ES2355105T3 - Pirido(2,1-a)isoquinolina como inhibidores de la dpp-iv. - Google Patents

Pirido(2,1-a)isoquinolina como inhibidores de la dpp-iv. Download PDF

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Abstract

Compuestos de la fórmula (I) **Fórmula** en la que R1 es -C(O)-N(R5)R6 o -N(R5)R6; R2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquenilo inferior, en los que alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por (alcoxi inferior)carbonilo, arilo o heterociclilo; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o cicloalquilo; R6 es (alquilo inferior)sulfonilo, (alquilo inferior)sulfonilo halogenado, cicloalquilsulfonilo, (alquilo inferior)carbonilo, (alquilo inferior)carbonilo halogenado, cicloalquilcarbonilo; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6, ó 7 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico está opcionalmente mono-, di- o trisustituido, con independencia entre sí, con alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, oxo, dioxo y/o ciano; "inferior" significa un grupo constituido por uno a seis átomos de carbono; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina, a su obtención y a su utilización como medicamentos.
En particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) 5
R2R3NR1HNH2R4
en la que
R1 es –C(O)-N(R5)R6 o -N(R5)R6;
R2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquenilo inferior, en los que alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por 10 (alcoxi inferior)carbonilo, arilo o heterociclilo;
R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o cicloalquilo;
R6 es (alquilo inferior)sulfonilo, (alquilo inferior)sulfonilo halogenado, cicloalquilsulfonilo, (alquilo inferior)carbonilo, (alquilo inferior)carbonilo halogenado, cicloalquilcarbonilo; o
R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 15 4, 5, 6, ó 7 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico está opcionalmente mono-, di- o trisustituido, con independencia entre sí, por alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, oxo, dioxo y/o ciano;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La enzima dipeptidil-peptidasa IV (EC.3.4.14.5, abreviada en los siguiente con las siglas DPP-IV) 20 interviene en la regulación de las actividades de diversas hormonas. En particular, la DPP-IV degrada eficaz y rápidamente el péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1), que es uno de los estimulantes más potentes de la producción y secreción de insulina. La inhibición de la DPP-IV potenciaría el efecto del GLP-1 endógeno y conduciría a mayores concentraciones de insulina en plasma. En los pacientes que sufren trastornos de tolerancia de glucosa y diabetes mellitus de tipo 2, una concentran más elevada de insulina en plasma moderaría el peligro de la hiperglucemia y por 25 consiguiente reduciría el riesgo de lesión en los tejidos. Por ello se ha sugerido que los inhibidores de la DPP-IV son los fármacos indicados para el tratamiento del trastorno en la tolerancia de la glucosa y de la diabetes mellitus del tipo 2 (p.ej. Villhauer, WO98/19998). Otras referencias técnicas referidas a este contexto podrán encontrarse en los documentos siguientes WO 99/38501, DE 19616486, DE 19834591, WO 01/40180, WO 01/55105, US 6110949, WO 00/34241 y US6011155. La EP 1308439 se refiere a derivados de prolina que tienen introducido un sustituyente en 30 la posición  y muestran actividad inhibidora de la DPP-IV.
Hemos encontrado nuevos inhibidores de la DPP-IV que reducen eficazmente los niveles de glucosa en plasma. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes, en particular de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina y/o del trastorno en la tolerancia de la glucosa, así como otros estados en los que la amplificación de la acción de un péptido, normalmente inactivado, por 35 acción de la DPP-IV se traduce en un beneficio terapéutico. De modo sorprendente, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y/o síndrome metabólico o protección de las células ß. Además, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como agentes diuréticos y para el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión. De modo inesperado, los compuestos de la presente invención despliegan propiedades 40
terapéuticas y farmacológicas mejoradas si se comparan con otros inhibidores, conocidos en la técnica, de la DPP-IV, por ejemplo p.ej. en los aparatados de la farmacocinética y de la biodisponibilidad.
A menos que se indique lo contrario, se establecen las siguientes definiciones para ilustrar y definir los significados y el alcance de varios términos empleados para describir la invención.
En esta especificación, el término "inferior" se utiliza para designar un grupo que contiene de uno a seis, 5 con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo e yodo, siendo preferidos el flúor, bromo y cloro. El halógeno más preferido es el flúor.
El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, indica un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia 10 de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, indica un resto alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a seis átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término puede ilustrarse además con los ejemplos siguientes: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo, etcétera. Los restos alquilo inferior preferidos son el metilo y el etilo, 15 siendo preferido en especial el metilo.
El término “alquilo inferior halogenado” indica un grupo alquilo inferior en el que por lo menos uno de los hidrógenos del grupo alquilo inferior se ha sustituido por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con mayor preferencia flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenado preferidos están el trifluormetilo, difluormetilo, fluormetilo y clorometilo, siendo preferido en especial el fluormetilo. 20
El término "alcoxi" indica el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" indica el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior. Son ejemplos de grupo alcoxi inferior el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, siendo preferido en especial el metoxi.
El término “(alcoxi inferior)carbonilo” indica el grupo R’-O-C(O)-, en el que R’ es alquilo inferior.
El término “arilo” indica un resto mono- o policarbocíclico aromático monovalente, por ejemplo fenilo o 25 naftilo, con preferencia fenilo, que puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, con independencia entre sí, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, ciano, azido, amino, di-(alquilo inferior)-amino o hidroxi.
El término "cicloalquilo" indica un resto carbocíclico monovalente de tres a seis, con preferencia de tres a cinco átomos de carbono. Este término se ilustra además con los restos por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, siendo preferidos el ciclopropilo y el ciclobutilo. Tales restos cicloalquilo pueden estar 30 opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos, con independencia entre sí, por alquilo inferior o por halógeno.
El término “heterociclilo” indica un resto N-heterocíclico aromático o saturado, de 5 ó 6 eslabones, que puede contener opcionalmente otro átomo de nitrógeno o de oxígeno, por ejemplo imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, morfolino, piperazino, piperidino o pirrolidino, con preferencia piridilo, tiazolilo o morfolino. Tales anillos heterocíclicos pueden estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos, con independencia entre sí, por alquilo 35 inferior, alcoxi inferior, halo, ciano, azido, amino, di-(alquilo inferior)-amino o hidroxi. El sustituyente preferido es alquilo inferior, siendo preferido el metilo.
El término “un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6, ó 7 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre” indica un anillo heterocíclico no aromático, dicho anillo heterocíclico está opcionalmente mono-, di- o trisustituido, con independencia entre sí, con 40 alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, oxo, dioxo y/o ciano. Dichos anillos heterocíclicos saturados son por ejemplo el pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, [1,2]tiazinanilo, [1,3]oxazinanilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo o azetidinilo. Son ejemplos de dichos anillos heterocíclicos insaturados la 5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona, el pirrolinilo, la tetrahidropiridina y la dihidropiridina.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula (I) con 45 ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido salicílico, ácido p-toluenosulfónico, etcétera, que no son tóxicos para los organismos vivos. Las sales preferidas con ácidos son los formiatos, los maleatos, los citratos, los clorhidratos, los bromhidratos y las sales del ácido metanosulfónico, siendo preferidos en especial los clorhidratos. 50
En una forma de ejecución de la presente invención, R1 es –C(O)-N(R5)R6. En otra forma de ejecución, R1 es -N(R5)R6.
En otra forma de ejecución, R2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido por arilo, por heterociclilo o por (alcoxi inferior)carbonilo. Los restos arilo preferidos de R2, R3 y R4 son fenilo o fenilo sustituido por di(alquilo inferior)amino o por ciano. Los restos heterociclilo preferidos de R2, R3 5 y R4 son morfolino, piridilo, tiazolilo o tiazolilo sustituido por alquilo inferior. Los restos (alcoxi inferior)carbonilo preferidos de R2, R3 y R4 son metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
En otra forma de ejecución, R2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior.
En una forma de ejecución preferida, el resto R2 es alcoxi inferior, con preferencia metoxi, hidrógeno o hidroxi. El resto R2 más preferido es el metoxi. 10
En otra forma de ejecución preferida, el resto R3 es alcoxi inferior, siendo preferidos el metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi y isobutoxi, o hidrógeno o hidroxi. El resto R3 más preferido es el metoxi o el hidroxi, siendo preferido en especial el metoxi.
En otra forma de ejecución preferida, el resto R4 es alcoxi inferior, con preferencia metoxi, hidrógeno o hidroxi. El resto R4 más preferido es el hidrógeno. 15
En una forma de ejecución, R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o cicloalquilo. Los restos alquilo inferior preferidos de R5 son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y tert-butilo, siendo preferidos en especial el metilo y el etilo. Los restos alquilo inferior halogenado preferidos R5 son el fluormetilo, 2-fluoretilo y 3-fluorpropilo, siendo preferido en especial el fluormetilo. Los restos cicloalquilo R5 preferidos son el ciclopropilo sin sustituir y el ciclobutilo sin sustituir. Con preferencia, R5 es hidrógeno, alquilo inferior, por ejemplo 20 metilo, o alquilo inferior halogenado, por ejemplo fluormetilo.
