BRPI0610454A2 - método de tratamento ou prevenção de diabetes tipo-2 - Google Patents

Abstract

A presente invenção é relacionada genericamente a um método para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de desenvolver diabetes do tipo 2; e mais particularmente, é relacionada a um método para administrar uma composição transdérmica de gel hidroalcoólico para tratar ou prevenir diabetes do tipo-2 e a um método para administrar uma composição transdérmica de gel hidroalcoólico para aumentar o controle glicêmico em um sujeito necessitando do mesmo.

Description

MÉTODO PARA TRATAR OU PREVENIR DIABETES TIPO-2

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção está relacionadagenericamente a um método para tratar, prevenir, ou reduziro risco de desenvolver diabetes do tipo 2; e maisparticularmente, está relacionada a um método paraadministrar uma composição transdérmica de gelhidroalcoólico para tratar ou prevenir diabetes do tipo-2 ea um método para administrar uma composição transdérmica degel hidroalcoólico para aumentar o controle glicêmico em umsujeito necessitando do mesmo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Diabetes do tipo-2 é um distúrbio de metabolismode carboidrato que se pensa ser causado por uma combinaçãode fatores hereditários e ambientais. Os indivíduos queapresentam diabetes do tipo-2 demonstram tipicamentesecreção ou utilização inadequada de insulina, produçãoexcessiva de urina, e quantidades excessivas de açúcar nosangue e urina. Os fatores de risco estabelecidos para odesenvolvimento de diabetes do tipo-2 incluem obesidade,uma liberação desfavorável de gordura no corpo, tolerânciaprejudica à glicose, hiperinsulinemia e resistência àinsulina. Resistência à insulina, pelo menos inicialmente efreqüentemente durante todo o tempo de vida do paciente, éa base fundamentalmente da patofisiologia de diabetes dotipo-2 e a melhora da sensibilidade à insulina é uma dasprincipais abordagens terapêuticas e prove uma avaliaçãovaliosa desse estado de doença. Obesidade, especialmenteobesidade visceral, e dislipidemia foram relatadas comoestando associadas à maioria dos sujeitos diabéticos dotipo-2. São também os fatores de risco para desenvolver adoença. Um dos objetivos de tratamento em diabetes éprevenir complicações crônicas, que inclui controleagressivo de obesidade, dislipidemia e hipertensão.

Verificou-se que os homens que sofrem de diabetesdo tipo-2 têm niveis mais baixos de testosterona do quehomens saudáveis. Barret-Connor, E., e outros, Am. J.Epidemiol., 132 (5) :895-901 (1990). Diabetes do tipo-2freqüentemente surge durante a meia idade, ao mesmo tempoem que os niveis de testosterona dos homens começam adiminuir com a idade (andropausa). A disfunção erétil é umacomplicação comum de diabetes do tipo-2 que freqüentementepode ser um sintoma inicial e pode causar depressão.

A testosterona, o principal andrógeno emcirculação em homens, é sintetizado a partir de colesterol.

As aproximadamente 500 milhões de células Leydig nostestículos secretam mais de 95% dos 6-7 mg de testosteronaproduzidos por dia. Dois hormônios produzidos pelaglândula pituitária, hormônio luteinizante ("LH") ehormônio de estimulação de foliculo ("FSH"), sãonecessários para o desenvolvimento e manutenção da funçãotesticular e regulam negativamente a produção detestosterona. Testosterona em circulação é metabolizadacom vários esteróides 17-ceto através de duas viasdiferentes. Testosterona pode ser metabolisada adiidrotestosterona ("DHT") pela enzima 5a-reductase ou comestradiol ("E2") por um complexo de enzima aromatase.

A testosterona circula no sangue 98% ligada àproteína. Em homens, aproximadamente 40% da ligação é com aglobulina de ligação de hormônio sexual de alta afinidade("SHBG"). Os 60% restantes são ligados fracamente àalbumina. Desse modo, um número de medições paratestosterona é disponível a partir de laboratóriosclínicos. O termo testosterona "livre",como utilizado aqui,se refere à fração de testosterona no sangue que não éligada à proteína. 0 termo "testosterona total" ou"testosterona", como utilizado aqui, significa atestosterona livre mais testosterona ligada à proteína. 0termo "testosterona biodisponível" como utilizado aqui, serefere à testosterona não ligada por SHBG e incluitestosterona fracamente ligada à albumina.

A seguinte tabela a partir do UCLA-Harbor MedicaiCenter resume as concentrações de hormônio na faixa normalde homens adultos:

Tabela 1: Niveis de hormônio em homens normais

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Há variação considerável na meia-vida detestosterona reportada na literatura, variando de 10 a 100minutos. Os pesquisadores concordam, entretanto, quetestosterona em circulação tem uma variação diurna emhomens jovens, normais. Os níveis máximos ocorremaproximadamente às 6:00 às 8:00 da manhã com níveisdiminuindo no decorrer do dia. Perfis característicos têmum nível máximo de testosterona de 720 ng/dL e um nívelmínimo de 430 ng/dL. A significância fisiológica desseciclo diurno, caso haja, entretanto, não é clara.O Hipogonadismo masculino resulta de umavariedade de condições pato-fisiológicas nas quais aconcentração de testosterona é diminuída abaixo da faixanormal. A condição hipogonádica é às vezes ligada a umnúmero de alterações fisiológicas, como diminuição deinteresse em sexo, impotência, massa corpórea magrareduzida, diminuição de densidade óssea, humor deprimido eniveis de energia diminuídos.

Os pesquisadores classificam genericamentehipogonadismo em um dos três tipos. 0 hipogonadismoprimário inclui a falha testicular devido a anorquiacongênita ou adquirida, Sindrome XYY, homens XX, Sindromede Noonan, disgênese gonádica, tumores de célula Leydig,testículos pouco descidos, varicocele, Sindrome de Sertoli-Cell-only, criptorquidismo, torção bilateral, sindrome detestículo que some, orquiectomia, Sindrome de Klinefelter,quimioterapia, dano tóxico por álcool ou metais pesados, edoença geral (insuficiência renal, cirrose hepática,diabetes, miotonia distrófica). Os pacientes comhipogonadismo primário mostram um mecanismo derealimentação intacto em que as baixas concentrações detestosterona de soro são associadas a concentraçõeselevadas de FSH e LH. Entretanto, devido a falhastesticulares ou outras, as concentrações elevadas de LH nãosão eficazes na estimulação de produção de testosterona.

0 hipogonadismo secundário envolve umagonadotropina idiopática ou deficiência de hormônio deliberação de LH. Esse tipo de hipogonadismo inclui Sindromede Kallman, Sindrome de Prader-Labhart-Willi, Sindrome deLaurence-Moon-Biedl, adenomas/insuficiência pituitária,Sindrome de Pasqualini, hemocromatose, hiperprolactinemiaou lesão hipotalâmica-pituitária de tumores, trauma,radiação ou obesidade. Como pacientes com hipogonadismosecundário não demonstram uma via de realimentação intacta,as concentrações mais baixas de testosterona não sãoassociadas a niveis aumentados de LH ou FSH. Desse modo,esses homens têm baixos niveis sorológicos de testosterona,porém têm gonadotropinas na faixa de normal à baixa.

Em terceiro lugar, hipogonadismo pode estarrelacionado à idade. Os homens experimentam um decliniolento, porém continuo em testosterona sorológica média apósaproximadamente a idade de 20 a 30 anos. Os pesquisadoresestimam que o declinio é de aproximadamente 1-2% por ano.

Estudos em seção transversal em homens verificaram que ovalor médio de testosterona na idade de 80 anos é deaproximadamente 7 5% daquele na idade de 30 anos. Como aconcentração sorológica de SHBG aumenta com a idade dohomem, a queda em testosterona livre e biodisponivel éainda maior do que a queda em testosterona total. Ospesquisadores estimaram que aproximadamente 50% de homenssaudáveis entre as idades de 50 e 70 têm niveis detestosterona biodisponivel que estão abaixo do limitenormal inferior. Além disso, à medida que os homensenvelhecem, o ritmo circadiano de concentração detestosterona é freqüentemente silencioso, amortecido, outotalmente perdido. O principal problema com oenvelhecimento parece estar compreendido na unidadepituitária-hipotalâmica. Por exemplo, os pesquisadoresverificaram que com o envelhecimento, os niveis de LH nãoaumentam apesar dos baixos niveis de testosterona.Independente da causa, essas deficiências não tratadas detestosterona em homens mais velhos podem levar a umavariedade de alterações fisiológicas, incluindo disfunçãosexual, libido diminuída, perda de massa muscular,diminuição de densidade óssea, humor deprimido, e funçãocognitiva diminuída. O resultado liquido é hipogonadismogeriátrico, ou o que é comumente mencionado como "menopausamasculina." Hoje em dia, hipogonadismo é a deficiência dehormônio mais comum em homens, afetando 5 em cada 1000homens. Atualmente, estima-se que somente cinco por centodos quatro a cinco milhões estimados de homens americanosde todas as idades com hipogonadismo recebem atualmenteterapia de reposição de testosterona.

