ES2355399T3

ES2355399T3 - Soluciones concentradas de metotrexato.

Info

Publication number: ES2355399T3
Application number: ES07786239T
Authority: ES
Inventors: Heiner Will
Original assignee: Medac Gesellschaft fuer Klinische Spezialpraeparate mbH
Current assignee: Medac Gesellschaft fuer Klinische Spezialpraeparate mbH
Priority date: 2006-07-21
Filing date: 2007-07-20
Publication date: 2011-03-25
Anticipated expiration: 2027-07-20
Also published as: EP2292235A2; AT14872U1; MX2009000812A; UA95488C2; US20100016326A1; SI2046332T1; CA2659662E; RU2403044C1; US11944629B2; KR20090079876A; KR101260554B1; JP5683810B2; US20140155405A1; ATE491455T1; US20140179703A1; AU2007276387B2; PL2046332T3; DK2046332T3; JP2009544636A; CA2659662C

Abstract

Empleo del metotrexato para la obtención de un medicamento para administración subcutánea, para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas inflamatorias, en donde el metotrexato está en una concentración de aproximadamente 50 mg/ml en un disolvente farmacéuticamente compatible.

Description

La presente invención se refiere a soluciones concentradas de metotrexato. En particular la presente invención se refiere al empleo del metotrexato para la obtención de un medicamento para administrar por vía subcutánea para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas inflamatorias, en donde el metotrexato está en una concentración de 5 aproximadamente 50 mg/ml, en un disolvente farmacéuticamente compatible.

La substancia activa farmacéutica, ácido N-{4-[(2,4-diamino-6-pteridinilmetil)metilamino]-benzoil}-L-glutámico (nombre común: metotrexato, abreviadamente: MTX), ya es conocida desde los antiguos años 50. El metotrexato es un antagonista del ácido fólico. Actúa como antimetabolito de la síntesis del ácido nucleico produciendo una inhibición intracelular de la deshidrofolato-reductasa (enlace irreversible), con la consecutiva inhibición de la síntesis 10 de la purina, inhibe la síntesis de LTB4 en los neutrófilos, inhibe la síntesis de la IL-1, suprime la inmunidad mediada por las células e inhibe la proliferación de las células endoteliales.

Durante largo tiempo el metotrexato fue empleado de preferencia en oncología debido a su acción como citostático. Actualmente se emplea en particular para el carcinoma de mama, aunque también en los niños para el tratamiento de la leucemia. Para esta última indicación, el metotrexato es también hoy todavía de una importancia 15 decisiva. Al principio se señaló la actividad del metotrexato en la psoriasis. Puesto que la psoriasis puede también ir acompañada de la artritis reumatoide, se observó también ésta por primera vez como una opción terapéutica a finales de los años 50 en casos aislados.

La artritis reumatoide se trata terapéuticamente por regla general en primer lugar con substancias analgésicas de efecto rápido y substancias que inhiben la inflamación a corto plazo. Para ello deben citarse los antirreumáticos no 20 esteroidales (NSAR, como por ejemplo, la substancia activa Diclofenac) y corticoides. Sin embargo éstos no actúan sobre el curso propiamente dicho de la enfermedad. En la mayor parte de pacientes se emplean los NSAR y corticoides, solamente durante el tiempo hasta que las inflamaciones y dolores disminuyen significativamente. A continuación se reducen a menudo las dosis o se elimina el medicamento por completo.

Los "Fármacos Antirreumáticos para Modificar la Enfermedad" (DMARD), tienen solamente un efecto 25 modificador de la enfermedad en la artritis reumatoide. Como ejemplos de los mismos, pueden citarse también las substancias activas denominadas "substancias terapéuticas de base", junto con el metotrexato, el Azotioprin, el Sulfasalazin y los agentes contra la malaria. Las substancias terapéuticas básicas actúan directamente sobre las manifestaciones de la enfermedad, y pueden frenar el proceso de la misma, por lo cual hay que procurar que el empleo se haga lo más precozmente posible. Puesto que en el caso de la artritis reumatoide se trata de una enfermedad 30 crónica, los productos terapéuticos básicos deben ingerirse en la mayor parte de los casos durante un correspondiente largo espacio de tiempo, en el caso de una buena eficacia y compatibilidad, la terapia se continúa a menudo durante toda la vida (terapia continua a largo plazo), y la dosis de substancia activa se va adaptando a lo largo del transcurso de la enfermedad.

