RS20050939A - Derivati pirido /2,1-a/izohinolina kao dpp-iv inhibitori - Google Patents

Derivati pirido /2,1-a/izohinolina kao dpp-iv inhibitori

Info

Publication number
RS20050939A
RS20050939A YUP-2005/0939A YUP20050939A RS20050939A RS 20050939 A RS20050939 A RS 20050939A YU P20050939 A YUP20050939 A YU P20050939A RS 20050939 A RS20050939 A RS 20050939A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrido
dimethoxy
hexahydro
isoquinolin
amino
Prior art date
Application number
YUP-2005/0939A
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Boehringer
Bernd Kuhn
Patrizio Mattei
Robert Narquizian
Original Assignee
F.Hoffmann La Roche Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F.Hoffmann La Roche Ag., filed Critical F.Hoffmann La Roche Ag.,
Publication of RS20050939A publication Critical patent/RS20050939A/sr
Publication of RS52397B publication Critical patent/RS52397B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojoj su R1, R2, R3 i R4 definisani kao što je dato u opisu i zahtevima, i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ova jedinjenja su korisna (primenljiva) za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje su u vezi sa DPP-IV, kao što su dijabetes, naročito dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina, i pogoršana tolerancija glukoze.

Description

DERIVATI PIRID0[2,l-a]lZ0HIN0LINA KAO DPP-IV INHIBITORI
Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate pirido[2,l-a]izohinolina, njihovu proizvodnju i njihovu primenu kao lekova.
Naročito se ovaj pronalazak odnosi na jedinjenja formule (I)
R<1>označava -C (0)-N (R5) R6 ili -N(R<5>)R<6>,
R<2>,R<3>iR<4>svaki nezavisno jedan od drugog označava vodonik, halogen, hidroksi, niži alkil, niži alkoksi ili niži alkenil, pri čemu niži alkil, niži alkoksi i niži alkenil opciono mogu biti supstituisani sa niži-alkoksikarbonilom, arilom ili heterociklilom,
R<5>označava vodonik, niži alkil, halogenovan niži
alkil ili cikloalkil,
R<6>označava niži alkilsulfonil, halogenovan niži alkilsulfonil, cikloalkilsulfonil, niži alkilkarbonil, halogenovan niži alkilkarbonil, cikloalkilkarbonil, ili
R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju četvoročlani, petočlani, šestočlani ili sedmočlani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji opciono sadrži dalji heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora, pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono mono-, di- ili tri-supstituisan, nezavisno, sa nižim alkilom, halogenovanim nižim alkilom, okso-grupom, diokso-grupom i/ili cijan-grupom,
i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Enzim dipeptidil-peptidaza IV (EC.3.4.14.5, u sledećem skraćeno kao DPP-IV) je uključen u regulaciju aktivnosti nekoliko hormona. Posebno DPP-IV degradira efikasno i brzo glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1), koji je jedan od najmoćnijih stimulatora produkcije i lučenja (sekrecije) insulina. Inhibiranje DPP-IV bi moglo da potencira efekat endogenog GLP-1 i da vodi do viših koncentracija insulina u plazmi. Kod pacijenata koji pate od pogoršane tolerancije glukoze i dijabetesa melitusa tipa 2, viša koncentracija insulina u plazmi bi mogla da moderiše (posreduje) opasnu hiperglikemiju i prema tome redukuje (smanji) opasnost od oštećenja tkiva. Otuda su DPP-IV inhibitori predloženi kao kandidati lekova za lečenje pogoršane tolerancije glukoze i dijabetesa melitusa tipa 2 (npr., Villhauer, W0 98/19998). Drugo srodno stanje tehnike se može naći u W0 99/38501, DE 19616486, DE 19834591, WO 01/40180, WO 01/55105, US 6110949, WO 00/34241 i US 6011155.
Mi smo pronašli nove DPP-IV inhibitore koji vrlo efikasno snižavaju nivoe (koncentracije) glukoze u plazmi. Otuda, jedinjenja ovog pronalaska su korisna (primenljiva) za lečenje i/ili profilaksu dijabetesa, naročito dijabetesa melitusa koji ne zavisi od insulina, i/ili pogoršane tolerancije glukoze, kao i drugih stanja u kojima pojačavanje (amplifikacija) dejstva nekog peptida normalno inaktiviranog sa DPP-IV daje terapeutsku beneficiju (dobrobit). Naočekivano je nađeno da se jedinjenja ovog pronalaska takođe mogu primeniti u lečenju i/ili profilaksi gojaznosti, zapaljive bolesti creva (utrobe), Colitis Ulcerosa, Kronove bolesti (Morbus Crohn) i/ili metaboličkog sindroma ili p-ćelijskoj zaštiti. Dalje, jedinjenja ovog pronalaska mogu se primeniti kao diuretički agensi i za lečenje i/ili profilaksu hipertenzije. Neočekivano, jedinjenja ovog pronalaska pokazuju poboljšane terapeutske i farmakološke osobine u poređenju sa drugim DPP-IV inhibitorima koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike, kao, npr., u kontekstu sa farmakokinetikom i bioraspoloživošću.
Ukoliko nije drugačije ukazano, sledeće definicije su izložene da ilustruju i definišu značenje i opseg različitih termina koji se upotrebljavaju da opišu ovaj pronalazak.
U ovoj specifikaciji termin „niži" se upotrebljava da označi grupu koja se sastoji od 1-6, pogodno od 1-4 C-atoma.
Termin „halogen" se odnosi na fluor, hlor, brom i jod, pri čemu su pogodni fluor, brom i hlor. Najpogodniji halogen je fluor.
Termin „alkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, odnosi se na račvasti ili pravolančani monovalentni zasićeni alifatični ugljovodonični radikal sa 1-20 C-atoma, pogodno sa 1-16 C-atoma, pogodnije sa 1-10 C-atoma. Termin „niži alkil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, odnosi se na račvasti ili pravolančani monovalentni alkil-radikal sa 1-6 C-atoma, pogodno sa 1-4 C-atoma. Ovaj termin se dalje ilustruje sa radikalima kao što su metil, etil, n-propil, izopropil,n-butil, s-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, 3-metilbutil, n-heksil, 2-etilbutil i slično. Pogodni niži alkil-ostaci su metil i etil, pri čemu je naročito pogodan metil.
Termin „halogenovani niži alkil" se odnosi na nižu alkil-grupu u kojoj je najmanje jedan od vodonika ove niže alkil-grupe zamenjen atomom halogena, pogodno fluorom ili hlorom, najpogodnije fluorom. Od pogodnih halogenovanih nižih alkil-grupa su trifluormetil, difluormetil, fluormetil i hlornaetil, pri čemu je naročito pogodan fluormetil.
Termin „alkoksi" se odnosi na grupu R'-0- u kojoj R' označava alkil. Termin „niži alkoksi" se odnosi na grupu R'-0-u kojoj R' označava niži alkil. Primeri nižih alkoksi-grupa su, npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi i heksiloksi, pri čemu je naročito pogodan metoksi.
Termin „niži alkoksikarbonil" se odnosi na grupu R'-0-C(0)-, pri čemu R' označava niži alkil.
Termin „aril" se odnosi na aromatični mono- ili polikarbociklični radikal, kao što je fenil ili naftil, pogodno fenil, koji opciono može biti mono-, di- ili tri-supstituisan, nezavisno, nižim alkilom, nižom alkoksi-grupom, halogenom, cijan-grupom, azido-grupom, amino-grupom, di-niži alkil-amino-grupom ili hidroksi-grupom.
Termin „cikloalkil" se odnosi na monovalentni karbociklični radikal sa 3-6, pogodno 3-5 C-atoma. Ovaj termin se dalje ilustruje sa radikalima kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, pri čemu su pogodni ciklopropil i ciklobutil. Takvi cikloalkil-ostaci opciono mogu biti mono-, di- ili tri-supstituisani, nezavisno, nižim alkilom ili halogenom.
Termin „heterociklil" se odnosi na petočlani ili šestočlani aromatični ili zasićeni N-heterociklični ostatak koji opciono može sadržati jedan dalji atom azota ili kiseonika, kao što je imidazolil, pirazolil, tiazolil, piridil, pirimidil, morfolino, piperazino, piperidino ili pirolidino, pogodno piridil, tiazolil ili morfolino. Takvi heterociklični prstenovi opciono mogu biti mono-, di- ili tri-supstituisani, nezavisno, nižim alkilom, nižom alkoksi-grupom, halogenom, cijan-grupom, azido-grupom, amino-grupom, di-niži alkil-amino-grupom ili hidroksi-grupom. Pogodni supstituent je niži alkil, pri čemu je naročito pogodan metil.
Termin „četvoročlani, petočlani, šestočlani ili sedmočlani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora", odnosi se na nearomatični heterociklični prsten, pri čemu pomenuti heterociklični prsten opciono može biti mono-, di- ili tri-supstituisan, nezavisno, nižim alkilom, halogenovanim nižim alkilom, okso-grupom, diokso-grupom i/ili cijan-grupom. Takvi zasićeni heterociklični prstenovi su, na primer, pirolidinil, piperidinil, azepanil, [1,2]tiazinanil,
[1,3]oksazinanil, oksazolidinil, tiazolidinil ili azetidinil. Primeri takvih nezasićenih heterocikličnih prstenova su 5,6-dihidro-lfi-piridin-2-on, pirolinil, tetrahidropiridin ili dihidropiridin.
Termin „farmaceutski prihvatljive soli" obuhvata soli jedinjenja formule (I) sa neorganskim ili organskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, salicilna kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično, koje nisu toksične prema živim organizmima. Pogodne soli sa kiselinama su formijati, maleati, citrati, hidrohloridi, hidrobromidi i soli metansulfonske kiseline, pri čemu su naročito pogodni hidrohloridi.
U jednom oličenju ovog pronalaska R<1>označava -C(0)-N(R<5>)R<6>. U drugom oličenju R<1>označava -N(R<5>)R<6.>
U drugom oličenju R<z>, R3 i R<4>, svaki nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, hidroksi, niži alkoksi ili niži alkoksi koji je supstituisan arilom, heterociklilom ili nižim alkoksikarbonilom. Pogodni aril-ostaci u R<2>, R<3>i R4 su fenil ili fenil koji je supstituisan sa di-niži-alkilamino- ili cijan-grupom. Pogodni heterociklil-ostaciuR<2>, R3 i R4 su morfolino, piridil, tiazolil ili tiazolil koji je supstituisan nižim alkilom. Pogodni niži alkoksikarbonil-ostaci uR<2>,R<3>iR<4>su metoksikarbonil i etoksikarbonil.
U jednom drugom oličenju R<2>, R<3>i R4 , svaki nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, hidroksi ili niži alkoksi.
U jednom pogodnom oličenju ostatak R<2>označava niži alkoksi, pogodno metoksi, vodonik ili hidroksi. Najpogodniji ostatak R<2>je metoksi.
U drugom pogodnom oličenju ostatak R<3>označava niži alkoksi, pogodno metoksi, etoksi, propoksi, n-butoksi i izobutoksi, ili vodonik ili hidroksi. Najpogodniji ostatak R<3>je metoksi ili hidroksi, pri čemu je naročito pogodan metoksi.
U drugom pogodnom oličenju ostatak R<4>označava niži alkoksi, pogodno metoksi, vodonik ili hidroksi. Najpogodniji ostatak R<4>je vodonik.
U jednom oličenju ostatak R<5>označava vodonik, niži alkil, halogenovan niži alkil ili cikloalkil. Pogodni niži alkil-ostaci u R<5>su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil,sek-butil i terc-butil, pri čemu su naročito pogodni metil i etil. Pogodni halogenovani niži alkil-ostaci R5 su fluormetil, 2-fluoretil i 3-fluorpropil, pri čemu je naročito pogodan fluormetil. Pogodni cikloalkil-ostaci R<5>su nesupstituisani ciklopropil i nesupstituisani ciklobutil. Pogodno, R5 označava vodonik, niži alkil kao što je metil ili halogenovan niži alkil kao što je fluormetil.
U jednom oličenju R<6>označava niži alkilsulfonil, halogenovan niži alkilsulfonil, cikloalkilsulfonil, niži alkilkarbonil, halogenovan niži alkilkarbonil, cikloalkilkarbonil. Pogodni niži alkilsulfonil-ostaci R6 su metilsulfonil, etilsulfonil i propilsulfonil, pri čemu su naročito pogodni metilsulfonil i etilsulfonil. Pogodni niži alkilkarbonil-ostaci R6 su metilkarbonil, etilkarbonil i propilkarbonil, pri čemu su naročito pogodni metilkarbonil i etilkarbonil. Pogodni halogenovani niži alkilsulfonil-ostaci R<6>su pentafluoretilsulfonil i 2,2,2-trifluoretilsulfonil. Pogodni halogenovani niži alkilkarbonil-ostaci R<6>su pentafluoretilsulfonil i 2,2,2-trifluoretilsulfonil. Pogodni cikloalkilsulfonil-ostaci R<6>su ciklopropilsulfonil i ciklobutilsulfonil. Pogodni cikloalkilkarbonil-ostaciR<6>su ciklopropilkarbonil i ciklobutilkarbonil.
U jednom pogodnom oličenju R<6>označava niži alkilsulfonil, pogodno etilsulfonil, ili niži alkilkarbonil, pogodno etilkarbonil, ili cikloalkilkarbonil, pogodno ciklopropilkarbonil.
U drugom oličenju, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju četvoročlani, petočlani, šestočlani ili sedmočlani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan dalji heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora, pogodno sumpora, pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono mono-, di- ili tri-supstituisan, pogodno mono- ili di-supstituisan, nezavisno, sa nižim alkilom kao što je metil ili etil, halogenovanim nižim alkilom kao što je fluormetil, okso-grupom, diokso-grupom i/ili cijan-grupom.
