ES2355738T3 - Inhibidores de jnk. - Google Patents

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ES2355738T3
ES2355738T3 ES06254089T ES06254089T ES2355738T3 ES 2355738 T3 ES2355738 T3 ES 2355738T3 ES 06254089 T ES06254089 T ES 06254089T ES 06254089 T ES06254089 T ES 06254089T ES 2355738 T3 ES2355738 T3 ES 2355738T3
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Afzal Khan
Darren P. Medland
Gurpreet S. Bhatia
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en la que X es O, S, C(R4)2, SO, SO2, NR3, NR3-C(O)- o NR3-C(O)-O; R1 es hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo C3-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, o heterociclilo C3-10; estando dicho grupo R1 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-6, alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-10, halo, hidroxi, oxo, CO2R5, arilo C3-10, heterociclilo C3-10, alquilo C1-6arilo C3-10, NR6 2 y en la que el grupo heterociclilo C3-10 puede estar sustituido opcionalmente además con alquilo C1-6; y R2 es un heterociclilo de 3-10 miembros; estando dicho grupo R2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-6, CO2H heterociclilo C3-10, COheterociclilo C3-10, alquilo C1-6 heterociclilo C3-10, y en la que el grupo heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente además con un grupo alquilo C1-6; en la que R3 es hidrógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; y R6 es hidrógeno o alquilo C1-6.

Description

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a su uso en la inhibición de quinasas c-Jun N-terminal, a su uso en medicina y particularmente en la prevención y/o tratamiento de trastornos neurodegenerativos relacionados con la apoptosis y/o la inflamación. La invención también proporciona procesos para la fabricación de dichos compuestos, composiciones que los contienen y procesos para la fabricación de dichas composiciones. 5
Las quinasas c-Jun N-terminal (referidas de aquí en adelante como "JNK") son miembros de la familia de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK). JNK están implicadas en la respuesta a varios estímulos, incluyendo citoquinas proinflamatorias y estrés medioambiental. JNK, y JNK3 en particular, juegan un papel importante durante la muerte apoptótica de las células y por lo tanto se han implicado en varios trastornos incluyendo ictus, daño cerebral traumático y otras enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de 10 Alzheimer y otras. Como la actividad de JNK es un regulador fisiológico de la actividad transcripcional AP-1, se espera que los inhibidores de JNK reduzcan la respuesta inflamatoria.
La apoptosis es una forma de muerte celular en la que la célula participa activamente en su propia destrucción en un proceso que implica una serie característica de cambios bioquímicos y morfológicos, que están regulados por genes de muerte celular específicos. La muerte celular apoptótica es un proceso que se ha observado en el sistema 15 nervioso en desarrollo de los mamíferos. En ratones, la inactivación por recombinación homóloga de genes que codifican proteínas que estimulan la apoptosis, tales como la proteína caspasa-3 o Bax, evita la muerte de células neuronales en desarrollo. La destrucción de genes que codifican supresores de la muerte celular tales como BcI-x, da lugar a una muerte de células neuronales incrementada. Existen evidencias crecientes de que la apoptosis juega un papel importante en la patología de enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Por ejemplo, en ratones 20 transgénicos que sobreexpresan la proteína anti-apoptótica BcI-2 en el sistema nervioso hay una disminución en el volumen de infarto después de una isquemia cerebral. De manera similar, la inyección del inhibidor de caspasa BAF reduce la muerte de células neuronales después de hipoxia/isquemia en ratas neonatales. Otro ejemplo es la atrofia muscular espinal (una enfermedad neuronal motora) en la que la pérdida de mutaciones de función en el gen SMN está asociada con la enfermedad. Datos recientes han mostrado que la proteína SMN de tipo salvaje se une a Bcl-2 y 25 coopera con ella para inhibir la apoptosis. Estos resultados sugieren que los inhibidores de la apoptosis neuronal podrían ser beneficiosos en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas humanas. Existen evidencias crecientes de que la apoptosis neuronal es una característica patológica importante del ictus, daño cerebral traumático y otras enfermedades neurodegenerativas. Por lo tanto, la farmacoterapia usando inhibidores de la apoptosis neuronal puede proporcionar un beneficio terapéutico en las condiciones neurodegenerativas. 30
Varios grupos han estudiado los mecanismos de la muerte de células neuronales usando sistemas de cultivo celular in vitro y los resultados sugieren que en algunos sistemas el factor de transcripción c-Jun se activa por la eliminación de señales de supervivencia y estimula la muerte celular.
