ES2355137T3 - Procedimiento para la preparación de dispersiones de nano-partículas cristalinas. - Google Patents

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ES2355137T3 ES03738346T ES03738346T ES2355137T3 ES 2355137 T3 ES2355137 T3 ES 2355137T3 ES 03738346 T ES03738346 T ES 03738346T ES 03738346 T ES03738346 T ES 03738346T ES 2355137 T3 ES2355137 T3 ES 2355137T3
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de una dispersión de partículas nanocristalinas en un medio acuoso, que comprende combinar: a) una primera disolución que comprende una sustancia sustancialmente insoluble en agua en un disolvente orgánico miscible con el agua con; b) una fase acuosa que comprende agua y opcionalmente un estabilizante, para formar una dispersión de partículas amorfas; c) sonicar la dispersión de partículas amorfas durante un periodo suficiente para formar partículas nanocristalinas de la sustancia sustancialmente insoluble en agua; y opcionalmente, retirar el disolvente orgánico miscible con el agua; y d) en donde la concentración de la sustancia sustancialmente insoluble en agua en la disolución combinada y la fase acuosa después de la etapa (b) del procedimiento es 10 mM o menos.

Description

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una dispersión de nanopartículas cristalinas, particularmente una dispersión de nanopartículas cristalinas en un medio acuoso y más particularmente a un procedimiento para la preparación de una dispersión de nanopartículas cristalinas que comprende un compuesto farmacológicamente activo sustancialmente insoluble en agua en un medio acuoso. 5
Las dispersiones de un material sólido en un medio líquido son útiles en varias aplicaciones diferentes, que incluyen pinturas, tintas, dispersiones de pesticidas y otros productos agroquímicos, dispersiones de biocidas y dispersiones de compuestos farmacológicamente activos.
En el campo farmacéutico, muchos compuestos farmacológicamente activos tienen una solubilidad muy baja en el agua, lo que puede dar como resultado una baja biodisponibilidad cuando se administran tales 10 compuestos a un paciente. De manera general, la biodisponibilidad de tales compuestos se mejora mediante la reducción del tamaño de partícula del compuesto, particularmente hasta un tamaño submicrónico, dado que esto mejora la velocidad de disolución y, en consecuencia, la absorción del compuesto.
La formulación de un compuesto farmacológicamente activo como una suspensión acuosa, particularmente una suspensión con un tamaño de partícula submicrónico, posibilita la administración intravenosa del compuesto, 15 proporcionando de este modo una ruta alternativa de administración que puede aumentar la biodisponibilidad en comparación con la administración oral.
Se conoce en la técnica que la formación de suspensiones de nanopartículas cristalinas (nanocristales) mediante la precipitación directa es problemática. La rápida precipitación necesaria para conseguir un tamaño de partícula pequeño a menudo da como resultado inicialmente una suspensión de material amorfo. Aunque las 20 partículas amorfas a menudo cristalizarán a lo largo del tiempo, el lento crecimiento de los cristales tiende a dar como resultado la formación de cristales grandes con un tamaño de partícula de >1 micrómetro. Los intentos de precipitar material cristalino por precipitación directa son generalmente difíciles de controlar y dan como resultado la formación y crecimiento de cristales grandes (>1 micrómetro).
La patente de EE.UU. 4.826.689 describe un procedimiento para la preparación de partículas amorfas de un 25 sólido mediante la infusión de un líquido precipitante acuoso en una disolución del sólido en un líquido orgánico bajo condiciones controladas de temperatura y velocidad de infusión, controlándose de este modo el tamaño de partícula. La patente de EE.UU. 4.997.454 describe un procedimiento similar para la preparación de partículas amorfas en el que el líquido precipitante no es acuoso. La patente de EE.UU. 5.118.528 también describe un procedimiento para preparar una dispersión coloidal de partículas usando un procedimiento de precipitación con 30 disolvente/antidisolvente.
La patente de EE.UU. 5.780.062 describe un procedimiento para preparar pequeñas partículas estables, en el que una disolución de una sustancia en un disolvente orgánico es precipitada en una disolución acuosa que contiene complejos de polímero/amfifilo.
De manera general, la solubilidad amorfa de una sustancia es significativamente más alta que la solubilidad 35 cristalina de la sustancia. Por consiguiente, las partículas amorfas son propensas a velocidades más altas de crecimiento de partículas mediante mecanismos de crecimiento de partículas dirigidos por la solubilidad, tales como la maduración de Ostwald, en comparación con las partículas cristalinas. Por lo tanto, las suspensiones cristalinas tienden a ser estables durante significativamente más tiempo que las dispersiones de partículas amorfas, debido a que la maduración de Ostwald se produce a una velocidad más lenta en las partículas cristalinas. Las dispersiones 40 de partículas amorfas también son propensas a recristalizar como una forma cristalina más estable, dando como resultado el crecimiento incontrolado de cristales grandes.
Las solicitudes de patente internacional WO 98/23350 y WO 99/59709 describen procedimientos en los que un fundido de un compuesto orgánico se dispersa en un líquido para formar una emulsión. Después, la emulsión se somete a ultrasonidos para dar una dispersión cristalina. Las partículas preparadas usando el procedimiento son del 45 orden de 2 a 10 micrómetros.
Se conoce en la técnica que las dispersiones cristalinas obtenidas directamente por precipitación son influenciadas por la agitación de las disoluciones. Se conocen en la técnica diversos métodos de agitación (véase, por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 01/92293), por ejemplo, mezcla mecánica, vibración, tratamiento con microondas y sonicación. 50
La solicitud de patente internacional WO 96/32095 describe un procedimiento para la formación directa de cristales introduciendo una disolución de una sustancia en un disolvente en la forma de gotitas o como un chorro en un antidisolvente agitado. La agitación se lleva a cabo usando varias técnicas, que incluyen agitación ultrasónica. Los cristales resultantes tienen, de manera general, un diámetro mediano de masa de 1 a 6 micrómetros.
La patente de EE.UU. 5.314.506 describe un procedimiento de cristalización en el que un chorro de una disolución que contiene una sustancia se hace chocar con un segundo chorro que contiene un antidisolvente para la sustancia. La rápida mezcla producida por los chorros que chocan da como resultado una reducción de los cristales así formados en comparación con los procedimientos de cristalización lenta convencionales. Los cristales más pequeños descritos son de aproximadamente 3 micrómetros, y la mayoría están en el intervalo de 3 a 20 5 micrómetros.
La solicitud de patente internacional WO 00/44468 describe una modificación al aparato descrito en la patente de EE.UU. 5.314.506 en la que se aplica energía de ultrasonidos en el punto de choque de los dos chorros para potenciar adicionalmente la mezcla localizada, y se afirma que da la formación directa de cristales pequeños con un diámetro menor que 1 micrómetro. De manera general, las partículas cristalinas descritas tienen un tamaño 10 medio de 0,5 micrómetros.
La solicitud de patente internacional WO 00/38811 describe un aparato y procedimiento en el que se preparan partículas cristalinas adecuadas para inhalación mediante la precipitación de una sustancia desde una disolución usando un antidisolvente en una cámara de mezcla de celda de flujo en presencia de radiación ultrasónica en el punto de mezcla del sistema disolvente y antidisolvente. Este método da como resultado la 15 cristalización directa de partículas que tienen por lo general un tamaño medio de partícula de 4 a 10 micrómetros. Las solicitudes de patente internacional WO 02/00199 y WO 03/035035 describen modificaciones al procedi- miento descrito en la solicitud de patente internacional WO 00/38811 que reducen la aglomeración de cristales y permiten un aislamiento más eficaz de los cristales así formados.
En un nuevo método de obtención de nanopartículas cristalinas, Kasai et al (Jpn. J. Appl. Phys., 31, L1132 20 (1992)) precipitaron partículas mediante la adición gota a gota de una disolución en etanol de un compuesto orgánico (por lo general 50 µl con una concentración de 30 mM) en 10 ml de agua vigorosamente agitada, dando una concentración total de aproximadamente 0,15 mM. Después se continuó la agitación durante unos minutos y el tamaño de partícula obtenido fue aproximadamente 300 nm. Estos autores encontraron que el tamaño de partícula podría ser reducido mediante la precipitación a concentraciones aún más bajas. Mediante el mismo procedimiento, 25 Kasai et al (Bull Chem Soc Jpn, 71, 2597 (1998)) formaron suspensiones acuosas de nanocristales de perileno a concentraciones entre 2,5 y 20 µM. Sin embargo, tales bajas concentraciones requieren, de manera general, que la muestra sea concentrada, p.ej. por ultrafiltración, antes de su uso. Además, si la concentración inicial total de compuestos orgánicos es aumentada, entonces el tamaño de las partículas obtenidas por tales métodos es >1 µm. (véase p.ej. F. Ruch, E. Matijevic, Journal of Colloid and Interface Science, 229, 207 (2000)). 30
La patente europea EP 275 607 describe un procedimiento en el que se aplica energía de ultrasonidos a una suspensión de cristales en una fase líquida, siendo usados los ultrasonidos para fragmentar los cristales formados previamente. De manera general, el diámetro medio de volumen de los cristales resultantes fue 10 a 40 micrómetros.
La solicitud de patente de EE.UU. 2003/059472 describe un procedimiento para preparar nanopartículas de 35 tamaño submicrónico mediante liofilización por dispersión.