U još jednom drugom oličenju, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju četvoročlani, petočlani, šestočlani ili sedmočlani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji opciono sadrži atom sumpora, ili atom kiseonika kao jedan dalji heteroatom u prstenu, pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono mono- ili di-supstituisan, nezavisno, sa nižim alkilom kao što je metil ili etil, halogenovanim nižim alkilom kao što je fluormetil, okso-grupom, diokso-grupom i/ili cijan-grupom.
U jednom pogodnom oličenju, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani su pirolidin, pirolidin-2-on, 4-metil-pirolidin-2-on, 4-etil-pirolidin-2-on, 3-metil-pirolidin-2-on, 5-metil-pirolidin-2-on, 4-fluor-metil-pirolidin-2-on, pirolidin-2-karbonitril, piperidin, piperidin-2-on, 4-metil-piperidin-2-on, 5-metil-piperidin-2-on, 5, 6-dihidro-lH-piridin-2-on, tiazolidin-3-il, 1,1-diokso-l,2-tiazolidin-2-il, 1, l-diokso[l, 2]tiazinan-2-il, azetidin, azepan-2-on, oksazolidin-2-on, 5-metil-oksazolidin-2-on, 5-fluormetil-oksazolidin-2-on ili [1, 3]oksazinan-2-on. Najpogodnije, R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani su tiazolidin-3-il, piperidin-2-on, 4-metil-pirolidin-2-on, 4-fluor-metil-pirolidin-2-on, 5,6-dihidro-lH-piridin-2-on, 5-metil-piperidin-2-on, 5-metil-oksazolidin-2-on i 1,1-diokso[l, 2]tiazinan-2-il.
U još jednom drugom oličenju, ovaj pronalazak je upravljen na jedinjenja formule I u kojoj R<1>označava -C (0)-N (R5)R6 ili -N(R5)R<6>;R<2>označava niži alkoksi kao što je metoksi;R<3>označava niži alkoksi kao što je metoksi; i R<4>označava vodonik; i R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju četvoročlani, petočlani, šestočlani ili sedmočlani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji opciono sadrži atom sumpora kao jedan dalji heteroatom u prstenu, pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono mono- ili di-supstituisan, nezavisno, sa nižim alkilom kao što je metil ili etil, halogenovanim nižim alkilom kao što je fluormetil, okso-grupom, diokso-grupom i/ili cijan-grupom.
Pogodna jedinjenja opšte formule (I) su ona koja su odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja:{ RS, RS, RS)-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-pirolidin-l-il-metanon,
( RS, RS, RS)-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanon,
{ RS, RS, RS)-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-azetidin-l-il-metanon,
( SS)-1-(( RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l, 3, 4, 6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-karbonil)-pirolidin-2-karbonitril,
1-([ RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-piperidin-2-on,(-)-( S, S, S)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-piperidin-2-on,
(+)-( R, R, R)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2Jf-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -piperidin-2-on,
1-({ RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-piperidin-2-on,
( RS, RS, RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-pirolidin-2-on,
1-(( RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on,
1-(( RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2 ,l-a]izohinolin-3-il)-4-etil-pirolidin-2-on,
( RS, RS, RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -5, 6-dihidro-lH-piridin-2-on,
1-(( RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l, 3, 4 , 6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-azepan-2-on,
{ RS, RS, RS)-3-(1,l-diokso-l,2-tiazolidin-2-il)-9,10-
dimetoksi-l, 3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-ilamin,
{ RS, RS, RS)-3-(1,l-diokso[l, 2]tiazinan-2-il)-9,10-
dimetoksi-l, 3,4,6,7, llb-heksahidro-2J/-pirido[2, l-a]izohinolin-2-ilamin,
(S,S,S)-3-(1,l-diokso[l, 2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-ilamin,
{ SR)-1-({ RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on,
( RS, RS, RS, RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on,
( R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on,
(S)-1-(( R, R, R)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on,
( S, S, S, S)- 1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on,
( R, R, R, R)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on,
1-(( RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-fluormetil-pirolidin-2-on,
1-({ RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-5-metil-piperidin-2-on,
( RS, RS, RS)- N- (2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-propionamid,
( RS, RS, RS)- N- (2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-butiramid,
( (2^5,3^5,llbJRS) -2-amino-9, 10-dimetoksi-l, 3, 4,6,7, 11b-heksahidro-2lf'-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -amid ciklopropankarboksilne kiseline,
( SR)-1-(( RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2E-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-fluormetil-pirolidin-2-on,
( RS, RS, RS, RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2.ff-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -4-f luormetil-pirolidin-2-on,
(S)-1-((2S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7, 11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-fluormetil-pirolidin-2-on,
( R)-1-((2S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2if-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -4-f luormetil-pirolidin-2-on, (5)-1-((2S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -4-f luormetil-pirolidin-2-on-dihidrohlorid,
( R)-1-((2S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-fluormetil-pirolidin-2-on-dihidrohlorid,
3-(( RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-oksazolidin-2-on,
3-({ 2RS, 3RS, llbRS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -[1, 3]oksazinan-2-on,
1-({ 2RS, 3RS, llbRS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2Jf-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -5-metil-pirolidin-2-on,
3- ( ( 2RS, 3RS, llbRS) -2-amino-9,10-dimetoksi-l, 3, 4, 6, 7, 11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-5-fluormetil-oksazolidin-2-on,
1- ( (2J?S,3flS,llbJ?S) -2-amino-9, 10-dimetoksi-l, 3, 4, 6, 7, 11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-3-metil-pirolidin-2-on,
3- ( ( 2RS, 3RS, HbRS) -2-amino-9, 10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -5-metil-oksazolidin-2-on,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito pogodna jedinjenja opšte formule (I) su ona koja su odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja:{ RS, RS, RS)-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanon,(-)-( S, S, S)- 1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-piperidin-2-on,
1-(( RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2i?-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -4-metil-pirolidin-2-on,
( RS, RS, RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -5, 6-dihidro-lJf-piridin-2-on,
(S,S,S)-3-(1,l-diokso[l, 2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2fl"-pirido[2, l-a]izohinolin-2-ilamin,
( R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -4-metil-pirolidin-2-on,
( S, S, S, S)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on,
1-({ RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2tf-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-5-metil-piperidin-2-on,
(S)-1-((2S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2#-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-fluormetil-pirolidin-2-on,
( R)-1-((2S,35,llbS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-fluormetil-pirolidin-2-on,
3-(( 2RS, 3RS, llbRS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2ft-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-5-metil-oksazolidin-2-on,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Jedinjenja formule I imaju tri ili više asimetričnih atoma ugljenika i mogu postojati (egzistirati) u obliku optički čistih enantiomera, smeša diastereomera, racemata ili smeša diastereoizomernih racemata. Ovaj pronalazak obuhvata sve ove oblike.
U jednom pogodnom oličenju, R<1>, amino-grupa u položaju 2 i vodonik u položaju 11b kičme pirido[2, l-a]izohinolina su svi uSkonfiguraciji, tj. ,
U drugom pogodnom oličenju, R<1>, amino-grupa u položaju 2 i vodonik u položaju 11b kičme pirido[2, l-a]izohinolina su svi uRkonfiguraciji, tj. ,
Biće procenjeno (naglašeno), da jedinjenja opšte formule (I) u ovom pronalasku mogu biti derivatizovana na funkcionalnim grupama da daju (obezbede) derivate koji se mogu nazad povratiti u roditeljsko jedinjenjein vivo.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za proizvodnju jedinjenja formule I. Jedinjenja ovog pronalaska mogu se dobiti na dole dati način: U sledećim reakcionim shemama (Shema 1-6) supstituenti R<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R<5>iR<6>imaju značenja kao štc je gore "definisano, ukoliko nije drugačije ukazano.
Jedinjenja opšte formule (I) se sintetizuju iz karbamata A pomoću postupaka koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike, pogodno uz primenu hlorovodonika u dioksanu ili trifluorsirćetne kiseline u dihlormetanu kada P označava Boe. Karbamat A se može dobiti iz N-benzilkarbamataA'pomoću postupaka koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike, pogodno hidrogenizacijom pri pritisku od oko 3 bara (0,3 MPa) u prisustvu paladijuma na aktivnom uglju, u rastvaraču kao što je etanol (Shema 1).
P je pogodna zaštitna grupa koja štiti amino-grupu, kao što je benziloksikarbonil (Z), aliloksikarbonil (Aloc) i, pogodno, terc-butoksikarbonil (Boe).
Pretvaranje jedinjenja formule A u jedinjenje formule (I) se vrši raskidanjem (odcepljenjem) zaštitne grupe koja štiti amino-grupu. Raskidanje (odcepljenje) zaštitne grupe koja štiti amino-grupu može se vršiti pomoću uobičajenih postupaka kao što su, na primer, oni koji su opisani u knjizi P. Kocienski, Protecting groups, Thieme Verlag Stuttgart New York 1994, str. 192-201. Pogodno se raskidanje (odcepljenje) zaštitne grupe koja štiti amino-grupu vrši pod kiselim uslovima. Pogodna zaštitna grupa koja štiti karbamatnu amino-grupu je terc-butoksikarbonil koja se može raskinuti (odcepiti) acidolizom sa jakim kiselinama kao što su hlorovoodnik ili trifluorsirćetna kiselina, ili sa Lewis-ovim kiselinama. Pogodno se ova raskida sa 4M rastvorom hlorovodonika u dioksanu. Alternativno tome, zaštitna grupa koja štiti amino-grupu se raskida pomoću katalitičke hidrogenizacije pod uslovima koji su dobro poznati stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike.
Sinteza amidnog derivataAlje ocrtana na Shemi 2 i započinje sa (3-ketoestrom (R<a>= metil ili etil) . Jedinjenja formule B su dobro poznata u ovoj oblasti nauke i tehnike (npr.,Helv. Chim. Acta41(1958) 119). Reakcija jedinjenja B sa amonijum-acetatom u rastvaraču kao što je metanol proizvodi P-enamino-estarC,koji se redukuje, pogodno sa natrijum-borhidrid/trifluorsirćetnom kiselinom, do odgovarajućeg P~amino-estra. Amino-grupa se opciono benziluje i jedinjenje se zatim pretvara u terc-butil-karbamat formuleD.Estarska grupa jedinjenja D se hidrolizuje uz primenu baze, pogodno kalijum-hidroksida ili natrijum-hidroksida u smeši voda/tetrahidrofuran, dajući kiselinu formuleE.Jedinjenje E se reaguje sa odgovarajućim aminom u prisustvu pogodnog agensa za kuplovanje, npr.,0-(7-azobenzotriazol-l-il)-1,1, 3, 3-tetrametiluronijum-heksafluorfosfata (HATU), i neke baze, npr., A7-etildiizopropilamina, dajući amidA2.
R<a>= metil ili etil, R<p>= H ili PhCH2.
Sinteza derivata laktama ili suitama formuleA2počinje iz karboksilne kiseline E i ocrtana je na Shemi 3. Kiselina E se pretvara u karbamat F preko Curtius-ovog premeštanja, uz primenu postupaka koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike (npr.,Tetrahedron30(1974) 2157 iliTetrahedron Lett.25(1984) 3515). Amin G se proizvodi iz karbamata F preko standardnih postupaka (H2, Pd-C, sirćetna kiselina u slučaju R<b>= benzil; Bu4NF/THF, Et4NF/CH3CN ili CsF/DMF u slučaju R<b>= Me3SiCH2CH2) . Amin G se reaguje sa hloridom kiseline, sulfonil-hloridom ili hlorformijatom H u prisustvu neke baze (npr., trietilamina) dajući amid ili sulfonamidK.Alternativno tome, amid K se dobiva iz G reakcijom sa laktonomJ,čemu sledi konverzija novo formiranog hidroksila u odlazeću grupu, uz primenu postupaka koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike. Najzad, ciklizacija K uz primenu baze, npr., natrijum-hidrida, u rastvaraču kao što jeN, N-đimetilformamid,opciono u prisustvu natrijum-jodida, vodi doA2.
R<b>= Me3SiCH2CH2ili PhCH2; R<p>= H ili PhCH2; W = C ili S(=0); X = odlazeća grupa, npr., Cl, Br ili OTs.
Nezasićeni laktami formuleA3se sintetizuju iz amina G prema Shemi 4. Tako, alkilovanje jedinjenja G sa alkenil-halogenidom L (u prisustvu baze, npr., trietilamina), čemu sledi acilovanje (u prisustvu baze, npr., trietilamina) sa acil-halogenidomM,daje amidN.Jedinjenje N se podvrgava metatezi zatvaranja prstena( Acc. Chem. Res.34(2001) 18) uz primenu rutenijumovog katalizatora, npr., bis(tricikloheksilfosfin)-benzilidenrutenijum(IV)-dihlorida, i opciono Lewis-ove kiseline, npr., tetraizopropil-ortotitanata, dajućiA3.
R<p>= H ili PhCH2; X = odlazeća grupa, npr., Cl, Br.
Amidi i sulfonamidi formuleA4se dobivaju prema Shemi 5, tretiranjem amina G (u slučaju R<5>= H) ili P (u slučaju R<5>+ H) sa odgovarajućim hloridima kiselina ili sulfonil-hloridima. Transformacija jedinjenja G u sekundarni amin P se vrši, npr., alkilovanjem, redukcionom alkilacijom ili acilovanjem i narednom redukcijom, uz primenu postupaka koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike.
R<p>= H ili PhCH2.
Keto-estar B može se proizvesti iz 1,2,3,4-tetrahidro-l-izohinolinacetata Q preko diestarskog intermedijera R (Shema 6), prema postupcima iz literature (npr.,Helv. Chim. Acta41
(1958) 119) . Jedinjenja formule Q su dobro poznata u ovoj oblasti nauke i tehnike i mogu se proizvesti pomoću velikog broja različitih postupaka (npr.,Synthesis1987,474 i tu navedene reference).