En una forma de ejecución, R6 es (alquilo inferior)sulfonilo, (alquilo inferior)sulfonilo halogenado, cicloalquilsulfonilo, (alquilo inferior)carbonilo, (alquilo inferior)carbonilo halogenado, cicloalquilcarbonilo. Los restos (alquilo inferior)sulfonilo R6 preferidos son el metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo, siendo preferidos en especial el metilsulfonilo y el etilsulfonilo. Los restos (alquilo inferior)carbonilo R6 preferidos son el metilcarbonilo, etilcarbonilo 25 y propilcarbonilo, siendo preferidos en especial el metilcarbonilo y el etilcarbonilo. Los restos (alquilo inferior)sulfonilo halogenado R6 preferidos son el etilsulfonilo y el propilsulfonilo. Los restos (alquilo inferior)carbonilo halogenado R6 preferidos son el pentafluoretilsulfonilo y 2,2,2-trifluoretilsulfonilo. Los restos cicloalquilsulfonilo R6 preferidos son el ciclopropilsulfonilo y el ciclobutilsulfonilo. Los restos cicloalquilcarbonilo R6 preferidos son el ciclopropilcarbonilo y el ciclobutilcarbonilo. 30
En una forma preferida de ejecución, R6 es (alquilo inferior)sulfonilo, con preferencia etilsulfonilo, o (alquilo inferior)carbonilo, con preferencia etilcarbonilo, o cicloalquilcarbonilo, con preferencia ciclopropilcarbonilo.
En otra forma de ejecución, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6, ó 7 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con preferencia azufre, dicho anillo heterocíclico está opcionalmente mono-, di- o 35 trisustituido, con preferencia mono- o di-sustituido, con independencia entre sí, con alquilo inferior, por ejemplo metilo o etilo, alquilo inferior halogenado, por ejemplo fluormetilo, oxo, dioxo y/o ciano.
En otra forma de ejecución más, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6, ó 7 eslabones que contiene opcionalmente un átomo de azufre o un átomo de oxígeno en calidad de heteroátomo adicional del anillo, dicho anillo heterocíclico está opcionalmente 40 mono- o di-sustituido, con independencia entre sí, con alquilo inferior, por ejemplo metilo o etilo, alquilo inferior halogenado, por ejemplo fluormetilo, oxo, dioxo y/o ciano.
En una forma preferida de ejecución, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una resto de tipo pirrolidina, pirrolidin-2-ona, 4-metil-pirrolidin-2-ona, 4-etil-pirrolidin-2-ona, 3-metil-pirrolidin-2-ona, 5-metil-pirrolidin-2-ona, 4-fluor-metil-pirrolidin-2-ona, pirrolidina-2-carbonitrilo, piperidina, piperidin-2-ona, 4-metil-pi-45 peridin-2-ona, 5-metil-piperidin-2-ona, 5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona, tiazolidin-3-ilo, 1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-ilo, 1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-ilo, azetidina, azepan-2-ona, oxazolidin-2-ona, 5-metil-oxazolidin-2-ona, 5-fluormetil-oxazolidin-2-ona o [1,3]oxazinan-2-ona. Con la mayor preferencia, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son tiazolidin-3-ilo, piperidin-2-ona, 4-metil-pirrolidin-2-ona, 4-fluormetil-pirrolidin-2-ona, 5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona, 5-metil-piperidin-2-ona, 5-metil-oxazolidin-2-ona o 1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-ilo. 50
En otra forma de ejecución más, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que R1 es -C(O)-N(R5)R6 o -N(R5)R6; R2 es alcoxi inferior, por ejemplo metoxi; R3 es alcoxi inferior, por ejemplo metoxi;
R4 es hidrógeno; y R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6, ó 7 eslabones que contiene opcionalmente un átomo de azufre en calidad de heteroátomo adicional del anillo, dicho anillo heterocíclico está opcionalmente mono- o di-sustituido, con independencia entre sí, con alquilo inferior, por ejemplo metilo o etilo, alquilo inferior halogenado, por ejemplo fluormetilo, oxo, dioxo y/o ciano.
Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) son los elegidos entre el grupo formado por:
(RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-pirrolidin-1-il-metanona,
(RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanona,
(RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azetidin-1-il-metanona,
(SS)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carbonil)-5 pirrolidina-2-carbonitrilo,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona,
(–)-(S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona,
(+)-(R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-piperidin-2-10 ona,
(RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-pirrolidin-2-ona,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-etil-pirrolidin-2-ona, 15
(RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azepan-2-ona,
(RS,RS,RS)-3-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il-amina, 20
(RS,RS,RS)-3-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il-amina,
(S,S,S)-3-(1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
(SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, 25
(RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
(R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
(S)-1-((R,R,R)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, 30
(S,S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
(R,R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-piperidin-2-35 ona,
(RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-propionamida,
(RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-butiramida,
((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico,
(SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-5 pirrolidin-2-ona
(RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirroli-din-2-ona,
(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona, 10
(R)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona,
diclorhidrato de la (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona,
diclorhidrato de la (R)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-15 il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona,
3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-oxazolidin-2-ona,
3-((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-[1,3]oxazinan-2-ona,
1-((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-20 pirrolidin-2-ona,
3-((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-fluormetil-oxazolidin-2-ona,
1-((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-3-metil-pirrolidin-2-ona, 25
3-((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-oxazolidin-2-ona,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula general (I) son los elegidos entre el grupo formado por: 30
(RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanona,
(–)-(S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
(RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5,6-dihidro-1H-piridin-35 2-ona,
(S,S,S)-3-(1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
(R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
(S,S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-piperidin-2-40 ona,
(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona,
(R)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona,
3-((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-5 oxazolidin-2-ona,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la fórmula I tienen tres o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. La invención abarca todas estas formas. 10
En una forma de ejecución preferida, R1, el grupo amino de la posición 2 y el hidrógeno de la posición 11b del esqueleto de la pirido[2,1-a]isoquinolina están todos en configuración S, es decir
. R1HNNH2
En otra forma de ejecución preferida, R1, el grupo amino de la posición 2 y el hidrógeno de la posición 11b del esqueleto de la pirido[2,1-a]isoquinolina están todos en configuración R, es decir 15
. R1HNNH2
Se observará que los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para obtener derivados capaces de convertirse de nuevo “in vivo” en los compuestos originales.
La presente invención se refiere también a un proceso de fabricación de los compuestos de la fórmula I. 20 Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse del modo siguiente:
En los siguientes esquemas de reacción (esquemas de 1 a 6), los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados ya definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos de la fórmula general I se sintetizan partiendo del carbamato A por métodos ya conocidos de la técnica, empleando con preferencia cloruro de hidrógeno en dioxano o ácido trifluoracético en 25 diclorometano cuando P es Boc. El carbamato A puede obtenerse partiendo del N-bencilcarbamato A' por métodos ya conocidos de la técnica, con preferencia por hidrogenación a una presión de 3 bar, en presencia de paladio sobre carbón activo, en un disolvente, por ejemplo etanol (esquema 1).
Esquema 1 NNHR4R2R3R1PNNH2R4R2R3R1NNR4R2R3R1CH2PhPIAA' P es un grupo idóneo para proteger el grupo amino, por ejemplo benciloxicarbonilo (Z), aliloxicarbonilo (Aloc), y, con preferencia, tert-butoxicarbonilo (Boc).
La conversión de un compuesto de la fórmula A en un compuesto de la fórmula I se efectúa por eliminación del grupo protector del grupo amino. La eliminación del grupo protector del amino puede realizarse por métodos convencionales, por ejemplo los descritos por P. Kocienski, “Protecting groups”, editorial Thieme, Stuttgart-Nueva York 1994, páginas 192-201. La eliminación del grupo protector del amino se realiza con preferencia en condiciones ácidas. El grupo protector preferido del carbamato-amino es el tert-butoxicarbonilo que puede eliminarse por 5 acidólisis con ácidos fuertes, por ejemplo cloruro de hidrógeno o ácido trifluoracético, o con ácidos de Lewis. Se elimina con preferencia con una solución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano. Como alternativa, el grupo protector del amino se elimina por hidrogenación catalítica en condiciones que el experto en la materia conoce bien.
La síntesis de los derivados amida A1 se presenta en el esquema 2 y se inicia con el -cetoéster B (Ra = metilo o etilo). Los compuestos de la fórmula B son bien conocidos en la técnica (p.ej. Helv. Chim. Acta 1958, 41, 119). La reacción de B con acetato amónico en un disolvente, por ejemplo metanol, da lugar al -enamino-éster C, que se reduce, con preferencia con borhidruro sódico/ácido trifluoracético, para obtener el correspondiente -amino-éster. El grupo amino se bencila opcionalmente y después se convierte en el carbamato de tert-butilo de la fórmula D. El grupo éster de D se hidroliza empleando una base, con preferencia el hidróxido potásico o el hidróxido sódico, en una mezcla de agua/tetrahidrofurano, obteniéndose el ácido E. Se hace reaccionar el compuesto E con una amina apropiada en presencia de un agente de adición idóneo, p.ej. hexafluorfosfato de O-(7-azobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU), y una base, p.ej. la N-etildiisopropilamina, obteniéndose la amida A2. Esquema 2 NNH2COORaR4R2R3NNCOORaR4R2R3RpBocNOCOORaR4R2R3NNR4R2R3COOHRpBocNNR4R2R3RpBocNOR6R5NHR6R5BCDEA1 Ra = metilo o etilo, Rp = H o PhCH2.
La síntesis de los derivados lactama o sultama A2 se inicia partiendo del ácido carboxílico E y se describe en el esquema 3. Se convierte el ácido E en el carbamato F por un reordenamiento de Curtius utilizando métodos ya conocidos de la técnica (p.ej. Tetrahedron 1974, 30, 2157 o Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3515). Se obtiene la amina G partiendo del carbamato F aplicando métodos estándar (H2, Pd-C, ácido acético en el caso de ser Rb = bencilo; Bu4NF/THF, Et4NF/CH3CN o CsF/DMF en el caso de ser Rb = Me3SiCH2CH2). Se hace reaccionar la amina G con un 5 cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo o cloroformiato H en presencia de una base (p.ej. trietilamina), obteniéndose la amida o sulfonamida K. Como alternativa se obtiene la amida K partiendo de G por reacción con la lactona J, seguida por la conversión del hidroxilo recién formado en un grupo saliente utilizando métodos ya conocidos de la técnica. Finalmente, por ciclación de K empleando una base, p.ej. hidruro sódico, en un disolvente, por ejemplo N,N-dimetilformamida, opcionalmente en presencia de yoduro sódico, se obtiene el compuesto A2. 10
Esquema 3 NNCOOHR4R2R3RpBocNNNHR4R2R3RpBocOORbNNNHR4R2R3RpBocWR5OXNNNH2R4R2R3RpBocNNNR4R2R3RpBocWR5OClWR5OXOR5OEFGoHJKA2 Rb = Me3SiCH2CH2 o PhCH2; Rp = H o PhCH2; W = C o S(=O); X = grupo saliente, p.ej. Cl, Br, u OTs.