Desse modo, há necessidade na técnica de umtratamento seguro e eficaz para tratar, prevenir ou reduziro risco de desenvolver diabetes e para aumentar o controleglicêmico.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção está genericamenterelacionada a um método para tratar, prevenir ou reduzir orisco de desenvolver diabetes do tipo-2, e maisparticularmente está relacionada a um método paraadministrar uma composição transdérmica de gelhidroalcoolico para tratar ou prevenir diabetes do tipo-2 ea um método para administrar uma composição transdérmica degel hidroalcoolico para aumentar o controle glicêmico em umsujeito necessitando do mesmo. O presente pedido também serefere ao uso dessa composição transdérmica de gelhidroalcoolico na fabricação de um medicamento para seradministrado por via percutânea para tratar, prevenir oureduzir o risco de desenvolver diabetes do tipo-2 e/ou paraaumentar controle glicêmico em um sujeito necessitando domesmo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Embora a presente invenção possa ser incorporadaem muitas formas diferentes, várias modalidades especificassão discutidas aqui com o entendimento de que a presenterevelação deve ser considerada somente como umaexemplificação dos princípios da invenção, e não pretendelimitar a invenção às modalidades ilustradas. Onde ainvenção é ilustrada aqui com referência específica àtestosterona, será entendido que qualquer outro esteróidena via sintética de testosterona pode, se desejado, sersubstituído total ou em parte por testosterona nos métodos,kits, combinações e composições aqui descritas.

A presente invenção refere-se a um método paraadministrar uma composição transdérmica de gelhidroalcoólico para tratar, prevenir ou reduzir o risco dedesenvolver diabetes do tipo-2. A presente invenção tambémse refere a um método para administrar uma composiçãotransdérmica de gel hidroalcoólico para aumentar controleglicêmico em um sujeito necessitando do mesmo. 0 presentepedido também se refere ao uso dessa composiçãotransdérmica de gel hidroalcoólico na fabricação de ummedicamento para ser administrado por via percutânea paratratar, prevenir ou reduzir o risco de desenvolver diabetesdo tipo-2 e/ou para aumentar controle glicêmico em umsujeito necessitando do mesmo.

Em uma modalidade, a presente invenção é dirigidaa um método para administração percutânea de testosteronaem um gel hidroalcoólico. A presente invenção também édirigida ao uso desse gel hidroalcoólico na fabricação deum medicamento para ser administrado por via percutâneapara tratar, prevenir ou reduzir o risco de desenvolverdiabetes do tipo-2 e/ou para aumentar controle glicêmico emum sujeito necessitando do mesmo. 0 gel compreende um oumais álcoois inferiores, como etanol ou isopropanol; umagente intensificador de penetração; um espessante e água.Adicionalmente, a presente invenção pode opcionalmenteincluir sais, emolientes, estabilizadores, antimicrobianos,fragrâncias e propelentes.A presente invenção também inclui kits, métodos,combinações e composições farmacêuticas para tratar,prevenir, reverter, parar ou diminuir a progressão dediabetes em um sujeito uma vez que o diabetes se torneclinicamente evidente, ou tratar os sintomas associados a,ou relacionados a diabetes. 0 sujeito já pode ter umdiagnóstico de diabetes no momento da administração ouestar em risco de desenvolver diabetes. A presente invençãoinclui ainda kits, métodos, combinações e composiçõesfarmacêuticas para aumentar controle glicêmico em umsujeito necessitando do mesmo.

0 termo "derivado" se refere a um composto que éproduzido a partir de outro composto de estrutura similarpela substituição de um átomo, molécula ou grupo por outro.Por exemplo, um átomo de hidrogênio de um composto pode sersubstituído por alquila, acila, amino, etc, para produzirum derivado daquele composto.

Como utilizado aqui, o termo "álcool inferior",individualmente ou em combinação, significa uma fração deálcool de cadeia linear ou cadeia ramificada contendo um aaproximadamente seis átomos de carbono. Em uma modalidade,o álcool inferior contém um a aproximadamente 4 átomos decarbono, e em outra modalidade o álcool inferior contémdois a aproximadamente 3 átomos de carbono. Os exemplos detais frações de álcool incluem metanol, etanol, n-propanol,isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, e terc-butanol.

Como utilizado aqui, o termo "alquila inferior",individualmente ou em combinação, significa um radical dealquila de cadeia linear ou cadeia ramificada contendo um aaproximadamente seis átomos de carbono. Em uma modalidade,a alquila inferior contém um a aproximadamente quatroátomos de carbono. Os exemplos de tais radicais incluemmetila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila,sec-butila, e terc-butila.

A frase "agente de intensificação de penetração"se refere a um agente que acelera a liberação da drogaatravés da pele. Esses agentes também são mencionados comoaceleradores, adjuvantes, e promotores de absorção, e sãocoletivamente mencionados aqui como "intensificadores".Essa classe de agentes inclui aqueles com diversosmecanismos de ação incluindo aqueles que têm a função deaperfeiçoar a solubilidade e difusibilidade da droga, eaqueles que aperfeiçoam a absorção percutânea pelaalteração da capacidade do estrato córneo de reter umidade,amaciar a pele, aperfeiçoar a permeabilidade da pele, atuarcomo meios auxiliares de penetração ou abridores defoliculo piloso ou alterar o estado da pele como a camadalimite. 0 agente de intensificação de penetração dapresente invenção é um derivado funcional de um ácidograxo, que inclui modificações isostéricas de ácidos graxosou derivados não acidicos do grupo funcional carboxilico deum ácido graxo ou modificações isostéricas do mesmo. Em umamodalidade, o derivado funcional de um ácido graxo é umácido alcanóico insaturado no qual o grupo -COOH ésubstituído com um derivado funcional do mesmo, comoálcoois, polióis, amidas e derivados substituídos dosmesmos. 0 termo "ácido graxo" significa um ácido graxo quetem quatro (4) a vinte e quatro (24) átomos de carbono.

A composição é utilizada em uma "quantidadefarmacologicamente eficaz." Isso significa que aconcentração da droga administrada é tal que na composiçãoresulta em um nivel terapêutico de droga liberada durante operiodo em que a droga deve ser utilizada. Tal liberaçãodepende de diversas variáveis incluindo o periodo de tempopara o qual a unidade de dosagem individual deve serutilizada, a taxa de fluxo da droga a partir da composição,por exemplo, testosterona, a partir do gel, áreasuperficial do local de aplicação, etc. Para testosterona,por exemplo, a quantidade de testosterona necessária podeser experimentalmente determinada com base na taxa de fluxode testosterona através do gel, e através da pele quandoutilizada com e sem intensificadores.

O termo "pró-droga" se refere a uma droga oucomposto no qual a ação farmacológica (agente curativoativo) resulta a partir da conversão por processosmetabólicos no corpo. Pró-drogas são genericamenteconsideradas precursores de droga que, após administração aum sujeito e absorção subseqüente, são convertidas em umaou mais espécies ativas através de algum processo, como umprocesso metabólico. Outros produtos a partir do processode conversão são facilmente eliminados pelo corpo. Pró-drogas têm genericamente um grupo quimico presente na pró-droga que torna o mesmo menos ativo e/ou conferesolubilidade ou alguma outra propriedade à droga. Após ogrupo quimico ter sido clivado a partir da pró-droga adroga mais ativa é gerada. Pró-drogas podem ser projetadascomo derivados de droga reversíveis e utilizadas comomodificadores para aumentar o transporte de droga paratecidos específicos do local. O projeto de pró-drogas até apresente data tem sido para aumentar a solubilidade eficazde água do composto terapêutico para ter como alvo regiõesonde a água é o solvente principal. Por exemplo, Fedorak, eoutros, Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995), descrevemdexametasona- beta -D-glucuronide. McLoed, e outros,Gastroenterol., 106:405-413 (1994), descrevem dexametasona-succinato-dextranos. Hochhaus, e outros, Biomed. Chrom.,6:283-286 (1992), descrevem dexametasona-21-sulfobenzoatosódio e dexametasona-21-isonicotinato. Adicionalmente, L.Larsen e H. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87(1987)] descrevem a avaliação de N-acil sulfonamidas comoderivados de pró-droga em potencial. J. Larsen e outros,[Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)] descrevem aavaliação de N-metil sulfonamidas como derivadas de pró-droga em potencial. Pró-drogas também são descritos, porexemplo, em Sinkula e outros, J. Pharm. Sei., 64:181-210(1975). Outros exemplos não limitadores de "pró-drogas" quepodem ser utilizados nas combinações e métodos da presenteinvenção incluem parecoxib (propanamida, N-[[4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)fenil]sulfonila]-), e MAG-camptotecina.

