 empiezan a disminuir con la edad (andropausia). Una complicación común de la diabetes tipo 2 es la disfunción eréctil que con frecuencia puede ser un síntoma temprano y puede producir depresión.
La testosterona, el andrógeno circulante principal en hombres, se sintetiza a partir del colesterol. Los aproximadamente 500 millones de células de Leydig en los testículos secretan más del 95% de los 6-7 mg de testosterona producida por día. Se requieren dos hormonas producidas por la glándula pituitaria, hormona 25 luteinizante (“LH”) y hormona estimuladora del folículo (“FSH”), para el desarrollo y mantenimiento de la función testicular y regulan de manera negativa la producción de testosterona. La testosterona circulante se metaboliza para dar diversos 17-cetoesteroides a través de dos rutas diferentes. La testosterona puede metabolizarse para dar dihidrotestosterona (“DHT”) mediante la enzima 5-reductasa o para dar estradiol (“E2”) mediante un complejo de enzima aromatasa. 30
La testosterona circula en la sangre un 98% unida a proteína. En hombres, aproximadamente el 40% de la unión es a la globulina de unión a hormonas sexuales de alta afinidad (“SHBG”). El 60% restante está unida débilmente a la albúmina. De ese modo, están disponibles varias mediciones para determinar la testosterona a partir de laboratorios clínicos. La expresión testosterona “libre” tal como se usa en el presente documento se refiere a la fracción de testosterona en sangre que no está unida a proteína. La expresión “testosterona total” o “testosterona” tal 35 como se usa en el presente documento significa la testosterona libre más la testosterona unida a proteína. La expresión “testosterona biodisponible” tal como se usa en el presente documento se refiere a la testosterona no unida a SHBG e incluye la testosterona débilmente unida a albúmina.
La siguiente tabla del Centro Médico UCLA-Harbor resume las concentraciones de hormonas en intervalos normales de hombres adultos: 40
Tabla 1: Niveles de hormonas en hombres normales
Hormonas
Intervalo normal
Testosterona
de 298 a 1043 ng/dl
Testosterona libre
de 3,5 a 17,9 ng/dl
DHT
de 31 a 193 ng/dl
Razón DHT/T
de 0.052 a 0,33
DHT + T
de 372 a 1349 ng/dl
SHBG
de 10,8 a 46,6 nmol/l
FSH
de 1,0 a 6,9 mlU/ml
LH
de 1,0 a 8,1 mlU/ml
E2
de 17,1 a 46,1 pg/ml
Existe una variación considerable en la semivida de testosterona notificada en la bibliografía, que oscila entre 10 y 100 minutos. Sin embargo, los investigadores están de acuerdo en que la testosterona circulante tiene una variación diurna en hombres jóvenes normales. Se producen niveles máximos a aproximadamente de 6:00 a 8:00 a.m. disminuyendo los niveles a lo largo del día. Los perfiles característicos tienen una nivel de testosterona máximo de 720 ng/dl y un nivel mínimo de 430 ng/dl. Sin embargo no está claro el significado fisiológico de este ciclo diurno, 5 si lo hay.
El hipogonadismo masculino resulta de una variedad de estados fisiopatológicos en los que la concentración de testosterona disminuye por debajo del intervalo normal. El estado hipogonádico a veces va unido a varios cambios fisiológicos, tales como interés disminuido por el sexo, impotencia, masa corporal magra reducida, densidad ósea reducida, bajo estado de ánimo y niveles de energía reducidos. 10
Los investigadores generalmente clasifican el hipogonadismo en uno de tres tipos. El hipogonadismo primario incluye el fallo testicular debido a anorquia congénita o adquirida, síndrome XYY, hombres XX, síndrome de Noonan, disgénesis gonadal, tumores de células de Leydig, testículos mal descendidos, varicocele, síndrome de sólo células de Sertoli, criptorquidismo, torsión bilateral, síndrome de testículos desaparecidos, orquiectomia, síndrome de Klinefelter, quimioterapia, lesión tóxica por alcohol o metales pesados y enfermedad general (insuficiencia renal, 15 cirrosis hepática, diabetes, distrofia miotónica). Los pacientes con hipogonadismo primario muestran un mecanismo de retroacción intacto ya que las bajas concentraciones de testosterona sérica están asociadas con altas concentraciones de FSH y LH. Sin embargo, debido a fallos testiculares u otros, las altas concentraciones de LH no son eficaces en la estimulación de producción de testosterona.
El hipogonadismo secundario implica una carencia de hormona liberadora de LH o gonadotropina idiopática. 20 Este tipo de hipogonadismo incluye el síndrome de Kallman, síndrome de Prader-Labhart-Willi, síndrome de Laurence-Moon-Biedl, adenomas/insuficiencia pituitaria, síndrome de Pasqualinl, hemocromatosis, hiperprolactinemia o lesión pituitaria-hipotalámica a partir de tumores, traumatismo, radiación u obesidad. Debido a que los pacientes con hipogonadismo secundario no demuestran una ruta de retroacción intacta, las concentraciones inferiores de testosterona no están asociadas con un aumento de niveles de LH o FSH. Por tanto, estos hombres tienen bajos 25 niveles séricos de testosterona pero tienen gonadotropinas en el intervalo de normal a bajo.
En tercer lugar, el hipogonadismo puede estar relacionado con la edad. Los hombres experimentan una disminución lenta pero continua de testosterona sérica promedio después de aproximadamente los 20 ó 30 años de edad. Los investigadores estiman que la disminución es de aproximadamente el 1-2% por año. Estudios transversales en hombres han hallado que el valor de testosterona medio a los 80 años de edad es de 30 aproximadamente el 75% del de a los 30 años. Debido a que la concentración sérica de SHBG aumenta con la edad de los hombres, la falta de testosterona biodisponible y libre es incluso mayor que la falta de testosterona total. Los investigadores han estimado que aproximadamente el 50% de hombres sanos entre los 50 y 70 años de edad tienen niveles de testosterona biodisponible que son inferiores que el límite normal inferior. Además, con la edad de los hombres, el ritmo circadiano de concentración de testosterona está con frecuencia silenciado, deprimido o 35 completamente perdido. El principal problema con el envejecimiento parece estar dentro de la unidad hipotalámica-pituitaria. Por ejemplo, los investigadores han encontrado que con el envejecimiento los niveles de LH no aumentan a pesar de los bajos niveles de testosterona. Independientemente del motivo, estas carencias de testosterona sin tratar en hombres mayores pueden conducir a una variedad de cambios fisiológicos, incluyendo disfunción sexual, libido disminuida, pérdida de masa muscular, densidad ósea disminuida, estado de ánimo deprimido y función cognitiva 40 disminuida. El resultado neto es hipogonadismo geriátrico o lo que se denomina comúnmente como “andropausia”. Hoy en día, el hipogonadismo es la carencia de hormonas más común en hombres, afectando a 5 de cada 1.000 hombres. Actualmente se estima que sólo el cinco por ciento de los cuatro a cinco millones de hombres americanos estimados de todas las edades con hipogonadismo reciben actualmente un tratamiento de sustitución de testosterona. 45
Por tanto, existe una necesidad en la técnica de un tratamiento seguro y eficaz para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar diabetes y de aumentar el control de la glucemia.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere generalmente a una composición de gel hidroalcohólica transdérmica para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2 en un sujeto que necesita el mismo. 50
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición de gel hidroalcohólica transdérmica para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2 en un sujeto que necesita el mismo, comprendiendo la composición de gel hidroalcohólica transdérmica:
a. del 0,01% al 15% (p/p) de testosterona;
b. del 0,01% al 50% (p/p) de agente que potencia la penetración;
c. del 0,01% al 50% (p/p) de agente espesante;
d. del 30% al 98% (p/p) de alcohol inferior; y
e. el resto de agua; 5
con la que la concentración de testosterona sérica en el sujeto es al menos de 600 ng/dl a 1050 ng/dl después de al menos 30 días de administración diaria de la composición.