Se sintetizan las lactamas insaturadas de la fórmula A3 partiendo de la amina G con arreglo al esquema 4. De este modo, por alquilación de G con un haluro de alquenilo L (en presencia de una base, p.ej. trietilamina) y posterior acilación (en presencia de una base, p.ej. trietilamina) con haluro de acilo M se obtiene la amida N. Se somete el compuesto N a una metátesis de cierre de anillo (Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18), empleando un catalizador de rutenio, p.ej. dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)-bencilideno-rutenio(IV), y opcionalmente un ácido de Lewis, p.ej. ortotitanato de tetraisopropilo, para obtener el compuesto A3. Esquema 4 NNNH2R4R2R3RpBocNNNR4R2R3RpBocOR6NNNR4R2R3RpBocR6OXR6OXGNA3(L)(M)1.2. Rp = H o PhCH2; X = grupo saliente, p.ej. Cl o Br.
Se obtienen las amidas y sulfonamidas de la fórmula A4 con arreglo al esquema 5, por tratamiento de la amina G (en el caso de ser R5 = H) o P (en el caso de que R5 ≠ H) con los cloruros de ácido o cloruro de sulfonilo apropiados. La transformación de G en la amina secundaria P se realiza p.ej. por alquilación, alquilación reductora o acilación y posterior reducción, aplicando métodos ya conocidos de la técnica.
Esquema 5 Rp = H o PhCH2. NNNH2R4R2R3RpBocNNNHR4R2R3RpBocR5NNNR4R2R3RpBocR5R6GPA4
El cetoéster B puede obtenerse a partir del acetato de 1,2,3,4-tetrahidro-1-isoquinolina Q a través del 5 producto intermedio diéster R (esquema 6), con arreglo a procedimientos descritos en la bibliografía técnica (p.ej. Helv. Chim. Acta 1958, 41, 119). Los compuestos de la fórmula Q son bien conocidos en la técnica y pueden obtenerse por un amplio abanico de métodos (p.ej. Synthesis 1987, 474 y las referencias que se incluyen en el artículo).
Esquema 6 Ra = metilo o etilo. NOCOORaR3R1R2NCOORaR3R1R2COORaNHCOORaR3R1R2COORaQRB
Los compuestos de la fórmula I tienen tres carbonos asimétricos o más y pueden existir en forma de 10 enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos o mezclas de racematos enantioméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por cristalización fraccionada o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o eluyente quiral) de los racematos de los compuestos de la fórmula I. De igual manera, los productos previos de síntesis de los compuestos de la fórmula I pueden separarse en los enantiómeros puros. 15
En particular, las formas ópticamente puras del acetato de la 1,2,3,4-tetrahidro-1-isoquinolina (Q*) pueden utilizarse como material de partida para la síntesis de los compuestos ópticamente puros de la fórmula I. Las formas ópticamente puras de Q son bien conocidas en la bibliografía técnica y pueden obtenerse a partir de los racematos por cristalización fraccionada utilizando agentes de resolución quirales, p.ej. ácidos tartranílicos, como describen Montzka y col. (US3452086). Como alternativa, los enantiómeros Q* puros pueden sintetizarse a partir de productos 20 previos no quirales, p.ej. por adición de ceteno-silil-acetales S a las nitronas de la fórmula T en presencia de ácidos de Lewis quirales y posterior reducción del producto intermedio U con cinc, como describen Murahashi y colaboradores (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2888, Esquema 7).
Esquema 7 N+R3R1R2ORaOOSitBuMe2NHCOORaR3R1R2NCOORaR3R1R2OSitBuMe2T(S)UQ* Ra = metilo o etilo.
La invención se refiere además a compuestos de la fórmula (I) ya definidos anteriormente, cuando se obtienen con arreglo a un proceso ya definido anteriormente.
Tal como se ha mencionado antes, los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la DPP-IV, por ejemplo diabetes, en particular la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, trastorno en la tolerancia de la 5 glucosa, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad y/o síndrome metabólico o protección de las células ß, con preferencia la diabetes mellitus no dependiente de la insulina y/o el trastorno en la tolerancia de la glucosa. Además, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como agentes diuréticos o para el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido 10 anteriormente y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere además a compuestos ya definidos anteriormente destinados a actuar como sustancias activas terapéuticas, en especial sustancias activas terapéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la DPP-IV, por ejemplo diabetes, especialmente la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, trastorno de la tolerancia de la glucosa, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad 15 de Crohn, obesidad y/o síndrome metabólico o protección de las células ß, con preferencia para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina y/o trastorno en la tolerancia de la glucosa. La invención se refiere además a compuestos ya definidos anteriormente para el uso como agentes diuréticos o para el uso como sustancias activas terapéuticas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión. 20
En otra forma de ejecución, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la DPP-IV, por ejemplo diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el trastorno en la tolerancia de la glucosa, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad y/o síndrome metabólico o protección de las células ß, con preferencia para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina y/o trastorno en la tolerancia de la glucosa, dicho 25 método consiste en administrar un compuesto ya definido anteriormente a un ser humano o a un animal. La invención se refiere además a un método para el tratamiento y/o profilaxis ya definido anteriormente, en el que la enfermedad es la hipertensión o en el que un agente diurético tiene un efecto beneficioso.
La invención se refiere además al uso de los compuestos ya definidos anteriormente para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la DPP-IV, por ejemplo diabetes, en especial la diabetes mellitus no 30 dependiente de la insulina, el trastorno en la tolerancia de la glucosa, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad y/o síndrome metabólico o protección de las células ß, con preferencia para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina y/o del trastorno en la tolerancia de la glucosa. La invención se refiere además al uso ya definido anteriormente, en el que la enfermedad es la hipertensión o al uso como agente diurético. 35
La invención se refiere además al uso de los compuestos ya definidos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la DPP-IV, por ejemplo diabetes, en particular la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, trastorno en la tolerancia de la glucosa, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad y/o síndrome metabólico o protección de las células ß, con preferencia para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus no dependiente 40 de la insulina y/o del trastorno en la tolerancia de la glucosa. Tales medicamentos contienen un compuesto ya definido anteriormente. La invención se refiere además al uso ya definido anteriormente, en el que la enfermedad es la hipertensión o al uso para la fabricación de agentes diuréticos.
En el contexto de los métodos y usos definidos anteriormente, en una forma preferida de ejecución se contemplan las siguientes enfermedades: diabetes, en especial la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el trastorno en la tolerancia de la glucosa, la obesidad y/o el síndrome metabólico o la protección de las células ß, con preferencia la diabetes mellitus no dependiente de la insulina y/o el trastorno en la tolerancia de la glucosa.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse por los métodos indicados a continuación, por los 5 métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. El experto en la materia ya conoce las condiciones de reacción apropiadas para cada una de las etapas de reacción. Los materiales de partida son productos comerciales o son compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los métodos descritos seguidamente o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
Los siguientes ensayos se realizan con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I. 10
La actividad de los inhibidores de la DPP-IV se comprueba con la DPP-IV natural humana obtenida a partir de plasma humano recogido o de DPP-IV humana recombinante. Se recoge el plasma humano citrato de diferentes donantes, se filtra a través de una membrana de 0,2 micras en condiciones estériles y se congelan bruscamente partes alícuotas de 1 ml que se almacenan seguidamente a -120°C hasta el momento de su utilización. En el ensayo colorimétrico de la DPP-IV se utilizan como fuente de enzima de 5 a 10 l de plasma humano y en el 15 ensayo fluorimétrico 1,0 l de plasma humano en un volumen total de ensayo de 100 l. Se clona el cDNA de la secuencia de aminoácidos de 31 a 766 de la DPP-IV humana, restringida en el extremo N terminal y el dominio trasmembrana, con la Pichia pastoris. Se expresa la DPP-IV humana y se purifica del medio de cultivo empleando cromatografía de columna convencional, incluida la cromatografía de exclusión de tamaño y la cromatografía aniónica y catiónica. La pureza del preparación enzimático final de Coomassie blue SDS-PAGE es > 95 %. En el 20 ensayo colorimétrico de la DPP-IV se utilizan como fuente de enzima 20 ng de la DPP-IV humana rec. y en el ensayo fluorimétrico 2 ng de la DPP-IV humana rec. en un volumen total de ensayo de 100 l.
En el ensayo fluorigénico se utiliza como sustrato la Ala-Pro-7-amido-4-trifluormetilcumarina (Calbiochem No 125 510). Se almacena a -20ºC hasta el momento de su utilización una solución patrón 20 mM en DMF al 10 % en H2O. En las determinaciones de la IC50 se utiliza una concentración final de sustrato de 50 M. En los ensayos 25 para determinar los parámetros cinéticos, tales como Km, Vmáx, Ki, la concentración de sustrato varía entre 10 M y 500 M.