La solicitud de patente internacional WO 99/00113 describe composiciones y métodos útiles para la administración in vivo de agentes farmacológicamente activos sustancialmente insolubles en agua.
La solicitud de patente internacional WO 98/141 describe agentes farmacoló- gicamente activos estabilizados con proteínas, y métodos para la preparación de los mismos. 40
La formación de partículas orgánicas submicrónicas por precipitación en una emulsión se describe en el J. Dispersion Science and Technology, 15(1), 89-117 (1994), Brita Sjöstrom et al. Se describe un método para la preparación de partículas submicrónicas de fármacos escasamente solubles en agua por precipitación en emulsiones aceite en agua en el J. of Pharmaceutical Sciences, Vol. 82, págs. 584-589, Brita Sjöstrom et al. La solicitud de patente internacional WO 02/055059 describe un método para preparar suspensiones de partículas 45 submicrónicas.
Un método alternativo a la precipitación directa es reducir el tamaño de partícula del material antes de la suspensión, por ejemplo por molienda, como se describe en la patente de EE.UU. 5.145.684, sin embargo esto puede ser desventajoso, ya que puede ser difícil conseguir un tamaño de cristales suficientemente uniforme. Es particularmente importante que el tamaño de partícula en una dispersión de un compuesto farmacológicamente 50 activo sea tan uniforme como sea posible, debido a que es probable que una diferencia en el tamaño de partícula afecte a la biodisponibilidad y por tanto a la eficacia del compuesto. Además, si la dispersión se requiere para administración intravenosa, las partículas grandes en la dispersión pueden hacer que la dispersión sea inadecuada para este propósito, conduciendo posiblemente a efectos secundarios adversos o peligrosos.
Hay por lo tanto una necesidad de procedimientos alternativos que permitan que se formen nanocristales, 55 particularmente nanocristales menores que 500 nm, más particularmente menores que 400 nm, especialmente
menores que 280 nm y más especialmente menores que 250 nm, con una distribución de tamaños de partícula estrecha.
Los autores de la invención han encontrado, sorprendentemente, que se pueden preparar dispersiones de nanocristales en un medio acuoso usando un procedimiento de precipitación directa, en el que la cristalización es inducida por la aplicación de ultrasonidos. 5
Según la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una dispersión de partículas nanocristalinas en un medio acuoso, que comprende: combinar (preferiblemente bajo condiciones de mezcla rápida):
a) una primera disolución que comprende una sustancia sustancialmente insoluble en agua en un disolvente orgánico miscible con el agua con; 10
b) una fase acuosa que comprende agua y opcionalmente un estabilizante, para formar una dispersión de partículas amorfas; y
c) sonicar la dispersión de partículas amorfas durante un periodo suficiente para formar partículas nanocristalinas de la sustancia sustancialmente insoluble en agua; y opcionalmente, retirar el disolvente orgánico miscible con el agua; y 15
d) en donde la concentración de la sustancia sustancialmente insoluble en agua en la disolución combinada y la fase acuosa después de la etapa (b) del procedimiento es 10 mM o menos.
En esta memoria descriptiva, por nanopartículas cristalinas o nanocristales o partículas nanocristalinas, los autores de la invención se refieren a partículas cristalinas con un tamaño de partícula menor que un micrómetro.
Los cristales en la dispersión tienen preferiblemente un tamaño medio de partícula menor que 1 µm, y más 20 preferiblemente menor que 500 nm. Se prefiere especialmente que los cristales en la dispersión tengan un tamaño medio de partícula de 10 a 500 nm, más particularmente de 10 a 280, más particularmente de 30 a 280 nm, especialmente de 50 a 250 nm y aún más especialmente de 100 a 200 nm. Por el término "tamaño medio de partícula" usado en la presente memoria se quiere decir el diámetro hidrodinámico medio de una partícula (por ejemplo las partículas cristalinas o amorfas presentes en la dispersión) medido usando técnicas convencionales, por 25 ejemplo por dispersión dinámica de la luz usando un aparato BeckmanCoulter N4 plus. La dispersión dinámica de la luz permite determinar el coeficiente de difusión D, a partir del cual se puede calcular el diámetro hidrodinámico usando la ecuación de Stoke-Einstein: D=kT/(3πηdH), donde k es la constante de Boltzmann, T la temperatura, η la viscosidad del disolvente y dH el diámetro hidrodinámico (por ejemplo como se describe en "Introduction to Colloid and Surface Chemistry", D. J. Shaw, Butterworths, 1980). Los cristales también pueden ser examinados 30 adecuadamente, y su tamaño y forma determinados usando Criomicroscopía Electrónica de Transmisión, por ejemplo un Zeiss EM 902 (véase por ejemplo H. Mohwald, Y. Talmon, Current Opinion in Colloid and Interface Science, 2, 129 (1997)). Las condiciones de microscopía adecuadas se describen en la presente memoria en la sección de los Ejemplos.
Las partículas nanocristalinas preparadas de acuerdo con la presente invención exhiben una distribución de 35 tamaños de partícula estrecha, mediante lo cual se quiere decir que en general el 99% (en una base de volumen) de las partículas están dentro de ± 150 nm del diámetro hidrodinámico medio. La distribución de tamaños de partícula se puede calcular por desconvolución, usando por ejemplo el algoritmo CONTIN y un índice de refracción de las partículas supuesto de 1,59.
Las partículas nanocristalinas preparadas de acuerdo con el presente procedimiento están sustancialmente 40 exentas de material no cristalino, mediante lo cual se quiere decir que las partículas nanocristalinas son al menos 70, 80, 85, 90, 95, 99% y particularmente 100% cristalinas. El grado de cristalinidad se puede determinar usando técnicas conocidas adecuadas, por ejemplo análisis por cristalografía de rayos X y/o calorimetría de barrido diferencial (DSC) y/o espectroscopía Raman.
La sustancia sustancialmente insoluble en agua en la primera disolución es preferiblemente una sustancia 45 orgánica sustancialmente insoluble en agua. Por sustancialmente insoluble se quiere decir una sustancia que tiene una solubilidad en el agua a 25ºC menor que 0,5 mg/ml, preferiblemente menor que 0,1 mg/ml y especialmente menor que 0,05 mg/ml
La solubilidad de la sustancia en agua se puede medir mediante el uso de una técnica convencional. Por ejemplo, se prepara una disolución saturada de la sustancia por adición de una cantidad en exceso de la sustancia a 50 agua a 25ºC y se deja equilibrar la disolución durante 48 horas. Los sólidos en exceso se eliminan por centrifugación o filtración y se determina la concentración de la sustancia en agua mediante una técnica analítica adecuada, tal como HPLC.
El procedimiento de acuerdo con la presente invención se puede usar para preparar dispersiones acuosas de partículas nanocristalinas de un amplio intervalo de sustancias sustancialmente insolubles en agua. Las 55
sustancias adecuadas son aquellas de las que se sabe que pueden cristalizar en al menos un sistema disolvente-no disolvente. Las sustancias adecuadas incluyen, pero no se limitan a, pigmentos, pesticidas, herbicidas, fungicidas, biocidas industriales, cosméticos y compuestos farmacológicamente activos.
Un aspecto adicional de la invención comprende partículas nanocristalinas de una sustancia preparadas por el procedimiento de la presente invención. 5
En una realización preferida, la sustancia sustancialmente insoluble en agua es un compuesto farmacológicamente activo sustancialmente insoluble en agua. Numerosas clases de compuestos farmacológicamente activos son adecuadas para el uso en la presente invención, incluyendo, pero no limitados a, agentes anticancerosos sustancialmente insolubles en agua, esteroides, preferiblemente glucocorticosteroides (especialmente glucocorticosteroides antiinflamatorios, por ejemplo budesonida), agentes antihipertensivos (por 10 ejemplo felodipina o prazosin), beta-bloqueantes (por ejemplo pindolol o propanolol), inhibidores de la ACE, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, agentes hipolipidémicos, aniticoagulantes, antitrombóticos, agentes antifúngicos (por ejemplo griseofulvina), agentes antivirales, antibióticos, agentes antibacterianos (por ejemplo ciprofloxacina), agentes antipsicóticos, antidepresivos, sedantes, anestésicos, agentes antiinflamatorios (por ejemplo ketoprofeno), antihistaminas, hormonas (por ejemplo testosterona), inmunomodifi- cadores o agentes 15 contraceptivos. Los ejemplos particulares de compuestos farmacológicamente activos sustancialmente insolubles en agua incluyen agentes anticancerosos tales como bicalutamida, antagonistas de los receptores de la angiotensina II tales como candesartán cilexetil, agentes antihipertensivos tales como felodipina y moduladores del CB1 (conocidos como antagonistas o agonistas inversos) útiles en el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátricos y neurológicos, por ejemplo los descritos en la patente europea EP 656354, la solicitud de patente internacional WO 20 00/46209, la solicitud de patente internacional WO 01/70700, los documentos PCT con números de solicitud PCT/GB 02/05736 y PCT/GB 02/05742.