En una realización, la presente invención se refiere al uso de una composición de gel hidroalcohólica en la fabricación de un fármaco que puede administrarse percutáneamente para tratar la diabetes tipo 2 y/o para aumentar el control de la glucemia en un sujeto que necesita el mismo. El gel comprende uno o más alcoholes inferiores, tales 10 como etanol o isopropanol; un agente que potencia la penetración; un espesante; y agua. Adicionalmente, la presente invención puede incluir opcionalmente sales, emolientes, estabilizadores, agentes antimicrobianos, fragancias y propulsores.
La presente invención también incluye kits, procedimientos, combinaciones y composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir, invertir, detener o ralentizar la evolución de la diabetes en un sujeto una vez que se manifiesta 15 clínicamente, o tratar los síntomas asociados o relacionados con la diabetes. El sujeto puede tener ya un diagnóstico de diabetes en el momento de la administración o puede estar en riesgo de desarrollar diabetes. La presente invención incluye además kits, procedimientos, combinaciones y composiciones farmacéuticas para aumentar el control de la glucemia en un sujeto que necesita el mismo.
El término “derivado” se refiere a un compuesto que se produce a partir de otro compuesto de estructura 20 similar mediante la sustitución de un átomo, una molécula o un grupo por otro. Por ejemplo, un átomo de hidrógeno de un compuesto puede sustituirse por alquilo, acilo, amino, etc., para producir un derivado de ese compuesto.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alcohol inferior,” solo o en combinación, significa un resto de alcohol de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. En una realización, el alcohol inferior contiene de uno a aproximadamente 4 átomos de carbono, y en otra 25 realización el alcohol inferior contiene de dos a aproximadamente 3 átomos de carbono. Ejemplos de tales restos de alcohol incluyen metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol y terc-butanol.
Tal como se usa en el presente documento, la término “alquilo inferior”, solo o en combinación, significa un radical alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. En una realización, el alquilo inferior contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono. 30 Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
La expresión “agente que potencia la penetración” se refiere a un agente que acelera el suministro del fármaco a través de la piel. Estos agentes también se denominan aceleradores, agentes ayudantes y promotores de la absorción y se denominan de manera colectiva en el presente documento “potenciadores”. Esta clase de agentes incluye aquéllos con diversos mecanismos de acción incluyendo los que tienen la función de mejorar la solubilidad y 35 difusibilidad del fármaco, y los que mejoran la absorción percutánea cambiando la capacidad de la capa córnea de la epidermis de retener humedad, ablandando la piel, mejorando la permeabilidad de la piel, actuando como agentes ayudantes de la penetración o agentes de apertura del folículo piloso o cambiando el estado de la piel tal como la capa límite. El agente que potencia la penetración de la presente invención es un derivado funcional de un ácido graso, que incluye modificaciones isostéricas de ácidos grasos o derivados no ácidos del grupo funcional carboxílico 40 de un ácido graso o modificaciones isostéricas de los mismos. En una realización, el derivado funcional de un ácido graso es un ácido insaturado alcanoico en el que el grupo -COOH está sustituido por un derivado funcional del mismo, tal como alcoholes, polioles, amidas y derivados sustituidos de los mismos. La expresión “ácido graso” significa un ácido graso que tiene de cuatro (4) a veinticuatro (24) átomos de carbono.
La composición se usa en una “cantidad farmacológicamente eficaz”. Esto significa que la concentración del 45 fármaco administrado es de tal manera que en la composición da como resultado un nivel terapéutico del fármaco administrado por encima del término que el fármaco que va a usarse. Tal administración depende de varias variables incluyendo el periodo de tiempo durante el cual va a usarse la unidad de dosificación individual, la velocidad de flujo del fármaco a partir de la composición, por ejemplo, testosterona, a partir del gel, el área superficial del sitio de aplicación, etc. Para la testosterona, por ejemplo, la cantidad de testosterona necesaria puede determinarse 50 experimentalmente basándose en la velocidad de flujo de la testosterona a través del gel, y a través de la piel cuando se usa con y sin potenciadores.
El término “profármaco” se refiere a un fármaco o compuesto en el que la acción farmacológica (principio activo curativo) resulta de la conversión mediante procesos metabólicos dentro del organismo. Los profármacos se consideran generalmente precursores de fármacos que, después de la administración a un sujeto y posterior absorción, se convierten en una especie activa o una más activa por medio de algún proceso, tal como un proceso metabólico. Otros productos del proceso de conversión se eliminan fácilmente por el organismo. Los profármacos 5 tienen generalmente un grupo químico presente en el profármaco que hace que sea menos activo y/o confiere solubilidad o alguna otra propiedad al fármaco. Una vez que se haya escindido el grupo químico del profármaco se genera el fármaco más activo. Los profármacos pueden diseñarse como derivados de fármacos reversibles y pueden utilizarse como modificadores para potenciar el transporte de fármacos a tejidos específicos del sitio. El diseño de los profármacos hasta la fecha ha sido para aumentar la solubilidad en agua eficaz del compuesto terapéutico para 10 seleccionar como diana a regiones en las que el agua es el disolvente principal. Por ejemplo, Fedorak, et al., Am. J. Physiol, 269:G210-218 (1995), describen dexametasona-beta-D-glucurónido. McLoed, et al., Gastroenterol., 106:405-413 (1994), describen dexametasona-sucinato-dextranos. Hochhaus, et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992), describen dexametasona-21-sulfobenzoato de sodio y dexametasona-21-isonicotinato. Adicionalmente, J. Larsen y H. Bandgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] describen la evaluación de las N-acilsufonamidas como 15 derivados profármacos potenciales. J. Larsen et al., [Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)] describen la evaluación de N-metilsulfonamidas como derivados profármacos potenciales. También se describen profármacos en, por ejemplo, Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975). Otros ejemplos no limitativos de “profármacos” que pueden usarse en las combinaciones y procedimientos de la presente invención incluyen parecoxib (propanamida, N-[[4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)fenil]sulfonil]-), y MAG-camptotecina. 20
En una realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la administración percutánea de testosterona en un gel hidroalcohólico. El gel comprende uno o más alcoholes inferiores, tales como etanol o isopropanol; un agente que potencia la penetración; un espesante; y agua. En una realización, el gel comprende además un agente de liberación de hidróxido, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio. Adicionalmente, la presente invención puede incluir opcionalmente sales, emolientes, estabilizadores, agentes antimicrobianos, fragancias y 25 propulsores.
Ejemplos no limitativos de agentes que potencian la penetración incluyen ácidos grasos C8-C22 tales como ácido isoesteárico, ácido octanoico y ácido oleico; alcoholes grasos C8-C22 tales como alcohol oleílico y alcohol laurílico; ésteres alquílicos inferiores de ácidos grasos C8- C22 tales como oleato etílico, miristato de isopropilo, estearato de butilo y laurato de metilo; ésteres dialquílicos inferiores de diácidos C6-C22 tales como adipato de 30 diisopropilo; monoglicéridos de ácidos grasos C8-C22 tales como monolaurato de glicerilo, polietilenglicol éter de alcohol tetrahidrofurfurílico; polietilenglicol, propilenglicol; 2-(2-etoxietoxi)etanol; monometil éter de dietilenglicol; alquilaril éteres de óxido de polietileno; monometil éteres de óxido de polietileno; dimetil éteres de óxido de polietileno; dimetilsulfóxido; glicerol; acetato de etilo; éster acetoacético; N-alquilpirrolidona; y terpenos.
Los agentes espesantes (también conocidos como agentes gelificantes) usados en el presente documento 35 pueden incluir polímeros aniónicos tales como poli(ácido acrílico) (CARBOPOL® por B.F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division de Cleveland, Ohio); carboxipolimetileno, carboximetilcelulosa y similares, incluyendo derivados de polímeros Carbopol®, tales como Carbopol® Ultrez 10, Carbopol® 940, Carbopol® 941, Carbopol® 954, Carbopol® 980, Carbopol® 981, Carbopol® ETD 2001, Carbopol® EZ-2 y Carbopol® EZ-3, y otros polímeros tales como emulsionantes poliméricos Pemulen®, y policarbofilos Noveon®. Agentes espesantes, 40 potenciadores y adyuvantes adicionales pueden encontrarse generalmente en The Science and Practice of Pharmacy de Remington, Meade Publishing Co., Farmacopea de los Estados Unidos/Formulario Nacional.