Em uma modalidade, a presente invenção é dirigidaa um método para administração percutânea de testosteronaem um gel hidroalcoólico. O gel compreende um ou maisálcoois inferiores, como etanol ou isopropanol; um agentede intensificação de penetração; um espessante (tambémconhecido como agente de gelificação); e água. Em umamodalidade, o gel compreende ainda um agente de liberaçãode hidróxido, como, por exemplo, hidróxido de sódio.

Adicionalmente, a presente invenção pode incluiropcionalmente sais, emolientes, estabilizadores,antimicrobianos, fragrâncias e propelentes.

Uma classe de esteróides na via sintética detestosterona útil nos métodos e composições da presenteinvenção inclui esteróides na via anabólica ou catabólicade testosterona. Em um aspecto amplo da invenção, osingredientes ativos empregados na presente invenção podemincluir esteróides anabólicos como androisoxazol,androestenodiona, bolasterona, clostebol, etil estrenol,formil dienolona, 4-hidróxi-19-nortestosterona, metenolona,metil trienolona, nandrolona, oximesterona, quinbolona,estenbolona, trenbolona; esteróides androgênicos comoboldenona, desidroepianodroesterona, fluoximesterona,mestanolona, mesterolona, metandrosternolona, 17 alfa-metiltestosterona, 17 alfa-metil-testosterona-3-ciclopentil enoléter, noretandrolona, normetandrona, oxandrolona,oximetolona, prasterona, estanolona, estanozolol,diidrotestosterona, testosterona; e progestogênios comoanagestona, acetato de clormadinona, acetato dedelmadinona, demegestona, dimetiesterona, dihidrogesterona,etinilestrenol, etisterona, etinodiol, diacetato deetinodiol, acetato de flurogestona, gestodene, caproato degestonorona, haloprogesterona, 17-hidróxi-16-metileno-progesterona, 17 alfa-hidróxi progesterona, 17 alfa-hidróxiprogesterona caproato, medrogestona, medróxi progesterona,acetato de megestrol, melengesterol, noretindrona, acetatode noretindrona, noretinodrel, norgesterona, norgestimate,norgestrel, norgestrienona, 19-norprogesterona,norvinisterona, pentagestrona, prenenolona, progesterona,promegestona, quingestrona, e trengestona; e todos os sais,ésteres, amidas, enantiômeros, isômeros, tautômeros, pró-drogas e derivados desses compostos. (Com base em parte nalista fornecida em The Merck Index, Merck & Co. Rahway,N.J. (1998)). Combinações dos esteróides acima mencionadospodem ser utilizadas nos métodos, kits, combinações, ecomposições aqui descritas.

São incluídas nos métodos e composiçõesfarmacêuticas da presente invenção as formas isoméricas etautômeros dos compostos descritos e os saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Saisfarmaceuticamente aceitáveis ilustrativos são preparados apartir de ácidos fórmico, acético, propiônico, succinico,glicólico, glucônico, láctico, málico, tartárico, citrico,ascórbico, glucurônico, maléico, fumárico, pirúvico,aspártico, glutâmico, benzóico, antranilico, mesilico,esteárico, salicilico, p-hidróxi benzóico, fenil acético,mandélico, embônico (pamóico), metano sulfônico, etanosulfônico, benzeno sulfônico, pantotênico, toluenosulfônico, 2-hidróxi etano sulfônico, sulfanilico,ciclohexil aminosulfônico, algênico, b-hidróxi butirico,galactárico e galacturônico.

Exemplos não limitadores de agentes de aumento depenetração incluem ácidos graxos C8-C22 como ácidoisoesteárico, ácido octanóico, e ácido oléico; álcooisgraxos C8-C22 como álcool de oleila e álcool de laurila;ésteres de alquila inferior de ácidos graxos C8-C22 comooleato de etila, miristato de isopropila, estearato debutila, e laurato de metila; ésteres de dialquila inferiorde diácidos C6-C22 como adipato de diisopropila;monoglicerideos de ácidos graxos C8-C22 como monolaurato deglicerol; éter de polietileno glicol de tetraidrofurfurilálcool; polietileno glicol, propileno glicol; 2-(2-etóxietóxi)etanol; éter de monometila de dietileno glicol;éteres de alquilarila de oxido de polietileno; éteres demonometila de oxido de polietileno; dimetil éteres de oxidode polietileno; sulfóxido de dimetila; glicerol; acetato deetila; éster acetoacético; N-alquil pirrolidona; eterpenos.

Os agentes espessantes ou agentes de gelificação,utilizados aqui podem incluir polímeros aniônicos comoácido poliacrílico (CARBOPOL® de B.F. Goodrich Specialty

Polymers and Chemicals Division de Cleveland, Ohio),carbóxi polimetileno, carboximetilcelulose e similares,incluindo derivados de polímeros de Carbopol®, comoCarbopol® Ultrez 10, Carbopol® 940, Carbopol® 941,Carbopol® 954, Carbopol® 980, Carbopol® 981, Carbopol® ETD2001, Carbopol® EZ-2 e Carbopol® EZ-3, e outros polímeroscomo emulsificantes poliméricos Pemulen®, e policarbófilosNoveon®. Agentes espessantes adicionais, intensificadores eadjuvantes podem ser genericamente encontrados emRemington's The Science and Practice of Pharmacy, MeadePublishing Co., United States Pharmacopeia/NationalFormulary.

Em uma modalidade, a formulação da presenteinvenção fornece aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente250 mg de testosterona, ou o equivalente do mesmo, a umsujeito por unidade de dosagem. Em outra modalidade dapresente invenção, a formulação fornece de aproximadamente5 mg a aproximadamente 150 mg de testosterona, ou oequivalente do mesmo, a um sujeito por unidade de dosagem.Ainda em outra modalidade da presente invenção, asformulações da presente invenção fornecem deaproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg detestosterona, ou o equivalente do mesmo, a um sujeito porunidade de dosagem. Em outra modalidade da presenteinvenção, as formulações da presente invenção fornecem deaproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg detestosterona, ou o equivalente do mesmo, a um sujeito porunidade de dosagem. Ainda em outra modalidade da presenteinvenção, as formulações da presente invenção fornecemaproximadamente 100 mg de testosterona, ou o equivalente domesmo, a um sujeito por unidade de dosagem. Desse modo, porexemplo, um gel de testosterona, ungüento, creme ou adesivoformulado para administração uma vez por dia pode conteraproximadamente 25 mg, ou aproximadamente 50 mg, ouaproximadamente 75 mg ou aproximadamente 100 mg detestosterona.

Em uma modalidade, a formulação é um gel, umungüento, um creme ou um adesivo e é compreendido detestosterona; um agente de intensificação de penetração,como miristato de isopropila; um agente espessante, comoCarbopol; um álcool inferior como etanol ou isopropanol; eágua. Em outra modalidade, a formulação é um gel, umungüento, um creme ou um adesivo e é compreendido dasseguintes substâncias em percentagens aproximadas:

Tabela 2: Composição de formulação de testosterona

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Em uma modalidade, em uma composição de 100 g, ogel, ungüento, creme ou adesivo pode conter aproximadamente0,01 g a aproximadamente 15 g de testosterona,aproximadamente 0,01 g a aproximadamente 50 g de agente deintensificação de penetração, aproximadamente 0,1 g aaproximadamente 50 g de agente de gelificação, eaproximadamente 30 g a aproximadamente 98 g de álcoolinferior. Em outra modalidade, em uma composição de 100 g,o gel, ungüento, creme ou adesivo pode conteraproximadamente 0,1 g a 10 g de testosterona,aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 5 g de agente deintensificação de penetração, aproximadamente 0,1 g aaproximadamente 5 g de agente de gelificação,aproximadamente 4 5 g a aproximadamente 90 g de álcoolinferior, e a água de equilíbrio.