En el ensayo colorimétrico se emplea como sustrato el H-Ala-Pro-pNA.HCl (Bachem L-1115). Se almacena a -20ºC hasta el momento de su utilización una solución patrón 10 mM en MeOH al 10 % en H2O. En las determinaciones de la IC50 se utiliza una concentración final de sustrato de 200 M. En los ensayos para determinar 30 los parámetros cinéticos, tales como Km, Vmáx, Ki, la concentración de sustrato varía entre 100 M y 2000 M.
La fluorescencia se detecta en un espectrómetro de luminiscencia Perkin Elmer LS 50B en una longitud de onda de excitación de 400 nm y una longitud de onda de emisión de 505 nm. en continuo cada 15 segundos durante 10-30 minutos. Las constantes de velocidad inicial se calculan para ajustar mejor la regresión lineal.
La absorción del pNA liberado del sustrato colorimétrico se detecta en una aparato Packard SpectraCount 35 a 405 nm de modo continuo cada 2 minutos durante 30-120 minutos. Las constantes de velocidad inicial se calculan para ajustar mejor la regresión lineal.
Los ensayos de actividad en la DPP-IV se realizan en placas de 96 hoyos a 37°C en un volumen total de ensayo de 100 l. El tampón de ensayo consiste en 50 mM de Tris/HCl, pH 7,8 que contiene 0,1 mg/ml de BSA y 100 mM de NaCl. Se disuelven los compuestos a ensayar en DMSO del 100 %, se diluyen hasta la concentración 40 deseada en DMSO al 10 % en H2O. La concentración final de DMSO en el ensayo es del 1 % (v/v). En esta concentración, la inactivación de la enzima provocada por el DMSO es < 5 %. Los compuestos se preincuban con la enzima (10 minutos a 37°C) o no se preincuban. Las reacciones enzimáticas se inician con la aplicación de sustrato, seguida por un mezclado inmediato.
Las determinaciones IC50 de los compuestos ensayados se calculan por el mejor ajuste de regresión no 45 lineal de la inhibición de la DPP-IV por lo menos en 5 concentraciones diferentes del compuesto. Los parámetros cinéticos de la reacción de la enzima se calculan por lo menos en 5 concentraciones distintas de sustrato y por lo menos con 5 concentraciones distintas del compuesto ensayado.
Los compuestos de la presente invención presentan valores IC50 de 0,1 nM a 10 M, con mayor preferencia de 0,1 a 100 nM, tal como se indica en la tabla siguiente: 50
Ejemplo
IC50 [M]
2
0,041
6
0,023
10
0,0093
12
0,033
16
0,131
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos para la administración por vía enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse por ejemplo por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, 5 cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables o de soluciones de infusión, o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral.
La fabricación de los preparados farmacéuticos puede efectuarse por un método que es familiar a los expertos en la materia y consiste en incorporar los compuestos descritos de la fórmula I y/o sus sales 10 farmacéuticamente aceptables, opcionalmente combinados con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto materiales excipientes idóneos, sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, junto con los adyuvantes farmacéuticos habituales.
Los materiales excipientes idóneos son no solo los materiales excipientes inorgánicos, sino también los orgánicos. Como materiales excipientes de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura 15 pueden utilizarse por tanto la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etcétera. Para las cápsulas de gelatina blanda son excipientes idóneos, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible que se pueda prescindir de los excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar 20 invertido, etcétera. Los materiales excipientes idóneos para las soluciones inyectables son por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales excipientes idóneos para supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales excipientes idóneos para preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los 25 esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
En calidad de adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservantes, agentes humectantes y emulsionantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes y antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de amplios límites en función de la 30 enfermedad que se pretende controlar, la edad y el estado de salud del paciente concreto y del modo de administración y, como es obvio, deberá ajustar a los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria puede variar de 1 a 100 mg, en especial de 1 a 100 mg. En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso, el compuesto podrá administrarse en una o varias unidades de dosificación al día, p.ej. de 1 a 3 unidades de dosificación. 35
Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 1 a 500 mg de un compuesto de la fórmula I, con preferencia de 1 a 100 mg.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, con ellos no se pretende limitar en modo alguno el alcance de la misma.
Ejemplos:
Abreviaturas: EM = espectrometría de masas, aq. = acuoso, t. amb. = temperatura ambiente, THF = tetrahidrofurano, RMN = espectroscopía de resonancia magnética nuclear, DMF = dimetilformamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo, ISP = pulverización iónica (ionspray).
Ejemplo 1
(RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-pirrolidin-1-il-5 metanona
ONNOONH2H
a) 2-amino-9,10-dimetoxi-1,6,7,11b-tetrahidro-4H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxilato de etilo
Se agita a temperatura ambiente durante 5 h una mezcla de 9,10-dimetoxi-2-oxo-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxilato de etilo (Helv. Chim. Acta 1958, 41, 119; 4,00 g, 12,0 mmoles) y acetato 10 amónico (13,9 g, 180 mmoles) en metanol. Se evapora el disolvente y se reparte el residuo entre diclorometano y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. Se seca la capa orgánica (MgSO4) y se tritura con heptano, obteniéndose el compuesto epigrafiado (3,71 g, 93 %). Sólido blanco mate, EM (ISP) 333,2 (M+H)+.
b) (RS,RS,RS)-2-tert-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxilato de etilo 15
A 0ºC se añade ácido trifluoracético (120 ml) a una solución de 2-amino-9,10-dimetoxi-1,6,7,11b-tetrahidro-4H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxilato de etilo (6,90 g, 20,8 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml), pasados 30 min se trata la solución homogénea con borhidruro sódico (1,64 g, 41,5 mmoles) y se agita durante otros 40 min. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se reparte el residuo entre una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y diclorometano. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra por 20 evaporación. Se disuelve el residuo en diclorometano (80 ml) y se le añade a t. amb. una solución de dicarbonato de di-tert-butilo (4,98 g, 22,8 mmoles) en diclorometano (50 ml). Se agita la solución durante una noche a t. amb., se concentra y se tritura el residuo en heptano, obteniéndose el compuesto epigrafiado (7,44 g, 83 %). Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 435,4 (M+H)+.
c) Ácido (RS,RS,RS)-2-tert-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-25 a]isoquinolina-3-carboxílico
Se añaden lentejas de hidróxido potásico (86 %, 4,47 g, 68,5 mmoles) a una suspensión de (RS,RS,RS)-2-tert-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxilato de etilo (7,44 g, 17,1 mmoles) en tetrahidrofurano/agua 1:1 (140 ml). Se calienta la mezcla a reflujo durante 5 h y se concentra con vacío. Se recoge el residuo en tampón acuoso 1M de fosfato potásico (pH 6,85) y diclorometano y se 30 añade etanol hasta obtener una mezcla de dos fases transparentes. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera y se concentra por evaporación, obteniéndose el compuesto epigrafiado (6,91 g, 99 %). Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 405,3 (M–H)–.
d) (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(pirrolidina-1-carbonil)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo 35
Se añade a t. amb. la N-etildiisopropilamina (96 mg, 0,74 mmoles) y el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU, 103 mg, 0,27 mmoles) a una suspensión de ácido (RS,RS,RS)-2-tert-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxílico (100 mg, 0,25 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml), pasados 45 min se añade la pirrolidina (19 mg, 0,27 mmoles). Se agita la solución homogénea a t. amb. durante 90 min, después se reparte entre hexano/acetato 40 de etilo 1:1 y agua. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca (MgSO4), se concentra por evaporación y se cromatografía el residuo (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:1:0,2), obteniéndose el compuesto epigrafiado (58 mg, 51 %). Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 460,5 (M+H)+.
e) (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-pirrolidin-1-il-metanona
Se agita a t. amb. durante 1 h una solución de (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(pirrolidina-1-carbonil)-1,3,4,-6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo (55 mg, 0,12 mmoles) en una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 1 ml), después se neutraliza con CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0,25 y se 5 concentra por evaporación. Por cromatografía del residuo (SiO2, CH2Cl2/MeOH/ NH4OH 90:10:0,25) se obtiene el compuesto epigrafiado (32 mg, 74 %). Espuma blanca mate, EM (ISP) 359,6 (M+).
Ejemplo 2
(RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanona 10
NNOSNH2OOH
a) (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(tiazolidina-3-carbonil)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1d partiendo del ácido (RS,RS,RS)-2-tert-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-15 carboxílico (ejemplo 1c) y tiazolidina. Sólido blanco mate, EM (ISP) 478,3 (M+H)+.
b) (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1e partiendo del (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(tiazolidina-3-carbonil)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-20 carbamato de tert-butilo. Espuma blanca, EM (ISP) 378,3 (M+H)+.
Ejemplo 3
(RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azetidin-1-il-metanona
25 NNONH2OOH
a) (RS,RS,RS)-[3-(azetidina-1-carbonil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1d partiendo del ácido (RS,RS,RS)-2-tert-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxílico (ejemplo 1c) y azetidina. Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 446,3 (M+H)+. 30
b) (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azetidin-1-il-metanona.
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1e partiendo del (RS,RS,RS)-[3-(azetidina-1-carbonil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Espuma blanca, EM (ISP) 346,2 (M+H)+.
Ejemplo 4
(SS)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-5 carbonil)-pirrolidina-2-carbonitrilo
NNNONH2OO
a) [(RS,RS,RS)-3-((SS)-2-Ciano-pirrolidina-1-carbonil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1d partiendo del ácido 10 (RS,RS,RS)-2-tert-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxílico (ejemplo 1c) y de la (S)-2-ciano-pirrolidina (EP1258476). Sólido amarillo, EM (ISP) 485,5 (M+H)+.
b) (S)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carbonil)-pirrolidina-2-carbonitrilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1e partiendo del 15 [(RS,RS,RS)-3-((SS)-2-ciano-pirrolidina-1-carbonil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 385,2 (M+H)+.