En una realización, la formulación de la presente invención suministra de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 250 mg de testosterona, o el equivalente de la misma, a un sujeto por unidad de dosificación. En otra realización de la presente invención, la formulación suministra desde aproximadamente 5 mg hasta 45 aproximadamente 150 mg de testosterona, o el equivalente de la misma, a un sujeto por unidad de dosificación. Aún en otra realización de la presente invención, las formulaciones de la presente invención suministran desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 100 mg de testosterona, o el equivalente de la misma, a un sujeto por unidad de dosificación. En otra realización de la presente invención, las formulaciones de la presente invención suministran de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg de testosterona, o el equivalente de la misma, a 50 un sujeto por unidad de dosificación. Todavía en otra realización de la presente invención, las formulaciones de la presente invención suministran aproximadamente 100 mg de testosterona, o el equivalente de la misma, a un sujeto por unidad de dosificación. Por tanto, por ejemplo, un gel, una pomada, una crema o un parche de testosterona formulados para la administración una vez al día puede contener aproximadamente 25 mg, o aproximadamente 50 mg o aproximadamente 75 mg o aproximadamente 100 mg de testosterona. 55
La formulación es un gel y está compuesta por testosterona; un agente que potencia la penetración, tal como miristato de isopropilo; un agente espesante, tal como Carbopol; un alcohol inferior, tal como etanol o isopropanol; y agua. La formulación es un gel y está compuesta por las siguientes sustancias en porcentajes
aproximados:
Tabla 2: Composición de formulación de testosterona
SUSTANCIA
CANTIDAD (p/p)
Testosterona
0,01 – 15%
Agente que potencia la penetración
0,01 – 50%
Agente gelificante
0,01 – 50%
Alcohol inferior
30 – 98%
Agua purificada (cs)
hasta 100%
En una realización, en una composición de 100 g, el gel, la pomada, la crema o el parche pueden contener de aproximadamente 0,01 g a aproximadamente 15 g de testosterona, de aproximadamente 0,01 g a 5 aproximadamente 50 g de agente que potencia la penetración, de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 50 g de agente gelificante y de aproximadamente 30 g a aproximadamente 98 g de alcohol inferior. En otra realización, en una composición de 100 g, el gel, la pomada, la crema o el parche pueden contener de aproximadamente 0,1 g a 10 g de testosterona, de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 5 g de agente que potencia la penetración, de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 5 g de agente gelificante, de aproximadamente 45 g a aproximadamente 10 90 g de alcohol inferior y el resto de agua.
En una realización, la composición es un gel que comprende además hidróxido de sodio o trietanolamina o hidróxido de potasio, o una combinación de los mismos, en una cantidad suficiente, tal como se conoce en la técnica, para ayudar al agente de gelificación a formar un gel. En una realización, se usa una disolución de hidróxido de sodio, tal como, por ejemplo, disolución de hidróxido de sodio 0,1 N, disolución de hidróxido de sodio 0,2 N, 15 disolución de hidróxido de sodio 0,5 N, disolución de hidróxido de sodio 1,0 N, disolución de hidróxido de sodio 1,5 N, disolución de hidróxido de sodio 2,0 N, o cualquier otra disolución adecuada para proporcionar una cantidad suficiente del hidróxido de sodio a la composición. En una realización, la composición comprende de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% de hidróxido de sodio 0,1 N.
En otra realización, la composición farmacéutica incluye de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 20 10% de testosterona; de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 98% de alcohol, por ejemplo, etanol o isopropanol; de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5% de miristato de isopropilo; y de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5% de un agente gelificante y el resto de agua. Los porcentajes de los componentes son en peso con respecto al peso de la composición. En una realización, la composición comprende de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% de hidróxido de sodio 0,1 N. 25
La composición farmacéutica incluye testosterona en un gel hidroalcohólico. La testosterona puede estar presente en una concentración de aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8%, aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1%, aproximadamente el 1,1%, aproximadamente el 1,2%, aproximadamente el 1,3%, aproximadamente el 1,4%, aproximadamente el 1,5%, 30 aproximadamente el 1,6%, aproximadamente el 1,7%, aproximadamente el 1,8%, aproximadamente el 1,9%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 2,1%, aproximadamente el 2,2%, aproximadamente el 2,3%, aproximadamente el 2,4%, aproximadamente el 2,5%, aproximadamente el 2,6%, aproximadamente el 2,7%, aproximadamente el 2,8%, aproximadamente el 2,9%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 3,1%, aproximadamente el 3,2%, aproximadamente el 3,3%, aproximadamente el 3,4%, aproximadamente el 3,5%, 35 aproximadamente el 3,6%, aproximadamente el 3,7%, aproximadamente el 3,8%, aproximadamente el 3,9%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 4,1%, aproximadamente el 4,2%, aproximadamente el 4,3%, aproximadamente el 4,4%, aproximadamente el 4,5%, aproximadamente el 4,6%, aproximadamente el 4,7%, aproximadamente el 4,8%, aproximadamente el 4,9%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 5,1%, aproximadamente el 5,2%, aproximadamente el 5,3%, aproximadamente el 5,4%, aproximadamente el 5,5%, 40 aproximadamente el 5,6%, aproximadamente el 5,7%, aproximadamente el 5,8%, aproximadamente el 5,9%, aproximadamente el 6%, aproximadamente el 6,1%, aproximadamente el 6,2%, aproximadamente el 6,3%, aproximadamente el 6,4%, aproximadamente el 6,5%, aproximadamente el 6,6%, aproximadamente el 6,7%, aproximadamente el 6,8%, aproximadamente el 6,9%, aproximadamente el 7%, aproximadamente el 7,1%, aproximadamente el 7,2%, aproximadamente el 7,3%, aproximadamente el 7,4%, aproximadamente el 7,5%, 45 aproximadamente el 7,6%, aproximadamente el 7,7%, aproximadamente el 7,8%, aproximadamente el 7,9%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 8,1%, aproximadamente el 8,2%, aproximadamente el 8,3%, aproximadamente el 8,4%, aproximadamente el 8,5%, aproximadamente el 8,6%, aproximadamente el 8,7%, aproximadamente el 8,8%, aproximadamente el 8,9%, aproximadamente el 9%, aproximadamente el 9,1%,
aproximadamente el 9,2%, aproximadamente el 9,3%, aproximadamente el 9,4%, aproximadamente el 9,5%, aproximadamente el 9,6%, aproximadamente el 9,7%, aproximadamente el 9,8%, aproximadamente el 9,9%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 10,1%, aproximadamente el 10,2%, aproximadamente el 10,3%, aproximadamente el 10,4%, aproximadamente el 10,5%, aproximadamente el 10,6%, aproximadamente el 10,7%, aproximadamente el 10,8%, aproximadamente el 10,9%, aproximadamente el 11%, aproximadamente el 11,1%, 5 aproximadamente el 11,2%, aproximadamente el 11,3%, aproximadamente el 11,4%, aproximadamente el 11,5%, aproximadamente el 11,6%, aproximadamente el 11,7%, aproximadamente el 11,8%, aproximadamente el 11,9%, aproximadamente el 1,2%, aproximadamente el 12,1%, aproximadamente el 12,2%, aproximadamente el 12,3%, aproximadamente el 12,4%, aproximadamente el 12,5%, aproximadamente el 12,6%, aproximadamente el 12,7%, aproximadamente el 12,8%, aproximadamente el 12,9%, aproximadamente el 13%, aproximadamente el 13,1%, 10 aproximadamente el 13,2%, aproximadamente el 13,3%, aproximadamente el 13,4%, aproximadamente el 13,5%, aproximadamente el 13,6%, aproximadamente el 13,7%, aproximadamente el 13,8%, aproximadamente el 13,9%, aproximadamente el 14%, aproximadamente el 14,1%, aproximadamente el 14,2%, aproximadamente el 14,3%, aproximadamente el 14,4%, aproximadamente el 14,5%, aproximadamente el 14,6%, aproximadamente el 14,7%, aproximadamente el 14,8%, aproximadamente el 14,9% o aproximadamente el 15% en peso con respecto al peso de 15 la composición. El potenciador en esta realización incluye miristato de isopropilo, que puede estar presente en una concentración de aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,65%, aproximadamente el 0,75%, aproximadamente el 0,85%, aproximadamente el 0,95%, aproximadamente el 1%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 4%, o aproximadamente el 5% en peso con respecto al peso de la composición. La composición farmacéutica también incluye un alcohol C1-C4 presente en una concentración de 20 aproximadamente el 70%, aproximadamente el 71%, aproximadamente el 71,4%, aproximadamente el 71,8%, aproximadamente el 72%, aproximadamente el 72,3%, aproximadamente el 72,5%, aproximadamente el 72,7%, aproximadamente el 73%, aproximadamente el 73,5%, aproximadamente el 74%, aproximadamente el 74,5%, aproximadamente el 75% o aproximadamente el 75% en peso con respecto al peso de la composición. Además, la composición farmacéutica incluye poli(ácido acrílico) y/o carboximetilcelulosa como agente gelificante. En una 25 realización, el agente gelificante es poli(ácido acrílico) presente en una concentración de aproximadamente el 1% en peso con respecto al peso de la composición.