Em uma modalidade, a composição é um gel,ungüento, creme ou adesivo que compreende ainda hidróxidode sódio ou trietanolamina ou hidróxido de potássio, umacombinação dos mesmos, em uma quantidade suficiente, como ésabido na técnica, para auxiliar o agente de gelificação naformação de um gel. Em uma modalidade, uma solução dehidróxido de sódio é utilizada, como, por exemplo, soluçãode hidróxido de sódio 0.1 N, solução de hidróxido de sódio0.2 N, solução de hidróxido de sódio 0.5 N, solução dehidróxido de sódio 1.0 N, solução de hidróxido de sódio 1.5N, solução de hidróxido de sódio 2.0 N, ou qualquer outrasolução apropriada para fornecer uma quantidade suficientedo hidróxido de sódio à composição. Em uma modalidade, acomposição compreende aproximadamente 1% a aproximadamente10% de hidróxido de sódio 0.1 N.

Em outra modalidade, a composição farmacêuticainclui aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% detestosterona; aproximadamente 30% a aproximadamente 98% deálcool, por exemplo, etanol ou isopropanol; aproximadamente0,1% a aproximadamente 5% de miristato de isopropila;aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% de um agente degelificação; e a água de equilíbrio. As percentagens decomponentes são em peso por peso da composição. Em umamodalidade, a composição compreende aproximadamente 1% a10% de hidróxido de sódio 0.1 N.

Ainda em outra modalidade, a composiçãofarmacêutica inclui testosterona em um gel hidroalcoólico.A testosterona pode estar presente em uma concentração deaproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente0,3%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,5%,aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente0,8%, aproximadamente 0,9%, aproximadamente 1%,aproximadamente 1,1%, aproximadamente 1,2%, aproximadamente1,3%, aproximadamente 1,4%, aproximadamente 1,5%,aproximadamente 1,6%, aproximadamente 1,7%, aproximadamente1,8%, aproximadamente 1,9%, aproximadamente 2%,aproximadamente 2,1%, aproximadamente 2,2%, aproximadamente2,3%, aproximadamente 2,4%, aproximadamente 2,5%,aproximadamente 2,6%, aproximadamente 2,7%, aproximadamente2,8%, aproximadamente 2,9%, aproximadamente 3%,

aproximadamente 3,1%, aproximadamente 3,2%, aproximadamente3,3%, aproximadamente 3,4%, aproximadamente 3,5%,

aproximadamente 3,6%, aproximadamente 3,7%, aproximadamente3,8%, aproximadamente 3,9%, aproximadamente 4%,

aproximadamente 4,1%, aproximadamente 4,2%, aproximadamente4,3%, aproximadamente 4,4%, aproximadamente 4,5%,

aproximadamente 4,6%, aproximadamente 4,7%, aproximadamente4,8%, aproximadamente 4,9%, aproximadamente 5%,

aproximadamente 5,1%, aproximadamente 5,2%, aproximadamente5,3%, aproximadamente 5,4%, aproximadamente 5,5%,

aproximadamente 5,6%, aproximadamente 5,7%, aproximadamente5,8%, aproximadamente 5,9%, aproximadamente 6%,

aproximadamente 6,1%, aproximadamente 6,2%, aproximadamente6,3%, aproximadamente 6,4%, aproximadamente 6,5%,

aproximadamente 6,6%, aproximadamente 6,7%, aproximadamente6,8%, aproximadamente 6,9%, aproximadamente 7%,

aproximadamente 7,1%, aproximadamente 7,2%, aproximadamente7,3%, aproximadamente 7,4%, aproximadamente 7,5%,

aproximadamente 7,6%, aproximadamente 7,7%, aproximadamente7,8%, aproximadamente 7,9%, aproximadamente 8%,

aproximadamente 8,1%, aproximadamente 8,2%, aproximadamente8,3%, aproximadamente 8,4%, aproximadamente 8,5%,

aproximadamente 8,6%, aproximadamente 8,7%, aproximadamente8,8%, aproximadamente 8,9%, aproximadamente 9%,

aproximadamente 9,1%, aproximadamente 9,2%, aproximadamente9,3%, aproximadamente 9,4%, aproximadamente 9,5%,

aproximadamente 9,6%, aproximadamente 9,7%, aproximadamente9,8%, aproximadamente 9,9%, aproximadamente 10%,

aproximadamente 10,1%, aproximadamente 10,2%,

aproximadamente 10,3%, aproximadamente 10,4%,

aproximadamente 10,5%, aproximadamente 10,6%,aproximadamente 10,7%, aproximadamente 10,8%,aproximadamente 10,9%, aproximadamente 11%, aproximadamente11,1%, aproximadamente 11,2%, aproximadamente 11,3%,aproximadamente 11,4%, aproximadamente 11,5%,aproximadamente 11,6%, aproximadamente 11,7%,aproximadamente 11,8%, aproximadamente 11,9%,aproximadamente 12%, aproximadamente 12,1%, aproximadamente12,2%, aproximadamente 12,3%, aproximadamente 12,4%,aproximadamente 12,5%, aproximadamente 12,6%,aproximadamente 12,7%, aproximadamente 12,8%,aproximadamente 12,9%, aproximadamente 13%, aproximadamente13,1%, aproximadamente 13,2%, aproximadamente 13,3%,aproximadamente 13,4%, aproximadamente 13,5%,aproximadamente 13,6%, aproximadamente 13,7%,aproximadamente 13,8%, aproximadamente 13,9%,aproximadamente 14%, aproximadamente 14,1%, aproximadamente14,2%, aproximadamente 14,3%, aproximadamente 14,4%,aproximadamente 14,5%, aproximadamente 14,6%,aproximadamente 14,7%, aproximadamente 14,8%,aproximadamente 14,9%, ou aproximadamente 15% em peso porpeso da composição. 0 intensificador nessa modalidadeinclui miristato de isopropila, que pode estar presente emuma concentração de aproximadamente 0,5%, aproximadamente0,65%, aproximadamente 0,75%, aproximadamente 0,85%,aproximadamente 0,95%, aproximadamente 1%, aproximadamente2%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4%, ouaproximadamente 5% em peso para peso da composição. Acomposição farmacêutica também inclui um álcool C1-C4presente em uma concentração de aproximadamente 70%,aproximadamente 71%, aproximadamente 71,4%, aproximadamente71,8%, aproximadamente 72%, aproximadamente 72,3%,aproximadamente 72,5%, aproximadamente 72,7%,aproximadamente 7 3%, aproximadamente 7 3,5%, aproximadamente74%, aproximadamente 74,5%, aproximadamente 75%, ouaproximadamente 75% em peso para peso da composição. Alémdisso, a composição farmacêutica inclui ácido poliacrilicoe/ou carboximetilcelulose como o agente de gelificação. Emuma modalidade, o agente de gelificação é ácidopoliacrilico presente em uma concentração deaproximadamente 1% em peso para peso da composição.

Um tal gel de testosterona foi recentementetornado disponível nos Estados Unidos sob a marcaregistrada AndroGel® pela Unimed Pharmaceuticals, Inc.,

Marietta, Geórgia, a cessionária desse pedido. Em umamodalidade, o gel é compreendido das seguintes substânciasem quantidades aproximadas:

Tabela 3: Composição de AndroGel®

<table>table see original document page 20</column></row><table>

Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que osconstituintes dessa formulação podem ser variados emquantidades e ainda assim continuarem compreendidos noespirito e escopo da presente invenção. Por exemplo, acomposição pode conter aproximadamente 0,1 aaproximadamente 10,0 g de testosterona, aproximadamente 0,1a aproximadamente 5,0 g de CARBOPOL, aproximadamente 0,1 aaproximadamente 5,0 g de miristato de isopropila, eaproximadamente 30,0 a aproximadamente 98,0 g de etanol.Ainda em outra modalidade, a composiçãocompreende testosterona em uma quantidade maior do que0,01%, um agente de intensificação de penetração em umaquantidade maior do que aproximadamente 0,1%, um agenteespessante em uma quantidade maior do que aproximadamente0,1%, e um álcool inferior em uma quantidade maior do queaproximadamente 30% p/p da composição.

O gel é esfregado ou colocado sobre uma área dapele do sujeito e deixado secar. Ilustrativamente, o gel éesfregado sobre uma área da pele, por exemplo, na partesuperior externa da coxa e/ou quadril uma vez por dia. Apósaplicação o sujeito lava suas mãos. A aplicação do gelresulta em um nivel aumentado de testosterona tendo umperfil farmacocinético desejável e sendo eficaz para tratarou evitar prevenir diabetes, ou os sintomas associados a,ou relacionados à diabetes, ou para aumentar o controleglicêmico no sujeito. A composição é desse modo útil paratratar diversas condições ou doenças ósseas tanto em homenscomo em mulheres.

Em uma modalidade, a presente invenção emprega umpacote tendo um revestimento de polietileno compatível comos componentes de um gel de testosterona, como descritoabaixo. O pacote pode conter uma dose unitária ou dosemúltipla.

