ES2355472T3 - Derivados de aminopirimidina para su uso como ligandos del receptor vaniloide para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Derivados de aminopirimidina para su uso como ligandos del receptor vaniloide para el tratamiento del dolor. Download PDF

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Elizabeth M. Doherty
Jiawang Zhu
Markian Stec
Mark H. Norman
Christopher H. Fotsch
Ning Chen
Partha P. Chakrabarti
Vassil I. Ognyanov
Hui-Ling Wang
Xianghong Wang
Premilla Arasasingham
Liping.H Pettus
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Abstract

Compuesto que tiene la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R 1 es R 3 es, independientemente, en cada caso, H, halógeno, NH- alquilo C1-3, -N(alquil C1-3)alquilo C1-3 o alquilo C1-3; R 4 es R 5 es independientemente, en cada caso, R f , R 9 , halógeno, nitro, ciano, -OR e , -OR g , -O-alquil C2-6-NR a R f , -O-alquil C2- 6-OR f , -NR a R f , -NR a R g , -NR f -alquil C2-6-NR a R f , -NR f -alquil C2-6- OR f , naftilo, -CO2R e , -C(=O)R e , -C(=O)NR a R f , -C(=O)NR a R g , - NR f C(=O)R e , -NR f C(=O)R g , -NR f C(=O)NR a R f , -NR f CO2R e , -alquil C1-8-OR f , -alquil C1-6-NR a R f , -S(=O)nR e , -S(=O)2-NR a R f , - NR a S(=O)2R e , -OC(=O)NR a R f , un anillo de fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R 10 ; o R 5 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S, sustituido con 0, 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R 10 ; R 6 es H, alquilo C1-5, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NR a R a , -O-alquil C2- 6-OR a , -NR a R a , -NR a -haloalquilo C1-4, -NR a -alquil C2-6-NR a R a o -NR a -alquil C2-6-OR a , -alquil C1-8-OR a , -alquil C1-6-NR a R a , - S(alquilo C1-6), un anillo de fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R 10 ; o R 6 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R 10 ; R 7 es independientemente, en cada caso, H, alquilo C1-8 acíclico, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O- haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NR a R a , -O-alquil C2-6-OR a , - NR a R a , -NR a -haloalquilo C1-4, -NR a -alquil C2-6-NR a R a , -NR a - alquil C2-6-OR a , -alquil C1-8-OR a , -alquil C1-6-NR a R a o - S(alquilo C1-6); o R 7 es un heterociclo de anillos de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado que contiene un único átomo de nitrógeno, en el que el anillo está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, haloalquilo C1-2 y alquilo C1-3; R 8 es independientemente, en cada caso, H, alquilo C1-5, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NR a R a , -O-alquil C2-6-OR a , -NR a R a , -NR a - haloalquilo C1-4, -NR a -alquil C2-6-NR a R a , -NR a -alquil C2-6-OR a , -alquil C1-8-OR a , -alquil C1-6-NR a R a , -S(alquilo C1-6), un anillo de fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R 10 , o R 8 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R 10 ; R 9 es independientemente, en cada caso, R f , R g , halógeno, nitro, ciano, -OR e , -OR g , -O-alquil C2-6-NR a R f , -O-alquil C2- 6-OR f , -NR a R f , -NR a R g , -NR f -alquil C2-6-NR a R f , -NR f -alquil C2-6- OR f , naftilo, -CO2R e , -C(=O)R e , -C(=O)-NR a R f , -C(=O)-NR a R g , - NR f C(=O)R e , -NR f C(=O)R g , -NR f C(=O)NR a R f , -NR f CO2R e , -alquil C1-8-OR f , -alquil C1-6-NR a R f , -S(=O)nR e , -S(=O)2NR a R f , - NR a S(=O)2R e , -OC(=O)NR a R f , un anillo de fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R 10 ; o R 9 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R 10 ; o R 9 es un heterociclo de anillos de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado que contiene un único átomo de nitrógeno, en el que el anillo está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, haloalquilo C1-2 y alquilo C1-3; en el que al menos uno de R 5 , R 6 , R 7 , R 8 y R 9 es alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-haloalquilo C1- 4, O-alquil C2-6-NR a R a , O-alquil C2-6-OR a , -NR a -haloalquilo C1- 4, -NR a -alquil C2-6-NR a R a , -NR a -alquil C2-6-OR a , -alquil C1-8- OR a , -alquil C1-6-NR a R a o -S(alquilo C1-6); o bien R 10 y R 11 juntos son un puente de 3 ó 4 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, R e , halógeno, ciano, nitro, -C(=O)R e , -C(=O)OR e , -C(=O)NR a R f , -C(=NR a )NR a R f , -OR f , -OC(=O)R e , - OC(=O)NR a R f , -OC(=O)N(R f )S(=O)2R e , -O-alquil C2-6-NR a R f , -O- alquil C2-6-OR f , -SR f , -S(=O)R e , -S(=O)2R e , -S(=O)2NR a R f , - S(=O)2N(R f )C(=O)R e , -S(=O)2N(R f )C(=O)OR e , - S(=O)2N(R f )C(=O)NR a R f , -NR a R f , -N(R f )C(=O)R e , -N(R f )C(=O)OR e , -N(R f )C(=O)NR a R f , -N(R f )C(=NR a )NR a R f , -N(R f )S(=O)2R e , - N(R f )S(=O)2NR a R f , -NR f -alquil C2-6-NR a R f y -NR f -alquil C2-6- OR f ; o R 10 y R 11 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, en el que el puente está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de R e , halógeno, ciano, nitro, -C(=O)R e , - C(=O)OR e , -C(=O)NR a R f , -C(=NR a )NR a R f , -OR f , -OC(=O)R e , - OC(=O)NR a R f , -OC(=O)N(R f )S(=O)2R e , -O-alquil C2-6-NR a R f , -O- alquil C2-6-OR f , -SR f , -S(=O)R e , -S(=O)2R e , -S(=O)2NR a R f , - S(=O)2N(R f )C(=O)R e , -S(=O)2N(R f )C(=O)OR e , - S(=O)2N(R f )C(=O)NR a R f , -NR a R f , -N(R f )C(=O)R e , -N(R f )C(=O)OR e , -N(R f )C(=O)NR a R f , -N(R f )C(=NR a )NR a R f , -N(R f )S(=O)2R e , - N(R f )S(=O)2NR a R f , -NR f -alquil C2-6-NR a R f y -NR f -alquil C2-6- OR f ; o R 10 y R 11 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, en el que el puente está sustituido con un sustituyente seleccionado de R e , -C(=O)R e , -C(=O)OR e , -C(=O)NR a R f , -OR f , -OC(=O)R e , - OC(=O)NR a R f , -OC(=O)N(R f )S(=O)2R e , -O-alquil C2-6N a R f , -O- alquil C2-6-OR f , -SR f , -S(=O)R e , -S(=O)2R e , -S(=O)2NR a R f , - S(=O)2N(R f )C(=O)R e , -S(=O)2N(R f )C(=O)OR e , - S(=O)2N(R f )C(=O)NR a R f , -NR a R f , -N(R f )C(=O)R e , -N(R f )C(=O)OR e , -N(R f )C(=O)NR a R f , -N(R f )C(=NR a )NR a R f , -N(R f )S(=O)2R e , - N(R f )S(=O)2NR a R f , -NR f -alquil C2-6-NR a R f y -NR f -alquil C2-6-OR f y el puente está sustituido adicionalmente con 0 ó 1 sustituyente seleccionado de R e , oxo, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)R e , -C(=O)OR e , -C(=O)NR a R f , -C(=NR a )NR a R f , -OR f , -OC(=O)R e , -OC(=O)NR a R f , -OC(=O)N(R f )S(=O)2R e , -O-alquil C2- 6-NR a R f , -O-alquil C2-6-OR f , -SR f , -S(=O)R e , -S(=O)2R e , - S(=O)2NR a R f , -S(=O)2N(R f )C(=O)R e , -S(=O)2N(R f )C(=O)OR e , - S(=O)2N(R f )C(=O)NR a R f , -NR a R f , -N(R f )C(=O)R e , -N(R f )C(=O)OR e , -N(R f )C(=O)NR a R f , -N(R f )C(=NR a )NR a R f , -N(R f )S(=O)2R e , - N(R f )S(=O)2NR a R f , -NR f -alquil C2-6-NR a R f y -NR f -alquil C2-6- OR f ; y R 12 se selecciona independientemente, en cada caso, de H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, - C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NR a R a , - C(=NR a )NR a R a , -OR a , -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NR a R a , - OC(=O)N(R a )S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NR a R a , -O- alquil C2-6-OR a , -SR a , -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NR a R a , -S(=O)2N(R a )C(=O)(alquilo C1-8), - S(=O)2N(R a )C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(R a )C(=O)NR a R a , - N(R a )C(=O)(alquilo C1-8), -N(R a )C(=O)O(alquilo C1-8), - N(R a )C(=O)NR a R a , -N(R a )C(=NR a )NR a R a , -N(R a )S(=O)2(alquilo C1- 8), -N(R a )S(=O)2NR a R a , -NR a -alquil C2-6-NR a R a y -NR a -alquil C2- 6-OR a ; o R 12 es una anillo monocíciclo de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituido con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), - C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NR a R a , -C(=NR a )NR a R a , -OR a , - OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NR a R a , - OC(=O)N(R a )S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NR a R a , -O- alquil C2-6-OR a , -SR a , -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NR a R a , -S(=O)2N(R a )C(=O)(alquilo C1-8), - S(=O)2N(R a )C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(R a )C(=O)NR a R a , - NR a R a , -N(R a )C(=O)(alquilo C1-8), -N(R a )C(=O)O(alquilo C1-8), -N(R a )C(=O)NR a R a , -N(R a )C(=NR a )NR a R a , -N(R a )S(=O)2(alquilo C1- 8), -N(R a )S(=O)2NR a R a , -NR a -alquil C2-6-NR a R a y -NR a -alquil C2- 6-OR a ; o R 12 es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NR a R a , - C(=NR a )NR a R a , -OR a , -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NR a R a , - OC(=O)N(R a )S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquilo C2-6-NR a R a , -O- alquilo C2-6-OR a , -SR a , -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NR a R a , -S(=O)2N(R a )C(=O)(alquilo C1-8), - S(=O)2N(R a )C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(R a )C(=O)NR a R a , - NR a R a , -N(R a )C(=O)(alquilo C1-8), -N(R a )C(=O)O(alquilo C1-8), -N(R a )C(=O)NR a R a , -N(R a )C(=NR a )NR a R a , -N(R a )S(=O)2(alquilo C1- 8), -N(R a )S(=O)2NR a R a , -NR a -alquil C2-6-NR a R a y -NR a -alquil C2- 6-OR a ; en el que si R 13 es CF3, entonces R 12 no es F; o: R 11 y R 12 juntos

Description

Antecedentes
El receptor vaniloide 1 (VR1) es la diana molecular de 5 capsaicina, el principio activo en chiles picantes. Julius et al. notificaron la clonación molecular de VR1 (Caterina et al., 1997). VR1 es un canal catiónico no selectivo que se activa o sensibiliza mediante una serie de diferentes estímulos incluyendo capsaicina y resiniferatoxina (activadores 10 exógenos), calor y estimulación ácida y productos del metabolismo de la bicapa lipídica, anandamida (Premkumar et al., 2000, Szabo et al., 2000, Gauldie et al., 2001, Olah et al., 2001) y metabolitos de la lipoxigenasa (Hwang et al., 2000). VR1 se expresa altamente en neuronas sensoriales 15 primarias (Caterina et al., 1997) en ratas, ratones y seres humanos (Onozawa et al., 2000, Mezey et al., 2000, Helliwell et al., 1998, Cortright et al., 2001). Estas neuronas sensoriales inervan muchos órganos viscerales incluyendo la dermis, los huesos, la vejiga, el tracto gastrointestinal y los pulmones; 20 VR1 también se expresa en otros tejidos neuronales y no neuronales incluyendo pero sin limitarse a, núcleos del SNC, riñón, estómago y células T (Nozawa et al., 2001, Yiangou et al., 2001, Birder et al., 2001). La expresión presumible en estas células y órganos diversos puede contribuir a sus 25 propiedades básicas tales como señalización celular y división celular.
Antes de la clonación molecular de VR1, la experimentación con capsaicina indicó la presencia de un receptor sensible a capsaicina, que podía aumentar la actividad de las neuronas 30 sensoriales en seres humanos, ratas y ratones (Holzer, 1991; Dray, 1992, Szallasi y Blumberg 1996, 1999). Los resultados de la activación aguda con capsaicina en seres humanos fue el dolor en el sitio de inyección y en otras especies el aumento
de la sensibilidad conductual a los estímulos sensoriales (Szallasi y Blumberg, 1999). La aplicación de capsaicina a la piel en seres humanos provoca una reacción dolorosa caracterizada no sólo por la percepción de calor y dolor en el sitio de administración, sino también por una zona más amplia 5 de hiperalgesia y alodinia, dos síntomas características del estado humano de dolor neuropático (Holzer, 1991). En conjunto, parece probable que el aumento de la actividad de VR1 desempeña un papel significativo en el establecimiento y el mantenimiento de los estados de dolor. También se ha demostrado que la 10 inyección tópica o intradérmica de capsaicina produce vasodilatación localizada y producción de edema (Szallasi y Blumberg 1999, Singh et al., 2001). Esta evidencia indica que la capsaicina, a través de la activación de VR1, puede regular la función aferente y eferente de los nervios sensoriales. Por 15 tanto, podría modificarse la implicación de los nervios sensoriales en las enfermedades mediante moléculas que efectúen la función del receptor vaniloide para aumentar o disminuir la actividad de los nervios sensoriales.
Se ha demostrado que los ratones con inactivación del gen 20 de VR1 tienen sensibilidad sensorial reducida a los estímulos térmicos y ácidos (Caterina et al., 2000). Esto apoya el concepto de que VR1 contribuye no sólo a la generación de las respuestas de dolor (es decir, mediante estímulos térmicos, ácidos o con capsaicina) sino también al mantenimiento de la 25 actividad basal de los nervios sensoriales. Esta evidencia concuerda con los estudios que demuestran la implicación de los nervios sensoriales estimulados con capsaicina en las enfermedades. Los nervios sensoriales primarios en seres humanos y otras especies pueden inactivarse mediante la 30 estimulación continua con capsaicina. Este paradigma provoca la desensibilización inducida por la activación del receptor de los nervios sensoriales primarios: esta reducción en la actividad de los nervios sensoriales in vivo hace que los
sujetos sean menos sensibles a estímulos dolorosos posteriores. Con respecto a esto, tanto la capsaicina como la resinferatoxina (activadores exógenos de VR1), producen desensibilización y se han usado para muchos estudios de pruebas de concepto en modelos in vivo de enfermedad (Holzer, 5 1991, Dray 1992, Szallasi y Blumberg 1999).
Los agonistas o antagonistas de VR1 tienen uso como analgésicos para el tratamiento del dolor de diversos orígenes o etiologías, por ejemplo el dolor agudo, inflamatorio y neuropático, el dolor dental y la cefalea, particularmente la 10 cefalea vascular tal como migraña, cefalea histamínica y síndromes vasculares mixtos así como no vasculares, cefalea tensional. También son útiles como agentes antiinflamatorios para el tratamiento de enfermedades o estados inflamatorios, por ejemplo para el tratamiento de la artritis y enfermedades 15 reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios oculares, (por ejemplo uveítis), trastornos inflamatorios de la vejiga o de vejiga inestable (por ejemplo, cistitis e incontinencia urinaria), psoriasis y afecciones de la piel con componentes 20 inflamatorios, así como para otros estados inflamatorios crónicos. En particular, son útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas. También son útiles en el tratamiento del dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, por ejemplo neuralgia del trigémino o 25 herpética, dolor por neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido por el sistema simpático y síndromes de desaferentación tales como avulsión del plexo braquial. También están indicados para el uso en el tratamiento profiláctico o curativo del asma, del daño o disfunción del tejido epitelial, 30 por ejemplo, lesiones espontáneas, del herpes simple, y en el control de alteraciones de la motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares por ejemplo para tratar heridas, quemaduras, reacciones
alérgicas de la piel, prurito y vitíligo, para el tratamiento profiláctico o curativo de trastornos gastrointestinales tales como ulceración gástrica, úlceras duodenales, enfermedad inflamatoria del intestino y diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes, por ejemplo etanol o 5 agentes quimioterápicos, crecimiento del cabello, para el tratamiento de la rinitis vasomotora o alérgica y para el tratamiento de trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga, tales como la hiperreflexia de la vejiga.
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30
Sumario
La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por el receptor vaniloide y otras enfermedades, tales como dolor inflamatorio o neuropático y 5 enfermedades que implican la función de los nervios sensoriales tales como asma, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, incontinencia urinaria, migraña y psoriasis. En particular, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento del dolor agudo, inflamatorio y 10 neuropático, dolor dental, cefalea general, migraña, cefalea histamínica, síndromes vasculares mixtos y no vasculares, cefalea tensional, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios oculares, trastornos 15 inflamatorios de la vejiga o de vejiga inestable, psoriasis, afecciones de la piel con componentes inflamatorios, estados inflamatorios crónicos, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, causalgia, dolor 20 mantenido por el sistema simpático, síndromes de desaferentación, asma, daño o disfunción del tejido epitelial, herpes simple, alteraciones de la motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la 25 piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes, crecimiento del cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga. Por 30 consiguiente, la invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor vaniloide, tales como dolor inflamatorio o neuropático, asma, artritis
reumatoide, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, incontinencia urinaria, migraña y enfermedades de psoriasis, usando los compuestos y las composiciones de la invención, y productos intermedios y procedimientos útiles para la preparación de los compuestos de la invención. 5
Los compuestos de la invención se representan mediante la siguiente estructura general:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R1, R4, Rd, X e Y se definen en las reivindicaciones. 10
El documento WO 02/36586 describe derivados de 2-aminopirimidina útiles como antagonistas del canal de calcio de tipo N para el tratamiento del dolor.
Las realizaciones de la invención son:
1. Un compuesto que tiene la estructura: 15
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 es
R3 es, independientemente, en cada caso, H, halógeno, NH-20 alquilo C1-3, -N(alquil C1-3)alquilo C1-3 o alquilo C1-3;
R4 es
R5 es independientemente, en cada caso, Rf, R9, halógeno, nitro, ciano, -ORe, -ORg, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -NRaRf, -NRaRg, -NRf-alquil C2-6-NRaRf, -NRf-alquil C2-6-ORf, naftilo, -CO2Re, -C(=O)Re, -C(=O)NRaRf, -C(=O)NRaRg, -NRfC(=O)Re, -5 NRfC(=O)Rg, -NRfC(=O)NRaRf, -NRfCO2Re, -alquil C1-8-ORf, -alquil C1-6-NRaAf, -S(=O)nRe, -S(=O)2-NRaRf, -NRaS(=O)2Re, -OC(=O)NRaRf, un anillo de fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R5 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 10 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S, sustituido con 0, 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
R6 es H, alquilo C1-5, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa-alquil 15 C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil C1-6-NRaRa, -S(alquilo C1-6), un anillo de fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R6 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituido con 0, 1, 20 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
R7 es independientemente, en cada caso, H, alquilo C1-8 acíclico, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -25 alquil C1-8-ORa, -alquil C1-6-NRaRa o -S(alquilo C1-6); o R7 es un heterociclo de anillos de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado que contiene un único átomo de nitrógeno, en el que el anillo está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, haloalquilo C1-2 y alquilo C1-3; 30
R8 es independientemente, en cada caso, H, alquilo C1-5, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil C1-6-NRaRa, -S(alquilo C1-6), un anillo de fenilo 5 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10, o R8 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; 10
R9 es independientemente, en cada caso, Rf, Rg, halógeno, nitro, ciano, -ORe, -ORg, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -NRaRf, -NRaRg, -NRf-alquil C2-6-NRaRf, -NRf-alquil C2-6-ORf, naftilo, -CO2Re, -C(=O)Re, -C(=O)-NRaRf, -C(=O)-NRaRg, -NRfC(=O)Re, -NRfC(=O)Rg, -NRfC(=O)NRaRf, -NRfCO2Re, -alquil C1-8-ORf, -alquil C1-15 6-NRaRf, -S(=O)nRe, -S(=O)2NRaRf, -NRaS(=O)2Re, -OC(=O)NRaRf, un anillo de fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R9 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituidos con 0, 1, 20 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R9 es un heterociclo de anillos de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado que contiene un único átomo de nitrógeno, en el que el anillo está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, haloalquilo C1-2 y 25 alquilo C1-3; en el que al menos uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-haloalquilo C1-4, O-alquil C2-6-NRaRa, O-alquil C2-6-ORa, -NRa-haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil C1-6-NRaRa o –S(alquilo C1-6); 30
o bien
R10 y R11 juntos son un puente de 3 ó 4 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la
combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, 5 -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf; o R10 y R11 juntos son un puente de 3 átomos 10 saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, en el que el puente está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, 15 -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf; o R10 20 y R11 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, en el que el puente está sustituido con un sustituyente seleccionado de Re, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -25 O-alquil C2-6NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf y el 30 puente está sustituido adicionalmente con 0 ó 1 sustituyente seleccionado de Re, oxo, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil
C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf; y 5
R12 se selecciona independientemente, en cada caso, de H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-10 6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -15 N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R12 es una anillo monocíciclo de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo 20 heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, 25 ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -30 S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y –NRa-alquil C2-6-ORa; o R12
es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo 5 C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa 10 y -NRa-alquil C2-6-ORa; en el que si R13 es CF3, entonces R12 no es F;
o
R11 y R12 juntos son un puente de 3 ó 4 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y 15 S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -20 OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-25 alquil C2-6-ORf; o R11 y R12 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 30 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -
S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y –NRf-alquil C2-6-ORf; o R11 y R12 juntos forman un puente –R11-R12- seleccionado de –O-C-C-O-, N-C-C-C- y -N=C-C=C-, en el 5 que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -10 S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf; y
R10 se selecciona independientemente, en cada caso, de H, 15 alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -20 S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R10 25 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que 30 contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno,
ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -5 S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R10 es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados 10 de haloalquilo C1-4, halógeno, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -15 S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; 20
R13 se selecciona independientemente, en cada caso, de H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-25 6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -30 N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y –NRa-alquil C2-6-ORa; o R13 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo
está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 5 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-10 8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R13 15 es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo 20 C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa 25 y –NRa-alquil C2-6-ORa;
R14 se selecciona independientemente, en cada caso, de H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -30 OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -
N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R14 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y 5 S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido 10 con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo 15 C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa 20 y –NRa-alquil C2-6-ORa; o R14 es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-25 6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -30 N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa;
Ra es independientemente, en cada caso, H, fenilo, bencilo o alquilo C1-6;
Rb es un heterociclo seleccionado del grupo de tiofeno, pirrol, 1,3-oxazol, 1,3-tiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1H-1,2,3-triazol, isotiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3,4-oxatriazol, 1,2,3,4-tiatriazol, 1H-1,2,3,4-tetrazol, 1,2,3,5-5 oxatriazol, 1,2,3,5-tiatriazol, furano, imidazol-1-ilo, imidazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-5-ilo, tiolano, pirrolidina, tetrahidrofurano, 4,5-dihidrotiofeno, 2-pirrolina, 4,5-dihidrofurano, piridazina, pirimidina, pirazina, 10 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, piridina, 2H-3,4,5,6-tetrahidropirano, tiano, 1,2-diazaperhidroína, 1,3-diazaperhidroína, piperazina, 1,3-oxazaperhidroína, morfolina, 1,3-tiazaperhidroína, 1,4-tiazaperhidroína, piperidina, 2H-3,4-dihidropirano, 2,3-15 dihidro-4H-tiopirano, 1,4,5,6-tetrahidropiridina, 2H-5,6-dihidropirano, 2,3-dihidro-6H-tiopirano, 1,2,5,6-tetrahidropiridina, 3,4,5,6-tetrahidropiridina, 4H-pirano, 4H-tiopirano, 1,4-dihidropiridina, 1,4-ditiano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, 1,2-oxazolidina, 1,2-tiazolidina, pirazolidina, 1,3-20 oxazolidina, 1,3-tiazolidina, imidazolidina, 1,2,4-oxadiazolidina, 1,3,4-oxadiazolidina, 1,2,4-tiadiazolidina, 1,3,4-tiadiazolidina, 1,2,4-triazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, 2-pirazolina, 4-imidazolina, 2,3-dihidroisotiazol, 4,5-dihidroisoxazol, 4,5-dihidroisotiazol, 2,5-dihidroisoxazol, 25 2,5-dihidroisotiazol, 2,3-dihidroisoxazol, 4,5-dihidrooxazol, 2,3-dihidrooxazol, 2,5-dihidrooxazol, 4,5-dihidrotiazol, 2,3-dihidrotiazol, 2,5-dihidrotiazol, 1,3,4-oxatiazolidina, 1,4,2-oxatiazolidina, 2,3-dihidro-1H-[1,2,3]triazol, 2,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazol, 4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazol, 2,3-dihidro-1H-30 [l,2,4]triazol, 4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol, 2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol, 2,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol, 4,5-dihidro-[1,2,4]tiadiazol, 2,3-dihidro-[1,2,4]tidiazol, 2,5-dihidro-[1,2,4]tiadiazol, 4,5-dihidro-[1,2,4]tiadiazol, 2,5-dihidro-
[1,2,4]oxadiazol, 2,3-dihidro[1,2,4]oxadiazol, 4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol, 2,5-dihidro-[1,2,4]tiadiazol, 2,3-dihidro-[1,2,4]tiadiazol, 4,5-dihidro-[1,2,4]tiadiazol, 2,3-dihidro-[1,3,4]oxadiazol, 2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazol, [1,4,2]oxatiazol, [1,3,4]oxatiazol, 1,3,5-triazaperhidroína, 5 1,2,4-triazaperhidroína, 1,4,2-ditiazaperhidroína, 1,4,2-dioxazaperhidroína, 1,3,5-oxadiazaperhidroína, 1,2,5-oxadiazaperhidroína, 1,3,4-tiadiazaperhidroína, 1,3,5-tiadiazaperhidroína, 1,2,5-tiadiazaperhidroína, 1,3,4-oxadiazaperhidroína, 1,4,3-oxatiazaperhidroína, 1,4,2-10 oxatiazaperhidroína, 1,4,5,6-tetrahidropiridazina, 1,2,3,4-tetrahidropiridazina, 1,2,3,6-tetrahidropiridazina, 1,2,5,6-tetrahidropirimidina, 1,2,3,4-tetrahidropirimidina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 1,2,3,6-tetrahidropirazina, 1,2,3,4-tetrahidropirazina, 5,6-dihidro-4H-[1,2]oxazina, 5,6-dihidro-15 2H-[1,2]oxazina, 3,6-dihidro-2H-[1,2]oxazina, 3,4-dihidro-2H-[1,2]oxazina, 5,6-dihidro-4H-[1,2]tiazina, 5,6-dihidro-2H-[1,2]tiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,2]tiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,2]tiazina, 5,6-dihidro-2H-[1,3]oxazina, 5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazina, 3,6-dihidro-2H-[1,3]oxazina, 3,4-dihidro-2H-20 [1,3]oxazina, 3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazina, 3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazina, 5,6-dihidro-2H-[1,3]tiazina, 5,6-dihidro-4H-[1,3]tiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,3]tiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,3]tiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,4]tiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,4]tiazina, 1,2,3,6-tetrahidro-[1,2,4]triazina, 1,2,3,4-25 tetrahidro[1,2,4]triazina, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,3,5]triazina, 2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina, 1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazina, 5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazina, 5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazina, 5,6-dihidro-[1,4,2]ditiazina, 2,3-dihidro-[1,4,2]dioxazina, 3,4-dihidro-2H-[1,3,4]oxadiazina, 3,6-30 dihidro-2H-[1,3,4]oxadiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,3,5]oxadiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,3,5]oxadiazina, 5,6-dihidro-2H-[1,2,5]oxadiazina, 5,6-dihidro-4H-[1,2,5]oxadiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,3,4]tiadiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,3,4]tiadiazina,
3,4-dihidro-2H-[1,3,5]tiadiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,3,5]tiadiazina, 5,6-dihidro-2H-[1,2,5]tiadiazina, 5,6-dihidro-4H-[1,2,5]tiadiazina, 5,6-dihidro-2H[1,2,3]oxadiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,2,5]oxadiazina, 5,6-dihidro-4H-[1,3,4]oxadiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,2,5]oxadiazina, 5,6-5 dihidro-2H-[1,2,3]tiadiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,2,5]tiadiazina, 5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,2,5]tiadiazina, 5,6-dihidro-[1,4,3]oxatiazina, 5,6-dihidro-[1,4,2]oxatiazina, 2,3-dihidro[1,4,3]oxatiazina, 2,3-dihidro-[1,4,2]oxatiazina, 4,5-dihidropiridina, 1,6-dihidropiridina, 10 5,6-dihidropiridina, 2H-pirano, 2H-tiopirano, 3,6-dihidropiridina, 2,3-dihidropiridazina, 2,5-dihidropiridazina, 4,5-dihidropiridazina, 1,2-dihidropiridazina, 2,3-dihidropirimidina, 2,5-dihidropirimidina, 5,6-dihidropirimidina, 3,6-dihidropirimidina, 4,5-dihidropirazina, 15 5,6-dihidropirazina, 3,6-dihidropirazina, 4,5-dihidropirazina, 1,4-dihidropirazina, 1,4-ditiopirano, 1,4-dioxina, 2H-1,2-oxazina, 6H-1,2-oxazina, 4H-1,2-oxazina, 2H-1,3-oxazina, 4H-1,3-oxazina, 6H-1,3-oxazina, 2H-1,4-oxazina, 4H-1,4-oxazina, 2H-1,3-tiazina, 2H-1,4-tiazina, 4H-1,2-tiazina, 6H-1,3-tiazina, 20 4H-1,4-tiazina, 2H-1,2-tiazina, 6H-1,2-tiazina, 1,4-oxatiopirano, 2H,5H-1,2,3-triazina, 1H,4H-1,2,3-triazina, 4,5-dihidro-1,2,3-triazina, 1H,6H-1,2,3-triazina, 1,2-dihidro-1,2,3-triazina, 2,3-dihidro-1,2,4-triazina, 3H,6H-1,2,4-triazina, 1H,6H-1,2,4-triazina, 3,4-dihidro-1,2,4-triazina, 25 1H,4H-1,2,4-triazina, 5,6-dihidro-1,2,4-triazina, 4,5-dihidro-1,2,4-triazina, 2H,5H-1,2,4-triazina, 1,2-dihidro-1,2,4-triazina, 1H,4H-1,3,5-triazina, 1,2-dihidro-1,3,5-triazina, 1,4,2-ditiazina, 1,4,2-dioxazina, 2H-1,3,4-oxadiazina, 2H-1,3,5-oxadiazina, 6H-1,2,5-oxadiazina, 4H-1,3,4-oxadiazina, 4H-30 1,3,5-oxadiazina, 4H-1,2,5-oxadiazina, 2H-1,3,5-tiadiazina, 6H-1,2,5-tiadiazina, 4H-1,3,4-tiadiazina, 4H-1,3,5-tiadiazina, 4H-1,2,5-tiadiazina, 2H-1,3,4-tiadiazina, 6H-1,3,4-tiadiazina, 6H-1,3,4-oxadiazina y 1,4,2-oxatiazina, en el que el heterociclo
está opcionalmente condensado de manera vecinal con un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1 ó 2 átomos seleccionados independientemente de N, O y S;
Rc es independientemente, en cada caso, fenilo sustituido con 0, 1 ó 2 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, 5 haloalquilo C1-3, -ORa y -NRaRa; o Rc es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en el que no más de 2 de los miembros del anillo son O o S, en el que el heterociclo está opcionalmente condensado con un anillo 10 de fenilo, y los átomos de carbono del heterociclo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el heterociclo o anillo de fenilo condensado está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-3, -ORa y -NRaRa; 15
Rd es hidrógeno o -CH3;
Re es, independientemente, en cada caso, alquilo C1-9 sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, 20 -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y –NRa-alquil C2-6-ORa; y en 25 el que el alquilo C1-9 está adicionalmente sustituido con 0 ó 1 grupo seleccionado independientemente de Rg;
Rf es, independientemente, en cada caso, Re o H; y
Rg es, independientemente, en cada caso, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que 30 contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0 ó 1 grupo oxo;
n es independientemente, en cada caso 0, 1 ó 2.