Ejemplo 5
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona 20
NNONH2OOH
a) (RS,RS,RS)-(2-tert-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-carbamato de 2-trimetilsilanil-etilo
Se calienta a 80ºC durante 48 h en una ligera corriente de nitrógeno una mezcla del ácido (RS,RS,RS)-2-tert-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxílico (ejemplo 25 1c, 6,91 g, 17,0 mmoles), difenilfosforil-azida (7,40 g, 25,6 mmoles), trietilamina (1,72 g, 17,0 mmoles), 2-(trimetilsilil)-etanol (30,2 g, 256 mmoles) y tolueno (40 ml). A continuación se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se cromatografía el residuo (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:1:0,2) y se trituran las fracciones que contienen producto en hexano/acetato de etilo 1:1, obteniéndose el compuesto epigrafiado (5,22 g, 59 %). Sólido blanco, EM (ISP) 522,4 (M+H)+. 30
b) (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo
Se calienta a 50ºC durante 90 min una suspensión de (RS,RS,RS)-(2-tert-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-carbamato de 2-trimetilsilanil-etilo (5,22 g, 10,0 mmoles) en una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 42 ml, 42 mmoles). Se concentra la solución resultante con vacío y se cromatografía (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25), obteniéndose el compuesto epigrafiado (3,59 g, 95 %). Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 378,4 (M+H)+; tR = 7,2 y 18,9 min (Chiralpak AD 25×0,03 cm, 5 heptano/etanol/trietilamina 70:30:0,3, caudal 4 µl/min).
c) (RS,RS,RS)-[3-(5-cloro-pentanoilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se añade a 0ºC el cloruro de 5-clorovalerilo (466 mg, 2,91 mmoles) a una solución de (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (1,00 g, 2,65 10 mmoles) y trietilamina (295 mg, 2,91 mmoles) y se deja que la suspensión resultante alcance la t. amb. en 30 min. Seguidamente se reparte la mezcla reaccionante entre diclorometano y agua, se lava la capa orgánica con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra por evaporación. Por cromatografía del residuo (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:2:0,2) se obtiene el compuesto epigrafiado (1,23 g, 94 %). Sólido blanco, EM (ISP) 496,3 (M+H)+. 15
d) (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(2-oxo-piperidin-1-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se trata una solución de (RS,RS,RS)-[3-(5-cloro-pentanoilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo (1,22 g, 2,46 mmoles) en N,N-dimetilformamida (18 ml) con yoduro sódico (369 mg, 2,46 mmoles) y con una dispersión de hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite, 197 mg, 20 4,92 mmoles) y se agita a t. amb. durante 2 h, después se vierte sobre hielo y se reparte entre heptano/acetato de etilo 1:1 y agua. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra por evaporación. Por cromatografía del residuo (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:2:0,2) se obtiene el compuesto epigrafiado (769 mg, 68 %). Sólido blanco, EM (ISP) 460,3 (M+H)+.
e) 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-25 piperidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1e partiendo del (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(2-oxo-piperidin-1-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido blanco, EM (ISP) 360,3 (M+H)+.
Ejemplos 6 y 7 30
(–)-(S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona
NONOONH2HChiralQuiral
y
(+)-(R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona
NONOONH2HChiralQuiral
Se disuelve el (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(2-oxo-piperidin-1-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-5 a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo (580 mg, 1,61 mmoles) en etanol/heptano 3:2 (5 ml) y se somete a cromatografía HPLC preparativa (columna Chiralpak AD, heptano/etanol 80:20).
(–)-(S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona: Semisólido de color ligeramente amarillo, 220 mg (38 %), tR = 32,0 min (Chiralpak AD 25×0,46 cm, heptano/etanol 80:20, caudal 1 ml/min). 10
(+)-(R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona: Semisólido de color ligeramente amarillo, 207 mg (36 %), tR = 55,4 min (Chiralpak AD 25×0,46 cm, heptano/etanol 80:20, caudal 1 ml/min).
Ejemplo 8
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-15 piperidin-2-ona
NNONH2OOH
a) (RS,RS,RS)-[3-(5-cloro-3-metil-pentanoilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5c partiendo del 20 (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 5b) y de cloruro de 5-cloro-3-metilvalerilo (DE2621576). Sólido blanco, EM (ISP) 510,4 (M+H)+.
b) (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(4-metil-2-oxo-piperidin-1-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5d partiendo del 25 (RS,RS,RS)-[3-(5-cloro-3-metil-pentanoilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 474,3 (M+H)+.
c) 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-piperidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1e partiendo del 30 (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(4-metil-2-oxo-piperidin-1-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido blanco, EM (ISP) 374,2 (M+H)+.
Ejemplo 9
(RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-pirrolidin-2-ona
NNONH2OOH
a) (RS,RS,RS)-[3-(4-cloro-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-5 2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5c partiendo del (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 5b) y de cloruro de 4-clorobutirilo. Sólido blanco, EM (ISP) 482,4 (M+H)+.
b) (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-10 2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5d partiendo del (RS,RS,RS)-[3-(4-cloro-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 446,3 (M+H)+.
c) (RS,RS,RS)-[3-(4-cloro-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-15 2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1e partiendo del (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido blanco, EM (ISP) 346,2 (M+H)+.
Ejemplo 10 20
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona
NNH2OOHNO
a) [(RS,RS,RS)-3-(4-cloro-3-metil-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo 25
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5c partiendo del (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 5b) y del cloruro de 4-cloro-3-metilbutirilo (Chem. Ber. 1964, 97, 2544). Sólido blanco, EM (ISP) 496,3 (M+H)+.
b) [(RS,RS,RS)-9,10-dimetoxi-3-(4-metil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-30 a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5d partiendo del [(RS,RS,RS)-3-(4-cloro-3-metil-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 460,3 (M+H)+.
c) 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona 5
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1e partiendo del [(RS,RS,RS)-9,10-dimetoxi-3-(4-metil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 360,3 (M+H)+.
Ejemplo 11
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-etil-10 pirrolidin-2-ona
NNONH2OOH
a) (RS,RS,RS)-[3-(3-clorometil-pentanoilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5c partiendo del 15 (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 5b) y cloruro de 3-(clorometil)-valerilo (J. Korean Chem. Soc. 1991, 35, 756). Sólido blanco, EM (ISP) 510,4 (M+H)+.
b) (RS,RS,RS)-[3-(4-etil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo 20
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5d partiendo del (RS,RS,RS)-[3-(3-clorometil-pentanoilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 474,2 (M+H)+.
c) 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-etil-pirrolidin-2-ona 25
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1e partiendo del (RS,RS,RS)-[3-(4-etil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 374,5 (M+H)+.
Ejemplo 12
(RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5,6-dihidro-30 1H-piridin-2-ona
NNONH2OOH
a) (RS,RS,RS)-(3-but-3-enilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo
Se añade 4-bromo-2-buteno (60 mg, 0,45 mmoles) y trietilamina (49 mg, 0,49 mmoles) a una solución de (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 5b; 153 mg, 0,41 mmoles) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo, pasadas 18 h se añade otra 5 porción de 4-bromo-2-buteno (60 mg, 0,45 mmoles) y trietilamina (49 mg, 0,49 mmoles). Pasadas otras 24 h se reflujo se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo y se reparte entre una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra por evaporación. Por cromatografía (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) se obtiene el compuesto epigrafiado (77 mg, 44 %). Sólido blanco mate, EM (ISP) 432,4 (M+H)+. 10
b) (RS,RS,RS)-[3-(acriloil-but-3-enil-amino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se añade por goteo a 0ºC cloruro de acriloílo (18 mg, 0,20 mmoles) a una solución de (RS,RS,RS)-(3-but-3-enilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (77 mg, 0,18 mmoles) y trietilamina (20 mg, 0,20 mmoles) en diclorometano (1,5 ml). Pasados 30 min a 0°C se reparte la 15 mezcla reaccionante entre una solución acuosa 2 M de carbonato sódico y acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra por evaporación. Por cromatografía (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) se obtiene el compuesto epigrafiado (65 mg, 75 %). Sólido blanco, EM (ISP) 486,5 (M+H)+.
c) (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(6-oxo-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo 20
Se añade ortotitanato de tetraisopropilo (7,6 mg, 27 mol) y dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)-bencilideno-rutenio(IV) (11 mg, 13 mol) a una solución de (RS,RS,RS)-[3-(acriloil-but-3-enil-amino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo (65 mg, 0,13 mmoles) en diclorometano (2,5 ml). Se agita la mezcla reaccionante 45 min a t. amb., después se reparte entre acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra por evaporación. Por cromatografía 25 (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) se obtiene el compuesto epigrafiado (59 mg, 96 %). Sólido blanco, EM (ISP) 458,4 (M+H)+.
d) (RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1e partiendo del 30 (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(6-oxo-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Espuma blanca, EM (ISP) 358,2 (M+H)+.