Em outra modalidade, os métodos e composiçõesempregam uma composição que é dispensada de um recipientede multi-doses rigido (por exemplo, com uma bomba manual)tendo um pacote de folha maior, por exemplo, da composiçãodentro do recipiente. Tais pacotes maiores podem tambémcompreender um revestimento de polietileno como acima. Emuma modalidade, o recipiente de multi-doses compreende umabomba sem ar que compreende uma bolsa de polietileno dentrode um recipiente com uma bomba manual inserida. Em umamodalidade, a bolsa de polietileno compreende 44 g ou 88 gde produto. Em uma modalidade, a bomba é escorvada antes douso, como, por exemplo, por pressionar totalmente a bombatrês vezes e descartar o gel. Em uma modalidade, a bombacontém produto suficiente para permitir escorva e um númerodefinido de doses precisas. Em uma modalidade, cadadepressão completa da bomba libera 1,25 g de gel detestosterona. Nessa modalidade, uma dose de 3,75 g de gelexigiria 3 depressões da bomba. Uma dose de 5 g de gelexigiria 4 depressões da bomba. Uma dose de 7,5g de gelexigiria 6 depressões da bomba. Uma dose de 10 g de gelexigiria 8 depressões, e assim por diante. Evidentemente,cada depressão da bomba pode liberar qualquer quantidade degel de testosterona apropriada para a liberação da dosedesejada.

Foi mostrado e é discutido na patente US no.6.503.894, Pedidos de patente publicados US 2002/0183296,2003/0022877, 2003/0050292, 2003/0139384, 2003/0232072,2004/0002482, 2004/00924 94, e pedidos de patente US númerosde série 09/703.753, 10/787.071, 10/825.540, 10/828.678,10/829.618, 10/867.435, 10/924.421, e 10/925.421, aquiincorporados a titulo de referência na integra, queaplicação transdérmica de testosterona utilizando AndroGel®em homens com hipogonadismo resulta em niveis aperfeiçoadosde testosterona, humor, libido e desempenho sexual. Comorevelado aqui, foi verificado agora que AndroGel® tambémpode ser utilizado para o tratamento ou prevenção dediabetes, ou para o aumento em controle glicêmico em umsujeito.

Os métodos e composições da presente invençãofornecem opções de tratamento intensificado para tratar,prevenir, reverter, parar ou diminuir o avanço de diabetesem um sujeito, por exemplo, um homem, em comparação comaqueles atualmente disponíveis. Os métodos e composições dapresente invenção fornecem opções de tratamentointensificado para aumentar o controle glicêmico em umsujeito, por exemplo, um homem, em comparação com aquelesatualmente disponíveis.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica dapresente invenção é administrada uma vez, duas vezes outrês vezes por dia, ou tantas vezes quanto necessário paraobter o efeito terapêutico desejado. Em outra modalidade, acomposição da presente invenção é administrada uma vez,duas vezes ou três vezes por dia em dias alternados. Emoutra modalidade a composição da presente invenção éadministrada uma vez, duas vezes ou três vezes por dia emuma base de forma semanal, bi-semanal, ou mensal.

Além de ser útil para tratamento humano, apresente invenção também é útil para tratamento veterináriode mamíferos, répteis, pássaros, animais exóticos e animaisde fazenda, incluindo mamíferos, roedores, e similares. Emuma modalidade, o mamífero inclui um primata, por exemplo,um ser humano, um macaco, ou uma lêmure, um cavalo, um cão,um porco ou um gato. Em outra modalidade, o roedor incluium rato, um camundongo, um esquilo ou um porquinho daindia.

Em uma modalidade da presente invenção, éfornecido um método para tratar, prevenir ou reduzir orisco de desenvolver diabetes em um sujeito necessitando domesmo, isto é, um sujeito indicado por ter, ou estar emrisco de desenvolver diabetes. 0 método compreendeadministrar uma quantidade farmacologicamente eficaz de umacomposição em uma área da pele do sujeito para liberação detestosterona no soro do sangue do sujeito. A composiçãocompreende: aproximadamente 0,01% a aproximadamente 15%(p/p) de testosterona; aproximadamente 0,01% aaproximadamente 50% (p/p) de agente de intensificação depenetração; aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50%(p/p) de agente de gelificação; aproximadamente 30% aaproximadamente 98% (p/p) de álcool inferior; e a água deequilíbrio.

A composição é capaz de liberar o esteróide apósaplicar a composição na pele em uma taxa e duração quefornece em uma modalidade da presente invenção pelo menosaproximadamente 10 jag por dia do esteróide ao soro dosangue do sujeito.

Em outra modalidade da presente invenção, acomposição é capaz de liberar a testosterona após aplicar acomposição na pele de um sujeito em uma taxa e duração quealcança uma concentração de soro em circulação, detestosterona, maior do que aproximadamente 400 ng por dl desoro durante um período de tempo que se iniciaaproximadamente 2 horas após administração e terminaaproximadamente 24 horas após administração.

Em outra modalidade da presente invenção, acomposição é capaz de liberar a testosterona após aplicar acomposição na pele de um sujeito em uma taxa e duração quealcança uma concentração de soro em circulação, datestosterona, entre aproximadamente 400 ng de testosteronapor dl de soro até aproximadamente 1050 ng de testosteronapor dl de soro.

Em outra modalidade da presente invenção, paracada aproximadamente 0,1 grama por dia de aplicação dacomposição da presente invenção na pele de um sujeito,resulta um aumento de pelo menos aproximadamente 5 ng/dl emconcentração de testosterona em soro no sujeito.

Em outra modalidade da presente invenção, acomposição da presente invenção é fornecida a um sujeitopara administração diária em aproximadamente uma dose de0,1 g a aproximadamente 10 g. A composição da presente invenção pode ser fornecida em qualquer dose apropriada, como, por exemplo, de aproximadamente 0,1 g a

aproximadamente 10 g, por exemplo, aproximadamente 0,1 g»

aproximadamente 0,44 aproximadamente 0, 88 g>

aproximadamente 1 g, aproximadamente 1, 32 g*

aproximadamente 1,5 g, aproximadamente 1,75

aproximadamente 2 g, aproximadamente 2, 25

aproximadamente 2,5 g, aproximadamente 2,75 g*

aproximadamente 3 g, aproximadamente 3,5 g, aproximadamente 3,75 g, aproximadamente 4 g, aproximadamente 4,25 g/

aproximadamente 4,5 g/ aproximadamente 4,75 g,

aproximadamente 5 aproximadamente 5,25 g>

aproximadamente 5,5 aproximadamente 5,75 g.

aproximadamente 6 g, aproximadamente 6,25 g.

aproximadamente 6,5 aproximadamente 6,75 g.

aproximadamente 7 g, aproximadamente 7,25 <3i

aproximadamente 7,5 g, aproximadamente 7, 75 9,

aproximadamente 8 g, aproximadamente 8, 25 9,

aproximadamente 8,5 aproximadamente 8,75 9,

aproximadamente 9 g, aproximadamente 9,25 g.

aproximadamente 9,5 aproximadamente 9,75 <3,

aproximadamente 10 g ou qualquer outra dose apropriada.

Em uma modalidade da invenção, uma dose de 3,75 gda composição da presente invenção contém 37,5 mg detestosterona, uma dose de 5 g da composição da presenteinvenção contém 50 mg de testosterona, uma dose de 7,5 g dacomposição da presente invenção contém 75 mg, e uma dose de10 g da composição da presente invenção contém 100 mg detestosterona.

Ainda em outra modalidade da presente invenção, osujeito necessitando de tratamento tem um nivel detestosterona total em soro antes da primeira aplicação(pré-tratamento) da composição da presente invenção menordo que aproximadamente 300 ng/dl.

Em outra modalidade da presente invenção, apóspelo menos aproximadamente 30 dias de administração diáriada composição da presente invenção, a concentração detestosterona em soro em um sujeito é pelo menosaproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1050 ng/dl,como, por exemplo, aproximadamente 400 ng/dl aaproximadamente 1050 ng/dl, aproximadamente 500 ng/dl aaproximadamente 1050 ng/dl, aproximadamente 600 ng/dl aaproximadamente 1050 ng/dl, ou aproximadamente 700 ng/dl aaproximadamente 1050 ng/dl.

Ainda em outra modalidade da presente invenção,após administração diária da composição da presenteinvenção, a concentração total de testosterona em umsujeito é maior do que aproximadamente 300 ng/dl. Em umamodalidade, a concentração total de andrógeno em soro nosujeito é maior do que aproximadamente 400 ng/dl,aproximadamente 500 ng/dl, aproximadamente 600 ng/dl ouaproximadamente 700 ng/dl. Em uma modalidade, aconcentração total de testosterona é medida após 2 dias deadministração diária, como, por exemplo, após 10 dias, 20dias, ou 30 dias.