Un gel de testosterona de este tipo está disponible sólo recientemente en los Estados Unidos con el nombre comercial AndroGel® por Unimed Pharmaceuticals, Inc., Marietta, Georgia, el cesionario de esta solicitud. En una realización, el gel está compuesto por las siguientes sustancias en cantidades aproximadas: 30
Tabla 3: Composición de AndroGel®
SUSTANCIA
CANTIDAD (p/p) POR 100 G DE GEL
Testosterona
1,0 g
Carbopol 980
0,90 g
Miristato de isopropilo
0,50 g
NaOH 0,1 N
4,72 g
Etanol (96% v/v)
71,4 g*
Agua purificada (cs)
hasta 100 g
*Correspondiente a 67 g de etanol
Un experto en la técnica apreciará que los constituyentes de esta formulación pueden variarse en cantidades siguiendo estando aún dentro del espíritu y alcance de la presente invención. Por ejemplo, la composición puede contener de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10,0 g de testosterona, de aproximadamente 0,1 a 35 aproximadamente 5,4 g de CARBOPOL, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,0 g de miristato de isopropilo, y de aproximadamente 30,0 a aproximadamente 98,0 g de etanol.
Todavía en otra realización, la composición comprende testosterona en una cantidad mayor del 0,01%, un agente que potencia la penetración en una cantidad mayor de aproximadamente el 0,1%, un agente espesante en una cantidad mayor de aproximadamente el 0,1%, y un alcohol inferior en una cantidad mayor de aproximadamente 40 el 30% en p/p de la composición.
El gel se frota o se coloca sobre un área de la piel del sujeto y se deja secar. De manera ilustrativa, el gel se frota sobra un área de la piel, por ejemplo, en la parte superior externa del muslo y/o la cadera una vez al día. Tras la aplicación, el sujeto se lava las manos. La aplicación del gel da como resultado un aumento del nivel de testosterona que tiene un perfil farmacocinético deseable y es eficaz para tratar o prevenir la diabetes, o los síntomas asociados o 45 relacionados con la diabetes, o para aumentar el control de la glucemia en el sujeto. La composición es por tanto útil
para tratar varios estados o enfermedades tanto en hombres como en mujeres.
En una realización, la presente invención emplea un paquete que tiene un revestimiento de polietileno compatible con los componentes de un gel de testosterona, tal como se describió anteriormente. El paquete puede contener una dosis unitaria o dosis múltiple.
En otra realización, los procedimientos y composiciones emplean una composición que se dispensa desde 5 una recipiente rígido de múltiples dosis (por ejemplo, con un dispensador manual) que tiene una bolsita de aluminio más grande, por ejemplo, de la composición en el interior del recipiente. Tales paquetes más grandes pueden también comprender un revestimiento de polietileno tal como anteriormente. En una realización, el recipiente de múltiples dosis comprende un dispensador sin aire que comprende una bolsa de polietileno dentro de un envase con un dispensador manual insertado. En una realización, la bolsa de polietileno comprende 44 g ó 88 g de producto. En 10 una realización, el dispensador se ceba antes de su uso, tal como por ejemplo presionando completamente el dispensador tres veces y arrastrando el gel. En una realización, el dispensador contiene suficiente producto para permitir el cebado y un número fijo de dosis precisas. En una realización, cada presión completa del dispensador suministra 1,25 g de gel de testosterona. En esta realización, una dosis de 3,75 g de gel requeriría 3 presiones del dispensador. Una dosis de 5 g de gel requeriría 4 presiones del dispensador. Una dosis de 7,5 g de gel requeriría 6 15 presiones del dispensador. Una dosis de 10 g de gel requeriría 8 presiones y etcétera. Naturalmente, cada presión del dispensador puede suministrar cualquier cantidad de gel de testosterona adecuado para suministrar la dosis deseada.
Se ha mostrado, y tratado, en la patente estadounidense número 6.503.894, las solicitudes de patente publicadas estadounidenses 2002/0183290, 2003/0022877, 2003/0050292, 20031/0139384, 2003/0232072, 20 2004/0002482, 2004/0092494, y las solicitudes de patente estadounidenses números de serie Nos. 09/703.753, 10/787.071, 10/825.540, 10/828.678, 10/829.618, 10/867.435, 10/924.421, y 10/925.421, incorporadas como referencia en el presente documento en su totalidad, que la aplicación transdérmica de testosterona usando AndroGel® a hombres hipogonadales da como resultado rendimiento sexual, libido, estado de ánimo y niveles de testosterona mejorados. Tal como se da a conocer en el presente documento, se ha descubierto ahora que 25 AndroGel® también puede usarse para el tratamiento o la prevención de la diabetes, o para el aumento del control de la glucemia en un sujeto.
Los procedimientos y las composiciones de la presente invención proporcionan opciones de tratamiento potenciadas para tratar la diabetes en un sujeto, por ejemplo, un hombre, en comparación con las disponibles actualmente. Los procedimientos y las composiciones de la presente invención proporcionan opciones de tratamiento 30 potenciadas para aumentar el control de la glucemia en un sujeto, por ejemplo, un hombre, en comparación con los disponibles actualmente.
En una realización, la composición farmacéutica de la presente invención se administra una vez, dos veces o tres veces al día, o tantas veces como sea necesario para lograr el efecto terapéutico deseado. En otra realización, la composición de la presente invención se administra una vez, dos veces o tres veces al día en días alternos. En 35 otra realización, la composición de la presente invención se administra una vez, dos veces o tres veces al día en una base semanal, bisemanal o mensual.
Además de ser útil para el tratamiento humano, la presente invención también es útil para el tratamiento veterinario de mamíferos, reptiles, aves, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. En una realización, el mamífero incluye un primate, por ejemplo, un ser humano, un mono o un lémur, un 40 caballo, un perro, un cerdo o un gato. En otra realización, el roedor incluye una rata, un ratón, una ardilla o una cobaya.
En una realización de la presente invención se proporciona un procedimiento para tratar la diabetes en un sujeto que necesita el mismo, es decir, un sujeto al que se le indica que tiene o que está en riesgo de desarrollar diabetes. El procedimiento comprende administrar una cantidad farmacológicamente eficaz de una composición a un 45 área de la piel del sujeto para suministrar testosterona al suero sanguíneo del sujeto. La composición comprende: de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 15% (p/p) de testosterona; de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 50% (p/p) de agente que potencia la penetración; de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 50% (p/p) de agente gelificante; de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 98% (p/p) de alcohol inferior; y el resto de agua. 50
La composición puede liberar el esteroide después de aplicar la composición en la piel a una velocidad y duración que suministra en una realización de la presente invención al menos aproximadamente 10 g por día del esteroide al suero sanguíneo del sujeto.