R<a>= metil ili etil.
Jedinjenja formule I imaju tri ili više asimetričnih C-atoma i mogu egzistirati u obliku optički čistih enantiomera, smeša diastereomera, racemata ili smeša diastereoizomernih racemata. Optički aktivni oblici se mogu dobiti, na primer, frakcionom kristalizacijom ili asimetričnom hromatografijom (hromatografija sa hiralnim adsorbensom ili eluensom) racemata jedinjenja formule I. Takođe, sintetički prekursori jedinjenja formule I mogu se razdvojiti u čiste enantiomere.
Naročito se optički čisti oblici 1,2,3,4-tetrahidro-l-izohinolinacetata (Q<*>) mogu upotrebiti kao polazni materijal za sintezu optički čistih jedinjenja formule I. Optički čisti oblici jedinjenja Q su dobro poznati u literaturi i mogu se proizvesti iz racemata frakcionom kristalizacijom uz primenu hiralnih razlažućih agenasa, npr., tartranilnih kiselina kao što su opisali Montzka etal.(US3452086). Alternativno tome, čisti enantiomeriQ<*>mogu se sintetizovati iz ahiralnih prekursora, npr., adicijom ketenskih silil-acetala S na nitrone formule T u prisustvu hiralnih Lewis-ovih kiselina, čemu sledi redukcija intermedijera U sa cinkom, kao što su opisali Murahashi i saradnici (J.Am. Chem. Soc.124(2002) 2888, Shema 7).
R<a>= metil ili etil.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja formule (I) kao što su gore definisana, kada su proizvedena prema postupku kao što je gore definisan.
Kao što je gore opisano, jedinjenja formule (I) ovog pronalaska mogu se primeniti kao lekovi za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje su u vezi sa DPP-IV kao što su dijabetes, naročito dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina, pogoršana tolerancija glukoze, zapaljiva bolest creva (utrobe), Colitis Ulcerosa, Kronova bolest (Morbus Crohn), gojaznost, i/ili metabolički sindrom ili p-ćelijska zaštita, pogodno dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina i/ili pogoršana tolerancija glukoze. Dalje, jedinjenja ovog pronalaska mogu se primeniti kao diuretički agensi ili za lečenje i/ili profilaksu hipertenzije.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže jedinjenje kao što je gore definisano i farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili adjuvans.
Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) kao što su gore definisana za primenu (upotrebu) kao terapeutski aktivne supstance, naročito kao terapeutski aktivne supstance za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje su u vezi sa DPP-IV kao što su dijabetes, naročito dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina, pogoršana tolerancija glukoze, zapaljiva bolest creva (utrobe), Colitis Ulcerosa, Kronova bolest (Morbus Crohn), gojaznost, i/ili metabolički sindrom ili p-ćelijska zaštita, pogodno za primenu kao terapeutski aktivne supstance za lečenje i/ili profilaksu dijabetes melitusa koji ne zavisi od insulina i/ili pogoršane tolerancije glukoze. Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja kao što su gore definisana za primenu (upotrebu) kao diuretički agensi ili za primenu (upotrebu) kao terapeutski aktivne supstance za lečenje i/ili profilaksu hipertenzij e.
U drugom oličenju, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje su u vezi sa DPP-IV kao što su dijabetes, naročito dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina, pogoršana tolerancija glukoze, zapaljiva bolest creva (utrobe), Colitis Ulcerosa, Kronova bolest (Morbus Crohn), gojaznost, i/ili metabolički sindrom ili P~ćelijska zaštita, pogodno za lečenje i/ili profilaksu dijabetes melitusa koji ne zavisi od insulina i/ili pogoršane tolerancije glukoze, naznačen time, što obuhvata davanje jedinjenja kao što je gore definisano humanom (ljudskom) biću ili životinji. Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje i/ili profilaksu bolesti kao što je gore definisano, pri čemu je ova bolest hipertenzija ili pri čemu diuretički agens ima blagotvoran efekat.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na primenu jedinjenja kao što su gore definisana za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje su u vezi sa DPP-IV kao što su dijabetes, naročito dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina, pogoršana tolerancija glukoze, zapaljiva bolest creva (utrobe) , Colitis Ulcerosa, Kronova bolest (Morbus Crohn), gojaznost, i/ili metabolički sindrom ili p-ćelijska zaštita, pogodno za lečenje i/ili profilaksu dijabetes melitusa koji ne zavisi od insulina i/ili pogoršane tolerancije glukoze. Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na primenu kao što je gore definisano, pri čemu je ova bolest hipertenzija ili na primenu kao diuretički agens.
Pored toga, ovaj pronalazak se odnosi na primenu
jedinjenja kao što su gore definisana za proizvodnju lekova za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje su u vezi sa DPP-IV kao što su dijabetes, naročito dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina, pogoršana tolerancija glukoze, zapaljiva bolest creva (utrobe), Colitis Ulcerosa, Kronova bolest (Morbus Crohn), gojaznost, i/ili metabolički sindrom ili p-ćelijska zaštita, pogodno za lečenje i/ili profilaksu dijabetes melitusa koji ne zavisi od insulina i/ili pogoršane tolerancije glukoze. Takvi lekovi sadrže jedinjenje kao što je gore definisano. Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na primenu kao što je gore definisano, pri čemu je ova bolest hipertenzija ili na primenu za proizvodnju diuretičkih agenasa.
U kontekstu sa gore definisanim postupcima i primenama, sledeće bolesti se odnose na pogodno oličenje: dijabetes, naročito dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina, pogoršana tolerancija glukoze, gojaznost, i/ili metabolički sindrom ili (3-ćelijska zaštita, pogodno dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina i/ili pogoršana tolerancija glukoze.
Jedinjenja formule (I) se mogu proizvoditi pomoću dole datih postupaka, pomoću postupaka datih u primerima ili pomoću analognih postupaka. Odgovarajući reakcioni uslovi za individualne reakcione stupnjeve su poznati osobi koja je verzirana u ovoj oblasti nauke i tehnike. Polazni materijali su komercijalno raspoloživi ili se mogu proizvesti pomoću postupaka koji su analogni dole datim postupcima ili pomoću postupaka koji su analogni postupcima datim u primerima ili pomoću postupaka koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike.
Sledeći testovi su izvršeni u cilju određivanja aktivnosti jedinjenja formule I.
Aktivnost DPP-IV inhibitora se testira sa prirodnim humanim DPP-IV koji potiče iz rezervoara (lokve) humane plazme ili sa rekombinantnim humanim DPP-IV. Sakupi se humana citratna plazma iz različitih donora, filtrira kroz membranu od 0,2 mikrona pod sterilnim uslovima i alikvotni delovi od 1 ml se udarno zamrznu i skladište pri -120°C do upotrebe. Kao izvor enzima se upotrebljava 5 do 10 \ xl humane plazme u kolorimetri j sko j probi DPP-IV i 1,0 jul humane plazme u f luorometri j skoj probi u ukupnoj zapremini probe od 100 (4.1. cDNK humane DPP-IV sekvence aminokiseline 31-766, ograničena za N-terminus i domen transmembrane, klonira se u Pichia pastoris. Humani DPP-IV se ekspresuje i prečišćava iz medijuma za kulturu (gajenje) uz primenu uobičajene kolonske hromatografije uključujući isključenje veličine i uz primenu anjonske i katjonske hromatografije. Čistoća finalnog enzimskog preparata Coomassie blue SDS-PAGE je >95%. Kao izvor enzima se upotrebljava, u kolorimetrijskoj probi DPP-IV 20 ng rek.-h DPP-IV i u fluorometrijskoj probi 2 ng rek.-h DPP-IV u ukupnoj zapremini probe od 100[ il.
U fluorogenskoj probi, kao supstrat se upotrebljava Ala-Pro-7-amido-4-trifluormetilkumarin (Calbiochem No 125510). Do upotrebe se skladišti pri -20°C 20 mM skladišni rastvor u 10%-nom DMSO/H20. U određivanjima IC50se upotrebljava finalna koncentracija supstrata od 50 (J.M. U probama da se odrede kinetički parametri Km, Vmax, Ki, koncentracija supstrata se varira između 10 uM i 500 |0,M.
U kolorimetrijskoj probi, kao supstrat se upotrebljava H-Ala-Pro-pNA.HC1 (Bachem L-1115). Do upotrebe se skladišti pri -20°C 10 mM skladišni rastvor u 10%-nom MeOH/H20. U određivanjima IC50se upotrebljava finalna koncentracija supstrata od 200 u.M. U probama da se odrede kinetički parametri Km, Vmax, Ki, koncentracija supstrata se varira između 100\ xMi 2000 uM.
Fluorescencija se detektuje u Perkin Elmerovom luminescentnom spektrometru LB 50B pri ekscitacionoj talasnoj dužini od 400 nm i emisionoj talasnoj dužini od 505 nm kontinualno svakih 15 sekundi u toku 10 do 30 minuta. Inicijalne konstante brzine se izračunavaju pomoću najboljeg podešavanja linearne regresije.
Apsorpcija pNA koja je oslobođena iz kolorimetrijskog supstrata se detektuje u Packard-ovom SpectraCount pri 405 nm kontinualno svaka 2 minuta u toku 30 do 120 minuta. Inicijalne konstante brzine se izračunavaju pomoću najboljeg podešavanja linearne regresije.
Probe aktivnosti DPP-IV se vrše u pločicama sa 96 udubljenja pri 37°C u ukupnoj zapremini probe od 100 ul. Pufer probe se sastoji od 50 mM Tris/HCl pH 7,8 koji sadrži 0,1 mg/ml BSA i 100 mM NaCl. Testirana jedinjenja se rastvaraju u 100%-nom DMSO, razblažuju do željene koncentracije u 10%-nom DMS0/H20. Finalna DMSO koncentracija u probi je 1 %
(zapr./zapr.) (v/v). Pri ovoj koncentraciji inaktivacija enzima pomoću DMSO je <5%. Jedinjenja su sa predinkubacijom (10 minuta pri 37°C) i bez predinkubacije sa enzimom. Reakcije enzima se startuju sa aplikacijom (primenom) supstrata čemu sledi momentalno mešanje (miksovanje).
Određivanja IC50testiranih jedinjenja se izračunavaju pomoću nelinearnog najboljeg podešavanja regresije DPP-IV inhibicije od najmanje 5 različitih koncentracija jedinjenja. Kinetički parametri enzimske reakcije se izračunavaju pri najmanje 5 različitih koncentracija supstrata i pri najmanje 5 različitih koncentracija jedinjenja.
Jedinjenja ovog pronalaskas pokazuju vrednosti IC50od 0,1 nM do 10\ M,pogodnije od 0,1-100 nM, kao što je prikazano u sledećoj tabeli.
Jedinjenja formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se primeniti kao lekovi, npr., u obliku farmaceutskih preparata za enteralno, parenteralno ili lokalno davanje. Ovi farmaceutski preparati mogu se davati oralno, na primer, peroralno, npr., u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula sa tvrdim i mekim želatinom, rastvora, emulzija ili suspenzija, rektalno, npr., u obliku supozitorija, parenteralno, npr., u obliku rastvora za injekcije ili infuzionih rastvora, ili lokalno, npr., u obliku masti, krema ili ulja. Pogodno je oralno davanje..
Proizvodnja ovih farmaceutskih preparata se može vršiti na način koji će biti poznat bilo kojem stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike dovođenjem opisanih jedinjenja formule I i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, opciono u kombinaciji sa drugim teraeputski dragocenim supstancama, u galenski oblik davanja zajedno sa pogodnim, netoksičnim, inertnim, terapeutski kompatibilnim čvrstim ili tečnim nosećim materijalima i, ako se to želi, uobičajenim farmaceutskim adjuvansima.
Pogodni noseći materijali nisu samo neorganski noseći materijali, već takođe i organski noseći materijali. Tako, na primer, kao noseći materijali za tablete, prevučene tablete, dražeje i kapsule sa tvrdim želatinom mogu se primeniti laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli. Pogodni noseći materijali za kapsule sa mekim želatinom su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti i polučvrsti i tečni polioli (u zavisnosti od prirode aktivnog sastojka, međutim, u slučaju kapsula sa mekim želatinom, obično nisu ni potrebni nosači). Pogodni noseći materijali za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer i slično. Pogodni noseći materijali za rastvore za injekcije su, na primer, voda, alkoholi, polioli, glicerol i biljna ulja. Pogodni noseći materijali za supozitorije su, na primer, prirodna ili očvrsnuta (hidrogenizovana) ulja, voskovi, masti i polutečni ili tečni polioli. Pogodni noseći materijali za lokalne preparate su gliceridi, semi-sintetički i sintetički gliceridi, hidrogenizovana ulja, tečni voskovi, tečni parafini, tečni masni alkoholi, steroli, polietilen-glikoli i derivati celuloze.
Kao farmaceutski adjuvansi dolaze u razmatranje uobičajeni stabilizatori, prezervativi (sredstva za konzerviranje, čuvanje), sredstva za kvašenje i emulgovanje, sredstva za poboljšanje konzistencije, sredstva za poboljšanje ukusa i mirisa, soli za variranje osmotskog pritiska, puferske supstance, rastvarači, boje i sredstva za maskiranje i antioksidansi.
Doziranje jedinjenja formule I može varirati u okviru širokih granica u zavisnosti od bolesti koju treba suzbijati (kontrolisati), starosti i individualnog stanja pacijenta i načina davanja, i, naravno, biće podešeno prema individualnim zahtevima u svakom posebnom slučaju. Za odrasle pacijente dolazi u razmatranje (obzir) dnevno doziranje (doza) od oko 1 do 1000 mg, naročito oko 1 do 100 mg. U zavisnosti od ozbiljnosti ove bolesti i preciznog farmakokinetičkog profila ovo jedinjenje bi se moglo davati sa jednom ili nekoliko dnevnih dozirajućih jedinica, npr., u 1-3 dozirajuće jedinice.