2. Un compuesto según la realización 1, en el que:
R1 es
R4 es 5
R7 es alquilo C3-5 o haloalquilo C1-2; y
R10 y R11 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la 10 combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, 15 -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y –NRf-alquil C2-6-ORf; o, alternativamente, R11 y R12 juntos forman un 20 puente -R11-R12- seleccionado de –O-C-C—O-, -N-C-C-C- y -N=C-C=C-, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil 25 C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -
S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf.
3. Un compuesto según la realización 1, en el que R7 es 5 alquilo C3-5 o haloalquilo C1-2.
4. Un compuesto según la realización 1, en el que R11 y R12 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, en el que el puente está sustituido 10 con Re, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -15 N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf o –NRf-alquil C2-6-ORf.
5. Un compuesto según la realización 1, en el que R11 y R12 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados de O, N y S siendo los 20 átomos restantes carbono, en el que el puente está sustituido con -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, 25 -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf o –NRf-alquil C2-6-ORf.
6. Un compuesto según la realización 1, seleccionado de: (1H-benzoimidazol-4-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-30 il]amina;
(1H-benzotriazol-5-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(1H-indazol-5-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(1H-indol-4-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(1H-indol-5-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(1H-indol-6-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina; 5
(1H-indol-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil]pirimidin-4-il)amina;
(1-metil-1H-benzoimidazol-4-il)-[6-(4-trifluorometil)fenil)pirimidin-4-il]amina;
(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-(6-fenilpirimidin-4-il)amina; 10
(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(2,3-dimetil-1H-indol-7-il)-[6-(4-(trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(2-cloroquinolin-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-15 il]amina;
(2-cloroquinolin-8-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(2-metoxiquinolin-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina; 20
(2-metil-1H-benzoimidazol-4-il)-[6-(4-trifluorometil)fenil)pirimidin-4-il]amina;
diclorhidrato de (2-metilaminoquinolin-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(2-metilbenzotiazol-5-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-25 4-il]amina;
(2R)-{6-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-2H,3H-benzo[1,4]dioxin-2-il}metanol;
(3H-benzotriazol-5-il)-[6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]amina; 30
(3-metilbenzo[d]isotiazol-5-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
clorhidrato de [(2-morfolin-4-il)quinolin-7-il]-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
[6-(2-amino-4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]benzotiazol-6-ilamina;
[6-(4-terc-butilfenil)-2-cloropirimidin-4-il]-(2,3-5 dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amina;
[6-(4-terc-butilfenil)-2-metilpirimidin-4-il]-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amina;
[6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]-(1H-indol-4-il)amina;
[6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)amina; 10
[6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]-(1H-indol-6-il)amina;
[6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amina;
[6-(4-terc-butilfenilpirimidin-4-il]quinolin-3-ilamina;
{1’-acetilespiro[ciclopropano-1,3’-indolin-6’-il]}-[6-(4-15 trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
{7-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-1H-indol-2-il}metanol;
{espiro[ciclopropano-1,3’-indolin-6’-il]}-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina; 20
1-{3,3-dimetil-6-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-2,3-dihidroindol-1-il}etanona;
2-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]quinolin-8-ol;
3,4-dihidro-7-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-1H-quinolin-2-ona; 25
clorhidrato de 4-metil-7-{[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amino}quinolin-2-ol;
7-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]quinolin-2-ol;
7-[6-(4-trifluorometilfenil]pirimidin-4-ilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona; 30
benzotiazol-5-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
benzotiazol-6-il-[6-(2-ciclohexilmetilamino-4-trifluorometilfenil)-pirimidin-4-il]amina;
benzotiazol-6-il-[6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]amina;
benzotiazol-6-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
N-{4-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-1H-benzoimidazol-2-il}acetamida; 5
N-{4-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]benzotiazol-2-il}acetamida;
N4-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2,4-diamina;
N4-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]benzotiazol-2,4-10 diamina;
clorhidrato de N4-benzotiazol-6-il-6-(4-terc-butilfenil)pirimidina-2,4-diamina;
N7-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]quinolina-2,7-diamina; 15
N8-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]quinolina-2,8-diamina;
quinolin-3-il-(6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
quinolin-5-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
quinolin-6-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina; 20
quinolin-8-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina; y
quinolil-7-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina.
7. Un método de preparación de un compuesto según la realización 1, que comprende la etapa de:
25
hacer reaccionar con R4NH2 para formar
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la realización 1 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto según la realización 1, para la 30 preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, cefalea
general, migraña, cefalea histamínica, síndromes vasculares mixtos y no vasculares, cefalea tensional, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios oculares, trastornos inflamatorios de la vejiga o de vejiga inestable, 5 psoriasis, afecciones de la piel con componentes inflamatorios, estados inflamatorios crónicos, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido por el sistema simpático, 10 síndromes de desaferentación, asma, daño o disfunción del tejido epitelial, herpes simple, alteraciones de la motilidad visceral en las regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, prurito, vitíligo, trastornos 15 gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes, crecimiento del cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga en un mamífero. 20
10. Uso de un compuesto según la realización 2, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo, inflamatorio y neuropático en un mamífero.
11. Uso de un compuesto según la realización 6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor 25 agudo, inflamatorio y neuropático en un mamífero.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R3 es, independientemente, en cada caso, H, halógeno, -NH2, -NH-alquilo C1-3, -N(alquil C1-3)alquilo C1-3 o alquilo C1-3; en el que, cuando 30 X es =C(R2)- e Y es =C(R3)- entonces al menos uno de R2 y R3 es diferente de H.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R3 es halo, -NH2, - NH-alquilo C1-3, -N(alquil C1-3)alquilo C1-3 o alquilo C1-3.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R3 es H. 5
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R5 es independientemente, en cada caso, Rf, Rg, halógeno, nitro, ciano, -ORe, -ORg, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -NRaRf, -NRaRg, -NRf-alquil C2-6-NRaRf, -NRf-alquil C2-6-ORf, naftilo, -10 CO2Re, -C(=O)Re, -C(=O)NRaRf, -C(=O)NRaRg, -NRfC(=O)Re, -NRfC(=O)Rg, -NRfC(=O)NRaRf, -NRfCO2Re, -alquil C1-8-ORf, -alquil C1-6-NRaRf, -S(=O)nRe, -S(=O)2NRaRf, -NRaS(=O)2Re, -OC(=O)NRaRf, un anillo de fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R5 es un heterociclo 15 de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R5 es H. 20
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R5 es Rf o Rg.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R5 es independientemente, en cada caso, Re, Rg, halógeno, nitro, 25 ciano, -ORe, -ORg, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -NRaRf, -NRaRg, -NRf-alquil C2-6-NRaRf, -NRf-alquil C2-6-ORf, naftilo, -CO2Re, -C(=O)Re, -C(=O)NRaRf, -C(=O)NRaRg, -NRfC(=O)Re, -NRfC(=O)Rg, -NRfC(=O)NRaRf, -NRfCO2Re, -alquil C1-8-ORf, -alquil C1-6-NRaRf, -S(=O)nRe, -S(=O)2NRaRf, -NRaS(=O)2Re, -OC(=O)NRaRf, un 30 anillo de fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R5 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene
1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R6 es independientemente, en cada caso, H, alquilo C1-5, haloalquilo 5 C1-4, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil C1-6-NRaRa, -S(alquilo C1-6), un anillo de fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; 10 o R6 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de 15 las realizaciones anteriores y siguientes, R6 es independientemente, en cada caso, alquilo C1-5, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo C1—4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil 20 C1-6-NRaRa, -S(alquilo C1-6), un anillo de fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R6 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados 25 independientemente de R10.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R6 es independientemente, en cada caso, alquilo C1-5, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-30 NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil C1-6-NRaRa o -S(alquilo C1-6).
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R6 es un anillo de fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de 5 las realizaciones anteriores y siguientes, R6 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de 10 las realizaciones anteriores y siguientes, R6 es H.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R7 es independientemente, en cada caso, H, alquilo C1-8 acíclico, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -15 O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil C1-6-NRaRa o -S(alquilo C1-6); o R7 es un heterociclo de anillos de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado que contiene un sólo átomo de nitrógeno, en el que el anillo está sustituido 20 con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, haloalquilo C1-2 y alquilo C1-3.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R7 es independientemente, en cada caso, alquilo C1-8 acíclico, 25 haloalquilo C1-4, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil C1-6-NRaRa o -S(alquilo C1-6); o R7 es un heterociclo de anillos de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado que contiene un 30 único átomo de nitrógeno, en el que el anillo está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, haloalquilo C1-2 y alquilo C1-3.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R7 es H.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R7 es un heterociclo de anillos de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado que contiene 5 un único átomo de nitrógeno, en el que el anillo está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, haloalquilo C1-2 y alquilo C1-3.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R7 es 10 independientemente, en cada caso, alquilo C1-8 acíclico, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil C1-6-NRaRa o -S(alquilo C1-6). 15
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R7 es independientemente, en cada caso, alquilo C1-8 acíclico, haloalquilo C1-4, Br, o Cl.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de 20 las realizaciones anteriores y siguientes, R7 is independientemente, en cada caso, alquilo C1-8 acíclico o haloalquilo C1-4.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R7 es 25 independientemente, en cada caso, alquilo C3-5 o haloalquilo C1-2.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R7 es alquilo C3-5.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R7 es -C(CH3)3. 30
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R7 es -CF3.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R8 es
independientemente, en cada caso, H, alquilo C1-5, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil C1-6-NRaRa, -S(alquilo C1-6), un anillo de fenilo sustituido con 5 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10, o R8 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10. 10
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R8 es H.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R8 es independientemente, en cada caso, alquilo C1-5, haloalquilo C1-4, 15 halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil C1-6-NRaRa, -S(alquilo C1-6), un anillo de fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10, 20 o R8 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S substituido con 0, 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de 25 las realizaciones anteriores y siguientes, R8 es independientemente, en cada caso, alquilo C1-5, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil 30 C1-6-NRaRa o -S(alquilo C1-6).
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R8 is un anillo de
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R8 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 5 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S substituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
Subrealización J: En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R9 es independientemente, en cada caso, Rf, Rg, halógeno, nitro, 10 ciano, -ORe, -ORg, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -NRaRf, -NRaRg, -NRf-alquil C2-6-NRaRf, -NRf-alquil C2-6-ORf, naftilo, -CO2Re, -C(=O)Re, -C(=O)NRaRf, -C(=O)NRaRg, -NRfC(=O)Re, -NRfC(=O)Rg, -NRfC(=O)NRaRf, -NRfCO2Re, -alquil C1-8-ORf, -alquil C1-6-NRaRf, -S(=O)nRe, -S(=O)2NRaRf, -NRaS(=O)2Re, -OC(=O)NRaRf, un 15 anillo de fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R9 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S substituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; en 20 el que al menos uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -NRa-haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil C1-6-NRaRa o -S(alquilo C1-6); o R9 es un heterociclo de anillos de 4 ó 5 25 miembros saturado o insaturado que contiene un único átomo de nitrógeno, en el que el anillo está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, haloalquilo C1-2 y alquilo C1-3.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de 30 las realizaciones anteriores y siguientes, R9 es H.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R9 es independientemente, en cada caso, Re, Rg, halógeno, nitro,
ciano, -ORe, -ORg, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -NRaRf, -NRaRg, -NRf-alquil C2-6-NRaRf, -NRf-alquil C2-6-ORf, naftilo, -CO2Re, -C(=O)Re, -C(=O)NRaRf, -C(=O)NRaRg, -NRfC(=O)Re, -NRfC(=O)Rg, -NRfC(=O)NRaRf, -NRfCO2Re, -alquil C1-8-ORf, -alquil C1-6-NRaRf, -S(=O)nRe, -S(=O)2NRaRf, -NRaS(=O)2Re, -OC(=O)NRaRf, un 5 anillo de fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R9 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; en 10 el que al menos uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -NRa-haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil C1-6-NRaRa o -S(alquilo C1-6); o R9 es un heterociclo de anillos de 4 ó 5 15 miembros saturado o insaturado que contiene un único átomo de nitrógeno, en el que el anillo está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, haloalquilo C1-2 y alquilo C1-3.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de 20 las realizaciones anteriores y siguientes, R9 es independientemente, en cada caso, Re.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R9 es independientemente, en cada caso, Rg. 25
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R9 es independientemente, en cada caso, halógeno, nitro, ciano, -ORe, -ORg,, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -NRaRf, -NRaRg, -NRf-alquil C2-6-NRaRf, -NRf-alquil C2-6-ORf, -CO2Re, -C(=O)Re, -30 C(=O)NRaRf, -C(=O)NRaRg, -NRfC(=O)Re, -NRfC(=O)Rg, -NRfC(=O)NRaRf, -NRfCO2Re, -alquil C1-8-ORf, -alquil C1-6-NRaRf, -S(=O)nRe, -S(=O)2NRaRf, -NRaS(=O)2Re o -OC(=O)NRaRf.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R9 es independientemente, en cada caso, un anillo de fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R9 es un heterociclo de anillos de 5 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R9 es un heterociclo 10 de anillos de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado que contiene un sólo átomo de nitrógeno, en el que el anillo está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, haloalquilo C1-2 y alquilo C1-3.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de 15 las realizaciones anteriores y siguientes, R10 se selecciona independientemente, en cada caso, de H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-20 8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquil C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -25 N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R10 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 o 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 30 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido
con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo 5 C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa 10 y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R10 es alquilo C1—4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-15 6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquil C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -20 N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R10 es H.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R10 se selecciona 25 independientemente, en cada caso, de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo 30 C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -
N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R10 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 5 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C1—8, haloalquilo 10 C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquil C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -15 S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R10 es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 20 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquil C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -25 S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa. 30
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R11 se selecciona independientemente, en cada caso, de H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -
C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquil C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -5 S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R11 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o 10 insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos 15 con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-20 8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquil C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -25 N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R11 es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -30 OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -
N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R10 y R11 juntos son un puente de 3 ó 4 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo 5 los átomos restantes carbono, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C (=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, 10 -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf. 15
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R11 se selecciona independientemente, en cada caso, de alquilo C1-8, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -20 OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -25 N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R11 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo 30 está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2
grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, 5 -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -10 N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R11 es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-15 8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -20 N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R10 y R11 juntos son un puente de 3 ó 4 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de 25 2, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C (=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -30 S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R11 se selecciona independientemente, en cada caso, de alquilo C1-8, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -5 OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -10 N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R11 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 15 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de 20 carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -25 OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -30 N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R11 es alquilo C1-4
substituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo 5 C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquil C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa 10 y -NRa-alquil C2-6-ORa.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R10 y R11 juntos son un puente de 3 ó 4 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos 15 restantes carbono, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, 20 -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf. 25
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R10 y R11 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea 30 mayor de 2, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil
C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf. 5
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R10 y R11 juntos son un puente de 4 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea 10 mayor de 2, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -15 S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de 20 las realizaciones anteriores y siguientes, R10 y R11 juntos son un puente de 3 ó 4 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, en el que el puente está sustituido con 1 25 ó 2 sustituyentes seleccionados de Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -30 NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R10 y R11 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, en el que el puente está sustituido con 1 ó 2 5 sustituyentes seleccionados de Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -10 NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R10 y R11 juntos son 15 un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, en el que el puente está sustituido con un sustituyente seleccionado de Re, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -20 O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf; y el 25 puente está sustituido adicionalmente con 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de Re, oxo, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -30 S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R10 y R11 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, en el que el puente está sustituido con un 5 sustituyente seleccionado de -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -10 N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R12 se selecciona independientemente, en cada caso, de H, alquilo C1-8, haloalquilo 15 C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -20 S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R12 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 25 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y 30 S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -
C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -5 S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R12 es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, 10 nitro, C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -15 S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; en el que si R11 o R13 es CF3, entonces R12 no es F; o R11 y R12 20 juntos son un puente de 3 ó 4 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, 25 ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -30 N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf; en el que cuando R3 es NH2, entonces –R11-R12- no es -C=C-C=N- o cualquier versión sustituida del mismo.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R12 es H.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R12 se selecciona independientemente, en cada caso, de alquilo C1-8, haloalquilo 5 C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -10 S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R12 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 15 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y 20 S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -25 OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -30 N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R12 es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, ciano,
nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -5 S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; en el que si R11 o R13 es CF3, entonces R12 no es F; o R11 y R12 10 juntos son un puente de 3 ó 4 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, 15 ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -20 N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf; en el que cuando R3 es NH2, entonces –R11-R12- no es -C=C-C=N- o cualquier versión sustituida del mismo.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de 25 las realizaciones anteriores y siguientes, R12 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico 30 de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos
seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -5 S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa. 10
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R11 y R12 juntos son un puente de 3 ó 4 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la combinación de átomos de O y 15 S no sea mayor de 2, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -20 S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf; en el que cuando R3 es NH2, entonces –R11-R12- no es -C=C-C=N- o cualquier versión sustituida 25 del mismo.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R11 y R12 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes 30 carbono, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -
OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-5 6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R11 y R12 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes 10 carbono, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -15 S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de 20 las realizaciones anteriores y siguientes, R11 y R12 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, en el que el puente está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -25 C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -30 N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R11 y R12 juntos son
un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, en el que el puente está sustituido con Re, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil 5 C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf o -NRf-alquil C2-6-ORf. 10
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R11 y R12 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, en el que el puente está sustituido con -C(=O)Re, -15 C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -20 N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf o -NRf-alquil C2-6-ORf.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R11 y R12 juntos son un puente de 4 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 25 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2 y que el primer átomo de unión en R12 no sea N, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -30 C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -
NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R11 y R12 juntos 5 forman un puente –R11-R12- seleccionado de -O-C-C-O-, -N-C-C-C-y -N=C-C=C-, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil 10 C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf. 15
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R11 y R12 juntos forman un puente –R11-R12- seleccionado de -O-C-C-O-, -N-C-C-C- y -N=C-C=C-, en el que el puente está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -20 C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -25 N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R13 se selecciona independientemente, en cada caso, de H, alquilo C1-8, haloalquilo 30 C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo
C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa 5 y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R13 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o 10 insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -15 C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -20 S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R13 es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, 25 nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -30 S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R13 es H.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R13 se selecciona independientemente, en cada caso, de alquilo C1-8, ciano, nitro, 5 -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -10 S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de 15 las realizaciones anteriores y siguientes, R13 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico 20 de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, 25 nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -30 S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R13 es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -5 OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -10 N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R14 se selecciona 15 independientemente, en cada caso, de H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo 20 C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa 25 y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R14 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o 30 insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo
C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -5 S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R14 es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 10 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -15 S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa. 20
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R14 es H.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R14 se selecciona independientemente, en cada caso, de alquilo C1-8, haloalquilo 25 C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -30 S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa
y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R14 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o 5 insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -10 C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -15 S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R14 es alquilo C1-4 substituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, 20 nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -25 S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de 30 las realizaciones anteriores y siguientes, al menos uno de R10, R11, R12, R13 y R14 es diferente de H.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, al menos dos de R10, R11, R12, R13 y R14 es diferente de H.