En otra realización de la presente invención, la composición puede liberar la testosterona después de aplicar
la composición en la piel de un sujeto a una velocidad y duración que logra una concentración de testosterona sérica circulante mayor de aproximadamente 400 ng por dl de suero durante un periodo de tiempo que comienza aproximadamente 2 horas tras la administración y finaliza aproximadamente 24 horas tras la administración.
En otra realización de la presente invención, la composición puede liberar la testosterona después de aplicar la composición en la piel de un sujeto a una velocidad y duración que logra una concentración sérica circulante de la 5 testosterona entre aproximadamente 400 ng testosterona por dl de suero y aproximadamente 1050 ng de testosterona por dl de suero.
En otra realización de la presente invención, por cada aplicación de aproximadamente 0,1 gramos por día de la composición de la presente invención en la piel de un sujeto, se obtiene un aumento de al menos aproximadamente 5 ng/dl de la concentración de testosterona sérica en el sujeto. 10
En otra realización de la presente invención, la composición de la presente invención se proporciona a un sujeto para la administración diaria en aproximadamente una dosis de 0,1 g a aproximadamente una dosis de 10 g. La composición de la presente invención puede proporcionarse en cualquier dosis adecuada, tal como por ejemplo, desde aproximadamente 0,1 g hasta aproximadamente 10 g, por ejemplo, aproximadamente 0,1 g, aproximadamente 0,44 g, aproximadamente 0,88 g, aproximadamente 1 g, aproximadamente 1,32 g, aproximadamente 1,5 g, 15 aproximadamente 1,75 g, aproximadamente 2 g, aproximadamente 2,25 g, aproximadamente 2,5 g, aproximadamente 2,75 g, aproximadamente 3 g, aproximadamente 3,5 g, aproximadamente 3,75 g, aproximadamente 4 g, aproximadamente 4,25 g, aproximadamente 4,5 g, aproximadamente 4,75 g, aproximadamente 5 g, aproximadamente 5,25 g, aproximadamente 5,5 g, aproximadamente 5,75 g, aproximadamente 6 g, aproximadamente 6,25 g, aproximadamente 6,5 g, aproximadamente 6,75 g, 20 aproximadamente 7 g, aproximadamente 7,25 g, aproximadamente 7,5 g, aproximadamente 7,75 g, aproximadamente 8 g, aproximadamente 8,25 g, aproximadamente 8,5 g, aproximadamente 8,75 g, aproximadamente 9 g, aproximadamente 9,25 g, aproximadamente 9,5 g, aproximadamente 9,75 g, aproximadamente 10 g, o cualquier otra dosis adecuada.
En una realización de la invención, una dosis de 3,75 g de la composición de la presente invención contiene 25 37,5 mg de testosterona, una dosis de 5 g de la composición de la presente invención contiene 50 mg de testosterona, una dosis de 7,5 g de la composición de la presente invención contiene 75 mg, y una dosis de 10 g de la composición de la presente invención contiene 100 mg de testosterona.
Aún en otra realización de la presente invención, el sujeto que necesita el tratamiento tiene un nivel de testosterona total sérico antes de la primera aplicación (pretratamiento) de la composición de la presente invención 30 inferior a 300 ng/dl.
En la presente invención, en la que tras al menos aproximadamente 30 días de administración diaria de la composición de la presente invención la concentración de testosterona sérica en un sujeto es al menos de 600 ng/dl a 1050 ng/dl, o de 700 ng/dl a 1050 ng/dl.
Todavía en otra realización de la presente invención, en la que tras la administración diaria de la 35 composición de la presente invención la concentración de testosterona total en un sujeto es mayor de 300 ng/dl. En una realización, la concentración de andrógeno sérica total en el sujeto es mayor de 600 ng/dl o 700 ng/dl. En una realización, la concentración de testosterona total se mide tras 24 horas de la administración. En una realización, la concentración de testosterona total se mide tras 2 días de administración diaria, tal como por ejemplo, tras 10 días, 20 días o 30 días. 40
En otra realización de los procedimientos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención, la composición de la presente invención se administra una vez, dos veces o tres veces al día a un sujeto durante al menos aproximadamente 7 días. En una realización, la composición se administra una vez al día.
La presente invención proporciona un procedimiento para tratar la diabetes en un sujeto que necesita el mismo, es decir, a un sujeto al que se le indica que tiene diabetes, administrando al sujeto una cantidad de una 45 composición que está compuesta por: de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 10% (p/p) de testosterona; de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5% (p/p) de agente que potencia la penetración; de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5% (p/p) de agente espesante; de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 98% (p/p) de alcohol inferior; y el resto de agua.
La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar la diabetes en un sujeto que 50 comprende: administrar a un sujeto que necesita el mismo una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende: de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10% (p/p) de testosterona; de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5% (p/p) de miristato de isopropilo; de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5% (p/p) de agente espesante; y de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 98% (p/p) de alcohol inferior. En
una realización, el agente espesante es poli(ácido acrílico), tal como Carbopol® y la composición comprende además un agente de liberación de hidróxido, tal como por ejemplo hidróxido de sodio.
Lograr tasas de suministro objetivo demostradas por el gel de testosterona puede estimarse a partir de la farmacocinética en el gel de testosterona en hombres. Los valores medios de concentración sérica (Cavg) en hombres después de aplicar las cantidades variables de gel en la parte superior del cuerpo se proporcionan en la 5 tabla a continuación.
Tabla 4: Concentraciones de testosterona séricas promedio medias y tasa de suministro diario tras la administración del 1% de gel de testosterona en hombres
Dosis (l) (gramos)
Cavg media (ng/dl) Tasa de suministro diario (g/día)a
5,0
5,55 ( 225) 3330
7,5
601 ( 309) 3606
10
713 ( 209) 4278
aTasa de eliminación metabólica de testosterona diaria = 600 l/día
Basándose en los resultados obtenidos en hombres, una dosis de gel de testosterona de 0,5 gramos 10 suministra aproximadamente 300 g de testosterona por día.
La presente invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos que no deben interpretarse como limitativos de ningún modo. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de farmacología y farmacéuticas, que están dentro de la experiencia de la técnica.
EJEMPLOS 15
Ejemplo 1: Prevalencia de hipogonadismo en hombres con hipertensión
Este ejemplo demuestra la prevalencia de hipogonadismo en hombres de al menos 45 años de edad que están presentes en centros de atención primaria, independientemente del motivo de la visita. Para examinar si la aparición de hipogonadismo estaba asociada con componentes reconocidos del síndrome metabólico en este grupo de pacientes, incluyendo hipertensión, hiperlipidemia y masa corporal incrementada. 20
PROCEDIMIENTOS
Diseño de estudio: El estudio fue una encuesta transversal para determinar la prevalencia de hipogonadismo en pacientes de al menos 45 años de edad que visitaron antes del mediodía los centros de atención primaria durante un periodo de 2 semanas. Se estableció contacto con los médicos de una muestra aleatoria de 2650 consultorios de atención primaria de todos los Estados Unidos. 130 consultorios estuvieron cualificados para la participación. Los 25 hombres que visitaron el centro de los médicos participantes entre las 8 AM y el mediodía durante un periodo de 2 semanas, independientemente del motivo de su visita fueron invitados a participar en el estudio.
Los criterios de inclusión incluían: 45 años de edad o mayor, poder proporcionar una muestra de sangre, disposición para responder un breve conjunto de preguntas relacionadas con el historial médico, historial social, medicaciones concomitantes y síntomas y signos relacionados con el hipogonadismo, y poder leer, hablar y entender 30 inglés. Los criterios de exclusión incluían la incapacidad o la no disposición para firmar el formulario de consentimiento informado.
Evaluaciones: A todos los pacientes cualificados se les extrajo una sola muestra de sangre por la mañana (entre las 8 AM y mediodía) para comprobar las concentraciones de testosterona total (TT), testosterona libre (FT), testosterona biodisponible (BAT) y globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG). Se realizaron todos los análisis 35 de sangre en Esoterix Labs, Austin, TX.
