ES2340261T3

ES2340261T3 - Composicion estable que comprende particulas en una matriz acuosa congelada.

Info

Publication number: ES2340261T3
Application number: ES02773797T
Authority: ES
Inventors: James E. Kipp; Mark J. Doty; Christine L. Rebbeck; Sean Brynjelsen; Jamie Teresa Konkel
Original assignee: Baxter International Inc
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 2001-10-19
Filing date: 2002-10-18
Publication date: 2010-06-01
Anticipated expiration: 2022-10-18
Also published as: AU2002337894B2; JP2005506999A; IL161290A0; EP1435909B1; US20060222710A1; DE60234618D1; MXPA04003675A; US7112340B2; EP1435909A1; CA2463313A1; US20030077329A1; WO2003035031A1; US20060222711A1; ATE450250T1; DK1435909T3

Abstract

Composición de una suspensión de un agente farmacéutico orgánico poco soluble en agua que comprende partículas del compuesto y un excipiente en una cantidad del 0,001% al 20% con respecto al peso total de la composición suspendida en una matriz acuosa congelada, caracterizada porque el excipiente incluye dos o más modificadores superficiales seleccionados de entre agentes tensioactivos aniónicos, agentes tensioactivos catiónicos, agentes tensioactivos no iónicos y modificadores biológicos activos superficiales, donde los modificadores biológicos activos superficiales se seleccionan de entre el grupo consistente en albúmina, caseína, heparina, hirudina u otras proteínas, y caracterizada porque más del 99% aproximadamente de las partículas tiene un tamaño de partícula inferior a 5 micras.

Description

Composición estable que comprende partículas en una matriz acuosa congelada.

Antecedentes de la invención Campo técnico

La presente invención describe una composición de una suspensión estable de un compuesto poco soluble en agua que comprende partículas del compuesto suspendido en una matriz acuosa congelada y el método para su preparación. La composición es estable durante un período de tiempo prolongado, preferentemente seis meses o más.

Antecedentes de la técnica

Cada vez se formulan más compuestos farmacéuticos poco solubles o insolubles en soluciones acuosas. Estos compuestos representan un desafío en cuanto a su administración en forma inyectable. Los medicamentos insolubles en agua pueden tener ventajas significativas cuando se formulan como suspensión estable de partículas submicrométricas. El control exacto del tamaño de partícula es esencial para la seguridad y el uso eficaz de estas formulaciones. Las partículas deben tener un diámetro inferior a siete micras para pasar de forma segura a través de los capilares sin causar embolias (Allen y col., 1987; Davis and Taube, 1978; Schroeder y col., 1978; Yokel y col., 1981). Una solución a este problema es la producción de partículas extremadamente pequeñas del candidato a medicamento insoluble y la creación de una suspensión microparticulada o nanoparticulada. De esta forma, los medicamentos que antes no se podían formular en un sistema basado en agua se pueden obtener adecuadamente para la administración intravenosa. Adecuadamente, para la administración intravenosa es necesario un pequeño tamaño de partícula (< 7 \mum), baja toxicidad (a partir de componentes de formulación tóxicos o disolventes residuales) y biodisponibilidad de las partículas del medicamento después de la administración.

Las suspensiones también pueden ser adecuadas para la administración oral, intramuscular, pulmonar, tópica o subcutánea. Cuando se administran por estas vías, puede resultar conveniente un tamaño de partícula en el rango de 5 a 100 micras.

Las suspensiones pueden carecer de la suficiente estabilidad física y química cuando se almacenan durante un período de tiempo prolongado. La inestabilidad física se produce cuando las partículas se agregan formando partículas más grandes, lo cual es resultado, en general, de un tamaño de partícula pequeño. Se puede producir una maduración de Ostwald-Mie debido al pequeño radio de las partículas y al incremento concomitante de la actividad superficial, por tanto en la solubilidad. En particular, las nanopartículas tienen una muy alta relación superficie:volumen, lo que mejora su velocidad de disolución y solubilidad. Como consecuencia, las partículas se pueden solubilizar en la suspensión, lo que viene seguido de una recristalización para formar cristales grandes. La agregación y el crecimiento de los cristales resultan en suspensiones de nanopartículas con un tamaño de partícula más grande y variable. Las suspensiones con partículas superiores a 7 \mum ya no son adecuadas para la administración intravenosa.

En suspensión, el ingrediente activo puede experimentar también una degradación y, con el tiempo, resultar en una actividad reducida debido a la interacción con el medio de suspensión. Una ligera disolución puede acelerar incluso la degradación del ingrediente activo. La velocidad de degradación química depende del tamaño de partícula, de la solubilidad intrínseca y de la naturaleza química del ingrediente activo.

Es muy conveniente disponer de una preparación farmacéutica de una suspensión acuosa con una larga vida útil, preferentemente de seis meses como mínimo, en términos de estabilidad tanto física como química.

Se han descrito en la técnica anterior varios métodos para limitar la agregación y el crecimiento de los cristales de nanopartículas en suspensión para mejorar su estabilidad física así como su vida útil. Un método incluye el paso de añadir estabilizadores superficiales a las preparaciones. Los estabilizadores superficiales adecuados incluyen agentes tensioactivos, polímeros, modificadores del punto de turbidez (véase las patentes de Estados Unidos Nº 5.298.262, 5.346.702 y 5.470.583), modificadores del crecimiento de cristales (véase la patente de Estados Unidos Nº 5.665.331) y crioprotectores (véase la patente de Estados Unidos Nº 5.302.401). Aunque dichas aproximaciones han tenido éxito limitando la agregación de partículas, así como el crecimiento de los cristales, puede que no se encuentren agentes superficiales activos que permitirían el almacenamiento prolongado de la suspensión en su estado líquido, a temperatura ambiente o en el frigorífico. O, si se encontrasen tales agentes estabilizadores, puede que tengan perfiles de toxicidad no convenientes.

Otra aproximación para inhibir la agregación y el crecimiento de los cristales de las nanopartículas consiste en limitar el tamaño medio de partícula a un estrecho rango, de aproximadamente 150 nm a aproximadamente 350 nm, tal como se describe en Liversidge y col, en la patente de Estados Unidos Nº 6.267.989. La patente Nº 6.267.989 describe que la agregación y el crecimiento de los cristales se minimizan cuando las partículas se encuentran en este rango de tamaño. Sin embargo, el estrecho rango del tamaño de partícula limita sus aplicaciones. Para algunas aplicaciones, puede resultar conveniente tener suspensiones de nanopartículas con un tamaño de partícula superior a 400 nm. Estas aplicaciones incluyen, sin limitarse a las mismas, la administración oral, subcutánea o intramuscular, donde el tamaño de partícula conveniente puede ser de 5 a 100 micras. En otras formulaciones, el tamaño de partícula conveniente puede ser inferior a 100 nm. Esto se pone de manifiesto, por ejemplo, en partículas diseñadas para evitar el RES (sistema reticuloendotelial). Dichas partículas de larga circulación pueden migrar también por la vasculatura suelta, fenestrada, tal como aquella asociada a ciertos tumores cancerosos. Esto facilitaría la focalización pasiva de estos tumores.

Yiv y col. describen, en la patente de Estados Unidos Nº 6.245.349, una formulación estable de nanopartículas lipídicas de medicamentos lipofílicos y anfipáticos. La formulación es una microemulsión aceite-en-agua que se compone de fosfolípidos, propilenglicol, polietilenglicol, un agente tensioactivo y agua. Un componente oleoso tal como un triglicérido es opcional. Los componentes se mezclan juntos para formar una emulsión. El tamaño medio de partícula debe ser inferior a 200 m para la preparación, que se debe esterilizar por filtración. La composición se puede almacenar en forma concentrada o en forma diluida. La forma diluida incluye un tampón acuoso y es estable en un rango de temperaturas de aproximadamente -50ºC a aproximadamente 40ºC. En el Ejemplo 1, la composición se almacenó a -20ºC durante 21 días sin que se evidenciara una separación de fases, un cambio en el tamaño de partícula o una cristalización del medicamento. El método, sin embargo, se limita a dispersiones aceite-en-agua con un tamaño de partícula inferior a 200 nm en las que todos los componentes son líquidos. Estas dispersiones se esterilizan generalmente mediante esterilización por filtración, lo que exige que la dispersión pase por filtros de un tamaño de poro de 220 nm.

La técnica anterior describe también métodos para mejorar la estabilidad química de preparaciones con nanopartículas durante un almacenamiento prolongado. La aproximación general consiste en eliminar el medio acuoso mediante liofilización y almacenar las nanopartículas en forma liofilizada, seca. Se describe un ejemplo en el Ejemplo 6 de la patente de Estados Unidos Nº 5.091.187. En general, se requiere una diálisis antes de la liofilización para eliminar cualquier soluto indeseado, tal como una sal, o para impedir la concentración de dichos solutos durante el proceso de liofilización. Los pasos adicionales de diálisis y liofilización incrementan los costes de producción, ya que la diálisis es un proceso que lleva mucho tiempo y la liofilización es un proceso que consume energía. Además, la preparación liofilizada requiere la reconstitución con un medio dispersante apropiado antes de la administración por inyección (de forma intravenosa, intramuscular o subcutánea) u oral. Esto exige más trabajo en la administración del agente farmacéutico, así como la aparición potencial de errores humanos que pueden producirse durante la reconstitución.

Como parte del esfuerzo para desarrollar nuevos métodos para la estabilización de estas suspensiones hemos descubierto que la congelación puede circunvenir estos mecanismos de inestabilidad mediante el revestimiento de las partículas de medicamento con una matriz acuosa congelada. A temperaturas tan bajas como éstas, la solubilidad del medicamento se reduce y la viscosidad muy elevada del medio acuoso desfavorece la difusión del medicamento disuelto fuera de la partícula sólida. Esto incluye nucleación, crecimiento de los cristales y maduración de Ostwald. Temperaturas más bajas aumentan también la estabilidad química ralentizando la degradación del medicamento en el medio acuoso. Puede tener lugar también la cristalización del agua, por ejemplo por debajo del punto eutéctico de la mezcla, eliminando así la posibilidad de formar una fase en solución que contenga el medicamento, el cual puede experimentar una nucleación secundaria, un crecimiento de cristales y una maduración de Ostwald.

Las nanopartículas de la invención se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica. Una aproximación se concentra en la reducción del tamaño de las partículas que suministran el medicamento. En una serie de patentes que incluyen las patentes de Estados Unidos Nº 6.228.399, 6.086.376, 5.922.355 y 5.660.858, Parikh y col., se describe que se puede utilizar la sonicación para preparar micropartículas de un compuesto insoluble en agua. Entre estas patentes, la patente de Estados Unidos Nº 5.922.355 describe una mejora de un método que emplea la sonicación para fabricar partículas más pequeñas. La mejora comprende mezclar un agente farmacológico activo con un fosfolípido y con agentes tensioactivos en un sistema acuoso de una sola fase y la aplicación de energía al sistema para producir partículas más pequeñas. Sin embargo, no se cita la estabilización de la suspensión mediante congelación.

La patente de Estados Unidos Nº 5.091.188, publicada por Haynes, describe también la reducción del tamaño de partícula de un medicamento insoluble en agua farmacológicamente activo y el empleo de un recubrimiento lipídico en las partículas para producir una forma sólida. La patente se dirige a una composición farmacéutica que consiste esencialmente en una suspensión acuosa de partículas sólidas de medicamento con un diámetro de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 micras. El revestimiento lipídico sujeto a la superficie de las partículas actúa para estabilizarlas. La composición se produce mediante la adición del medicamento al agua en presencia de agentes tensioactivos lipídicos formadores de membrana y luego la reducción del tamaño de partícula dentro de la suspensión acuosa. Sin embargo, no se cita la congelación de la suspensión como método de estabilización.

La patente de Estados Unidos Nº 5.858.410 describe una nanosuspensión farmacéutica adecuada para la administración parenteral. La patente Nº 5.858.410 indica que al someter al menos un compuesto sólido terapéuticamente activo disperso en un disolvente a una homogeneización a alta presión en un homogeneizador a pistón de intervalos para formar partículas con un diámetro medio, determinado por espectroscopía de correlación de fotones (PCS), de 10 nm a 1.000 nm, la proporción de partículas superiores a 5 micras en la población total es inferior al 0,1% (distribución del número de partículas determinada con un contador Coulter), sin conversión previa en una masa fundida, donde el compuesto activo es sólido a temperatura ambiente y es insoluble, sólo poco soluble o moderadamente soluble en agua, medios acuosos y/o disolventes orgánicos. Los Ejemplos de la patente Nº 5.858.410 mencionan la molienda por chorro antes de la homogeneización.