Por el contrario, cuando se efectúa una quimioterapia de las enfermedades tumorales, el metotrexato como 35 producto terapéutico básico para el tratamiento de la artritis reumatoide se dosifica en ocasiones hasta 1000 veces menos, por lo cual se habla en el caso de la terapia antirreumática, de una "terapia con metotrexato con poca dosis". En la terapia antirreumática es normal en Ale-mania emplear un margen de dosis de 5,0 a 30,0 mg por semana, en el resto de Europa se dosifica hasta 40,0 mg por semana. Es muy importante que el metotrexato se administre solamente una vez por semana. 40

La aplicación del metotrexato tiene lugar principalmente por vía oral aunque también puede efectuarse por vía parenteral. De todas maneras, la terapia efectuada oralmente en un principio con comprimidos durante mucho tiempo, se substituyó por formulaciones parenterales, puesto que se comprobó que el metotrexato de los comprimidos era reabsorbido con poca fiabilidad y por ello no podía garantizarse una suficiente exactitud en la terapia en función de la dosis. Para la administración parenteral se obtienen normalmente productos citostáticos apropiados, mediante la 45 disolución de la substancia activa en un disolvente apropiado, por lo cual se emplea para cada paciente individualmente una específica cantidad de substancia activa. La manipulación de los citostáticos y la preparación de los medicamentos que contienen citostáticos se efectúa de todas maneras no sin problemas y está provista de rígidas condiciones por el legislador. Por ejemplo, los citostáticos no pueden prepararse fuera de una instalación extractora especialmente creada y apropiada. Puesto que los reumatólogos y médicos de cabecera por regla general no disponen de las 50 correspondientes instalaciones, no les está permitido administrar ellos mismos el metotrexato, puesto que la misma operación de sacar el contenido inyectable de un frasco (por ejemplo, de un vial, el cual contiene la substancia activa), se considera como una preparación.

Por este motivo, se han desarrollado unos inyectables ya preparados, para eliminar el paso de la operación de extracción. En primer lugar se autorizaron para la presente solicitante en toda Europa, las jeringuillas ya preparadas correspondientes a la aplicación subcutánea. Con estas jeringuillas ya preparadas es posible el empleo por el médico, por personal médico o por autoaplicación por los propios pacientes, sin que sea necesaria la intervención de un farmacéutico que disponga de un sistema de extracción adecuado. 5

En el estado actual de la técnica ya son conocidas en relación con la terapia de la artritis reumatoide, jeringuillas preparadas para la administración parenteral que contienen disoluciones de metotrexato, en las cuales la substancia activa está en una concentración de hasta 25 mg/ml en un disolvente farmacéuticamente compatible (nombre comer-cial: Lantarel® de la firma Wyeth, ó Metex® de la firma solicitante), en donde la solución para inyección Lantarel® a la concentración de 25 mg/ml (nombre comercial Lantarel® FS 25 mg), no está autorizada para la aplicación 10 subcutánea. El metotrexato ha evolucionado mientras tanto hacia el "Goldstandard" (estándar de oro) en el tratamiento de la artritis reumatoide.

La administración subcutánea del metotrexato para el tratamiento de la artritis reumatoide, con concentraciones máximas de 25 mg/ml está sin embargo también descrita en Jansen et al., Pharmaceutisch Weekblad ("Semanario Farmacéutico"), año 1999, tomo 134, nº. 46, páginas 1592 -1596, Kurnik et al., Alimentary Pharmacology & Therapeutics 15 ("Farmacología alimentaria y terapéutica"), año 2003, tomo 18, nº 1, páginas 57 - 63, y Zackheim et al., Journal of the American Academy of Dermatology ("Revista de la academia americana de dermatología"), año 1992, y 26, nº 6, página 1008.