Ejemplo 13
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azepan-2-ona 35
NNONH2OOH
a) (RS,RS,RS)-2-bencilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxilato de etilo
A 0ºC se añade ácido trifluoracético (20 ml) a una solución de 2-amino-9,10-dimetoxi-1,6,7,11b-tetrahidro-4H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxilato de etilo (ejemplo 1a; 2,00 g, 6,02 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), 40 pasados 30 min se trata la solución homogénea con borhidruro sódico (474 mg, 12,0 mmoles) y se agita durante otros 40 min. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se reparte el residuo entre una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y diclorometano. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra por
evaporación. Se disuelve el residuo en metanol (37 ml) y ácido acético (9 ml) y se trata con benzaldehído (723 mg, 6,81 mmoles), después se añade en porciones durante 1 h y a temp. amb. el cianoborhidruro sódico (526 mg, 7,95 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante otros 15 min, después se reparte entre una solución acuosa sat. de hidrogenocarbonato sódico y diclorometano. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra por evaporación. Por cromatografía del residuo (SiO2, CH2Cl2/EtOAc 4:1, después de haber eluido el 5 producto secundario dibencilado, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) se obtiene el compuesto epigrafiado (1,31 g, 51 %). Red oil, EM (ISP) 425,2 (M+H)+.
b) (RS,RS,RS)-2-(bencil-tert-butoxicarbonil-amino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxilato de etilo
Se añade a t. amb. el dicarbonato de di-tert-butilo (752 mg, 3,38 mmoles) a una solución del (RS,RS,RS)-10 2-bencilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxilato de etilo (1,30 g, 3,07 mmoles) en diclorometano (13 ml). Pasadas 16 h se concentra la solución y se cromatografía el residuo (SiO2, gradiente de heptano-EtOAc), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,24 g, 77 %). Espuma amarilla, EM (ISP) 525,3 (M+H)+.
c) (RS,RS,RS)-[2-(Bencil-tert-butoxicarbonil-amino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-15 a]isoquinolin-3-il]-carbamato de bencilo
Se añaden lentejas de hidróxido potásico (86 %, 1,53 g, 23,4 mmoles) a una solución de (RS,RS,RS)-2-(bencil-tert-butoxicarbonil-amino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxilato de etilo (1,20 g, 2,28 mmoles) en agua/tetrahidrofurano 1:1 (24 ml) y se calienta la mezcla a reflujo durante 72 h. Se enfría la solución, se neutraliza con un tampón acuoso 1 M de fosfato potásico (pH 6,85) y se extrae tres veces con 20 diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO4) y se concentran por evaporación. Se suspende el residuo en tolueno (24 ml) y se trata con trietilamina (230 mg, 2,28 mmoles) y difenilfosforil-azida (659 mg, 2,28 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante a t. amb. durante 90 min y se calienta a 80°C durante 90 min, después se le añade alcohol bencílico (369 mg, 3,41 mmoles) y se mantiene la temperatura de reacción a 100°C durante 18 h. Se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano y se lava con una solución acuosa del 10 % de 25 ácido cítrico, una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra por eva-poración. Por cromatografía (SiO2, gradiente de heptano/EtOAc) se obtiene el compuesto epigrafiado (805 mg, 59 %). Espuma ligeramente amarilla, EM (ISP) 602,3 (M+H)+.
d) (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-bencil-carbamato de tert-butilo 30
Se hidrogena (1 bar, t. amb., 3 h) en presencia de paladio (al 10 % sobre carbón activo, 40 mg) una solución de (RS,RS,RS)-[2-(bencil-tert-butoxicarbonil-amino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il]-carbamato de bencilo (802 mg, 1,33 mmoles) en ácido acético (24 ml), a continuación se aparta el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado. Por cromatografía (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0,25) se obtiene el compuesto epigrafiado (402 mg, 65 %). Espuma ligeramente amarilla, EM (ISP) 468,4 (M+H)+. 35
e) (RS,RS,RS)-bencil-[3-(6-cloro-hexanoilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5c partiendo del (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-bencil-carbamato de tert-butilo y de cloruro de 6-clorohexanoílo. Aceite amarillo, EM (ISP) 600,4 (M+H)+. 40
f) (RS,RS,RS)-bencil-[9,10-dimetoxi-3-(2-oxo-azepan-1-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5d partiendo del (RS,RS,RS)-bencil-[3-(6-cloro-hexanoilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido blanco mate, EM (ISP) 564,4 (M+H)+. 45
g) (RS,RS,RS)-1-(2-bencilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azepan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1e partiendo del (RS,RS,RS)-bencil-[9,10-dimetoxi-3-(2-oxo-azepan-1-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 464,5 (M+H)+. 50
h) 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azepan-
2-ona
Se hidrogena (3 bar, t. amb., 3 h) en presencia de paladio (al 10 % sobre carbón activo) una solución de (RS,RS,RS)-1-(2-bencilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azepan-2-ona (35 mg, 75 mol), a continuación se aparta el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado. Por cromato-grafía (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) se obtiene el compuesto epigrafiado (10 mg, 43 %). Sólido 5 ligeramente amarillo, EM (ISP) 374,2 (M+H)+.
Ejemplo 14
(RS,RS,RS)-3-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina
10 SNNOONH2OOH
a) (RS,RS,RS)-[3-(3-cloro-propano-1-sulfonilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5c partiendo del (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 5b) y del cloruro de 3-cloropropanosulfonilo. Sólido blanco, EM (ISP) 516,3 (M–H)–. 15
b) (RS,RS,RS)-[3-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5d partiendo del (RS,RS,RS)-[3-(3-cloro-propano-1-sulfonilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido blanco mate, EM (ISP) 482,3 (M+H)+. 20
c) (RS,RS,RS)-3-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1e partiendo del (RS,RS,RS)-[3-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Espuma blanca, EM (ISP) 382,3 (M+H)+. 25
Ejemplo 15
(RS,RS,RS)-3-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina
SNNOONH2OOH
a) (RS,RS,RS)-[3-(4-cloro-butano-1-sulfonilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-30 a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5c partiendo del
(RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 5b) y del cloruro de 4-clorobutanosulfonilo (DE1300933). Sólido blanco, EM (ISP) 532,3 (M+H)+.
b) (RS,RS,RS)-[3-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5d partiendo del 5 (RS,RS,RS)-[3-(4-cloro-butano-1-sulfonilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido blanco, EM (ISP) 496,3 (M+H)+.
c) (RS,RS,RS)-3-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1e partiendo del 10 (RS,RS,RS)-[3-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido blanco, EM (ISP) 396,3 (M+H)+.
Ejemplo 16
(S,S,S)-3-(1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina 15
SNNOONH2OOHChiralQuiral
a) (S)-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-acetato de etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado en >99,5 % e.e. partiendo del (6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-acetato de etilo (Synthesis 1987, 474) por cristalización fraccionada con ácido (–)-2'-nitrotartranílico, con arreglo al procedimiento general de Montzka y col. (US3452086). Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 280,2 20 (M+H)+, tR = 6,4 min (Chiralcel ODH 15x0,21 cm, heptano/2-propanol/trietilamina 75:25:0,15, caudal 150 µl/min).
b) (S,S,S)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del (S)-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-acetato de etilo, con arreglo a la síntesis del racemato, (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-25 2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 5b). Sólido blanco mate, tR = 19,3 min (Chiralpak AD 25×0,03 cm, heptano/etanol/trietilamina 70:30:0,3, caudal 4 µl/min).
c) (S,S,S)-3-(1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a la síntesis del racemato, (RS,RS,RS)-3-(1,1-30 dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina (ejemplo 15). Espuma blanca mate.
Ejemplos 17 y 18
(SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona
NNONH2OOH
y 5
(RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona
NNONH2OOH
Los compuestos epigrafiados se obtienen partiendo de la 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 10) por separación 10 cromatográfica (SiO2, CH2Cl2/MeOH/ NH4OH 90:10:0,25).
(SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona: Espuma ligeramente amarilla, Rf = 0,20.
(RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona: Sólido ligeramente amarillo, Rf = 0,15. 15
Ejemplos 19 y 20
(R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona
NNONOOHChiralQuiral
y 20
(S)-1-((R,R,R)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona
NNONOOHChiralQuiral
Se obtienen los compuestos epigrafiados con arreglo al método general de los ejemplos 6 y 7 partiendo de la (SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 17).
(R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-5 pirrolidin-2-ona: Espuma blanca mate, tR = 40,1 min (Chiralpak AD 25 x 0,46 cm, heptano/etanol 80:20, caudal 1 ml/min).
(S)-1-((R,R,R)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona: Espuma blanca mate, tR = 66,0 min (Chiralpak AD 25×0,46 cm, heptano/etanol 80:20, caudal 1 ml/min). 10
Ejemplos 21 y 22
(S,S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona
NNONOOHChiralQuiral
y 15
(R,R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona
NNONOOHChiralQuiral
Se obtienen los compuestos epigrafiados con arreglo al método general de los ejemplos 6 y 7 partiendo de la (RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-20 pirrolidin-2-ona (ejemplo 18).
(S,S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona: Espuma blanca mate, tR = 29,4 min (Chiralpak AD 25×0,46 cm, heptano/etanol 80:20, caudal 1 ml/min).
(R,R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-25 pirrolidin-2-ona: Espuma blanca mate, tR = 41,8 min (Chiralpak AD 25×0,46 cm, heptano/etanol 80:20, caudal 1 ml/min).