Ovi farmaceutski preparati uobičajeno sadrže oko 1-500 mg, pogodno 1-100 mg jedinjenja formule I.
Sledeći primeri služe da detaljnije ilustruju ovaj pronalazak. Međutim, oni ne nameravaju da ograniče njegov opseg na bilo koji način.
Primeri
Skraćenice: MS = masena spektrometrija, aq. = vodeni, r.t. = sobna temperatura, THF = tetrahidrofuran, NMR = spektroskopija sa nuklearnom magnetnom rezonancijom, DMF = dimetilformamid, DMSO = dimetilsulfoksid, ISP = jonski mlaz.
Primer 1
( RS, RS, RS)-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4, 6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-pirolidin-l-il-metanon
a) Etil-estar 2-amino-9,10-dimetoksi-l,6,7,llb-tetrahidro-4H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-karboksilne kiseline
Smeša etil-estra 9,10-dimetoksi-2-okso-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2Jf-pirido[2, l-a]izohinolin-3-karboksilne kiseline( Helv. Chim. Acta41(1958) 119; 4,00 g, 1,20 mmol) i amonijum-acetata (13,9 g, 180 mmol) u metanolu je mešana 5 sati na sobnoj temperaturi. Posle isparavanja rastvarača, dobiveni ostatak je raspodeljen između dihlormetana i IM vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i trljan (triturisan) sa heptanom dajući naslovno jedinjenje (3,71 g, 93%). Beličasta čvrsta materija, MS (ISP) 333,2 (M+H)<+>.
b) Etil-estar( RS, RS, RS)-2-terc-butoksikarbonilamino-9,10-dimetoksi-l ,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-karboksilne kiseline
Trifluorsirćetna kiselina (120 ml) je dodata na 0°C u rastvor etil-estra 2-amino-9,10-dimetoksi-l,6,7,11b-tetrahidro-4H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-karboksilne kiseline (6,90 g, 20,8 mmol) u tetrahidrofuranu (60 ml), zatim je posle 30 minuta dobiveni homogeni rastvor tretiran sa natrijum-borhidridom (1,64 g, 41,5 mmol) i mešan još 40 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i dobiveni ostatak je raspodeljen između 2M vodenog rastvora natrijum-hidroksida i dihlormetana. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparen. Dobiveni ostatak je rastvoren u dihlormetanu (80 ml) i na sobnoj temperaturi je dodat rastvor di-terc-butil-dikarbonata (4,98 g, 22,8 mmol) u dihlormetanu (50 ml). Dobiveni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi, koncentrovan i dobiveni ostatak je trljan (triturisan) sa heptanom dajući naslovno jedinjenje (7,44 g, 83%). Svetložuta čvrsta materija, MS (ISP) 435,4 (M+H)<+>.
c){ RS, RS, RS)-2-terc-Butoksikarbonilamino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-karboksilna kiselina
Tablete kalijum-hidroksida (čistoće 86%, 4,47 g, 68,5 mmol) su dodate u suspenziju etil-estra( RS, RS, RS)-2-terc-butoksikarbonilamino-9, 10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-karboksilne kiseline (7,44 g, 17,1 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda 1:1 (140 ml). Posle zagrevanja uz refluksovanje u toku 5 sati, smeša je koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je primljen u smešu IM vodenog puferskog rastvora kalijum-fosfata (pH 6,85) i dihlormetana i dodavan je etanol sve dok nije dobivena bistra dvofazna smeša. Organski sloj je odvojen, ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i uparen dajući naslovno jedinjenje (6,91 g, 99%). Svetložuta čvrsta materija, MS (ISP) 405,3 (M-H)".
d) Terc-butil-estar( RS, RS, RS) -[9,10-dimetoksi-3-(pirolidin-1-karbonil) -1, 3,4,6, 7, llb-heksahidro-2tf-piriđo[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
iV-Etildiizopropilamin (96 mg, 0,74 mmol) i 0-(7-azabenzotriazol-l-il) - N, N, N', W-tetrametiluroni jum-
heksaf luorf osf at (HATU, 103 mg, 0,27 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi u suspenziju( RS, RS, RS)-2-terc-butoksikarbonil-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2 ,1-a]izohinolin-3-karboksilne kiseline (100 mg, 0,25 mmol) uN, N-dimetilformamidu (2 ml), zatim je posle 45 minuta dodat pirolidin (19 mg, 0,27 mmol). Dobiveni homogeni rastvor je mešan 90 minuta na sobnoj temperaturi, raspodeljen između smeše heksan/etilacetat 1:1 i vode. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparen i dobiveni ostatak je hromatografisan (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:1:0,2) dajući naslovno jedinjenje (58 mg, 51%). Svetložuta čvrsta materija, MS (ISP) 460,5 (M+H)<+>.
e){ RS, RS, RS)-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-pirolidin-l-il-metanon
Rastvor terc-butil-estra( RS, RS, RS)-[9, 10-dimetoksi-3-(pirolidin-l-karbonil)-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2tf-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline (55 mg, 0,12 mmol) u rastvoru hlorovodonika (4M u dioksanu, 1 ml) je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi, zatim neutralisan sa CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0,25 i uparen. Hromatografija (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0,25) dobivenog ostatka je dala naslovno jedinjenje (32 mg, 74%). Beličasta pena, MS (EI) 359,6 (M+) .
Primer 2
( RS, RS, RS)-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanon
a) Terc-butil-estar( RS, RS, RS) -[9,10-dimetoksi-3-(tiazolidin-3-karbonil) -1, 3,4,6,7, llb-heksahidro-2£f-pirido[2, l-a]izohinolin-2- il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera ld iz( RS, RS, RS)- 2-terc-butoksikarbonilamino-9,10-dimetoksi-l , 3,4,6,7, llb-heksahidro-2E-pirido[2, l-a]izohinolin-3- karboksilne kiseline (primer 1c) i tiazolidina. Beličasta čvrsta materija, MS (ISP) 478,3 (M+H)<+.>
b)( RS, RS, RS)-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2fl-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanon
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera le iz terc-butil-estra{ RS, RS, RS) -[9,10-dimetoksi-3-(tiazolidin-3-karboni1)-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Bela pena, MS (ISP) 378,3 (M+H)<+>.
Primer 3
{ RS, RS, RS)-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-azetidin-l-il-metanon
a) Terc-butil-estar( RS, RS, RS) -[3-(azetidin-l-karbonil)-9,10-dimetoksi-l, 3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2- il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera ld iz( RS, RS, RS)-2-terc-butoksikarbonilamino-9,10-dimetoksi-l, 3,4,6,7,llb-heksahidro-2tf-pirido[2, l-a]izohinolin-3- karboksilne kiseline (primer lc) i azetidina. Svetložuta čvrsta materija, MS (ISP) 446,3 (M+H)<+>.
b){ RS, RS, RS)-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-azetidin-l-il-metanon
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera le iz terc-butil-estra( RS, RS, RS) -[3- (azetidin-1-karbonil) -9,10-dimetoksi-l, 3,4,6,7, llb-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Bela pena, MS (ISP) 346,2 (M+H)<+>.
Primer 4
(SS)-1-({ RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3, 4, 6,7,11b-heksahidro-2lf-pirido[2, l-a]izohinolin-3-karbonil) -pirolidin-2-karbonitril
a) Terc-butil-estar[( RS, RS, RS)-3-((SS)-2-cijan-pirolidin-1-karbonil)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera ld iz{ RS, RS, RS)- 2-terc-butoksikarbonilamino-9,10-dimetoksi-l, 3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-karboksilne kiseline (primer lc) i (S)-2-cijan-pirolidina (EP1258476). Žuta čvrsta materija, MS (ISP) 485,5 (M+H)<+>.
b)(S)-1-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-karbonil)-pirolidin-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera le iz terc-butil-estra[( RS, RS, RS)-3-((SS)-2-cijan-pirolidin-l-karbonil)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2 , l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline . Svetložuta čvrsta materija, MS (ISP) 385,2 (M+H)<+>.
Primer 5
1-({ RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -piperidin-2-on
a) 2-Trimetilsilanil-etil-estar{ RS, RS, RS)-( 2- terc-butoksikarbonilamino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-karbaminske kiseline
Smeša( RS, RS, RS)-2-terc-butoksikarbonilamino-9,10-dimetoksi-l, 3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-karboksilne kiseline (primer lc, 6,91 g, 17,0 mmol), difenilfosforil-azida (7,40 g, 25,6 mmol), trietilamina (1,72 g, 17,0 mmol), 2-(trimetilsilil)-etanola (30,2 g, 256 mmol) i toluena (40 ml) je zagrevana 48 sati na 80°C pod blagom strujom azota. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu, dobiveni ostatak je hromatografisan (SiC>2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:1:0,2) i frakcije koje sadrže željeni proizvod su trljane (triturisane) u smeši heksan/etilacetat 1:1 dajući naslovno jedinjenje (5,22 g, 59%). Bela čvrsta materija, MS (ISP) 522,4 (M+H)<+>.
b) Terc-butil-estar( RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline
Suspenzija 2-trimetilsilanil-etil-estra( RS, RS, RS)-(2-
terc-butoksikarbonilamino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-karbaminske kiseline (5,22 g, 10,0 mmol) u IM rastvoru tetrabutilamonijum-fluorida u THF (1 M u THF, 42 ml, 42 mmol) je zagrevana 90 minuta na 50°C. Dobiveni rastvor je koncentrovan u vakuumu i hromatografisan (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) dajući naslovno jedinjenje (3,59 g, 95%). Svetložuta čvrsta materija, MS (ISP) 378,4 (M+H)<+>; tR= 7,2 i 18,9 min (Chiralpak® AD 25x0,03 cm, heptan/etanol/trietilamin 70:30:0,3, brzina protoka 4 ul/min).
c) Terc-butil-estar{ RS, RS, RS) -[3-(5-hlor-pentanoilamino)-9,10-dimetoksi-l, 3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
5-Hlorvaleril-hlorid (466 mg, 2,91 mmol) je dodat na 0°C u rastvor terc-butil-estra( RS, RS, RS)-{3-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2Jf-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il) - karbaminske kiseline (1,00 g, 2,65 mmol) i trietilamina (295 mg, 2,91 mmol) i rezultujuća suspenzija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu u toku perioda preko 30 minuta. Reakciona smeša je zatim raspodeljena između dihlormetana i vode, organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparen. Hromatograf i j a (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:2:0,2) je dala naslovno jedinjenje (1,23 g, 94%). Bela čvrsta materija, MS (ISP) 496,3 (M+H)<+>.
d) Terc-butil-estar( RS, RS, RS) -[9,10-dimetoksi-3-(2-okso-piperidin-l-il)-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2if-pirido[2, 1-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Rastvor terc-butil-estra{ RS, RS, RS) -[3-(5-hlor-pentanoilamino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline (1,22 g, 2,46 mmol) u W,Af-dimetilformamidu (18 ml) je tretiran sa natrijum-jodidom (369 mg, 2,46 mmol) i natrijum-hidridom (60%-nom disperzijom u ulju, 197 mg, 4,92 mmol) i smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim je sipana na led i raspodeljena između smeše heptan/etilacetat 1:1 i vode. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparen. Hromatografija (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:2:0,2) ostatka je dala naslovno jedinjenje (769 mg, 68%). Bela čvrsta materija, MS (ISP) 460,3 (M+H)<+>.
e)1-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-piperidin-2-on
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera le iz terc-butil-estra( RS, RS, RS) -[9, 10-dimetoksi-3- (2-okso-piperidin-l-il) -1, 3,4,6,7, llb-heksahidro-2if-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Bela čvrsta materija, MS (ISP) 360,3 (M+H)<+>.
Primer 6 i 7
(-)-(S,S,S)-1-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-piperidin-2-on
( + )-{ R, R, R)-1-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2ff-pirido[2, la]izohinolin-3-il) -piperidin-2-on
Terc-butil-estar( RS, RS, RS) -[9,10-dimetoksi-3- (2-okso-piperidin-lil)-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, 1-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline (580 mg, 1,61 mmol) je rastvoren u smeši etanol/heptan 3:2 (5 ml) i podvrgnut preparativnoj HPLC (Chiralpak® AD kolona, heptan/etanol 80:20).
(-)-(S,S,S)-1-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -piperidin-2-on: svetložuta polučvrsta čvrsta materija, 220 mg (38%), tR= 32,0
min (Chiralpak® AD 25x0,46 cm, heptan/etanol 80:20, brzina protoka 1 ml/min).
(+)-( R, R, R)- 1-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-piperidin-2-on: svetložuta polučvrsta čvrsta materija, 207 mg (36%), tR= 55,4 min (Chiralpak® AD 25x0,46 cm, heptan/etanol 80:20, brzina protoka 1 ml/min).
Primer 8
1-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-piperidin-2-on
a) Terc-butil-estar( RS, RS, RS)-[3-(5-hlor-3-metil-pentanoilamino) -9, 10-dimetoksi-l, 3,4,6,7, llb-heksahidro-2iT-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5c iz terc-butil-estra( RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-l, 3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b) i 5-hlor-3-metilvaleril-hlorida (DE2621576). Bela čvrsta materija, MS (ISP) 510,4 (M+H)<+>.
b) Terc-butil-estar{ RS, RS, RS) -[9, 10-dimetoksi-3- (4-metil-2-okso-piperidin-l-il)-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, 1-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5d iz terc-butil-estra[ RS, RS, RS) -[3-(5-hlor-3-metil-pentanoilamino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-i 1]-karbaminske kiseline . Svetložuta čvrsta materija, MS (ISP) 474,3 (M+H)<+>.
c)1-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2Ji-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -4-metil-piperidin-2- on
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera le iz terc-butil-estra{ RS, RS, RS) -[9,10-dimetoksi-3- (4-metil-2-okso-piperidin-l-il) -1, 3,4,6,7, llb-heksahidro-2.Fi-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Bela čvrsta materija, MS (ISP) 374,2 (M+H)<+>.