Como ya se ha mencionado, es necesario para que una terapia básica con metotrexato tenga éxito, que el paciente de reuma durante un período de tiempo muy largo, a veces para toda la vida, reciba semanalmente una dosis 20 adecuada de metotrexato. La administración parenteral tiene una biodisponibilidad más ventajosa que la aplicación oral descrita. Además, los niños en particular tienen una cierta inclinación en contra de la toma de comprimidos. De todas maneras se ha descubierto que justamente la administración subcutánea va unida a ciertas dificultades. En las terapias con los preparados conocidos del estado actual de la técnica, se puso de manifiesto una actitud negativa por parte de los pacientes. 25

Debido a la problemática de tener que llevar semanalmente debajo de la piel la necesaria relativamente grande cantidad de solución de materia activa (por ejemplo a la correspondiente dosis de materia activa, hasta 3 ml), lo cual en particular en el caso de los niños, incluida la visita semanal al médico, no era fácil de conseguir.

Por consiguiente, existe la necesidad de formulaciones farmacéuticas con metotrexato, que se puedan administrar al paciente, incluidos los niños, lo más fácilmente posible y sin dolor, con una buena biodisponibilidad 30 durante un largo periodo de tiempo, regularmente, en particular semanalmente, las cuales conduzcan a una alta "aceptabilidad del paciente". Ventajosamente, el mismo paciente debe poder administrarse la formulación farmacéutica.

La presente invención toma a su cargo la tarea de poner a punto una preparación farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades autoinmunológicas inflamatorias, en particular la artritis reumatoide, la cual supere las desventajas antes citadas, de los conocidos preparados del actual estado de la técnica. 35

La tarea que está en la base de la presente invención, se resuelve mediante el objetivo de las reivindicaciones de patente, anexas.

En una primera versión, la invención pone a punto el empleo del metotrexato para la obtención de un medicamento para administrar por vía subcutánea para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas inflamatorias, en donde el metotrexato está en una concentración de aproximadamente 50 mg/ml en un disolvente 40 farmacéuticamente compatible.

En otra versión, la invención utiliza el metotrexato para emplear en el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas inflamatorias, en donde el metotrexato se administra subcutáneamente y en una concentración de aproximadamente 50 mg/ml en un disolvente farmacéuticamente compatible.

Según la presente invención se preparan los medicamentos o respectivamente las formulaciones 45 farmacéuticas en solución, las cuales contienen el metotrexato con una concentración de aproximadamente 50 mg/ml en un disolvente farmacéuticamente compatible.

Como disolventes farmacéuticamente compatibles pueden tomarse en consideración según la invención, todos los disolventes que son farmacéuticamente compatibles y que no son compatibles con la substancia activa así como eventualmente otros componentes del medicamento o respectivamente de la formulación farmacéutica líquida. Según la 50 invención son disolventes particularmente apropiados farmacéuticamente compatibles, el agua, en particular el agua para fines inyectables, así como el agua conteniendo aditivos isotonizantes y sal común, en particular solución isotónica de sal común. Con la máxima preferencia se emplea el agua para fines de inyección. Como ejemplos de aditivos

isotonizantes pueden emplearse según la invención, sales solubles (cloruro de sodio, cloruro de potasio), azúcares (glucosa, lactosa), alcoholes de azúcar (manitol, sorbitol) así como combinaciones de estas substancias auxiliares.

Junto a los aditivos isotonizantes, el medicamento según la invención puede contener además, los aditivos habituales en la especialidad de las formulaciones farmacéuticas solubles. En particular, el medicamento según la invención puede contener substancias auxiliares habituales con la siguiente funcionalidad: Eu-/isohidrolización (tampón 5 de acetato, fosfato, citrato) antioxidantes (ácido ascórbico, compuestos de azufre habituales en la especialidad), agentes de solubilización (formadores de complejos, solubilizantes, codisolventes: por ejemplo ciclodextrinas, polividona, polisorbatos, lecitina, glicocolato), aumento de la viscosidad, ajuste del pH (ácidos, bases, respectivamente sales ácidas o básicas). En una versión particularmente preferida, el valor del pH del medicamento según la invención está entre 7,5 y 9. 10

Los medicamentos según la invención están dirigidos al tratamiento de las enfermedades autoinmunológicas inflamatorias. El concepto de "enfermedad autoinmunológica inflamatoria" comprende el conjunto de enfermedades autoinmunológicas inflamatorias que pueden ser tratadas en buena lógica con el metotrexato. Como ejemplos de enfermedades autoinmunológicas inflamatorias, que pueden ser tratadas con los medicamentos según la invención, pueden citarse la artritis reumatoide, la artritis juvenil, la vasculitis, la colagenosis, la enfermedad de Chron, la colitis 15 ulcerosa, el asma bronquial, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Bechterew, la artrosis articular, o la psoriasis, así como la psoriasis artrítica y en particular la psoriasis vulgaris del tipo en placas. Particularmente preferidos son los medicamentos según la invención para el tratamiento de la artritis reumatoide incluida la artritis juvenil, así como especialmente la forma oligoartrítica y la poliartrítica de la artritis juvenil.