Se recopilaron las características demográficas, el historial médico, el historial social y las medicaciones concomitantes para obtener la siguiente información: síntomas asociados con hipogonadismo, disminución de la sensación de bienestar general, reducción de la fuerza muscular/sensación de debilidad, agotamiento físico/falta de vitalidad, reducción del deseo sexual/libido, reducción de la capacidad/frecuencia para realizar el acto sexual, estado 40 de ánimo deprimido y estados concomitantes.
Análisis estadístico: Los análisis primarios se basaron en estadísticas descripticas y estimación de prevalencia de hipogonadismo, definido como TT <300 ng/dl. También se obtuvieron estimaciones de prevalencia (con in intervalo de confianza del 95% |IC|) de hipogonadismo en subgrupos de pacientes derivados de variables demográficas y otros estados subyacentes (factores de riesgo). Se realizó un segundo análisis exploratorio para evaluar el impacto de las variables demográficas e identificar los posibles factores de riesgo que estuvieran 5 asociados con el hipogonadismo. Se determinaron los cocientes de probabilidades y los IC del 95% correspondientes para cada factor en el análisis. Se realizó la prueba de bondad de ajuste de Hosmer-Lemeshow en el modelo de análisis de regresión escalonada final para comprobar la adecuación del modelo para los datos.
RESULTADOS
De los 2650 consultorios de atención primaria de todos los Estados Unidos con los que se contactó para 10 participar, 95 consultorios inscribieron pacientes (51% de medicina familiar, 42% de medina interna). De los 2498 hombres a los que se les solicitó participar, 2165 de ellos se inscribieron en el estudio (tasa de aceptación del 87%).
Tabla 1. Características demográficas de pacientes inscritos
Característica
Pacientes hipogonadales (n=836) Pacientes eugonadales (n=1326) Pacientes totales* (N=2165)
Raza, n (%)
blanca
700 (83,7) 1077 (81,2) 1780 (82,2)
negra
114 (13,6) 180 (13,6) 294 (13,6)
hispánica
15 (1,8) 42 (3,2) 57 (2,6)
asiática
2 (0,2) 11 (0,8) 13 (0,6)
otra
5 (0,6) 16 (1,2) 21 (1,0)
Edad media ( DE), y
61,6 (10,57) 59,9 (10,11) 60,5 (10,33)
IMC* medio ( DE), kg/m2
31,5 (6,06) 28,5 (5,04) 29,7 (5,64)
IMC = índice de masa corporal; DE= desviación estándar. *No estaban disponibles valores de testosterona total evaluables de 3 pacientes.
Tabla 2. Motivo de la visita al centro médico de los pacientes inscritos
Motivo de la visita, n (%)
Pacientes (n=2098)*
Chequeo general
1293 (61,6)
Cardiovascular
249 (12,0)
Respiratorio
163 (8,0)
Esquelético
137 (6,5)
Otro
251 (12,1)
*El número total de pacientes inscritos era 2165; sin embargo no se registró el motivo de la visita de 67 pacientes.
La mayor parte de los hombres (el 61,6%) visitaron a su médicos para atención rutinaria. Doscientos 15 cuarenta y nueve hombres (el 12%) presentaron visitas relacionadas con la cardiovascularidad.
De los 2162 pacientes inscritos en el estudio con niveles de testosterona evaluables, 836 (el 38,7%) eran hipogonadales (TT <300 ng/dl o estaban tratándose el hipogonadismo). 80 pacientes con tratamiento con testosterona existente se consideraron hipogonadales, independientemente del valor de TT. De 2082 pacientes que recibieron testosterona, 756 (el 36,3%) eran hipogonadales (CI del 95%, del 34,2%-38,4%). La concentración de TT 20
media en todos los pacientes era de 364,8 ng/dl. La prevalencia bruta de hipogonadismo (basada en la TT) para todos los pacientes era del 38,7%. De acuerdo con la comparación de la TT entre grupos, cuando los valores de BAT, FT y SHBG estaban estratificados por estados hipogonadales, se observaron diferencias significativas entre grupos (P< 0,001).
Tabla 3. Niveles de testosterona estratificados por estados hipogonadales
Prueba de laboratorio (medio  EEM)
Hipogonadal (TT <300) Eugonadal (TT  300) Valor P
TT (ng/dl)
245,6  4,12 n=836 439,9  3,52 n=1326 0,001
Testosterona biodisponible (ng/dl)
86,1  2,4 n=821 108,8  1,3 n=1317 0,001
Testosterona libre (pg/ml)
47,9  1,03 n=834 63,9  0,53 n=1325 0,001
SHBG (nmol/l)
43,7  0,74 n=836 68,3  0,87 n=1326 0,001
EEM= error estándar de la media; SHBG= globulina de unión a hormonas sexuales; TT= testosterona total.
5
La prevalencia de hipogonadismo en pacientes hipogonadales no tratados (n= 2085) era del 36,3% (CI del 95%, del 34,2%- 38,4%).
Tabla 4. Historial médico de pacientes inscritos con testosterona total evaluable
Estado, n(%)
Pacientes hipogonadales (n=836) Pacientes eugonadales (n=1326) Valor P*
Hipertensión
547 (65,4) 678 (51,1) <0,001
Hiperlipidemia
506 (60,5) 670 (50,5) <0,001
Diabetes
258 (30,9) 237 (17,9) <0,001
Obesidad
270 (32,3) 225 (17,0) <0,001
Enfermedad/trastorno prostáticos
165 (19,7) 226 (17,0) 0,121
Dolor crónico
155 (18,5) 211 (16,0) NS
Insomnio/alteración del sueño
129 (15,4) 185 (14,0) NS
Asma/EPOC
102 (12,2) 118 (8,9) NS
Dolores de cabeza (en el plazo de las 2 últimas semanas)
70 (8,4) 125 (9,4) NS
Artritis reumatoide
28 (3,3) 29 (2,2) NS
Osteoporosis
15 (1,8) 15 (1,1) NS
No notificado
0 (0,0) 4 (0,3) NS
EPOC= enfermedad pulmonar obstructiva crónica; NS= no significativo.
*Valores P obtenidos a partir de la prueba de chi cuadrado de pacientes hipogonadales frente a eugonadales.
Una proporción de pacientes hipogonadales significativamente superior a los eugonadales notificaron un historial de componentes reconocidos del síndrome metabólico: hipertensión, hiperlipidemia, diabetes y obesidad (P< 10 0,001 para todos los estados).
Tabla 5. Síntomas de hipogonadismo en pacientes inscritos con hipertensión
Signos y síntomas, n(%)
Pacientes hipogonadales (n=547) Pacientes eugonadales (n=678) Valor P*
Reducción de la capacidad/frecuencia para realizar el acto sexual
305 (55,8) 330 (48,7) 0,014
Reducción del deseo sexual/libido
248 (45,3) 286 (42,2) 0,268
Agotamiento físico/falta de vitalidad
166 (30,3) 189 (27,9) 0,343
Reducción de la fuerza muscular (sensación debilidad)
149 (27,2) 171 (25,2) 0,424
Disminución de sensación de bienestar general
138 (25,2) 152 (22,4) 0,250
Estado de ánimo depresivo
100 (18,3) 118 (17,4) 0,690
*Valores P obtenidos a partir de la prueba de chi cuadrado de pacientes hipogonadales frente a eugonadales,
La capacidad/frecuencia reducida para realizar el acto sexual era el síntoma más común del hipogonadismo entre estos hombres, notificado en un 55,8% (P= 0,014 frente al grupo eugonadal). Una proporción significativamente mayor de hombres hipogonadales frente a hombres eugonadales con un historial de diabetes, hipertensión o 5 hiperlipidemia notificaron una reducción de la capacidad/frecuencia para realizar el acto sexual (P ≤ 0,014). La reducción del deseo sexual/libido y sensaciones de agotamiento físico/falta de vitalidad aumentaron significativamente en hombres hipogonadales frente a eugonadales con un historial de hiperlipidemia o diabetes (P ≤ 0,023). Una disminución de la sensación de bienestar general era significativamente más común en hombres hipogonadales con hiperlipidemia que en hombres eugonadales (P= 0,011). 10
Tabla 6. Prevalencia y cocientes de probabilidades para hipogonadismo en pacientes no tratados con hipertensión y componentes del síndrome metabólico
Estado/factor de riesgo
n Prevalencia de hipogonadismo, % Cociente de probabilidades (CI del 95%)
Hipertensión
1177 42,4 1,84 (1,53-2,22)
Diabetes
474 50,0 2,09 (1,70-2,58)
Hiperlipidemia
1125 40,4 1,47 (1,23-1,76)
IMC ≥25 kg/m2
1607 39,3 3,74 (2,07-3,07)
Edad ≥ 65 años
684 39,9 1,26 (1,08-1,28)
IMC = índice de masa corporal; IC = intervalo de confianza; no tratado = sin tratarse actualmente para el hipogonadismo.