Disolvente orgánico miscible con el agua
El disolvente orgánico miscible con el agua de la primera fase es preferiblemente miscible con el agua en todas las proporciones. El disolvente orgánico miscible con el agua también debe ser un disolvente para la sustancia 25 sustancialmente insoluble en agua. El disolvente orgánico miscible con el agua se selecciona de tal modo que la sustancia sustancialmente insoluble en agua tiene una solubilidad suficiente en el disolvente orgánico miscible con el agua para permitir que se forme un precipitado de la sustancia sustancialmente insoluble en agua cuando la primera disolución se combina con la fase acuosa. Adecuadamente, la sustancia sustancialmente insoluble en agua tiene una solubilidad de 10 mg/l o más en el disolvente orgánico miscible con el agua. 30
De manera general, se prefiere que la concentración de la sustancia sustancialmente insoluble en agua en el disolvente orgánico miscible con el agua sea tan alta como sea posible para ayudar a la precipitación eficaz y reducir la cantidad de disolvente orgánico requerida. La concentración superior de la sustancia sustancialmente insoluble en agua en el disolvente orgánico miscible con el agua se determina mediante la solubilidad de la sustancia en el disolvente. Sin embargo, los autores de la invención han encontrado que se puede usar un amplio 35 intervalo de concentraciones en el presente procedimiento. Por regla general, es adecuada una concentración de la sustancia sustancialmente insoluble en agua de 1% en peso o más en el disolvente orgánico.
La sustancia sustancialmente insoluble en agua se debe disolver totalmente en el disolvente orgánico miscible con el agua. La presencia de partículas de la sustancia sustancialmente insoluble en agua puede dar como resultado un control deficiente de la distribución de tamaños de partícula en la dispersión. 40
Si se requiere, la solubilidad de la sustancia sustancialmente insoluble en agua en el disolvente orgánico miscible con el agua puede ser incrementada calentando una mezcla de la sustancia sustancialmente insoluble en agua y el disolvente orgánico miscible con el agua para proporcionar una disolución. La disolución se mantiene después a temperatura elevada hasta que es combinada con la fase acuosa en el procedimiento.
Como se comprenderá, la selección del disolvente orgánico miscible con el agua será dependiente de la 45 naturaleza de la sustancia sustancialmente insoluble en agua. Cuando la sustancia sustancialmente insoluble en agua sea un compuesto orgánico, el disolvente orgánico miscible con el agua debe tener una constante dieléctrica lo suficientemente baja para ser capaz de disolver la sustancia sustancialmente insoluble en agua. Los disolventes miscibles con el agua adecuados para disolver una sustancia orgánica sustancialmente insoluble en agua incluyen un alcohol miscible con el agua, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol terc-50 butílico, etilenglicol o propilenglicol; dimetilsulfóxido; dimetilformamida; N-metilpirrolidona; un éter miscible con el agua, por ejemplo, tetrahidrofurano; un nitrilo miscible con el agua, por ejemplo, acetonitrilo; una cetona miscible con el agua, por ejemplo, acetona o metiletilcetona; dimetilacetamida o una mezcla de dos o más de los disolventes orgánicos miscibles con el agua mencionados anteriormente.
Precipitación 55
En el presente procedimiento, la primera disolución y la fase acuosa se pueden combinar, por ejemplo, añadiendo la primera disolución a la fase acuosa, o añadiendo la fase acuosa a la primera disolución, o combinando
la primera disolución y la fase acuosa de manera sustancialmente simultánea bajo condiciones que promuevan la formación de una dispersión de partículas amorfas. De manera conveniente, la primera disolución y la fase acuosa se pueden combinar añadiendo la primera disolución a la fase acuosa con una mezcla rápida.
Preferiblemente, la primera disolución y la fase acuosa se mezclan rápidamente durante la combinación para promover un alto grado de turbulencia y la formación de una dispersión uniforme de partículas amorfas. 5
En una realización de la presente invención, la mezcla rápida de la primera disolución y la fase acuosa se consigue de manera conveniente por sonicación durante la combinación. Alternativamente, se pueden usar otros métodos de agitación conocidos en la técnica, a condición de que la velocidad de agitación sea lo suficientemente alta para dar como resultado partículas amorfas, preferiblemente con un tamaño de partícula de <1 µm. Los ejemplos de métodos adecuados que se pueden usar para mezclar rápidamente la primera disolución y la fase 10 acuosa incluyen la agitación rápida durante la mezcla usando agitación convencional para promover turbulencia durante la combinación. Alternativamente, la primera disolución y la fase acuosa se pueden combinar por mezcla de chorros, por ejemplo usando el aparato descrito en la patente de EE.UU. 5.314.506 o la solicitud de patente internacional WO 00/44468, a condición de que las condiciones de precipitación se controlen para dar una dispersión inicial de partículas amorfas. La precipitación también se puede realizar usando un procedimiento 15 discontinuo, en el que un lote del primer líquido se combina con un volumen fijo de la fase acuosa en un recipiente de mezcla adecuado. Alternativamente, la combinación se puede realizar en una base continua o semicontinua usando, por ejemplo, una celda de flujo como medio para mezclar una corriente fluente de la primera disolución con una corriente fluente de la fase acuosa. La dispersión resultante de partículas amorfas se puede recoger después en un (unos) recipiente(s) corriente abajo para la sonicación posterior y la conversión en la suspensión de partículas 20 nanocristalinas.
Como se discute en la presente memoria, las condiciones de precipitación se deben controlar para proporcionar una dispersión amorfa de partículas tras la combinación de la primera disolución y la fase acuosa. Por "dispersión amorfa de partículas" se quiere decir una dispersión de partículas amorfas en un medio líquido que está sustancialmente exento de partículas cristalinas cuando la primera disolución y la fase acuosa son combinadas. Los 25 Inventores han encontrado que la presencia de incluso pequeñas cantidades de material cristalino en la dispersión amorfa antes de la sonicación promueve la formación de cristales grandes durante la sonicación posterior, impidiendo de este modo la formación de la dispersión uniforme deseada de partículas nanocristalinas. Adecuadamente, la suspensión de partículas amorfas debe contener menos que 0,01% en peso, particularmente menos que 0,001% y más particularmente menos que 0,0001% en peso de partículas cristalinas para evitar la 30 formación indeseable de cristales grandes durante las etapas posteriores del procedimiento. Por ejemplo, la dispersión inicial de partículas amorfas podría contener de 0,00001 a 0,0001% en peso de material cristalino, aunque, como se menciona anteriormente, se prefiere que no esté presente material cristalino detectable. La “pureza” requerida (es decir, la no cristalinidad) de la dispersión amorfa inicial será evidenciada por la posterior etapa de sonicación en el procedimiento. Si está presente material cristalino, la sonicación dará como resultado el 35 crecimiento indeseable de partículas grandes (> 1 micrómetro) en lugar de las partículas nanocristalinas requeridas.
Las condiciones de precipitación requeridas para la formación de una dispersión amorfa de partículas dependerá hasta cierto punto de, por ejemplo, el material particular, el disolvente usado, el aparato de precipitación particular usado y el método para agitar/combinar la primera disolución y la fase acuosa. Las condiciones de precipitación rápida usadas en el presente procedimiento favorecen la formación de partículas amorfas 40 cinéticamente estables. Las condiciones requeridas se pueden determinar usando experimentación de rutina para optimizar las condiciones de precipitación para la formación de partículas amorfas.
Los Inventores han encontrado que cuando la primera disolución se añade a la fase acuosa o viceversa la concentración final de la sustancia sustancialmente insoluble en agua en la disolución combinada tiene influencia en la formación de una dispersión amorfa. De manera general, una concentración de la sustancia sustancialmente 45 insoluble en agua de aproximadamente 10 mM o menos en la disolución combinada y la fase acuosa minimizará la formación de material cristalino (como se entenderá, las concentraciones molares usadas en la presente memoria se refieren a una concentración molar por litro). Unas concentraciones más altas de la sustancia sustancialmente insoluble en agua pueden dar como resultado la formación de material cristalino en la dispersión formada durante la precipitación. 50
Por consiguiente, en una realización de la presente invención, la concentración de la sustancia sustancialmente insoluble en agua es de 0,2 a 10 mM, particularmente de 0,5 a 5 mM y más particularmente de 0,5 a 3 mM, especialmente de aproximadamente 1 mM, en donde la concentración se refiere a la concentración molar de la sustancia sustancialmente insoluble en agua de la primera disolución y la fase acuosa combinadas (y donde concentración aquí se refiere a la cantidad total de sustancia presente en los líquidos combinados, incluyendo las 55 partículas amorfas suspendidas y cualquier parte de la sustancia que pueda estar disuelta en el medio líquido combinado).
En una realización preferida, la primera disolución y la fase acuosa se combinan rápidamente. Los Inventores han encontrado que la combinación rápida promueve la formación de partículas amorfas pequeñas
(generalmente de un tamaño de nanopartícula). Por lo tanto, en las realizaciones donde, por ejemplo, la primera disolución se añade a una fase acuosa agitada, se prefiere que la primera disolución se añada a la fase acuosa como una única carga de material, en lugar de como una infusión lenta dentro de la fase acuosa. A pequeña escala, esto se puede conseguir simplemente vertiendo toda la primera disolución directamente en la fase acuosa agitada. En una escala más grande, la adición rápida se puede conseguir bombeando la primera disolución en la fase acuosa a una alta velocidad de transferencia de masa. Preferiblemente, la combinación de la primera disolución y la fase acuosa tiene lugar en menos que 1 minuto, más preferiblemente menos que 30 segundos y particularmente menos que 10 segundos, más particularmente menos que 5 segundos, por ejemplo de 1 a 10 segundos) de tal modo que la combinación es sustancialmente instantánea.