Ejemplo 23
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona
NNONH2OOFH
a) 4-fluormetil-dihidro-furan-2-ona 5
Se agita a 40°C durante 1 h una solución de 4-hidroximetil-dihidro-furan-2-ona (Tetrahedron 1994, 50, 6839; 1,02 g, 8,78 mmoles) y trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre (3,88 g, 17,6 mmoles) en cloroformo (4,4 ml), después se vierte sobre hielo y se reparte entre una solución acuosa sat. de hidrogenocarbonato sódico y diclorometano. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra por evaporación. Por cromatografía (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado (576 mg, 56 %). 10 Líquido incoloro, EM (EI) 118,9 (M+H)+.
b) cloruro de 3-clorometil-4-fluor-butirilo
Se agita a 80ºC durante 72 h una mezcla de 4-fluormetil-dihidro-furan-2-ona (871 mg, 7,37 mmoles), cloruro de tionilo (4,39 g, 36,9 mmoles), y cloruro de cinc (60 mg, 0,44 mmoles), después se elimina por destilación el exceso de cloruro de tionilo. Por destilación del residuo en tubo de bolas (85°C, 0,2 mbar) se obtiene el 15 compuesto epigrafiado (450 mg, 35 %). Líquido incoloro, RMN H1 (300 MHz, CDCl3): 4,65-4,55 (m, 1 H), 4,50-4,40 (m, 1 H), 3,70-3,60 (m, 2 H), 3,25-3,05 (m, 2 H), 2,80-2,60 (m, 1 H).
c) (RS,RS,RS)-[3-(3-clorometil-4-fluor-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5c partiendo del 20 (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 5b) y del cloruro de 3-clorometil-4-fluor-butirilo. Sólido blanco, EM (ISP) 514,5 (M+H)+.
d) (RS,RS,RS)-[3-(4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5d partiendo del 25 (RS,RS,RS)-[3-(3-clorometil-4-fluor-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Espuma blanca mate, EM (ISP) 478,5 (M+H)+.
e) 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1e partiendo del 30 (RS,RS,RS)-[3-(4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Aceite ligeramente amarillo, EM (ISP) 378,5 (M+H)+.
Ejemplo 24
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-piperidin-2-ona 35
NNONH2OOH
a) cloruro de 5-cloro-4-metil-pentanoílo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 23b partiendo de la 5-metil-tetrahidro-piran-2-ona (Tetrahedron 1995, 51, 6237). Líquido incoloro, RMN H1 (300 MHz, CDCl3): 3,50-3,40 (m, 2 H), 2,95 (td, 2 H), 2,00-1,85 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,04 (d, 3 H). 5
b) (RS,RS,RS)-[3-(5-cloro-4-metil-pentanoilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5c partiendo del (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 5b) y del cloruro de 5-cloro-4-metil-pentanoílo. Sólido blanco mate, EM (ISP) 510,6 (M+H)+. 10
c) (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(5-metil-2-oxo-piperidin-1-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5d partiendo del (RS,RS,RS)-[3-(5-cloro-4-metil-pentanoilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Aceite ligeramente amarillo, EM (ISP) 474,5 (M+H)+. 15
d) 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-piperidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1e partiendo del (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(5-metil-2-oxo-piperidin-1-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 374,5 (M+H)+. 20
Ejemplo 25
(RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-propionamida
NNHONH2OOH
a) (RS,RS,RS)-(9,10-dimetoxi-3-propionilamino-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-25 carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5c partiendo del (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 5b) y cloruro de propionilo. Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 434,6 (M+H)+.
b) (RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-30 propionamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1e partiendo del (RS,RS,RS)-(9,10-dimetoxi-3-propionilamino-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de
tert-butilo. Sólido blanco mate, EM (ISP) 334,5 (M+H)+.
Ejemplo 26
(RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-butiramida
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los métodos generales del ejemplo 5c y 1e partiendo 5 del (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 5b) y del cloruro de butirilo. Sólido amarillo, EM (ISP) 348,5 (M+H)+.
Ejemplo 27
((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico 10
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los métodos generales del ejemplo 5c y 1e partiendo del (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 5b) y del cloruro de ciclopropanocarbonilo. Sólido blanco mate, EM (ISP) 346,3 (M+H)+.
Ejemplos 28 y 29 15
(SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona
y
(RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-20 fluormetil-pirrolidin-2-ona
Se obtienen los compuestos epigrafiados partiendo de la 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona (ejemplo 23) por separación cromatográfica (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:1:0,2, después 95:5:0,25).
(SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-5 fluormetil-pirrolidin-2-ona: Aceite amarillo, Rf = 0,45 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0,25).
(RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona: Sólido ligeramente amarillo, Rf = 0,40 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0,25).
Ejemplo 30
Diclorhidrato de la (S)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-10 a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona
a) [(S,S,S)-3-(3-clorometil-4-fluor-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5c partiendo del (S,S,S)-15 (3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 16b) y del cloruro de 3-clorometil-4-fluor-butirilo (ejemplo 23b). Sólido blanco mate.
b) [(S,S,S)-3-((S)-4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo y [(S,S,S)-3-((R)-4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,-11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo 20
A t. amb. se añade hidruro sódico (dispersión al 55-65 % en aceite, 1,14 g, 28,5 mmoles) a una suspensión de [(S,S,S)-3-(3-clorometil-4-fluor-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo (6,72 g, 13,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (95 ml), pasada 1 h se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra por evaporación. Por cromatografía (SiO2, ciclohexano/2-propanol 4:1) se 25 obtiene el [(S,S,S)-3-((S)-4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo (2,40 g, 38 %) y el epímero, [(S,S,S)-3-((R)-4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo (2,73 g, 44 %).
[(S,S,S)-3-((S)-4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo: Espuma ligeramente amarilla, Rf = 0,6 (SiO2, ciclohexano/2-propanol 1:1). 30
[(S,S,S)-3-((R)-4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo: Espuma ligeramente amarilla, Rf = 0,4 (SiO2, ciclohexano/2-propanol 1:1).
c) Diclorhidrato de la (S)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-
a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona
Se convierte el [(S,S,S)-3-((S)-4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo (2,40 g, 5,02 mmoles) en la (S)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona con arreglo al general método del ejemplo 1e. Se disuelve el producto en 2-propanol (10 ml) y se trata con cloruro de hidrógeno (5-6 M en 5 2-propanol, 37 ml). Se agita la suspensión formada a t. amb. durante 64 h, después se recoge el precipitado por filtración y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado (2,04 g, 91 %). Sólido blanco, p.f. > 300 °C.
Ejemplo 31
Diclorhidrato de la (R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona 10
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 30c partiendo del [(S,S,S)-3-((R)-4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo (ejemplo 30b). Sólido blanco, p.f. > 300 °C.
Ejemplo 32 15
3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-oxazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los métodos generales del ejemplo 5c, 5d y 1e partiendo del (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato 20 de tert-butilo (ejemplo 5b) y del cloroformiato de 2-cloroetilo. Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 348,5 (M+H)+.
Ejemplo 33
3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
a) ((RS,RS,RS)-2-tert-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-carbamato de 3-cloro-propilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5c partiendo del (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo 5 (ejemplo 5b) y del cloroformiato de 3-cloropropilo. Sólido blanco mate, EM (ISP) 498,4 (M+H)+.
b) [(RS,RS,RS)-9,10-dimetoxi-3-(2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5d partiendo del ((RS,RS,RS)-2-tert-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-10 carbamato de 3-cloro-propilo. Sólido blanco mate, EM (ISP) 462,4 (M+H)+.
c) 3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1e partiendo del [(RS,RS,RS)-9,10-dimetoxi-3-(2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-15 carbamato de tert-butilo. Sólido amarillo, EM (ISP) 362,5 (M+H)+.
Ejemplo 34
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-pirrolidin-2-ona
20
a) Cloruro de 4-cloro-pentanoílo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 23b a partir de -valerolactona. Líquido incoloro, RMN H1 (300 MHz, CDCl3): 4,10-4,00 (m, 1 H), 3,25-3,05 (m, 2 H), 2,25-2,15 (m, 1 H), 2,05-1,95 (m, 1 H), 1,55 (d, 3 H).
b) [(RS,RS,RS)-3-(4-cloro-pentanoilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-25 a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5c partiendo del (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 5b) y del cloruro de 4-cloro-pentanoílo. Sólido blanco mate, EM (ISP) 496,4 (M+H)+.
c) 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los métodos generales del ejemplo 5d y 1e partiendo del [(RS,RS,RS)-3-(4-cloro-pentanoilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido amarillo, EM (ISP) 360,1 (M+H)+. 5
Ejemplo 35
3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-fluormetil-oxazolidin-2-ona
a) [(RS,RS,RS)-3-(2-cloro-1-fluormetil-etoxicarbonilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-10 pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
A 0ºC se añade por goteo piridina (69 mg, 0,87 mmoles) a una solución de 1-cloro-3-fluorisopropanol (34 mg, 0,29 mmoles) en diclorometano (0,8 ml), después se deja que la solución alcance la t. amb. en 2 h. Se enfría de nuevo a 0°C y se añaden el (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 5b, 100 mg, 0,26 mmoles), piridina (23 mg, 0,29 mmoles), y 4-15 dimetilaminopiridina (1 mg, 8 µmol). Se deja que la mezcla reaccionante alcance la t. amb. en 16 h, después se reparte entre una solución acuosa sat. de cloruro amónico y éter. Se lava la capa orgánica con agua, se seca (MgSO4) y se concentra por evaporación. Por cromatografía (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado (65 mg, 48 %). Sólido blanco, EM (ISP) 516,5 (M+H)+.
b) [(RS,RS,RS)-3-(5-fluormetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-20 a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5d partiendo del [(RS,RS,RS)-3-(2-cloro-1-fluormetil-etoxicarbonilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido blanco, EM (ISP) 480,5 (M+H)+.
c) 3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-25 fluormetil-oxazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1e partiendo del [(RS,RS,RS)-3-(5-fluormetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido amarillo, EM (ISP) 380,4 (M+H)+.