Em outra modalidade dos métodos, kits,combinações e composições da presente invenção, acomposição da presente invenção é administrada uma vez pordia, duas vezes, ou três vezes por dia em um sujeito porpelo menos aproximadamente 7 dias. Em uma modalidade, acomposição é administrada uma vez por dia.

Em uma modalidade da presente invenção, éfornecido um método para aumentar o controle glicêmico emum sujeito necessitando do mesmo, isto é, um sujeitoindicado por necessitar ou estar em risco de necessitar decontrole glicêmico. 0 método compreende administrar umaquantidade farmacologicamente eficaz de uma composição emuma área da pele do sujeito para liberação de testosteronaao soro do sangue do sujeito. A composição compreende:aproximadamente 0,01% a aproximadamente 15% (p/p) detestosterona; aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50%(p/p) de agente intensificador de penetração;aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50% (p/p) de agentede gelificação; aproximadamente 30% a aproximadamente 98%(p/p) de álcool inferior; e a água de equilíbrio.

A presente invenção também prove um método detratar, prevenir ou reduzir o risco de desenvolver diabetesem um sujeito necessitando do mesmo, isto é, um sujeitoindicado por ter, ou em risco de desenvolver diabetes, pelaadministração ao sujeito de uma quantidade de umacomposição compreendendo: aproximadamente 0,5% aaproximadamente 10% (p/p) de testosterona; aproximadamente0,1% a aproximadamente 5% (p/p) de agente de intensificaçãode penetração; aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%(p/p) de agente espessante; aproximadamente 30% aaproximadamente 98% (p/p) de álcool inferior; e a água deequilíbrio.

A presente invenção também prove um método paraaumentar controle glicêmico em um sujeito necessitando domesmo, isto é, um sujeito indicado necessitando do mesmo,pela administração ao sujeito de uma quantidade de umacomposição compreendendo: aproximadamente 0,5% aaproximadamente 10% (p/p) de testosterona; aproximadamente0,1% a aproximadamente 5% (p/p) de agente intensificador depenetração; aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% (p/p)de agente espessante; aproximadamente 30% a aproximadamente98% (p/p) de álcool inferior; e a água de equilíbrio.A presente invenção também prove um método paratratar, prevenir ou reduzir o risco de desenvolver diabetesem um sujeito compreendendo: administrar a um sujeitonecessitando do mesmo uma quantidade eficaz de umacomposição farmacêutica compreendendo: aproximadamente 0,1%a aproximadamente 10% (p/p) de testosterona;aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% (p/p) demiristato de isopropila; aproximadamente 0,1% aaproximadamente 5% (p/p) de agente espessante;aproximadamente 30% a aproximadamente 98% (p/p) de álcoolinferior. Em uma modalidade, o agente espessante é ácidopoliacrilico, como Carbopol® e a composição compreendeainda um agente de liberação de hidróxido, como, porexemplo, hidróxido de sódio.

A presente invenção também prove um método paraaumentar o controle glicêmico em um sujeito compreendendo:administrar a um sujeito necessitando do mesmo umaquantidade eficaz de uma composição farmacêuticacompreendendo: aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%(p/p) de testosterona; aproximadamente 0,1% aaproximadamente 5% (p/p) de miristato de isopropila;aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% (p/p) de agenteespessante; aproximadamente 30% a aproximadamente 98% (p/p)de álcool inferior e a água de equilíbrio. Em umamodalidade, o agente espessante é ácido poliacrilico, comoCarbopol® e a composição compreende ainda um agente deliberação de hidróxido, como, por exemplo, hidróxido desódio.

O alcance de taxas de liberação de alvodemonstradas por gel de testosterona pode ser estimado apartir da farmacocinética em gel de testosterona em homens.

Os valores de concentração média de soro (Cavg) em homensapós aplicação de quantidades variáveis de gel no corposuperior são fornecidos na Tabela abaixo.

Tabela 4: Concentrações médias de testosterona desoro e taxa de liberação diária após administração de gel detestosterona 1% em homens

<table>table see original document page 29</column></row><table>

a Taxa de clearance metabólica de testosterona diária= 600 L/dia

Com base nos resultados obtidos em homens, umadose de gel de testosterona de 0,5 grama forneceaproximadamente 300 jag de testosterona por dia.

A presente invenção é adicionalmente ilustradapelos seguintes exemplos, que não devem ser interpretadosde modo algum como limitadores. Os conteúdos de todas asreferências citadas nesse pedido são pela presenteexpressamente incorporados a titulo de referência. Aprática da presente invenção empregará, a menos que deoutro modo indicado, técnicas convencionais de farmacologiae farmacêutica, que estão compreendidos nos conhecimentosda técnica.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Prevalência de Hipogonadismo em Homenscom Hipertensão

Esse exemplo demonstra a prevalência dehipogonadismo em homens com pelo menos 4 5 anos de anos quese apresentam em consultórios de tratamento primário,independente do motivo da visita. Para examinar se aocorrência de hipogonadismo estava associada a componentesreconhecidos da sindrome metabólica nesse grupo depacientes, incluindo hipertensão, hiperlipidemia, e massacorpórea aumentada.

MÉTODOS

Projeto de estudo: 0 estudo foi um levantamentosecional cruzado para determinar a prevalência dehipogonadismo em pacientes com pelo menos 45 anos de idadeque foram vistos antes do meio-dia em consultórios detratamento primário durante um periodo de 2 semanas. Osmédicos de uma amostra aleatória de 2650 praticantes detratamento primário em todos os Estados Unidos foramcontatados. 130 praticantes se qualificaram paraparticipação. Os homens que foram vistos em um consultóriomédico participante entre 8:00 e meio-dia durante umperiodo de 2 semanas, independente do motivo de sua visita,foram convidados a participar do estudo.

Os critérios de inclusão incluíram: 45 anos oumais, capacidade de fornecer uma amostra de sangue, desejode responder a um conjunto resumido de perguntasrelacionadas a histórico médico, histórico social,medicações concomitantes, e sinais e sintomas relacionadosa hipogonadismo, e a capacidade de ler, falar, e entenderInglês. Os critérios de exclusão incluíram a incapacidadeou não desejo de assinar o formulário com consentimento.

Avaliações: todos os pacientes elegiveis tiveramuma única retirada de sangue de manhã (entre 8:00 e meio-dia) para testar as concentrações de testosterona total(TT) , testosterona livre (FT), testosterona biodisponivel(BAT), e globulina de ligação de hormônio sexual (SHBG).Todos os testes de sangue foram analisados por EsoterixLabs, Austin, TX.Características demográficas, histórico médico,histórico social, e medicações concomitantes foramcoletados para capturar as seguintes informações: sintomasassociados a hipogonadismo, declínio de sensação geral debem-estar, diminuição de resistência muscular/sensação defraqueza, exaustão física/falta de vitalidade, diminuiçãode desejo sexual/libido, diminuição decapacidade/freqüência de desempenho sexual, humor deprimidoe condições comórbidas.

Análise Estatística: as principais análises foramfocadas em estatística descritiva e estimação deprevalência para hipogonadismo, definido como TT <300ng/dL. Estimativas de prevalência (com 95% de intervalo deconfiança [Cl] de hipogonadismo foram também obtidas parasubgrupos de pacientes derivados de variáveis demográficase outras condições subjacentes (fatores de risco)). Umasegunda análise exploratória foi conduzida para avaliar oimpacto de variáveis demográficas e identificar fatores derisco em potencial que eram associados a hipogonadismo.Razões de probabilidades (odds ratios) e 95% CIscorrespondentes foram determinados para cada fator naanálise. O teste de Hosmer-Lemeshow de boa aptidão foirealizado no modelo de análise de regressão em etapasfinais para verificar a adequação do modelo para os dados.

RESULTADOS

Dos 2650 praticantes de tratamento primáriocontatados para participar em todos os Estados unidos, 95praticantes registraram pacientes (medicina familiar 51%,medicina interna 42%) . Dos 2498 homens que foramsolicitados a participar, 2165 foram registrados no estudo(87% de taxa de aceitação).Tabela 1. Dados demográficos dos pacientes registrados

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Tabela 2. Motivo para visita ao consultório médico por pacientes registrados

<table>table see original document page 32</column></row><table>

A maioria dos homens (61,6%) estava visitandoseus médicos para tratamento de rotina. Duzentos e quarentae nove homens (12%) se apresentaram para visitasrelacionadas à área cardiovascular.