El tamaño de partícula de las partículas amorfas formadas por la precipitación inicial no necesita ser menor que 1 micrómetro. Sin embargo, se prefiere que el tamaño de partícula de las partículas amorfas sea similar al de las nanopartículas cristalinas requeridas. Por consiguiente, se prefiere que la combinación de la primera disolución y la fase acuosa produzca una dispersión uniforme de partículas amorfas con un tamaño medio de partícula menor que 1 µm y más preferiblemente menor que 500 nm. Se prefiere especialmente que las partículas amorfas tengan un 5 tamaño medio de partícula de 10 a 500 nm, particularmente de 10 a 280 nm, más particularmente de 30 a 280 nm, más especialmente de 50 a 250 nm y aún más especialmente de 100 a 200 nm.
La temperatura durante la precipitación no se considera que sea crítica, y se puede llevar a cabo de manera conveniente a aproximadamente la temperatura ambiente (por ejemplo, 15 a 25ºC), aunque se pueden usar temperaturas más altas o más bajas si se requiere. Sin embargo, en realizaciones de la invención puede ser 10 ventajoso enfriar la fase acuosa para aumentar la relación entre la solubilidad amorfa y la cristalina, aumentando así la supersaturación y la velocidad de nucleación para obtener partículas más pequeñas, como se discute más adelante en relación con la sonicación.
Por consiguiente, en una realización particular de la invención, el primer líquido se combina con la fase acuosa bajo condiciones de alta turbulencia (por ejemplo por agitación rápida, sonicación o por una combinación de 15 agitación rápida y sonicación), en donde la combinación tiene lugar rápidamente (preferiblemente en menos que 30 segundos, más preferiblemente menos que 10 segundos, por ejemplo de 1 a 10 segundos), y en donde la concentración final de la sustancia sustancialmente insoluble en agua en la primera disolución y fase acuosa combinadas es 10 mM o menos (preferiblemente menos que 5 mM y particularmente una concentración final de aproximadamente 1 mM). Los Inventores han encontrado que estas condiciones promueven la formación de una 20 dispersión uniforme de partículas amorfas con un tamaño medio de partícula menor que 1 micrómetro.
Algunas partículas precipitarán y formarán una dispersión uniforme de partículas amorfas sin necesidad de un estabilizante en la fase acuosa. Sin embargo, los autores de la invención han encontrado que las partículas amorfas a menudo se agregan tras la precipitación o durante la sonicación posterior, a menos que esté presente un estabilizante en la fase acuosa. 25
Los estabilizantes adecuados para la prevención de la agregación de partículas en dispersiones son muy conocidos por los expertos en la técnica. Los estabilizantes adecuados incluyen dispersantes y tensioactivos que pueden ser aniónicos, catiónicos o no iónicos. Los dispersantes adecuados incluyen un dispersante polimérico, por ejemplo una polivinilpirrolidona, un poli(alcohol vinílico) o un derivado de la celulosa, particularmente un derivado de la celulosa soluble en agua o dispersable en agua, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, 30 etilhidroxietilcelulosa o carboximetilcelulosa. Un dispersante polimérico preferido es la polivinilpirrolidona (PVP). Se puede usar un amplio intervalo de polímeros de PVP, por ejemplo una PVP con un peso molecular en el intervalo de 10.000 a 100.000 Daltons, tal como de 50.000 a 60.000. Los tensioactivos aniónicos adecuados incluyen alquil- o arilsulfatos, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio. Otros tensioactivos iónicos adecuados incluyen, por ejemplo, alquil- y arilcarboxilatos, por ejemplo, miristato de sodio o de potasio o laurato de sodio; di-alquilsulfosuccinatos, 35 particularmente di-alquil(4-12C)sulfosucci- natos, tales como dioctilsulfosuccinato de sodio, calcio o potasio (p.ej. Docusato de sodio o Aerosol OT) o diamilsulfosuccinato de sodio (Aerosol AY); o sales de ácidos biliares, tales como sales de ácido desoxicólico, ácido taurocólico o ácido glicocólico, por ejemplo una sal de sodio de un ácido biliar, tal como taurocolato de sodio, desoxicolato de sodio o glicocolato de sodio; Los agentes tensioactivos catiónicos adecuados incluyen compuestos de amonio cuaternario y aminas grasas. Los tensioactivos catiónicos particulares 40 incluyen compuestos de alquilamonio (por ejemplo alquil(8-22C)amonio, particularmente compuestos de alquil(8-20C)amonio, tales como haluros) que incluyen, por ejemplo, cloruro de laurilamonio; compuestos de alquiltrimetilamonio (por ejemplo alquil(8-22C)trimetilamonio, particularmente compuestos de alquil(8-20C)trimetilamonio, tales como haluros), por ejemplo bromuro de cetiltrimetilamonio (Cetramida), bromuro de trimetiltetradecilamonio (Miristamida) o bromuro de lauriltrimetilamonio (Lauramida); haluros de benzalconio (tales 45 como haluros de alquil(8-20C)bencildimetilamonio, particularmente haluros de alquil(8-18C)bencildimetilamonio y mezclas de los mismos), por ejemplo cloruro de benzalconio; o compuestos de alquilpiridinio tales como compuestos de alquil(8-20C)piridinio, por ejemplo cloruro o bromuro de cetilpiridinio.
Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen monoésteres de sorbitán que pueden o no contener residuos de polioxietileno (por ejemplo tensioactivos de Tween tales como Tween 20, Tween 40, Tween 60 y Tween 50 80), éteres formados entre alcoholes grasos y polioxietilenglicoles, glicoles de polioxietileno-polipropileno, un aceite
de ricino etoxilado (por ejemplo Cremophor EL), aceite de ricino hidrogenado etoxilado, ácido esteárico 12 OH etoxilado (por ejemplo Solutol HS15). Tensioactivos no iónicos adecuados adicionales incluyen por ejemplo copolímeros de óxido de etileno-óxido de propileno, particularmente copolímeros de bloques (poloxámeros) tales como Pluronic, Tetronic o tensioactivos de Lutrol tales como Lutrol F68 o Lutrol F127; o un éster de ácido graso y sorbitán polietoxilado tal como Polysorbate 80. Son bien conocidos por los expertos en la técnica otros tensioactivos 5 adecuados, y se pueden seleccionar de manera correspondiente. Tensioactivo adicionales que pueden ser adecuados para el uso en la presente invención incluyen, por ejemplo, los tensioactivos enumerados en la patente de EE.UU. 6.383.471, Tabla 1.
La fase acuosa puede contener un único estabilizante o una mezcla de dos o más estabilizantes. En una realización preferida, la fase acuosa contiene un dispersante polimérico y un tensioactivo amfifílico, que puede ser 10 no iónico, aniónico o catiónico. En particular, una combinación de un dispersante polimérico y un tensioactivo aniónico, por ejemplo una polivinilpirrolidona y dodecilsulfato de sodio.
En los casos en que el material sustancialmente insoluble en agua sea un compuesto farmacológicamente activo, se prefiere que el estabilizante sea un material farmacéuticamente aceptable.
En una realización alternativa, el estabilizante se puede añadir a la primera disolución antes de su 15 combinación con la fase acuosa. Los estabilizantes adecuados son como los descritos anteriormente en la presente memoria.
Opcionalmente, se puede añadir un estabilizante adicional a la dispersión después de la precipitación de las partículas amorfas en la fase acuosa para proporcionar una inhibición adicional de la agregación de partículas en la dispersión. También se puede(n) añadir estabilizante(s) a la dispersión final de partículas nanocristalinas después de 20 la sonicación si se requiere, por ejemplo para inhibir la aglomeración de los nanocristales.
De manera general, es deseable minimizar la cantidad de estabilizante presente, particularmente cuando el material sustancialmente insoluble en agua es un compuesto farmacológicamente activo, para minimizar los posibles efectos secundarios asociados con el estabilizante y/o para minimizar las interacciones con el compuesto farmacológicamente activo que puedan ser perjudiciales para la eficacia del compuesto. Por consiguiente, se 25 prefiere generalmente que la cantidad de estabilizante sea la mínima que se requiera para estabilizar las partículas amorfas y/o la dispersión final de partículas nanocristalinas. De manera general, la fase acuosa contendrá de 0,001 a 2% en peso, particularmente de 0,01 a 1% en peso, preferiblemente de 0,05 a 0,5% en peso y especialmente de 0,1 a 0,2% en peso de estabilizante. Cuando se usa un tensioactivo, se prefiere que el tensioactivo esté presente en una concentración por debajo de la concentración de micelas crítica para evitar la solubilización de los nanocristales 30 en el medio líquido.
En una realización de la invención, la fase acuosa contiene un dispersante polimérico y un tensioactivo amfifílico, por ejemplo una polivinilpirrolidona y dodecilsulfato de sodio. El tensioactivo amfifílico está presente en una concentración que está por encima de la concentración de asociación crítica con el dispersante polimérico, pero en una concentración que está por debajo de la concentración de micelas crítica. Esto permite que se formen 35 agregados de polímero-amfífilo, como se describe en la patente de EE.UU. 5.780.062. Por consiguiente, en esta realización se puede usar el procedimiento descrito en la patente de EE.UU. 5.780.062, a condición de que las condiciones de precipitación se controlen para dar una dispersión inicial de partículas amorfas como la requerida por la presente invención. La concentración de asociación crítica del tensioactivo en un sistema polímero-tensioactivo se puede determinar usando métodos conocidos (por ejemplo como se describe en E. D. Goddard, Colloids and 40 Surfaces, 19, 255 (1986)). Por ejemplo, cuando el tensioactivo es dodecilsulfato de sodio (SDS) y el polímero es PVP la concentración de asociación crítica del SDS es 3 mM. Por consiguiente, en esta realización la concentración de SDS debe estar entre la concentración de asociación crítica (aproximadamente 3 mM) y la concentración de micelas crítica (aproximadamente 8 mM).