Ejemplo 36 30
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-3-metil-pirrolidin-2-ona
a) cloruro de 4-cloro-2-metil-butirilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 23b partiendo de la -valerolactona. Líquido incoloro, RMN H1 (300 MHz, CDCl3): 3,61 (t, 2 H), 3,25-3,15 (m, 1 H), 2,40-2,25 (m, 1 H), 2,00-1,85 (m, 1 H), 1,36 (d, 3 H). 5
b) [(RS,RS,RS)-3-(4-cloro-2-metil-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5c partiendo del (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 5b) y del cloruro de 4-cloro-2-metil-butirilo. Sólido blanco mate, EM (ISP) 496,4 (M+H)+. 10
c) 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-3-metil-pirrolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5d y 1e partiendo del [(RS,RS,RS)-3-(4-cloro-2-metil-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido amarillo, EM (ISP) 360,5 (M+H)+. 15
Ejemplo 37
3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-oxazolidin-2-ona
a) ((RS,RS,RS)-2-tert-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-20 a]isoquinolin-3-il)-carbamato de 2-cloro-1-metil-etilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 35a partiendo del (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de tert-butilo (ejemplo 5b) y 1-cloro-propan-2-ol (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1983, 3019). Sólido blanco mate, EM (ISP) 498,4 (M+H)+. 25
b) [(RS,RS,RS)-9,10-dimetoxi-3-(5-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 5d partiendo del ((RS,RS,RS)-2-tert-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-carbamato de 2-cloro-1-metil-etilo. Sólido blanco, EM (ISP) 462,4 (M+H)+. 30
c) 3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-oxazolidin-2-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo 1e partiendo del [(RS,RS,RS)-9,10-dimetoxi-3-(5-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de tert-butilo. Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 362,4 (M+H)+. 5
Ejemplos galénicos
Ejemplo A
Por un método convencional pueden fabricarse tabletas recubiertas de una película que contienen los ingredientes siguientes:
Ingredientes
por tableta
Núcleo:
Compuesto de la fórmula (I)
10,0 mg 200,0 mg
Celulosa microcristalina
23,5 mg 43,5 mg
Lactosa hidratada
60,0 mg 70,0 mg
Polivinilpirrolidona K30
12,5 mg 15,0 mg
Almidón-glicolato sódico
12,5 mg 17,0 mg
Estearato magnésico
1,5 mg 4,5 mg
(peso del núcleo)
120,0 mg 350,0 mg
Película de recubrimiento:
Hidroxipropil-metil-celulosa
3,5 mg 7,0 mg
Polietilenglicol 6000
0,8 mg 1,6 mg
Talco
1,3 mg 2,6 mg
Óxido de hierro (amarillo)
0,8 mg 1,6 mg
Dióxido de titanio
0,8 mg 1,6 mg
Se tamiza el principio activo, se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una 10 solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime para obtener núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la película de recubrimiento recién mencionada.
Ejemplo B
Por un método convencional pueden fabricarse cápsulas que contienen los ingredientes siguientes: 15
Ingredientes
por cápsula
Compuesto de la fórmula (I)
25,0 mg
Lactosa
150,0 mg
Almidón de maíz
20,0 mg
Talco
5,0 mg
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas del tamaño 2.
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:
Ingredientes
Compuesto de la fórmula (I)
3,0 mg
Polietilenglicol 400
150,0 mg
Ácido acético
cant. sufic. pH 5,0
Agua para soluciones inyectables
hasta 1,0 ml
Se disuelve el principio activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyección (una parte). Se 5 ajusta el pH 5,0 añadiendo ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml añadiendo la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales empleando un utillaje adecuado y se esteriliza.
Ejemplo D
Por un método convencional pueden fabricarse cápsulas de gelatina que contengan los ingredientes siguientes: 10
Ingredientes
Contenido de la cápsula
Compuesto de la fórmula (I)
5,0 mg
Cera amarilla
8,0 mg
Aceite de soja hidrogenado
8,0 mg
Aceites vegetales parcialmente hidrogenados
34,0 mg
Aceite de soja
110,0 mg
Peso del contenido de la cápsula
165,0 mg
Cápsula de gelatina
Gelatina
75,0 mg
Glicerina del 85 %
32,0 mg
Karion 83
8,0 mg (materia seca)
Dióxido de titanio
0,4 mg
Óxido de hierro amarillo
1,1 mg
Se disuelve el principio activo en una mezcla caliente de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina del tamaño adecuado. Se tratan las cápsulas de gelatina blanda, ya llenas, con arreglo a los procedimientos usuales.
Ejemplo E 5
Por un método convencional pueden fabricarse sobres (bolsitas) que contengan los ingredientes siguientes:
Ingredientes
Compuesto de la fórmula (I)
50,0 mg
Lactosa, polvo fino
1015,0 mg
Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102)
1400,0 mg
Carboximetilcelulosa sódica
14,0 mg
Polivinilpirrolidona K 30
10,0 mg
Estearato magnésico
10,0 mg
Aditivos saborizantes
1,0 mg
Se mezcla el principio activo con la lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en sobres. 10

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula (I)
    (I)
    en la que
    R1 es –C(O)-N(R5)R6 o -N(R5)R6; 5
    R2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquenilo inferior, en los que alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por (alcoxi inferior)carbonilo, arilo o heterociclilo;
    R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o cicloalquilo;
    R6 es (alquilo inferior)sulfonilo, (alquilo inferior)sulfonilo halogenado, cicloalquilsulfonilo, (alquilo inferior)carbonilo, 10 (alquilo inferior)carbonilo halogenado, cicloalquilcarbonilo; o
    R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6, ó 7 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico está opcionalmente mono-, di- o trisustituido, con independencia entre sí, con alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, oxo, dioxo y/o ciano; 15
    "inferior" significa un grupo constituido por uno a seis átomos de carbono;
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es –C(O)-N(R5)R6.
  3. 3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es -N(R5)R6.
  4. 4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R2, R3 y R4 con 20 independencia entre sí son hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior.
  5. 5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R2 es alcoxi inferior.
  6. 6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en los que R3 es alcoxi inferior.
  7. 7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en los que R4 es hidrógeno.
  8. 8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los que R5 es hidrógeno, alquilo 25 inferior o alquilo inferior halogenado.
  9. 9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en los que R6 es (alquilo inferior)sulfonilo, (alquilo inferior)carbonilo o cicloalquilcarbonilo.
  10. 10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6, ó 7 30 eslabones que contiene opcionalmente un átomo de azufre o un átomo de oxígeno en calidad de heteroátomo adicional del anillo, dicho anillo heterocíclico está opcionalmente mono- o di-sustituido, con independencia entre sí, por alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, oxo, dioxo y/o ciano.
  11. 11. Compuestos según la reivindicación 10, en los que R5 y R6 junto al átomo de nitrógeno al que están unidos forman un resto de pirrolidina, pirrolidin-2-ona, 4-metil-pirrolidin-2-ona, 4-etil-pirrolidin-2-ona, 3-metil-35
    pirrolidin-2-ona, 5-metil-pirrolidin-2-ona, 4-fluor-metil-pirrolidin-2-ona, pirrolidina-2-carbonitrilo, piperidina, piperidin-2-ona, 4-metil-piperidin-2-ona, 5-metil-piperidin-2-ona, 5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona, tiazolidin-3-ilo, 1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-ilo, 1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-ilo, azetidina, azepan-2-ona, oxazolidin-2-ona, 5-metil-oxazolidin-2-ona, 5-fluormetil-oxazolidin-2-ona o [1,3]oxazinan-2-ona.
  12. 12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, elegidos entre el grupo 5 formado por:
    (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-pirrolidin-1-il-metanona,
    (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanona,
    (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azetidin-1-il-metanona,
    (SS)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carbonil)-10 pirrolidina-2-carbonitrilo,
    1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona,
    (–)-(S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona,
    (+)-(R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona,
    1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-piperidin-2-15 ona,
    (RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-pirrolidin-2-ona,
    1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
    1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-etil-pirrolidin-2-ona, 20
    (RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona,
    1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azepan-2-ona,
    (RS,RS,RS)-3-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il-amina, 25
    (RS,RS,RS)-3-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il-amina,
    (S,S,S)-3-(1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
    (SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, 30
    (RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
    (R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
    (S)-1-((R,R,R)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, 35
    (S,S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
    (R,R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
    1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona,
    1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-piperidin-2-40 ona,
    (RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-propionamida,
    (RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-butiramida,
    ((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico,
    (SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-5 pirrolidin-2-ona,
    (RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirroli-din-2-ona,
    (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona, 10
    (R)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona,
    3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-oxazolidin-2-ona,
    3-((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-[1,3]oxazinan-2-ona, 15
    1-((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-pirrolidin-2-ona,
    3-((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-fluormetil-oxazolidin-2-ona,
    1-((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-3-metil-20 pirrolidin-2-ona,
    3-((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-oxazolidin-2-ona,
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  13. 13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, elegidos entre el grupo 25 formado por:
    (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanona,
    (–)-(S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona,
    1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, 30
    (RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona,
    (S,S,S)-3-(1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
    (R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,
    (S,S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, 35
    1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-piperidin-2-ona,
    (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona,
    (R)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-40 pirrolidin-2-ona,
    3-((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-oxazolidin-2-ona,
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  14. 14. Un procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula (I) definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, dicho proceso consiste en convertir un compuesto de la fórmula A 5
    A NNHR4R2R3R1P
    en la que R1, R2, R3 y R4 tienen el significado definido en la reivindicación 1 y P es un grupo protector apropiado del grupo amino;
    en un compuesto de la fórmula (I)
    (I) 10 NNH2R4R2R3R1
    en la que R1, R2, R3 y R4 tienen el significado definido en la reivindicación 1.
  15. 15. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  16. 16. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 15 para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la DPP-IV. 15
  17. 17. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
  18. 18. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la DPP-IV.
  19. 19. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para la 20 preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el trastorno en la tolerancia de la glucosa, la enfermedad intestinal inflamatoria, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la hipertensión, las enfermedades en las que un agente diurético pueda tener un efecto beneficioso, la obesidad y/o el síndrome metabólico o la protección de las células ß.
  20. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es el diclorhidrato de (S)-1-((S,S,S)-2-25 amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona.
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