La patente de Estados Unidos Nº 5.145.684 describe otra aproximación para proporcionar nanopartículas de medicamentos insolubles para el suministro parenteral mediante la reducción del tamaño de partícula. La patente Nº 5.145.684 describe la molienda en húmedo de un medicamento insoluble en presencia de un modificador superficial para proporcionar partículas de medicamento con un tamaño medio de partícula eficaz inferior a 400 nm. La patente Nº 5.145.684 hace hincapié en la conveniencia de no utilizar disolventes en su proceso. La patente Nº 5.145.684 indica que el modificador superficial es adsorbido en la superficie de la partícula del medicamento en una cantidad suficiente como para impedir la aglomeración en partículas más grandes.

Además de reducir físicamente el tamaño de partícula del medicamento y recubrir las partículas con un estabilizador superficial, se pueden preparar también nanopartículas por medio de varios métodos de precipitación. Estos métodos implican típicamente la disolución del medicamento en un disolvente como fase continua, lo cual se sigue del cambio de las condiciones de la solución en una fase no continua para que las partículas finas se separen por precipitación en la fase no continua. Normalmente se utiliza un agente de recubrimiento o un estabilizante superficial para que se co-precipite con el medicamento con el fin de estabilizar las partículas. Ejemplos de estos métodos de precipitación son microprecipitación con disolvente y antidisolvente, precipitación por inversión de fase, precipitación por cambio de pH, precipitación con fluido supercrítico y precipitación por cambio de temperatura.

Ejemplos de técnicas de precipitación adecuadas incluyen la preparación de suspensiones de nanopartículas tal como se describe en las Solicitudes de Patente de Estados Unidos Nº de serie 60/258.160; 09/874.799; 09/874.637; 09/874.499 y 09/953.979. Estas solicitudes describen la formación de pequeñas partículas de compuestos orgánicos mediante la disolución del compuesto orgánico en un disolvente orgánico miscible en agua, seguida de precipitación de los compuestos orgánicos en un medio acuoso para formar una presuspensión, seguida de la adición de energía a la presuspensión para estabilizar un recubrimiento de la partícula, para modificar la estructura reticular de la partícula o para reducir el tamaño de partícula. Preferentemente el proceso se utiliza para preparar una suspensión de un compuesto farmacéuticamente activo poco soluble en agua.

La patente de Estados Unidos Nº 5.118.528 describe un proceso para preparar nanopartículas mediante precipitación con disolventes y antidisolventes. El proceso incluye las etapas de (1) preparar una fase líquida de una sustancia en un disolvente o en una mezcla de disolventes a la que se puede añadir uno o más agentes tensioactivos, (2) preparar una segunda fase líquida de un no-disolvente o de una mezcla de no-disolventes, siendo miscible el no-disolvente con el disolvente o la mezcla de disolventes para la sustancia, (3) añadir conjuntamente las soluciones (1) y (2) agitando; y (4) eliminar los disolventes no deseados para producir una suspensión coloidal de nanopartículas. La patente Nº 5.118.528 indica que se producen partículas de sustancia inferiores a 500 nm sin suministrar energía. En particular, la patente 5.118.528 establece que no conviene utilizar equipos de alta energía, tales como sonicadores y homogeneizadores.

La patente de Estados Unidos Nº 4.826.689 describe un método para fabricar partículas de tamaño uniforme a partir de medicamentos insolubles en agua o de otros compuestos orgánicos. En primer lugar, se disuelve un compuesto orgánico sólido adecuado en un disolvente orgánico y la solución se puede diluir con un no-disolvente. Después, se infunde un líquido acuoso de precipitación, el cual precipita las partículas no-agregadas con un diámetro medio sustancialmente uniforme. Las partículas se separan después del disolvente orgánico. Dependiendo del compuesto orgánico y del tamaño de partícula deseado, los parámetros de temperatura, relación entre el no-disolvente y el disolvente orgánico, velocidad de infusión, velocidad de agitación y volumen pueden cambiar según la invención. La patente Nº 4.826.689 describe que en este proceso se forma un medicamento en un estado metaestable que es termodinámicamente inestable. La patente Nº 4.826.689 indica la captura del medicamento en un estado metaestable mediante la utilización de inhibidores de cristalización (por ejemplo polivinilpirrolidinona) y agentes activos superficiales (por ejemplo polioxietileno)-co(oxipropileno)) para convertir el precipitado metaestable en lo suficientemente estable como para ser aislado por centrifugación, filtración por membrana u ósmosis inversa.

La patente de Estados Unidos Nº 5.780.062 describe un método para preparar pequeñas partículas de medicamentos insolubles mediante (1) disolución del medicamento en un primer disolvente miscible en agua, (2) preparación de una segunda solución de un polímero y un anfífilo en un segundo disolvente acuoso, siendo el medicamento sustancialmente insoluble, con lo cual se forma un complejo polímero/anfífilo y (3) mezcla de las soluciones de las etapas primera y segunda para precipitar un agregado del medicamento y el complejo polímero/anfífilo.

La patente de Estados Unidos Nº 4.997.454 describe un método para elaborar partículas de tamaño uniforme a partir de compuestos sólidos. El método de la patente Nº 4.997.454 incluye los pasos que consisten en disolver el compuesto sólido en un disolvente adecuado, seguido de infusión del líquido de precipitación, precipitando así las partículas no-agregadas con un diámetro medio sustancialmente uniforme. Después, se separan las partículas del disolvente. La patente Nº 4.997.454 no fomenta la formación de partículas en estado cristalino debido a que, durante el procedimiento de precipitación, los cristales se pueden disolver y recristalizar, ampliando así el rango de distribución del tamaño de partícula. La patente Nº 4.997.454 favorece durante el procedimiento de precipitación la captura de las partículas en un estado termodinámicamente inestable de las mismas.

Las patentes de Estados Unidos Nº 6.235.224 B1 y 6.143.211, publicadas ambas por Mathiowitz y col., describen el uso de los fenómenos de inversión de fase para precipitar micropartículas microencapsuladas. El método incluye la mezcla de un polímero y un medicamento con un disolvente. Esta mezcla se introduce en una cantidad eficaz de un no-disolvente miscible, provocando así la formación espontánea del producto microencapsulado.

La microprecipitación por cambio de pH es otra tecnología empleada para preparar dispersiones de un agente farmacéutico nanoparticulado. Véase por ejemplo las patentes de Estados Unidos Nº 5.766.635; 5.716.642; 5.665.331; 5,662.883; 5.560.932; y 4.608.278. Esta tecnología implica la disolución de un compuesto farmacéutico en una base acuosa que tiene a un pH no neutro, que después se neutraliza para precipitar el compuesto en la base acuosa.

Todavía en otra aproximación, tal como aquella que se describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.766.635, publicada por Spenlenhauer y col., se preparan nanopartículas mediante la disolución de un óxido de poli(etileno) y/o de un copolímero de óxido de poli(propileno)/polilactida en un disolvente orgánico, mezcla de la solución orgánica así formada con una solución acuosa para que las nanopartículas se separen por precipitación de la solución, y microfluidización de la suspensión sin el uso de agentes tensioactivos. De esta manera se forman partículas de soporte, que se compone de una matriz polimérica sólida, en la que se puede incorporar un agente farmacéutico co-precipitado.

La precipitación por fluido supercrítico se describe en las patentes de Estados Unidos Nº 5.360.478 y 5.389.263 de Krukonis y col., así como en la WO 97/14407 de Johnston. La tecnología es parecida al método de precipitación con disolvente y antidisolvente. En este caso, el fluido supercrítico, que puede ser un gas o un líquido en condiciones de presión y temperatura por encima de su punto crítico, actúa como antidisolvente. La adición del fluido supercrítico a una solución de un soluto en un disolvente hace que el soluto alcance o se aproxime al estado supersaturado y se separe por precipitación en finas partículas.

La precipitación por cambio de temperatura se describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.188.837, de Domb. El método implica la adición de un medicamento térmicamente estable a un polímero. A menudo, el polímero se basa en un aceite (por ejemplo fosfolípidos, ceras sintéticas) y posee un bajo punto de fusión. El medicamento se calienta con el polímero hasta un punto ligeramente por encima del punto de fusión del polímero, para formar una emulsión caliente del medicamento en el polímero fundido. Después, se enfría rápidamente la emulsión mediante la adición de la emulsión a un baño de no-disolvente frío, tal como agua, con fuerte agitación, para que la emulsión forme gotas y se solidifique, capturando el agente activo en la suspensión.

Todavía otra aproximación para preparar partículas submicrométricas de compuestos orgánicos poco solubles en agua consiste en la formación de una emulsión del compuesto. El compuesto orgánico se disuelve en una fase orgánica. La fase orgánica forma una emulsión con una fase acuosa. Se describe un método de emulsión-evaporación en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie 09/964.273. El método incluye los pasos de: (1) proporcionar un sistema multifase que posee una fase orgánica y una fase acuosa, incluyendo la fase orgánica un compuesto farmacéuticamente eficaz; y (2) sonicar el sistema para evaporar una parte de la fase orgánica, de forma que se precipite el compuesto en la fase acuosa y con un tamaño de partícula medio eficaz inferior a aproximadamente 400 nm.

La patente de Estados Unidos Nº 5.605.785 describe un proceso para formar dispersiones nanoamorfas de compuestos fotográficamente útiles. El proceso de formación de dispersiones nanoamorfas incluye cualquier proceso conocido de emulsificación que produzca una fase dispersa con particulados amorfos.

Todavía otra aproximación para la preparación de una suspensión de nanopartículas de tamaño submicrométrico de un compuesto farmacéuticamente activo consiste en el sembrado, en algún punto durante un proceso de precipitación, para generar cristales de una morfología deseada (véase la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie 10/035.821). El método comprende los pasos de disolver una primera cantidad del compuesto farmacéuticamente activo en el primer disolvente orgánico miscible en agua para formar una primera solución. Después se siembra la primera solución. Alternativamente, se puede sembrar un segundo disolvente. También es posible utilizar compuestos de siembra en otros puntos durante el proceso de precipitación. Después se mezcla la primera solución con el segundo disolvente. La mezcla de la primera solución con el segundo disolvente resulta en la precipitación del compuesto farmacéuticamente activo en la forma morfológica deseada.

Otra aproximación se dirige a la producción de partículas suspendidas recubiertas de proteína. La patente de Estados Unidos Nº 5.916.596 publicada por Desai y col. describe la aplicación de un alto esfuerzo de cizalla a una mezcla de una fase orgánica que posee un agente farmacológicamente activo y un medio acuoso que contiene un polímero biocompatible. La mezcla se somete a esfuerzo de cizalla en un homogeneizador a alta presión, a una presión en el rango de aproximadamente 3.000 a 30.000 psi. La patente Nº 5.916.596 exige que la mezcla no contenga sustancialmente ningún agente tensioactivo, ya que el uso combinado de un agente tensioactivo con una proteína resulta en la formación de grandes partículas cristalinas en forma de agujas, cuyo tamaño aumenta durante el almacenamiento. Véanse las columnas 17-18 en el Ejemplo 4.

La patente de Estados Unidos Nº 5.560.933, publicada por Soon-Shiong y col., describe la formación de una envuelta polimérica alrededor del medicamento insoluble en agua para su suministro in vivo. El método describe la aplicación de sonicación a una mezcla que comprende un medio acuoso conteniendo un polímero y un agente dispersante con un medicamento sustancialmente insoluble en agua disperso en el mismo. En esta referencia, la sonicación se utiliza para llevar a cabo la formación de enlaces disulfuro en el polímero, haciendo que éste se reticule, produciendo una envuelta polimérica alrededor del medicamento. La sonicación se lleva a cabo durante un tiempo suficiente para que se formen los enlaces disulfuro.

En la patente de Estados Unidos Nº 5.665.383, Grinstaff y col. describen aplicación de ultrasonidos a una sola fase B, es decir un medio acuoso, para encapsular un agente inmunoestimulante en una envuelta polimérica para su suministro in vivo. Los ultrasonidos favorecen la reticulación del agente encapsulante por los enlaces disulfuro para formar la envuelta.

Las patentes de Estados Unidos Nº 5.981.719 y 6.268.053 describen un método para preparar micropartículas de macromoléculas con un tamaño de partícula inferior a 10 micras. Las macromoléculas se mezclan con un polímero soluble o con una mezcla de polímeros solubles (por ejemplo albúmina) a un pH cercano al punto isoeléctrico de la macromolécula en presencia de energía, preferentemente calor, durante un período de tiempo predeterminado. Las micropartículas formadas por este proceso permiten que los fluidos acuosos penetren y que las macromoléculas solubilizadas y los polímeros salgan de las micropartículas y se pueden elaborar para presentar una cinética de liberación a corto plazo o largo plazo, proporcionando así una liberación rápida o sostenida de las macromoléculas.