En una realización preferida de la invención, la fase acuosa contiene un dispersante polimérico y un 45 tensioactivo amfifílico, por ejemplo una polivinilpirrolidona y dodecilsulfato de sodio. En esta realización el tensioactivo está presente en una concentración que está por debajo de la concentración de asociación crítica con el dispersante polimérico y un tensioactivo aniónico. Así, en el caso en que la fase acuosa contiene una polivinilpirrolidona y dodecilsulfato de sodio, la concentración de SDS está por debajo de 3 mM, por ejemplo 0,1 a 2,8 mM, particularmente aproximada- mente 0,25 mM. Los autores de la invención han encontrado que esta 50 realización proporciona una dispersión particularmente estable de partículas amorfas, mientras que se usa sólo una pequeña cantidad de estabilizante.
Como se mencionó anteriormente, la combinación de la primera disolución y la fase acuosa en el procedimiento de acuerdo con la presente invención da como resultado una precipitación muy rápida, sustancialmente instantánea, de las partículas del material sustancialmente insoluble en agua para dar partículas del 55 tamaño deseado con una distribución de tamaños de partícula estrecha. La sonicación prolongada de esta suspensión da como resultado la formación de nanocristales del tamaño deseado con una distribución de tamaños de partícula similarmente estrecha.
Sin el deseo de estar atado a ninguna teoría, se piensa que la formación de la suspensión inicial de partículas amorfas después de la combinación de la primera disolución con la fase acuosa promueve la posterior formación de una dispersión uniforme de partículas nanocristalinas durante la sonicación posterior. De manera general, la solubilidad amorfa de un material es más alta que la solubilidad cristalina, por ejemplo, en el caso de la felodipina la solubilidad cristalina es 2 µM, en comparación con una solubilidad amorfa de aproximadamente 24 µM. 5 Se piensa que la presencia de la dispersión de partículas amorfas durante la sonicación proporciona un reservorio de material en disolución para la etapa de cristalización y de este modo mantiene un nivel alto y constante de supersaturación en relación con la solubilidad cristalina, debido a la más alta solubilidad amorfa. El alto y relativamente constante grado de supersaturación proporcionado por la presencia de las partículas amorfas proporciona unas condiciones favorables para la formación de un gran número de núcleos primarios tras la 10 aplicación de los ultrasonidos a la dispersión de partículas amorfas. Se piensa que el mantenimiento del alto nivel y relativamente constante estado de supersaturación durante la sonicación promueve una nucleación primaria continuada, y por tanto favorece el crecimiento de grandes números de pequeñas nanopartículas cristalinas. Se piensa que el alto grado de nucleación inducido por la sonicación y durante la cristalización promueve la formación de partículas cristalinas con un tamaño de partícula uniforme como resultado del relativamente constante nivel de 15 supersaturación. Durante el procedimiento de sonicación, se piensa que el material amorfo se consume gradualmente según se disuelve en el medio líquido y se reprecipita como nanopartículas cristalinas.
En los procedimientos de precipitación convencionales que dan dispersiones cristalinas directamente, la formación inicial de partículas cristalinas da como resultado, de manera general, una reducción en el grado de supersaturación y promueve el rápido crecimiento de los cristales iniciales formados, favoreciendo de este modo la 20 formación de cristales más grandes (generalmente de tamaño micrónico). De manera similar, si la dispersión inicial de partículas amorfas también contiene material cristalino, los cristales presentes darán como resultado generalmente el rápido crecimiento de cristales grandes durante la sonicación en lugar de las nanopartículas cristalinas requeridas acordes con la presente invención.
Sonicación 25
Por sonicación, los autores de la invención se refieren a la aplicación de ultrasonidos a la mezcla que resulta de la combinación de la primera disolución y la fase acuosa.
De acuerdo con el procedimiento de la presente invención, la combinación de la primera disolución y la fase acuosa con una mezcla rápida da como resultado un precipitado inicial de partículas amorfas del compuesto sustancialmente insoluble en agua, en el que (en las realizaciones preferidas) las partículas amorfas tienen un 30 tamaño de partícula <1 µm.
Después de que la combinación se ha completado, la mezcla es sonicada hasta que se produce la cristalización del precipitado amorfo. Un periodo suficiente para sonicar la mezcla después de la combinación es, por lo tanto, un periodo suficiente para la conversión sustancialmente completa de las partículas amorfas en partículas cristalinas (por ejemplo para la conversión de 70, 80, 90, 95 o 95% de las partículas amorfas en nanopartículas 35 cristalinas). Un periodo suficiente adecuado es, por ejemplo, al menos 10 minutos, particularmente al menos 20 minutos, tal como de 10-200 minutos, preferiblemente 20 a 200 minutos, más preferiblemente 10-120 minutos y especialmente 20-100 minutos. Se apreciará que el tiempo requerido puede depender de varios factores, por ejemplo la naturaleza del compuesto escasamente soluble en agua, la frecuencia de los ultrasonidos, el volumen de las disoluciones usadas y la energía de salida del equipo de sonicación. 40
La frecuencia de los ultrasonidos se debe seleccionar para promover la cristalización de la suspensión de partículas amorfas. De manera general, es adecuada una frecuencia de aproximadamente 16 kHz o más, por ejemplo en el intervalo de 20 a 100 kHz, más particularmente de 20 a 50 kHz. La potencia requerida dependerá del volumen de la suspensión a la cual se aplican los ultrasonidos. De manera general, es adecuada una potencia de aproximadamente 5 W o superior, por ejemplo de 5 a 5000 W, particularmente de 200 a 4000 W. La intensidad de la 45 energía de ultrasonidos puede ser ajustada entre amplios límites.
Los ultrasonidos se pueden aplicar usando métodos bien conocidos. Por ejemplo, los ultrasonidos se pueden aplicar directamente por medio de, por ejemplo, una sonda o cuerno ultrasónico situado en el medio líquido. Alternativamente, los ultrasonidos se pueden aplicar por medio de un baño ultrasónico o ser acoplados al recipiente que contiene las partículas amorfas por medio de un dispositivo de acoplamiento, tal como la transmisión desde un 50 transductor de ultrasonidos en la suspensión por medio de una sonda llena de fluido en el recipiente que contiene la suspensión.
El equipo de sonicación adecuado es bien conocido por los expertos en la técnica, y se puede seleccionar de manera correspondiente. Convenientemente, a una escala de laboratorio, se puede usar un equipo de sonicación con una frecuencia de ultrasonicación de 35 kHz y una potencia de salida de 285 W, por ejemplo un Elma 55 Transsonic Bath T460/H. A una escala no de laboratorio se podría usar un sonorreactor, por ejemplo de AEA Technology, tal como el descrito en la patente británica GB 2.276.567.
La temperatura durante la sonicación no se considera que sea crítica, y generalmente será adecuada una temperatura por debajo de 50 ºC. Sin embargo, los autores de la invención han encontrado que las bajas temperaturas favorecen, de manera general, la formación de partículas cristalinas más pequeñas. Por consiguiente, en una realización de la presente invención, la temperatura durante la sonicación de la dispersión amorfa es menor que 50ºC, particularmente menor que 45ºC, por ejemplo de 0 a 45ºC, preferiblemente de 1 a 35ºC y especialmente 5 5 a 10ºC. Sin el deseo de estar atado a ninguna teoría, se piensa que las temperaturas más bajas dan como resultado un nivel más alto de supersaturación durante la sonicación y aumentan el grado de nucleación primaria durante la sonicación, dando de este modo un número más alto de partículas cristalinas más pequeñas.
Opcionalmente, el disolvente orgánico miscible con el agua se puede retirar de la dispersión después de la cristalización. Los métodos adecuados para retirar el disolvente orgánico miscible con el agua son bien conocidos e 10 incluyen evaporación, por ejemplo, mediante calentamiento de la dispersión a vacío, ósmosis inversa, diálisis, ultrafiltración o filtración de flujo transversal.
Si se desea, la dispersión se puede concentrar después de la cristalización retirando el exceso de agua de la dispersión, por ejemplo por evaporación.
Se pueden añadir componentes adicionales opcionales a los medios líquidos usados en la presente 15 invención para modificar las propiedades según se requiera, por ejemplo a la primera disolución, la fase acuosa, la dispersión de partículas amorfas o a la dispersión de partículas nanocristalinas. Los ejemplos de tales componentes incluyen agentes modificadores de la viscosidad, amortiguadores, agentes enmascaradores del sabor, antioxidantes, conservantes, aditivos para ajustar el pH o colorantes. Los componentes adicionales se pueden añadir antes o, más preferiblemente, después de la precipitación de las partículas. 20
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una dispersión de partículas nanocristalinas de una sustancia farmacológicamente activa sustancialmente insoluble en agua en un medio acuoso, que comprende:
combinar (preferiblemente con una mezcla rápida):
(a) una primera disolución que comprende la sustancia farmacológicamente activa sustancialmente 25 insoluble en agua en un disolvente orgánico miscible con el agua con
(b) una fase acuosa que comprende agua y opcionalmente un estabilizante, para formar una dispersión de partículas amorfas; y
(c) sonicar la dispersión de partículas amorfas durante un periodo suficiente para formar partículas nanocristalinas de la sustancia farmacológicamente activa sustancialmente insoluble en agua; y opcionalmente, 30 retirar el disolvente orgánico miscible con el agua; y
d) en donde la concentración de la sustancia sustancialmente insoluble en agua en la disolución combinada y la fase acuosa después de la etapa (b) del procedimiento es 10 mM o menos.