Los anticuerpos específicos para c-Jun protegieron a neuronas simpáticas de ratas sin NGF frente a la apoptosis. Se ha demostrado una neuroprotección análoga debida a la expresión de un mutante negativo dominante c-35 Jun, mientras que la sobreexpresión de la proteína c-Jun de tipo salvaje fue suficiente para inducir la apoptosis en presencia de NGF. Estus y colaboradores mostraron recientemente que ocurre un incremento en los niveles del ARN de c-Jun en neuronas corticales que sufren apoptosis después de tratamiento con péptido -amiloide. También se ha mostrado que se requiere c-Jun para la apoptosis en neuronas de los gránulos cerebelares desprovistas de señales de supervivencia. 40
c-Jun se activa por JNK, que fosforilan su dominio de activación transcripcional. En los seres humanos hay tres genes JNK: JNK1, JNK2 y JNK3. Los ARN que codifican JNK1 y JNK2 se expresan en muchos tejidos, incluyendo el cerebro, pero JNK3 está restringida al sistema nervioso y en un nivel menor el corazón y los testículos.
JNK se activan fuertemente en respuestas celulares a varios estrés tales como radiación UV, choque térmico, choque osmótico, agentes que dañan el ADN, y citoquinas proinflamatorias tales como TNF, IL-1 y otras. Los 45 reguladores más arriba de la vía de JNK incluyen quinasas tales como SEK1, MKK7 y MEKK1. Existe evidencia de que la actividad quinasa Jun se requiere para la apoptosis neuronal in vitro. La sobreexpresión de MEKK1 en neuronas simpáticas incrementó los niveles de proteína c-Jun y la fosforilación e indujo la apoptosis en presencia de NGF lo que indica que la activación de la vía de la quinasa Jun puede desencadenar la muerte de células neuronales. Se ha mostrado que la vía de la quinasa Jun es necesaria para la muerte de células PC12 diferenciadas desprovistas de NGF. 50 Además, el compuesto CEP-1347, que inhibe la vía c-Jun (más arriba de la quinasa Jun) protege a las neuronas motoras frente a la muerte celular inducida por la eliminación del factor de supervivencia.
En ratones homocigotos con inactivación génica de JNK3 (-/-), las convulsiones epilépticas y la muerte de neuronas CA3 del hipocampo inducidas por inyección de ácido kaínico se bloquearon. Esto indica que JNK3 está implicada en determinadas formas de muerte de células neuronales in vivo. También es un componente crítico de la 55 excitoxicidad mediada por GluR6. Además, los ratones JNK3 (-/-) parece que se desarrollan normalmente y que son viables lo que sugiere que JNK3 no es esencial para el desarrollo o viabilidad.
La fuerte inmunoreactividad nuclear de JNK3 en las neuronas CA1 cerebrales de pacientes con hipoxia aguda sugiere que JNK3 está implicada en la neurodegeneración relacionada con hipoxia. La hipoxia transitoria también puede desencadenar la apoptosis a través de la vía de señalización JNK en las neuronas cerebrales en desarrollo.
Además, la inmunoreactividad de JNK3 se colocaliza con las neuronas afectadas por la enfermedad de Alzheimer. Además, JNK3 está relacionada con la patología neurofibrilar de la enfermedad de Alzheimer. En particular, 5 JNK3 induce una fuerte fosforilación de la proteína precursora del amiloide (APP) afectando así su metabolismo en el estado patológico.
Los presentes inventores han proporcionado compuestos, que son inhibidores de las quinasas c-Jun N-terminal.