La administración de los medicamentos según la invención tiene lugar subcutáneamente. En particular, la 20 aplicación de los medicamentos tiene lugar subcutáneamente mediante inyección. Además se prefiere, que el medicamento esté en una forma que haga posible que la administración subcutánea del medicamento pueda efectuarse por los propios pacientes (autoaplicación). Una terapia de este tipo de la propia aplicación subcutánea ha acreditado ser eficaz por ejemplo en la administración de la insulina por los propios afectados diabéticos, y conduce a una alta aceptabilidad de la terapia por los pacientes ("Patienten Compliance"). En el caso de la reumoterapia, puede suprimirse 25 con la autoaplicación la visita al médico que tiene lugar por regla general semanalmente.

En una versión preferida de la presente invención el medicamento según la invención está contenido en un dispositivo de inyección para una única aplicación, en particular, con una jeringuilla preparada. Con el nombre de dispositivo para inyección para aplicación única, se entiende según la invención un dispositivo que junto a un depósito que contiene la formulación de la solución farmacéutica según la invención, comprende una aguja de inyección (cánula), 30 mediante la cual puede ser aplicado el medicamento a un paciente. Además, un dispositivo de inyección de este tipo, comprende un dispositivo mecánico (por ejemplo un punzón o una bolsa flexible) con cuya ayuda el medicamento mediante una aguja para inyección puede ser comprimido fuera del recipiente. Un dispositivo para inyecciones de este tipo para una aplicación única se caracteriza además porque contiene la dosis única deseada de la substancia activa y cuando tiene lugar la aplicación, el depósito, el cual contiene la formulación farmacéutica en solución según la 35 invención, se vacía completamente para administrar la dosis predeterminada debido a lo cual puede suprimirse por regla general la adición de un conservante a la formulación farmacéutica en solución de metotrexato según la precedente versión.

En un dispositivo de inyección según la invención para una única aplicación, está contenida de preferencia una dosis de la substancia activa metotrexato de 5 mg a 40 mg. Con particular preferencia, un dispositivo para inyecciones 40 para una aplicación única según la invención, contiene una dosis de 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5 ó 40,0 mg. El volumen de líquido necesario para la preparación en cada caso de una deseada do-sificación, que debe estar contenido en el dispositivo de inyecciones para la aplicación única, depende de la concen-tración elegida en cada caso de la solución de substancia activa, y se determina fácilmente por el experto. En consecuencia, para la preparación de una dosis de substancia activa de 30,0 mg, a una concentración, según la 45 invención, de metotrexato en el disolvente farmacéuticamente compatible de 50 mg/ml, el dispositivo de inyección para la aplicación única, debe contener un volumen de líquido de 0,6 ml.

Un ejemplo particularmente preferido de un dispositivo de inyección según la invención para una aplicación única, es una jeringuilla preparada. Las jeringuillas preparadas son ya bien conocidas en la especialidad farmacéutica, en particular también en el campo de la terapia de la artritis reumatoide con metotrexato. En el mercado alemán se 50 venden ya jeringuillas preparadas que contienen soluciones de metotrexato con concentraciones de 7,5 mg/ml, 10,0 mg/ml y 25 mg/ml (nombre comercial: Lantarel® de la firma Wyeth, ó Metex® de la firma solicitante, en donde el producto comercial Lantarel® FS 25 mg no está autorizado para la aplicación subcutánea). Aunque la preparación de las soluciones de metotrexato en jeringuillas preparadas, a veces para la autoaplicación, influye positivamente sobre la confianza del paciente, tienen para la aplicación subcutánea de los preparados autorizados del estado actual de la 55 técnica, la desventaja de que en dependencia de la cantidad de substancia activa a administrar semanalmente, relativamente grandes cantidades de líquido debajo de la piel del paciente deben ser colocadas. En el caso de una dosis