Ra es independientemente, en cada caso, H, fenilo, bencilo o alquilo C1-6. 5
Rb es un heterociclo seleccionado del grupo de tiofeno, pirrol, 1,3-oxazol, 1,3-tiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1H-1,2,3-triazol, isotiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3,4-oxatriazol, 1,2,3,4-tiatriazol, 1H-1,2,3,4-tetrazol, 1,2,3,5-10 oxatriazol, 1,2,3,5-tiatriazol, furano, imidazol-1-ilo, imidazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-5-ilo, tiolano, pirrolidina, tetrahidrofurano, 4,5-dihidrotiofeno, 2-pirrolina, 4,5-dihidrofurano, piridazina, pirimidina, pirazina, 15 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, piridina, 2H-3,4,5,6-tetrahidropirano, tiano, 1,2-diazaperhidroína, 1,3-diazaperhidroína, piperazina, 1,3-oxazaperhidroína, morfolina, 1,3-tiazaperhidroína, 1,4-tiazaperhidroína, piperidina, 2H-3,4-dihidropirano, 2,3-20 dihidro-4H-tiopirano, 1,4,5,6-tetrahidropiridina, 2H-5,6-dihidropirano, 2,3-dihidro-6H-tiopirano, 1,2,5,6-tetrahidropiridina, 3,4,5,6-tetrahidropiridina, 4H-pirano, 4H-tiopirano, 1,4-dihidropiridina, 1,4-ditiano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, 1,2-oxazolidina, 1,2-tiazolidina, pirazolidina, 1,3-25 oxazolidina, 1,3-tiazolidina, imidazolidina, 1,2,4-oxadiazolidina, 1,3,4-oxadiazolidina, 1,2,4-tiadiazolidina, 1,3,4-tiadiazolidina, 1,2,4-triazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, 2-pirazolina, 4-imidazolina, 2,3-dihidroisotiazol, 4,5-dihidroisoxazol, 4,5-dihidroisotiazol, 2,5-dihidroisoxazol, 30 2,5-dihidroisotiazol, 2,3-dihidroisoxazol, 4,5-dihidrooxazol, 2,3-dihidrooxazol, 2,5-dihidrooxazol, 4,5-dihidrotiazol, 2,3-dihidrotiazol, 2,5-dihidrotiazol, 1,3,4-oxatiazolidina, 1,4,2-oxatiazolidina, 2,3-dihidro-1H-[1,2,3]triazol, 2,5-dihidro-1H-
[1,2,3]triazol, 4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazol, 2,3-dihidro-1H-[1,2,4]triazol, 4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol, 2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol, 2,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol, 4,5-dihidro-[1,2,4]tiadiazol, 2,3-dihidro-[1,2,4]tidiazol, 2,5-dihidro-[1,2,4]tiadiazol, 4,5-dihidro-[1,2,4]tiadiazol, 2,5-dihidro-5 [1,2,4]oxadiazol, 2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol, 4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol, 2,5-dihidro-[1,2,4]tiadiazol, 2,3-dihidro-[1,2,4]tiadiazol, 4,5-dihidro-[1,2,4]tiadiazol, 2,3-dihidro-[1,3,4]oxadiazol, 2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazol, [1,4,2]oxatiazol, [1,3,4]oxatiazol, 1,3,5-triazaperhidroína, 10 1,2,4-triazaperhidroína, 1,4,2-ditiazaperhidroína, 1,4,2-dioxazaperhidroína, 1,3,5-oxadiazaperhidroína, 1,2,5-oxadiazaperhidroína, 1,3,4-tiadiazaperhidroína, 1,3,5-tiadiazaperhidroína, 1,2,5-tiadiazaperhidroína, 1,3,4-oxadiazaperhidroína, 1,4,3-oxatiazaperhidroína, 1,4,2-15 oxatiazaperhidroína, 1,4,5,6-tetrahidropiridazina, 1,2,3,4-tetrahidropiridazina, 1,2,3,6-tetrahidropiridazina, 1,2,5,6-tetrahidropirimidina, 1,2,3,4-tetrahidropirimidina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 1,2,3,6-tetrahidropirazina, 1,2,3,4-tetrahidropirazina, 5,6-dihidro-4H-[1,2]oxazina, 5,6-dihidro-20 2H-[1,2]oxazina, 3,6-dihidro-2H-[1,2]oxazina, 3,4-dihidro-2H-[1,2]oxazina, 5,6-dihidro-4H-[1,2]tiazina, 5,6-dihidro-2H-[1,2]tiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,2]tiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,2]tiazina, 5,6-dihidro-2H-[1,3]oxazina, 5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazina, 3,6-dihidro-2H-[1,3]oxazina, 3,4-dihidro-2H-25 [1,3]oxazina, 3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazina, 3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazina, 5,6-dihidro-2H-[1,3]tiazina, 5,6-dihidro-4H-[1,3]tiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,3]tiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,3]tiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,4]tiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,4]tiazina, 1,2,3,6-tetrahidro-[1,2,4]triazina, 1,2,3,4-30 tetrahidro-[1,2,4]triazina, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,3,5]triazina, 2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina, 1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazina, 5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazina, 5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazina, 5,6-dihidro-[1,4,2]ditiazina, 2,3-dihidro-
[1,4,2]dioxazina, 3,4-dihidro-2H-[1,3,4]oxadiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,3,4]oxadiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,3,5]oxadiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,3,5]oxadiazina, 5,6-dihidro-2H-[1,2,5]oxadiazina, 5,6-dihidro-4H-[1,2,5]oxadiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,3,4]tiadiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,3,4]tiadiazina, 5 3,4-dihidro-2H-[1,3,5]tiadiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,3,5]tiadiazina, 5,6-dihidro-2H-[1,2,5]tiadiazina, 5,6-dihidro-4H-[1,2,5]tiadiazina, 5,6-dihidro-2H-[1,2,3]oxadiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,2,5]oxadiazina, 5,6-dihidro-4H-[1,3,4]oxadiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,2,5]oxadiazina, 5,6-10 dihidro-2H-[1,2,3]tiadiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,2,5]tiadiazina, 5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,2,5]tiadiazina, 5,6-dihidro-[1,4,3]oxatiazina, 5,6-dihidro-[1,4,2]oxatiazina, 2,3-dihidro-[1,4,3] oxatiazina, 2,3-dihidro-[1,4,2]oxatiazina, 4,5-dihidropiridina, 1,6-dihidropiridina, 15 5,6-dihidropiridina, 2H-pirano, 2H-tiopirano, 3,6-dihidropiridina, 2,3-dihidropiridazina, 2,5-dihidropiridazina, 4,5-dihidropiridazina, 1,2-dihidropiridazina, 2,3-dihidropirimidina, 2,5-dihidropirimidina, 5,6-dihidropirimidina, 3,6-dihidropirimidina, 4,5-dihidropirazina, 20 5,6-dihidropirazina, 3,6-dihidropirazina, 4,5-dihidropirazina, 1,4-dihidropirazina, 1,4-ditiopirano, 1,4-dioxin, 2H-1,2-oxazina, 6H-1,2-oxazina, 4H-1,2-oxazina, 2H-1,3-oxazina, 4H-1,3-oxazina, 6H-1,3-oxazina, 2H-1,4-oxazina, 4H-1,4-oxazina, 2H-1,3-tiazina, 2H-1,4-tiazina, 4H-1,2-tiazina, 6H-1,3-tiazina, 25 4H-1,4-tiazina, 2H-1,2-tiazina, 6H-1,2-tiazina, 1,4-oxatiopirano, 2H,5H-1,2,3-triazina, 1H,4H-1,2,3-triazina, 4,5-dihidro-1,2,3-triazina, 1H,6H-1,2,3-triazina, 1,2-dihidro-1,2,3-triazina, 2,3-dihidro-1,2,4-triazina, 3H,6H-1,2,4-triazina, 1H,6H-1,2,4-triazina, 3,4-dihidro-1,2,4-triazina, 30 1H,4H-1,2,4-triazina, 5,6-dihidro-1,2,4-triazina, 4,5-dihidro-1,2,4-triazina, 2H,5H-1,2,4-triazina, 1,2-dihidro-1,2,4-triazina, 1H,4H-1,3,5-triazina, 1,2-dihidro-1,3,5-triazina, 1,4,2-ditiazina, 1,4,2-dioxazina, 2H-1,3,4-oxadiazina, 2H-
1,3,5-oxadiazina, 6H-1,2,5-oxadiazina, 4H-1,3,4-oxadiazina, 4H-1,3,5-oxadiazina, 4H-1,2,5-oxadiazina, 2H-1,3,5-tiadiazina, 6H-1,2,5-tiadiazina, 4H-1,3,4-tiadiazina, 4H-1,3,5-tiadiazina, 4H-1,2,5-tiadiazina, 2H-1,3,4-tiadiazina, 6H-1,3,4-tiadiazina, 6H-1,3,4-oxadiazina y 1,4,2-oxatiazina, en el que el heterociclo 5 está opcionalmente condensado de manera vecinal con un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1 ó 2 átomos seleccionados independientemente de N, O y S;
Rc es independientemente, en cada caso, fenilo sustituido con 0, 1 ó 2 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, 10 haloalquilo C1—3, -ORa y -NRaRa; o Rc es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en el que no más de 2 de los miembros del anillo son O o S, en el que el heterociclo está condensado opcionalmente con un anillo 15 de fenilo, y los átomos de carbono del heterociclo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el heterociclo o el anillo de fenilo condensado está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-3, -ORa y -NRaRa; 20
Rd es hidrógeno o -CH3;
Re es, independientemente, en cada caso, alquilo C1-9 sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, 25 -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; y en 30 el que el alquilo C1-9 está sustituido adicionalmente con 0 ó 1 grupo seleccionado independientemente de Rg;
Rf es, independientemente, en cada caso, Re o H; y
Rg es, independientemente, en cada caso, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0 ó 1 5 grupo oxo.
Tal como se declaró anteriormente, las realizaciones y subrealizaciones anteriores pueden usarse conjuntamente con otras realizaciones y subrealizaciones enumeradas. La siguiente tabla es una lista no exclusiva, no limitativa de algunas de 10 las combinaciones de las realizaciones. Aunque se pretende que el siguiente conjunto de realizaciones se use con cualquiera de las realizaciones anteriores, también se considera en el que R5, R6, R8, R13 y R14 son todos H.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de 15 las realizaciones anteriores y siguientes, o bien R6 es independientemente, en cada caso, H, alquilo C1-5, haloalquilo C2-4, halógeno, -O-alquil C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil 20 C1-6-NRaRa, -S(alquilo C1-6), un anillo de fenilo sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R6 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S substituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados 25 independientemente de R10; o R8 es independientemente, en cada caso, H, alquilo C1-5, haloalquilo C2-4, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil C1-6-NRaRa, -S(alquilo C1-6), un 30 anillo de fenilo sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10, o R8 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene
1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R3 es halógeno, -NH2, -NH-alquilo C1-3, -N(alquil C1-3)alquilo C1-3 o alquilo C1-3. 5
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R10 es independientemente, en cada caso, alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -10 OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -15 N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R10 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo 20 está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 25 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-30 8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -
N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R10 es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-5 8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -10 N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R3 es halógeno, -NH2, -NH-alquilo C1-3, -N(alquil C1-3)alquilo C1-3 o alquilo C1-3. 15
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R10 es independientemente, en cada caso, alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -20 OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -25 N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R10 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo 30 está condensado con 0 o 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2
grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, 5 -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -10 N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R10 es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-15 8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -20 N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa.
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R7 es alquilo C1-5, halógeno o haloalquilo C1-4. 25
En otra realización, conjuntamente con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R10 y R11 juntos son un puente de 3 ó 4 átomos saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la combinación de átomos de O y 30 S no sea mayor de 2, en el que cada uno de los átomos de carbono en la cadena está sustituido con H, =O, alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -
OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -5 N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa, y cualquier átomo de nitrógeno en la cadena está sustituido con H, -alquil C1-6-ORa, -alquilo C1-6, -alquil C1-6-NRaRa, -alquil C1-3-C(=O)ORa, -alquil C1-3-C(=O)NRaRa, -10 alquil C1-3-OC(=O)alquilo C1-6, -alquil C1-3-NRaC(=O)alquilo C1-6, -C(=O)Rc o –alquil C1-3-Rc; o
R11 y R12 juntos son un puente de 3 ó 4 átomos saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la 15 combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, en el que cada uno de los átomos de carbono en la cadena está sustituido con H, =O, alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -20 OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -25 N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa, y cualquier átomo de nitrógeno en la cadena está sustituido con H, -alquil C1-6-ORa, -alquilo C1-6, -alquil C1-6-NRaRa, -alquil C1-3-C(=O)ORa, -alquil C1-3-C(=O)NRaRa, -alquil C1-3-OC(=O)alquilo C1-6, 30 -alquil C1-3-NRaC(=O)alquilo C1-6, -C(=O)Rc o –alquil C1-3-Rc.
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos anteriores para su uso en el tratamiento del dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, cefalea general,
migraña, cefalea histamínica, síndromes vasculares mixtos y no vasculares, cefalea tensional, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios oculares, trastornos inflamatorios de la vejiga o de vejiga inestable, 5 psoriasis, afecciones de la piel con componentes inflamatorios, estados inflamatorios crónicos, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido por el sistema simpático, 10 síndromes de desaferentación, asma, daño o disfunción del tejido epitelial, herpes simple, alteraciones de la motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, prurito, vitíligo, trastornos 15 gástricos generales, ulceración gástrica, ulceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes, crecimiento del cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga, que comprenden la etapa de administrar un compuesto según 20 cualquiera de las realizaciones anteriores.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las realizaciones anteriores y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 25
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto según cualquiera de las realizaciones anteriores para su uso como un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto según cualquiera de las realizaciones anteriores en 30 la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, cefalea general, migraña, cefalea histamínica, síndromes vasculares mixtos y no vasculares, cefalea tensional, inflamación general,
artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios oculares, trastornos inflamatorios de la vejiga o de vejiga inestable, psoriasis, afecciones de la piel con componentes inflamatorios, estados inflamatorios crónicos, dolor inflamatorio e 5 hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido por el sistema simpático, síndromes de desaferentación, asma, daño o disfunción del tejido epitelial, herpes simple, alteraciones de la motilidad 10 visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes 15 necrotizantes, crecimiento del cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga.
Otro aspecto de la invención se refiere un método de preparación de un compuesto según las realizaciones anteriores, que comprende la etapa de: 20
hacer reaccionar con R2NH2 para formar en el que X = N.
Los compuestos de esta invención pueden tener en general varios centros asimétricos y normalmente se representan en forma de mezclas racémicas. Se pretende que esta invención 25 abarque mezclas racémicas, mezclas parcialmente racémicas y enantiómeros y diastereómeros separados.
A menos que se especifique lo contrario, se aplican las siguientes definiciones a los términos encontrados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones: 30
―Alquilo C-W‖ significa un grupo alquilo que comprende un mínimo de  y un máximo de  átomos de carbono en una relación
ramificada, cíclica o lineal o cualquier combinación de las tres, en el que  y  representan números enteros. Los grupos alquilo descritos en esta sección también pueden contener uno o dos dobles o triples enlaces. Ejemplos de alquilo C1-6 incluyen, pero sin limitarse a lo siguiente: 5
.
―Grupo benzo‖, solo o en combinación, significa el radical divalente C4H4=, una representación del cual es -CH=CH-CH=CH-, que cuando se une de manera vecinal a otro anillo forma un anillo de tipo benceno, por ejemplo tetrahidronaftileno, indol 10 y similares.
―Halo‖ o ―halógeno‖ significa un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I.
―Haloalquilo Cv-w‖ significa un grupo alquilo, tal como se describió anteriormente, en el que cualquier número, al menos 15 uno, de los átomos de hidrógeno unidos a la cadena de alquilo se reemplaza con F, Cl, Br o I.
―Heterociclo‖ significa un anillo que comprende al menos un átomo de carbono y al menos otro átomo seleccionado de N, O y S. Ejemplos de heterociclos que pueden encontrarse en las 20 reivindicaciones incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes:
―Sales farmacéuticamente aceptables‖ significa una sal preparada mediante medios convencionales, y que los expertos en la técnica conocen bien. Las ―sales farmacológicamente aceptables‖ incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y 5 orgánicos, incluyendo pero sin limitarse a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido 10 salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Cuando los compuestos de la invención incluyen una
función ácida tal como un grupo carboxilo, entonces los pares de cationes farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxilo se conocen bien por los expertos en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio, de amonio cuaternario y similares. Para ejemplos adicionales de 5 ―sales farmacológicamente aceptables‖ véase a continuación Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
―Grupo saliente‖ se refiere en general a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo tal como una nucleófilo de una amina, un tiol o un alcohol. Tales grupos salientes se conocen 10 bien en la técnica. Ejemplos de tales grupos salientes incluyen, pero sin limitarse a, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. En el presente documento se indican los grupos saliente preferidos cuando resulta apropiado. 15
―Grupo protector‖ se refiere en general a grupos bien conocidos en la técnica que se usan para impedir que grupos reactivos seleccionados, tales como carboxilo, amino, hidroxilo, mercapto y similares, experimenten reacciones no deseadas, tales como nucleofílicas, electrofílicas, de 20 oxidación, de reducción y similares. En el presente documento se indican grupos protectores preferidos cuando sea apropiado. Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, pero sin limitarse a, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, 25 alilo substituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Ejemplos de aralquilo incluyen, pero sin limitarse a, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, nitro, acilamino, acilo y 30 similares, y sales, tales como sales de fosfonio y amonio. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9-(9-fenilfluorenilo), fenantrenilo, durenilo y similares. Los ejemplos de radicales de cicloalquenilalquilo o
cicloalquilenilalquilo sustituido, preferiblemente tienen 6-10 átomos de carbono, incluyen, pero sin limitarse a, ciclohexenilmetilo y similares. Grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoílo, benzoílo 5 sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftaloilo y similares. Puede usarse una mezcla de grupos protectores para proteger el mismo grupo amino, tal como puede protegerse un grupo amino primario tanto con un grupo aralquilo como con un aralcoxicarbonilo. Los grupos 10 protectores de amino también pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al que se unen, por ejemplo, 1,2-bis(metilen)benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares y en el que estos grupos heterocíclicos pueden incluir además anillos de arilo y cicloalquilo 15 contiguos. Además, los grupos heterocíclicos pueden estar mono, di o trisustituidos, tal como nitroftalimidilo. También pueden protegerse los grupos amino frente a reacciones no deseadas, tales como oxidación, mediante la formación de una sal de adición, tal como clorhidrato, ácido toluenosulfónico, ácido 20 trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores de amino también son adecuados para proteger grupos carboxilo, hidroxilo y mercapto. Por ejemplo, los grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxilo y mercapto, tales como terc-butilo. 25
Los grupos protectores de sililo son átomos de silicio opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Grupos protectores de sililo adecuados incluyen, pero sin limitarse a, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, 30 dimetilfenilsililo, 1,2-bis(dimetilsilil)benceno, 1,2-bis(dimetilsilil)etano y difenilmetilsililo. La sililación de un grupo amino proporciona grupos mono o disililamino. La sililación de compuestos de aminoalcohol puede conducir a un
derivado de N,N,O-trisililo. La eliminación de la función sililo de una función silil éter se logra fácilmente mediante el tratamiento con, por ejemplo, un hidróxido metálico o reactivo de fluoruro de amonio, o bien como una etapa de reacción diferenciada o bien in situ durante una reacción con 5 el grupo alcohol. Agentes de sililación adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de terc-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los expertos en la técnica conocen bien los métodos para 10 la sililación de aminas y la eliminación de grupos protectores de sililo. Los expertos en la técnica de la química orgánica incluyendo química de aminoalcohol o éster de aminoácido/aminoácido también conocen bien los métodos para la preparación de estos derivados de amina a partir de los 15 aminoácidos, amidas de aminoácido o ésteres de aminoácido correspondientes.
Los grupos protectores se eliminan en condiciones que no afectarán a la parte restante de la molécula. Estos métodos se conocen bien en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, 20 hidrogenolisis y similares. Un método preferido implica la eliminación de un grupo protector, tal como la eliminación de un grupo benciloxicarbonilo mediante hidrogenolisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema de disolventes adecuado tal como un alcohol, ácido acético, y similares o mezclas de los 25 mismos. Puede eliminarse un grupo protector de terc-butoxicarbonilo utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema de disolventes adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal de amino resultante puede neutralizarse fácilmente dando la amina 30 libre. El grupo protector de carboxilo, tal como metilo, etilo, bencilo, terc-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, puede eliminarse en condiciones de hidrólisis e hidrogenolisis bien conocidas por los expertos en la técnica.
Debe observarse que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas, tal como amidina cíclica y acíclica y grupos guanidina, grupos heteroarilo sustituidos con heteroátomos (Y’ = O, S, NR), y similares, que se ilustran en los siguientes ejemplos: 5
y aunque se nombra, describe, presenta y/o reivindica una forma en el presente documento, se pretende que todas las formas tautoméricas se incluyan intrínsecamente en tal nombre, descripción, presentación y/o reivindicación. 10
En esta invención también se consideran los profármacos de los compuestos de esta invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente mediante la acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención tras la 15 administración del profármaco a un paciente. La idoneidad y las técnicas implicadas en la preparación y uso de los profármacos las conocen bien los expertos en la técnica. Para una discusión general de los profármacos que implican ésteres véanse Svensson y Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design 20 of Prodrugs, Elsevier (1985). Ejemplos de un anión de carboxilato enmascarado incluyen una variedad de ésteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-
metoxibencilo), y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo). Se han enmascarado aminas como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo que se escinden con esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). También, se han 5 enmascarado los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Se han enmascarado grupos hidroxilo como ésteres y éteres. El documento EP 039.051 (Sloan y Little, 4/11/81) da a conocer 10 profármacos de ácido hidroxámico con base de Mannich, su preparación y su uso.
La memoria descriptiva y las reivindicaciones contienen el listado de especies, realizaciones y subrealizaciones usando el lenguaje ―seleccionado de … y …‖ y ―es … o …‖ (haciendo 15 referencia a veces a grupos de Markush). Cuando se usa este lenguaje en esta solicitud, a menos que se indique lo contrario, se pretende que se incluya el grupo como un todo, o cualquier miembro único del mismo, o cualquier subgrupo del mismo. El uso de este lenguaje es meramente para abreviar y no 20 se pretende de ninguna manera que limite la eliminación de los subgrupos o elementos individuales cuando sea necesario.
Los ejemplos a continuación ilustran la invención.
Las realizaciones de la invención se definen en las reivindicaciones. 25
Sección experimental
General
A menos que se indique lo contrario, todos los materiales se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin 30 purificación adicional. Todas las partes se expresan en peso y las temperaturas se expresan en grados centígrados a menos que se indique lo contrario. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN que concuerdan con sus estructuras asignadas.
Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Buchi y no están corregidos. Los datos de los espectros de masas se determinaron mediante la técnica de ionización por electropulverización. Se purificaron todos los ejemplos hasta una pureza >95% tal como se determinó mediante cromatografía de 5 líquidos de alta resolución. A menos que se indique lo contrario, las reacciones se ejecutaron a temperatura ambiente. Las reacciones en microondas se llevaron a cabo usando un aparato Smith Synthesizer® (Personal Chemistry, Inc., Upssala, Suecia). 10
Se usan las siguientes abreviaturas:
ac. -
acuoso
BINAP -
2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo
salmuera-
NaCl acuoso saturado
conc. -
concentrado
DMF -
N,N-dimetilformamida
Et2O -
dietil éter
BSA-
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida
BSTFA-
N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida
NMP
N-metil-pirrolidinona
EtOAc -
acetato de etilo
EtOH -
alcohol etílico
h -
hora
min. -
minutos
MeOH -
alcohol metílico
sat. -
saturado
THF -
tetrahidrofurano
CCF-
cromatografía en capa fina
Esquema I
Esquemas genéricos para la preparación del núcleo de pirimidina: 15
Ejemplo 1
(a) 4-(4-terc-Butilfenil)-6-cloropirimidin-2-ilamina. A un matraz de fondo redondo de 250 ml que contenía 2-amino-4,6-dicloropirimidina (0,88 g, 5,4 mmoles, Lancaster) en CH3CN (35 ml), se le añadieron ácido 4-terc-butilfenilborónico (0,80 g, 5 4,5 mmoles, Aldrich) y Pd(PPh3)4 (0,26 g, 0,23 mmoles, Aldrich). Se añadió una disolución de Na2CO3 al 10% (20 ml) y se agitó la mezcla resultante a 90ºC durante 10 h bajo una atmósfera de N2. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se recogió la fase orgánica y se secó sobre Na2SO4. Se 10 filtró la disolución y entonces se concentró a vacío para proporcionar el producto bruto, y una cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano:EtOAc (3:1) dio el producto deseado como un aceite transparente. EM (ESI, ión pos.) m/z: 262 (M+1). 15
(b) Clorhidrato de N4-benzotiazol-6-il-6-(4-terc-butilfenil)-pirimidina-2,4-diamina. A un matraz de fondo redondo de 25 ml que contenía 4-(4-terc-butilfenil)-6-cloropirimidin-2-ilamina 20 (0,16 g, 0,59 mmoles), se le añadieron 6-amino-benzotiazol (0,11 g, 0,71 mmoles, Lancaster) y EtOH (8 ml). Se calentó la disolución a reflujo durante 20 h bajo una atmósfera de N2. Se concentró la mezcla a vacío y se recogió el residuo en una mezcla de disolventes (20 ml, 1:1 de MeOH:CH2Cl2). Se filtró la 25
disolución y entonces se concentró a vacío para proporcionar el producto (50 mg, 23%) como un sólido de color blanco. Se consiguió la formación de la sal clorhidrato redisolviendo el producto sólido (50 mg, 0,13 mmoles) en una mezcla de disolventes (8 ml, MeOH:CH2Cl2, 1:1 v/v), añadiendo una 5 disolución de HCl (0,14 ml, 0,14 mmoles, 1,0 N en Et2O, Aldrich), y concentrando la disolución a vacío. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanquecino. P.f.: 220-222ºC. EM (ESI, ión pos.) m/z: 376 (M+1).
10
Ejemplo 2
(a) 6-(4-terc-Butilfenil)-2-metilpirimidin-4-ol. A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadieron 3-(4-terc-butilfenil)prop-2-inoato de etilo (1,5 g, 6,5 mmoles), EtOH (50 15 ml), clorhidrato de acetamidina (1,5 g, 16 mmoles, Aldrich) y etóxido de sodio (1,6 g, 23 mmoles, Aldrich). Se calentó la disolución resultante a reflujo bajo N2 durante 16 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta 25ºC, se eliminó el disolvente a vacío, y se trató el residuo con EtOAc (100 ml) y 20 agua (25 ml). Se acidificó la mezcla hasta pH 4,0 con HCl 2 N. Se separó la fase orgánica y se lavó con agua (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente escalonado, hexano/EtOAc 1:1, luego hexano/EtOAc/MeOH 20:20:1) proporcionó 25 el producto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 243 (M+1).
(b) 6-(4-terc-Butilfenil)-4-cloro-2-metilpirimidina. A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadieron 6-(4-terc-butilfenil)-2-metilpirimidin-4-ol (0,15 g, 0,62 mmoles) y oxicloruro de fósforo (8,0 ml, 86 mmoles, Aldrich). Se calentó 5 la disolución resultante a reflujo bajo N2 durante 3 h. Se concentró la disolución a vacío para proporcionar el producto del título como un aceite de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 261 (M+1).
10
(c) [6-(4-terc-Butilfenil)-2-metilpirimidin-4-il]-(2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxin-6-il)amina. A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía 6-(4-(terc-butilfenil)-4-cloro-2-metilpirimidina (0,14 g, 0,60 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) 15 se le añadió 1,4-benzodioxano-6-amina (0,11 g, 0,72 mmoles, Aldrich). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo bajo N2 durante 5 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc 3:1) para proporcionar el producto del título 20 como un aceite de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 376 (M+1).