El primer aspecto de la invención se refiere por lo tanto a un compuesto de fórmula (I) como se ilustra a 10 continuación:
en la que X es O, S, C(R4)2, SO, SO2, NR3, NR3-C(O)- o NR3-C(O)-O;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo C3-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, o heterociclilo C3-10; 15
estando dicho grupo R1 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-6, alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-10, halo, hidroxi, oxo, CO2R5, arilo C3-10, heterociclilo C3-10, alquilo C1-6arilo C3-10, NR62 y en la que el grupo heterociclilo C3-10 puede estar sustituido opcionalmente además con alquilo C1-6;
y R2 es un heterociclilo de 3-10 miembros;
estando dicho grupo R2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-6, CO2H heterociclilo C3-10, CO-20 heterociclilo C3-10, alquilo C1-6 heterociclilo C3-10, y en la que el grupo heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente además con un grupo alquilo C1-6;
en la que R3 es hidrógeno o alquilo C1-6;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-6;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; y 25
R6 es hidrógeno o alquilo C1-6.
y las sales farmacéuticamente aceptables, y otros derivados biohidrolizables farmacéuticamente aceptables de éstos, incluyendo ésteres, amidas, carbamatos, carbonatos, ureidas, solvatos, hidratos, reactivos de afinidad o profármacos de éstos.
R1 es preferiblemente un grupo alquilo no ramificado que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, un grupo 30 alquenilo o alquinilo no ramificado que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo C5 o C6 o un arilo C3-10. R1 puede ser un grupo arilo o heterociclilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros, preferiblemente un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente en el que el grupo arilo o heterociclilo está fusionado opcionalmente con uno o más anillos no saturados. El grupo R1 está sustituido preferiblemente con uno o más de alquilo C1-6 o un grupo halo. Cuando R1 está sustituido con un grupo heterociclilo C3-10, el grupo heterociclilo C3-10 es 35 preferiblemente un grupo
en el que el grupo R8 es un grupo alquilo o alquenilo C4 o C5, preferiblemente un grupo alquilo que, con el átomo de nitrógeno, forma un anillo de cinco o seis miembros. El grupo alquilo o alquenilo de R8 puede estar interrumpido opcionalmente con uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o NR9 en el que R9 es hidrógeno o un 40 grupo alquilo C1-6, preferiblemente metilo o etilo. El grupo alquilo o alquenilo y/o los heteroátomos pueden estar sustituidos con alquilo C1-6. El grupo heterociclilo es preferiblemente no saturado y es preferiblemente uno o más de piperidina, morfolina y piperacina sustituido opcionalmente en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo C1-6.
R1 se selecciona preferiblemente de fenilo, acridina, bencimidazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, ciclohexil furano, imidazol, indol, indolina, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isoxazol, isotiazol, morfolina, naftalina, oxazol, fenacina, fenotiacina, fenoxacina, piperacina, piperidina, pirazol, piridacina, piridina, pìrrol, quinolina, quinolicina, tetrahidrofurano, tetracina, tetrazol, tiofeno, tiazol, tiomorfolina, tianaftaleno, tiopirano, triacina, triazol o tritiano sustituido opcionalmente. 5
Más preferiblemente, R1 es fenilo o fenilo sustituido opcionalmente.
Como se ha discutido anteriormente, R1 puede estar sustituido opcionalmente en cualquier posición en el arilo, heterociclilo o el anillo fusionado opcionalmente.
La sustitución puede ocurrir en las posiciones orto, meta o para respecto al anillo de piridina. Cuando R1 es un anillo de seis miembros, la sustitución está preferiblemente en las posiciones orto y/o para, más preferiblemente en la 10 posición para.
Cuando R1 es un anillo de cinco miembros, el grupo arilo está sustituido preferiblemente en la posición orto o para. R1 está sustituido preferiblemente en la posición orto o para con uno o más de halógeno o alquilo C1-4.
R2 es preferiblemente un heterociclo de 5 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N. R2 puede estar sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6, CO2H, heterociclilo C3-8, alquilo C1-15 6heterociclilo C3-8, o CO-heterociclilo C3-8. En particular, uno o más de dichos heteroátomos en R2 puede estar sustituido opcionalmente con alquilo C1-6.