de substancia activa semanal habitual de 30 mg, esto significa que en la solución de substancia activa altamente concentrada del estado actual de la técnica para la aplicación subcutánea, a saber 10 mg/ml (en el producto comercial Metex®, y 10 mg/ml en el de la solicitante), debe ser inyectado un volumen de 3 ml debajo de la piel. Esta alta cantidad de líquido es en el paciente, en especial cuando se trata de niños, a veces difícil de conseguir que se acepte, lo cual conduce a disminuir la confianza del paciente. 5

Los medicamentos preparados según la invención contienen por el contrario, soluciones altamente concentradas de la substancia activa metotrexato, con lo cual disminuye la cantidad de líquido a administrar para una dosis de substancia activa semanal determinada. Por ejemplo, en el caso de la concentración según la invención de 50 mg/ml para mantener una dosis de substancia activa semanal de 30 mg, sería suficiente administrar subcutáneamente un volumen de líquido de solamente 0,6 ml. Puede esperarse por lo tanto que esto tenga efectos positivos sobre la 10 confianza de los pacientes.

Las jeringuillas preparadas son ya bien conocidas en la especialidad farmacéutica, y no están según la invención particularmente limitadas. Según la invención, las jeringuillas preparadas abarcan por ejemplo también los sistemas de inyección de un solo uso, como por ejemplo el sistema de inyección Uniject®. En una versión, la jeringuilla preparada puede estar provista de una cánula apropiada para la inyección subcutánea, en una versión alternativa la 15 jeringuilla preparada esta provista en primer lugar de una tapa de goma o similar, la cual antes de la aplicación es substituida por el médico, el personal médico, o en la autoaplicación subcutánea por el propio paciente, con una cánula estéril envasada por separado.

De preferencia, la jeringuilla preparada según la invención está configurada de forma que es apropiada para la aplicación subcutánea de la solución de substancia activa, lo cual puede lograrse en particular mediante la preparación 20 de una cánula apropiada para la inyección subcutánea. En una versión preferida, la jeringuilla preparada está configurada constructivamente de manera que los pacientes reumáticos que tienen una movilidad manual fina limitada, y que por lo tanto no siempre son capaces de inyectarse ellos mismos un medicamento con jeringuillas preparadas configuradas convencionalmente, puedan efectuar una autoaplicación. Para ello se han construido y dimensionado ventajosamente en particular un émbolo y un tope de tal manera, que se mejora la manipulación por el paciente de 25 reuma. Este tipo de configuración de jeringuillas preparadas ya son conocidas en el campo de la especialidad.

En otra versión preferida de la presente invención, el medicamento según la invención está contenido en un depósito de reserva. Con el nombre de depósito de reserva se entiende según la invención, cualquier recipiente habitual en el campo de la especialidad, en el cual el medicamento o respectivamente la formulación farmacéutica en solución de la invención, puede mantenerse inalterada, es decir en particular, estéril, envasada, y conservada. Como ejemplos 30 de recipientes de reserva en el sentido de la invención pueden citarse un frasco perforable, un vial, una bolsa, una ampolla de vidrio, o una cárpula. Según una versión de la invención, para la aplicación del medicamento a los pacientes en primer lugar debe extraerse la deseada cantidad de formulación farmacéutica en solución mediante un dispositivo de inyección (por ejemplo una jeringuilla convencional de un solo uso), fuera del recipiente de reserva (por ejemplo un frasco perforable), mientras que según una versión alternativa de la invención, la formulación en solución farmacéutica 35 puede ser aplicada mediante un dispositivo de inyección (por ejemplo un pen-inyector) directamente fuera del recipiente de reserva (por ejemplo una cárpula).

En una versión preferida de la invención, el depósito de reserva contiene junto a la substancia activa metotrexato, que está disuelta en el disolvente farmacéuticamente compatible, por lo menos todavía un agente conservante. El agente conservante que puede emplearse según la invención no está particularmente limitado y una 40 persona experta está en situación sin dificultad, de seleccionar uno apropiado entre los agentes conservantes conocidos para fines farmacéuticos. Como agentes conservantes preferidos pueden citarse los cresoles, bencilalcoholes, feniletilalcoholes. El agente conservante sirve en particular para conservar la formulación farmacéutica en solución que queda en el depósito de reserva según la invención (por ejemplo un frasco perforable o una cárpula), después de una extracción parcial del medicamento (por ejemplo mediante una jeringuilla convencional de un solo uso o un pen-45 inyector).