Ejemplo 3
(a) 6-(4-terc-Butilfenil)-2,4-dicloropirimidina. (Análogo a los procedimientos de Finch, H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994, 9, 1193; Gong, Y. Synlett 2000, 6, 829). A un matraz de fondo redondo de 250 ml que contenía 2,4,6-tricloropirimidina 5 (26 g, 0,14 moles, Aldrich) en CH3CN (100 ml) se le añadieron ácido 4-terc-butilfenilborónico (7,2 g, 40 mmoles, Aldrich) y Pd(PPh3)4 (1,4 g, 1,2 mmoles, Aldrich). Se trató la mezcla con Na2CO3 ac. al 10% (60 ml), entonces se agitó magnéticamente bajo N2 a 90ºC durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con 10 EtOAc (80 ml), CH3CN (50 ml) y agua (50 ml). Se dejó enfriar la mezcla hasta 25ºC y se recogió el precipitado resultante mediante filtración. Se disolvió el precipitado en CH2Cl2 (140 ml), se lavó con NaCl sat. (60 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante 15 cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc 6:1) proporcionó el producto del título. EM (ESI, ión pos.) m/z: 281 (M+1).
(b) [6-(4-terc-Butilfenil)-2-cloropirimidin-4-il]-(2,3-20 dihidrobenzo[1,4]-dioxin-6-il)amina. (Análogo al procedimiento de Abdel-Fattah, A. J. Chem. Res. Synop. 1994, 11, 412). A un matraz de fondo redondo de 250 ml que contenía 6-(4-terc-butilfenil)-2,4-dicloropirimidina (3,0 g, 11 mmoles) en EtOH/1,4-dioxano 1:1 (100 ml) se le añadió 1,4-benzodioxano-6-25 amina (1,3 g, 8,6 mmoles, Aldrich). Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante la noche y se eliminó el disolvente a
vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc 6:1) proporcionó el producto del título como un sólido de color blanquecino. EM (ESI, ión pos.) m/z: 396 (M+1).
Ejemplo 4 5
(a) 6-(4-terc-Butilfenil)-4-cloropirimidina-2-ilamina. A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía 4,6-dicloro-2-aminopirimidina (0,87 g, 5,4 mmoles, Aldrich) en 35 ml de CH3CN se le añadieron ácido 4-terc-butilfenilborónico (0,80 g, 4,5 10 mmoles, Aldrich) y Pd(PPh3)4 (0,26 g, 0,23 mmoles, Aldrich). Se añadió Na2CO3 ac. al 10% (20 ml) y se agitó la mezcla bajo N2 a 90ºC durante la noche. Se recogió la fase orgánica y se secó sobre Na2SO4. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc (3:1) dio el producto deseado como un 15 aceite transparente. EM (ESI, ión pos.) m/z: 262 (M+1).
(b) Clorhidrato de [2-amino-6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]-(2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxin-6-il)amina. A un matraz de 20 fondo redondo de 250 ml que contenía 6-(4-terc-butilfenil)-4-cloropirimidin-2-ilamina (0,16 g, 0,59 mmoles) en EtOH (8 ml), se le añadió 1,4-benzodioxano-6-amina (0,11 g, 0,71 mmoles, Aldrich). La disolución se sometió a reflujo durante 8 h y se eliminó el disolvente a vacío. La purificación del residuo 25 mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc/MeOH 10:10:1) proporcionó el compuesto del título como una base
libre (0,13 g, 57%). Se preparó la sal clorhidrato disolviendo la base libre (0,13 g, 0,35 mmoles) en MeOH (8 ml). A la disolución se le añadió HCl (0,35 ml, 0,35 mmoles, HCl 1,0 M en Et2O, Aldrich), se agitó la mezcla a 25ºC durante 10 min., y se eliminó el disolvente a vacío para proporcionar el producto del 5 título. P.f.: 221-224ºC. EM (ESI, ión pos.) m/z: 377 (M+1).
Ejemplo 5
(a) 4-Cloro-6-(4-trifluorometilfenil)pirimidina. 10
A un matraz de fondo redondo de 500 ml se le añadieron 4,6-dicloropirimidina (14 g, 95 mmoles, Aldrich), ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico (6,0 g, 32 mmoles, Aldrich), acetonitrilo (95 ml) y carbonato de sodio ac. 1 M (95 ml). Se desoxigenó la mezcla burbujeando con N2 durante 15 min. Se 15 añadió el catalizador, Pd(PPh3)4 (1,9 g, 1,6 mmoles, Strem), y se calentó la mezcla amarilla a 80ºC durante 15 h. Tras enfriar hasta 25ºC, se concentró la disolución para eliminar el acetonitrilo. Se diluyó la disolución con NaHCO3 ac. y se extrajo con CH2Cl2. Se secaron los extractos combinados sobre 20 Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente desde el 1,5% hasta el 10% de disolución de acetato de etilo en hexano proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 259 (M+1). 25
(b) (1H-Benzotriazol-5-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-4-il]amina.
Se calentó una mezcla de 4-cloro-6-(4-trifluorometilfenil)pirimidina (0,10 g, 0,39 mmoles), 5-aminobenzotriazol (0,052 g, 0,39 mmoles, Lancaster) y etanol (1 ml) en un horno de microondas a 180ºC durante 20 min. Se diluyó la mezcla con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Se secaron los 5 extractos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente desde el 30% hasta el 70% de disolución de acetato de etilo en hexano proporcionó el producto como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) 10 m/z: 357 (M+1).
Ejemplo 6
(a) 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina. Se añadió 1,2,3,4-15 tetrahidroquinolina (19 ml, 0,15 moles, Aldrich) gota a gota en H2SO4 conc. (54 ml) con agitación durante 30 min. a 0ºC. A la disolución se le añadió entonces gota a gota con agitación una mezcla de H2SO4 conc. (30 ml) y HNO3 al 90% (6,4 ml, 0,17 moles) durante aproximadamente 2,5 h mientras que se mantenía la 20 temperatura de la reacción interna a 5-10ºC enfriando con un baño de hielo. Se agitó la mezcla de reacción durante 2,5 h y se dejó calentar lentamente hasta 25ºC. Entonces se añadió la mezcla a hielo picado (1 l) y se trató con KOH sólido, con agitación, hasta que se alcanzó pH 8. Se filtró la suspensión 25 resultante y se lavó el filtrado con EtOAc (1,5 l). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 500 ml), se combinaron las fases de EtOAc, se lavaron con NaOH 1 N (1 l) y NaCl sat. (500 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice 30 (hexano/EtOAc 8:1) proporcionó el compuesto del título como
cristales de color naranja brillante. EM (ESI, ión pos.) m/z: 179 (M+1).
(b) 7-Nitroquinolina. Se agitó una disolución de 7-nitro-5 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (4,0 g, 22 mmoles) en diclorometano (500 ml) a 25ºC y se trató con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (10 g, 44 mmoles, Aldrich) en porciones.
Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 1 h, entonces se filtró y se lavó la torta de filtración con diclorometano. Se 10 concentró el filtrado dando un sólido de color marrón (4,4 g). Se disolvió el producto bruto en EtOAc caliente (200 ml), se trató con carbón decolorante (1 g), se filtró a través de Celite® y se concentró. La recristalización en EtOAc proporcionó el producto del título como un sólido de color naranja tostado. 15 La purificación de las aguas de cristalización concentradas mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 25% enhexano) proporcionó una cantidad adicional del producto del título como un sólido de color blanquecino.
20
(c) 7-Quinolilamina. Se purgó una disolución de 7-nitroquinolina (3,2 g, 18 mmoles) en MeOH (200 ml) con N2 y se trató con paladio sobre carbono al 10% (1,0 g, Aldrich). Se purgó la suspensión con H2 y se agitó magnéticamente bajo 1 25 atmósfera de H2 durante 16 h. Se purgó la mezcla con N2, se filtró a través de Celite® y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente desde el 5% hasta el 10% de disolución de MeOH en diclorometano proporcionó el producto del título como un sólido 30 de color marrón. EM (ESI, ión pos.) m/z: 145 (M+1).
(d) Quinolil-7-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina. A un vial de vidrio con una barra de agitación magnética se le añadieron 4-cloro-6-(4-5 trifluorometilfenil)pirimidina, ejemplo 5(a), (0,30 g, 1,2 mmoles) y 7-quinolilamina (0,17 g, 1,2 mmoles). Se agitaron los sólidos y se calentaron en un horno de microondas a 200ºC durante 10 min. Se repartió el sólido resultante entre NaHCO3 sat. (100 ml) y EtOAc (200 ml). Se lavó la fase orgánica con 10 NaCl sat. (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 60% enhexano), se purificó de nuevo mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 50% endiclorometano) y se concentró hasta 15 obtener un sólido, que se trituró con CH2Cl2/hexano 1:1 (50 ml). Se secó el sólido a vacío a 60ºC durante la noche para proporcionar el producto del título como un sólido de color tostado pálido. P.f.: 260ºC. EM (ESI, ión pos.) m/z: 367 (M+1).
20
Ejemplo 7
Clorhidrato de 4-metil-7-{[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amino}-quinolin-2-ol. De manera análoga al procedimiento usado para preparar el ejemplo 5(b), 4-cloro-6-(4-25 trifluorometilfenil)-pirimidina, ejemplo 5(a), (150 mg, 0,58 mmoles) y carboestirilo 124 (50 mg, 0,29 mmoles, Aldrich), proporcionaron, tras recristalización en MeOH, el producto del
título como cristales de color amarillo brillante. P.f.: 373ºC (con descomposición). EM (ESI, ión pos.) m/z: 397 (M+1).
Ejemplo 8
5
(a) 3-(4-terc-butilfenil)prop-2-inoato de etilo. A un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía una disolución de 4-terc-butilfenilacetileno (10 g, 64 mmoles, GFS Chemicals) en THF (150 ml) se le añadió n-butil-litio (40 ml, 64 mmoles, 1,6 M en hexano, Aldrich) con agitación a -78ºC. Tras haberse completado 10 la adición, se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 40 min. Entonces se dejó calentar la disolución hasta 0ºC y se agitó durante 30 min. Se enfrió la disolución hasta -78ºC y se trató con cloroformato de etilo (6,1 ml, 64 mmoles, Aldrich). Tras agitar durante 2 h, se dejó calentar la disolución hasta 15 25ºC y se agitó durante la noche. Se extinguió la reacción con NaHCO3 ac. al 5% (80 ml) y NaCl sat. (80 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 130 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en 20 gel de sílice (hexano/EtOAc 20:1) proporcionó el producto del título. EM (ESI, ión pos.) m/z: 231 (M+1).
(b) 6-[4-terc-Butilfenil)pirimidin-4-ol. (Análogo al 25 procedimiento de Haddach, M. J. Fluorine Chem. 1991, 51, 197). A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadieron 3-(4-terc-butilfenil)prop-2-inoato de etilo (1,9 g, 8,4 mmoles),
EtOH (100 ml), clorhidrato de formamidina (10 g, 0,13 moles, Aldrich) y diisopropiletilamina (22 ml, 0,13 moles, Aldrich). Se calentó la disolución a reflujo bajo N2 durante 6 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta 25ºC, se eliminó el disolvente a vacío, y se calentó el residuo a 170ºC bajo N2 5 durante 2 h. Se dejó enfriar el residuo hasta 25ºC y se disolvió en EtOH (15 ml). Se trató la disolución con etóxido de sodio (15 ml, 21% en peso, 46 mmoles, Aldrich), entonces se calentó a reflujo bajo N2 durante 4 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (100 ml) y se acidificó hasta pH 4,0 con HCl 10 2 N. Se separó la fase orgánica y se lavó con agua (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente escalonado, hexano/EtOAc 1:1, luego hexano/EtOAc/MeOH 20:20:1) proporcionó el producto del título como un sólido de color 15 blanquecino. EM (ESI, ión pos.) m/z: 229 (M+1).
(c) 6-(4-terc-Butilfenil)-4-cloropirimidina. A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadieron 6-(4-terc-butilfenil)-20 pirimidin-4-ol (0,73 g, 3,2 mmoles) y oxicloruro de fósforo (25 ml, 0,27 moles, Aldrich). Se calentó la disolución resultante a reflujo bajo N2 durante 3 h. Se concentró la disolución a vacío para proporcionar el producto del título como un aceite de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 247 (M+1). 25
(d) [6-(4-terc-Butilfenil)pirimidin-4-il-(2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxin-6-il)amina. A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía 6-(4-terc-butilfenil)-4-cloropirimidina (0,25 g, 1,0 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml), se le añadió 1,4-benzodioxano-6-amina (0,15 g, 1,0 mmoles, Aldrich). Se calentó 5 la disolución a reflujo bajo N2 durante 3 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc 2:1) para proporcionar el producto del título como un sólido de color blanquecino. EM (ESI, ión pos.) m/z: 362 (M+1). P.f.: 199-10 202ºC.
Ejemplo 9
(a) 3-(2,4-Dinitrofenil)prop-2-enoato de etilo. Se calentó una 15 mezcla de 2,4-dinitrobenzaldehído (10 g, 51 mmoles, Avocado) y (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (17 g, 51 mmoles, Aldrich) en benceno (200 ml) a reflujo con agitación bajo N2 durante 3 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta 25ºC y se diluyó con Et2O (500 ml). Se lavó la mezcla con agua (3 x 200 20 ml) y NaCl sat. (100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc 4:1) proporcionó el producto del título como un sólido de color amarillo brillante.
25
(b) 7-Amino-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona. A una disolución de 3-(2,4-dinitrofenil)prop-2-enoato de etilo (10 g, 38 mmoles) en EtOH (150 ml) y ácido acético glacial (10 ml) se le añadió paladio sobre carbono al 10% (5,0 g, Aldrich), y se hidrogenó 30 la mezcla en un aparato de agitación Parr a 25ºC, bajo 60 psi
de H2, durante 6 h. Se purgó la mezcla de reacción con N2, se filtró a través de Celite® y se lavó la torta de filtración con EtOH (400 ml). Se concentró el filtrado a vacío para proporcionar el producto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 163 (M+1). 5
(c) 3,4-Dihidro-7-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-1H-quinolin-2-ona. Se agitó una mezcla de 4-cloro-6-(4-trifluorometilfenil)pirimidina, ejemplo 5(a), (3,2 g, 12 10 mmoles) y 7-amino-1,3,4-trihidroquinolin-2-ona (1,0 g, 6,2 mmoles) en EtOH (20 ml) a reflujo durante 4,5 h. Se dejó enfriar la suspensión resultante hasta 25ºC, entonces se diluyó con EtOAc (100 ml). Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con EtOAc (30 ml) y hexano (30 ml), y se secó a vacío 15 para proporcionar 2,9 g (97%) de clorhidrato de 7-[6-(4-(trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona como un sólido de color amarillo brillante. Se repartió una parte del sólido (460 mg, 1,1 mmoles) entre EtOAc (200 ml) y NaOH 1 N (100 ml). Se separó la fase orgánica y se 20 lavó con agua (50 ml) y NaCl sat. (50 ml), entonces se secó a vacío sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5% en diclorometano) proporcionó 380 mg (90%) del producto del título como un sólido amorfo de color blanquecino. EM (ESI, ión pos.) m/z: 385 (M+1). 25
Ejemplo 10
(a) 7-Aminoquinolin-2-ol. Se suspendió 7-amino-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona, ejemplo 9(b), (1,0 g, 6,2 mmoles) en 1,4-30
dioxano anhidro (20 ml), bajo N2, en un matraz de fondo redondo, secado a la llama equipado con un condensador de reflujo. Se agitó magnéticamente la suspensión a 25ºC y se trató con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (1,7 g, 7,5 mmoles, Aldrich) seguido por N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (7,6 ml, 5 3,1 mmoles, Aldrich). Se agitó la mezcla de reacción en un baño de aceite a 105ºC durante 45 min., entonces se filtró mientras estaba caliente a través de un embudo de vidrio sinterizado fino. Se concentró el filtrado a vacío, entonces se filtró a través de un tapón pequeño de gel de sílice (MeOH al 5% en 10 diclorometano) y se concentró de nuevo para proporcionar 3,1 g de un sólido de color marrón. Se disolvió el sólido en HCl 1 N y se lavó con EtOAc. Se ajustó el pH de la fase acuosa a 5 mediante la adición de NaOH 5 N y ácido acético glacial. Se saturó la disolución con NaCl y se extrajo con n-butanol hasta 15 que la fase acuosa parecía estar libre de producto mediante CCF. Se concentraron los extractos de n-butanol combinados a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5% en diclorometano) proporcionó 180 mg (18%) del producto del título como un sólido de color naranja 20 pálido. EM (ESI, ión pos.) m/z: 161 (M+1).
(b) 7-[6-(4-Trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]quinolin-2-ol. Se agitó una mezcla de 4-cloro-6-(4-25 trifluorometilfenil)pirimidina, ejemplo 5(a), (0,48 g, 1,9 mmoles), 7-aminoquinolin-2-ol (0,15 g, 0,94 mmoles) y EtOH (1,5 ml) y se calentó en un horno de microondas a 160ºC durante 10 min. Se recogió el sólido de color amarillo brillante resultante mediante filtración y se lavó con EtOAc (30 ml) y 30 hexano (30 ml). Se suspendió el sólido en NaOH 1 N (100 ml), se agitó vigorosamente, entonces se acidificó la suspensión hasta
pH 5 con AcOH glacial a 0ºC. Se filtró la suspensión resultante y se purificó el sólido mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente escalonado: del 5-10% de MeOH en diclorometano), se recristalizó en MeOH y diclorometano, y se secó a vacío a 80ºC para proporcionar 255 mg (71%) del producto del título como 5 cristales de color amarillo pálido. EM (ESI, ión pos.) m/z: 383 (M+1). P.f.: 337ºC (con descomposición).
Ejemplo 11
10
(2-Cloroquinolin-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina. Se suspendió el clorhidrato de 7-[6-(4-(trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona, ejemplo 9(c), (500 mg, 1,2 mmoles) en 1,4-dioxano anhidro (10 ml), bajo N2, en un matraz de fondo redondo, 15 secado a la llama equipado con un condensador de reflujo. Se agitó magnéticamente la suspensión a 25ºC y se trató con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (350 mg, 1,5 mmoles, Aldrich) seguido por bis(trimetilsilil)- trifluoroacetamida (1,4 ml, 5,3 mmoles, Aldrich). Se agitó la mezcla de reacción 20 en un baño de aceite a 105ºC durante 15 min., entonces se dejó enfriar hasta 25ºC y se repartió entre EtOAc (150 ml) y NaHSO3 ac. al 1% (100 ml). Se dejó reposar la emulsión resultante, y se separó la fase orgánica y se concentró a vacío hasta obtener un sólido de color marrón (1,1 g). Se trató el sólido con 25 oxicloruro de fósforo (10 ml, Aldrich) y se agitó en un baño de aceite a 100ºC durante 1 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se extinguió la reacción mediante una adición lenta a MeOH (200 ml), entonces se concentró a vacío. Se trató el residuo con una mezcla de NH4OH al 30% y hielo (200 ml), 30 entonces se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavó el extracto orgánico combinado con NaCl sat. (50 ml), se secó sobre Na2SO4,
se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 30% en hexano) proporcionó una mezcla del producto del título y (2-metoxiquinolin-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina (ejemplo 12), y el producto del título puro como un 5 sólido de color blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 401 (M+1). P.f.: 233ºC.
Ejemplo 12
10
(2-Metoxiquinolin-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina. Se disolvió una mezcla de (2-cloroquinolin-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina y (2-metoxi-quinolin-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina, ejemplo 11, (210 mg) en una disolución de HCl en MeOH, 15 preparada mediante la adición de cloruro de acetilo (5 ml) a MeOH (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 15 h, y se calentó a reflujo durante 2 h. Se concentró la disolución a vacío y se repartió el residuo entre EtOAc (50 ml) y NaOH 1 N (50 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (20 ml), 20 NaCl sat. (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 25% en hexano) seguida por recristalización en EtOAc y hexano, proporcionó el producto del título como cristales de color blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 25 397 (M+1). P.f.: 199ºC.
Ejemplo 13
(a) Clorhidrato de 7-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]quinolin-2-ol. Se suspendió el clorhidrato de 7-[6-(4-(trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona, ejemplo 9(c), (1,0 g, 2,4 mmoles) en 1,4-dioxano anhidro (15 ml), bajo N2, en un matraz de fondo redondo, 5 secado a la llama equipado con un condensador de reflujo. Se agitó magnéticamente la suspensión a 25ºC y se trató con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (710 mg, 3,1 mmoles, Aldrich) seguido por bis(trimetilsilil)-trifluoroacetamida (2,8 ml, 10,5 mmoles, Aldrich). Se agitó la mezcla de reacción en un 10 baño de aceite a 105ºC durante 75 min., entonces se dejó enfriar hasta 25ºC y se concentró hasta un volumen de 5 ml. Se trató la mezcla con HCl 1 N (100 ml) y EtOAc (100 ml) y se agitó vigorosamente. Se recogió el precipitado fino resultante mediante filtración y se secó al aire para proporcionar el 15 producto del título como un sólido de color verde tostado. EM (ESI, ión pos.) m/z: 383 (M+1).
(b) (2-Cloroquinolin-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)-20 pirimidin-4-il]amina. Se agitó magnéticamente una mezcla de clorhidrato de 7-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]quinolin-2-ol (810 mg, 1,9 mmoles) y oxicloruro de fósforo (5 ml) en un baño de aceite a 100ºC durante 1 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta 25ºC, entonces se 25 añadió lentamente a NH4OH al 30% (100 ml) diluido hasta 150 ml con hielo picado. Se concentró la mezcla a vacío hasta 100 ml y se recogió el precipitado de color marrón oscuro resultante mediante filtración. Se extrajo la fase acuosa con n-butanol (100 ml), y se combinaron el extracto y el precipitado y se 30 concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente desde el 10% hasta el 30% de
disolución de EtOAc en diclorometano proporcionó el producto del título. EM (ESI, ión pos.) m/z: 401 (M+1).
(c) (2-Azidoquinolin-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)-5 pirimidin-4-il]amina. Se trató una disolución de (2-cloroquinolin-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]-amina (500 mg, 1,2 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (8 ml) con azida de sodio (810 mg, 12 mmoles) y se agitó magnéticamente en un baño de aceite a 110ºC durante 18 h. Se dejó enfriar la 10 mezcla de reacción hasta 25ºC y se trató con agua (100 ml) y EtOAc (100 ml). Se agitó vigorosamente la mezcla y se recogió el precipitado resultante mediante filtración para proporcionar el producto del título. EM (ESI, ión pos.) m/z: 408 (M+1).
15
(d) N7-[6-(4-Trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]quinolina-2,7-diamina. Se trató una mezcla de (2-azidoquinolin-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina (425 mg, 1,0 mmoles) y trifenilfosfina (330 mg, 1,3 mmoles, Aldrich) en 1,4-dioxano 20 (30 ml) con agua (15 ml) y HCl conc. (0,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 h, entonces se concentró a vacío hasta 15 ml. Se trató la mezcla con NaHCO3 sat. (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (50 ml), NaCl sat. (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se 25 filtró y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice con una disolución al 5% de MeOH en diclorometano seguido por una disolución al 5% de (NH3 1 M en MeOH) en diclorometano proporcionó el producto del
título como un sólido amorfo de color amarillo pálido. EM (ESI, ión pos.) m/z: 382 (M+1).
Ejemplo 14
5
(a) Éster terc-butílico del ácido (3-trifluorometilfenil)carbámico. A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadieron 3-(trifluorometil)anilina (5,0 g, 31 mmoles, Aldrich), THF (100 ml), dicarbonato de di-terc-butilo (20,0 g, 93 mmoles, Aldrich) y 4-(dimetilamino)piridina (0,38 10 g, 3,1 mmoles, Aldrich). Se calentó la mezcla a reflujo durante 3 h. Se añadieron K2CO3 (13 g, 93 mmoles) y MeOH (50 ml), y se continuó el calentamiento durante la noche. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con CH2Cl2, entonces se filtró y se lavó con CH2Cl2 y se concentró el filtrado para 15 proporcionar un aceite de color marrón. Se disolvió el aceite en EtOAc (200 ml) y se lavó con H2O (2 x 100 ml), salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente desde el 0% hasta el 15% de disolución de 20 EtOAc en hexano proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro que solidificó tras reposo en un sólido de color blanco. EM (ESI, ión neg.) m/z: 260 (M-1).
25
(b) Éster terc-butílico del ácido [2-(6-cloropirimidin-4-il)-5-trifluorometilfenil]carbámico. (Análogo a los procedimientos de Boisnard, S.; Carbonnelle, A. C.; Zhu, J. Org. Let. 2001, 3, 2061-2064 y Hewawasam, P.; Meanwell, N. A. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7303). A un matraz de fondo redondo de 500 ml que 5 contenía éster terc-butílico del ácido (3-trifluorometilfenil)carbámico (2,5 g, 9,6 mmoles) en THF (100 ml) agitado a -40ºC se le añadió sec-BuLi (17 ml, 1,3 M en ciclohexano, Aldrich) durante 10 min. Se agitó la mezcla durante 1 h a -40ºC y entonces se enfrió hasta -78ºC. Se añadió 10 borato de trimetilo (4,4 ml, 38 mmoles, Aldrich) durante 10 min. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 min. a esa temperatura. Se extinguió la mezcla con KH2P04 ac. y se concentró para eliminar el THF. Entonces se extrajo la mezcla acuosa con EtOAc (3 x 100 15 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron para proporcionar una espuma amarilla. Se disolvió la espuma en CH3CN (30 ml) y se trató con 4,6-dicloropirimidina (4,1 g, 28 mmoles, Aldrich) seguido por una disolución de Na2CO3 (2,9 g, 28 mmoles) en H2O 20 (30 ml). Se añadió entonces tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,53 g, 0,46 mmoles, Strem) y se agitó la mezcla a 75ºC durante 15 h. Tras dejar enfriar hasta temperatura ambiente, se concentró la mezcla a vacío para eliminar el CH3CN y entonces se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H2O y 25 salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente desde el 0% hasta el 10% de disolución de EtOAc en hexano proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro. EM (ESI, ión pos.) m/z: 374 (M+1). 30
(c) [6-(2-Amino-4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]-benzotiazol-6-ilamina. De manera análoga al procedimiento usado para preparar el ejemplo 5 (b), el éster terc-butílico del ácido [2-(6-cloropirimidin-4-il)-5-trifluorometilfenil]carbámico (1,0 g, 2,7 mmoles) y 6-5 aminobenzotiazol (0,80 g, 5,35 mmoles, Lancaster) proporcionaron tras purificación mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente desde el 0,5 hasta el 3,0% de disolución de (NH3 2 M en MeOH) en CH2Cl2 un material bruto, que se sometió a una segunda purificación mediante cromatografía en 10 gel de sílice con gradiente desde el 1,3% hasta el 1,4% de disolución de (NH3 2 M en MeOH) en CH2Cl2 para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 388 (M+1). P.f.: 203,1-203,2ºC.