Sumario de la invención

Uno de los inconvenientes de las suspensiones acuosas de nanopartículas es su poca estabilidad física y química. La inestabilidad física se debe a la agregación de las partículas y al crecimiento de cristales. La inestabilidad química se debe a la degradación del ingrediente activo solubilizado en la solución circundante que está en equilibrio con la fase sólida suspendida, lo cual se puede mejorar debido a las interacciones del ingrediente activo con excipientes tales como agentes tensioactivos y tampones. Debido a estos problemas de estabilidad, numerosos sistemas acuosos de nanopartículas no son adecuados para su uso como preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, cuando el compuesto activo disuelto es químicamente inestable debido a la hidrólisis, por ejemplo, entonces la descomposición en la solución cambiaría el equilibrio químico hacia una degradación progresiva y la pérdida del ingrediente activo.

Hemos descubierto que la congelación puede evitar estos mecanismos de inestabilidad mediante la envoltura de las partículas de medicamentos en una matriz acuosa congelada. A temperaturas tan bajas como éstas, la solubilidad del medicamento se reduce y la viscosidad muy elevada del medio acuoso desfavorece la difusión del medicamento disuelto fuera de la partícula sólida. Esto incluye nucleación, crecimiento de cristales y maduración de Ostwald. Temperaturas más bajas ralentizan también la degradación espontánea de las moléculas de medicamento en el medio acuoso, mejorando su estabilidad química. Las bajas temperaturas ralentizan también la degradación del ingrediente activo debido a sus interacciones con los excipientes. Puede tener lugar también una cristalización del agua, por ejemplo por debajo del punto eutéctico de la mezcla, eliminando así la posibilidad de formar una fase en solución que contenga el medicamento y pueda experimentar una nucleación secundaria, crecimiento de cristales y maduración de Ostwald.

La presente invención proporciona una composición de una suspensión estable de nanopartículas de un agente farmacéutico orgánico poco soluble en agua en una matriz acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, así como un método para preparar la composición de acuerdo con la reivindicación 23. Se describe también el suministro de una suspensión estable de otros compuestos tales como productos cosméticos, agentes de uso fotográfico y similares. La composición se puede almacenar durante un período de tiempo prolongado, preferentemente seis meses o más.

La invención se puede aplicar a cualquier sistema de nanopartículas conocido en la técnica. Las suspensiones de nanopartículas se pueden preparar a partir de cualquiera de los métodos conocidos, tales como molienda física, homogeneización, mezcla con alto esfuerzo de cizalla, precipitación por emulsión-evaporación, precipitación con disolvente y antidisolvente, precipitación por fluido supercrítico, precipitación por cambio de temperatura, precipitación por cambio de pH, precipitación por fusión y siembra.

La invención es aplicable también a sistemas de nanopartículas con un amplio rango de composiciones incluyendo, por ejemplo, modificadores superficiales, agentes de ajuste del pH, modificadores del crecimiento cristalino, agentes crioprotectores, agentes osmóticos, co-disolventes y agentes moduladores de la viscosidad.

La composición no requiere ninguna reconstitución con un agente dispersante apropiado antes de su uso y es aplicable a una variedad de vías de administración, incluyendo, sin limitarse a las mismas, inyección (intravenosa, intramuscular, subcutánea), vía pulmonar, oftálmica, tópica y oral.

Estos y otros aspectos y atributos de la presente invención se exponen con referencia a las siguientes figuras y especificación adjunta.

Descripción detallada de la invención

Aunque esta invención es susceptible de realizaciones de muchas formas diferentes, se describen aquí detalladamente las realizaciones preferentes de la invención, considerándose éstas como ejemplos de los principios de la invención y sin pretender limitar los amplios aspectos de la invención a las realizaciones ilustradas.

La presente invención describe una composición farmacéutica para la administración intravenosa u oral, así como un método para preparar la composición como suspensión de nanopartículas en una matriz acuosa. La administración parenteral incluye la inyección intravenosa, intraarterial, intratecal, intraperitoneal, intraocular, intraarticular, intradural, intramuscular, intradérmica o subcutánea. La composición es adecuada también para otras vías no orales de administración, que incluyen por ejemplo vía tópica, oftálmica, nasal, bucal, por inhalación, rectal y similares.

El agente farmacéutico es un compuesto poco soluble en agua. La composición es física y químicamente inestable cuando se almacena en el frigorífico o a temperatura ambiente durante un período de tiempo prolongado, preferentemente durante un año o más. La estabilización se puede alcanzar mediante la congelación de la suspensión acuosa de nanopartículas y el almacenamiento de la composición en su estado congelado. A temperaturas tan bajas como éstas, la solubilidad del medicamento se reduce y la viscosidad muy elevada del medio acuoso desfavorece la difusión de un medicamento disuelto fuera de la partícula sólida que contiene el medicamento. Esto incluye nucleación, crecimiento de cristales y maduración de Ostwald. Temperaturas más bajas ralentizan también la degradación espontánea de las moléculas de medicamento en el medio acuoso para mejorar su estabilidad química. Puede tener lugar también la cristalización del agua, por ejemplo por debajo del punto eutéctico de la mezcla, eliminando así la posibilidad de formar una fase en solución que contenga el medicamento, el cual puede experimentar una nucleación secundaria, crecimiento de cristales y maduración de Ostwald.

Se describen también suspensiones de otros materiales poco solubles en agua que no son agentes farmacéuticos, incluyendo, por ejemplo, compuestos de uso fotográfico.

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A. Composiciones de suspensiones de nanopartículas

La composición de la invención comprende nanopartículas de un agente farmacéutico suspendido en una matriz acuosa congelada tal como se define en la reivindicación 1. Según se desee, se pueden incluir en la composición uno o más otros excipientes, dependiendo del agente farmacéutico particular, del método para preparar la suspensión de nanopartículas y de la vía de administración.

1. Agentes Farmacéuticos

La invención se puede poner en práctica con una gran variedad de agentes farmacéuticos orgánicos poco solubles en agua que pueden ser agentes terapéuticos, agentes de diagnóstico o productos cosméticos.

El agente farmacéutico puede presentarse en fase cristalina o en fase no-cristalina, amorfa. El agente es preferentemente poco soluble en agua. Por "poco soluble en agua" se entiende que el agente farmacéutico tiene una solubilidad en el agua inferior a 10 mg/ml, y preferentemente inferior a 1 mg/ml. Estos agentes poco solubles en agua son los más adecuados para preparaciones de suspensiones acuosas de nanopartículas, ya que existen alternativas limitadas para formular estos agentes en medio acuoso. Existen otros agentes farmacéuticos solubles en agua de atrapamiento en una matriz de soporte sólida (por ejemplo copolímero de poliacetato-poliglicolato, albúmina, almidón), o mediante la encapsulación de estos agentes en una vesícula circundante que es impermeable al agente farmacéutico. Esta vesícula encapsulante puede ser un recubrimiento polimérico tal como poliacrilato. Además, las nanopartículas y micropartículas preparadas a partir de estos agentes farmacéuticos solubles en agua se pueden modificar para mejorar la estabilidad química y controlar las propiedades farmacocinéticas de los agentes mediante el control de la liberación de los agentes desde las partículas. Ejemplos de agentes farmacéuticos solubles en agua incluyen, sin limitarse a los mismos, compuestos orgánicos sencillos, proteínas, péptidos, nucleótidos, oligonucleótidos y carbohidratos.

El agente terapéutico se puede seleccionar de entre una variedad de clases conocidas de productos farmacéuticos, incluyendo, por ejemplo, analgésicos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos (incluidas las penicilinas), anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antifúngicos, antihistamínicos, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, agentes antiprotozoicos, inmunosupresores, inmunoestimulantes, agentes antitiroideos, agentes antivirales; sedantes ansiolíticos (hipnóticos y neurolépticos), astringentes, agentes bloqueantes de beta-adrenoceptores, productos sanguíneos y sustitutos, agentes inotrópicos cardiacos, medios de contraste, corticosteroides, antitusivos (expectorantes y mucolíticos), agentes de diagnóstico, agentes de formación de imágenes de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos (agentes antiparkinsonianos), hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de los lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina paratiroidea así como bifosfonatos, prostaglandinas, productos radiofarmacéuticos, hormonas sexuales (incluyendo esteroides), agentes antialérgicos, estimulantes y anoréticos, simpatomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, vacunas y xantinas.

Los agentes de diagnóstico incluyen agentes de formación de imágenes por rayos X y los medios de contraste. Ejemplos de agentes de formación de imágenes por rayos X incluyen WIN-8883 (3,5-diacetamido-2,4,6-triyodobenzoato de etilo), también conocido como etil éster de ácido diatrizoico (EEDA), WIN-67722, esto es 6-etoxi-6-oxohexil-3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoato de etilo; 2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoiloxi)butirato de etilo (WIN 16318); diatrizoxiacetato de etilo (WIN 12901); 2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoiloxi)propionato de etilo (WIN 16923); N-etil-2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoiloxi)acetamida (WIN 65312); isopropil-2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoiloxi)acetamida (WIN 12855); 2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoiloxi)malonato de dietilo (WIN 67721); 2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoiloxi)fenilacetato de etilo (WIN 67585); ácido propanodioico, [[3,5-bis(acetilamino)-2,4,5-triyodobenzoil]oxi]bis(1-metil) éster (WIN 68165); y ácido benzoico, 3,5-bis(acetilamino)-2,4,6-triyodo-4-(etil-3-etoxi-2-butenoato) éster (WIN 68209). Los agentes de contraste preferentes incluyen aquellos de los que se espera se desintegren de forma relativamente rápida en condiciones fisiológicas, minimizando así toda respuesta inflamatoria asociada a las partículas. La desintegración puede resultar de una hidrólisis enzimática, solubilización de los ácidos carboxílicos a un pH fisiológico u otros mecanismos. Por tanto, los ácidos carboxílicos iodados poco solubles, tales como iodipamida, ácido diatrizoico y ácido metrizoico, junto con las especies iodadas hidrolíticamente lábiles, tales como WIN 67721, WIN 12901, WIN 68165 y WIN 68209, u otras pueden ser preferentes.

Los agentes antineoplásicos o anticáncer incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel y compuestos derivados y otros antineoplásicos seleccionados de entre el grupo consistente en alcaloides, antimetabolitos, agentes alquilantes y antibióticos.

Los agentes terapéuticos o de diagnóstico preferentes incluyen aquellos destinados a la administración oral y a la administración intravenosa. Una descripción de estas clases de agentes terapéuticos y de diagnóstico, así como una lista de las especies dentro de cada clase, se puede encontrar en Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition, The Pharmaceutical Press, London, 1989. Los agentes terapéuticos y los agentes de diagnóstico son comerciales y/o se pueden preparar por medio de técnicas conocidas en este campo.

Un agente cosmético es cualquier ingrediente activo capaz de tener una actividad cosmética. Ejemplos de estos ingredientes activos pueden ser, entre otros, emolientes, humectantes, agentes inhibidores de radicales libres, antiinflamatorios, vitaminas, agentes despigmentadores, agentes antiacné, antiseborreicos, queratolíticos, agentes adelgazantes, agentes colorantes de la piel y agentes fotoprotectores, y, en particular, ácido linoleico, retinol, ácido retinoico, alquil ésteres de ácido ascórbico, ácidos grasos poliinsaturados, ésteres nicotínicos, nicotinato de tocoferol, insaponificables de arroz, soja o karité (shea), ceramidas, hidroxiácidos tales como ácido glicólico, derivados de selenio, antioxidantes, betacaroteno, gamma-onzanol y glicerato de estearilo. Los productos cosméticos son comerciales y/o se pueden preparar mediante técnicas conocidas en este campo.

El agente farmacéutico puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0,01% hasta aproximadamente un 50%, en particular aproximadamente del 0,1% a aproximadamente el 30%, y de forma especialmente preferente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 5%, en peso de la composición.

2. Excipientes

Los demás excipientes en la invención son opcionales. Se puede incluir en la composición uno o más otros excipientes. Ejemplos de otros excipientes incluyen tampones, agentes de ajuste del pH, modificadores del crecimiento cristalino, agentes crioprotectores, agentes osmóticos, co-disolventes y agentes moduladores de la viscosidad.

Los dos o más modificadores superficiales que se incluyen en las composiciones de la invención se seleccionan de entre agentes tensioactivos aniónicos, agentes tensioactivos catiónicos, agentes tensioactivos no iónicos o moléculas biológicas activas superficiales tal como se definen en la reivindicación 1.

Como agentes tensioactivos aniónicos adecuados se incluyen, pero no se limitan a, laurato de potasio, sulfato de lauril-sodio, dodecilsulfato de sodio, alquil polioxietilen sulfatos, alginato de sodio, sulfosuccinato de dioctil-sodio, ésteres de glicerilo, carboximetilcelulosa de sodio, ácido cólico y otros ácidos biliares (por ejemplo ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido taurocólico, ácido glicodesoxicólico) y sales de los mismos (por ejemplo desoxicolato de sodio, etc.). Los agentes tensioactivos catiónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, compuestos de amonio cuaternario tal como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de laurildimetilbencilamonio, clorhidratos de acilcarnitina o haluros de alquilpiridinio.