La cantidad de dosificación total de la substancia activa metotrexato en un depósito de reserva según la invención, no está particularmente limitada, y se determina mediante las medidas del depósito de reserva y el volumen de líquido que dicho depósito de reserva puede admitir. De preferencia, un depósito de reserva según la invención contiene una cantidad de dosificación total de 5 a 5000 mg de metotrexato. 50

Como ejemplo de preferencia de un depósito de reserva, en el cual está contenido el medicamento según la invención, puede citarse una cárpula. Las cárpulas, también llamadas ampollas cilíndricas, ya son bien conocidas en el campo de la especialidad. Con el nombre de cárpula, la persona experta entiende un recipiente estéril para medicamentos, ventajosamente de forma cilíndrica, la cual está construida de preferencia de vidrio o plástico inerte lo más transparente posible (por ejemplo, Topas®). En una de las caras del cilindro de la cárpula se encuentra 55 habitualmente un tapón móvil en el extremo, y sobre la cara opuesta se encuentra una membrana perforable de goma o

una substancia elástica de cierre, similar. Para la aplicación, se comprime hacia el exterior de la cárpula el preparado farmacéutico que se encuentra en la misma, mediante la acción por ejemplo de un punzón o émbolo sobre el tapón movible del extremo, mediante una cánula que punzona y atraviesa la membrana de goma descrita.

Se efectúa ventajosamente la administración del medicamento fuera de la cárpula mediante un dispositivo de inyección. En una versión particularmente preferida de la invención, es por consiguiente apropiada la cárpula para la 5 administración del medicamento mediante un dispositivo de inyección. Esta clase de dispositivos de inyección son ya bien conocidos por la persona experta. Como dispositivos de inyección de este tipo deben citarse ventajosamente los llamado pen-inyectores ("pen"), en los cuales la cárpula puede estar incorporada. Los pen-inyectores tienen el aspecto por regla general de grandes plumas estilográficas (en inglés "pen"), y son familiares en particular entre los diabéticos, los cuales con su cómoda ayuda pueden administrarse a si mismos la dosis necesaria de insulina. Después de efectuar 10 el vaciado de la cárpula empleada se puede incorporar en el pen-inyector de una manera simple una nueva cárpula (de manera similar al cambio de un cartucho de tinta en una estilográfica ya citada como comparación.

Un pen-inyector según la invención, está configurado de manera que es apropiado para una aplicación subcutánea de la solución de la substancia activa, lo cual puede lograrse en particular mediante la preparación de una cánula apropiada para inyección subcutánea. Además, un pen-inyector según la invención así como la cárpula 15 incorporada a la misma están configurados de tal manera que puede efectuarse una aplicación múltiple de dosificaciones individuales. Para ello, un pen-inyector según la invención está provisto ventajosamente con un dispositivo constructivo (por ejemplo una rueda de control), con cuya ayuda puede efectuarse el ajuste de una determinada dosificación (es decir, concretar la selección de un determinado volumen de aplicación de una concentración conocida de substancia activa de metotrexato en la formulación farmacéutica soluble) del metotrexato a 20 administrar por el médico, el personal médico, o en la autoaplicación por los propios pacientes. Con ello, la invención pone a punto con esta versión, la posibilidad, si es necesario, también de seleccionar dosis intermedias, para las cuales no se obtienen comercialmente más recipientes de reserva o dispositivos de inyección, en particular frascos perforables o inyecciones preparadas. Este tipo de pen-inyecciones construidas ya son bien conocidas en el campo de la especialidad, en particular en el campo de la insulina. 25

Según una versión particularmente preferida de la invención, un pen-inyector según la invención está configurado de tal forma que las dosificaciones individuales por aplicación pueden ajustarse cada una desde 5 hasta 40 mg de metotrexato. En particular se puede ajustar según la invención, un pen-inyector de tal forma que por aplicación puede administrarse cada vez una dosis individual de 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5, ó 40,0 mg. 30

Los ejemplos siguientes aclaran la invención.