15
Ejemplo 15
Benzotiazol-6-il-[6-(2-ciclohexilmetilamino-4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina. A un matraz de fondo redondo de 5 ml se le añadió [6-(2-amino-4-20 trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]benzotiazol-6-ilamina (0,060 g, 0,15 mmoles), 1,2-dicloroetano (1 ml), ácido acético (0,018 ml, 0,31 mmoles) y ciclohexanocarboxaldehído (0,055 ml, 0,45 mmoles, Aldrich). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,083 g, 0,39 mmoles, Aldrich) a la mezcla con agitación a 0ºC 25 y la mezcla estuvo agitándose durante 17 h a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (3 ml) y se extinguió con H2O (3 ml) y NaHCO3 sat. (7 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 3 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se 30
secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente desde el 20% hasta el 50% de disolución de EtOAc en hexano proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 484 (M+1). 5
Ejemplo 16
(a) N-(4-Nitrobenzotiazol-2-il)acetamida. Se calentaron 4-nitrobenzotiazol-2-ilamina (860 mg, 4,4 mmoles, Helv. Chim. 10 Acta 1940 23, 328) y anhídrido acético (10 ml, 105 mmoles) hasta 80ºC durante 2 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con Et2O. Se filtró el sólido y se agitó vigorosamente con Et2O. Se filtró de nuevo el sólido, se lavó con Et2O y se secó a vacío para dar el producto del título como 15 un sólido amorfo de color amarillo claro. EM (ESI, ión pos.) m/z: 238 (M+1).
(b) N-(4-Aminobenzotiazol-2-il)acetamida. Se calentó hasta 65ºC 20 una mezcla de N-(4-nitrobenzotiazol-2-il)acetamida (840 mg, 3,5 mmoles), NH4Cl (196 mg, 3,7 mmoles, Aldrich) y polvo de hierro (996 mg, 18 mmoles, Aldrich) en MeOH acuoso al 70% (25 ml). Tras 1 h, se filtró la mezcla de reacción mientras estaba caliente y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el 25 residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice con gradiente desde el 0% hasta el 3,5% de disolución de (NH3 2 M en MeOH) en CH2Cl2 para dar el producto del título como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 208 (M+1).
(c) N-{4-[6-(4-Trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino] benzotiazol-2-il}acetamida. A un tubo de vidrio se le añadieron 4-cloro-6-(4-trifluoro-metilfenil)pirimidina, ejemplo 5(a), 5 (280 mg, 1,1 mmoles), N-(4-aminobenzotiazol-2-il)acetamida (197 mg, 0,95 mmoles), CuI (55 mg, 0,30 mmoles, Aldrich) y EtOH (2,5 ml). Se calentó la mezcla de reacción en un horno de microondas a 160ºC durante 15 min. Se decantó la disolución y se purificó dos veces mediante cromatografía en columna en gel de sílice 10 con gradiente desde el 0% hasta el 4% de disolución de (NH3 2 M en MeOH) en CH2Cl2 para dar el producto del título como un sólido amorfo de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 430 (M+1). P.f.: > 250ºC.
15
Ejemplo 17
(a) Benzotiazol-2,4-diamina. Se preparó este compuesto según el ejemplo 16(b) usando 4-nitrobenzotiazol-2-ilamina (640 mg, 3,3 mmoles, Helv. Chim. Acta 1940 23, 328), NH4Cl (180 mg, 3,3 20 mmoles) y polvo de hierro (785 mg, 14 mmoles) en MeOH ac. al 75% (25 ml). Se purificó la reacción mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice con gradiente desde el 0% hasta el 5% de disolución de (NH3 2 M en MeOH) en CH2Cl2 para dar el producto del título como un sólido amorfo de color amarillo 25 claro. EM (ESI, ión pos.) m/z: 166 (M+1).
(b) N4-[6-(4-Trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]benzotiazol-2,4-diamina. Se preparó este compuesto según el ejemplo 16(c) usando 4-cloro-6-(4-trifluorometilfenil)pirimidina, ejemplo 5(a), (495 mg, 1,9 mmoles), benzotiazol-2,4-diamina (320 mg, 5 1,9 mmoles) y CuI (102 mg, 0,5 mmoles) en isopropanol (4 ml) a 150ºC. Se purificó la reacción mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice con gradiente desde el 0% hasta el 4% de disolución de (NH3 2 M en MeOH) en CH2Cl2 para dar el producto del título como un sólido amorfo de color amarillo. 10 EM (ESI, ión pos.) m/z: 388 (M+1). P.f.: 225-227ºC.
Ejemplo 18
(a) 4-Nitro-1H-benzoimidazol-2-ilamina. Se agitó durante 24 h 15 una disolución de 3-nitro-1,2-fenilendiamina (0,50 g, 3,26 mmoles, Aldrich) y bromuro de cianógeno (0,38 g, 3,58 mmoles, Aldrich) en EtOH (25 ml). Se filtró el sólido resultante y se secó al aire para dar el producto del título como un sólido de color marrón rojizo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 179 (M+1). 20
(b) N-(4-Nitro-1H-benzoimidazol-2-il)acetamida. Se calentó una mezcla de 4-nitro-1H-benzoimidazol-2-ilamina (0,13 g, 0,73 mmoles) en anhídrido acético (10 ml) a 80ºC durante 3 h. Se 25 dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y se filtró
el precipitado, se lavó con agua y se secó al aire para dar el producto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 221 (M+1).
5
(c) N-(4-Amino-1H-benzoimidazol-2-il)acetamida. Una mezcla de Pd/C al 10% (0,040 g, Aldrich), N-(4-nitro-1H-benzoimidazol-2-il)acetamida (0,090 g, 0,41 mmoles) y EtOH (6 ml) se purgó con nitrógeno y se agitó bajo 1 atmósfera de H2 durante 18 h. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se evaporó para dar el 10 producto del título como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI, ión pos.) m/z: 191 (M+1).
(d) N4-[6-(4-Trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]-1H-15 benzoimidazol-2,4-diamina. Se calentó una disolución de N-(4-amino-1H-benzoimidazol-2-il)acetamida (0,067 g, 0,35 mmoles) y 4-cloro-6-(4-trifluorometilfenil)pirimidina, ejemplo 5(a), (0,103 g, 0,41 mmoles) en EtOH (2 ml) en un horno de microondas a 175ºC con agitación durante 15 min. Se filtró el precipitado 20 de color amarillo resultante y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C18, con una fase móvil de TFA al 0,1% en CH3CN/H2O, gradiente desde el 10% de CH3CN hasta el 90% durante 20 min.) para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco, EM (ESI, ión pos.) m/z: 371 (M+1). 25
Ejemplo 19
N-{4-[6-(4-Trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-1H-benzoimidazol-2-il}acetamida. Se aisló el compuesto del título a partir de una de las fracciones de la purificación por HPLC preparativa del ejemplo 18(d) y se 5 volvió a purificar mediante HPLC preparativa (columna C8, con una fase móvil de TFA al 0,1% en CH3CN/H2O, gradiente desde el 20% de CH3CN hasta el 80% durante 20 min.) para dar un sólido de color blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 413 (M+1). 10
Ejemplo 20
Clorhidrato de [(2-morfolin-4-il)quinolin-7-il]-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina. Se agitó una 15 disolución de (2-cloroquinolin-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina, ejemplo 13(b), (150 mg, 0,37 mmoles) en morfolina (0,65 ml, 7,4 mmoles, Aldrich) y se calentó en un horno de microondas a 200ºC durante 10 min. Se precipitó el sólido de color amarillo brillante resultante en 20 EtOAc y CH2Cl2, entonces se disolvió en EtOAc (100 ml) y se trató con HCl 1 N (50 ml). Se recogió el precipitado de color amarillo brillante resultante mediante filtración, se lavó con agua (20 ml), EtOAc (20 ml) y se secó al aire para proporcionar el producto del título como un sólido amorfo de color amarillo. 25 EM (ESI, ión pos.) m/z: 452 (M+1).
Ejemplo 21
Diclorhidrato de (2-metilaminoquinolin-7-il)-[6-(4-trifluoro-metilfenil)pirimidin-4-il]amina. Se disolvió (2-cloroquinolin-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina, ejemplo 13(b), (100 mg, 0,25 mmoles) en metilamina sat. en EtOH [2 ml, 5 preparada burbujeando metilamina (Aldrich) en EtOH a 0ºC]. Se calentó la disolución en un horno de microondas a 160ºC durante 20 min. Se añadió metilamina sat. en EtOH adicional (2 ml) y se calentó de nuevo la mezcla de reacción en un horno de microondas a 160ºC durante 20 min. Se concentró la mezcla a 10 vacío, se redisolvió en metilamina sat. en EtOH (2 ml), y se calentó durante 20 min. adicionales a 160ºC. Se concentró la mezcla a vacío y se suspendió el residuo en HCl 1 N (20 ml) y EtOAc (50 ml). Se agitó vigorosamente la suspensión y se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con agua (20 15 ml), EtOAc (20 ml), hexano (20 ml) y se secó al aire. Se disolvió el sólido en MeOH, y se concentró a vacío para proporcionar el producto del título como un sólido amorfo de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 396 (M+1).
20
Ejemplo 22
(3-Metanosulfonilfenil)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina.
De manera análoga al procedimiento usado para preparar el 25 ejemplo 5(b), 4-cloro-6-(4-trifluorometilfenil)pirimidina, ejemplo 5(a), (200 mg, 0,77 mmoles) y clorhidrato de 3-metilsulfonilanilina (80 mg, 0,39 mmoles, Acros) proporcionaron una mezcla de productos de reacción brutos, que se repartió entre EtOAc (100 ml) y NaOH 1 N (50 ml). Se lavó la fase 30
orgánica con NaOH 1 N (50 ml), agua (50 ml), NaCl sat. (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/EtOAc 9:1) proporcionó el producto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 394 (M+1). 5 P.f.: 204-205ºC.
Ejemplo 23
(a) (2-Metoxi-4-nitrofenil)metan-1-ol. A una disolución de 10 ácido 2-metoxi-4-nitrobenzoico (2,0 g, 10 mmoles, Aldrich) en THF (30 ml), agitada magnéticamente a 0ºC bajo N2 en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo, se le añadió complejo de borano-THF (30 ml, 30 mmoles, 1,0 M en THF, Aldrich). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante la 15 noche. Se extinguió la reacción mediante la adición cuidadosa de MeOH (5 ml), seguido por NaOH 1 N (30 ml). Se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 50 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el producto del 20 título. EM (ESI, ión neg.) m/z: 182 (M-1).
(b) 2-Metoxi-4-nitrobenzaldehído. Se agitó magnéticamente una mezcla de (2-metoxi-4-nitrofenil)metan-1-ol (1,6 g, 8,9 mmoles) 25 y MnO2 (15 g, 180 mmoles, Aldrich) en hexano/CH2Cl2 1:1 (60 ml) a 40ºC durante 3 h. Se eliminó el sólido mediante filtración y se lavó con CH2Cl2. Se concentró el filtrado a vacío y se recristalizó el residuo en EtOAc y hexano para dar el producto del título. EM (ESI, ión neg.) m/z: 180 (M-1). 30
(c) 2-Hidroxi-4-nitrobenzaldehído. A una disolución de 2-metoxi-4-nitrobenzaldehído, (190 mg, 1,0 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml), agitada magnéticamente a -78ºC en un matraz de fondo redondo, se le añadió BBr3 (0,19 ml, 2,0 mmoles, Aldrich). Se 5 dejó calentar la mezcla de reacción hasta 25ºC y se agitó a esa temperatura durante 2 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta -78ºC, y se trató con MeOH (5 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta 25ºC, se agitó a esa temperatura durante 30 min., entonces se concentró a vacío. La purificación 10 mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc 3:2) proporcionó el producto del título. EM (ESI, ión neg.) m/z: 166 (M-1).
15
(d) (2S)-4-Nitro-2-oxiranilmetoxibenzaldehído. Se agitó una mezcla de tosilato de (2S)-(+)-glicidilo (1,1 g, 5,0 mmoles, Aldrich), 2-hidroxi-4-nitrobenzaldehído (840 mg, 5,0 mmoles) y K2CO3 (1,4 g, 10 mmoles) en DMF (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml a 100ºC durante 30 min. Se dejó enfriar la 20 mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml), y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml), NaCl sat. (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice 25 (EtOAc al 80% en hexano) para dar el producto del título. EM (ESI, ión pos.) m/z: 224 (M+1).
(e) (2R)-(2,3-Dihidro-6-nitrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metanol. (Análogo al procedimiento de Andrew, M.; Birch, A. M.; Bradley, P. A. Synthesis 1999, 7, 1181-1187). A una disolución de (2S)-4-nitro-2-oxiranilmetoxibenzaldehído (730 mg, 3,3 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml se le 5 añadió ácido m-cloroperbenzoico al 86% (1,1 g, 6,4 mmoles, Aldrich) a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante 18 h. Se diluyó la mezcla con CH2Cl2 (20 ml), se lavó con Na2S203 al 10% (6 ml), NaHCO3 ac. (3 x 5 ml), NaCl sat. (3 ml), se secó sobre Na2SO4, y 10 se concentró a vacío. Se agitó el material bruto en MeOH (20 ml) y NaOH 1 N (6,5 ml) durante 16 h. Se añadió agua (10 ml), y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl sat., se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vacío, y se purificó el material bruto mediante 15 cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 40% en hexano) para dar del producto del título. EM (ESI, ión pos.) m/z: 212 (M+1).
(f) (2R)-(6-Amino-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metanol. Se 20 agitó una mezcla de (2R)-(2,3-dihidro-6-nitrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metanol (120 mg, 0,56 mmoles) y Pd/C al 10% (20 mg, Aldrich) en MeOH (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml bajo 1 atmósfera de H2 durante 2 h. Se separó el catalizador por filtración y se lavó con MeOH. Se eliminó el disolvente a vacío 25 para dar el producto del título. EM (ESI, ión pos.) m/z: 182 (M+1).
(g) (2R)-{6-[6-(4-Trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-2H,3H-benzo[1,4]dioxin-2-il}metanol. De manera análoga al procedimiento descrito durante la preparación del ejemplo 5(b), (2R)-(6-amino-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)metanol (100 mg, 0,55 mmoles) y 4-cloro-6-(4-trifluorometilfenil)pirimidina, 5 ejemplo 5(a), (285 mg, 1,1 mmoles) proporcionaron, tras purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 60%en hexano), el producto del título como un sólido amorfo de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 404 (M+1).
10
Ejemplo 24
(a) N-(2-Bromo-5-nitrofenil)acetamida. Se trató una disolución de 2-bromo-5-nitroanilina (43 g, 0,20 moles, Aldrich) en ácido acético glacial (1,3 l), agitada magnéticamente a 25ºC, con 15 anhídrido acético (20 ml, 0,21 moles). Se dejó agitar la mezcla de reacción a 25ºC durante la noche, entonces se extinguió vertiéndola en agua (6 l). Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con agua, y se secó a vacío para proporcionar el producto del título como un sólido de color 20 blanquecino. EM (ESI, ión pos.) m/z: 259, 262 (M+1, M+3).
(b) N-(2-Bromo-5-nitrofenil)-N-(2-metil-2-propenil)acetamida. A un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con 25 agitación magnética y un embudo de adición, se le añadieron N-(2-bromo-5-nitrofenil)acetamida (48 g, 0,19 moles), carbonato de potasio (103 g, 744 mmoles) y DMF anhidra (830 ml). Se agitó la disolución resultante a 25ºC y se trató gota a gota, a
través del embudo de adición, con una disolución de 3-bromo-2-metilpropeno (38 ml, 380 mmoles, Aldrich) en DMF anhidra (100 ml) durante 45 min. Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante la noche, entonces se filtró y se trató con NaHCO3 sat. Se eliminó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con 5 EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (4 x 70 ml), NaCl sat. (70 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el producto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 313,315 (M+1, M+3). 10
(c) 1-(3,3-Dimetil-6-nitro-2,3-dihidroindol-il)etanona. A un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con agitación magnética, se le añadieron N-(2-bromo-5-nitrofenil)-15 N-(2-metil-2-propenil)acetamida (55 g, 0,18 moles), cloruro de tetraetilamonio hidratado (30,8 g, 186 mmoles, Aldrich), formato de sodio (14,4 g, 212 mmoles, Aldrich), acetato de sodio (36,3 g, 443 mmoles) y DMF anhidra (443 ml). Se purgó la disolución resultante con N2 y se trató con acetato de paladio 20 (II) (3,97 g, 17,7 mmoles, Aldrich). Se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante 15 h, y entonces se dejó enfriar hasta 25ºC y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Se lavó el Celite® con EtOAc y se lavó el filtrado combinado con NaHCO3 sat. (500 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 100 ml) 25 y se lavó el extracto orgánico combinado con agua (4 x 100 ml), NaCl sat. (2 x 100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto del título como un sólido de color marrón. EM (ESI, ión pos.) m/z: 235 (M+1).
30
(d) 1-{3,3-Dimetil-6-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-2,3-dihidroindol-1-il}etanona. A una disolución de 1-(3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidroindol-il)etanona (110 mg, 0,47 mmoles) en etil éter (3 ml), agitada magnéticamente en un 5 matraz de fondo redondo a 0ºC, se le añadieron cloruro de estaño (II) dihidratado (0,67 g, 2,96 mmoles, Aldrich) y HCl conc. (0,3 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 10 min., se dejó calentar hasta 25ºC, entonces se agitó a esa temperatura durante la noche. Se lavó la mezcla de reacción con 10 NaOH 10 N (10 ml), se extrajo con EtOAc y se concentró a vacío. De manera análoga al procedimiento usado para preparar el ejemplo 5(b), el producto bruto y 4-cloro-6-(4-trifluorometilfenil)pirimidina, ejemplo 5(a), (0,19 g, 0,75 mmoles) proporcionaron, tras purificación mediante 15 cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc 3:2), el producto del título. EM (ESI, ión pos.) m/z: 427 (M+1). P.f.: 227-230ºC.
Ejemplo 25
20
(a) N-(2-Bromo-5-nitrofenil)formamida. Se calentó una mezcla de 2-bromo-5-nitroanilina (2 g, 9,2 mmoles, Aldrich) y ácido fórmico al 85% (20 ml, Aldrich) en un matraz de fondo redondo de 50 ml a reflujo durante 3 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua fría (75 ml) y se filtró el precipitado amarillo, se 25 lavó con agua y se secó en un horno al vacío a 60ºC durante la noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 246 (M+1).
(b) 5-Nitrobenzotiazol. A una disolución de N-(2-bromo-5-nitrofenil)formamida (2,1 g, 8,6 mmoles) en etanol caliente (40 ml) se le añadió sulfuro de sodio (1,1 g, 13 mmoles, Aldrich) y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 h. Se evaporó el 5 disolvente a vacío y se diluyó el residuo con agua y se filtró. Se ajustó el pH del filtrado a 7 mediante la adición de HCl 1 N, el precipitado que se separó se filtró, se lavó con agua y se secó en un horno al vacío a 60ºC durante la noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color 10 amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 181 (M+1).
(c) 5-Aminobenzotiazol. A una disolución de 5-nitrobenzotiazol (0,55 g, 3,1 mmoles) en etanol (30 ml) se le añadió paladio 15 sobre carbono al 10% (0,18 g, Aldrich). Se agitó la reacción bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 5 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite®. Se concentró el filtrado para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color naranja. EM (ESI, ión pos.) m/z: 151 (M+1). 20
(d) Benzotiazol-5-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina. De manera análoga al procedimiento usado para preparar el ejemplo 5(b), 5-aminobenzotiazol (0,16 g, 1,1 25 mmoles) y 4-cloro-6-(4-trifluorometilfenil)pirimidina, ejemplo 5(a), (0,42 g, 1,6 mmoles) proporcionaron, tras purificación mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc 2:1), el
producto del título como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI, ión pos.) m/z: 373 (M+1). P.f.: 192,1-192,2ºC.
Ejemplo 26
5
(1H-Benzoimidazol-4-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina. De manera análoga al procedimiento usado para preparar el ejemplo 5(b), 4-cloro-6-(4-trifluorometilfenil)pirimidina, ejemplo 5(a), (690 mg, 2,67 mmoles) y 4-aminobencimidazol (296 mg, 2,22 mmoles, Astatech) 10 proporcionaron tras purificación mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente desde el 1% hasta el 10% de disolución de (NH3 2 M en MeOH) en CH2Cl2, el compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 356 (M+1).
15
Ejemplo 27
(a) 2-(5-Aminopiridin-2-iloxi)etanol. A una disolución de 2-(5-nitro-2-piridiloxi)etanol (1 g, 5,43 mmoles, Lancaster) en EtOH (50 ml) se le añadió paladio sobre carbono al 10% (0,2 g, 20 Aldrich) y se purgó la mezcla con argón y entonces se agitó bajo 1 atmósfera de H2 durante 15 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite®, se concentró el filtrado a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc) para 25 proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino. EM (ESI, ión pos.) m/z: 155 (M+1).
(b) 2-{5-[6-(4-Trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-piridin-2-iloxi}etanol. Se hizo reaccionar 4-cloro-6-(4-trifluorometilfenil)pirimidina, ejemplo 5(a), (216 mg, 0,83 mmoles) con 2-(5-aminopiridin-2-iloxi)etanol (130 mg, 0,83 5 mmoles) en EtOH (3 ml) de manera similar a la descrita en el ejemplo 5(b), para proporcionar el compuesto del título como un polvo de color blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 377 (M+1). P.f.: 189,5-190,5ºC.
10
Ejemplo 28
(a) Éster etílico del ácido 7-amino-1H-indol-2-carboxílico. A una disolución de éster etílico del ácido 7-nitro-1H-indol-2-carboxílico (5,0 g, 21,36 mmoles, Acros) en MeOH (100 ml) se le 15 añadió paladio sobre carbono al 10% (2,0 g, Aldrich) y se purgó la mezcla con argón y entonces se agitó bajo 1 atmósfera de H2 durante 5 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite® y se concentró el filtrado para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color 20 blanquecino, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI, ión pos.) m/z: 205 (M+1).
(b) Éster etílico del ácido 7-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-1H-indol-2-carboxílico. Se hizo reaccionar el éster etílico del ácido 7-amino-1H-indol-2-carboxílico (142 mg, 0,69 mmoles) con 4-cloro-5 6-(4-trifluorometilfenil)pirimidina, ejemplo 5(a), (183 mg, 0,71 mmoles) en EtOH (3 ml) de manera similar a la descrita en el ejemplo 5(b), para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color marrón. EM (ESI, ión pos.) m/z: 427 (M+1).
10
(c) {7-[6-(4-Trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-1H-indol-2-il}metanol.
A una disolución de éster etílico del ácido 7-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-1H-indol-2-carboxílico 15 (285 mg, 0,67 mmoles) en THF (2 ml) a 0ºC se le añadió disolución 1 M de LiAlH4 en THF (1,0 ml, Aldrich). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente y se monitorizó el progreso de la reacción mediante cromatografía en capa fina. Tras la finalización de la reacción, se añadió a la mezcla Na2SO410 H2O 20 (2 g), seguido por la adición de MeOH (1 ml) y EtOAc (20 ml) con agitación a 0ºC. Se continuó la agitación durante 5 min. y se filtró la mezcla a través de una almohadilla de Celite®. Se concentró el filtrado a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice con gradiente desde 25 el 2% hasta el 10% de disolución de (NH3 2 M en MeOH) en CH2Cl2 para proporcionar el compuesto del título como un sólido de
color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 385 (M+1). P.f.: 221-223ºC.
Ejemplo 29
5
(a) 4-Cloro-6-fenilpirimidina. A un matraz de fondo redondo de 500 ml, se le añadió 4,6-dicloropirimidina (6,1 g, 41 mmoles, Aldrich), ácido fenilborónico (2,0 g, 16 mmoles, Aldrich), acetonitrilo (150 ml) y carbonato de sodio ac. 0,40 M (100 ml). Se desoxigenó la mezcla burbujeando con N2 durante 15 min. Se 10 añadió el catalizador, Pd(PPh3)4 (1,9 g, 0,70 mmoles, Strem), y se calentó la mezcla amarilla a 90ºC durante 15 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró en vacío para eliminar el acetonitrilo. Se diluyó el residuo con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). 15 Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/hexano 2:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 191 (M+1). 20
(b) (2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-(6-fenilpirimidin-4-il) amina. De manera análoga al procedimiento usado para preparar el ejemplo 5(b), 4-cloro-6-fenilpirimidina, (0,20 g, 1,0 25 mmoles) y 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilamina (0,20 g, 1,0 mmoles, Lancaster) proporcionaron tras purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) el
compuesto del título como un sólido de color púrpura. EM (ESI, ión pos.) m/z: 306 (M+1).
Ejemplo 30
5
(a) 4-Fluoro-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina. A un matraz de fondo redondo de 500 ml, se le añadió 4-cloro-6-[4-trifluorometil)fenil]pirimidina, ejemplo 5(a), (3,0 g, 11 mmoles), fluoruro de potasio (5,4 g, 93 mmoles, Aldrich) y DMSO anhidro (25 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 100ºC durante 10 4 h bajo una atmósfera de N2. Se diluyó la mezcla con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se secaron los extractos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente desde el 5% hasta el 10% de acetato 15 de etilo en hexano proporcionó el compuesto del título como un sólido cristalino de color blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 243 (M+1).
20
(b) (3-Metilbenzo[d]isotiazol-5-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina. A un vial de vidrio que contenía una barra de agitación magnética se le añadieron 4-fluoro-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina (0,10 g, 0,39 mmoles), 5-aminobenzotriazol (0,10 g, 0,42 mmoles, Lancaster) y 25 DMSO (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción y se calentó en un horno de microondas a 180ºC durante 20 min. Se diluyó la mezcla con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Se secaron los extractos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se
concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 387 (M+1).