Esta realización de la presente invención proporciona dispersiones de cristales nanocristalinos de una sustancia sólida farmacológicamente activa sustancialmente insoluble en agua en un medio acuoso. Las condiciones 35 adecuadas del procedimiento para esta realización son como se describieron anteriormente en la presente memoria.
Si se requiere, las partículas nanocristalinas presentes en la dispersión preparada según la presente invención se pueden aislar del medio acuoso después de la cristalización (o retirada del disolvente orgánico miscible con el agua). Las partículas nanocristalinas se pueden separar usando técnicas convencionales, por ejemplo, por centrifugación, ósmosis inversa, filtración a través de membranas, liofilización o secado por pulverización. El 40 aislamiento de las partículas nanocristalinas es útil cuando las partículas comprenden un compuesto farmacológicamente activo sustancialmente insoluble en agua, dado que esto permite lavar los cristales y volverlos a suspender en un medio acuoso estéril, para dar una suspensión adecuada para la administración a un mamífero de sangre caliente (especialmente un ser humano), por ejemplo, por administración oral o parenteral (p.ej., intravenosa). Puede que sea preferible no aislar los cristales sino que, en lugar de eso, usar la dispersión así 45 formada, por ejemplo porque el aislamiento de los cristales de una sustancia particular dé como resultado la formación de agregados fuertemente unidos.
En otra realización de la presente invención, el procedimiento se realiza bajo condiciones estériles, proporcionando de este modo directamente una dispersión estéril que se puede administrar a un mamífero de sangre caliente, como se ha descrito anteriormente, sin necesidad de etapas adicionales de purificación o 50 esterilización. Alternativamente, la dispersión se puede filtrar de modo estéril después de la cristalización y la retirada opcional del disolvente orgánico miscible con el agua, para llevar a la formación de una suspensión estéril.
Las partículas nanocristalinas de un material farmacológicamente activo preparadas usando el presente procedimiento también se pueden usar en otras formulaciones farmacéuticas, que incluyen, pero no se limitan a, composiciones mezcladas en seco tales como formulaciones de cápsulas y comprimidos de compresión directa; y 55
formulaciones de liberación controlada o sostenida en las que las partículas están dispersas dentro de una matriz adecuada, por ejemplo en una matriz hinchable por el agua o erosionable por el agua o una matriz polimérica biodegradable.
El procedimiento de acuerdo con la presente invención puede ser útil para promover la cristalización de ciertos materiales que son difíciles de cristalizar usando métodos de cristalización convencionales. Es bien sabido 5 que algunas sustancias son muy difíciles de cristalizar a partir de una disolución, y a menudo se requiere mucho error final de ensayo para obtener un procedimiento que proporcione un material en forma cristalina. Las condiciones únicas de supersaturación constante proporcionadas por la presencia de la dispersión amorfa de la presente invención pueden proporcionar nanocristales de un material que no podría ser cristalizado usando los métodos de cristalización convencionales conocidos. Los nanocristales resultantes preparados usando la presente invención se 10 pueden usar entonces como cristales de siembra para promover la cristalización en procedimientos de cristalización más convencionales. Por ejemplo, la preparación de un compuesto farmacéutico cristalino es a menudo ventajosa, debido a que puede permitir preparar el compuesto en una forma altamente pura. Una forma cristalina también puede ofrecer otras ventajas, tales como estabilidad y ventajas relativas al manejo del material.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una(s) partícula(s) 15 nanocristalina(s) de una sustancia sustancialmente insoluble en agua obtenible por el procedimiento de acuerdo con la presente invención como cristales de siembra en un procedimiento de cristalización. Los procedimientos de cristalización adecuados en los que se pueden usar los cristales de siembra son bien conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, sistemas que inducen la supersaturación por enfriamiento lento, evaporación o la adición de un antidisolvente. 20
Procedimiento
En los siguientes Ejemplos, la sonicación se llevó a cabo usando un Elma Transsonic Bath T460/H con un volumen de 2,75 litros, un consumo de energía de 285 W y una frecuencia de ultrasonicación de 35 kHz.
Las imágenes mostradas en la sección de los Ejemplos y el análisis del estado cristalino o amorfo de las partículas se tomaron con crio-TEM (Criomicroscopía Electrónica de Transmisión) usando suspensiones de 25 nanopartículas no diluidas a 25ºC en CEVS (Sistema de Vitrificación Controlada del Entorno). Las muestras se aplicaron como una película fina sobre una placa de metal revestida con una película polimérica porosa, se vitrificaron en etano líquido a -170ºC y se estudiaron a la temperatura de ebullición del nitrógeno en un Zeiss EM 902 (voltaje del acelerador 80 kV).
Los diámetros hidrodinámicos medios de las partículas referidos son números de intensidad ponderada 30 obtenidos a partir de medidas de dispersión dinámica de la luz usando un N4 Plus Beckman Coulter y el instrumento Brookhaven Fiber-Optic Quasi-Elastic Light Scattering (FOQELS).
Ejemplos
La presente invención será ilustrada ahora, pero no limitada, por los siguientes ejemplos.
En los ejemplos la polivinilpirrolidona usada fue PVP K30 (de BASF) que tiene un peso molecular medio 35 ponderal de 57000. En todos los ejemplos se usó dodecilsulfato de sodio junto con la PVP como estabilizante. La concentración de SDS usada fue 0,25 mM en la fase acuosa.
Ejemplo 1- Felodipina
Se preparó una disolución de Felodipina 100 mM en dimetilacetamida. 0,010 ml de esta disolución se añadieron rápidamente a 0,990 ml de una disolución acuosa que contenía 0,2% en peso de polivinilpirrolidona y 0,25 40 mM de dodecilsulfato de sodio bajo sonicación. La sonicación fue continuada durante 30 minutos. Las partículas resultantes fueron cristalinas, con un diámetro hidrodinámico medio de 165 nm (no se observó cambio en el tamaño de partícula a lo largo de 2 horas). Las imágenes por crio-TEM de las partículas se muestran en la Figura 1a.
Ejemplo Comparativo 1
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 pero la sonicación fue interrumpida directamente después de 45 mezclar las dos disoluciones. El procedimiento produjo partículas amorfas con un diámetro hidrodinámico medio de partícula de aproximadamente 170 nm. El tamaño de partícula se incrementó debido a la maduración de Ostwald a lo largo de un periodo de 1 hora, de 170 a 250 nm, y después de 2 horas el tamaño fue 370 nm. Una imagen por crio-TEM de las partículas, tomada aproximadamente 20 minutos después de la mezcla, se muestra en la Figura 1b.
Ejemplo 2 - Candesartán cilexetil 50
Se preparó una disolución de Candesartán cilexetil 100 mM en dimetilacetamida. 0,010 ml de esta disolución se añadieron rápidamente a 0,990 ml de una disolución acuosa que contenía 0,2% en peso de
polivinilpirrolidona y 0,25 mM de dodecilsulfato de sodio bajo sonicación. La sonicación fue continuada durante 75 minutos. Las partículas resultantes fueron cristalinas, con un diámetro hidrodinámico medio de 170 nm.
Ejemplo Comparativo 2
Se repitió el Ejemplo 2, excepto que la sonicación fue interrumpida directamente después de mezclar las dos disoluciones. Se obtuvieron partículas amorfas con un diámetro hidrodinámico medio de 70 nm. 5
Ejemplo 3: N'-[(1E)-(1-bencil-1H-indol-3-il)metilen]benzohidrazida
Se preparó una disolución de N'-[(1E)-(1-bencil-1H-indol-3-il)metilen]benzo- hidrazida (disponible en el mercado en Interchim, Francia) 100 mM en dimetilacetamida. 0,010 ml de esta disolución se añadieron rápidamente a 0,990 ml de una disolución acuosa que contenía 0,2% en peso de polivinilpirrolidona y 0,25 mM de dodecilsulfato de sodio bajo sonicación. La sonicación fue continuada durante 80 minutos. Las partículas resultantes fueron 10 cristalinas, con un diámetro hidrodinámico medio de 160 nm.
Ejemplo Comparativo 3
Se repitió el Ejemplo 3, excepto que la sonicación fue interrumpida directamente después de mezclar las dos disoluciones. Se obtuvieron partículas amorfas estables con un diámetro hidrodinámico medio de 90 nm. No se observó material cristalino. 15
Ejemplo 4: Bicalutamida
Se preparó una disolución de bicalutamida 100 mM en dimetilsulfóxido. 0,020 ml de esta disolución se añadieron rápidamente a 1,980 ml de una disolución acuosa que contenía 0,01% en peso de polivinilpirrolidona (PVP) y 0,25 mM de dodecilsulfato de sodio bajo sonicación. La sonicación fue continuada durante 45 minutos. Después de la sonicación, se añadieron 475 µl de una disolución que contenía 1% en peso de PVP para elevar la 20 concentración de PVP a 0,2% en peso. Las partículas resultantes fueron cristalinas, con un diámetro hidrodinámico medio de 190 nm, y el tamaño de partícula permaneció constante durante al menos 1 hora.