Primer 9
( RS, RS, RS)-1-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -pirolidin-2-on
a) Terc-butil-estar{ RS, RS, RS) -[3-(4-hlor-butirilamino)-9, 10-dimetoksi-l , 3,4, 6,7, llb-heksahidro-2if-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5c iz terc-butil-estra[ RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-l , 3,4,6,7, llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b) i 4-hlorbutiril-hlorida. Bela čvrsta materija, MS (ISP) 482,4 (M+H)<+>.
b) Terc-butil-estar{ RS, RS, RS) -[9, 10-dimetoksi-3-(2-okso-pirolidin-l-il)-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-i 1]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5d iz terc-butil-estra( RS, RS, RS) -[3-(4-hlor-butirilamino) -9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Svetložuta čvrsta materija, MS (ISP) 446,3 (M+H)<+>.
c){ RS, RS, RS)-1-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-pirolidin-2-on
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera le iz terc-butil-estra( RS, RS, RS) -[9,10-dimetoksi-3-(2-okso-pirolidin-l-il)-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Bela čvrsta materija, MS (ISP) 346,2 (M+H)<+>.
Primer 10
1-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on
a) Terc-butil-estar{ RS, RS, RS) -[3-(4-hlor-3-metil-butirilamino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5c iz terc-butil-estra( RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-l, 3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b) i 4-hlor-3-metilbutiril-hlorida( Chem. Ber.97 (1964) 2544). Bela čvrsta materija, MS (ISP) 496,3 (M+H)<+>.
b) Terc-butil-estar( RS, RS, RS) -[9,10-dimetoksi-3-(4-metil-2-okso-pirolidin-l-il)-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-i1]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5d iz terc-butil-estra( RS, RS, RS) -[3- (4-hlor-3-metil-butirilamino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2J/-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline . Svetložuta čvrsta materija, MS (ISP) 460,3 (M+H)<+>.
c)1-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera le iz terc-butil-estra( RS, RS, RS) -[9,10-dimetoksi-3-(4-metil-2-okso-pirolidin-l-il)-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Svetložuta čvrsta materija, MS (ISP) 360,3 (M+H)<+>.
Primer 11
1-([ RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-etil-pirolidin-2-on
a) Terc-butil-estar{ RS, RS, RS) -[3-(3-hlormetil-pentanoilamino)-9,10-dimetoksi-l, 3,4,6, 7, llb-heksahidro-27i-pirido[2, 1-a]izohinolin-2-i1]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5c iz terc-butil-estra( RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-l, 3,4,6,7, llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b) i 3-(hlormetil)-valeril-hlorida(J. Korean Chem. Soc.35 (1991) 756). Bela čvrsta materija, MS (ISP) 510,4 (M+H)<+>.
b) Terc-butil-estar{ RS, RS, RS) -[9,10-dimetoksi-3- (4-etil-2-okso-pirolidin-l-il)-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, 1-a]izohinolin-2-i1]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5d iz terc-butil-estra( RS, RS, RS) -[3-(3-hlormetil-pentanoilamino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2#-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Svetložuta čvrsta materija, MS (ISP) 474,2 (M+H)<+>.
c)1-({ RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-etil-pirolidin-2-on
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera le iz terc-butil-estra{ RS, RS, RS) -[3-(4-etil-2-okso-pirolidin-l-il)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Svetložuta čvrsta materija, MS (ISP) 374,5 (M+H)<+>.
Primer 12
( RS, RS, RS)-1-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2Jf-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -5, 6-dihidro-lff-piridin-2-on
a) Terc-butil-estar( RS, RS, RS)-(3-but-3-enilamino-9,10-dimetoksi-l, 3,4,6,7,1 lb-heksahidro-2Jf-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline
4-Brom-2-buten (60 mg, 0,45 mmol) i trietilamin (49 mg, 0,49 mmol) su dodati u rastvor terc-butil-estra( RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b; 153 mg, 0,41 mmol) i smeša je zagrevana uz refluksovanje, zatim je posle 18 sati dodata druga porcija 4-brom-2-butena (60 mg, 0,45 mmol) i trietilamina (49 mg, 0,49 mmol). Posle refluksovanja u toku dalja 24 sata, reakciona smeša je sipana na led i raspodeljena između IM vodenog rastvora natrijum-hidroksida i etilacetata. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparen. Hromatografija (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) dobivenog ostatka je dala naslovno jedinjenje (77 mg, 44%). Beličasta čvrsta materija, MS (ISP) 432,4 (M+H)<+>.
b) Terc-butil-estar{ RS, RS, RS) -[3-(akriloil-but-3-enil-amino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, 1-a]izohinolin-2-i1]-karbaminske kiseline
Akriloil-hlorid (18 mg, 0,20 mmol) je ukapavanjem pri 0°C dodat u rastvor terc-butil-estra[ RS, RS, RS)-(3-but-3-enil-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (77 mg, 0,18 mmol) i trietilamina (20 mg, 0,20 mmol) u dihlormetanu (1,5 ml). Posle 30 minuta pri 0°C reakciona smeša je raspodeljena između 2M vodenog rastvora natrijum-karbonata i etilacetata. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparen. Hromatografija (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) dobivenog ostatka je dala naslovno jedinjenje (65 mg, 75%). Bela čvrsta materija, MS (ISP) 486,5 (M+H)<+>.
c) Terc-butil-estar( RS, RS, RS) -[9,10-dimetoksi-3-(6-okso-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il)-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Tetraizopropil-ortotitanat (7,6 mg, 27 umol) i bis(tricikloheksilfosfin)-benzilidenrutenijum(IV)-dihlorid (11 mg, 13 |omol) su dodati u rastvor terc-butil-estra{ RS, RS, RS)~
[3-(akriloil-but-3-enil-amino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2ff-pirido[2,1-a]izohinolin-2-i 1]-karbaminske kiseline (65 mg, 0,13 mmol) u dihlormetanu (2,5 ml). Reakciona smeša je mešana 45 minuta na sobnoj temperaturi i zatim raspodeljena između etilacetata i vode. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparen. Hromatografija (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) dobivenog ostatka je dala naslovno jedinjenje (59 mg, 96%). Bela čvrsta materija, MS (ISP) 458,4
(M+H) +.
d){ RS, RS, RS)-1-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-5,6-dihidro-lH-piridin-2-on
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera le iz terc-butil-estra( RS, RS, RS) -[9, 10-dimetoksi-3-(6-okso-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il)-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2 tf-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Bela pena, MS (ISP) 358,2 (M+H)<+>.
Primer 13
1-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2Jf-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -azepan-2-on
a) Etil-estar{ RS, RS, RS)-2-benzilamino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-karboksilne kiseline
Trifluorsirćetna kiselina (20 ml) je dodata na 0°C u rastvor etil-estra 2-amino-9,10-dimetoksi-l,6,7,11b-tetrahidro-4H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-karboksilne kiseline (primer la; 2,00 g, 6,02 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml), zatim je posle 30 minuta dobiveni homogeni rastvor tretiran sa natrijum-borhidridom (474 mg, 12,0 mmol) i mešan još 40 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i dobiveni ostatak je raspodeljen između 2 M vodenog rastvora natrijum-hidroksida i dihlormetana. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparen. Dobiveni ostatak je rastvoren u metanolu (37 ml) i sirćetnoj kiselini (9 ml) i tretiran benzaldehidom (723 mg, 6,81 mmol), zatim je u porcijama na sobnoj temperaturi u toku perioda od 1 sat dodat natrijum-cijanborhidrid (526 mg, 7,95 mmol). Reakciona smeša je mešana još 15 minuta, zatim je raspodeljena između zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata i dihlormetana. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparen. Hromatografija
(Si02, CH2Cl2/EtOAc 4:, posle eluiranja dibenzilovanog sporednog proizvoda, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) dobivenog ostatka je dala naslovno jedinjenje (1,31 g, 51%). Crveno ulje, MS (ISP) 425,2 (M+H)<+>.
b) Etil-estar{ RS, RS, RS)- 2-(benzil-terc-butoksikarbonilamino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2ft-pirido[2,1-a]izohinolin-3-karboksilne kiseline
Di-terc-butil-dikarbonat (752 mg, 3,38 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi u rastvor etil-estra( RS, RS, RS)-2-benzilamino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-karboksilne kiseline (1,30 g, 3,07 mmol) u dihlormetanu (13 ml). Posle 16 sati, ovaj rastvor je uparen i ostatak je hromatografisan (Si02, heptan-EtOAc sa gradijentom) dajući naslovno jedinjenje (1,24 g, 77%). Žuta pena, MS (ISP) 525,3 (M+H)<+>.
c) Benzil-estar{ RS, RS, RS)-[ 2-(benzil-terc-butoksikarbonil-amino) -9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2tf-pirido[2, 1-a]izohinolin-3-i1]-karbaminske kiseline
Tablete kalijum-hidroksida (čistoće 86%, 1,53 g, 23,4 mmol) su dodate u rastvor etil-estra{ RS, RS, RS)- 2-(benzil-terc-butoksikarbonil-amino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-karboksilne kiseline (1,20 g, 2,28 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda 1:1 (24 ml) i smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 72 sata. Posle hlađenja, rastvor je neutralisan sa IM vodenim puferskim rastvorom kalijum-fosfata (pH 6,85) i tri puta ekstrahovan dihlormetanom. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i upareni. Dobiveni ostatak je suspendovan u toluenu (24 ml) i tretiran trietilaminom (230 mg, 2,28 mmol) i difenilfosforil-azidom (659 mg, 2,28 mmol). Reakciona smeša je održavana na sobnoj temperaturi u toku 90 minuta a zatim je zagrevana na 80°C u toku 90 minuta. Potom je dodat benzilalkohol (369 mg, 3,41 mmol)
i reakciona temperatura je održavana pri 100°C u toku 18 sati. Reakciona smeša je razblažena dihlormetanom i zatim sukcesivno ispirana sa 10%-nim vodenim rastvorom limunske kiseline, IM vodenim rastvorom natrijum-hidroksida i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparena. Hromatografija (Si02, heptan/EtOAc sa gradijentom) je dala naslovno jedinjenje (805 mg, 59%). Svetložuta pena, MS (ISP) 602,3 (M+H)<+>.
d) Terc-butil-estar( RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il) -
benzil-karbaminske kiseline
Rastvor benzil-estra{ RS, RS, RS)-[2-(benzil- terc-butoksikarbonilamino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il]-karbaminske kiseline (802 mg, 1,33 mmol) u sirćetnoj kiselini (24 ml) je hidrogenizovan [1 bar (0,1 MPa), sobna temperatura, 3 sata] u prisustvu 10%-nog paladijuma na aktivnom uglju (40 mg), zatim je katalizator uklonjen filtriranjem i filtrat je uparen. Hromatograf i j a (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0,25) je dala naslovno jedinjenje (402 mg, 65%). Svetložuta pena, MS (ISP) 468,4 (M+H)<+>.
e) Terc-butil-estar{ RS, RS, RS)-benzii-[3- (6-hlorheksanoil-amino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2tf-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5c iz terc-butil-estra{ RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-benzil-karbaminske kiseline i 6-hlorheksanoil-hlorida. Žuto ulje, MS (ISP) 600,4
(M+H)<+>.
f) Terc-butil-estar{ RS, RS, RS)-benzil-[9,10-dimetoksi-3-(2-okso-azepan-l-il)-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5d iz terc-butil-estra( RS, RS, RS)-benzil-[3-(6-hlor-heksanoilamino)-9,10-dimetoksi-3-(pirolidin-l-karbonil) -1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2Jf-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Beličasta čvrsta materija, MS (ISP) 564,4 (M+H)<+>.
g){ RS, RS, RS)-1-(2-Benzilamino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-azepan-2-on
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera le iz terc-butil-estra{ RS, RS, RS)~benzil-[9,10-dimetoksi-3-(2-okso-azepan-l-il)-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Svetložuta čvrsta materija, MS (ISP) 464, 5 (M+H)<+>.
h)l-({ RS, RS, RS)- 2- Amino- 9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2F-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-azepan-2-on
Rastvor{ RS, RS, RS)-1-(2-benzilamino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) - azepan-2-ona (35 mg, 75 umol) je hidrogenizovan [3 bara (0,3 MPa), sobna temperatura, 3 sata] u prisustvu 10%-nog paladijuma na aktivnom uglju, zatim je katalizator uklonjen filtriranjem i filtrat je uparen. Hromatografija (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) je dala naslovno jedinjenje (10 mg, 43%). Svetložuta čvrsta materija, MS (ISP) 374,2 (M+H)<+>.
Primer 14
{ RS, RS, RS)-3-(1,1-Diokso-l,2-tiazolidin-2-il)-9,10-
dimetoksi-l, 3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ilamin
a) Terc-butil-estar{ RS, RS, RS) -[3-(3-hlor-propan-l-sulfonilamino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5c iz terc-butil-estra{ RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2 , l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b) i 3-hlorpropansulfonil-hlorida. Bela čvrsta materija, MS (ISP) 516,3 (M-H)~.
b) Terc-butil-estar( RS, RS, RS) -[3-(1,1-diokso-izotiazolidin-2-il)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5d iz terc-butil-estra( RS, RS, RS)-[3-(3-hlor-propan-l-sulfonilamino)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2Jf-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Beličasta čvrsta materija, MS (ISP) 482, 3 (M+H) + .
c)( RS, RS, RS)-3-(1,1-Diokso-l,2-tiazolidin-2-il)-9,10-dimetoksi-l, 3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera le iz terc-butil-estra( RS, RS, RS)-[3-(1,l-dioksoizotiazolidin-2-il)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Bela čvrsta materija, MS (ISP) 382,3 (M+H)<+>.