Los agentes tensioactivos no iónicos adecuados incluyen polioxietilen éteres de alcoholes grasos (Macrogol y Brij), polioxietilen sorbitano ésteres de ácidos grasos (Polisorbatos), polioxietilen ésteres de ácidos grasos (Myri), lípidos derivatizados con polioxietileno o fosfolípidos, ésteres de sorbitano (Span), monoestearato de glicerol, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, alcohol cetílico, cetoestearil alcohol, estearil alcohol, aril alquil poliéter alcoholes, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (poloxámeros), polaxaminas, metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, polisacáridos que incluyen almidón y derivados de almidón como hidroxietilalmidón (HES), polivinil alcohol y polivinilpirolidona. En una forma preferente de la invención, el agente tensioactivo no iónico es un copolímero de polioxietileno y polioxipropileno y preferentemente un copolímero en bloque de propilenglicol y etilenglicol. Dichos polímeros se venden bajo la marca comercial POLOXAMER, también denominada a veces PLURONIC®, y es vendida por varios suministradores, incluyendo Spectrum Chemical y Ruger. Entre los polioxietilen ésteres de ácidos grasos se incluyen aquellos de cadena alquilo cortas. Un ejemplo de dicho agente tensioactivo es SOLIITOL® HS 15, polietilen-660-hidroxiestearato, fabricado por BASF Aktiengesellschaft.

Se seleccionan las moléculas activas superficiales biológicas de entre albúmina, caseína, heparina, hirudina u otras proteínas apropiadas.

Otros ejemplos representativos de modificadores superficiales incluyen gelatina, caseína, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol de cetoestearilo, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, polioxietilen alquil éteres, por ejemplo éteres de macrogol como cetomacrogol 1000, derivados de polioxietilen aceite de ricino, polioxietilen sorbitano ésteres de ácidos grasos, por ejemplo Tweens^{TM} comercial, polietilenglicoles, polioxietilen estearatos, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, polivinil alcohol y polivinilpirrolidona (PVP). La mayoría de estos modificadores superficiales son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen en detalle en Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain, the Pharmaceutical Press, 1986.

Los modificadores superficiales están disponibles comercialmente y/o se puede preparar mediante técnicas conocidas en este campo. Se utilizan dos o más modificadores superficiales combinados.

Como agentes de ajuste de pH apropiados se incluyen, pero no se limitan a, tampones, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, tris(hidroximetil)aminometano(tris), citrato, acetato, lactato, meglumina o similares. Los tampones incluyen también, pero no se limitan a, aminoácidos como glicina, leucina, alanina, lisina o similares.

Los modificadores del crecimiento cristalino adecuados se describen en la patente de Estados Unidos Nº 5.665.331. Un modificador del crecimiento cristalino se define como un compuesto que, en el proceso de coprecipitación, se incorpora en la estructura de los cristales microprecipitados del agente farmacéutico, dificultando así el crecimiento o la ampliación del precipitado microcristalino por el llamado proceso de maduración de Ostwald. Algunos modificadores del crecimiento cristalino pueden ser estructuralmente similares, sobre una base molecular, al agente farmacéutico. Los polímeros son también modificadores cristalinos adecuados, por ejemplo el inhibidor de cristalización polivinilpirrolidinona, tal como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.826.689. Los modificadores del crecimiento cristalino pueden actuar también mediante la formación de un complejo con el soluto, es decir a la supersaturación, impidiendo o inhibiendo así la nucleación y/o el crecimiento de los cristales.

Crioprotectores a utilizar en suspensiones de nanopartículas se describen en la patente de Estados Unidos Nº 5.302.401. En dicha patente, los crioprotectores inhiben la aglomeración de nanopartículas durante el proceso de liofilización. Ejemplos de crioprotectores adecuados incluyen carbohidratos como sacarosa, xilosa, glucosa y alcoholes de azúcares como manitol y sorbitol, agentes activos superficiales como polisorbatos (Tweens), así como glicerol y dimetilsulfóxido. Los crioprotectores pueden incluir asimismo polímeros solubles en agua tales como polivinilpirrolidinona (PVP), almidón y polialcoxi éteres como polietilenglicoles, polipropilenglicoles y poloxámeros. Los crioprotectores derivados biológicamente incluyen la albúmina. Todavía otra clase de crioprotectores incluye lípidos PEG como Solutol. Un crioprotector es un carbohidrato. Un carbohidrato preferente es un monosacárido o un disacárido. Un disacárido preferente es la sacarosa. Otro crioprotector preferente incluye polímeros tales como los relacionados más arriba, sin limitarse a los mismos. Todavía otro crioprotector preferente es la albúmina.

Los agentes moduladores de la viscosidad son agentes que afectan a la viscosidad de la composición. Ejemplos de agentes moduladores son carbohidratos (por ejemplo celulosas, gomas, azúcares, alcoholes de azúcar), polímeros (por ejemplo poloxámeros, poloxaminas, polivinilpirrolidona), proteínas (por ejemplo albúmina, proteínas de la leche). Estos agentes se relacionan en el Handbook of Pharmaceutical Additives publicado por Gower, en la Sección de Thickeners, Viscosity control agents, Consistency regulators, Bodying agents, Antigellants, que se incorpora aquí como referencia y forma parte de la misma.

Los agentes osmóticos adecuados incluyen azúcares (por ejemplo dextrosa, sacarosa), alcoholes de azúcar (por ejemplo manitol, sorbitol), sales (por ejemplo cloruro de sodio), glicerol y derivados de glicerol y similares.

Ejemplos de co-disolventes adecuados son alcohol etílico, sulfóxido de dimetilo y N-metil-2-pirrolidinona (también llamada N-metil-2-pirrolidona). Otros ejemplos incluyen ácido láctico, ácido acético y otros ácidos carboxílicos líquidos.

El excipiente puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 20%, preferentemente del 0,01% aproximadamente al 5% aproximadamente, en peso de la composición.

Se pueden añadir el o los excipientes al medio acuoso en el proceso de preparación de las nanopartículas o se pueden añadir directamente al agente farmacéutico antes de su mezcla con el medio acuoso. Si el agente farmacéutico se disuelve en una fase orgánica antes de su mezcla con un antidisolvente acuoso, el(los) excipiente(s) se puede(n) añadir a la fase orgánica antes de la precipitación.

3. Tamaño de Partícula y Forma de las Nanopartículas

En esta invención, el tamaño de partícula se mide por los métodos de dispersión de luz dinámica (por ejemplo espectroscopíaa de fotocorrelación, difracción láser, difusión de luz láser a ángulo bajo (LALLS), difusión de luz láser a medio ángulo (MALLS), métodos de oscurecimiento de luz (método Coulter, por ejemplo), reología o microscopía (de luz o electrónica) dentro de los rangos establecidos más arriba). La invención es aplicable a suspensiones de nanopartículas y micropartículas de un amplio rango de tamaño de partícula. El tamaño de partícula medio eficaz preferente de las partículas es inferior a aproximadamente 2 \mum, particularmente inferior a aproximadamente 400 nm y especialmente inferior a 200 nm o cualquier rango o combinación de rangos.

4. Métodos de Preparación de las Suspensiones de Nanopartículas

Las suspensiones acuosas de nanopartículas del agente farmacéutico se pueden preparar mediante cualquier método, incluyendo la molienda mecánica del agente activo, mediante técnicas de precipitación o mediante métodos de suspensión del agente farmacéutico. La molienda mecánica incluye técnicas tales como técnicas de molienda por chorro, molienda con perlas, molienda con bolas, molienda con martillo, molienda con energía de fluido o molienda en húmedo tal como se describen en la patente de Estados Unidos Nº 5.145.684.

Se puede aplicar una etapa de precipitación para elaborar una suspensión de partículas, que se somete después a una etapa de adición de energía. La etapa de adición de energía incluye someter a la dispersión de partículas a condiciones de alto esfuerzo de cizalla, incluyendo cavitación, cizalladuras o fuerzas de impacto, por medio de un microfluidizador, homogeneizador a pistón de intervalos o un homogeneizador a contracorriente, las condiciones se describen en la patente de Estados Unidos Nº 5.091.188. Los homogeneizadores a pistón de intervalo adecuados son comerciales, por ejemplo aquellos vendidos por Avestin bajo la marca comercial EMULSIFLEX, y French Pressure Cells, vendido por Spectronic Instruments. Microfluidics Corp., dispone de microfluidizadores adecuados. La etapa de siembra de cristales descrita a continuación se puede llevar a cabo en cualquier punto durante el proceso que consiste en someter la solución a condiciones de alto esfuerzo de cizalla y en particular se realiza antes de la etapa de adición de energía.

La etapa de adición de energía se puede llevar a cabo también mediante técnicas de sonicación. La etapa de sonicación se puede realizar con cualquier dispositivo de sonicación adecuado, tal como el Modelo S-450A de Branson o el Modelo de 500-700 Vatios de Cole-Parmer. Dichos dispositivos son bien conocidos en la industria. Típicamente, el dispositivo de sonicación tiene un hom de sonicación o sonda que se inserta en la solución que contiene el medicamento para emitir energía sónica en la solución. En una forma preferente de la invención, el dispositivo de sonicación funciona a una frecuencia de aproximadamente 1 kHz a aproximadamente 90 kHz y en particular de aproximadamente 20 kHz a aproximadamente 40 kHz o en cualquier rango o combinación de rangos. Los tamaños de sonda pueden variar y se encuentran preferentemente en distintos tamaños, tales como ½ pulgada (1,3 cm) o ¼ pulgada (0,6 cm) o similares. Puede resultar conveniente también enfriar la solución durante la sonicación a temperaturas por debajo de la temperatura ambiente. La etapa de siembra de cristales descrita a continuación se puede realizar en cualquier punto durante el proceso que consiste en someter la solución a condiciones de alto esfuerzo de cizalla y, en particular, se lleva a cabo antes de la etapa de adición.

5. Método de Precipitación

En el método de precipitación, el agente farmacéutico se disuelve en un disolvente para establecer una solución. Después, se mezcla la solución con un medio acuoso para obtener una presuspensión de partículas finas del agente farmacéutico. El medio acuoso puede contener opcionalmente uno o más otros excipientes seleccionados de entre el grupo de agentes de ajuste del pH, agentes crioprotectores, modificadores del crecimiento cristalino, agentes osmóticos, co-disolventes y modificadores de la viscosidad. Se pueden incluir también excipientes en el disolvente en el que se disuelve el agente farmacéutico antes de la etapa de precipitación. Se puede aplicar energía a la presuspensión según se necesite para estabilizar el recubrimiento del agente, para cambiar la estructura reticular o para reducir además el tamaño de las partículas del precipitado. Las fuentes de energía incluyen, pero no se limitan, a sonicación, homogeneización, microfluidización, homogeneización a contracorriente u otros métodos que proporcionen impacto, esfuerzo de cizalla o fuerzas de cavitación. Las fuentes de energía incluyen asimismo métodos para proporcionar una entrada térmica continua en forma de calentamiento o enfriamiento, o por variación de la temperatura (por ejemplo, ciclos).

Algunos procesos de precipitación conocidos son la precipitación por emulsión-evaporación, microprecipitación, precipitación con disolvente y antidisolvente, precipitación por fluido supercrítico, precipitación por cambio de temperatura, precipitación por cambio de pH, y siembra.

Precipitación por emulsión-evaporación

Se describe el método de emulsión-evaporación en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie
09/964.273. El proceso comprende las etapas de: (1) proporcionar un sistema multifase con una fase orgánica y una fase acuosa, conteniendo la fase orgánica un compuesto farmacéuticamente eficaz; y (2) sonicar el sistema para que se evapore una parte de la fase orgánica, provocando la precipitación del compuesto en la fase acuosa y con un tamaño de partícula medio eficaz inferior a aproximadamente 2 \mum. La etapa que consiste en proporcionar un sistema multifase incluye las etapas de: (1) mezclar un disolvente inmiscible en agua (fase oleosa) con el compuesto farmacéuticamente eficaz para definir una solución orgánica, (2) preparar una solución basada en agua con uno o más compuestos activos superficiales y (3) mezclar la solución orgánica con la solución acuosa para formar el sistema multifase. El sistema multifase se puede agitar o mezclar para formar una emulsión cruda. La emulsión cruda tendrá gotas de aceite en el agua de un tamaño aproximadamente inferior a 1 \mum aproximadamente de diámetro. La emulsión cruda se sonica para definir una microemulsión y finalmente para definir una suspensión de partículas submicrométricas.