5
Ejemplo 31
(a) 8-Benciloxiquinolin-2-ilamina. A un matraz de fondo redondo de 25 ml bajo una atmósfera de N2 se le añadieron 2-amino-quinolin-8-ol (0,20 g, 1,3 mmoles, Sigma) y DMF (8 ml). Se 10 enfrió la mezcla hasta 0ºC y se añadió NaH (0,06 g, 1,5 mmoles, Aldrich, dispersión al 60% en aceite). Tras agitar durante 10 min. a 0ºC, se añadió bromuro de bencilo (0,16 ml, 1,4 mmoles, Aldrich) y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. Tras agitar durante 23 h, se extinguió la reacción 15 con H2O y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con NaOH 1 N (2x), H2O y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino. EM (ESI, ión pos.) m/z: 251 (M+1). 20
(b) (8-Benciloxiquinolin-2-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina.
A un matraz de fondo redondo de 15 ml, secado en horno, se 25 le añadieron Pd(OAc)2 (4 mg, 0,02 mmoles, Aldrich) y rac-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (12 mg, 0,020 mmoles, Aldrich). Se evacuó cuidadosamente el matraz y entonces se volvió a llenar con N2, dos veces. Se añadió tolueno (4 ml) y se
agitó la mezcla durante 5 min. a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron entonces 4-cloro-6-(4-trifluoro-metilfenil)pirimidina, ejemplo 5(a), (100 mg, 0,40 mmoles), 8-benciloxi-quinolin-2-ilamina (100 mg, 0,40 mmoles) y K2CO3 (1,1 g, 8,0 mmoles). Se evacuó cuidadosamente de nuevo el recipiente 5 de reacción y se volvió a llenar con N2, dos veces. Se agitó la reacción durante 16 h a 90ºC. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2/MeOH (3:1) y se filtró. Se concentró el filtrado a vacío sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice 10 con gradiente desde el 0,3% hasta el 1,5% de disolución (NH3 2 M en MeOH) en CH2Cl2. Se aisló el compuesto del título como un sólido de color blanquecino. EM (ESI, ión pos.) m/z: 473 (M+1).
15
(c) 2-[6-(4-Trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]quinolin-8-ol. A un matraz de fondo redondo que contenía (8-benciloxiquinolin-2-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina (0,050 g, 0,11 mmoles) en MeOH (5 ml) y AcOH (0,5 ml) se le añadió paladio [al 10% en peso (base seca) sobre carbón 20 activado, húmedo, de tipo E101 NE/W de Degussa, 0,022 g, Aldrich]. Se evacuó cuidadosamente el matraz y se volvió a llenar con H2, dos veces. Se agitó la mezcla de reacción bajo 1 atmósfera de H2 durante 24 h. Entonces se evacuó el matraz y se volvió a llenar con N2, dos veces. Se diluyó la suspensión con 25 MeOH y se filtró. Se lavó la torta de filtración con MeOH y MeOH/CH2Cl2 y se concentraron los filtrados combinados a vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto, se concentraron a vacío para eliminar el CH3CN, neutralizado con 30 tampón a pH 7 (Gibco BRL 20x SSC, NaCl 3,0 M y citrato de sodio 0,3 M). Se recogió el precipitado resultante mediante
filtración y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ión pos. m/z: 383 (M+1).
Ejemplo 32 5
(a) Éster etílico del ácido quinolin-8-ilcarbámico. A una disolución de 8-aminoquinolina (2,5 g, 17 mmoles, Aldrich) en piridina (50 ml) se le añadió cloroformiato de etilo (2,0 ml, 20 mmoles, Aldrich). Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se agitó 10 durante 30 min., entonces se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante 3 días. Se concentró la mezcla a vacío y se diluyó con NaHCO3 sat. y H2O (1:1). Se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 100 ml) y los extractos combinados se lavaron con H2O (100 ml), salmuera (100 15 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color marrón. EM (ESI, ión pos.) m/z: 217 (M+1).
20
(b) Éster etílico del ácido (1-oxiquinolin-8-il)carbámico. A un matraz de fondo redondo de 100 ml, se le añadieron éster etílico del ácido quinolin-8-ilcarbámico (3,6 g, 17 mmoles), AcOH (14 ml) y H2O2 ac. al 30% (4,0 ml, Aldrich). Se agitó la mezcla de reacción a 65ºC durante 3 h. Se añadió H2O2 (2,0 ml) 25 adicional y se continuó la agitación a 65ºC durante 17 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con H2O (150 ml) y NaHCO3 sat. (150 ml). Una vez que casi había acabado la evolución de gas, se extrajo la mezcla con
EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 ac., salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentró el filtrado a vacío. Se eluyó el producto bruto con EtOAc a través de un tapón de gel de sílice y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido 5 de color naranja. EM (ESI, ión pos.) m/z: 233 (M+1).
(c) Éster etílico del ácido (2-cloroquinolin-8-il)carbámico. A un matraz de fondo redondo que contenía éster etílico del ácido 10 (1-oxi-quinolin-8-il)carbámico (2,7 g, 12 mmoles) en tolueno (50 ml) se le añadió SOCl2 (1 ml, 14 mmoles, Aldrich). Se agitó la mezcla de reacción a 75ºC durante 5 h, entonces se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con NaHCO3 sat. (50 ml) y H2O (50 ml) y se 15 extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con H2O (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente desde el 0% hasta el 10% de EtOAc en hexano, seguida 20 por la recristalización en hexano proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 251 (M+1).
25
(d) 2-Cloroquinolin-8-ilamina. A un matraz de fondo redondo que contenía éster etílico del ácido (2-cloroquinolin-8-
il)carbámico (0,28 g, 1,1 mmoles) en 2-metil-2-propanol (25 ml) se le añadió NaOH 10 N (15 ml). Se agitó la mezcla a 70ºC durante 2 días. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se diluyó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Se neutralizó la fase acuosa con HCl conc. y se extrajo con EtOAc. 5 Los extractos combinados se lavaron con H2O (2x), salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente desde el 0% hasta el 10% de EtOAc en hexano proporcionó el compuesto del título como un sólido de color 10 amarillo pálido. EM (ESI, ión pos.) m/z: 179 (M+1).
(e) (2-Cloroquinolin-8-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina. A un vial de vidrio que contenía una barra de 15 agitación magnética se le añadieron 4-fluoro-6-(4-trifluorometilfenil)pirimidina, ejemplo 29(a), (0,39 g, 1,6 mmoles), 2-cloro-quinolin-8-ilamina (0,14 g, 0,79 mmoles) y DMSO anhidro (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción y se calentó en un horno de microondas a 170ºC durante 20 min. Se 20 diluyó la mezcla con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente desde el 3% hasta el 18% de EtOAc en 25 hexano proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 401 (M+1). P.f.: 240ºC.
Ejemplo 33
N8-[6-(4-Trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]quinolina-2,8-diamina. A un matraz de fondo redondo que contenía (2-cloroquinolin-8-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina, ejemplo 32(e), (0,090 g, 0,22 mmoles) en DMSO (10 ml) 5 se le añadió NaN3 (0,53 g, 8,1 mmoles, Aldrich). Se agitó la mezcla de reacción a 105ºC durante 4 días y luego a 115ºC durante 1 día. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y entonces se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H2O (3x), 10 salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a vacío para proporcionar un sólido de color tostado. Se disolvió el sólido de color tostado en tolueno (5 ml), se añadió trifenilfosfina (0,12 g, 0,44 mmoles, Aldrich) con agitación a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a reflujo durante 8 15 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se concentró la mezcla a vacío para eliminar el tolueno. Al residuo se le añadió AcOH/H2O (2:1, 7 ml) y se agitó la mezcla a 55ºC durante 1 día. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y entonces se diluyó con NaHCO3 sat. (75 ml) y se 20 extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre K2CO3 y se concentraron a vacío. Se disolvió el residuo en EtOAc y se concentró a vacío sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente desde el 20% hasta el 60% de EtOAc 25 en hexano proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 382 (M+1). P.f.: 211-213ºC.
Ejemplo 34 30
(a) Espiro[ciclopropano-1,3’-indolina]. A una disolución de 3-(2-bromoetil)indol (5 g, 22,31 mmoles, Aldrich) en CH3CN anhidro (100 ml) se le añadió K2CO3 secado en horno (20 g, 144,7 mmoles)) y se calentó la mezcla a reflujo con agitación durante 5 10 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se filtró y se lavó la torta de filtración con EtOH (50 ml). El filtrado combinado se trató entonces con NaBH4 (300 mg, 7,93 mmoles)) y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se eliminaron los disolventes a vacío y se repartió el residuo entre agua (160 10 ml) y EtOAc (60 ml). Se extrajo la fase orgánica con HCl ac. 0,5 N (30 ml x 2). La fase ácida se basificó entonces con NH4OH ac. al 28% y luego se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título como 15 un aceite incoloro. EM (ESI, ión pos.) m/z: 146 (M+1).
(b) 6’-Nitroespiro[ciclopropano-1,3’-indolina]. Se añadió espiro[ciclopropano-1,3’-indolina] (1,8 g, 12,4 mmoles) gota a 20 gota durante 20 min. a una disolución de NaNO3 (1,3 g, 15,3 mmoles) en H2SO4 conc. (30 ml) con agitación y enfriamiento (de -5 a -10ºC). Se agitó la mezcla de reacción con enfriamiento durante otros 40 min. y se vertió sobre hielo picado (200 g). Se basificó la mezcla resultante con NH4OH ac. al 28% con 25 enfriamiento y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar el producto deseado como un sólido de color gris oscuro. EM (ESI, ión pos.) m/z: 191 (M+1).
(c) 1’-Acetil-6’-nitroespiro[ciclopropano-1,3’-indolina]. Se añadió cloruro de acetilo (1,1 g, 14 mmoles) gota a gota a una suspensión de NaHCO3 (5 g, 59,5 mmoles) en una disolución de 6’-5 nitroespiro[ciclopropano-1,3’-indolina] (2,6 g, 13,7 mmoles) en diclorometano (200 ml) con agitación vigorosa a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a temperatura ambiente y se filtró. Se concentró el filtrado a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía 10 ultrarrápida en gel de sílice con gradiente desde el 75% hasta el 80% de disolución de EtOAc en hexano para dar el compuesto del título. EM (ESI, ión pos.) m/z: 233 (M+1).
15
(d) {1’-Acetilespiro[ciclopropano-1,3’-indolin-6’-il]}amina. A una disolución de 1’-acetil-6’-nitroespiro[ciclopropano-1,3’-indolina] (2 g, 8,61 mmoles) en EtOH (200 ml) se le añadió paladio sobre carbono al 10% (0,1 g, Aldrich) y se purgó la mezcla con argón y entonces se agitó bajo 1 atmósfera de H2 20 durante 1,5 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite® y se concentró el filtrado para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 203 (M+1).
25
(e) {1’-Acetilespiro[ciclopropano-1,3’-indolin-6’-il}-[6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-4-il]amina. Se agitó una mezcla de 4-cloro-6-(4-trifluorometilfenil)pirimidina, ejemplo 5(a), (0,138 g, 0,53 mmoles) y {1’-acetilespiro-[ciclopropano-1,3’-5 indolin-6’-il]}amina (0,119 g, 0,58 mmoles) en DMSO (1 ml) y se calentó en un horno de microondas a 180ºC durante 10 min. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con CH2Cl2. Se secaron los extractos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación del residuo mediante 10 cromatografía en gel de sílice con gradiente desde el 0% hasta el 40% de disolución de MeOH en CH2Cl2 proporcionó el compuesto del título como un sólido amorfo de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 425 (M+1).
15
Ejemplo 35
{Espiro[ciclopropano-1,3’-indolin-6’-il]}-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina. Se agitó una mezcla de {1’-acetilespiro[ciclopropano-1,3’-indolin-6’-il]}-[6-(4-20 trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina, ejemplo 34(e), (0,043 g, 0,10 mmoles), 5 N de HCl (ac.) (3,0 ml) y THF (1,0 ml) y se calentó a reflujo durante 3 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se basificó con NaOH ac.10 N a pH 10 y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos combinados se lavaron con 25 agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amorfo de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 383 (M+1).
Ejemplo 36
(a) 2,3-Dimetil-1H-indol-7-ilamina. Se colocó una disolución de 2,3-dimetil-7-nitroindol (500 mg, 2,6 mmoles, Acros) en MeOH 5 (25 ml) bajo N2 y se trató con paladio sobre carbono al 10% (281 mg, Aldrich). Se purgó la suspensión con N2 y se agitó magnéticamente bajo 1 atmósfera de H2 durante 16 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite® y se concentró el filtrado para proporcionar el compuesto del título 10 como un sólido amorfo de color marrón. EM (ESI, ión pos.) m/Z: 161 (M+1).
(b) (2,3-Dimetil-1H-indol-7-il)-[6-(4-15 (trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina.
De manera análoga al procedimiento usado para preparar el ejemplo 5(b), 4-cloro-6-(4-trifluorometilfenil)pirimidina, ejemplo 5(a), (240 mg, 93 mmoles) y 2,3-dimetil-1H-indol-7-ilamina (150 mg, 0,93 mmoles) proporcionaron, tras purificación 20 mediante HPLC preparativa, el compuesto del título como un sólido amorfo de color marrón. EM (ESI, ión pos.) m/z: 383 (M+l).
Ejemplo 37 25
(a) 1H-Indol-7-ilamina. Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el ejemplo 36(a) a partir de 7-nitroindol (500 mg, 2,6 mmoles, Lancaster) para dar un sólido amorfo de color verde. EM (ESI, ión pos.) m/z: 133 (M+l).
5
(b) (1H-Indol-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina. De manera análoga al procedimiento usado para preparar el ejemplo 5(b), 4-cloro-6-(4- trifluorometilfenil)pirimidina, ejemplo 5(a), (0,588 g, 2,28 mmoles) y 1H-indol-7-ilamina (150 mg, 1,13 mmoles) 10 proporcionaron el compuesto del título como un sólido amorfo de color marrón. EM (ESI, ión pos.) m/z: 355 (M+1).
Ejemplo 38
15
(a) 2-Metil-1H-benzoimidazol-4-ilamina. Se preparó el compuesto del título mediante el método descrito en el ejemplo 36(a) a partir de 7-nitro-2-metilbencimidazol (0,3 g, 1,6 mmoles, Tyger Sci.) para dar un sólido amorfo de color marrón. EM (ESI, ión pos.) m/z: 148 (M+1). 20
(b) (2-Metil-1H-benzoimidazol-4-il)-[6-(4-trifluorometil)fenil)pirimidin-4-il]amina. De manera análoga al procedimiento usado para preparar el ejemplo 5(b), 4-cloro-6-25 (4-trifluorometilfenil)pirimidina, ejemplo 5(a), (227 mg, 0,88 mmoles) y 7-amino-2-metilbencimidazol (150 mg, 0,88 mmoles)
proporcionaron el compuesto del título como un sólido cristalino de color amarillo claro. EM (ESI, ión pos.) m/z: 370 (M+1).
Ejemplo 39 5
(1-Metil-1H-benzoimidazol-4-il)-[6-(4-trifluorometil)fenil)- pirimidin-4-il]amina. De manera análoga al procedimiento usado para preparar el ejemplo 5(b), 4-cloro-6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidina, ejemplo 5(a), (227 mg, 0,88 10 mmoles) y 7-amino-1-metil-N-bencimidazol (350 mg, 0,88 mmoles, Aldrich) proporcionaron, tras purificación mediante cromatografía en columna en gel de sílice con eluyente de disolución al 10% de (NH3 2M en MeOH) en CH2Cl2, el compuesto del título como un sólido amorfo de color amarillo claro. EM (ESI, 15 ión pos.) m/z: 371,2 (M+1).
Ejemplo 40
(a) 3-Cloro-1H-indol-7-ilamina. De manera análoga al 20 procedimiento usado para preparar el ejemplo 16(b), se redujo 3-cloro-7-nitroindol (0,15 g, 0,76 mmoles, UbiChem Res.) con polvo de hierro (0,635 g, 11,3 mmoles, Aldrich) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 167 (M+1). 25
(b) 7-[6-(4-Trifluorometilfenil]pirimidin-4-ilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona. De manera análoga al procedimiento usado para preparar el ejemplo 5(b), 4-cloro-6-(4-trifluorometilfenil)pirimidina, ejemplo 5(a), (172 mg, 0,66 5 mmoles) y 3-cloro-1H-indol-7-ilamina (110 mg, 0,66 mmoles) proporcionaron el compuesto del título como un sólido amorfo de color marrón. EM (ESI, ión pos.) m/z: 371 (M+1).
Ejemplos adicionales 10
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el esquema 1, o con ligeras modificaciones de los mismos, y siguiendo procedimientos familiares para un experto en la técnica, se prepararon los siguientes ejemplos a partir de reactivos disponibles comercialmente: 15
Ejemplo
Estructura EM (ESI, ión pos.) m/z Punto de fusión ºC
41
374 (M+1) 167-168
42
355 (M+1) 231-232
43
355 (M+1) 222-224
44
355 (M+1) 183-185
Ejemplo
Estructura EM (ESI, ión pos.) m/z Punto de fusión ºC
45
372 (M+1) 230-232
46
343 (M+1) 241-242
47
355 (M+1) 227-229
48
343 (M+1) 194-196
49
345 (M+1) 250-252
50
367 (M+1) 262-263
51
304 (M+1) 166
52
361 (M+1) 237
Ejemplo
Estructura EM (ESI, ión pos.) m/z Punto de fusión ºC
53
334 (M+1) 184-187
54
343 (M+1) 238-240
55
387 (M+1) 219,5-220,5
56
344 (M+1) 154-156
57
364 (M+1) 148-150
58
347 (M+1) 123-127
59
362 (M+1) 130-132
60
330 (M+1) 159-160
61
418 (M+1) 172-175
Ejemplo
Estructura EM (ESI, ión pos.) m/z Punto de fusión ºC
62
350 (M+1) 193-196
63
384 (M+1) 178-180
64
330 (M+1) 117-119
65
364 (M+1) 144-146
66
373 (M+1) 236-238
67
355 (M+1) amorfo
68
316 (M+1) 184-186
69
373 (M+1) amorfo
70
366 212-213
Ejemplo
Estructura EM (ESI, ión pos.) m/z Punto de fusión ºC
71
351 134-135
72
367 268-269
73
367 162-163
74
367 238-239
75
356 224-226
76
366 232-233
77
372 168
Ejemplo 78
(a) Éster etílico del ácido 3-(4-terc-butilfenil)-4-oxo-4-fenilbutírico. (De manera análoga al procedimiento del documento EP 0 469 992 B1). Se colocó en un matraz de fondo 5 redondo una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (264 mg, 6,6 mmoles, Aldrich) y se lavó el aceite con hexano (2x). A este matraz se le añadió una disolución de 2-(4-terc-butilfenil)-1-feniletanona (1,5 g, 5,9 mmoles, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382) en DMSO (30 ml) con agitación a 0ºC. Se 10 agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, entonces se añadió cloroacetato de etilo (0,6 ml, 0,7 g, 6,0 mmoles, Aldrich) y se continuó la agitación durante 18 h. Se extinguió la mezcla de reacción con H3PO4 ac. 1 M, se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera, se secó sobre 15 Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título. EM (ESI, ión pos.) m/z: 339 (M+1).
(b) 5-(4-terc-Butilfenil)-6-fenil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-20 ona. A una disolución de éster etílico del ácido 3-(4-terc-butilfenil)-4-oxo-4-fenilbutírico (1,81 g, 5,4 mmoles) en dioxano (5 ml) se le añadió hidrato de hidrazina (0,346 g, 10,8 mmoles, Aldrich) y se calentó la mezcla a reflujo con agitación durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con H3PO4 ac. al 0,5%, NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre Na2SO4,
se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 307 (M+1).
(c) 5-(4-terc-Butilfenil)-6-fenilpiridazin-3-ol. Se disolvió 5-5 (4-terc-butilfenil)-6-fenil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (1,15 g, 3,8 mmoles) en AcOH glacial (5 ml) y se calentó hasta 60ºC. Se añadió gota a gota bromo (722 mg, 4,5 mmoles) y se calentó la mezcla a 60ºC con agitación durante 10 min. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se 10 diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. sat. (3x). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI, ión pos.) m/z: 305 (M+1). 15
(d) 4-(4-terc-Butilfenil)-6-cloro-3-fenilpiridazina. Se disolvió 5-(4-terc-butilfenil)-6-fenilpiridazin-3-ol (549 mg, 1,8 mmoles) en POCl3 (3 ml) y se calentó a 100ºC con agitación 20 durante la noche. Se eliminó el POCl3 a vacío y se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. (2x). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título. EM (ESI, ión pos.) m/z: 323 (M+1). 25
(e) Benzotiazol-6-il-[5-(4-terc-butilfenil)-6-fenilpiridazin-3-il]amina. De manera análoga al procedimiento usado para preparar el ejemplo 5(b), 4-(4-terc-butilfenil)-6-cloro-3-fenilpiridazina (95 mg, 0,3 mmoles) y 6-aminobenzotiazol (44 5 mg, 0,3 mmoles, Lancaster) proporcionaron el compuesto del título como un sólido cristalino de color blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 437 (M+1). P.f.: 293-295ºC.
Ejemplo 79 10
[5-(4-terc-Butilfenil)-6-fenil-piridazin-3-il]-(1H-indol-5-il)amina. De manera análoga al procedimiento usado para preparar el ejemplo 5(b), 4-(4-terc-butilfenil)-6-cloro-3-fenilpiridazina, ejemplo 78(d), (95 mg, 0,3 mmoles) y 5-15 aminoindol (39 mg, 0,3 mmoles, Aldrich) proporcionaron el compuesto del título como un sólido cristalino de color amarillo claro. EM (ESI, ión pos.) m/z: 419 (M+1). P.f.: 138-140ºC.
20
Ejemplo 80
[5-(4-terc-Butilfenil)-6-fenilpiridazin-3-il]-(2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxin-6-il)amina. De manera análoga al procedimiento usado para preparar el ejemplo 5(b), 4-(4-terc-25
butil-fenil)-6-cloro-3-fenilpiridazina, ejemplo 78(d), (155 mg, 0,5 mmoles) y 1,4-benzodioxan-6-amina (80 mg, 0,5 mmoles, Aldrich) proporcionaron el producto como un sólido cristalino de color amarillo claro. EM (ESI, ión pos.) m/z: 438 (M+1).
5
Ejemplo 81
(a) (Z)-3-(4-Trifluorometilfenil)-3-cianopropenoato de potasio. (De manera análoga al procedimiento de Dan, W. D. y Blum, D. M. J. Org. Chem. 1993, 58, 7916-7917). Se añadió ácido glioxílico 10 monohidratado (111,86 g, 1,22 moles, Aldrich) en porciones a una suspensión de carbonato de potasio (284,4 g, 2,06 moles) en metanol (1,6 l) con agitación y enfriamiento con un baño de agua. Entonces a la suspensión de color marrón claro se le añadió 4-trifluorometilfenilacetonitrilo (150 g, 0,81 moles, 15 Aldrich) en porciones pequeñas, se agitó la mezcla durante 5 h a temperatura ambiente, y se filtró el precipitado sólido espeso resultante y se lavó con diclorometano. La concentración del filtrado hasta un volumen de 600 ml condujo a la precipitación de cantidad adicional de sólido, que se filtró y 20 se lavó con diclorometano. Se combinaron los sólidos y entonces se suspendieron en agua fría (4 l) para eliminar el exceso de carbonato de potasio. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco, que se usó en la 25 siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI, ión pos.) m/z: 279 (M).
(b) Anhídrido 4-trifluorometilfenilmaleico. (De manera análoga al procedimiento de Dan, W. D. y Blum, D. M. J. Org. Chem. 1993, 58, 7916-7917). Se disolvió (Z)-3-(4-trifluorometilfenil)-3-cianopropenoato de potasio (100 g, 358 mmoles) en ácido fórmico al 88% (600 ml, Aldrich) que contenía 5 ácido sulfúrico concentrado (45 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción y se vertió en agua helada (1 l). Se filtró el sólido resultante, se lavó con agua y se secó al aire para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido, que se usó en 10 la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI, ión pos.) m/z: 243 (M+1).
(c) 4-(4-Trifluorometilfenil)-1,2-dihidropiridazina-3,6-diona. 15 (De manera análoga al procedimiento de Augustin, M. y Reinemann, P. Z. Chem. 1973, 13, 12-13). Se añadió anhídrido 4-trifluorometilfenilmaleico (57,2 g, 235,8 mmoles) a una mezcla de agua (325 ml) y ácido acético (88 ml), seguido por la adición gota a gota de hidrato de hidrazina (11,44 ml, 235,8 20 mmoles, Aldrich) con agitación a temperatura ambiente. Entonces a la suspensión de color amarillo pálido resultante se le añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (177 ml) con agitación y enfriamiento en un baño de hielo, lo que condujo a la formación de una pasta espesa. Se calentó la mezcla de 25 reacción a 100-115ºC durante 3 h con agitación, y después se enfrió en un baño de hielo. Se lavó el precipitado con agua hasta que el filtrado mostró pH neutro, y entonces se lavó con dietil éter (2 x 100 ml) y se secó al aire para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco, que se usó 30
en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI, ión pos.) m/z: 257 (M+1).
(d) 3,6-Dicloro-4-(4-trifluorometilfenil)piridazina. (De manera 5 análoga al procedimiento de Augustin, M. y Reinemann, P. Z. Chem. 1973, 13, 12-13). Se calentó una mezcla de 4-(4-trifluorometilfenil)-1,2-dihidropiridazin-3,6-diona (25,6 g, 100 mmoles) y oxicloruro de fósforo (192 ml) a reflujo durante 2 h. con agitación bajo atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la 10 mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en porciones pequeñas con agitación de manera energética en una mezcla de agua y hielo picado (2,6 l). Se separó el producto como un precipitado de color blanco, que se filtró, se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó a vacío y se recristalizó en 15 dioxano/metanol para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ión pos.) m/z: 293 (M+1).