El grupo R2 puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. En particular, la sustitución opcional puede ocurrir en uno o más de O, S o N en el heterociclo. El grupo R2 puede estar sustituido con un grupo CONR7R7, en el que cada R7 puede ser independientemente un grupo alquilo C1-6, 20 preferiblemente metilo o etilo. Alternativamente, el grupo R2 puede estar sustituido con un grupo
en el que R7 es un grupo alquilo o alquenilo C4 o C5, preferiblemente un grupo alquilo, que con el átomo de nitrógeno, forma un anillo de cinco o seis miembros. El grupo alquilo o alquenilo de R8 puede estar interrumpido opcionalmente con uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o NR10 en el que R10 es hidrógeno o un grupo 25 alquilo C1-6, preferiblemente metilo o etilo. El grupo alquilo o alquenilo y/o los heteroátomos pueden estar sustituidos con alquilo C1-6. El grupo heterociclilo es preferiblemente no saturado y es uno o más de piperidina, morfolina y piperacina sustituido opcionalmente en cualquier átomo de nitrógeno disponible con un grupo alquilo C1-6.
Más preferiblemente, R2 es un heterociclo de 5 miembros que comprende dos o más heteroátomos seleccionados de O, S o N. R2 puede ser un heterociclo de 5 miembros seleccionado de furano, imidazol, imidazolina, 30 imidazolidina, isoxazol, isotiazol, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, pirrol, tetrahidrofurano, tetrazol, tiofeno, tiadiacina, tiazol o triazol.
X se selecciona de O, S, C(R4)2, SO, SO2, NR3, NR3-C(O) o NR3-C(O)-O, en el que R3 es preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-4, más preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono y R4 es preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-4, más preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono. 35
Preferiblemente X es O, S, CH2, SO, SO2, NH, NH-C(O)- o NH-C(O)-O.
En particular, el primer aspecto de la invención incluye un compuesto de fórmula II
en la que R1 es arilo C3-8 o alquilo C1-10 sustituido opcionalmente con uno o más de halo o CO2R5;
en la que R5 es hidrógeno o alquilo C1-6, 40
R3 es hidrógeno o alquilo C1-6,
y R2 es un heterociclilo de 3-8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6.
Preferiblemente, R1 es un alquilo ramificado que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
Para evitar cualquier duda, cuando un grupo como se ha definido anteriormente contiene dos o más radicales, por ejemplo, el radical R6 como por ejemplo en los grupos NR6R6, los dos o más radicales tales como R6 pueden ser el mismo o diferentes.
Para los propósitos de esta invención, alquilo se refiere tanto a radicales alquilo de cadena recta como 5 ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono y lo más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono incluyendo, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo. El radical alquilo puede tener 1, 2, 3, 4, 5, ,6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. El término cicloalquilo se refiere a radicales cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 4 a 8 átomos de carbono y lo más preferiblemente 5 a 6 átomos de carbono incluyendo, pero sin limitarse a, ciclopropilo, 10 ciclobutilo, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos o fusionados opcionalmente con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo. El radical cicloalquilo puede tener 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. El término cicloalquilo también engloba grupos cicloalquilo-alquilo, preferiblemente grupos cicloalquilo C4-8alquilo C1-6. Los ejemplos particulares de dichos grupos incluyen -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo. Haloalquilo se refiere a un radical alquilo que tiene preferiblemente 1 a 8 15 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, sustituido con uno o más átomos de haluro por ejemplo CH2CH2Br, CF3 o CCl3.