El disolvente inmiscible en agua se selecciona de entre el grupo consistente en alcanos lineales, ramificados o cíclicos de 5 o más carbonos, alquenos lineales, ramificados o cíclicos de 5 o más carbonos, alquinos lineales, ramificados o cíclicos de 5 o más carbonos; hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos completa o parcialmente halogenados, éteres, ésteres, cetonas, mono-, di- o tri-glicéridos, aceites nativos, alcoholes, aldehídos, ácidos, aminas, siliconas lineales o cíclicas, hexametildisiloxano o cualquier combinación de estos disolventes. Un disolvente inmiscible en agua preferente es cloruro de metileno.

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La etapa de sonicación puede ser sustituida por cualquier otro medio que proporcione energía y ejemplos de otras fuentes de energía son sonicación, homogeneización, microfluidización, homogeneización por contracorriente u otros métodos que proporcionen impacto, esfuerzo de cizalla o fuerzas de cavitación.

Microprecipitación

El método de microprecipitación se describe en las Solicitudes de Patente de Estados Unidos Nº de Serie
60/258.160; 09/874.799; 09/874.637; 09/874.499 y 09/953.979. Se forman pequeñas partículas de compuestos orgánicos mediante la precipitación de un compuesto orgánico en un medio acuoso para formar una presuspensión, que se sigue de la adición de energía para estabilizar el recubrimiento de la partícula o para modificar la estructura reticular de la partícula. Preferentemente el proceso se utiliza para preparar una suspensión de un compuesto poco soluble en agua farmacéuticamente activo adecuado para la administración parenteral u oral.

El proceso se puede subdividir en dos categorías, el Método A y el Método B.

Método A

En el Método A, el compuesto orgánico ("medicamento") se disuelve en primer lugar en el primer disolvente para definir una primera solución. El compuesto orgánico se puede añadir en aproximadamente un 0,1% (peso/vol) hasta aproximadamente un 50% (peso/vol), dependiendo de la solubilidad del compuesto orgánico en el primer disolvente. Puede resultar necesario calentar el concentrado a entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente 100ºC para asegurar la disolución total del compuesto en el primer disolvente.

Se proporciona una segunda solución acuosa con uno o más modificadores superficiales opcionales seleccionados entre agentes tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos o una molécula biológica activa superficial, añadidos a la misma.

Puede resultar conveniente también añadir un agente de ajuste del pH a la segunda solución tal como un tampón, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, tampón tris, citrato, acetato, lactato, meglumina o similares. Otros tampones incluyen aminoácidos como glicina, leucina, alanina, lisina y similares. La segunda solución debe tener un pH en el rango de aproximadamente 2 a aproximadamente 11.

En una forma preferente de la invención, el método para preparar partículas de tamaño submicrométrico de un compuesto orgánico incluye las etapas de añadir la primera solución a la segunda solución. La velocidad de adición depende del tamaño del lote y de la cinética de precipitación para el compuesto orgánico. Típicamente, para un proceso en laboratorio a pequeña escala (preparación de 1 litro), la velocidad de adición es aproximadamente de 0,05 cc por minuto a aproximadamente 10 cc por minuto. Durante la adición, las soluciones deben estar bajo agitación constante. Mediante microscopía de luz se observa que se forman partículas amorfas, sólidos semicristalinos o líquidos súperenfriados para definir una presuspensión. El método incluye además la etapa que consiste en someter la presuspensión a una etapa de recocido para convertir las partículas amorfas, el líquido superenfriado o el sólido semicristalino a un estado sólido cristalino más estable. Las partículas resultantes tendrán un tamaño medio de partícula eficaz según se mide mediante los métodos de dispersión de luz dinámica (por ejemplo espectroscopía de fotocorrelación, difracción láser, difusión de luz láser a ángulo bajo (LALLS), difusión de luz láser a medio ángulo (MALLS), métodos de oscurecimiento de la luz (método Coulter, por ejemplo), reología o microscopía (de luz o electrónica) dentro de los rangos establecidos más arriba).

La etapa de adición de energía implica la adición de energía mediante sonicación, homogeneización, homogeneización de flujo a contracorriente, microfluidización u otros métodos que proporcionen impacto, esfuerzo de cizalla o fuerzas de cavitación. Durante esta etapa, se puede enfriar o calentar la muestra. En una forma preferente de la invención, la etapa de recocido se lleva a cabo en un homogeneizador a pistón de intervalos tal como el vendido por Avestin Inc. bajo la designación comercial EmulsiFlex-C160. En otra forma preferente de la invención, el recocido se puede llevar a cabo por ultrasonicación utilizando un procesador ultrasónico tal como Vibra-Cell Ultrasonic Processor (600 W), fabricado por Sonics and Materials, Inc. En todavía otra forma preferente de la invención, el recocido se puede llevar a cabo empleando un aparato de emulsificación tal como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.720.551.

Dependiendo de la velocidad de recocido, puede resultar conveniente ajustar la temperatura de la muestra procesada al rango de aproximadamente -30ºC a 30ºC. Alternativamente, con el fin de realizar el cambio de fase deseado en el sólido procesado, puede resultar también necesario calentar la presuspensión a una temperatura en el rango de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 100ºC durante la etapa de recocido.

Además de las partículas amorfas, sólidos semicristalinos o un líquido superenfriado, la presuspensión puede componerse también de cristales friables que se pulverizan más fácilmente que en su estado sólido antes de la precipitación. En este caso, la etapa de adición de energía rompe estas partículas en un tamaño deseado.

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Método B

El Método B difiere del Método A en los siguientes aspectos. La primera diferencia es un agente tensioactivo o combinación de agentes tensioactivos añadidos a la primera solución. Los agentes tensioactivos se pueden seleccionar de entre agentes tensioactivos no iónicos, aniónicos y catiónicos.

Además de las partículas amorfas, sólidos semicristalinos o líquido superenfriado, la presuspensión puede componerse también de cristales friables que se pulverizan más fácilmente que en su estado sólido antes de la precipitación. En este caso, la etapa de adición de energía rompe estas partículas en un tamaño deseado.

Una técnica de precipitación en emulsión se describe en la patente de Estados Unidos co-pendiente y comúnmente asignada Nº de Serie 09/964.273. En esta aproximación, el proceso incluye las etapas de (1) proporcionar un sistema multifase que tiene una fase orgánica y una fase acuosa, conteniendo la fase orgánica un compuesto farmacéuticamente eficaz; y (2) sonicar el sistema para que se evapore una parte de la fase orgánica, provocando la precipitación del compuesto en la fase acuosa y con un tamaño de partícula medio eficaz inferior a aproximadamente 2 \mum. La etapa que consiste en proporcionar un sistema multifase incluye las etapas de (1) mezclar un disolvente inmiscible en agua con el compuesto farmacéuticamente eficaz para definir una solución orgánica, (2) preparar una solución basada en agua con uno o más compuestos activos superficiales y (3) mezclar la solución orgánica con la solución acuosa para formar el sistema multifase. La etapa de mezcla de la fase orgánica y de la fase acuosa puede incluir el uso de homogeneizadores a pistón de intervalos, molinos coloidales, equipos de agitación a alta velocidad, equipos de extrusión, agitación manual o equipos de agitación, microfluidizador u otros equipos o técnicas que proporcionen condiciones de alto esfuerzo de cizalla. La emulsión cruda tendrá gotas de aceite en el agua de un tamaño inferior aproximadamente a 1 \mum de diámetro. La emulsión cruda se sonica para definir una microemulsión y finalmente para definir una suspensión de partículas submicrométricas.

Se puede realizar durante cualquiera de estas etapas una etapa opcional de control de polimorfismo que se expone detalladamente más abajo. La etapa de control de polimorfismo se puede llevar a cabo antes o después de la sonicación del sistema. En una forma especialmente preferente de la invención, la etapa de control de polimorfismo se lleva a cabo durante la etapa de sonicación.

Otra aproximación para preparar partículas de tamaño submicrométrico se describe en la patente de Estados Unidos co-pendiente y comúnmente asignada Nº de Serie 10/183.035. El proceso incluye las etapas de: (1) proporcionar una dispersión cruda de un sistema multifase que tiene una fase orgánica y una fase acuosa, conteniendo la fase orgánica un compuesto farmacéutico; (2) proporcionar energía a la dispersión cruda para formar una dispersión fina; (3) congelar la dispersión fina; y (4) liofilizar la dispersión fina para obtener partículas de tamaño submicrométrico del compuesto farmacéutico. La etapa que consiste en proporcionar un sistema multifase incluye las etapas de (1) mezclar un disolvente inmiscible en agua con el compuesto farmacéuticamente eficaz para definir una solución orgánica; (2) preparar una solución basada en agua con uno o más compuestos activos superficiales; y (3) mezclar la solución orgánica con la solución acuosa para formar el sistema multifase. La etapa de mezcla de la fase orgánica con la fase acuosa incluye el uso de homogeneizadores a pistón de intervalos, molinos coloidales, equipos de agitación a alta velocidad, equipos de extrusión, agitación manual o equipos de agitación, microfluidizadores, u otros equipos o técnicas que proporcionen condiciones de alto esfuerzo de cizalla.

La etapa de control de polimorfismo expuesta detalladamente a continuación se puede llevar a cabo durante cualquiera de estas etapas. En una forma especialmente preferente de la invención, la etapa de control de polimorfismo se lleva a cabo en la etapa de mezcla (3) de la etapa que consiste en proporcionar un sistema multifase.

Precipitación con Disolvente y Antidisolvente

Se describe una técnica de precipitación adecuada con disolvente y antidisolvente en las patentes de Estados Unidos Nº 5.118.528 y 5.100.591. El proceso incluye las etapas de (1) preparar una fase líquida de una sustancia biológicamente activa en un disolvente o en una mezcla de disolventes a la que se puede añadir uno o más agentes tensioactivos; (2) preparar una segunda fase líquida de un no-disolvente o de una mezcla de no-disolventes, siendo el no-disolvente miscible con el disolvente o con la mezcla de disolventes para la sustancia; (3) añadir conjuntamente las soluciones de (1) y (2) con agitación; y (4) eliminar los disolventes no deseados para producir una suspensión coloidal de nanopartículas. La patente 5.118.528 describe la producción de partículas de la sustancia inferiores a 500 nm sin suministrar energía.

Tal como se menciona anteriormente, la etapa opcional de control de polimorfismo expuesta detalladamente a continuación se puede realizar durante cualquiera de estas etapas. En una forma especialmente preferente de la invención, la etapa de control de polimorfismo se lleva a cabo en la etapa (3) antes de añadir conjuntamente las soluciones (1) y (2).

Precipitación por Inversión de Fase

Se describe una precipitación adecuada por inversión de fase en las patentes de Estados Unidos Nº 6.235.224, 6.143.211 y en la solicitud de patente de Estados Unidos Nº 2001/0042932. La inversión de fase es un término utilizado para describir los fenómenos físicos por los que un polímero disuelto en un sistema de disolvente como fase continua se invierte en una red macromolecular sólida en la que el polímero es la fase continua. Un método para inducir la inversión de fase consiste en la adición de un no-disolvente a la fase continua. El polímero experimenta una transición desde una fase única hasta una mezcla inestable de dos fases: fracciones ricas en polímero y fracciones pobres en polímero. Las gotas micelares de no-disolvente en la fase rica en polímero sirven de sitios de nucleación y se recubren de polímero. La patente Nº 6.235.224 indica que la inversión de fase en las soluciones poliméricas en ciertas condiciones puede ocasionar la formación espontánea de micropartículas discretas, incluyendo nanopartículas. La patente Nº 6.235.224 describe la disolución o dispersión de un polímero en un disolvente. Se disuelve o dispersa también un agente farmacéutico en el disolvente. Para que una etapa opcional de control de polimorfismo sea eficaz en este proceso, es conveniente que el agente esté disuelto en el disolvente. El polímero, el agente y el disolvente forman conjuntamente una mezcla que tiene una fase continua, siendo el disolvente la fase continua. La mezcla se introduce entonces en un exceso de al menos diez veces un no-disolvente miscible para provocar la formación espontánea de micropartículas microencapsuladas del agente, con un tamaño medio de partícula entre 10 nm y 10 \mum. El tamaño de partícula está influenciado por la relación volumen de disolvente: no-disolvente, la concentración de polímero, la viscosidad de la solución polímero-disolvente, el peso molecular del polímero, así como las características del par disolvente-no disolvente. El proceso elimina la etapa de creación de microgotas, tal como mediante la formación de una emulsión, del disolvente. El proceso evita también la agitación y/o esfuerzos de cizalladura.

La etapa opcional de control de polimorfismo expuesta detalladamente más abajo se puede realizar durante cualquiera de estas etapas. En una forma especialmente preferente de la invención, la etapa de control de polimorfismo se lleva a cabo antes o durante la adición del no-disolvente a la fase continua.