Dos 2162 pacientes registrados no estudo comniveis avaliáveis de testosterona, 836 (38,7%) eramhipogonádicos (TT <300 ng/dL) ou estavam em tratamento porhipogonadismo. 80 pacientes em terapia de testosteronacorrente foram considerados hipogonádicos, independente dovalor de TT. Em 2082 pacientes não recebendo testosterona,756 (36,3%) eram hipogonádicos (95% Cl, 34,2% - 38,4%). Aconcentração média de TT em todos os pacientes foi de 364,8ng/dL. A prevalência bruta de hipogonadismo (com base emTT) para todos os pacientes era de 38,7%. Compatível com acomparação de TT entre os grupos, quando valores de BAT, FTe SHBG foram estratifiçados por status hipogonádico,diferenças significativas foram observadas entre os grupos(P<0,001).

Tabela 3. Niveis de testosterona estratifiçados por status hipogonádico

<table>table see original document page 33</column></row><table>A prevalência de hipogonadismo em pacientes comhipogonadismo não tratados (n = 2085) foi de 36,3% (95% Cl, 34, 2% - 38,4%) .

Tabela 4. Histórico médico de pacientes registrados com testosterona total avaliável <table>table see original document page 34</column></row><table>

Copd = Doença pulmonar obstrutiva crônica; NS = não significativo *valores P obtidos a partir do teste qui-quadrado em pacientes com hipogonadismo versus com eugonadismo Uma proporção significativamente mais elevada depacientes com hipogonadismo do que com eugonadismoreportaram um histórico de componentes reconhecidos dasíndrome metabólica: hipertensão, hiperlipidemia, diabetes,e obesidade (P<0,001 para todas as condições).

Tabela 5: Sintomas de hipogonadismo em pacientes registrados com hipertensão

<table>table see original document page 35</column></row><table>

A diminuição em capacidade/freqüência dedesempenho sexual foi o sintoma mais comum de hipogonadismoentre esses homens, relatado por 55,8% (P=0,014 versus ogrupo com eugonadismo). Uma proporção significativamentemaior de homens com hipogonadismo versus homens comeugonadismo com um histórico de diabetes, hipertensão, ouhiperlipidemia relatou diminuição da capacidade/freqüênciade desempenho sexual (P < 0,014). A diminuição em desejosexual/libido e sensações de exaustão fisica/falta devitalidade foram significativamente aumentadas em homenscom hipogonadismo versus com eugonadismo com um históricode hiperlipidemia ou diabetes (P < 0,023). Um declinio emsensação geral de bem-estar era significativamente maiscomum em homens com hipogonadismo com hiperlipidemia do queem homens com eugonadismo (P=0,011).

Tabela 6. Prevalência e razões de probabilidades (odds ratios) para hipogonadismo em pacientes não tratados com hipertensão e componentes da sindrome metabólica <table>table see original document page 36</column></row><table>

BMI = indice de massa corporal; Cl = intervalo de confiança; não tratado = não estando sob tratamento atualmente para hipogonadismo A prevalência de hipertensão em pacientes comhipogonadismo não tratado foi de 42,4%, e as probabilidadesde ter hipogonadismo foram 1,84 vezes mais alta em homenscom um histórico de hipertensão do que em homensnormotensos.

<table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table>

BMI = índice de massa corporal; Cl = intervalo de confiança A razão de probabilidades obtida a partir daanálise de regressão escalonada (utilizada para examinar acorrelação entre os fatores de risco) confirmou aassociação de idade, BMI aumentado, diabetes, e hipertensãocom hipogonadismo.

A prevalência de hipogonadismo em pacientesregistrados com diabetes é mostrada na Tabela 8.

Tabela 8. Prevalência de hipogonadismo em pacientes registrados com diabetes <table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>

A prevalência de hipogonadismo em pacientesregistrados com hiperlipidemia é mostrada na tabela 9.

Tabela 9. Prevalência de hipogonadismo em pacientes registrados com hiperlipidemia

<table>table see original document page 38</column></row><table>CONCLUSÃO

Nesse estudo, baseado em TT <300 ng/dL, aprevalência de hipogonadismo entre os homens com idade de45 anos ou mais foi estimada como sendo 38,7%. Aprevalência de hipertensão em pacientes com hipogonadismonão tratados foi de 42,4%, e homens hipertensos eram 18,4vezes mais prováveis de ter hipogonadismo. 0 sintoma maiscomum de hipogonadismo entre esses homens era diminuição dacapacidade/freqüência de desempenho sexual, relatado em55,8% de homens com hipogonadismo. A prevalência dehipogonadismo no estudo HIM aumentou com o avanço da idade,o que é compatível com verificações de outros estudos. 0risco relativo de hipogonadismo era maior com cada aumentode 10 anos em idade. Esse exemplo demonstra que umaproporção significativamente mais elevada de pacientes comhipogonadismo do que com eugonadismo relatou um históricode hipertensão e outros componentes reconhecidos dasindrome metabólica: hiperlipidemia, diabetes, e massacorporal aumentada.

Exemplo 2: Efeito da Administração de Gel deTestosterona a 1% sobre o Controle Glicernico em Homens comHipogonadismo com Diabetes do Tipo 2

Esse exemplo demonstra que a administraçãopercutânea de gel de testosterona resulta em um aumento nocontrole glicêmico (alteração média em hemoglobinaglicosilada (A1C) a partir da linha de base até a semana26) de homens com diabetes do tipo 2 com hipogonadismo quetiveram controle moderado (A1C, 7,0% a 9,0%) em um regimede dosagem estável (842 semanas) de agentes hipoglicêmicosorais.

Homens com hipogonadismo de 30 até 80 anos com umdiagnóstico de diabetes do tipo 2, que tiveram controleglicêmico moderado (A1C, 7,0% a 9,0%) em um regime dedosagem estável de agentes hipoglicêmicos orais serãoregistrados em um estudo de ajuste de dose de grupoparalelo, com controle de placebo, randomizado, duplo-cego,de multi-centros. Os sujeitos que consentem em participarno estudo devem apresentar concentração de testosteronatotal de soro de <300 ng/dL na visita de pré-triagem e terum indice de massa corporal (BMI) de 25-4 0 kg/m2. Uma vezcumpridas essas exigências e preenchidos os critérios deinclusão/exclusão restantes, os sujeitos entrarão noPeríodo de triagem de 8 semanas. Sujeitos comhipogonadismo em um regime de dosagem estável de agenteshipoglicêmicos orais, permanecendo moderadamentecontrolados (A1C, 7,0% a 9,0%) e que apresentaramconcentração de testosterona total de soro <300 ng/dL navisita pré-triagem serão selecionados para randomização. Umtotal de 180 sujeitos elegíveis serão randomizados na linhade base em uma razão de 1:1 para receber um tratamento de26 semanas de gel de testosterona a 1% ou tratamento comgel de grupo placebo (matching placebo).

A dose inicial para as 2 primeiras semanas apósrandomização será de 7,5 g de medicação em estudo (1% degel de testosterona ou placebo) cada dia. Essa dose departida foi selecionada para alcançar rapidamente a faixaalvo de concentração de testosterona total de soro de 600ng/dL a 1000 ng/dL durante o período de titulação de dose.Essa faixa alvo representa níveis de testosterona total dealto-médio a alto-normal. No final de duas semanas, asconcentrações de testosterona de soro serão determinadas.Os sujeitos que não alcançarem a faixa alvo de concentraçãode testosterona total de soro de manhã (600 ng/dL a 1000ng/dL) terão sua dose ajustada em 2,5 g a cada duas semanasaté a semana 6 com uma dose máxima de 15,0 g, ou a faixa detestosterona de soro alvo ser atingida, o que ocorrerprimeiro. Os sujeitos permanecerão nessa dose pelo resto doestudo.

A qualquer momento durante o estudo, se aconcentração de testosterona total de soro for >1000 ng/dL,a dose será diminuída em 2,5 g a cada duas semanas até quea concentração de testosterona total de soro estejacompreendida na faixa alvo de 600 ng/dL a 1000 ng/dL, ouuma dose minima de 5,0 g/dia, o que ocorrer mais cedo. Emsujeitos com niveis de testosterona de soro total >1000ng/dL ao receber a dose rotulada minima de 5,0 g/dia porpelo menos 2 semanas, a dose deve ser reduzida para 2,5g/dia. Os sujeitos devem ser descontinuados se o nivel detestosterona de soro total for ainda >1000 ng/dL após 2semanas em uma dose de 2,5 g/dia.