El término "alquenilo" significa un radical alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 6 átomos de carbono y lo más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono y que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono e incluye, pero sin limitarse a, etileno, n-propil-1-eno, n-propil-2-eno, isopropileno, etc. 20 El radical alquenilo puede tener 2, 3, 4, 5, 6, 7, ,8 , 9 ó 10 átomos de carbono. El término "cicloalquenilo" se refiere a radicales cicloalquenilo de 3-12 átomos de carbono, preferiblemente 4 a 8 átomos de carbono y lo más preferiblemente 5 a 6 átomos de carbono que tienen 1 a 6 dobles enlaces. Preferiblemente, el grupo cicloalquenilo tiene 1, 2 ó 3 dobles enlaces. Los grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitarse a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, -CH2-ciclopropenilo, -CH2-ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo. Los grupos cicloalquenilo pueden estar sustituidos o fusionados 25 opcionalmente con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo. El radical cicloalquenilo puede tener 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. El término cicloalquenilo también engloba grupos cicloalquenilo-alquilo o cicloalquenilo-alquenilo, preferiblemente cicloalquenilo C4-8-alquiloC1-6 o cicloalqueniloC4-8-alqueniloC2-6. El término "alquinilo" significa un radical alquinilo de cadena recta o ramificada de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 6 átomos de carbono y lo más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono y que contiene uno o más triples enlaces carbono-carbono e incluye, pero sin 30 limitarse a, etinilo, 2-metiletinilo, etc. El radical alquinilo puede tener 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono.
"Arilo" significa un hidrocarburo aromático de 3 a 10 miembros preferiblemente un sistema de anillo de 6 a 10 miembros que contiene un anillo o que está fusionado a uno o más anillos saturados o insaturados incluyendo, pero sin limitarse a, fenilo, naftilo, antracenilo o fenantracenilo.
"Heterociclilo" significa un sistema de anillo de 3 a 10 miembros preferiblemente un sistema de anillo de 6 a 10 35 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S e incluye heteroarilo. "Heteroarilo" significa un arilo aromático de 3 a 10 miembros preferiblemente un sistema de anillo de 6 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S y que contiene un anillo o que está fusionado con uno o más anillos saturados o insaturados. El sistema heterociclilo puede contener un anillo o puede estar fusionado con uno o más anillos saturados o insaturados; el heterociclilo puede estar completamente saturado, parcialmente saturado o insaturado e 40 incluye, pero sin limitarse a, ciclohexilo, fenilo, acridina, bencimidazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, carbazol, cinolina, dioxina, dioxano, dioxolano, ditiano, ditiacina, ditiazol, ditiolano, furano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, indol, indolina, indolicina, indazol, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isoxazol, isotiazol, morfolina, naftiridina, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, oxacina, oxadiacina, fenacina, fenotiacina, fenoxacina, ftalacina, piperacina, piperidina, pteridina, purina, pirano, piracina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridacina, piridina, 45 pirimidina, pirrol, pirrolidina, pirrolina, quinolina, quinoxalina, quinazolina, quinolicina, tetrahidrofurano, tetracina, tetrazol, tiofeno, tiadiacina, tiadiazol, tiatriazol, tiacina, tiazol, tiomorfolina, tianaftaleno, tiopirano, triacina, triazol y tritiano.
Halógeno significa F, Cl, Br o I, preferiblemente F.
Los compuestos representativos según el primer aspecto de la invención se ilustran a continuación;
Los compuestos del primer aspecto pueden proporcionarse como una sal, preferiblemente como una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula (I). Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos incluyen aquellas obtenidas de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido 5 salicílico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y sulfúrico y semejantes, proporcionando metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, hidrocloruro y sulfato, y semejantes, respectivamente o aquellas obtenidas de bases tales como bases orgánicas e inorgánicas. Los ejemplos de bases inorgánicas adecuadas para la formación de sales de compuestos para esta invención incluyen hidróxidos, carbonatos, y bicarbonatos de amoniaco, litio, sodio, 10 calcio, potasio, aluminio, hierro, magnesio, cinc y semejantes. Las sales también pueden formarse con bases orgánicas adecuadas. Dichas bases adecuadas para la formación de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con compuestos de la presente invención incluyen bases orgánicas, que no son tóxicas y son lo suficientemente fuertes para formar sales. Dichas bases orgánicas son ya muy conocidas en la técnica y pueden incluir aminoácidos tales como arginina y lisina, mono, di, o trihidroxialquilaminas tales como mono, di y trietanolamina, colina, mono, di y 15 trialquilaminas, tales como metilamina, dimetilamina y trimetilamina, guanidina; N-metilglucosamina; N-metilpiperacina; morfolina; etilendiamina; N-bencilfenetilamina; tris(hidroximetil) aminometano; y semejantes.