Precipitación por Cambio de pH

Las técnicas de precipitación por cambio de pH incluyen típicamente una etapa de disolución de un medicamento en una solución a un pH al que el medicamento es soluble, que se sigue de la etapa de cambio del pH hasta un punto en el que el medicamento ya no es soluble. El pH puede ser ácido o básico, dependiendo del compuesto farmacéutico particular. La solución se neutraliza entonces para formar una presuspensión de partículas de tamaño submicrométrico del compuesto farmacéuticamente activo. Se describe un proceso de precipitación adecuado por cambio de pH en la patente de Estados Unidos Nº 5.665.331. El proceso incluye la etapa de disolución del agente farmacéutico con un modificador del crecimiento cristalino (CGM) en una solución alcalina y, después, la neutralización de la solución con un ácido en presencia de uno o más agentes activos superficiales adecuados de modificación de la superficie para formar una dispersión de partículas finas del agente farmacéutico. La etapa de precipitación puede ser seguida de etapas de limpieza por diafiltración de la dispersión y luego ajuste de la concentración de la dispersión a un nivel deseado. Este proceso, según la información recibida, conduce a partículas microcristalinas de diámetros medios Z inferiores a 400 nm según se mide por espectroscopía de correlación de fotones.

La etapa opcional de control de polimorfismo expuesta detalladamente más abajo se puede realizar durante cualquiera de estas etapas. En una forma preferente de la invención, la etapa de control de polimorfismo se lleva a cabo antes o durante la etapa de neutralización.

Otros ejemplos de métodos de precipitación por cambio de pH se describen en las patentes de Estados Unidos Nº 5.716.642, 5.662.883, 5.560.932 y 4.608.278.

Método de Precipitación por Infusión

Se descubren técnicas adecuadas de precipitación por infusión en las patentes de Estados Unidos Nº 4.997.454 y 4.826.689. En primer lugar, se disuelve un compuesto sólido apropiado en un disolvente orgánico adecuado para formar una mezcla disolvente. Después, se infunde un no-disolvente de precipitación miscible con el disolvente orgánico en la mezcla disolvente a una temperatura situada entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 100ºC y a una velocidad de infusión de aproximadamente 0,01 ml por minuto a aproximadamente 1.000 ml por minuto por volumen de 50 ml, para producir una suspensión de partículas sólidas no agregadas precipitadas del compuesto con un diámetro medio sustancialmente uniforme inferior a 10 \mum. Es preferente agitar la solución que se está infundiendo con el no-disolvente de precipitación. El no-disolvente puede contener un agente tensioactivo para estabilizar las partículas contra la agregación. Las partículas se separan entonces del disolvente. Dependiendo del compuesto sólido y del tamaño de partícula deseado, los parámetros de temperatura, relación entre el no-disolvente y el disolvente, velocidad de infusión, velocidad de agitación, y volumen pueden variar de acuerdo con la invención. El tamaño de partícula es proporcional a la relación entre los volúmenes no-disolvente:disolvente y la temperatura de infusión es inversamente proporcional a la velocidad de infusión y a la velocidad de agitación. El no-disolvente de precipitación puede ser acuoso o no acuoso, dependiendo de la solubilidad relativa del compuesto y del vehículo de suspensión deseado.

La etapa opcional de control de polimorfismo expuesta detalladamente más abajo se puede realizar durante cualquiera de estas etapas. En una forma preferente de la invención, la etapa de control de polimorfismo se lleva a cabo antes o durante la infusión del no-disolvente.

Precipitación por Cambio de Temperatura

La técnica de precipitación por cambio de temperatura, también conocida como técnica de fusión en caliente, se describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.188.837 de Domb. En una realización de la invención, se preparan lipoesferas mediante la etapas de (1) fundir o disolver una sustancia, tal como un medicamento a ser suministrado, en un vehículo fundido, para formar un líquido de la sustancia a suministrarse; (2) añadir un fosfolípido junto con un medio acuoso a la sustancia o vehículo fundido a una temperatura superior a la temperatura de fusión de la sustancia o vehículo; (3) mezclar la suspensión a una temperatura por encima de la temperatura de fusión del vehículo hasta obtener una preparación homogénea fina; y después (4) enfriar rápidamente la preparación a temperatura ambiente o por debajo de la misma.

La etapa opcional de control de polimorfismo expuesta detalladamente más abajo se puede realizar durante cualquiera de estas etapas, siempre que las temperaturas de procesamiento no sobrepasen el punto de fusión del medicamento. En una forma especialmente preferente de la invención, la etapa de control de polimorfismo se lleva a cabo antes de la etapa de enfriamiento de la dispersión caliente de medicamento.

Precipitación por Evaporación del Disolvente

Se describen técnicas de precipitación por evaporación de disolventes en la patente de Estados Unidos Nº 4.973.465. La patente Nº 4.973.465 describe métodos para preparar microcristales que incluyen las etapas de: (1) proporcionar una solución de una composición farmacéutica y un fosfolípido disuelto en un disolvente orgánico común o en una combinación de disolventes, (2) evaporar el disolvente o disolventes y (3) suspender la película obtenida mediante evaporación del disolvente o disolventes en una solución acuosa mediante fuerte agitación. Se puede eliminar el disolvente mediante la adición de energía a la solución para que se evapore una cantidad suficiente de disolvente y provocar la precipitación del compuesto. El disolvente se puede eliminar también por medio de otras técnicas bien conocidas, tales como aplicación de vacío a la solución o soplado de nitrógeno sobre la solución. La etapa opcional de control de polimorfismo expuesta detalladamente más abajo se puede realizar durante cualquiera de estas etapas. En una forma especialmente preferente de la invención, la etapa de control de polimorfismo se lleva a cabo antes de la etapa de evaporación.

Precipitación por Reacción

La precipitación por reacción incluye las etapas de disolver el compuesto farmacéutico en un disolvente adecuado para formar una solución. El compuesto se debe añadir en una cantidad en, o debajo, del punto de saturación del compuesto en el disolvente. El compuesto se modifica mediante la reacción con un agente químico o por medio de la modificación en respuesta a la adición de energía, tal como calor o luz UV o similar, de modo tal que el compuesto modificado tenga una solubilidad más baja en el disolvente y precipite en la solución. La etapa opcional de control de polimorfismo expuesta detalladamente más abajo se puede realizar durante cualquiera de estas etapas. En una forma especialmente preferente de la invención, la etapa de control de polimorfismo se lleva a cabo antes o durante la etapa de precipitación.

Precipitación por Fluido Comprimido

Se describe una técnica adecuada de precipitación por fluido comprimido en la WO 97/14407 de Johnston. El método incluye las etapas que consisten en disolver un medicamento insoluble en agua en un disolvente para formar una solución. Después se pulveriza la solución en un fluido comprimido, que puede ser un gas, un líquido o un fluido supercrítico. La adición del fluido comprimido a una solución de un soluto en un disolvente hace que el soluto alcance o se aproxime del estado supersaturado y se separe por precipitación en finas partículas. En este caso, el fluido comprimido actúa como antidisolvente que disminuye la densidad de energía cohesiva del disolvente en el que está disuelto el medicamento.

Alternativamente, el medicamento puede estar disuelto en el fluido comprimido que se pulveriza después en una fase acuosa. La dilatación rápida del fluido comprimido reduce la capacidad disolvente del fluido, que a su vez hace que el soluto se separe por precipitación en finas partículas en la fase acuosa. En este caso, el fluido comprimido actúa como disolvente.

Con el fin de estabilizar las partículas contra la agregación, se incluye en esta técnica un modificador superficial, tal como un agente tensioactivo. Las partículas preparadas mediante esta técnica son generalmente de 500 nm o más pequeñas.

La etapa opcional de control de polimorfismo expuesta detalladamente más abajo se puede realizar durante cualquiera de estas etapas. En una forma especialmente preferente de la invención, la etapa de control de polimorfismo se lleva a cabo antes o durante la etapa de formación de las partículas.

Método de suspensión

El otro método para preparar suspensiones acuosas de nanopartículas es el método de suspensión. En este método, las partículas del agente farmacéutico se dispersan en un medio acuoso mediante la adición de las partículas directamente al medio acuoso, para obtener una presuspensión. Las partículas están recubiertas normalmente de un modificador superficial para inhibir la agregación de las partículas. Se puede añadir uno o más excipientes al agente farmacéutico o al medio acuoso.

Se puede añadir energía al agente farmacéutico o a la presuspensión para reducir el tamaño de partícula de los agentes farmacéuticos al tamaño de partícula deseado. Los ejemplos de fuentes de energía incluyen, pero no se limitan a, sonicación, homogeneización, microfluidización, homogeneización a contracorriente u otros métodos que proporcionen impacto, esfuerzo de cizalla o fuerzas de cavitación.

Control del Polimorfismo

Los métodos para preparar una suspensión pueden incluir además la etapa de siembra de cristales para controlar la estructura cristalina del medicamento. Por el término "estructura cristalina" se entiende la disposición y/o conformación de las moléculas dentro del retículo cristalino. Se dice que los compuestos que se pueden cristalizar en distintas estructuras cristalinas son polimórficos. La identificación de los polimorfos es una etapa importante en la formulación de los medicamentos, ya que distintos polimorfos del mismo medicamento pueden mostrar diferencias en su solubilidad, actividad terapéutica, biodisponibilidad y estabilidad de la suspensión. De forma similar, distintos polimorfos del mismo excipiente pueden mostrar diferencias en la solubilidad, compatibilidad con el medicamento a ser suministrado, estabilidad química y estabilidad de la suspensión. En consecuencia, es importante controlar la forma polimórfica del compuesto para asegurar la pureza del producto y la reproducibilidad de un lote a otro.

La forma polimórfica del compuesto en el proceso expuesto anteriormente se puede controlar mediante la etapa adicional de siembra. La siembra incluye la utilización de un compuesto de siembra o la adición de energía para formar un compuesto de siembra. En una forma preferente de la invención, el compuesto de siembra es el compuesto farmacéuticamente activo en la forma polimórfica deseada. Alternativamente, el compuesto de siembra puede ser también una impureza inerte o un compuesto orgánico con una estructura similar a la del polimorfo deseado.

El compuesto de siembra se puede precipitar de una solución que contiene el medicamento de cualquiera de los procesos descritos anteriormente. Este método incluye las etapas de adición del compuesto farmacéuticamente activo en una cantidad suficiente para sobrepasar la solubilidad del compuesto farmacéuticamente activo en la primera solución, creando una solución supersaturada. La solución supersaturada se trata para precipitar el compuesto farmacéuticamente activo en la forma polimórfica deseada. El tratamiento de la solución supersaturada incluye el envejecimiento de la solución durante un período de tiempo hasta que se observe la formación de un cristal o cristales para crear una mezcla de siembra. El tratamiento de la solución incluye también someter la solución a un cambio de temperatura o cambio de pH. También es posible añadir energía a la solución supersaturada para que el compuesto farmacéuticamente activo se separe por precipitación de la solución en el polimorfo deseado. Se puede añadir la energía de varias maneras, que incluyen las etapas de adición de energía descritas anteriormente. Se puede añadir más energía mediante calentamiento o exposición de la presuspensión a fuentes de energía electromagnética, haz de partículas o haz electrónico. La energía electromagnética incluye la utilización de un haz de láser, energía electromagnética dinámica u otras fuentes de radiación. Se contempla además la utilización de ultrasonidos, campo eléctrico estático y un campo magnético estático como fuente de adición de energía.

En una forma preferente de la invención, el método para producir cristales de siembra a partir de una solución envejecida supersaturada incluye las etapas de: (i) añadir una cantidad de compuesto farmacéuticamente activo a una solución de medicamento para crear una solución supersaturada, (ii) envejecer la solución supersaturada para formar cristales detectables, creando una mezcla de siembra; y (iii) precipitar la mezcla de siembra para crear una presuspensión. La presuspensión después se puede procesar además tal como se ha descrito aquí para proporcionar una suspensión acuosa del compuesto farmacéuticamente activo en el polimorfo deseado y en al rango de tamaño deseado.

La siembra se puede realizar también mediante la adición de energía a la primera solución o a la presuspensión para formar el compuesto de siembra, siempre que el líquido o líquidos expuestos contengan el compuesto farmacéutico o un material de siembra. La energía se puede añadir de la misma forma que la que se describe anteriormente para la solución supersaturada.

En consecuencia, se describe una composición objeto de un compuesto farmacéutico en una forma polimórfica deseada esencialmente exenta de polimorfo o polimorfos no especificados. Se contempla que los métodos de esta invención puedan ser aplicados utilizándolos para producir selectivamente un polimorfismo deseado para numerosos compuestos farmacéuticos.