(e) Benzotiazol-6-il-[6-cloro-5-(4-trifluorometilfenil)-20 piridazin-3-il]amina. (De manera análoga al procedimiento del documento JP02169579). A una disolución de 3,6-dicloro-4-(4-trifluorometilfenil)piridazina (1,465 g, 5 mmoles) y 6-aminobenzotiazol (0,751 g, 5 mmoles, Lancaster) en 1-butanol (6 ml) se le añadió ácido clorhídrico al 37% (0,49 ml, 5 mmoles) y 25 se calentó la mezcla a 75ºC durante 18 h. con agitación bajo atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y agua (300 ml), y se agitó durante 15 min. a 60ºC. Se enfrió la
mezcla hasta temperatura ambiente, se separó la fase orgánica y entonces se lavó con ácido clorhídrico 1 N (2 x 50 ml) y agua (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexano (2: 3) para dar el compuesto del título 5 como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 407 (M+1). P.f.: 206,3ºC (con descomposición).
Ejemplo 82
10
Benzotiazol-6-il-[6-(2-naftil)-5-(4-trifluorometilfenil)-piridazin-3-il]amina. Se añadió (Ph3P)2PdCl2 (0,026 g, 0,038 mmoles, Strem) a una mezcla de benzotiazol-6-il-[6-cloro-5-(4-trifluorometilfenil)piridazin-3-il]amina (0,203 g, 0,5 mmoles, ejemplo 81(e), ácido 2-naftalenoborónico (0,129 g, 0,75 mmoles, 15 Aldrich), Na2CO3 (0,053 g, 0,5 mmoles), dimetoxietano (1,4 ml), EtOH (0,4 ml) y agua (0,6 ml). Se calentó la mezcla de reacción en un horno de microondas a 120ºC durante 15 min. con agitación bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), 20 se lavó con NaOH 1 N (20 ml) y agua (2 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1:1) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo de color amarillo. EM (ESI, ión pos.) m/z: 499 (M+1). 25
Ejemplos adicionales
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en el esquema 2, o con ligeras modificaciones de los mismos, y siguiendo los procedimientos familiares para un experto en la 30
técnica, se prepararon los siguientes ejemplos a partir de 6-aminobenzotiazol disponible comercialmente:
Ejemplo
Estructura EM (ESI, ión pos)m/z Punto de fusión ºC
83
449 (M+1) 272
84
467 (M+1) 269
85
517 (M+1) 243
86
450 (M+1) amorfo
87
450 (M+1) amorfo
Ejemplo 88 5
[6-Cloro-5-(4-trifluorometilfenil)piridazin-3-il]-[quinolin-7-il]amina.
(De manera análoga al procedimiento del documento WO 178270). Se calentó una mezcla de 3,6-dicloro-4-(4-10
trifluorometilfenil)piridazina, ejemplo 81(d), (2,0 g, 6,8 mmoles), 7-amino-quinolina (984 mg, 6,8 mmoles) y ZnCl2 (980 mg, 3,4 mmoles) en un horno de microondas con agitación a 220ºC durante 20 min. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió una segunda porción de 3,6-5 dicloro-4-(4-trifluorometilfenil)piridazina (2,0 g, 6,8 mmoles) y se calentó de nuevo la mezcla en un horno de microondas a 220ºC durante 40 min. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con H2O (3x). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se 10 evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en capa fina preparativa, eluyendo con MeOH:CH2Cl2 (1:39), para dar el compuesto del título como un polvo de color amarillo claro. EM (ESI, ión pos.) m/z: 401 (M+1).
15
Ejemplo 89
[6-(4-Metoxifenil)-5-(4-trifluorometilfenil)piridazin-3-il]-[quinolin-7-il]amina. A una disolución de [6-cloro-5-(4-trifluorometilfenil)piridazin-3-il]-[quinolin-7-il]amina, 20 ejemplo 88, (100 mg, 0,3 mmoles) en dioxano (2 ml) se le añadió ácido 4-metoxifenilborónico (46 mg, 0,3 mmoles, Aldrich), seguido por la adición de Na2CO3 ac. 2 M (0,2 ml, 0,4 mmoles) y Pd[PPH3]4 (35 mg, 0,03 mmoles, Aldrich). Se purgó la mezcla con N2 y se calentó a 100ºC bajo una atmósfera de N2 durante 24 h. 25 Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadieron cantidades adicionales de Na2CO3 ac. 2 M (0,2 ml, 0,4 mmoles), ácido 4-metoxifenilborónico (46 mg, 0,3 mmoles) y Pd[PPH3]4 (35 mg, 0,03 mmoles) y se calentó la mezcla a 100ºC con agitación bajo una atmosfera de N2 durante 4 h. Se enfrió la 30 mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con
EtOAc (50 ml) y se lavó con Na2CO3 al 5%. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna, eluyendo con MeOH:CH2Cl2 (1:19), para dar el compuesto del título como un sólido cristalino de color tostado. EM (ESI, 5 ión pos.) m/z: 473 (M+1). P.f.: 215-217ºC.
Ejemplo 90
5-Cloro-2-fluoro-4-(4-trifluorometil-fenil)-piridina. 10
Se preparó este compuesto de manera análoga al ejemplo 5(a) usando 5-cloro-2-fluoro-4-yodopiridina (0,64 g, 2,5 mmoles, Asymchem), ácido 4-(trifluorometil)bencenoborónico (0,52 g, 2,8 mmoles, Avocado), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,29 g, 0,25 mmoles, Aldrich) y carbonato de sodio acuoso 15 (0,29 g en 10 ml de agua) en tolueno (10 ml). Tras la purificación mediante ISCO (EtOAc/hexanos = de 1:99 a 1:9 en 30 min.), se aisló el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM m/z: 276 (M+1).
20
[5-Cloro-4-(4-trifluorometil-fenil)piridin-2-il]-quinolin-7-il-amina.
Puede prepararse este compuesto mediante el método descrito en el ejemplo 6(d) a partir de 5-cloro-2-fluoro-4-(4-25 trifluorometil-fenil)-piridina y 7-aminoquinolina mediante horno de microondas en un Smith Synthesizer (Personal
Chemistry) a 180ºC durante 20 min. Se aislará el producto usando cromatografía ultrarrápida.
Ejemplo 91
5
(a) 4,6-Diyodo-pirimidina.
Se calentó una mezcla de 4,6-dicloro-pirimidina (1,0 g, 6,70 mmoles), NaI (1,36 g, 9,00 mmoles), y ácido yodhídrico (20 ml, 151,4 mmoles) a 40ºC durante 1 h y se agitó a temperatura 10 ambiente durante 20 h adicionales. Se basificó la mezcla de reacción con NaOH acuoso 10 N (18 ml). Se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar un sólido de color amarillo claro. EM (ESI, ión pos.) m/z: 332 (M+1). 15
(b) (6-Yodo-pirimidin-4-il)-quinolin-7-il-amina
Puede preparase este compuesto a partir de 4,6-diyodo-pirimidina y 7-aminoquinolina en presencia de K2CO3 y DMF.
5
(c) Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(quinolin-7-il-amino)-pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
Puede preparase este compuesto a partir de (6-yodo-pirimidin-4-il)-quinolin-7-il-amina y éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il]-3,6-10 dihidro-2H-piridina-1-carboxílico por medio de la reacción de acoplamiento de Susuki.
(d) Quinolin-7-il-[6-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-15 pirimidin-4-il]-amina
Puede prepararse este compuesto a partir del éster terc-butílico del ácido 4-[6-(quinolin-7-ilamino)-pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico en presencia de TFA y CH2Cl2. 20
(e) [6-(1-Metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-quinolin-7-il-amina
Puede preparase este compuesto a partir de quinolin-7-il-25 [6-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amina y
formaldehído en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio y MeCN.
Ejemplo 92
5
(a) (6-Cloro-pirimidin-4-il)-quinolin-7-il-amina
Puede preparase este compuesto a partir de 4,6-dicloro-pirimidina y 7-aminoquinolina en presencia de K2CO3 y DMF. 10
(b) Quinolin-7-il-[6-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amina
Puede preparase este compuesto a partir de (6-cloro-15 pirimidin-4-il)-quinolin-7-il-amina y 4-trifluorometil-piperidina en presencia de K2CO3 y DMF.
(c) [6-(4-Fenil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-quinolin-7-il-20 amina
Puede preparase este compuesto a partir de (6-cloro-pirimidin-4-il)-quinolin-7-il-amina y 1-fenil-piperazina en presencia de K2CO3 y DMF.
Flujo de entrada de Ca2+ inducido por capsaicina en las neuronas 5 ganglionares de raíz dorsal primarias
Se diseccionaron ganglios de raíz dorsal (DRG) de 19 días de edad (E19) embrionarios de ratas Sprague-Dawley anestesiadas terminalmente, con embarazo controlado (Charles River, Wilmington, MA) y se recogieron en medio L-15 helado (Life 10 Technologies, Grand Island, NY) que contenía suero de caballo inactivado por calor al 5% (Life Technologies). Entonces se disociaron los DRG en una suspensión de células individuales usando un sistema de disociación de papaína (Worthington Biochemical Corp., Freehold, NJ). Se sedimentaron las células 15 disociadas a 200 x g durante 5 min. y se resuspendieron en EBSS que contenía inhibidor de ovomucoide 1 mg/ml, ovoalbúmina 1 mg/ml y ADNasa al 0,005%. Se centrifugó la suspensión celular a través de una disolución en gradiente que contenía inhibidor de ovomucoide 10 mg/ml, ovoalbúmina 10 mg/ml a 200 x g durante 6 20 min. para eliminar residuos celulares; y se filtró a través de una malla de nailon de 88 m (Fisher Scientific, Pittsburg, PA) para eliminar cualquier agrupación. Se determinó el número de células con un hemocitómetro y se sembraron las células en placas de 96 pocillos recubiertas con poliornitina 100 g/ml 25 (Sigma) y laminina de ratón 1g/ml (Life Technologies) a 10 x 103 células/pocillo en un medio completo. El medio completo consiste en medio mínimo esencial (MEM) y F12 de Ham, 1:1, penicilina (100 U/ml), y estreptomicina (100 g/ml) y factor de crecimiento nervioso (10 ng/ml), suero de caballo inactivado 30 por calor al 10% (Life Technologies). Se mantuvieron los cultivos a 37ºC, un 5% de CO2 y un 100% de humedad. Para controlar el crecimiento de las células no neuronales, se incluyeron 5-fluoro-2’-desoxiuridina (75 M) y uridina (180 M)
en el medio. Se logró la activación de VR1 en estos ensayos celulares usando o bien un estímulo de capsaicina (que oscilaba desde 0,01-10 M) o bien mediante un estímulo de ácido (adición de Hepes/Mes 30 mM tamponado a pH 4,1). También se sometieron a prueba los compuestos en un formato de ensayo para evaluar sus 5 propiedades agonistas con respecto a VR1. Se sigue la activación de VR1 como función de la captación celular de calcio radiactivo (45Ca2+: Amersham CES3-2mCi).
Ensayo antagonista de capsaicina: Se incuban las células E-19 DRG en 3 días en cultivo con concentraciones en serie de 10 antagonistas de VR1, en HBSS (solución salina tamponada con Hanks complementada con BSA 0,1 mg/ml y Hepes 1 mM a pH 7,4) durante 15 min., temperatura ambiente. Entonces se exponen las células a agonistas de VR1, capsaicina (500 nM), en tampón de activación que contiene BSA 0,1 mg/ml, Hepes 15 mM, pH 7,4, y 15 45Ca2+ 10 Ci/ml (Amersham CES3-2mCi) en F12 de Ham durante 2 min. a temperatura ambiente.
Los siguientes compuestos presentan valores de CI50 inferiores a 10 mM en el ensayo antagonista de ácido:
(1H-benzoimidazol-4-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-20 il]amina;
(1H-benzotriazol-5-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(1H-indazol-5-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina; 25
(1H-indol-4-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(1H-indol-5-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(1H-indol-6-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(1H-indol-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil]pirimidin-4-il)amina;
(1-metil-1H-benzoimidazol-4-il)-[6-(4-trifluorometil)fenil)-30 pirimidin-4-il]amina;
(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-(6-fenilpirimidin-4-il)amina;
(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-[6-(4-trifluorometil)-fenil)pirimidin-4-il]amina;
(2,3-dimetil-1H-indol-7-il)-[6-(4-(trifluorometil)fenil)-pirimidin-4-il]amina;
(2-cloropiridin-3-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-5 il]amina;
(2-cloroquinolin-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(2-cloroquinolin-8-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina; 10
(2-metoxiquinolin-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(2-metil-1H-benzoimidazol-4-il)-[6-(4-trifluorometil)fenil)-pirimidin-4-il]-amina;
diclorhidrato de (2-metilaminoquinolin-7-il)-[6-(4-trifluoro-15 metilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(2-metilbenzotiazol-5-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(2R)-{6-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-2H,3H-benzo[1,4]dioxin-2-il}metanol; 20
(3,4-diclorofenil)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(3,4-dimetilfenil)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(3-cloro-2-metilfenil)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-25 il]amina;
(3H-benzotriazol-5-il)-[6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(3-metanosulfonilfenil)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina; 30
(3-metilbenzo[d]isotiazol-5-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-4-il]amina;
(3-metilsulfanilfenil)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-[6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-4-il]amina;
(4-clorofenil)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-[6-(4-trifluorometil-fenil)pirimidin-4-il]amina; 5
(5-cloro-2-metilfenil)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
(6-metoxipiridin-3-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
clorhidrato de [(2-morfolin-4-il)quinolin-7-il]-[6-(4-10 trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
clorhidrato de [2-amino-6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amina;
[5-(4-terc-butilfenil)-6-fenil-piridazin-3-il]-(1H-indol-5-il)-amina; 15
[5-(4-terc-butilfenil)-6-fenilpiridazin-3-il]-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amina;
[6-(2-amino-4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]benzotiazol-6-il-amina;
[6-(4-terc-butilfenil)-2-cloropirimidin-4-il]-(2,3-20 dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amina;
[6-(4-terc-butilfenil)-2-metilpirimidin-4-il]-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amina;
[6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]-(1H-indol-4-il)amina;
[6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)amina; 25
[6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]-(1H-indol-6-il)amina;
[6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]-(2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxin-6-il)amina;
[6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]-(3-metoxifenil)amina;
[6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]naftalen-1-ilamina; 30
[6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]fenilamina;
[6-(4-terc-butilfenilpirimidin-4-il]quinolin-3-ilamina;
{1’-acetilespiro[ciclopropano-1,3’-indolin-6’-il]}-[6-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-4-il]amina;
{7-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il-amino]-1H-indol-2-il}metanol;
{espiro[ciclopropano-1,3’-indolin-6’-il]}-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
1-{3,3-dimetil-6-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il-5 amino]-2,3-dihidroindol-1-il}etanona;
2-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il-amino]quinolin-8-ol;
2-{5-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il-amino]piridin-2-iloxi}etanol;
3,4-dihidro-7-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-10 1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 4-metil-7-{[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amino}quinolin-2-ol;
6-[6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il-amino]-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona; 15
7-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il-amino]quinolin-2-ol;
7-[6-(4-trifluorometilfenil]pirimidin-4-il-amino]-1,3-dihidroindol-2-ona;
benzotiazol-5-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina; 20
benzotiazol-6-il-[5-(4-terc-butilfenil)-6-fenilpiridazin-3-il]amina;
benzotiazol-6-il-[5,6-bis-(4-trifluorometilfenil)piridazin-3-il]amina;
benzotiazol-6-il-[6-(2-ciclohexilmetilamino-4-25 trifluorometilfenil)-pirimidin-4-il]amina;
benzotiazol-6-il-[6-(2-naftil)-5-(4-trifluorometilfenil)-piridazin-3-il]amina;
benzotiazol-6-il-[6-(4-fluorofenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-piridazin-3-il]amina; 30
benzotiazol-6-il-[6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]amina;
benzotiazol-6-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
benzotiazol-6-il-[6-cloro-5-(4-trifluorometilfenil)piridazin-3-il]amina;
benzotiazol-6-il-[6-fenil-5-(4-trifluorometilfenil)piridazin-3-il]amina;
benzotiazol-6-il-[6-piridin-3-il-5-(4-trifluorometilfenil)-5 piridazin-3-il]amina;
benzotiazol-6-il-[6-piridin-4-il-5-(4-trifluorometilfenil)-piridazin-3-il]amina;
N-{4-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il-amino]-1H-benzoimidazol-2-il}acetamida; 10
N-{4-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il-amino]-benzotiazol-2-il}acetamida;
N-{4-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il-amino]-fenil}acetamida;
N4-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-15 2,4-diamina;
N4-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]benzotiazol-2,4-diamina;
clorhidrato de N4-benzotiazol-6-il-6-(4-terc-butilfenil)pirimidina-2,4-diamina; 20
N7-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]quinolina-2,7-diamina;
N8-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]quinolina-2,8-diamina;
naftalen-1-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina; 25
naftalen-2-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
o-tolil-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
fenil-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
p-tolil-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
quinolin-3-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina; 30
quinolin-5-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
quinolin-6-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
quinolin-8-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina; y
quinolil-7-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina.
Ensayo antagonista de ácido: Se incuban previamente los compuestos con células E-19 DRG a temperatura ambiente durante 2 minutos antes de la adición de 45Ca2+ en tampón Hepes/Mes 30mM (ensayo final pH 5) y entonces se deja durante 2 minutos 5 adicionales antes del lavado del compuesto. La concentración final de 45Ca2+ (Amersham CES3-2mCi) es de 10 Ci/ml.
Ensayo agonista: Se incuban los compuestos con células E-19 DRG a temperatura ambiente durante 2 minutos en presencia de 45Ca2+ antes del lavado del compuesto. 45Ca2+ final (Amersham 10 CES3-2mCi) a 10 Ci/ml.
Análisis y lavado del compuesto: Se lavan las placas de ensayo usando un lavador de placas ELX405 (Bio-Tek Instruments Inc.) inmediatamente tras el ensayo funcional. Lavar 3 X con PBS, BSA 0,1 mg/ml. Aspirar entre lavados. Leer las placas 15 usando un MicroBeta Jet (Wallac Inc.). Entonces se calcula la actividad del compuesto usando algoritmos computacionales apropiados.
Protocolo de ensayo de 45calcio2+ 20
Pueden someterse a ensayo los compuestos usando líneas celulares de ovario de hámster chino que expresan de manera estable o bien VR1 humano o bien VR1 de rata con un promotor de CMV. Pueden cultivarse las células en un medio de crecimiento, pasarse habitualmente a una confluencia del 70% usando tripsina 25 y sembrarse en una placa de ensayo 24 horas antes de la evaluación del compuesto.
Medio de crecimiento posible:
DMEM, alto contenido en glucosa (Gibco 11965-084).
Suero dializado al 10% (Hyclone SH30079.03). 30
1X aminoácidos no esenciales (Gibco 11140-050).
1X glutamina-pen-estrep (Gibco 10378-016).
Geneticina, 450 g/ml (Gibco 10131-035).
Pueden diluirse los compuestos en DMSO al 100% y someterse a prueba para determinar la actividad con respecto a varias unidades logarítmicas de concentración [40 M - 2 pM]. Pueden diluirse adicionalmente los compuestos en tampón HBSS (pH 7,4) BSA 0,1 mg/ml, antes de la evaluación. La concentración de DMSO 5 final en el ensayo sería del 0,5-1%. Puede controlarse cada placa de ensayo con un sólo tampón y un compuesto antagonista conocido (o bien capsazepina o bien uno de los antagonistas de VR1 descritos).
Puede lograrse la activación de VR1 en estos ensayos 10 celulares usando o bien un estímulo de capsaicina (que oscila desde 0,1-1 M) o bien mediante un estímulo de ácido (adición de Hepes/Mes 30 mM tamponado a pH 4,1). También pueden someterse a prueba los compuestos en un formato de ensayo para evaluar sus propiedades agonistas con respecto a VR1. 15
Ensayo antagonista de capsaicina: Pueden incubarse previamente los compuestos con células (que expresan o bien VR1 humano o bien de rata) a temperatura ambiente durante 2 minutos antes de la adición de 45Ca2+ y capsaicina y entonces dejarse durante 2 minutos adicionales antes del lavado del compuesto. 20 Puede añadirse capsaicina (200 nM) en F12 de HAM, BSA 0,1 mg/ml, Hepes 15 mM a pH 7,4. El 45Ca2+ final (Amersham CES3-2mCi) añadido puede ser de 10 Ci/ml.
Ensayo antagonista de ácido: Pueden incubarse previamente los compuestos con células (que expresan o bien VR1 humano o 25 bien de rata) durante 2 minutos antes de la adición de 45Ca2+ en tampón Hepes/Mes 30 mM (ensayo final pH 5) y entonces dejarse durante 2 minutos adicionales antes del lavado del compuesto. El 45Ca2+ final (Amersham CES3-2mCi) añadido puede ser de 10 Ci/ml. 30
Ensayo agonista: Pueden incubarse los compuestos con células (que expresan o bien VR1 humano o bien de rata) durante 2 minutos en presencia de 45Ca2+ antes del lavado del compuesto.
El 45Ca2+ final (Amersham CES3-2mCi) añadido puede ser de 10 Ci/ml.
Análisis y lavado del compuesto: Se lavarían las placas de ensayo usando un lavador de placas ELX405 (Bio-Tek Instruments Inc.) inmediatamente tras el ensayo funcional. Puede lavarse 5 con 3 x PBS, BSA 0,1 mg/ml, aspirando entre lavados. Entonces pueden leerse las placas usando un MicroBeta Jet (Wallac Inc.) y calcularse la actividad del compuesto usando algoritmos computacionales apropiados.
Pueden encontrase proteínas y secuencias de ácidos 10 nucleicos útiles en las patentes estadounidenses n.os 6.335.180, 6.406.908 y 6.239.267, que se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad.
Para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor vaniloide, tales como dolor agudo, inflamatorio y 15 neuropático, dolor dental, cefalea general, migraña, cefalea histamínica, síndromes vasculares mixtos y no vasculares, cefalea tensional, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios oculares, trastornos 20 inflamatorios de la vejiga o de vejiga inestable, psoriasis, afecciones de la piel con componentes inflamatorios, estados inflamatorios crónicos, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, causalgia, dolor 25 mantenido por el sistema simpático, síndromes de desaferentación, asma, daño o disfunción del tejido epitelial, herpes simple, alteraciones de la motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la 30 piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes, crecimiento del cabello, rinitis vasomotora o alérgica,
trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga, pueden administrarse los compuestos de la presente invención por vía oral, por vía parenteral, mediante aerosol para inhalación, por vía rectal o por vía tópica en formulaciones de unidad de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos 5 farmacéuticamente aceptables convencionales. El término parenteral tal como se usa en el presente documento incluye, subcutáneo, intravenoso, intramuscular, intraesternal, técnicas de infusión o por vía intraperitoneal.
El tratamiento de enfermedades y trastornos en el presente 10 documento pretende incluir también la administración profiláctica de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera a un sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un ser humano) que se cree que 15 necesita el tratamiento preventivo, tales como, por ejemplo, dolor, inflamación y similares.
El régimen de dosificación para tratar enfermedades mediadas por receptor vaniloide, cáncer y/o hiperglucemia con los compuestos de esta invención y/o las composiciones de esta 20 invención se basa en una variedad de factores, que incluyen el tipo de enfermedad, la edad, el peso, el sexo, el estado médico del paciente, la gravedad del estado, la vía de administración y el compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse 25 de manera rutinaria usando métodos habituales. Los niveles de dosificación del orden desde aproximadamente 0,01 mg hasta 30 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg hasta 10 mg/kg, más preferiblemente desde aproximadamente 0,25 mg hasta 1 mg/kg son 30 útiles para todos los métodos de uso dados a conocer en el presente documento.
Pueden procesarse los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención según métodos convencionales de farmacia para
producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, una cápsula, un comprimido, una suspensión, o un líquido. Se prepara 5 preferiblemente la composición farmacéutica en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad dada del principio activo. Por ejemplo, éstos pueden contener una cantidad de principio activo desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta 500 mg, más 10 preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros factores, pero, de nuevo, puede determinarse usando métodos rutinarios. 15
También puede administrarse el principio activo mediante inyección como una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua. El régimen de dosificación parenteral diario será desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal total, 20 preferiblemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/kg y más preferiblemente desde aproximadamente 0,25 mg hasta 1 mg/kg.
Las preparaciones inyectables, tales como suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles, pueden formularse 25 según lo conocido usando agentes de suspensión y agentes humectantes o dispersantes adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un disolvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1,3-30 butanodiol. Entre los disolventes y vehículos aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de
suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Pueden preparase supositorios para la administración 5 rectal del fármaco mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura rectal y por tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco. 10
Una dosis tópica adecuada del principio activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrados de una a cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para la administración tópica, el principio activo puede comprender desde el 0,001% hasta el 10% p/p, por ejemplo, desde el 1% 15 hasta el 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender hasta el 10% p/p, pero preferiblemente no más del 5% p/p, y más preferiblemente desde el 0,1% hasta el 1% de la formulación.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones semilíquidas o líquidas adecuadas para 20 la penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas o pastas) y gotas adecuadas para la administración al ojo, oído o nariz.