La prevalencia de hipertensión en pacientes hipogonadales no tratados era del 42,4%, y las probabilidades de tener hipogonadismo eran 1,84 veces superior en hombres con un historial de hipertensión que en hombres normotensos.
Tabla 7. Resumen de cocientes de probabilidades de hipogonadismo a partir de análisis de regresión escalonada para pacientes no tratados
Factor de riesgo
Cociente de probabilidades (IC del 95%)
Edad (aumento de 10-años)
1,21 (1,10-1,34)
IMC, kg/m2 (aumento de 5 unidades)
1,63 (1,48-1,80)
Diabetes
1,37 (1,08-1,73)
Hipertensión
1,32 (1,07-1,63)
IMC= índice de masa corporal; IC= intervalo de confianza.
El cociente de probabilidades obtenido a partir de un análisis de regresión escalonada (usado para examinar la correlación entre factores de riesgo) confirmó la asociación de la edad, el aumento del IMC, la diabetes y la hipertensión con el hipogonadismo. 5
La prevalencia de hipogonadismo en los pacientes inscritos con diabetes se muestra en la tabla 8.
Tabla 8: Prevalencia de hipogonadismo en pacientes inscritos con diabetes
Signos y síntomas, n(%)
Pacientes hipogonadales (n=258) Pacientes eugonadales (n=237) Valor P*
Reducción de la capacidad/frecuencia de realizar el acto sexual
169(65,5) 125 (52,7) 0,004
Reducción del deseo sexual/libido
143 (55,4) 98 (41,4) 0,002
Agotamiento físico/falta de vitalidad
92 (35,7) 62 (26,2) 0,023
Reducción de la fuerza muscular/sensación de debilidad
81 (31,4) 70 (29,5) 0,654
Disminución de sensación de bienestar general
73 (28,3) 60(25,3) 0,455
Estado de ánimo depresivo
49(19,0) 44(18,6) 0,903
*Valores P obtenidos a partir de la prueba de chi cuadrado que somete a prueba pacientes hipogonadales frente a eugonadales
La prevalencia de hipogonadismo en pacientes inscritos con hiperlipidemia se muestra en la tabla 9.
Tabla 9: Prevalencia de hipogonadismo en pacientes inscritos con hiperlipidemia
Signos y síntomas, n(%)
Pacientes hipogonadales (n=506) Pacientes eugonadales (n=670) Valor P*
Reducción de la capacidad/frecuencia de realizar el acto sexual
263 (52,0) 276 (41,2) <0,001
Reducción del deseo sexual/libido
220 (43,5) 244 (36,4) 0,014
Agotamiento físico/falta de vitalidad
154 (30,4) 156 (23,3) 0,006
Reducción de la fuerza muscular/sensación de debilidad
130 (25,7) 150 (22,4) 0,188
Disminución de sensación de bienestar general
127 (25,1) 127 (19,0) 0,011
Estado de ánimo depresivo
92 (18,2) 103 (15,4) 0,200
*Valores P obtenidos a partir de la prueba de chi cuadrado que somete a prueba pacientes hipogonadales frente a eugonadales
CONCLUSIÓN
En este estudio, basado en TT <300 ng/dl, la prevalencia de hipogonadismo entre los hombres de 45 años de edad o mayores se estimó que era del 38,7%. La prevalencia de hipertensión en pacientes hipogonadales no tratados era del 42,4%, y hombres hipertensos eran 1,84 veces más probables de tener hipogonadismo. El síntoma más común de hipogonadismo entre estos hombres era la capacidad/frecuencia reducida para realizar el acto sexual, 5 notificado en un 55,8% de los hombres hipogonadales. La prevalencia de hipogonadismo en el estudio HIM aumentaba con el avance de edad, que es compatible con los hallazgos de otros estudios. El riesgo relativo de hipogonadismo era mayor con cada aumento de 10 años de la edad. Este ejemplo demuestra que una proporción de pacientes hipogonadales significativamente superior a los eugonadales notificó un historial de hipertensión y otros componentes reconocidos del síndrome metabólico: hiperlipidemia, diabetes y aumento de la masa corporal. 10
Ejemplo 2: Efecto de la administración del gel de testosterona al 1% sobre el control de la glucemia en hombres hipogonadales con diabetes tipo 2
Este ejemplo demostrará que la administración percutánea del gel de testosterona da como resultado un aumento del control de la glucemia (cambio medio en la hemoglobina glucosilada (A1C) desde el inicio hasta la semana 26) de dos hombres con diabetes tipo 2 hipogonadales que han tenido control moderado (A1C, del 7,0% al 15 9,0%) en un régimen de dosificación estable (842 semanas) de agentes hipoglucémicos orales.
Hombres hipogonadales de 30 a 80 años de edad con un diagnostico de diabetes tipo 2, que han tenido control de la glucemia moderado (A1C, del 7,0% al 9,0%) en una pauta de dosificación estable de agentes hipoglucémicos orales se inscribirán en un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos, con ajuste de dosis. Los sujetos que consientan participar en el estudio deben mostrar una 20 concentración de testosterona total sérica de <300 ng/dl en la visita de preselección y tener un índice de masa corporal (IMC) de 25-40 kg/m2. Una vez que se cumplan estos requisitos y se satisfagan los restantes criterios de inclusión/exclusión, los sujetos entrarán en el periodo de selección de 8 semanas. Sujetos hipogonadales en una pauta de dosificación estable de agentes hipoglucémicos orales, que siguen estando controlados de manera moderada (A1C, del 7,0% al 9,0%) y que muestran una concentración de testosterona total sérica de <300 ng/dl en la 25 visita de preselección serán seleccionados por aleatorización. Un total de 180 sujetos cualificados se aleatorizarán en el inicio en una proporción 1:1 para recibir un tratamiento de 26 semanas de gel de testosterona al 1% o tratamiento de gel con placebo correspondiente.
La dosis inicial durante las primeras 2 semanas tras la aleatorización será de 7,5 g de medicación de estudio (1% de gel de testosterona o placebo) cada día. Esta dosis de partida se seleccionó para lograr rápidamente el 30 intervalo objetivo de concentración de testosterona total sérica por la mañana de 600 ng/dl a 1000 ng/dl durante el periodo de titulación de dosis. Este intervalo objetivo representa niveles de testosterona total de alto-medio a alto-normal. El final de las dos semanas, se determinarán las concentraciones de testosterona sérica. Los sujetos que no logren el intervalo objetivo de concentración de testosterona total sérica por la mañana (de 600 ng/dl a 1000 ng/dl) tendrán su dosis ajustada en 2,5 g cada dos semanas hasta la semana 6 con una dosis máxima de 15,0 g, o se 35 alcanza el intervalo de testosterona sérica objetivo, lo que se produzca primero. Los sujetos seguirán en esta dosis durante el resto del estudio.