Primer 15
( RS, RS, RS)-3-(1,l-Diokso[l, 2]tiazinan-2-il)-9,10-
dimetoksi-l, 3,4,6,7, llb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ilamin
a) Terc-butil-estar( RS, RS, RS) -[3-(4-hlor-butan-l-sulfonilamino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5c iz terc-butil-estra{ RS, RS, RS) -(3-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b) i 4-hlorbutansulfonil-hlorida (DE1300933). Bela čvrsta materija, MS (ISP) 532,3 (M+H)<+>.
b) Terc-butil-estar{ RS, RS, RS) -[3-(1, l-diokso[l, 2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5d iz terc-butil-estra( RS, RS, RS)-[3-(4-hlor-butan-l-sulfonilamino)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Bela čvrsta materija, MS (ISP) 496, 3 (M+H)<+>.
c) ( RS, RS, RS)-3-(1,l-Diokso[l, 2]tiazinan-2-il)-9, 10-dimetoksi-l, 3,4,6,7, llb-heksahidro-2ff-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera le iz terc-butil-estra{ RS, RS, RS)-[3-(1,l-diokso[l, 2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Bela čvrsta materija, MS (ISP) 396, 3 (M+H)<+>.
Primer 16
(S,S,S)-3-(1,l-Diokso[l, 2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2ft-pirido[2, l-a]izohinolin-2-ilamin
a) Etil-estar( S)-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-l-il)-sirćetne kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno sa >99,5% e.e. iz etil estra (6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-l-il)-sirćetne kiseline (Synthesis1987,474) frakcionom kristalizacijom sa (-)- 2'-nitrotartranilinskom kiselinom, prema opštem postupku iz reference Montzka etal.,(US3452086). Svetložuta čvrsta materija, MS (ISP) 280,2 (M+H)\ tR= 6,4 min (Chiralcel® ODH 15x0,21 cm, heptan/2-propanol/trietilamin 75:25:0,15, brzina protoka 150 ul/min).
b) Terc-butil-estar( S, S, S)-(3-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno iz etil-estra ( S)-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-l-il)-sirćetne kiseline, prema sintezi racemata, terc-butil-estra( RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b). Beličasta čvrsta materija, tR= 19,3 min (Chiralpak® AD 25x0,03 cm, heptan/etanol/trietilamin 70:30:0, 3, brzina protoka 4 |il/min) .
c)( S, S, S)-3-(1,l-Diokso[l, 2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoksi-l, 3,4,6,7, llb-heksahidro-2ff-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema sintezi racemata,{ RS, RS, RS)-3-(1, l-diokso[l, 2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ilamina (primer 15). Beličasta pena.
Primeri 17 i 18
{ SR)-1-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on
[ RS, RS, RS, RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on
Naslovna jedinjenja su proizvedena iz1-(( RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-ona (primer 10) hromatografskim razdvajanjem (,Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0,25).
( SR)-1-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on: svetložuta pena, Rf= 0,20.
( RS, RS, RS, RS)-1-(2-Amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) - 4-metil-pirolidin-2-on: svetložuta čvrsta materija, Rf= 0, 15.
Primeri 19 i 20
( R)- 1-({ S, S, S)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on
i(5)-1-( R, R, R)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6, 7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on
Naslovna jedinjenja su proizvedena prema opštem postupku iz primera 6 i 7 iz( SR)-1-({ RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2ft-pirido[2,1-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-ona (primer 17).
( R)-1-{(S,S,S)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -4-metil-pirolidin-2-on: beličasta bela pena, tR= 40,1 min (Chiralpak® AD 25x0,46 cm, heptan/etanol 80:20, brzina protoka 1 ml/min).
(S)-1-{ R, R, R)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -4-metil-pirolidin-2-on: beličasta bela pena, tR= 66,0 min (Chiralpak® AD 25x0,46 cm, heptan/etanol 80:20, brzina protoka 1 ml/min).
Primeri 21 i 22
( S, S, S, S)-1-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on
( R, R, R, R)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on
Naslovna jedinjenja su proizvedena prema opštem postupku iz primera 6 i 7 iz( RS, RS, RS, RS)-1-(-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-ona (primer 18).
( S, S, S, S)-1-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on: beličasta bela pena, tR= 29,4 min (Chiralpak® AD 25x0,46 cm, heptan/etanol 80:20, brzina protoka 1 ml/min).
( R, R, R, R)- 1-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-27i-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -4-metil-pirolidin-2-on: beličasta bela pena, tR= 41,8 min (Chiralpak® AD 25x0,46 cm, heptan/etanol 80:20, brzina protoka 1 ml/min).
Primer 23
1-({ RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-fluormetil-pirolidin-2-on
a) 4-Fluormetil-dihidro-furan-2-on
Rastvor 4-hidroksimetil-dihidro-furan-2-ona
( Tetrahedron50 (1994) 6839; 1,02 g, 8,78 mmol) i bis(2-
metoksietil)-aminosulfur-trifluorida (3,88 g, 17,6 mmol) u hloroformu (4,4 ml) je mešan pri 40°C u toku 1 sat, zatim je sipan na led i raspodeljen između zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata i dihlormetana. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparen. Hromatografija (Si02, heptan-etilacetat sa gradijentom) je dala naslovno jedinjenje (576 mg, 56%). Bezbojna tečnost, MS (EI) 118,9 (M+H)<+>.
b) 3-Hlormetil-4-fluor-butiril-hlorid
Smeša 4-fluormetil-dihidro-furan-2-ona (871 mg, 7,37
mmol), tionil-hlorida (4,39 g, 36,9 mmol) i cink-hlorida (60 mg, 0,44 mmol) je mešana 72 sata na 80°C, zatim je višak tionil-hlorida udaljen destilacijom. Destilacija ostatka na koloni sa kuglom (kugelrohr destilacija) [85°C, 0,2 mbar (20 Pa)] je dala naslovno jedinjenje (450 mg, 35%). Bezbojna tečnost,<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) : 4,65-4,55 (m, IH), 4,50-4,40 (m, IH), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,25-3,05 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, IH).
c) Terc-butil-estar( RS, RS, RS) -[3- (3-hlormetil-4-f luor-butirilamino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5c iz terc-butil-estra( RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-l, 3,4,6,7, llb-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b) i 3-hlormetil-4-fluor-butiril-hlorida. Bela čvrsta materija, MS (ISP) 514,5 (M+H)<+>.
d) Terc-butil-estar( RS, RS, RS) -[3-(4-fluormetil-2-okso-pirolidin-l-il)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5d iz terc-butil-estra{ RS, RS, RS) -[3-(3-hlormetil-4-fluor-butirilamino)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Beličasta pena, MS (ISP) 478,5
(M+H)<+>.
e)1-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-fluormetil-pirolidin-2-on
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera le iz terc-butil-estra( RS, RS, RS)-[3-(4-fluormetil-2-okso-pirolidin-l-il)-9,10-dimetoksi-1,3,4, 6,7, llb-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Svetložuto ulje, MS (ISP) 378,5
(M+H)<+>.
Primer 24
1-({ RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2if-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -5-metil-piperidin-2-on
a) 5-Hlor-4-metil-pentanoil-hlorid
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem
postupku iz primera 23b iz 5-metil-tetrahidro-piran-2-ona{ Tetrahedron51 (1995) 6237). Bezbojna tečnost,<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) : 3, 50-3, 40 (m, 2H) , 2,95 (td, 2H) , 2,00-1,85 (m, 2H), 1,70-1, 60 (m, IH), 1,04 (d, 3H) .
b) Terc-butil-estar( RS, RS, RS) -[3-(5-hlor-4-metil-pentanoilamino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5c iz terc-butil-estra{ RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-l, 3,4,6,7, llb-heksahidro-2ff-pirido[2 , l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b) i 5-hlor-4-metil-pentanoil-hlorida. Beličasta čvrsta materija, MS (ISP) 510,6 (M+H)<+>.
c) Terc-butil-estar{ RS, RS, RS) -[9,10-dimetoksi-3-(5-metil-2-okso-piperidin-l-il)-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2tf-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5d iz terc-butil-estra{ RS, RS, RS) -[3-(5-hlor-4-metil-pentanoilamino)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Svetložuto ulje, MS (ISP) 474,5
(M+H)<+>.
d)1-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-5-metil-piperidin-2-on
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera le iz terc-butil-estra( RS, RS, RS)-[9,10-dimetoksi-3-(5-metil-2-okso-piperidin-l-il) - 1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Svetložuta čvrsta materija, MS (ISP) 374,5 (M+H)<+>.
Primer 25
{ RS, RS, RS)- N-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-propionamid
a) Terc-butil-estar{ RS, RS, RS)-(9,10-dimetoksi-3-propionilamino-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5c iz terc-butil-estra{ RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b) i propionil-hlorida. Svetložuta čvrsta materija, MS (ISP) 434, 6 (M+H)<+>.
b)( RS, RS, RS)- N-(2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-propionamid
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera le iz terc-butil-estra{ RS, RS, RS)~
(9,10-dimetoksi-3-propionilamino-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline. Beličasta čvrsta materija, MS (ISP) 334,5
(M+H)<+>.
Primer 26
{ RS, RS, RS)- N- (2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-butiramid
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštim postupcima iz primera 5c i le iz terc-butil-estra( RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b) i butiril-hlorida. Žuta čvrsta materija, MS (ISP) 348,5 (M+H)<+>.Primer 27(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2Jf-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -amid ciklopropankarboksilne kiseline Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštim postupcima iz primera 5c i le iz terc-butil-estra{ RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2tf-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b) i ciklopropankarbonil-hlorida. Beličasta čvrsta materija, MS (ISP) 346,3 (M+H)<+>.Primeri 28 i 29{ SR)-1-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-fluormetil-pirolidin-2-on ( RS, RS, RS, RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2.ff-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -4-f luormetil-pirolidin-2-on
Naslovna jedinjenja su proizvedena iz1-{ { RS, RS, RS) -2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-fluormetil-pirolidin-2-ona (primer 23) hromatografskim razdvajanjem (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:1:0,2, zatim 95:5:0,25).
{ SR)-1-({ RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) - 4-fluormetil-pirolidin-2-on: žuto ulje, Rf= 0,45 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0,25).
{ RS, RS, RS, RS)-1-(2-Amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) - 4-fluormetil-pirolidin-2-on: svetložuta čvrsta materija, Rf= 0,40 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0,25).
Primer 30
(5)-1-((S,S,S)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2tf-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -4-fluormetil-pirolidin-2-on-dihidrohlorid
a) terc-Butil-estar [ (S,S,S)-3-(3-hlormetil-4-fluor-butiril-amino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5c iz terc-butil-estra( S, S, S)-( 3-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 16b) i 3-hlormetil-4-fluor-butiril-hlorida (primer 23b). Beličasta čvrsta materija
b) terc-Butil-estar[{ S, S, S) -3-((S)-4-fluormetil-2-okso-pirolidin-l-il)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline i terc-butil-estar[(S,S,S)-3-(( R)-4-fluormetil-2-okso-pirolidin-l-il)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Natrijum-hidrid (55-65%-na disperzija u ulju, 1,14 g, 28,5 mmol) je dodat pri sobnoj temperaturi u suspenziju terc-butil-estra[(S,S, S)-3-(3-hlormetil-4-fluor-butirilamino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, 1-a] i zohinolin-2-i 1]-karbaminske kiseline (6,72 g, 13,1 mmol) u N,AJ-dimetilformamidu (95 ml), zatim je posle 1 sat reakciona smeša sipana na led i raspodeljena između etilacetata i vode. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparen. Hromatografija (Si02, cikloheksan/2-propanol 4:1) je dala terc-butil-estar[(S,S,S) -3-(( S)-4-fluormetil-2-okso-pirolidin-l-il)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il) -karbaminske kiseline (2,40 g, 38% i epimer, terc-butil-estar[ ( S, S, S)-3-(( R)-4-fluormetil-2-okso-pirolidin-l-il)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2#-pirido[2,1 -a] i zohinolin-2 -i 1]-karbaminske kiseline (2,73 g, 44%).
terc-Butil-estar[ ( S, S, S)-3-((5)-4-fluormetil-2-okso-pirolidin-l-il)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline: svetložuta pena, Rf= 0,6 (Si02, cikloheksan/2-propanol 1:1) .
terc-Butil-estar[{ S, S, S)-3-(( R)-4-fluormetil-2-okso-pirolidin-l-il)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline: svetložuta pena, Rf= 0,4 (Si02, cikloheksan/2-propanol 1:1).
c)( S) -1-((S,S,S)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2 , l-a]izohinolin-3-il)-4-fluormetil-pirolidin-2-on-dihidrohlorid
Terc-butil-estar[{ S, S, S)-3-((S)-4-fluormetil-2-okso-pirolidin-l-il)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (2,40 g, 5,02 mmol) je pretvoren u (S)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoksi-l, 3, 4,6,7, llb-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-fluormetil-pirolidin-2-on prema opštem postupku iz primera le. Proizvod je rastvoren u 2-propanolu (10 ml) i tretiran sa hlorovodonikom (5-6 M u 2-propanolu, 37 ml). Formirana suspenzija je mešana 64 sata na sobnoj temperaturi, zatim je talog sakupljen filtriranjem i osušen dajući naslovno jedinjenje (2,04 g, 91%). Bela čvrsta materija, t.t.
>300°C.
Primer 31
{ R)-1-(( S, S, S)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-fluormetil-pirolidin-2-on-dihidrohlorid
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 30c iz terc-butil-estra [(S,S,S)-3-(( R)-4-fluormetil-2-okso-pirolidin-l-il)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il) - karbaminske kiseline (primer 30b). Bela čvrsta materija, t.t. >300°C.