Testosterona total, testosterona livre,testosterona biodisponivel, SHBG, hormônio luteinizante(LH) e estradiol serão coletados e analisados. A1C, glicosede sangue em jejum, insulina de sangue em jejum, C-peptideo, Apo(a), leptina, frutosamina, e um perfil delipideo, incluindo colesterol total, colesterol LDL,colesterol HDL, colesterol não HDL, e triglicerideos tambémserão medidos. O peso corpóreo dos sujeitos, Índice demassa corporal (BMI), circunferência da cintura, razão decintura até quadril e espessura dupla de pele serãoanalisados. Uma varredura de tomografia computadorizada(CT) será utilizada para determinar a gordura visceral docorpo. Uma varredura de absorciometria de raio-X de energiadual (DEXA) será utilizada para determinar a massa corporalmagra. A Escala de Classificação de Depressão Hamilton 17-GRID é um instrumento de triagem de 17 itens projetado paramedir a gravidade de doença em adultos já diagnosticadoscomo tendo depressão e será administrada a pacientesdurante todo o estudo. O índice Internacional de FunçãoErétil (IIEF) é um questionário auto-administradomultidimensional validado que consiste em 15 perguntas e éutilizado para avaliar disfunção erétil e os resultados dotratamento em experimentos clínicos, e também seráadministrado a pacientes em visitas durante o estudo.Incidentes de hipoglicemia serão registrados. Hematologia,quimica do sangue, antigeno especifico de próstata (PSA),exame fisico, exame retal digital, escala internacional desintomas de próstata, e leitura de eletrocardiograma serãotambém coletados.

A população com intenção de tratamento (ITT)consiste em todos os sujeitos randomizados queadministraram pelo menos uma aplicação de dose de medicaçãoem estudo, e têm pelo menos uma medição de eficácia pós-linha de base. A população por protocolo consiste em todosos sujeitos ITT que não violaram o protocolo em qualquermodo substancial.

0 parâmetro de eficácia principal é definido comosendo a alteração média a partir da Linha de base até asemana 26 para A1C. Parâmetros de eficácia adicionaisincluem a alteração média da Linha de base em A1C na semana6, semana 10, semana 14, semana 18 e semana 22. A proporçãode sujeitos identificados como respondentes também serácalculada. Um respondente é identificado por qualquer dosseguintes quatro critérios: diminuição da linha de base emA1C de 0,7%, diminuição de linha de base em A1C de 0,5%,valor A1C absoluto de 7,0%, ou diminuição média de linha debase em glicose sangüínea média em jejum de 30 mg/dL emvisitas consecutivas. A alteração média da Linha de base emtodos os parâmetros medidos será calculada. A alteraçãomédia da Linha de base na Avaliação de Modelo de homeostasede Resistência à insulina (HOMA IR) como definido comoresistência à insulina = insulina de soro em jejum (p.U/mL)x glicose de plasma em jejum (mmol/L)/22,5 também seráavaliada. Finalmente, a alteração média da Linha de basenos niveis de dose de cada classe de agentes hipoglicêmicosorais antecedentes por grupo de tratamento será analisada.

Todos os testes estatísticos serão unicaudais eserão executados no nivel de significância de 0,050, amenos que de outro modo especificado. Todos os testesestatísticos serão executados tanto na população ITT comona população por protocolo. Estatísticas descritivas,incluindo média, desvio padrão, mediana, faixa,distribuições de freqüência e intervalos de confiança de umlado de 95% serão apresentados como apropriado.

Toda literatura citada e referências de patente épela presente incorporada a titulo de referência. Embora ainvenção tenha sido descrita com relação a modalidades eexemplos específicos, deve ser reconhecido que outrasmodalidades que utilizam o conceito da presente invençãosão possíveis sem se afastar do escopo da invenção. Apresente invenção é definida pelos elementos reivindicados,e todas e quaisquer modificações, variações ou equivalentesque estão compreendidos no verdadeiro espirito e escopo dosprincípios subjacentes.

Claims (17)

1. Uso de uma composição farmacêutica de gelhidroalcoolico na fabricação de um medicamento liberado viapercutânea para tratar, prevenir ou reduzir o risco dedesenvolver diabetes do tipo 2 e/ou para aumentar controleglicêmico em um sujeito necessitando do mesmo, em que acomposição farmacêutica de gel hidroalcoolico compreende:a. aproximadamente 0,01% a aproximadamente 15%(p/p) de um esteróide na via sintética de testosterona;b. aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50%(p/p) de agente intensificador de penetração;c. aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50%(p/p) de agente espessante;e. aproximadamente 30% a aproximadamente 98% (p/p)de álcool inferior; ef. a água de equilíbrio.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em que acomposição farmacêutica de gel hidroalcoolico compreende:a. aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%(p/p) de um esteróide na via sintética de testosterona;b. aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%(p/p) de agente intensificador de penetração;c. aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%(p/p) de agente espessante;e. aproximadamente 30% a aproximadamente 98% (p/p)de álcool inferior; ef. a água de equilíbrio purificada.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, emque o esteróide na via sintética de testosterona éselecionado do grupo que consiste em testosterona, sal domesmo, éster do mesmo, amida do mesmo, enantiômero domesmo, isômero do mesmo, tautômero do mesmo, pró-medicamento do mesmo e derivado do mesmo.

4. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, em que a composição compreendeaproximadamente 1% (p/p) de testosterona, ou um sal, éster,amida, enantiômero, isômero, tautômero, pró-droga ou umderivado do mesmo.

5. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, em que o agente intensif icador depenetração é selecionado do grupo que consiste em um ácidograxo C8-C22, um álcool graxo C8-C22, um éster de alquilainferior de um ácido graxo C8-C22, um éster de dialquilainferior de um diácido C6-C22, um monoglicerideo de umácido graxo C8-C22, um álcool de tetraidrofurfurilapolietilenoglicol éter, um polietilenoglicol, umpropilenoglicol, um 2-(2-etóxietóxi)etanol, um étermonometila de dietilenoglicol, um éter de alquilarila deoxido de polietileno, um éter monometila de oxido depolietileno, um éter de dimetila de oxido de polietileno,um sulfóxido de dimetila, um glicerol, um acetato de etila,um éster acetoacético, uma N-alquilpirrolidona, um terpeno,miristato de isopropila ou combinações dos mesmos.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, em que oagente intensificador de penetração é miristato deisopropila.

7. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, em que o agente espessante é ácidopoliacrilico.

8. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, em que a composição farmacêutica degel hidroalcoólico compreende aproximadamente 45% aaproximadamente 90% de etanol ou isopropanol.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em que acomposição farmacêutica de gel hidroalcoólico compreende:a. aproximadamente 1% (p/p) de testosterona;b. aproximadamente 0,9% (p/p) de ácidopoliacrilico;c. aproximadamente 0,5% (p/p) de miristato deisopropila;d. aproximadamente 67% (p/p) de etanol; ee. a água de equilibrio purificada.

10. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, em que o sujeito tem uma concentraçãode testosterona total de soro de pré-tratamento menor doque aproximadamente 300 ng/dL.

11. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, em que a composição farmacêutica degel hidroalcoólico é capaz de libertar o esteróide apósaplicação da composição na pele em uma taxa e duração quelibera pelo menos aproximadamente 10 \xq por dia doesteróide ao soro do sangue do sujeito.

12. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, em que a composição farmacêutica degel hidroalcoólico é capaz de libertar testosterona apósser aplicada à pele em uma taxa e duração que obtémconcentração sorologica em circulação de testosterona totalmaior do que aproximadamente 400 ng de testosterona por dlde soro durante um período de tempo que se iniciaaproximadamente 2 horas após administração e terminaaproximadamente 24 horas após administração.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, em quea concentração de testosterona de soro é mantida entreaproximadamente 400 ng de testosterona por dl de soro aaproximadamente 1050 ng de testosterona por dl de soro.

14. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, em que uma quantidade de umacomposição farmacêutica de gel hidroalcoólico éadministrada em uma área da pele do sujeito, que libera umaquantidade terapeuticamente eficaz do esteróide na viasintética de testosterona ao soro do sangue do sujeito.

15. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 14, em que a composição farmacêutica degel hidroalcoólico é provida ao sujeito para administraçãodiária em uma dose de aproximadamente 0,1 g aaproximadamente 10 g.

16. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 15, em que a quantidade da composiçãofarmacêutica de gel hidroalcoólico é uma dose de 5 a 10 gliberando aproximadamente 50 a 100 mg de testosterona paraa pele.

17. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 16, em que a composição farmacêutica degel hidroalcoólico é administrada uma, duas ou três vezesdiariamente por pelo menos aproximadamente 7 dias.