6. Esterilización de la composición

La composición se puede esterilizar o filtrar térmicamente, luego procesarse de forma aséptica antes de su congelación, dependiendo de la estabilidad térmica de los componentes particulares de la composición y del tamaño de partícula de la composición. El método preferente para la producción de un producto estéril consiste en filtrar los componentes seleccionados, seguido de un proceso aséptico de fabricación antes de la congelación. Un método alternativo de esterilización para la invención es la radiación gamma antes o después de la etapa de congelación.

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Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de una suspensión de itraconazol por el Método A de microprecipitación con homogeneización, seguido de congelación de la suspensión

Solución de Agente Tensioactivo: A un matraz de 4 litros se añaden 3.500 ml de agua destilada, 22 g de glicerina, 22 g de poloxámero 407 y 22 g de poloxámero 188. Se calienta la solución de agente tensioactivo y se agita para disolver los sólidos. Se enfría la solución de agente tensioactivo y se diluye a 4 litros con agua destilada.

Concentrado de Itraconazol: En un vaso de precipitados de 100 ml se combinan 15 g de itraconazol y 67,5 g de ácido láctico. La mezcla se calienta para disolver los sólidos. Se enfría el concentrado de itraconazol a temperatura ambiente.

Presuspensión: El concentrado de itraconazol se traslada a una jeringa de 60 ml. Se trasladan 1,5 litros de solución de agente tensioactivo a la tolva de un homogeneizador con camisa exterior. Se posiciona un agitador de varillas en la solución de diluyente hasta que las paletas mezcladoras estén totalmente sumergidas. Mediante una bomba de jeringa, se añade lentamente el concentrado de itraconazol a la solución de diluyente mientras se mezcla.

Suspensión homogeneizada: Se homogeneiza (10.000 psi) inmediatamente la presuspensión durante aproximadamente 20 minutos.

Suspensión final: El ácido láctico en exceso se elimina por centrifugación de la suspensión homogeneizada durante 20 minutos. Se desecha el sobrenadante y se resuspenden los sólidos en una solución de agente tensioactivo que se compone de una solución de agente tensioactivo fresca. La suspensión se mezcla por centrifugación durante 20 minutos. Se desecha el sobrenadante y se resuspenden los sólidos en una solución de agente tensioactivo compuesta de una solución de sobrenadante fresca. La muestra resuspendida se homogeneiza durante aproximadamente 20 minutos a 10.000 psi. El pH final de la suspensión es de aproximadamente 4. Se recoge la suspensión en botellas de 50 ml y se sellan con tapones revestidos.

Suspensión congelada: Se introducen muestras de 3-50 ml de la suspensión final en un congelador a -20ºC y muestras de 3-50 ml de la suspensión final se almacenan a 2-8ºC. Tras aproximadamente 1 mes, se retiran las muestras del almacenamiento a -20ºC y se dejan descongelar en condiciones ambientales. Se trasladan las muestras a 2-8ºC. No se observa ninguna separación de fases, agregación visible o aglutinación. La muestra que se sometió a la congelación y a los controles, que se almacenó a 2-8ºC, se somete a prueba en cuanto a la distribución del tamaño de partícula por difusión de luz láser. No existen diferencias perceptibles en la distribución del tamaño de partícula entre las muestras congeladas y los controles (véase a continuación).

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Es razonable pensar que la suspensión congelada será estable durante un año o más en estas condiciones de almacenamiento.

Ejemplo Comparativo 2

Las Nanosuspensiones Amorfas de Itraconazol se Estabilizan Mediante Almacenamiento a -70ºC

Se disuelve el Itraconazol (4,0 gramos) en 20 ml de cloruro de metileno y se combina con 400 ml de una solución de albúmina al 5% (diluida a partir de un 25%). Se agitan manualmente las soluciones combinadas para la dispersión de los dos líquidos. Entonces se sonica la emulsión cruda (T = 5ºC) durante 6 minutos (sonicación cada 30 segundos por medio de una sonda de 1'' (2,5 cm) a una amplitud del 40%). Se evapora con rotación la solución sonicada bajo vacío propio (\sim 100 torr) durante aproximadamente 1/2 hora, y después bajo vacío por bomba (< 20 torr) durante aproximadamente 2 horas. El producto evaporado con rotación se analiza por detección de difusión de luz (Horiba), lo que revela partículas con un diámetro medio de 406 nm. Después se envía este producto a Galbraith Laboratories, Inc., para su análisis por GC-Headspace, lo que revela que la concentración de cloruro de metileno es de 12,3 ppm. La inspección por microscopía de luz visible muestra que las partículas son de forma esférica sin evidencia alguna de cristalinidad. Además, el análisis de difracción por rayos X sobre las partículas producidas por este método confirma que son totalmente amorfas.

Se almacenan aproximadamente 35 ml del producto a -70ºC durante 32 días. El re-análisis de la suspensión por detección de difusión de luz HORIBA y examen microscópico revelan esencialmente que no hay cambio en el tamaño de partícula (valor medio de 427 nm). Es razonable pensar que la suspensión congelada será estable durante un año o más en estas condiciones de almacenamiento.

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Ejemplo Comparativo 3

1% de Budesonida en un Sistema de Agente Tensioactivo de PEG-Fosfolípido

Ingredientes:

1% de Budesonida

1,2% de mPEG-PSPE, MW 2000

2,25% de glicerina

0,14% de fosfato de sodio dibásico.

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Una cantidad ponderada de mPEG-PSPE (palmitoil-estearoil-fosfatidiletanolamina) y un volumen de una solución acuosa previamente preparada que contiene un 2,25% de glicerina y un 0,14% de fosfato de sodio dibásico a un pH de 8,6 se combinan y mezclan por medio de un mezclador de alto esfuerzo de cizalla. Se añade el medicamento y la combinación se mezcla bajo alto esfuerzo de cizalla para formar una presuspensión. La presuspensión se homogeneiza durante 30 pasos discretos a una presión de 25.000 psi.

Se congela una parte de la muestra a -20ºC durante 24 horas y después se deja descongelar completamente a temperatura ambiente.

2

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Ejemplo Comparativo 4

Nabumetona al 1% con Agente Tensioactivo con Albúmina

Ingredientes:

5% de albúmina humana

1% de Nabumetona.

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Un volumen de solución de albúmina y una cantidad ponderada del medicamento se combinan y mezclan bajo alto esfuerzo de cizalla para formar una presuspensión. La presuspensión se homogeneiza durante 30 pasos discretos a una presión de 25.000 psi.

Una parte de la muestra se homogeneiza a -20ºC durante 24 horas y después se deja descongelar completamente a temperatura ambiente.

3

Ejemplo 5 Nabumetona al 1% con Agente Tensioactivo con Polialcoxiéter y Sal Biliar

Ingredientes:

2,2% de Poloxámero 188

0,1% de desoxicolato de sodio

2,2% de glicerina

1% de Nabumetona.

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Una cantidad ponderada del medicamento y un volumen de una solución que contiene un 2,2% de Poloxámero 188, un 0,1% de desoxicolato de sodio y un 2,2% de glicerina ajustada a un pH de 8,7 se combinan y mezclan bajo alto esfuerzo de cizalla para formar una presuspensión. La presuspensión se homogeneiza durante 20 pasos discretos a una presión de 25.000 psi.

Una parte de la muestra se congela a -20ºC durante 24 horas y después se deja descongelar completamente a temperatura ambiente.

4

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Ejemplo Comparativo 6

Budesonida al 1% con PEG-Ester de Ácido Graso

Ingredientes:

0,125% de Solutol

2,25% de glicerina

1% de Budesonida.

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Una cantidad ponderada del medicamento y un volumen de una solución que contiene un 0,125% de solutol y un 2,25% de glicerina ajustada a un pH de 8,7 se combinan y someten a una mezcla de alto esfuerzo de cizalla para formar una presuspensión. La presuspensión se homogeneiza durante 30 pasos discretos a una presión de 25.000 psi.

5

Ejemplo Comparativo 7

Ingredientes:

1% de Vitamina E TPGS (d-alfa-tocoferil polietilenglicol-1000 succinato)

1% de Nabumetona

2,25% de glicerina

0,14% de fosfato de sodio dibásico.

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Se combina una cantidad ponderada de Vitamina E TPGS y un volumen de una solución acuosa ya elaborada que contenía un 2,25% de glicerina y un 0,14% de fosfato de sodio dibásico a un pH de 8,6. Se agita la mezcla por vórtex hasta que la Vitamina E TPGS se disuelve. Se añade el medicamento y se somete la mezcla al homogeneizador-dispersador UltraTurrax para formar una presuspensión. Se homogeneiza la presuspensión con un homogeneizador Avestin B3 durante 30 pasos discretos a una presión de 25 kpsi.

Se congela una parte de la muestra a -20ºC durante 24 horas, después se deja descongelar completamente a temperatura ambiente.

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Aunque se han ilustrado y descrito realizaciones específicas, se pueden realizar numerosas modificaciones y el alcance de la protección se ve solamente limitado por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. Composición de una suspensión de un agente farmacéutico orgánico poco soluble en agua que comprende partículas del compuesto y un excipiente en una cantidad del 0,001% al 20% con respecto al peso total de la composición suspendida en una matriz acuosa congelada, caracterizada porque el excipiente incluye dos o más modificadores superficiales seleccionados de entre agentes tensioactivos aniónicos, agentes tensioactivos catiónicos, agentes tensioactivos no iónicos y modificadores biológicos activos superficiales, donde los modificadores biológicos activos superficiales se seleccionan de entre el grupo consistente en albúmina, caseína, heparina, hirudina u otras proteínas, y caracterizada porque más del 99% aproximadamente de las partículas tiene un tamaño de partícula inferior a 5 micras.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente tiene una solubilidad en el agua inferior a 10,0 mg/ml.

3. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente se selecciona de entre el grupo consistente en agentes farmacéuticos de fase cristalina y agentes farmacéuticos de fase amorfa.

4. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque el agente farmacéutico se selecciona de entre el grupo consistente en agentes terapéuticos y agentes de diagnóstico.

5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el agente terapéutico se selecciona de entre el grupo consistente en analgésicos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antifúngicos, antihistamínicos, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, agentes antiprotozoicos, inmunosupresores, inmunoestimulantes, agentes antitiroideos, agentes antivirales; sedantes ansiolíticos, astringentes, agentes bloqueantes de beta-adrenoceptores, medios de contraste, corticosteroides, antitusivos, agentes de diagnóstico, agentes de formación de imágenes de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina paratiroidea, prostaglandinas, productos radiofarmacéuticos, hormonas sexuales, agentes antialérgicos, estimulantes, simpatomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, vacunas y xantinas.

6. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el agente terapéutico se selecciona de entre el grupo consistente en itraconazol, nabumetona y budesonida.

7. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque el agente farmacéutico está presente en una cantidad de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 50% en peso con respecto al peso total de la composición.

8. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque el tamaño de partícula del agente farmacéutico es al menos de 50 nm aproximadamente.

9. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el diámetro medio de las partículas del agente farmacéutico es de aproximadamente 50 nm a 2 micras.

10. Composición según la reivindicación 1, que comprende además uno o más otros excipientes seleccionados de entre el grupo consistente en: agentes de ajuste del pH, modificadores del crecimiento de cristales, agentes crioprotectores, agentes osmóticos, co-disolventes y agentes moduladores de la viscosidad.

11. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente tensioactivo no iónico se selecciona de entre el grupo consistente en polioxietilen éteres de alcoholes grasos, polioxietilen sorbitano ésteres de ácidos grasos, polioxietilen ésteres de ácidos grasos, lípidos derivatizados con polioxietileno tales como mPEG-PSPC (palmitoil-estearoil-fosfatidilcolina), mPEG-PSPE (palmitoil-estearoil-fosfatidiletanolamina), ésteres de sorbitano, monoestearato de glicerol, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, cetil alcohol, cetoestearil alcohol, estearil alcohol, aril alquil poliéter alcoholes, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, polaxaminas, metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, polisacáridos, almidón, derivados de almidón, hidroxietilalmidón, polivinil alcohol y polivinilpirolidona.

12. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente tensioactivo aniónico se selecciona de entre el grupo consistente en laurato de potasio, estearato de trietanolamina, sulfato de lauril-sodio, dodecilsulfato de sodio, alquil polioxietilen sulfatos, alginato de sodio, sulfosuccinato de dioctil-sodio, ésteres de glicerilo, carboximetilcelulosa de sodio, ácidos biliares y sus sales, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido taurocólico, ácido glicodesoxicólico y carboximetilcelulosa de calcio.

13. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente tensioactivo catiónico se selecciona de entre el grupo consistente en compuestos de amonio cuaternario, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, quitosanos y cloruro de laurildimetilbencilamonio.