Primer 32
3-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-oksazolidin-2-on
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštim postupcima iz primera 5c, 5d i le iz terc-butil-estra{ RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b) i 2-hloretil-hlorformata. Svetložuta čvrsta materija, MS (ISP) 348,5 (M+H)<+.>Primer 333-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -[1, 3]oksazinan-2-on
a) 3-Hlor-propil-estar({ RS, RS, RS)- 2- terc-butoksikarbonilamino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5c iz terc-butil-estra{ RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2 , l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b) i 3-hlorpropil-hlorformata. Beličasta čvrsta materija, MS (ISP) 498,4 (M+H)<+>.
b) Terc-butil-estar[ { RS, RS, RS)-9,10-dimetoksi-3-(2-okso-[1, 3]oksazinan-3-il)-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2E-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5d iz 3-hlor-propil-estra
(( RS, RS, RS)-2-terc-butoksikarbonilamino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) - karbaminske kiseline. Beličasta čvrsta materija, MS (ISP) 462.4 (M+H)<+>.
c)3-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -[1, 3]oksazinan-2-on
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera le iz terc-butil-estra[( RS, RS, RS)-9,10-dimetoksi-3-(2-okso-[l, 3]oksazinan-3-il)-1,3,4, 6, 7, llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Žuta čvrsta materija, MS (ISP) 362.5 (M+H)<+>.
Primer 34
1-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-5-metil-pirolidin-2-on
a) 4-Hlor-pentanoil-hlorid
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem
postupku iz primera 23b iz y-valerolaktona. Bezbojna tečnost,<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) : 4,10-4,00 (m, IH), 3,25-3,05 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, IH), 2,05-1,95 (m, IH), 1,55 (d, 3H) .
b) Terc-butil-estar[{ RS, RS, RS)-3-(4-hlor-pentanoilamino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-i1]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5c iz terc-butil-estra( RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b) i 4-hlor-pentanoil-hlorida. Beličasta čvrsta materija, MS (ISP) 496,4 (M+H)<+.>
c)1-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-5-metil-pirolidin-2-on
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštim postupcima iz primera 5d i le iz terc-butil-estra
[( RS, RS, RS)-3-(4-hlor-pentanoilamino)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2fl-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Žuta čvrsta materija, MS (ISP) 360,1 (M+H)<+>.
Primer 35
3-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-5-fluormetil-oksazolidin-2-on
a) Terc-butil-estar[ ( RS, RS, RS)-3-(2-hlor-l-fluormetil-etoksikarbonilamino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Piridin (69 mg, 0,87 mmol) je ukapavanjem na 0°C dodat u rastvor l-hlor-3-fluorizopropanola (34 mg, 0,29 mmol) u dihlormetanu (0,8 ml), zatim je rastvor ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu u toku 2 sata. Posle ponovnog hlađenja na 0°C, dodati su terc-butil-estar
( RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b, 100 mg, 0,26 mmol), piridin (23 mg, 0,29 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (1 mg, 8 umol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu u toku 16 sati, zatim je raspodeljena između zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida i etra. Organski sloj je ispiran vodom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i uparen. Hromatografija (Si02, heptan-etilacetat sa gradijentom) je proizvela naslovno jedinjenje (65 mg, 48%). Bela čvrsta materija, MS (ISP) 516,5 (M+H)<+>.
b) Terc-butil-estar[[ RS, RS, RS)-3-(5-fluormetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-i 1]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5d iz terc-butil-estra[ [ RS, RS, RS)-3-(2-hlor-l-fluormetil-etoksikarbonilamino)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2tf-pirido[2, 1-a]izohinolin-2-i1]-karbaminske kiseline. Bela čvrsta materija, MS (ISP) 480,5 (M+H)<+>.
c)3-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -5-fluormetil-oksazolidin-2-on
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera le iz terc-butil-estra[ ( RS, RS, RS)-3-(5-fluormetil-2-okso-oksazolidin-3-il)-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2H-pirido[2, 1-a]i zohinolin-2-i 1]-karbaminske kiseline. Žuta čvrsta materija, MS (ISP) 380,4 (M+H)<+>.
Primer 36
1-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-3-metil-pirolidin-2-on
a) 4-Hlor-2-metil-butiril-hlorid
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem
postupku iz primera 23b iz y-valerolaktona. Bezbojnatečnost,<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 3,61 (t, 2H), 3,25-3,15 (m, IH), 2,40-2,25 (m, IH), 2,00-1,85 (m, IH), 1,36 (d, 3H) .
b) Terc-butil-estar[( RS, RS, RS)-3-(4-hlor-2-metil-butiril-amino)-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5c iz terc-butil-estra( RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoksi-l, 3,4,6,7, llb-heksahidro-21/- pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b) i 4-hlor-2-metil-butiril-hlorida. Beličasta čvrsta materija, MS (ISP) 496,4 (M+H)<+>.
c)1-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-3-metil-pirolidin-2-on
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5d i le iz terc-butil-estra
[{ RS, RS, RS)-3-(4-hlor-2-metil-butirilamino)-9,10-
dimetoksi-l, 3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Žuta čvrsta materija, MS (ISP) 360,5 (M+H)<+>.
Primer 37
3-(( RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-5-metil-oksazolidin-2-on
a) 2-Hlor-l-metil-etil-estar({ RS, RS, RS)-2-terc-butoksikarbonilamino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 35a iz terc-butil-estra( RS, RS, RS)-(3-amino-9, 10-dimetoksi-l, 3,4,6,7, llb-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il)-karbaminske kiseline (primer 5b) i l-hlor-propan-2-ola(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11983,3019). Beličasta čvrsta materija, MS (ISP) 498,4
(M+H)<+>.
b) Terc-butil-estar[{ RS, RS, RS)-9,10-dimetoksi-3-(5-metil-2-okso-oksazolidin-3-il)-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera 5d iz 2-hlor-l-metil-etil-estra
(( RS, RS, RS)-2-terc-butoksikarbonilamino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2if-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) - karbaminske kiseline. Bela čvrsta materija, MS (ISP) 462,4 (M+H)<+>.
c)3-({ RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2#-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-5-metil-oksazolidin-2-on
Naslovno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku iz primera le iz terc-butil-estra[ { RS, RS, RS)-9,10-dimetoksi-3-(5-metil-2-okso-oksazolidin-3-il)-1, 3, 4,6,7, llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-2-il]-karbaminske kiseline. Svetložuta čvrsta materija, MS
(ISP) 362,4 (M+H)<+>.
Galenski primeri
Primer A
Na uobičajen način se mogu proizvoditi tablete prevučene filmom koje sadrže sledeće sastojke: filmska prevlaka:
Aktivni sastojak se proseje i pomeša sa mikrokristalnom celulozom i smeša se granuluje (zrni) sa rastvorom polivinilpirolidona u vodi. Ovaj granulat se pomeša sa natrijum-skrobnim glikolatom i magnezijum-stearatom i presuje dajući jezgra od 120 odnosno 350 mg. Ova jezgra se prelakuju sa vodenim rastvorom/suspenzijom gore pomenute filmske prevlake.
Primer B
Na uobičajen način se mogu proizvoditi kapsule koje sadrže sledeće sastojke:
Komponente se proseju i pomešaju i pune u kapsule veličine 2.
Primer C
Rastvori za injekcije mogu imati sledeći sastav:
sastoj ci
Aktivni sastojak se rastvori u smeši polietilen-glikola 400 i vode za injekcije (deo). Vrednost pH se podesi na 5,0 pomoću sirćetne kiseline. Zapremina se podesi na 1,0 ml dodavanjem preostale količine vode. Rastvor se filtrira, puni u fiole uz primenu odgovarajuće dopune i sterilizuje.
Primer D
Na uobičajen način se mogu proizvoditi kapsule sa mekim želatinom koje sadrže sledeće sastojke:
sastoj ci
sadržaji kapsule
želatinska kapsula
Aktivni sastojak se rastvori u toplom rastopu drugih sastojaka i smeša se puni u kapsule sa mekim želatinom odgovarajuće veličine. Napunjene kapsule sa mekim želatinom se tretiraju prema uobičajenim postupcima.
Primer E
Na uobičajen način se mogu proizvoditi sašete (kesice sa prahom) koje sadrže sledeće sastojke:
sastoj ci
Aktivni sastojak se pomeša sa laktozom, mikrokristalnom celulozom i natrijum-karboksimetil-celulozom i granuluje sa smešom polivinilpirolidona u vodi. Ovaj granulat se pomeša sa magnezijum-stearatom i aditivima za ukus i miris i puni u sašete (kesice sa prahom).

Claims (23)

1. Jedinjenja formule (I) u kojoj R<1>označava -C (0)-N (R5) R6 ili -N(R<5>)R<6>, R<2>, R<3>iR<4>svaki nezavisno jedan od drugog označava vodonik, halogen, hidroksi, niži alkil, niži alkoksi ili niži alkenil, pri čemu niži alkil, niži alkoksi i niži alkenil opciono mogu biti supstituisani sa niži-alkoksikarbonilom, arilom ili heterociklilom, R<5>označava vodonik, niži alkil, halogenovan niži alkil ili cikloalkil, R<6>označava niži alkilsulfonil, halogenovan niži alkilsulfonil, cikloalkilsulfonil, niži alkilkarbonil, halogenovan niži alkilkarbonil, cikloalkilkarbonil, ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju četvoročlani, petočlani, šestočlani ili sedmočlani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji opciono sadrži dalji heteroatom odabran od azota, kiseonika i sumpora, pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono mono-, di- ili tri-supstituisan, nezavisno, sa nižim alkilom, halogenovanim nižim alkilom, okso-grupom, diokso-grupom i/ili cijan-grupom, i njihove farmaceutski prihvatljive soli. I
2. Jedinjenja prema zahtevu 1,naznačena time,što R<1>označava -C (0)-N (R5) R6.
3. Jedinjenja prema zahtevu 1,naznačena time,što R<1>označava -N(R<5>)R<6>.
4. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-3,naznačena time,što R<2>,R<3>i R<4>, svaki nezavisno jedan od drugog označava vodonik, hidroksi ili niži alkoksi.
5. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-4,naznačena time,što R<2>označava niži alkoksi.
6. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-5,naznačena time,što R<3>označava niži alkoksi.
7. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-6,naznačena time,što R<4>označava vodonik.
8. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-7,naznačena time,što R<5>označava vodonik, niži alkil ili halogenovan niži alkil.
9. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-8,naznačena time,što R<6>označava niži alkilsulfonil, niži alkilkarbonil ili cikloalkilkarbonil.
10. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-9,naznačena time,što R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju četvoročlani, petočlani, šestočlani ili sedmočlani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji opciono sadrži atom sumpora ili kiseonika kao dalji heteroatom u prstenu, pri čemu je pomenuti heterociklični prsten opciono mono-, di- ili tri-supstituisan, nezavisno, sa nižim alkilom, halogenovanim nižim alkilom, okso-grupom, diokso-grupom i/ili cijan-grupom.
11. Jedinjenja prema zahtevu 10,naznačena time,što su R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani pirolidin, pirolidin-2-on, 4-metil-pirolidin-2-on, 4-etil-pirolidin-2-on, 3-metil-pirolidin-2-on, 5-metil-pirolidin-2-on, 4-fluor-metil-pirolidin-2-on, pirolidin-2-karbonitril, piperidin, piperidin-2-on, 4-metil-piperidin-2-on, 5-metil-piperidin-2-on, 5,6-dihidro-lH-piridin-2-on, tiazolidin-3-il, 1,1-diokso-l,2-tiazolidin-2-il, 1, l-diokso[l, 2]tiazinan-2-il, azetidin, azepan-2-on, oksazolidin-2-on, 5-metil-oksazolidin-2-on, 5-fluormetil-oksazolidin-2-on ili [1, 3]oksazinan-2-on.
12. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-11,naznačena time,što su odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja:{ RS, RS, RS)-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2#-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-pirolidin-1-il-metanon,( RS, RS, RS)-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanon,( RS, RS, RS)-(2-amino-9,10-dimetoksi-l, 3, 4, 6, 7, 11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-azetidin-l-il-metanon, (SS)-1-(( RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2Jf-pirido[2, l-a]izohinolin-3-karbonil)-pirolidin-2-karbonitril,
1-({ RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-piperidin-2-on, (-) -(S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-piperidin-2-on, (+)-{ R, RrR}-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-piperidin-2-on,
1-(( RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-piperidin-2-on, { RS, RS, RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l, 3, 4, 6, 7 , 11b-heksahidro-2tf-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-pirolidin-2-on,
1-(( RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2 , l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on,
1-(( RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-etil-pirolidin-2-on, { RS, RS, RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2fi-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -5, 6-dihidro-lH-piridin-2-on,
1-(( RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2#-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-azepan-2-on, { RS, RS, RS)-3-(1,1-diokso-l,2-tiazolidin-2-il)-9,10-dimetoksi-l, 3, 4,6,7, llb-heksahidro-2J?-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ilamin, ( RS, RS, RS)-3-(1,l-diokso[l, 2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoksi-l, 3,4,6,7,llb-heksahidro-2ft-pirido[2, 1-a]izohinolin-2-ilamin, (S,S,S)-3-(1,l-diokso[l, 2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoksi-l, 3,4,6,7,llb-heksahidro-2ft-pirido[2, 1-a]izohinolin-2-ilamin, { SR)-1-({ RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on, ( RS, RS, RS, RS)-1-(2-amino-9, 10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2 , l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on, { R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-27i-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -4-metil-pirolidin-2-on,
(S)-1-({ R, R, R)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on, { S, S, S, S)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on, ( R, R, R, R)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on,
1-(( RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-fluormetil-pirolidin-2-on,
1-({ RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2 , l-a]izohinolin-3-il) -5-metil-piperidin-2-on, { RS, RS, RS)- N- (2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-propionamid, ( RS, RS, RS)- N- (2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-butiramid, (( 2RS, 3RS, llhRS)-2-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2 , l-a]izohinolin-3-il) - amid ciklopropankarboksilne kiseline, { SR)-1-({ RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) - 4-fluormetil-pirolidin-2-on, { RS, RS, RS, RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2tf-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) - 4-fluormetil-pirolidin-2-on, (S)-1-((2S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) - 4-fluormetil-pirolidin-2-on, { R)-1-((2S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-27Jr-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) - 4- fluormetil-pirolidin-2-on,
3-({ RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-oksazolidin-2-on,
3- ( { 2RS, 3RS, HbRS) -2-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2tf-pirido[2 , l-a]izohinolin-3-il) - [1, 3]oksazinan-2-on,
1- ( { 2RS, 3RS, 111oRS) -2-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2i?-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) - 5- metil-pirolidin-2-on,
3- ( ( 2RS, 3RS, llbRS) -2-amino-9, 10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2ff-pirido[2 , l-a]izohinolin-3-il)-5-fluormetil-oksazolidin-2-on,
1- ( ( 2RS, 3RS, lIhRS) -2-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2 , l-a]izohinolin-3-il) - 3-metil-pirolidin-2-on,
3-(( 2RS, 3RS, llbRS)-2-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) - 5-metil-oksazolidin-2-on, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-11,naznačena time,što su odabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja:( RS, RS, RS)-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2tf-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanon,(-)-( S, S, S)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-piperidin-2-on,
1-({ RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2#-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-4-metil-pirolidin-2-on, ( RS, RS, RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l, 3, 4, 6, 7,11b-heksahidro-2tf-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il)-5,6-dihidro-l/J-piridin-2-on, (S,S,S)-3-(l,l-diokso[l,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoksi-l, 3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2,1-a] izohinolin-2-ilamin, { R)-1-( (S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -4-metil-pirolidin-2-on, ( S, S, S, S) -1-(2-amino-9,10-dimetoksi-l,3, 4, 6, 7 , 11b-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -4-metil-pirolidin-2-on,
1-(( RS, RS, RS)-2-amino-9,10-dimetoksi-l,3,4,6,7,11b-heksahidro-2#-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) -5-metil-piperidin-2-on, ( S)-1-((25,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2tf-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) - 4-fluormetil-pirolidin-2-on, ( R)-1-((2S/3S/llbS)-2-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,llb-heksahidro-2H-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) - 4- fluormetil-pirolidin-2-on,
3-(( 2RS, 3RS, llbRS)-2-amino-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7, llb-heksahidro-2ff-pirido[2, l-a]izohinolin-3-il) - 5- metil-oksazolidin-2-on, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I) kao što su definisana u bilo kojem od zahteva 1-13,naznačen time,što obuhvata pretvaranje jedinjenja formule A u kojoj su R<1>, R<2>,R<3>iR<4>definisani kao što je dato u zahtevu 1 i P označava pogodnu zaštitnu grupu koja štiti amino-grupu, u jedinjenje formule (I) u kojoj su R<1>, R<2>,R<3>iR<4>definisani kao što je dato u zahtevu 1.
15. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-13 kada su proizvedena pomoću postupka prema zahtevu 14.
16. Farmaceutske smeše koje sadrže jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-13 i farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili adjuvans.
17. Farmaceutske smeše prema zahtevu 16 za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje su u vezi sa DPP-IV.
18. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-13 za primenu kao terapeutski aktivne supstance.
19. Postupak za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje su u vezi sa DPP-IV kao što su dijabetes, dijabetes melitus koji ne zavisi od insulina, pogoršana tolerancija glukoze, zapaljiva bolest creva (utrobe), Colitis Ulcerosa, Kronova bolest (Morbus Crohn), hipertenzija, bolesti u kojima diuretički agens ima blagotvoran efekat, gojaznost, i/ili metabolički sindrom ili p-ćelijska zaštita,naznačen time,što obuhvata davanje jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-13 humanom biću ili životinj i.
20. Primena jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-13 za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje su u vezi sa DPP-IV.
21. Primena jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-13 za lečenje i/ili profilaksu dijabetesa, dijabetesa melitusa koji ne zavisi od insulina, pogoršane tolerancije glukoze, zapaljive bolesti creva (utrobe), Colitisa Ulcerosa, Kronove bolesti (Morbus Crohn), hipertenzije, bolesti u kojima diuretički agens ima blagotvoran efekat, gojaznosti, i/ili metaboličkog sindroma ili p-ćelijske zaštite.
22. Primena jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-13 za proizvodnju lekova za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje su u vezi sa DPP-IV.
23. Primena jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-13 za proizvodnju lekova za lečenje i/ili profilaksu dijabetesa, dijabetesa melitusa koji ne zavisi od insulina, pogoršane tolerancije glukoze, zapaljive bolesti creva (utrobe), Colitisa Ulcerosa, Kronove bolesti (Morbus Crohn), hipertenzije, bolesti u kojima diuretički agens ima blagotvoran efekat, gojaznosti, i/ili metaboličkog sindroma ili p-ćelijske zaštite.
YU20050939A 2003-06-20 2004-06-11 Derivati pirido /2,1-a/izohinolina kao dpp-iv inhibitori RS52397B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03013404 2003-06-20
PCT/EP2004/006355 WO2005000848A1 (en) 2003-06-20 2004-06-11 Pyrido` 2, 1-a - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050939A true RS20050939A (sr) 2008-06-05
RS52397B RS52397B (sr) 2013-02-28

Family

ID=33515111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20050939A RS52397B (sr) 2003-06-20 2004-06-11 Derivati pirido /2,1-a/izohinolina kao dpp-iv inhibitori

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7122555B2 (sr)
EP (1) EP1638970B1 (sr)
JP (1) JP4160616B2 (sr)
KR (1) KR100730867B1 (sr)
CN (1) CN100374439C (sr)
AR (1) AR044795A1 (sr)
AT (1) ATE489387T1 (sr)
AU (1) AU2004251830B8 (sr)
BR (1) BRPI0411713B8 (sr)
CA (1) CA2529443C (sr)
CO (1) CO5640155A2 (sr)
CR (1) CR8147A (sr)
CY (1) CY1111425T1 (sr)
DE (1) DE602004030244D1 (sr)
DK (1) DK1638970T3 (sr)
EA (1) EA009591B1 (sr)
EC (1) ECSP056240A (sr)
ES (1) ES2355105T3 (sr)
HR (1) HRP20110018T1 (sr)
IL (1) IL172618A (sr)
MA (1) MA27883A1 (sr)
MX (1) MXPA05013904A (sr)
MY (1) MY140039A (sr)
NO (1) NO332126B1 (sr)
NZ (1) NZ544221A (sr)
PL (1) PL1638970T3 (sr)
PT (1) PT1638970E (sr)
RS (1) RS52397B (sr)
SI (1) SI1638970T1 (sr)
TN (1) TNSN05320A1 (sr)
TW (1) TWI297011B (sr)
UA (1) UA82242C2 (sr)
WO (1) WO2005000848A1 (sr)
ZA (1) ZA200510298B (sr)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1723196A (zh) 2001-06-27 2006-01-18 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2518465A1 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0411509A (pt) * 2003-06-20 2006-07-25 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20060041309A (ko) 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EA013427B1 (ru) 2004-03-15 2010-04-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы дипептидилпептидазы
JP2008501714A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP4842963B2 (ja) * 2004-11-30 2011-12-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 糖尿病を処置するｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としての置換ベンゾキノリジン
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CN101277949A (zh) 2005-04-22 2008-10-01 阿兰托斯制药控股公司 二肽基肽酶-ⅳ抑制剂
DE602006002612D1 (de) 2005-05-24 2008-10-16 Hoffmann La Roche Herstellung von (s)-4-fluormethyl-dihydro-furan-2-on
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007017423A2 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
AU2006290205B2 (en) 2005-09-14 2012-12-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ES2354390T3 (es) 2006-04-11 2011-03-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos de uso del receptor gpr119 para identificar compuestos útiles para aumentar la masa ósea en un individuo.
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
BRPI0709984A2 (pt) 2006-04-12 2011-08-02 Probiodrug Ag inibidores de enzima
CN102838599A (zh) 2006-05-04 2012-12-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 多晶型
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007148185A2 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
EP2069343A2 (en) * 2006-09-15 2009-06-17 F. Hoffmann-Roche AG Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives by catalytic asymmetric hydrogenation of an enamine
WO2008031749A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives comprising optical resolution of an enamine
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
JP5523107B2 (ja) 2006-11-30 2014-06-18 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20090987A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
AU2008290582B2 (en) * 2007-08-17 2014-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
US20090105480A1 (en) 2007-08-30 2009-04-23 Ulrike Bromberger Process for the preparation of a dpp-iv inhibitor
US20090163718A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Stefan Abrecht PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRIDO[2,1-a] ISOQUINOLINE DERIVATIVES
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
MX370599B (es) * 2008-08-15 2019-12-18 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
BRPI0919288A2 (pt) 2008-09-10 2015-12-15 Boehring Ingelheim Internat Gmbh teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EA022310B1 (ru) 2008-12-23 2015-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Солевые формы органического соединения
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
PL2395983T3 (pl) 2009-02-13 2020-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania
NZ619520A (en) 2009-02-13 2015-06-26 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
MX2012002993A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
NZ599298A (en) 2009-11-27 2014-11-28 Boehringer Ingelheim Int Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
MX2012011631A (es) 2010-04-06 2013-01-18 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
NZ603319A (en) 2010-06-24 2015-04-24 Boehringer Ingelheim Int Diabetes therapy
MX2013003184A (es) 2010-09-22 2013-06-07 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de transtornos relacionados con el mismo.
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CA2841552C (en) 2011-07-15 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
HK1249847A1 (zh) 2015-03-09 2018-11-16 Intekrin Therapeutics, Inc. 用於治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或脂肪营养不良的方法
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
KR20200036808A (ko) 2017-04-03 2020-04-07 코히러스 바이오사이언시스, 인크. 진행성 핵상 마비 치료를 위한 PPARγ 작용제
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681956A (en) 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
GB9313913D0 (en) 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5455351A (en) * 1993-12-13 1995-10-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting piperazine compounds
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
EP2823812A1 (en) 1998-02-02 2015-01-14 Trustees Of Tufts College Dipeptidylpeptidase IV inhibitors for use in the treatment of Type II diabetes
DE19834591A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
GB9817118D0 (en) 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
AU6875800A (en) 1999-09-10 2001-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Heterocyclic compounds and process for the preparation thereof
AU1916401A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
AU2001228309A1 (en) 2000-01-24 2001-08-07 Novo-Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
JP2003523396A (ja) 2000-02-25 2003-08-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ベータ細胞変性の抑制
DK1308439T3 (da) * 2000-08-10 2009-01-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinderivater og anvendelse af disse som lægemidler
ATE407924T1 (de) 2000-10-06 2008-09-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Stickstoffhaltige, fünfgliedrige ringverbindungen
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP056240A (es) 2006-04-19
AR044795A1 (es) 2005-10-05
PL1638970T3 (pl) 2011-05-31
PT1638970E (pt) 2010-12-13
NO20055887L (no) 2006-01-19
HRP20110018T1 (hr) 2011-02-28
UA82242C2 (en) 2008-03-25
KR100730867B1 (ko) 2007-06-20
SI1638970T1 (sl) 2011-03-31
DK1638970T3 (da) 2011-01-03
JP2007506655A (ja) 2007-03-22
WO2005000848A1 (en) 2005-01-06
CR8147A (es) 2006-05-30
US7122555B2 (en) 2006-10-17
CY1111425T1 (el) 2015-08-05
US20040259903A1 (en) 2004-12-23
NZ544221A (en) 2009-05-31
RS52397B (sr) 2013-02-28
TWI297011B (en) 2008-05-21
TW200505919A (en) 2005-02-16
TNSN05320A1 (en) 2007-07-10
NO332126B1 (no) 2012-07-02
BRPI0411713B8 (pt) 2021-05-25
ATE489387T1 (de) 2010-12-15
MXPA05013904A (es) 2006-02-24
CN100374439C (zh) 2008-03-12
KR20060015656A (ko) 2006-02-17
HK1093503A1 (en) 2007-03-02
EP1638970A1 (en) 2006-03-29
CA2529443A1 (en) 2005-01-06
BRPI0411713A (pt) 2006-08-08
JP4160616B2 (ja) 2008-10-01
IL172618A (en) 2011-02-28
AU2004251830A1 (en) 2005-01-06
AU2004251830B2 (en) 2009-10-29
CO5640155A2 (es) 2006-05-31
ES2355105T3 (es) 2011-03-22
DE602004030244D1 (de) 2011-01-05
CN1809568A (zh) 2006-07-26
MA27883A1 (fr) 2006-05-02
IL172618A0 (en) 2006-04-10
BRPI0411713B1 (pt) 2018-07-10
EP1638970B1 (en) 2010-11-24
MY140039A (en) 2009-11-30
AU2004251830B8 (en) 2009-11-26
EA009591B1 (ru) 2008-02-28
CA2529443C (en) 2012-06-05
EA200501936A1 (ru) 2006-06-30
ZA200510298B (en) 2006-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS52397B (sr) Derivati pirido /2,1-a/izohinolina kao dpp-iv inhibitori
JP5823476B2 (ja) Ｎｋ１アンタゴニストとしてのピロリジンおよびピペリジンの誘導体
JP2010090163A (ja) Ｎｋ１アンタゴニスト
EP2522664A1 (en) Piperidine derivatives as NK1 antagonists
WO1998029117A1 (en) N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
EP1828188A1 (en) Bridged ring nk1 antagonists
EP0959882A1 (en) N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
HK1093503B (en) Pyrido` 2, 1-a - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors
US20190062305A1 (en) Pyridyl or pyrazinyl compounds carrying a methyl-bound alpha-amino acid amide group
KR20050023401A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서 사용가능한 3,6-이치환된아자비시클로 [3.1.0]헥산 유도체