Ejemplos

Ejemplo 1:

La siguiente solución ilustrativa de metotrexato (concentración: 50 mg/ml), se obtuvo sobre la base de las siguientes cantidades de la receta. 35

Metotrexato 1.500 g

Cloruro de sodio 120 g

Hidróxido de sodio 300 g

Agua para inyecciones: 28,764 g

Total 30,684 g = 30 litros 40

Para la obtención de la solución (ejemplo 1) se introdujo previamente alrededor del 60% del agua necesaria para fines de inyección (20-25°C) en el recipiente de mezclas. Con el agitador conectado se añadió la cantidad mencionada de cloruro de sodio y se disolvió completamente. Se pasó una corriente de nitrógeno por el recipiente borboteando a través de la solución con el fin de eliminar en gran medida el resto de oxígeno. La cantidad mencionada de metotrexato se suspendió en la solución con el agitador conectado de nuevo. El valor del pH de la solución se ajustó 45 con el empleo de solución de sosa cáustica al 1% (obtenida a partir de NaOH y agua para fines de inyección), a un valor entre 8,5 y 8,9. La temperatura de la solución fue entre 20 y 30 °C. Se formó una solución transparente cuyo valor del pH se mantuvo estable entre 8,5 y 8,9. Mediante la adición de la cantidad restante de agua para fines de inyección, se completó el volumen definitivo.

Mediante la filtración estéril a través de un filtro estéril de 0,22 µm se envasó la solución mediante el empleo de un gas protector (nitrógeno) en el envase de vidrio estéril previsto de la clase de vidrio 1 (cárpulas o inyecciones preparadas) en condiciones de un ambiente puro (clase A).

Ejemplo 2:

La siguiente solución ilustrativa de metotrexato (concentración 50 mg/ml), se obtuvo sobre la base de las 5 siguientes cantidades de la receta:

Metotrexato disódico 1,645 g

Cloruro de sodio 120 g

Agua para fines de inyección hasta 30,684 g

Total 30,684 g = 30 litros 10

Para la obtención de la solución (ejemplo 2) se introdujo aproximadamente el 60% del agua para fines de inyección necesaria (20-25°C), en el recipiente de mezclas. Con el agitador conectado, se añadió la cantidad mencionada de cloruro sódico y se disolvió completamente. Se pasó nitrógeno por el recipiente, borboteando a través de la solución para eliminar en gran medida el resto de oxígeno. La cantidad in-dicada de sal disódica de metotrexato se disolvió en la solución con el agitador nuevamente conectado. La temperatura de la solución fue de 20 a 30 °C. La 15 solución fue clara y el valor del pH permaneció estable entre 8,5 y 8,9. Mediante la adición de la cantidad restante de agua para fines de inyección se completó el volumen final.

Mediante la esterilización con un filtro estéril de 0,22 µm, la solución se envasó mediante el empleo de un gas protector (nitrógeno) en los envases estériles de vidrio previstos de la clase de vidrio 1 (cárpulas o jeringuillas preparadas), en condiciones de un ambiente puro (clase A). 20