En cualquier momento durante el estudio, si la concentración de testosterona total sérica es >1000 ng/dl, la dosis disminuirá en 2,5 g cada dos semanas hasta que la concentración de testosterona total sérica se encuentre dentro del intervalo objetivo de 600 ng/dl a 1000 ng/dl, o una dosis mínima de 5,0 g/día, lo que se produzca primero. 40 En sujetos con niveles de testosterona sérica total >1000 ng/dl la dosis marcada mínima de 5,0 g/día durante al menos 2 semanas, la dosis debe reducirse hasta 2,5 g/día. Los sujetos no deben continuar si el nivel de testosterona sérica total es todavía >1000 ng/dl tras 2 semanas a una dosis de 2,5 g/día.
Se tomarán y se analizarán testosterona total, testosterona libre, testosterona biodisponible, SHBG, hormona luteinizante (LH) y estradiol. También se medirán A1C, glucosa en sangre en ayunas, insulina en sangre en 45 ayunas, péptido C, Apo(a), leptina, fructosamina y un perfil lipídico que incluye colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, colesterol no HDL y triglicéridos. Se analizarán el peso corporal, el índice de masa corporal (IMC) la circunferencia de la cintura, la proporción cintura con respecto a cadera y el espesor del pliegue de piel del sujeto. Se usará un examen de tomografía computarizada (TC) para determinar la grasa corporal visceral. Se usará un examen de absorciometría de rayos X de energía dual para determinar la masa corporal magra. La escala de clasificación de 50 depresión de Hamilton 17-GRID es un instrumento de selección de 1 ítems diseñados para medir la gravedad de la enfermedad en adultos ya diagnosticados como que tienen depresión y se administrará a pacientes a lo largo del estudio. El índice internacional de función eréctil (HEF) es un cuestionario autoadministrado multidimensional, validado que consiste en 15 preguntas y se usa para evaluar la disfunción eréctil y los resultados de tratamiento en ensayos clínicos, y además se administrará a pacientes en las visitas durante el estudio. Se registrarán los incidentes 55 de hipoglucemia. También se tomarán la hematología, bioquímica, antígeno específico prostático (PSA), examen
físico, examen rectal digital, escala de síntomas de próstata internacional y lectura de electrocardiograma.
La población con intención de tratar (ITT) está constituida por todos los sujetos aleatorizados a los que se les administra al menos una aplicación de dosis de la medicación de estudio y tienen al menos una medición de eficacia tras el valor de referencia. La población que se ajusta al protocolo está constituida por todos los sujetos ITT que no incumplieron el protocolo de ninguna manera sustancial. 5
El parámetro de eficacia primario es el cambio medio desde el valor de referencia hasta la semana 26 de A1C. los parámetros de eficacia adicionales incluyen el cambio medio desde el valor de referencia de A1C en la semana 6, semana 10, semana 14, semana 18 y semana 22. También se calculará la proporción de sujetos identificados como pacientes que responden al tratamiento. Un paciente que responde al tratamiento se identifica mediante cualquiera de los siguientes cuatro criterios: disminución desde el valor de referencia de A1C del 0,7%, 10 disminución desde el valor de referencia de A1C del 0,5%, valor absoluto de A1C del 7,0%, o disminución media desde el valor de referencia en glucosa en sangre en ayunas media de 30 mg/dl en visitas consecutivas. Se calculará el cambio medio desde el valor de referencia de todos los parámetros medidos. También se evaluará el cambio medio desde el valor de referencia en el modelo homeostático de evaluación de resistencia a la insulina (HOMA IR) según se define como resistencia a la insulina = insulina sérica en ayunas (U/ml) x glucosa plasmática en ayunas 15 (mmol/l)/22,5. Finalmente, se analizará el cambio medio desde el valor de referencia de los niveles de dosis de cada clase de agentes hipoglucémicos orales previos mediante tratamiento de grupo.
Todas las pruebas estadísticas serán unilaterales y se realizarán a un nivel de significancia de 0,050, a menos que se especifique los contrario. Todas las pruebas estadísticas se realizarán tanto en la población ITT como en la población que se ajusta al protocolo. Se presentarán las estadísticas, incluyendo media, desviación estándar, 20 mediana, intervalo, distribución de frecuencia e intervalo de confianza unilateral del 95% en caso apropiado.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición de gel hidroalcohólica transdérmica para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2 en un sujeto que necesita el mismo, comprendiendo la composición de gel hidroalcohólica transdérmica:
    a. del 0,01% al 15% (p/p) de testosterona;
    b. del 0,01% al 50% (p/p) de agente que potencia la penetración; 5
    c. del 0,01% al 50% (p/p) de agente espesante;
    d. del 30% al 98% (p/p) de alcohol inferior; y
    e. el resto de agua;
    Con la que la concentración de testosterona sérica en el sujeto es al menos de 600 ng/dl a 1050 ng/dl después de al menos 30 días de administración diaria de la composición. 10
  2. 2. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según la reivindicación 1, comprendiendo la composición de gel hidroalcohólica transdérmica:
    a. del 0,1% al 10% (p/p) de testosterona;
    b. del 0,1% al 5% (p/p) de agente que potencia la penetración;
    c. del 0,1% al 5% (p/p) de agente espesante; 15
    d. del 30% al 98% (p/p) de alcohol inferior; y
    e. el resto de agua purificada.
  3. 3. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según la reivindicación 1 ó 2, comprendiendo la composición aproximadamente el 1% (p/p) de testosterona.
  4. 4. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en 20 la que el agente que potencia la penetración se selecciona del grupo constituido por un ácido graso C8-C22, un alcohol graso C8-C22, un éster alquílico inferior de un ácido graso C8-C22, un éster dialquílico inferior de un diácido C6-C22, un monoglicérido de un ácido graso C8-C22, un polietilenglicol éter del alcohol tetrahidrofurfurílico, un polietilenglicol, un propilenglicol, un 2-(2-etoxietoxi)etanol, un monometil éter de dietilenglicol, un alquilaril éter de óxido de polietileno, un monometil éter de óxido de polietileno, un dimetil éter de óxido de polietileno, un 25 dimetilsulfóxido, un glicerol, un acetato de etilo, un éster acetoacético, una N-alquilpirrolidona, un terpeno, miristato de isopropilo y combinaciones de los mismos.
  5. 5. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según la reivindicación 4, en la que el agente que potencia la penetración es miristato de isopropilo.
  6. 6. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en 30 la que el agente espesante es poli(ácido acrílico).
  7. 7. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo la composición de gel hidroalcohólica transdérmica del 45% al 90% de etanol o isopropanol.
  8. 8. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según la reivindicación 1, comprendiendo la composición de gel hidroalcohólica transdérmica: 35
    a. aproximadamente el 1 % (p/p) de testosterona;
    b. aproximadamente el 0,9 % (p/p) de poli(ácido acrílico);
    c. aproximadamente el 0,5 % (p/p) de miristato de isopropilo;
    d. aproximadamente el 67 % (p/p) de etanol; y
    e. el resto de agua purificada. 40
  9. 9. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,
    teniendo el sujeto una concentración de testosterona total sérica antes del tratamiento inferior a 300 ng/dl.
  10. 10. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, pudiendo la composición de gel hidroalcohólica transdérmica liberar testosterona después de aplicar la composición en la piel a una velocidad y duración que suministra al menos 10 g por día de testosterona al suero sanguíneo del sujeto. 5
  11. 11. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, con la que la concentración de testosterona sérica es al menos de 700 ng/dl de suero a 1050 ng/dl de suero.
  12. 12. Composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, de la que una cantidad de la composición de gel hidroalcohólica transdérmica se administra a una zona de la piel del sujeto, que suministra una cantidad terapéuticamente eficaz de testosterona al suero sanguíneo del sujeto. 10
  13. 13. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, proporcionándose la composición de gel hidroalcohólica transdérmica al sujeto para la administración diaria en una dosis de 0,1 g a 10 g.
  14. 14. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, siendo la cantidad de la composición de gel hidroalcohólica transdérmica es una dosis de 5 g a 10 g que suministra 15 de 50 mg a 100 mg de testosterona a la piel.
  15. 15. La composición de gel hidroalcohólica transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, administrándose dicha composición una vez, dos veces o tres veces al día durante al menos 7 días.
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