Ejemplo Comparativo 4
Se repitió el Ejemplo 4, excepto que la sonicación fue interrumpida directamente después de mezclar las dos disoluciones. La concentración de PVP fue elevada después a 0,2% en peso directamente después de la 25 sonicación, y se obtuvieron nanopartículas amorfas con un diámetro hidrodinámico medio de aproximadamente 190 nm. Se observó que el tamaño de partícula se incrementó a lo largo de un periodo de 1 hora, de 190 a 300 nm (probablemente como resultado de la maduración de Ostwald).
Ejemplo 5: 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)4-metil-N-piperidin-1-il-1H-pirazol-3-carboxamida
Se preparó una disolución de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-N-piperidin-1-il-1H-pirazol-3-30 carboxamida (descrita en la patente europea EP 656 354) 100 mM en dimetilacetamida. 0,010 ml de esta disolución se añadieron rápidamente a 0,990 ml de una disolución acuosa que contenía 0,2% en peso de polivinilpirrolidona (PVP) y 0,25 mM de dodecilsulfato de sodio (SDS) bajo sonicación. La sonicación fue continuada durante 75 minutos. Las partículas resultantes fueron cristalinas, con un diámetro hidrodinámico medio de 275 nm. El tamaño de partícula permaneció constante durante al menos 2,5 horas. 35
Ejemplo Comparativo 5
Se repitió el Ejemplo 5, excepto que la sonicación fue interrumpida directamente después de mezclar las dos disoluciones. Se obtuvieron nanopartículas amorfas con un diámetro hidrodinámico medio de aproximadamente 220 nm. Se observó que el tamaño de partícula se incrementó (probablemente debido a la maduración de Ostwald) a lo largo de un periodo de 2,5 horas, de 220 a 340 nm. 40
Ejemplo 6: 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-N-piperidin-1-il-1H-pirazol-3-carboxamida
Se preparó una disolución 100 mM de 5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-N-piperidin-1-il-1H-pirazol-3-carboxamida (descrita en la solicitud de patente internacional WO 00/46209) en dimetilacetamida. 0,010 ml de esta disolución se añadieron rápidamente a 0,990 ml de una disolución acuosa que contenía 0,2% en peso de polivinilpirrolidona y 0,25 mM de dodecilsulfato de sodio bajo sonicación. La sonicación fue continuada durante 35 45 minutos. Las partículas resultantes fueron cristalinas, con un diámetro hidrodinámico medio de 190 nm. El tamaño de partícula permaneció constante durante al menos 1,5 horas.
Ejemplo Comparativo 6
En otro experimento donde la sonicación fue interrumpida directamente después de mezclar las dos disoluciones, se obtuvieron nanopartículas amorfas con un diámetro hidrodinámico medio de aproximadamente 280 50
nm. El tamaño de partícula se incrementó debido a la maduración de Ostwald a lo largo de un periodo de 1,5 horas, de 280 a 480 nm.
Ejemplo 7: 5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-ilpirazina-2-carboxamida
Se preparó una disolución 100 mM de 5,6-bis(4-clorofenil)-N-piperidin-1-ilpirazina-2-carboxamida en dimetilacetamida (descrita en el documento PCT GB 02/05736). 0,010 ml de esta disolución se añadieron 5 rápidamente a 0,990 ml de una disolución acuosa que contenía 0,2% en peso de polivinilpirrolidona y 0,25 mM de dodecilsulfato de sodio bajo sonicación. La sonicación fue continuada durante 60 minutos. Las partículas resultantes fueron cristalinas, con un diámetro hidrodinámico medio de 170 nm. El tamaño de las nanopartículas cristalinas permaneció constante durante al menos 1,5 horas.
Ejemplo Comparativo 7 10
Se repitió el Ejemplo 7, excepto que la sonicación fue interrumpida directamente después de mezclar las dos disoluciones. Se obtuvieron nanopartículas amorfas con un diámetro hidrodinámico medio de aproximadamente 210 nm. El tamaño de partícula se incrementó (probablemente como resultado de la maduración de Ostwald) a lo largo de un periodo de 1,5 horas, de 210 a 260 nm.
Breve Descripción de las Figuras 15
La Figura 1a muestra imágenes de crio-TEM de nanocristales de Felodipina preparados usando el procedimiento acorde con la presente invención.
La Figura 1b muestra imágenes de crio-TEM de partículas amorfas de Felodipina preparadas según el Ejemplo Comparativo 1.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la preparación de una dispersión de partículas nanocristalinas en un medio acuoso, que comprende combinar:
    a) una primera disolución que comprende una sustancia sustancialmente insoluble en agua en un disolvente orgánico miscible con el agua con;
    b) una fase acuosa que comprende agua y opcionalmente un estabilizante, para formar una dispersión 5 de partículas amorfas;
    c) sonicar la dispersión de partículas amorfas durante un periodo suficiente para formar partículas nanocristalinas de la sustancia sustancialmente insoluble en agua; y opcionalmente, retirar el disolvente orgánico miscible con el agua; y
    d) en donde la concentración de la sustancia sustancialmente insoluble en agua en la disolución 10 combinada y la fase acuosa después de la etapa (b) del procedimiento es 10 mM o menos.
  2. 2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que las partículas nanocristalinas tienen un tamaño medio de partícula de 50 a 250 nm.
  3. 3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que la sustancia sustancialmente insoluble en agua es un compuesto farmacológicamente activo sustancialmente insoluble en agua. 15
  4. 4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la concentración de la sustancia sustancialmente insoluble en agua en la disolución y la fase acuosa combinadas después de la etapa (b) es de 0,5 a 3 mM.
  5. 5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la fase acuosa contiene un estabilizante.
  6. 6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que el estabilizante comprende un dispersante polimérico y un 20 tensioactivo amfifílico.
  7. 7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que el estabilizante comprende un dispersante polimérico y un tensioactivo aniónico.
  8. 8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que el dispersante polimérico es polivinilpirrolidona y el tensioactivo aniónico es dodecilsulfato de sodio. 25
  9. 9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el tensioactivo amfifílico está en una concentración por debajo de la concentración de asociación crítica entre el amfifílico-polímero.
  10. 10. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la combinación de la primera disolución y la fase acuosa se lleva a cabo con una mezcla rápida.
  11. 11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que la mezcla rápida comprende sonicación durante la 30 combinación.
  12. 12. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la combinación de la primera disolución y la fase acuosa se lleva a cabo en menos que 30 segundos.
  13. 13. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la primera disolución se añade a la fase acuosa. 35
  14. 14. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la dispersión de partículas amorfas formadas después de la combinación de la primera disolución y la fase acuosa es sonicada durante al menos 10 minutos.
  15. 15. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la dispersión de partículas amorfas formadas después de la combinación de la primera disolución y la fase acuosa es sonicada 40 de 20 a 100 minutos.
  16. 16. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sonicación tiene lugar a una temperatura por debajo de 50ºC.
  17. 17. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además aislar las partículas nanocristalinas del medio acuoso. 45
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Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL160103A0 (en) * 2001-08-06 2004-06-20 Astrazeneca Ab Aqueous dispersion comprising stable nanoparticles of a water-insoluble active substance and an excipient like middle chain triglycerides (mct)
GB0230087D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0230088D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0302672D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302671D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302673D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US20050008691A1 (en) * 2003-05-14 2005-01-13 Arturo Siles Ortega Bicalutamide compositions
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2527033A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulators
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7326706B2 (en) * 2003-08-15 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazine modulators of cannabinoid receptors
FR2861992B1 (fr) * 2003-11-10 2007-07-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide.