Las sales pueden prepararse de una manera convencional usando métodos muy conocidos en la técnica. Las sales de adición a ácidos de dichos compuestos básicos pueden prepararse disolviendo los compuestos en forma de base libre según el primer aspecto de la invención en una disolución acuosa o acuosa alcohólica u otros disolventes 20 adecuados que contienen el ácido requerido. Cuando un compuesto de la invención contiene una función ácido, puede prepararse una sal básica de dicho compuesto haciendo reaccionar dicho compuesto con una base adecuada. La sal ácida o básica puede separarse directamente o puede obtenerse concentrando la disolución, por ejemplo, por evaporación. Los compuestos de esta invención también pueden existir en formas solvatadas o hidratadas.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir 25 en formas racémicas y ópticamente activas. Los compuestos de la invención pueden existir en forma trans o cis. El primer aspecto de la invención engloba todos estos compuestos.
El compuesto de la invención puede existir en una o más formas cristalinas. La invención se refiere por lo tanto a una forma cristalina única de un compuesto de la invención o a una mezcla de una o más formas.
El segundo aspecto de la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto del primer aspecto de la invención. Los compuestos del primer aspecto de la invención pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la técnica para compuestos análogos, como se ilustra por los esquemas y procedimientos generales que aparecen a continuación y con referencia a los ejemplos.
En particular, el compuesto del primer aspecto puede proporcionarse por la introducción de un grupo X-R1 en 5 un compuesto de fórmula (X), en la que Y1 es un halógeno seleccionado de F, Cl, Br o I.
La introducción del grupo X-R1 puede estar catalizada por un catalizador tal como un catalizador de paladio o cobre, como se muestra en los ejemplos a continuación.
Alternativamente, el grupo X-R1 puede introducirse por la introducción inicial del grupo X, 10
seguida de la introducción del grupo R1
Alternativamente, un compuesto de la invención puede proporcionarse por la introducción del grupo R2 en un compuesto de fórmula (V) en la que Y2 es un halógeno o un metal. 15
El grupo R2 puede introducirse directamente en un compuesto de fórmula (XXXII)
por ejemplo en la que el grupo R2 se introduce como una cetona cíclica.
Los grupos R1, XR1 y/o R2 pueden introducirse en los compuestos de la invención como se ha discutido 20 anteriormente. Alternativamente, puede introducirse un resto precursor en los compuestos de la invención. El resto precursor puede someterse entonces a una o más conversiones para obtener R1, XR1 o R2. Los ejemplos de dichos restos precursores incluyen un éster borónico, CO2H, CN, C(NH)O-alquilo, COMe, COH, NH2, NH-NH2, CONH2, COCHN2, CO2-alquilo, CHNOH, COCH2N3, C(NH)O-alquilo, CSNH2, CONCS, CONHC(S)-NH2, y/o C(NH)NH2.
Un compuesto de fórmula (V) puede producirse a partir de un compuesto de fórmula (XXXII) por la adición de 25 un grupo Y2 como se ha definido anteriormente
El compuesto de fórmula (XXXII) puede producirse a partir de un compuesto de fórmula (III)
por la introducción de un grupo XR1. El compuesto de fórmula (XXXII) también puede producirse por la introducción del grupo X seguida de la introducción del grupo R1, o por la introducción de un precursor del grupo XR1 o 5 R1.
En los ejemplos se muestran procesos detallados para la producción de los compuestos del primer aspecto. Las condiciones de reacción mostradas para las reacciones específicas en los ejemplos pueden aplicarse a los esquemas de reacción generales mostrados anteriormente. La presente invención engloba los procesos para la producción de los compuestos del primer aspecto y los compuestos intermedios usados en los procesos. En particular, 10 el segundo aspecto de la invención proporciona compuestos de fórmula general (V), (X) y/o (XXXII) en los que los grupos R1, R2 y X son como se han definido para el primer aspecto de la invención.