Para la administración, se combinan habitualmente los compuestos de esta invención con uno o más adyuvantes 25 apropiados para la vía de administración indicada. Pueden mezclarse los compuestos con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de calcio y sodio de ácidos sulfúricos y fosfóricos, goma 30 arábiga, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidina y/o alcohol polivinílico, y pueden formarse como comprimidos o cápsulas para la administración convencional. Alternativamente, pueden disolverse los compuestos de esta invención en solución
salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, goma tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien en la técnica farmacéutica. El portador o diluyente puede incluir 5 material retardador, tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Pueden prepararse las composiciones farmacéuticas en forma sólida (incluyendo gránulos, polvos o supositorios) o en forma 10 líquida (por ejemplo, disoluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, 15 emulsionantes, tampones, etc.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, puede mezclarse el compuesto activo con al menos un diluyente inerte 20 tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden comprender además, como en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, comprimidos y 25 píldoras, las formas de dosificación pueden comprender además agentes de tamponamiento. Pueden prepararse adicionalmente comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden incluir emulsiones, disoluciones, suspensiones, 30 jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua. Tales composiciones puede comprender además adyuvantes,
tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y de perfume.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y por tanto pueden existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas 5 racémicas o no racémicas de los mismos. Pueden obtenerse los isómeros ópticos mediante la resolución de las mezclas racémicas según procesos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diasteroisoméricas, mediante el tratamiento con un ácido o base ópticamente activos. Ejemplos 10 de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico y después la separación de la mezcla de diasteroisómeros mediante cristalización seguida por la liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un proceso diferente para 15 la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral óptimamente elegida para maximizar la separación de los enantiómeros. Aún otro método disponible implica la síntesis de moléculas diasteroisoméricas covalentes haciendo reaccionar los compuestos de la invención con un ácido 20 ópticamente puro en forma activada o un isocianato ópticamente puro. Pueden separarse los diasteroisómeros sintetizados mediante medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y entonces pueden hidrolizarse para suministrar el compuesto enantioméricamente 25 puro. Pueden obtenerse igualmente los compuestos ópticamente activos de la invención usando materiales de partida activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Igualmente, los compuestos de esta invención pueden 30 existir como isómeros, es decir, compuestos de la misma fórmula molecular pero en los que los átomos, en relación uno con respecto al otro, se disponen de manera diferente. En particular, los sustituyentes alquileno de los compuestos de
esta invención, se disponen e insertan de manera normal y preferible dentro de las moléculas tal como se indica en las definiciones de cada uno de estos grupos, leyéndose de izquierda a derecha. Sin embargo, en ciertos casos, un experto en la técnica apreciará que es posible preparar compuestos de 5 esta invención en los cuales estos sustituyentes están invertidos en orientación en relación con los otros átomos en la molécula. Es decir, el sustituyente que va a insertarse puede ser el mismo al observado anteriormente excepto porque se inserta dentro de la molécula en la orientación invertida. Un 10 experto en la técnica apreciará que estas formas isoméricas de los compuestos de esta invención deben considerarse como que están abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Pueden usarse los compuestos de la presente invención en forma de sales derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las 15 sales incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, 20 glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmato, pectinato, persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, 25 tartrato, tiocinato, tosilato, mesilato y undecanoato. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden estar cuaternizados con tales agentes como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo, sulfatos de dialquilo como sulfatos de 30 dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo, haluros de aralquilo como bromuros de
bencilo y fenetilo, y otros. Se obtienen de ese modo productos dispersables o solubles en aceite o agua.
Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido 5 sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas. 10
También se abarca en el alcance de la presente invención ésteres farmacéuticamente aceptables de un grupo que contiene hidroxilo o ácido carboxílico, incluyendo un éster metabólicamente lábil o una forma de profármaco de un compuesto de esta invención. Un éster metabólicamente lábil es uno que 15 puede producir, por ejemplo, un aumento en los niveles sanguíneos y prolongar la eficacia de la forma no esterificada correspondiente del compuesto. Una forma de profármaco es una en la que no está en una forma activa de la molécula cuando se administra pero que pasa a ser terapéuticamente activa tras 20 alguna actividad in vivo o biotransformación, tal como metabolismo, por ejemplo, escisión hidrolítica o enzimática. Para una discusión general de profármacos que implican ésteres véase Svensson and Tunek Drug Metabolism Review 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Los ejemplos de 25 un anión carboxilato enmascarado incluyen una variedad de ésteres tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo). Se han enmascarado aminas 30 como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo que se escinden por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Además, fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol,
imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Se han enmascarado grupos hidroxilo como ésteres y éteres. El documento EP 039.051 (Sloan y Little, 4/11/81) da a conocer profármacos de ácidos hidroxámicos de base de Mannich, su 5 preparación y uso. Los ésteres de un compuesto de esta invención, puede incluir, por ejemplo, los ésteres de metilo, etilo, propilo y butilo, así como otros ésteres adecuados formados entre un resto ácido y un resto que contiene hidroxilo. Los ésteres metabólicamente lábiles, pueden incluir, 10 por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, iso-propoximetilo, -metoxietilo, grupos tales como -(alquiloxi(Cl-C4))etilo, por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, iso-propoxietilo, etc.; grupos 2-oxo-1,3-dioxolen-4-il-metilo, tales como 5-metilo-2-oxo-1,3,dioxolen-4-il-metilo, etc.; 15 grupos alquil(Cl-C3)tiometilo, por ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, isopropiltiometilo, etc.; grupos aciloximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo, -acetoximetilo, etc.; etoxicarbonil-1-metilo; o grupos metilo -aciloxi--sustituidos, por ejemplo -acetoxietilo. 20
Además, los compuestos de la invención pueden existir como sólidos cristalinos que pueden cristalizarse en disolventes comunes tales como etanol, N,N-dimetil-formamida, agua o similares. Por tanto, las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como polimorfos, solvatos y/o 25 hidratos del compuesto original o sus sales farmacéuticamente aceptables. Igualmente todas las formas de este tipo deben considerarse como que se encuentran dentro del alcance de la invención.
Mientras que los compuestos de la invención pueden 30 administrarse como agente farmacéutico activo único, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como combinación, pueden formularse los agentes terapéuticos como
composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o tiempos diferentes, o pueden administrarse los agentes terapéuticos como una única composición.
Lo anterior es simplemente ilustrativo de la invención y no pretende limitar la invención a los compuestos dados a 5 conocer. Las variaciones y los cambios que son obvios para un experto en la técnica pretenden encontrarse dentro del alcance y la naturaleza de la invención que se definen en las reivindicaciones adjuntas.
De la descripción anterior, un experto en la técnica puede 10 determinar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin apartarse del alcance de las reivindicaciones puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.
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Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: 5
    R1 es
    R3 es, independientemente, en cada caso, H, halógeno, NH-alquilo C1-3, -N(alquil C1-3)alquilo C1-3 o alquilo C1-3;
    R4 es 10
    R5 es independientemente, en cada caso, Rf, R9, halógeno, nitro, ciano, -ORe, -ORg, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -NRaRf, -NRaRg, -NRf-alquil C2-6-NRaRf, -NRf-alquil C2-6-ORf, naftilo, -CO2Re, -C(=O)Re, -C(=O)NRaRf, -C(=O)NRaRg, -15 NRfC(=O)Re, -NRfC(=O)Rg, -NRfC(=O)NRaRf, -NRfCO2Re, -alquil C1-8-ORf, -alquil C1-6-NRaRf, -S(=O)nRe, -S(=O)2-NRaRf, -NRaS(=O)2Re, -OC(=O)NRaRf, un anillo de fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R5 es un heterociclo de 20 anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S,
    sustituido con 0, 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
    R6 es H, alquilo C1-5, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o 5 -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil C1-6-NRaRa, -S(alquilo C1-6), un anillo de fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R6 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 10 O, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
    R7 es independientemente, en cada caso, H, alquilo C1-8 acíclico, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -15 NRaRa, -NRa-haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil C1-6-NRaRa o -S(alquilo C1-6); o R7 es un heterociclo de anillos de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado que contiene un único átomo de nitrógeno, en el que el anillo está sustituido con 0, 1 20 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, haloalquilo C1-2 y alquilo C1-3;
    R8 es independientemente, en cada caso, H, alquilo C1-5, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-4, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -NRaRa, -NRa-25 haloalquilo C1-4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil C1-6-NRaRa, -S(alquilo C1-6), un anillo de fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10, o R8 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o 30 insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;
    R9 es independientemente, en cada caso, Rf, Rg, halógeno, nitro, ciano, -ORe, -ORg, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -NRaRf, -NRaRg, -NRf-alquil C2-6-NRaRf, -NRf-alquil C2-6-ORf, naftilo, -CO2Re, -C(=O)Re, -C(=O)-NRaRf, -C(=O)-NRaRg, -NRfC(=O)Re, -NRfC(=O)Rg, -NRfC(=O)NRaRf, -NRfCO2Re, -alquil 5 C1-8-ORf, -alquil C1-6-NRaRf, -S(=O)nRe, -S(=O)2NRaRf, -NRaS(=O)2Re, -OC(=O)NRaRf, un anillo de fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R9 es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que 10 contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R9 es un heterociclo de anillos de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado que contiene un único átomo de nitrógeno, en el que el anillo 15 está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, haloalquilo C1-2 y alquilo C1-3; en el que al menos uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, -O-haloalquilo C1-4, O-alquil C2-6-NRaRa, O-alquil C2-6-ORa, -NRa-haloalquilo C1-20 4, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquil C1-8-ORa, -alquil C1-6-NRaRa o –S(alquilo C1-6);
    o bien
    R10 y R11 juntos son un puente de 3 ó 4 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 25 O, N y S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -30 OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe,
    -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf; o R10 y R11 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, en el que el 5 puente está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -10 S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf; o R10 y R11 juntos son un puente de 3 átomos saturado o 15 insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, en el que el puente está sustituido con un sustituyente seleccionado de Re, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6NaRf, -O-20 alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf 25 y el puente está sustituido adicionalmente con 0 ó 1 sustituyente seleccionado de Re, oxo, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -30 S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -
    N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf; y
    R12 se selecciona independientemente, en cada caso, de H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -5 C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -10 N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R12 es una anillo monocíciclo de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o 15 insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de 20 carbono del anillo están sustituido con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -25 OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -30 NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y –NRa-alquil C2-6-ORa; o R12 es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3
    grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquilo C2-6-NRaRa, -O-alquilo C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo 5 C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-10 6-ORa; en el que si R13 es CF3, entonces R12 no es F;
    o:
    R11 y R12 juntos son un puente de 3 ó 4 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 15 O, N y S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -20 OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -25 N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf; o R11 y R12 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, en el 30 que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-
    alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y –NRf-alquil C2-6-5 ORf; o R11 y R12 juntos forman un puente –R11-R12- seleccionado de –O-C-C-O-, N-C-C-C- y -N=C-C=C-, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -10 OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -15 N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf; y
    R10 se selecciona independientemente, en cada caso, de H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -20 C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -25 NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R10 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o 30 insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3
    átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -5 C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -10 S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R10 es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 15 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo 20 C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-25 6-ORa;
    R13 se selecciona independientemente, en cada caso, de H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -30 OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -
    NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y –NRa-alquil C2-6-ORa; o R13 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o 5 insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de 10 carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -15 OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -20 NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R13 es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, 25 nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo 30 C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -
    N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y –NRa-alquil C2-6-ORa;
    R14 se selecciona independientemente, en cada caso, de H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -5 C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -10 NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa; o R14 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o 15 insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo está condensado con 0 ó 1 grupo benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en el que los átomos de 20 carbono del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -25 OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -30 NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y –NRa-alquil C2-6-ORa; o R14 es alquilo C1-4 sustituido con 0, 1, 2 ó 3
    grupos seleccionados de haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -5 S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -10 N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa;
    Ra es independientemente, en cada caso, H, fenilo, bencilo o alquilo C1-6;
    Rb es un heterociclo seleccionado del grupo de tiofeno, 15 pirrol, 1,3-oxazol, 1,3-tiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1H-1,2,3-triazol, isotiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3,4-oxatriazol, 1,2,3,4-tiatriazol, 1H-1,2,3,4-tetrazol, 1,2,3,5-oxatriazol, 1,2,3,5-tiatriazol, furano, 20 imidazol-1-ilo, imidazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-5-ilo, tiolano, pirrolidina, tetrahidrofurano, 4,5-dihidrotiofeno, 2-pirrolina, 4,5-dihidrofurano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2,3-25 triazina, 1,2,4-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, piridina, 2H-3,4,5,6-tetrahidropirano, tiano, 1,2-diazaperhidroína, 1,3-diazaperhidroína, piperazina, 1,3-oxazaperhidroína, morfolina, 1,3-tiazaperhidroína, 1,4-tiazaperhidroína, piperidina, 2H-3,4-dihidropirano, 2,3-30 dihidro-4H-tiopirano, 1,4,5,6-tetrahidropiridina, 2H-5,6-dihidropirano, 2,3-dihidro-6H-tiopirano, 1,2,5,6-tetrahidropiridina, 3,4,5,6-tetrahidropiridina, 4H-pirano, 4H-tiopirano, 1,4-dihidropiridina, 1,4-ditiano, 1,4-
    dioxano, 1,4-oxatiano, 1,2-oxazolidina, 1,2-tiazolidina, pirazolidina, 1,3-oxazolidina, 1,3-tiazolidina, imidazolidina, 1,2,4-oxadiazolidina, 1,3,4-oxadiazolidina, 1,2,4-tiadiazolidina, 1,3,4-tiadiazolidina, 1,2,4-triazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, 2-pirazolina, 5 4-imidazolina, 2,3-dihidroisotiazol, 4,5-dihidroisoxazol, 4,5-dihidroisotiazol, 2,5-dihidroisoxazol, 2,5-dihidroisotiazol, 2,3-dihidroisoxazol, 4,5-dihidrooxazol, 2,3-dihidrooxazol, 2,5-dihidrooxazol, 4,5-dihidrotiazol, 2,3-dihidrotiazol, 2,5-dihidrotiazol, 1,3,4-10 oxatiazolidina, 1,4,2-oxatiazolidina, 2,3-dihidro-1H-[1,2,3]triazol, 2,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazol, 4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazol, 2,3-dihidro-1H-[1,2,4]triazol, 4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol, 2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol, 2,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol, 4,5-15 dihidro-[1,2,4]tiadiazol, 2,3-dihidro-[1,2,4]tidiazol, 2,5-dihidro-[1,2,4]tiadiazol, 4,5-dihidro-[1,2,4]tiadiazol, 2,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol, 2,3-dihidro[1,2,4]oxadiazol, 4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol, 2,5-dihidro-[1,2,4]tiadiazol, 2,3-dihidro-20 [1,2,4]tiadiazol, 4,5-dihidro-[1,2,4]tiadiazol, 2,3-dihidro-[1,3,4]oxadiazol, 2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazol, [1,4,2]oxatiazol, [1,3,4]oxatiazol, 1,3,5-triazaperhidroína, 1,2,4-triazaperhidroína, 1,4,2-ditiazaperhidroína, 1,4,2-dioxazaperhidroína, 1,3,5-25 oxadiazaperhidroína, 1,2,5-oxadiazaperhidroína, 1,3,4-tiadiazaperhidroína, 1,3,5-tiadiazaperhidroína, 1,2,5-tiadiazaperhidroína, 1,3,4-oxadiazaperhidroína, 1,4,3-oxatiazaperhidroína, 1,4,2-oxatiazaperhidroína, 1,4,5,6-tetrahidropiridazina, 1,2,3,4-tetrahidropiridazina, 30 1,2,3,6-tetrahidropiridazina, 1,2,5,6-tetrahidropirimidina, 1,2,3,4-tetrahidropirimidina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 1,2,3,6-tetrahidropirazina, 1,2,3,4-tetrahidropirazina, 5,6-dihidro-4H-[1,2]oxazina,
    5,6-dihidro-2H-[1,2]oxazina, 3,6-dihidro-2H-[1,2]oxazina, 3,4-dihidro-2H-[1,2]oxazina, 5,6-dihidro-4H-[1,2]tiazina, 5,6-dihidro-2H-[1,2]tiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,2]tiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,2]tiazina, 5,6-dihidro-2H-[1,3]oxazina, 5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazina, 3,6-dihidro-2H-[1,3]oxazina, 5 3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazina, 3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazina, 3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazina, 5,6-dihidro-2H-[1,3]tiazina, 5,6-dihidro-4H-[1,3]tiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,3]tiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,3]tiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,4]tiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,4]tiazina, 1,2,3,6-tetrahidro-10 [1,2,4]triazina, 1,2,3,4-tetrahidro[1,2,4]triazina, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,3,5]triazina, 2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina, 1,4,5,6-tetrahidro-[1,2,4]triazina, 5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazina, 5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazina, 5,6-dihidro-[1,4,2]ditiazina, 2,3-dihidro-15 [1,4,2]dioxazina, 3,4-dihidro-2H-[1,3,4]oxadiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,3,4]oxadiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,3,5]oxadiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,3,5]oxadiazina, 5,6-dihidro-2H-[1,2,5]oxadiazina, 5,6-dihidro-4H-[1,2,5]oxadiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,3,4]tiadiazina, 3,6-20 dihidro-2H-[1,3,4]tiadiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,3,5]tiadiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,3,5]tiadiazina, 5,6-dihidro-2H-[1,2,5]tiadiazina, 5,6-dihidro-4H-[1,2,5]tiadiazina, 5,6-dihidro-2H[1,2,3]oxadiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,2,5]oxadiazina, 5,6-dihidro-4H-25 [1,3,4]oxadiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,2,5]oxadiazina, 5,6-dihidro-2H-[1,2,3]tiadiazina, 3,6-dihidro-2H-[1,2,5]tiadiazina, 5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazina, 3,4-dihidro-2H-[1,2,5]tiadiazina, 5,6-dihidro-[1,4,3]oxatiazina, 5,6-dihidro-[1,4,2]oxatiazina, 2,3-30 dihidro[1,4,3]oxatiazina, 2,3-dihidro-[1,4,2]oxatiazina, 4,5-dihidropiridina, 1,6-dihidropiridina, 5,6-dihidropiridina, 2H-pirano, 2H-tiopirano, 3,6-dihidropiridina, 2,3-dihidropiridazina, 2,5-
    dihidropiridazina, 4,5-dihidropiridazina, 1,2-dihidropiridazina, 2,3-dihidropirimidina, 2,5-dihidropirimidina, 5,6-dihidropirimidina, 3,6-dihidropirimidina, 4,5-dihidropirazina, 5,6-dihidropirazina, 3,6-dihidropirazina, 4,5-dihidropirazina, 5 1,4-dihidropirazina, 1,4-ditiopirano, 1,4-dioxina, 2H-1,2-oxazina, 6H-1,2-oxazina, 4H-1,2-oxazina, 2H-1,3-oxazina, 4H-1,3-oxazina, 6H-1,3-oxazina, 2H-1,4-oxazina, 4H-1,4-oxazina, 2H-1,3-tiazina, 2H-1,4-tiazina, 4H-1,2-tiazina, 6H-1,3-tiazina, 4H-1,4-tiazina, 2H-1,2-tiazina, 6H-1,2-10 tiazina, 1,4-oxatiopirano, 2H,5H-1,2,3-triazina, 1H,4H-1,2,3-triazina, 4,5-dihidro-1,2,3-triazina, 1H,6H-1,2,3-triazina, 1,2-dihidro-1,2,3-triazina, 2,3-dihidro-1,2,4-triazina, 3H,6H-1,2,4-triazina, 1H,6H-1,2,4-triazina, 3,4-dihidro-1,2,4-triazina, 1H,4H-1,2,4-triazina, 5,6-dihidro-15 1,2,4-triazina, 4,5-dihidro-1,2,4-triazina, 2H,5H-1,2,4-triazina, 1,2-dihidro-1,2,4-triazina, 1H,4H-1,3,5-triazina, 1,2-dihidro-1,3,5-triazina, 1,4,2-ditiazina, 1,4,2-dioxazina, 2H-1,3,4-oxadiazina, 2H-1,3,5-oxadiazina, 6H-1,2,5-oxadiazina, 4H-1,3,4-oxadiazina, 4H-1,3,5-20 oxadiazina, 4H-1,2,5-oxadiazina, 2H-1,3,5-tiadiazina, 6H-1,2,5-tiadiazina, 4H-1,3,4-tiadiazina, 4H-1,3,5-tiadiazina, 4H-1,2,5-tiadiazina, 2H-1,3,4-tiadiazina, 6H-1,3,4-tiadiazina, 6H-1,3,4-oxadiazina y 1,4,2-oxatiazina, en el que el heterociclo está opcionalmente condensado de 25 manera vecinal con un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1 ó 2 átomos seleccionados independientemente de N, O y S;
    Rc es independientemente, en cada caso, fenilo sustituido con 0, 1 ó 2 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-30 4, haloalquilo C1-3, -ORa y -NRaRa; o Rc es un heterociclo de anillos de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en el que no más de 2 de
    los miembros del anillo son O o S, en el que el heterociclo está opcionalmente condensado con un anillo de fenilo, y los átomos de carbono del heterociclo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo, en el que el heterociclo o anillo de fenilo condensado está sustituido 5 con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-3, -ORa y -NRaRa;
    Rd es hidrógeno o -CH3;
    Re es, independientemente, en cada caso, alquilo C1-9 sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados 10 de halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -15 N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y –NRa-alquil C2-6-ORa; y en el que el alquilo C1-9 está adicionalmente sustituido con 0 ó 1 grupo seleccionado independientemente de Rg; 20
    Rf es, independientemente, en cada caso, Re o H; y
    Rg es, independientemente, en cada caso, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea mayor 25 de 2, en el que los átomos de carbono del anillo están sustituidos con 0 ó 1 grupo oxo;
    n es independientemente, en cada caso 0, 1 ó 2.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
    R7 es alquilo C3-5 o haloalquilo C1-2; y 30
    R10 y R11 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, siempre que la combinación de átomos de O y S no sea mayor de 2, en el
    que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -5 S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y –NRf-alquil C2-6-ORf; o, alternativamente, R11 y R12 juntos forman un puente -R11-10 R12- seleccionado de –O-C-C—O-, -N-C-C-C- y -N=C-C=C-, en el que el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =O, Re, halógeno, ciano, nitro, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-15 6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf y -NRf-alquil C2-6-ORf. 20
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R7 es alquilo C3-5 o haloalquilo C1-2.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R11 y R12 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados de O, N y S siendo los 25 átomos restantes carbono, en el que el puente está sustituido con Re, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=O)Re, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, 30 -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf o –NRf-alquil C2-6-ORf.
  5. 5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R11 y R12 juntos son un puente de 3 átomos saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomos seleccionados de O, N y S siendo los átomos restantes carbono, en el que el puente está sustituido con -C(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NRaRf, -5 C(=NRa)NRaRf, -OC(=O)NRaRf, -OC(=O)N(Rf)S(=O)2Re, -O-alquil C2-6-NRaRf, -O-alquil C2-6-ORf, -SRf, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)2NRaRf, -S(=O)2N(Rf)C(=O)Re, -S(=O)2N(Rf)C(=O)ORe, -S(=O)2N(Rf)C(=O)NRaRf, -NRaRf, -N(Rf)C(=O)Re, -N(Rf)C(=O)ORe, -N(Rf)C(=O)NRaRf, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N(Rf)S(=O)2Re, -10 N(Rf)S(=O)2NRaRf, -NRf-alquil C2-6-NRaRf o –NRf-alquil C2-6-ORf.
  6. 6. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: (1H-benzoimidazol-4-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    (1H-benzotriazol-5-il)-[6-(4-15 trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    (1H-indazol-5-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    (1H-indol-4-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina; 20
    (1H-indol-5-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    (1H-indol-6-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    (1H-indol-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil]pirimidin-4-25 il)amina;
    (1-metil-1H-benzoimidazol-4-il)-[6-(4-trifluorometil)fenil)pirimidin-4-il]amina;
    (2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-(6-fenilpirimidin-4-il)amina; 30
    (2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    (2,3-dimetil-1H-indol-7-il)-[6-(4-(trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    (2-cloroquinolin-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    (2-cloroquinolin-8-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    (2-metoxiquinolin-7-il)-[6-(4-5 trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    (2-metil-1H-benzoimidazol-4-il)-[6-(4-trifluorometil)fenil)pirimidin-4-il]amina;
    diclorhidrato de (2-metilaminoquinolin-7-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina; 10
    (2-metilbenzotiazol-5-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    (2R)-{6-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-2H,3H-benzo[1,4]dioxin-2-il}metanol;
    (3H-benzotriazol-5-il)-[6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-15 il]amina;
    (3-metilbenzo[d]isotiazol-5-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    (5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina; 20
    clorhidrato de [(2-morfolin-4-il)quinolin-7-il]-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    [6-(2-amino-4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]benzotiazol-6-ilamina;
    [6-(4-terc-butilfenil)-2-cloropirimidin-4-il]-(2,3-25 dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amina;
    [6-(4-terc-butilfenil)-2-metilpirimidin-4-il]-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amina;
    [6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]-(1H-indol-4-il)amina; 30
    [6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]-(1H-indol-5-il)amina;
    [6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]-(1H-indol-6-il)amina;
    [6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amina;
    [6-(4-terc-butilfenilpirimidin-4-il]quinolin-3-ilamina;
    {1’-acetilespiro[ciclopropano-1,3’-indolin-6’-il]}-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina; 5
    {7-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-1H-indol-2-il}metanol;
    {espiro[ciclopropano-1,3’-indolin-6’-il]}-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    1-{3,3-dimetil-6-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-10 ilamino]-2,3-dihidroindol-1-il}etanona;
    2-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]quinolin-8-ol;
    3,4-dihidro-7-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-1H-quinolin-2-ona; 15
    clorhidrato de 4-metil-7-{[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amino}quinolin-2-ol;
    7-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]quinolin-2-ol;
    7-[6-(4-trifluorometilfenil]pirimidin-4-ilamino]-1,3-20 dihidroindol-2-ona;
    benzotiazol-5-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    benzotiazol-6-il-[6-(2-ciclohexilmetilamino-4-trifluorometilfenil)-pirimidin-4-il]amina; 25
    benzotiazol-6-il-[6-(4-terc-butilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    benzotiazol-6-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    N-{4-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]-1H-30 benzoimidazol-2-il}acetamida;
    N-{4-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilamino]benzotiazol-2-il}acetamida;
    N4-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2,4-diamina;
    N4-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]benzotiazol-2,4-diamina;
    clorhidrato de N4-benzotiazol-6-il-6-(4-terc-5 butilfenil)pirimidina-2,4-diamina;
    N7-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]quinolina-2,7-diamina;
    N8-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]quinolina-2,8-diamina; 10
    quinolin-3-il-(6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    quinolin-5-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina;
    quinolin-6-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-15 il]amina;
    quinolin-8-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina; y
    quinolil-7-il-[6-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-4-il]amina. 20
  7. 7. Método de preparación de compuesto según la reivindicación 1, que comprende la etapa de:
    hacer reaccionar con R4NH2 para formar
  8. 8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según 25 la reivindicación 1 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, 30 cefalea general, migraña, cefalea histamínica, síndromes vasculares mixtos y no vasculares, cefalea tensional,
    inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios oculares, trastornos inflamatorios de la vejiga o de vejiga inestable, psoriasis, afecciones de la piel con componentes 5 inflamatorios, estados inflamatorios crónicos, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido por el sistema simpático, síndromes de desaferentación, asma, 10 daño o disfunción del tejido epitelial, herpes simple, alteraciones de la motilidad visceral en las regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales 15 generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes, crecimiento del cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga en un mamífero. 20
  10. 10. Uso de un compuesto según la reivindicación 2, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo, inflamatorio y neuropático en un mamífero.
  11. 11. Uso de un compuesto según la reivindicación 6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del 25 dolor agudo, inflamatorio y neuropático en un mamífero.
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