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14. Composición según la reivindicación 10, caracterizada porque el agente de ajuste de pH se selecciona de entre el grupo consistente en: tampones, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, tris, citrato, acetato, lactato, meglumina, aminoácidos seleccionados entre histidina, prolina, serina, ácido glutámico, ácido aspártico, asparagina, glutamina, cisteína y taurina.

15. Composición según la reivindicación 10, caracterizada porque el agente crioprotector se selecciona de entre el grupo consistente en carbohidratos, glicerol, polialcoxi éteres, lípidos y ácidos grasos PEG, agentes tensioactivos con base biológica y otros agentes activos superficiales.

16. Composición según la reivindicación 15, caracterizada porque el carbohidrato se selecciona de entre el grupo consistente en sacáridos, disacáridos y alcoholes de azúcar.

17. Composición según la reivindicación 16, caracterizada porque el disacárido es sacarosa.

18. Composición según la reivindicación 16, caracterizada porque el alcohol de azúcar es manitol.

19. Composición según la reivindicación 17, caracterizada porque el agente activo superficial se selecciona de entre el grupo consistente en polisorbato (Tweens), glicerol, polialcoxi éteres, ácidos grasos PEG, lípidos PEG, albúmina, almidón y dimetilsulfóxido.

20. Composición según la reivindicación 10, caracterizada porque el agente modulador de la viscosidad se selecciona de entre el grupo consistente en carbohidratos, polímeros y proteínas.

21. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el excipiente está presente en una cantidad aproximadamente del 0,01% a aproximadamente el 5% con respecto al peso total de la composición.

22. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la suspensión es estable durante 6 meses como mínimo.

23. Método para estabilizar una suspensión de un agente farmacéutico orgánico poco soluble en agua en una matriz acuosa que comprende los pasos de:

: formar partículas del agente orgánico donde más del 99% aproximadamente de las partículas tiene un tamaño de partícula inferior a 5 micras;

: proporcionar la suspensión en una matriz acuosa;

: congelar la suspensión acuosa para envolver dichas partículas con una matriz acuosa congelada; y

: mantener dicha matriz acuosa congelada;

caracterizado porque para proporcionar la suspensión se selecciona un método de entre precipitación o suspensión del agente en un medio acuoso para obtener una presuspensión que comprende un excipiente en una cantidad del 0,001% al 20% con respecto al peso total de la presuspensión, caracterizado porque el excipiente comprende dos o más modificadores superficiales seleccionados de entre agentes tensioactivos aniónicos, agentes tensioactivos catiónicos, agentes tensioactivos no iónicos y modificadores biológicos activossuperficiales, donde los modificadores biológicos activos superficiales se seleccionan de entre el grupo consistente en albúmina, caseína, heparina, hirudina u otras proteínas.

24. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el agente tiene una solubilidad en el agua inferior a 10,0 mg/ml.

25. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto se selecciona de entre los grupos consistentes en agentes farmacéuticos de fase cristalina y agentes farmacéuticos de fase amorfa.

26. Método según la reivindicación 25, caracterizado porque el agente farmacéutico se selecciona de entre el grupo consistente en agentes terapéuticos y agentes de diagnóstico.

27. Método según la reivindicación 26, caracterizado porque el agente terapéutico se selecciona de entre el grupo consistente en antifúngicos, analgésicos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistamínicos, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antiprotozoicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, inmunoestimulantes, agentes antitiroideos, agentes antivirales; sedantes ansiolíticos, astringentes, agentes bloqueantes de beta-adrenoceptores, medios de contraste, corticosteroides, antitusivos, agentes de diagnóstico, agentes de formación de imágenes de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de los lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina paratiroidea, prostaglandinas, productos radiofarmacéuticos, hormonas sexuales, agentes antialérgicos, estimulantes, simpatomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, vacunas y xantinas.

28. Método según la reivindicación 26, caracterizado porque el agente terapéutico se selecciona de entre el grupo consistente en itraconazol, budesonida y nabumetona.

29. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el agente farmacéutico está presente en una cantidad de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 50% en peso con respecto al peso total de la composición.

30. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el tamaño de partícula del agente farmacéutico es al menos de 50 nm aproximadamente.

31. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el diámetro medio de las partículas del agente farmacéutico es de aproximadamente 50 nm a 2 micras.

32. Método según la reivindicación 23, que comprende además la etapa de esterilización mediante esterilización por filtración antes de la congelación.

33. Método según la reivindicación 23, que comprende además la etapa de esterilización por esterilización térmica antes de la congelación.

34. Método según la reivindicación 23, que comprende además la etapa de esterilización por radiación gamma.

35. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque la etapa de precipitación se selecciona de entre el grupo consistente en microprecipitación, precipitación por emulsión-evaporación, precipitación con disolvente y antidisolvente, precipitación por fluido supercrítico, precipitación por cambio de temperatura, precipitación por cambio de pH, y siembra.

36. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque la etapa de suspensión comprende las etapas de añadir el agente farmacéutico al medio acuoso.

37. Método según la reivindicación 36, que comprende además la etapa de añadir energía al agente farmacéutico o a la presuspensión.

38. Método según la reivindicación 37, caracterizado porque la etapa de adición de energía al agente farmacéutico comprende llevar a cabo un método seleccionado de entre el grupo consistente en sonicación, homogeneización, microfluidización, homogeneización por contracorriente y métodos que proporcionen impacto, esfuerzo de cizalla o fuerzas de cavitación, o entrada de energía térmica, en una forma continua o por variación de temperatura.

39. Método según la reivindicación 37, caracterizado porque el agente farmacéutico tiene partículas de un primer tamaño medio de partícula antes de la etapa de adición de energía y un segundo tamaño medio de partícula después de la etapa de adición de energía, caracterizado porque el segundo tamaño medio de partícula es inferior al primer tamaño medio de partícula.

40. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque la presuspensión comprende además uno o más de otros excipientes seleccionados de entre el grupo consistente en: agentes de ajuste del pH, modificadores del crecimiento cristalino, agentes crioprotectores, agentes osmóticos, co-disolventes y agentes moduladores de la viscosidad.

41. Método según la reivindicación 37, caracterizado porque la etapa de adición de energía a la presuspensión comprende la etapa de llevar a cabo un método seleccionado de entre el grupo consistente en sonicación, homogeneización, microfluidización, homogeneización por contracorriente, y métodos que proporcionen impacto, esfuerzo de cizalla o fuerzas de cavitación, o entrada de energía térmica, en una forma continua o por variación de temperatura.

42. Método según la reivindicación 35, caracterizado porque el método de emulsión-evaporación comprende las etapas de: disolver el agente farmacéutico en un disolvente volátil inmiscible en agua para formar una solución; combinar la solución con un medio acuoso para formar una emulsión; mezclar la emulsión para formar una microemulsión; y eliminar el disolvente volátil inmiscible en agua en la microemulsión para formar una suspensión acuosa.

43. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el excipiente está presente en una cantidad de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 5% con respecto al peso total de la suspensión.

44. Método según la reivindicación 42, caracterizado porque el disolvente volátil inmiscible en agua se selecciona de entre el grupo consistente en: alcanos lineales, ramificados o cíclicos de 5 o más cabonos, alquenos lineales, ramificados o cíclicos de 5 o más carbonos, alquinos lineales, ramificados o cíclicos de 5 o más carbonos; hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos completa o parcialmente halogenados, éteres, ésteres, cetonas, mono-, di- o tri-glicéridos, aceites nativos, alcoholes, aldehídos, ácidos, aminas, siliconas lineales o cíclicas, hexametildisiloxano, o cualquier combinación de estos disolventes.

45. Método según la reivindicación 42, caracterizado porque el disolvente volátil inmiscible en agua es cloruro de metileno.

46. Método según la reivindicación 42, que comprende además la etapa de refrigerar la emulsión a aproximadamente 4ºC.

47. Método según la reivindicación 42, caracterizado porque la etapa de mezcla comprende la etapa de añadir energía por medio de un método seleccionado de entre el grupo consistente en sonicación, homogeneización, microfluidización, homogeneización a contracorriente, y métodos que proporcionen impacto, esfuerzo de cizalla o fuerzas de cavitación, entrada de energía térmica de forma continua o por variación de la temperatura.

48. Método según la reivindicación 42, caracterizado porque la etapa de eliminación del disolvente volátil inmiscible en agua es mediante sonicación.

49. Método según la reivindicación 42, caracterizado porque la etapa de eliminación del disolvente volátil inmiscible en agua se realiza poniendo la microemulsión bajo un alto vacío.

50. Método según la reivindicación 42, caracterizado porque las partículas del agente farmacéutico son generalmente de forma esférica.

51. Método según la reivindicación 35, caracterizado porque el método con disolvente y antidisolvente comprende las etapas de: disolver el agente farmacéutico en un disolvente miscible en agua para formar una solución no acuosa; y combinar la solución no acuosa con un medio acuoso para precipitar el agente farmacéutico con el fin de obtener una presuspensión.

52. Método según la reivindicación 51, que comprende además la etapa de agitar la presuspensión para formar una suspensión.

53. Método según la reivindicación 52, caracterizado porque la etapa de agitación comprende la etapa de adición de energía a la presuspensión.

54. Método según la reivindicación 53, caracterizado porque la etapa de adición de energía comprende la etapa de introducir energía en la presuspensión por medio de un método seleccionado de entre el grupo consistente en sonicación, homogeneización, microfluidización, homogeneización a contracorriente, y métodos que proporcionen impacto, esfuerzo de cizalla o fuerzas de cavitación, o entrada de energía térmica de forma continua o por variación de la temperatura.

55. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el agente tensioactivo no iónico se selecciona de entre el grupo consistente en polioxietilen éteres de alcoholes grasos, polioxietilen sorbitano ésteres de ácidos grasos, polioxietilen ésteres de ácidos grasos, lípidos derivatizados con polioxietileno tales como mPEG-PSPC (palmitoil-estearoil-fosfatidilcolina), mPEG-PSPE (palmitoil-estearoil-fosfatidiletanolamina), ésteres de sorbitano, monoestearato de glicerol, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, cetil alcohol, cetoestearil alcohol, estearil alcohol, aril alquil poliéter alcoholes, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, polaxaminas, metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, polisacáridos, almidón, derivados de almidón, hidroxietilalmidón, polivinil alcohol y polivinilpirolidona.

56. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el agente tensioactivo aniónico se selecciona de entre el grupo consistente en: laurato de potasio, estearato de trietanolamina, sulfato de lauril-sodio, dodecilsulfato de sodio, alquil polioxietilen sulfatos, alginato de sodio, sulfosuccinato de dioctil-sodio, ésteres de glicerilo, carboximetilcelulosa de sodio, ácidos biliares y sus sales, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido taurocólico, ácido glicodesoxicólico y carboximetilcelulosa de calcio.

57. Método según la reivindicación 23, caracterizado porque el agente tensioactivo catiónico se selecciona de entre el grupo consistente en compuestos de amonio cuaternario, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, quitosanos y cloruro de laurildimetilbencilamonio.

58. Método según la reivindicación 40, caracterizado porque el agente de ajuste de pH se selecciona de entre el grupo consistente en: tampones, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, tris, citrato, acetato, lactato, meglumina y aminoácidos seleccionados entre el grupo compuesto por glicina, alanina, leucina, isoleucina, lisina, metionina, tirosina, fenilalanina, triptófano, histidina, prolina, serina, ácido glutámico, ácido aspártico, asparagina, glutamina, cisteína y taurina.

59. Método según la reivindicación 40, caracterizado porque el agente crioprotector se selecciona de entre el grupo consistente en carbohidratos, glicerol, polialcoxi éteres, lípidos y ácidos grasos PEG, agentes tensioactivos con base biológica y otros agentes activos superficiales.

60. Método según la reivindicación 59, caracterizado porque el carbohidrato se selecciona de entre el grupo consistente en sacáridos, disacáridos y alcoholes de azúcar.

61. Método según la reivindicación 60, caracterizado porque el disacárido es sacarosa.

62. Método según la reivindicación 60, caracterizado porque el alcohol de azúcar es manitol.

63. Método según la reivindicación 59, caracterizado porque el agente activo superficial se selecciona de entre el grupo consistente en polisorbatos (Tweens), polialcoxi éteres, ácidos grasos PEG, lípidos PEG, albúmina, almidón, glicerol y dimetilsulfóxido.

64. Método según la reivindicación 40, caracterizado porque el agente modulador de la viscosidad se selecciona de entre el grupo consistente en carbohidratos, polímeros y proteínas.

65. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la fabricación de un medicamento para inyección parenteral (inyección intravenosa, intraarterial, intratecal, intraperitoneal, intraocular, intraarticular, intradural, intramuscular, intradérmica o subcutánea), administración oral, pulmonar, oftálmica o tópica a un paciente con necesidad de la misma.

66. Método para preparar una composición para la administración a un paciente, comprendiendo el método la descongelación de una composición congelada tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.