Claims

REIVINDICACIONES

1. Empleo del metotrexato para la obtención de un medicamento para administración subcutánea, para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas inflamatorias, en donde el metotrexato está en una concentración de aproximadamente 50 mg/ml en un disolvente farmacéuticamente compatible.
2. Empleo según la reivindicación 1, en donde el disolvente farmacéuticamente compatible se selecciona del 5 grupo formado por el agua, agua para fines de inyección, agua conteniendo aditivos isotonizantes y sal común, en particular solución isotónica de sal común.
3. Empleo según una de las reivindicaciones precedentes en donde la enfermedad autoinmunológica inflamatoria está escogida entre el grupo formado por la artritis reumatoide, la artritis juvenil, la vasculitis, la colagenosis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el asma bronquial, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la 10 enfermedad de Bechterew, la artrosis articular o la psoriasis.
4. Empleo según la reivindicación 3, en donde la enfermedad autoinmunológica inflamatoria es la artritis reumatoide, en particular la artritis reumatoide juvenil.
5. Empleo según una de las reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento está en una forma apropiada para ser administrado por los propios pacientes. 15
6. Empleo según una de las reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento está contenido en un dispositivo de inyección para la aplicación individual.
7. Empleo según la reivindicación 6, en donde el dispositivo para inyección es una jeringuilla preparada.
8. Empleo según una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el medicamento está contenido en un depósito de reserva. 20
9. Empleo según la reivindicación 8, en donde el medicamento comprende además un agente conservante.
10. Empleo según una de las reivindicaciones 8 ó 9, en donde el depósito de reserva es un frasco para perforar, un vial, una bolsa, una ampolla de vidrio, o una cárpula.
11. Empleo según la reivindicación 10, en donde el depósito de reserva es una cárpula, apropiada para la administración del medicamento mediante un dispositivo de inyección, en particular un pen-inyector. 25
12. Empleo según la reivindicación 11, en donde la cárpula y el pen-inyector están configurados de tal manera que puede lograrse una aplicación múltiple de dosificaciones individuales.
13. Empleo según la reivindicación 7, en donde la jeringuilla preparada contiene una dosificación de 5 a 40 mg, en particular, 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5 ó 40,0 mg de metotrexato.
14. Empleo según una de las reivindicaciones 7 ó 13, en donde la jeringuilla preparada está configurada 30 constructivamente de forma que es posible que un paciente con movilidad limitada efectue la aplicación por sí mismo.
15. Metotrexato para el empleo en el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas inflamatorias, en donde el metotrexato debe administrarse subcutáneamente y el metotrexato está presente en una concentración de aproximadamente 50 mg/ml en un disolvente farmacéuticamente compatible.
16. Metotrexato para el empleo según la reivindicación 15, en donde el disolvente farmacéuticamente 35 compatible se escoge entre el grupo formado por agua, agua para fines de inyección, agua conteniendo aditivos isotonizantes y sal común, en particular solución isotónica de sal común.
17. Metotrexato para el empleo según una de las reivindicaciones 15 ó 16, en donde la enfermedad autoinmunológica inflamatoria se escoge entre el grupo formado por la artritis reumatoide, la artritis juvenil, la vasculitis, la colagenosis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el asma bronquial, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis 40 múltiple, la enfermedad de Bechterew, la artrosis articular, o la psoriasis.
18. Metotrexato para el empleo según la reivindicación 17, en donde la enfermedad autoinmunológica inflamatoria es la artritis reumatoide, en particular la artritis reumatoide juvenil.
19. Metotrexato para el empleo según una de las reivindicaciones 15 a 18, en donde el metotrexato está presente en una forma adecuada para la administración por los propios pacientes. 45
20. Metotrexato para el empleo según una de las reivindicaciones 15 a 19, en donde el metotrexato está contenido en un dispositivo para inyección para la aplicación individual.
21. Metotrexato para el empleo según la reivindicación 20, en donde el dispositivo para inyección es una jeringuilla preparada.
22. Metotrexato para el empleo según una de las reivindicaciones 15 a 19, en donde el metotrexato está 5 contenido en un depósito de reserva.
23. Metotrexato para el empleo según la reivindicación 22, en donde el disolvente que contiene el metotrexato contiene además un agente conservante.
24. Metotrexato para el empleo según una de las reivindicaciones 22 ó 23, en donde el depósito de reserva es un frasco para perforar, un vial, una bolsa, una ampolla de vidrio o una cárpula. 10
25. Metotrexato para el empleo según la reivindicación 24, en donde el depósito de reserva es una cárpula, y ésta es apropiada para la administración del metotrexato con un dispositivo para inyección en particular un pen-inyector.
26. Metotrexato para el empleo según la reivindicación 25, en donde la cárpula y el pen-inyector están configurados de tal forma que puede efectuarse una aplicación múltiple de dosificaciones individuales.
27. Metotrexato para el empleo según la reivindicación 21, en donde la jeringuilla preparada tiene una 15 dosificación de 5 a 40 mg, en particular, 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5, ó 40,0 mg de metotrexato.
28. Metotrexato para el empleo, según una de las reivindicaciones 21 ó 27, en donde la jeringuilla preparada está configurada constructivamente de tal manera que un paciente con movilidad limitada puede efectuar la aplicación por sí mismo. 20