IL160858A (en) * 2004-03-14 2015-09-24 Adama Makhteshim Ltd Nano-pesticide pesticide preparation and process for preparation
WO2005123721A2 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous and polymorphic forms of candesartan cilexetil
EP1775285B1 (en) * 2004-07-14 2011-08-24 Sumitomo Chemical Company, Limited Method of crystallizing bicalutamide
WO2006069098A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate bicalutamide formulations
EP1835890A2 (en) * 2005-01-06 2007-09-26 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate candesartan formulations
EP1868577A4 (en) * 2005-04-15 2009-12-09 Reddys Lab Inc Dr Lacidipine PARTICLE
JP2007038117A (ja) * 2005-08-02 2007-02-15 Fujifilm Holdings Corp 粒子製造方法
JP2009519125A (ja) * 2005-12-13 2009-05-14 コミッサリア タ レネルジー アトミーク ナノメータ規模及びサブマイクロメータ規模の微粒子の浮遊体を生成するためのデバイス及び方法
US7803818B2 (en) * 2005-12-21 2010-09-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of 1,2-dihydropyridine compound
WO2007103711A2 (en) * 2006-03-01 2007-09-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Polymorphic forms of rimonabant
KR20090049089A (ko) * 2006-09-05 2009-05-15 아스트라제네카 아베 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 약학 조성물
US20080217583A1 (en) * 2006-10-20 2008-09-11 James Hayes Aerosol formulations comprising semiconductor nanocrystal compositions and methods of making the same
JP5004333B2 (ja) * 2006-12-08 2012-08-22 日機装株式会社 ナノオーダ粒子製造装置
US20100068287A1 (en) * 2007-02-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Process for Preparation of a Stable Dispersion of Solid Amorphous Submicron Particles in an Aqueous Medium
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
JP5428058B2 (ja) * 2007-12-28 2014-02-26 ライオン株式会社 微粒化エラグ酸化合物の製造方法
KR20100052262A (ko) * 2008-11-10 2010-05-19 (주)아모레퍼시픽 난용성 약물의 나노입자를 포함하는 분말의 제조방법, 그에의해 제조된 분말 및 이를 포함하는 약학적 조성물
HUP0900384A2 (en) * 2009-06-19 2011-01-28 Nangenex Nanotechnologiai Zartkoerueen Muekoedoe Reszvenytarsasag Nanoparticulate olmesartan medoxomil compositions
EP2442794A1 (en) * 2009-06-19 2012-04-25 Nanoform Hungary Ltd. Nanoparticulate telmisartan compositions and process for the preparation thereof
HUP0900376A2 (en) * 2009-06-19 2011-01-28 Nangenex Nanotechnologiai Zartkoerueen Muekoedoe Reszvenytarsasag Nanoparticulate candesartan cilexetil composition
RU2411133C1 (ru) * 2009-08-07 2011-02-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Новые Энергетические Технологии" Вещество метки подлинности банкнот, ценных бумаг и документов и способ его приготовления
GB0918431D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Prosonix Ltd Process for improving crystallinity
US8920682B2 (en) * 2010-03-19 2014-12-30 Eastern Michigan University Nanoparticle dispersions with ionic liquid-based stabilizers
BR112012033806B1 (pt) * 2010-06-30 2019-10-15 Unilever N.V. Composição na forma de partícula compreendendo polímero hidrofóbico e composto fenólico, método para preparação da composição e uso da composição
CN102048702B (zh) * 2010-12-03 2012-05-23 山东大学 一种联苯双酯纳米结晶制剂及其制备方法
CN102746215A (zh) * 2011-04-18 2012-10-24 张兆勇 一种制备高纯度盐酸贝尼地平的方法
US20140031557A1 (en) * 2011-04-18 2014-01-30 Hefeibeinie Medical Technology Company, Ltd. Method for purification of calcium channel blockers of dihydorpyridine type and preparation of nanoparticles thereof
WO2013041944A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of micronized candesartan cilexetil
AU2012332894A1 (en) * 2011-10-31 2014-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Nano-suspension process
CN102846554B (zh) * 2012-09-28 2014-11-26 山东大学 一种h2纳米结晶制剂及其制备方法
KR102045732B1 (ko) * 2012-12-28 2019-11-18 엘지디스플레이 주식회사 온도감응형 계면활성제를 이용한 수용성 나노입자의 제조방법
CN103145594B (zh) * 2013-03-26 2014-12-17 四川农业大学 一种制备氟苯尼考微晶体的方法
EP3118276A4 (en) * 2014-03-10 2017-10-25 The University of Tokyo Water-dispersible amorphous particles and method for preparing same
JPWO2016098785A1 (ja) * 2014-12-15 2017-09-21 エム・テクニック株式会社 有機物微粒子の製造方法及び有機物微粒子の改質方法
CN107541209B (zh) * 2016-06-28 2020-09-01 苏州大学 一种将油相纳米粒子转移至水相的方法
CN109020807B (zh) * 2017-06-09 2022-06-24 鲁南制药集团股份有限公司 一种肉豆蔻酸钠晶型及其制备方法
CN107595772B (zh) * 2017-09-26 2020-09-18 山东省药学科学院 一种他克莫司纳米混悬滴眼液的制备方法
CN108383887A (zh) * 2018-03-14 2018-08-10 广东润华药业有限公司 一种替米考星纳米结晶的制备方法
CN109260159B (zh) * 2018-11-29 2021-07-23 沈阳药科大学 一种含有艾地苯醌的药物组合物及其制备方法
CA3230398A1 (en) * 2021-08-31 2023-03-09 Natsar Pharmaceuticals, Inc. Intravenous formulations of rk-33
EP4706636A3 (en) 2023-01-18 2026-04-22 Nanoform Finland Oyj A method for crystallization of active pharmaceutical ingredients
CN116650449A (zh) * 2023-05-16 2023-08-29 天津大学 一种粒度可调的吸入型布地奈德超细晶体制备方法
CN117466872A (zh) * 2023-10-12 2024-01-30 天津大学 一种坎地沙坦酯纳米晶体的制备方法
WO2025262137A1 (en) * 2024-06-21 2025-12-26 Nanoform Finland Oyj Formulations comprising crystalline nanosized encorafenib

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348385A (en) * 1980-11-17 1982-09-07 Mobay Chemical Corporation Flowable pesticides
DE3119383A1 (de) * 1981-05-15 1982-12-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von feinverteilten, pulverfoermigen carotinodpraeparaten
JPS5851934A (ja) * 1981-09-21 1983-03-26 Kingo Yoshida 超音波によるアモルフアス物質製造法
US4610868A (en) * 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
CA1282405C (en) * 1984-05-21 1991-04-02 Michael R. Violante Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
FR2608988B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
SE8700213L (sv) 1987-01-21 1988-07-22 Nobel Kemi Ab Sett att framstella kristallina substanser
JP3003148B2 (ja) 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
JPH03188438A (ja) 1989-12-18 1991-08-16 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
ES2078447T3 (es) * 1990-06-15 1995-12-16 Merck & Co Inc Un procedimiento de cristalizacion para mejorar la estructura y el tamaño de los cristales.
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
MX9201782A (es) 1991-04-19 1992-10-01 Sandoz Ag Particulas de sustancias biologicamente activas, sustancialmente insolubles en agua, proceso para su produccion y composicion farmaceutica que las contiene.
AU671965B2 (en) * 1991-12-05 1996-09-19 Alfatec-Pharma Gmbh Pharmaceutically Applicable Nanosol and Process for Preparing The Same
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5674514A (en) 1992-09-21 1997-10-07 Ciba-Geigy Corporation Storage stable pesticidal aqueous emulsions
US5468604A (en) * 1992-11-18 1995-11-21 Eastman Kodak Company Photographic dispersion
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DE19609538A1 (de) * 1996-03-11 1997-09-18 Basf Ag Feinverteilte Carotinoid- und Retinoidsuspensionen und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB2276567B (en) 1993-04-03 1996-11-27 Atomic Energy Authority Uk Processing vessel
GB9319129D0 (en) * 1993-09-15 1993-11-03 Dowelanco Ltd Storage and dilution of stable aqueous dispersions
SE9303281D0 (sv) * 1993-10-07 1993-10-07 Astra Ab New formulation
SE9403846D0 (sv) * 1994-11-09 1994-11-09 Univ Ohio State Res Found Small particle formation
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US5665331A (en) * 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
SE9501384D0 (sv) 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
TW493991B (en) 1995-05-08 2002-07-11 Novartis Ag Pharmaceutical composition for oral administration of active agent having low water solubility and process for preparation of the same
AU6546496A (en) 1995-07-26 1997-02-26 Nanosystems L.L.C. Methacrylate backbone surfactants in nanoparticulate formulations
TW487582B (en) * 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
EP0862420A4 (en) 1995-10-13 1999-11-03 Penn State Res Found SYNTHESIS OF DRUG SPRAY DRUG NANOPARTICLES
AU4807197A (en) * 1996-10-03 1998-04-24 Paul Bunn Hydrophilic microparticles and methods to prepare same
GB9624615D0 (en) 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Chrystallisation process
PT1023050E (pt) * 1997-06-27 2013-12-04 Abraxis Bioscience Llc Novas formulações de agentes farmacológicos, métodos para a sua preparação e métodos para a sua utilização
FR2766368B1 (fr) * 1997-07-24 2000-03-31 Univ Claude Bernard Lyon Procede de preparation de nanocapsules de type vesiculaire, utilisables notamment comme vecteurs colloidaux de principes actifs pharmaceutiques ou autres
GB9810859D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Zeneca Ltd Crystallisation process
DE19856432A1 (de) 1998-12-08 2000-06-15 Basf Ag Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
GB9828721D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
TR200101891T2 (tr) * 1999-01-29 2001-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Sonik etkili jet kristalleşme aparat ve cihazı.
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
HK1045646A1 (zh) 1999-05-21 2002-12-06 Abraxis Bioscience, Llc 蛋白質穩定化的藥理學活性劑，其製備方法及其使用方法
GB9925934D0 (en) * 1999-11-03 1999-12-29 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
DZ3335A1 (fr) 2000-03-23 2001-09-27 Solvay Pharm Bv Derives de 4,5-dihydro-1h-pyrazole ayant une activite antagoniste de cb1
AU2001264402A1 (en) 2000-05-31 2001-12-11 Universiteit Leiden Methods for identifying crystallization conditions for biomolecules
GB0016040D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
GB0016002D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
US7037528B2 (en) * 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
NZ526608A (en) 2000-12-22 2006-06-30 Baxter Int Method for preparing submicron particle suspensions
IL160103A0 (en) * 2001-08-06 2004-06-20 Astrazeneca Ab Aqueous dispersion comprising stable nanoparticles of a water-insoluble active substance and an excipient like middle chain triglycerides (mct)
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
GB0125604D0 (en) 2001-10-25 2001-12-19 Glaxo Group Ltd Novel process
SE0104330D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104332D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0302673D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302672D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302671D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations

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