El experto en la técnica apreciará que puede ser necesario proteger las distintas funcionalidades en los compuestos de la invención o los compuestos intermedios durante los procesos mostrados anteriormente. En particular, la funcionalidad NH en el azaindol puede requerir protección. La protección y desprotección de funcionalidades según 15 sea necesario, en particular la funcionalidad NH en el grupo azaindol, puede realizarse usando grupos protectores, métodos de protección y métodos de desprotección muy conocidos por el experto en la técnica y/o como se muestra en los ejemplos. La presente invención engloba procesos que usan compuestos intermedios protegidos e incluyen etapas de protección y desprotección. La invención engloba además compuestos intermedios protegidos usados en los procesos descritos anteriormente y con referencia a los ejemplos, en particular para versiones protegidas de los 20 compuestos de fórmula general (V), (X) y/o (XXXII).
El tercer aspecto de la invención proporciona una composición que comprende un compuesto según el primer aspecto de la invención en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La composición también puede comprender uno o más agentes activos adicionales, tales como agente antiinflamatorio (por ejemplo un inhibidor de p38, antagonista del receptor de glutamato, o un antagonista del canal de 25 calcio), antagonista del receptor de AMPA, un agente quimioterapéutico y/o un agente antiproliferativo.
Los vehículos y/o diluyentes adecuados son muy conocidos en la técnica e incluyen almidón, manitol, lactosa, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa (u otro azúcar), carbonato de magnesio, gelatina, aceite, alcohol, detergentes, emulsionantes o agua (preferiblemente estéril) de grado farmacéutico. La composición puede ser una preparación mezclada de una composición o puede ser una preparación combinada para 30 uso (incluyendo administración) simultáneo, separado o secuencial.
La composición según la invención para uso en las indicaciones mencionadas anteriormente puede administrarse por cualquier método conveniente, por ejemplo por administración oral (incluyendo inhalación), parenteral, mucosal (por ejemplo, bucal, sublingual, nasal), rectal o transdérmica y las composiciones adaptadas según esto.
Para la administración oral, la composición puede formularse como líquidos o sólidos, por ejemplo 35 disoluciones, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y pastillas.
Una formulación líquida consistirá generalmente en una suspensión o disolución del compuesto o sal fisiológicamente aceptable en uno o unos vehículos líquidos acuosos o no acuosos adecuados por ejemplo agua, etanol, glicerina, polietilen glicol o aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, conservante, saporífero o agente colorante. 40
Una composición en la forma de un comprimido puede prepararse usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticos adecuados usados habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa microcristalina.
Una composición en la forma de una cápsula puede prepararse usando procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, pueden prepararse polvos, gránulos o sedimentos que contienen el ingrediente activo usando 45
vehículos estándar y utilizarse entonces como relleno de una cápsula de gelatina dura; alternativamente, puede prepararse una dispersión o suspensión usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticos adecuados, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y la dispersión o suspensión utilizarse entonces como relleno de una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones para administración oral pueden diseñarse para proteger el ingrediente activo frente a la 5 degradación al pasar a través del tracto alimentario, por ejemplo por un recubrimiento externo de la formulación en un comprimido o cápsula.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una disolución o suspensión del compuesto o una sal fisiológicamente aceptable en un vehículo acuoso o no acuoso estéril o aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilen glicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la disolución 10 puede liofilizarse y reconstituirse con un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las composiciones para administración nasal u oral pueden formularse convenientemente como areosoles, gotas, geles y polvos Las formulaciones en aerosol comprenden típicamente una disolución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y se presentan habitualmente en cantidades únicas o multidosis en forma estéril en un contenedor sellado, que puede tomar la forma de un cartucho o 15 recarga para uso con un dispositivo atomizador. Alternativamente, el contenedor sellado puede ser un dispositivo de dispensación unitario tal como un inhalador nasal de dosis única o un dispensador en aerosol equipado con una válvula de medida, que se pretende que se deseche una vez que se han agotado los contenidos del contenedor. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador en aerosol, contendrá un propelente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tomar la forma de un atomizador en bomba. 20
Las composiciones adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, píldoras y pastillas, en las que el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto o gelatina y glicerina.
Las composiciones para administración rectal o vaginal están convenientemente en la forma de supositorios (que contienen una base de supositorio convencional tal como manteca de cacao), pesarios, anillos vaginales, espumas 25 o enemas.
Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen cremas, geles, parches e inyecciones incluyendo inyecciones en polvo.
Convenientemente, la composición está en forma de dosis unitaria tal como comprimido, cápsula o ampolla.
El cuarto aspecto de la invención proporciona un proceso para la fabricación de una composición según el 30 segundo aspecto de la invención. La fabricación puede realizarse por técnicas estándar muy conocidas en la técnica y comprende combinar un compuesto según el primer aspecto de la invención y el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales. La composición puede estar en cualquier forma incluyendo un comprimido, un líquido, una cápsula y un polvo o en la forma de un producto alimenticio, por ejemplo, un alimento funcional. En el último caso, el producto alimenticio en sí mismo puede actuar como el vehículo 35 farmacéuticamente aceptable.
El quinto aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto del primer aspecto, o una composición del tercer aspecto, para usarse en medicina.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de JNK, tal como JNK1, JNK2 o JNK3. En particular, los compuestos de la presente invención son inhibidores de JNK3. Preferiblemente, los compuestos de la presente 40 invención inhiben JNK3 selectivamente (es decir, los compuestos de la invención muestran preferiblemente una mayor actividad frente a JNK3 que frente a JNK1 y 2). Para el propósito de esta invención, un inhibidor es cualquier compuesto que reduce o evita la actividad de la enzima JNK.
Los compuestos son por lo tanto útiles para condiciones para las que es beneficiosa la inhibición de la actividad JNK. Así, preferiblemente, este aspecto proporciona un compuesto del primer aspecto, o una composición del 45 segundo aspecto de la presente invención, para la prevención o tratamiento de un trastorno mediado por JNK. Los compuestos del primer aspecto de la invención pueden usarse así para la inhibición de JNK, más preferiblemente para la inhibición de JNK3.
Un "trastorno mediado por JNK" es cualquier enfermedad o condición perjudicial en la que JNK juega un papel. Los ejemplos incluyen trastornos neurodegenerativos (incluyendo demencia), enfermedad inflamatoria, un trastorno de 50 la apoptosis (es decir, un trastorno ligado a la apoptosis) particularmente apoptosis neuronal, enfermedad autoinmune, trastorno destructor del hueso, trastorno proliferativo, cáncer, enfermedad infecciosa, alergia, daño por isquemia reperfusión, ataque al corazón, trastorno angiogénico, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca, agregación de plaquetas inducida por trombina y una condición de prostaglandina endoperoxidasa sintasa 2 (es decir, cualquier condición asociada con la prostaglandina endoperoxidasa sintasa 2). Los compuestos de la presente 55 invención pueden usarse para cualquiera de estos trastornos mediados por JNK.
Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para la prevención o tratamiento de un trastorno neurodegenerativo. En particular, el trastorno neurodegenerativo es un trastorno neurodegenerativo de apoptosis y/o un trastorno neurodegenerativo de inflamación (es decir, el trastorno neurodegenerativo resulta de apoptosis y/o inflamación). Los ejemplos de trastornos neurodegenerativos son: demencia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; Esclerosis Lateral Amiotrófica; enfermedad de Huntington; corea senil; corea de Sydenham; 5 hipoglucemia; trauma de cabeza y médula espinal incluyendo daño de cabeza traumático; dolor agudo y crónico; epilepsia y convulsiones; demencia olivopontocerebelar; muerte de células neuronales; neurodegeneración relacionada con hipoxia; hipoxia aguda; toxicidad por glutamato incluyendo neurotoxicidad por glutamato; isquemia cerebral; demencia en un paciente con meningitis y/o demencia en un paciente con neurosis; demencia cerebrovascular; o demencia en un paciente infectado con VIH. 10
El trastorno neurodegenerativo puede ser una neuropatía periférica, incluyendo mononeuropatía, mononeuropatía múltiple o polineuropatía. Los ejemplos de neuropatía periférica pueden encontrarse en la diabetes mellitus, enfermedad de Lyme o uremia; neuropatía periférica por ejemplo neuropatía periférica causada por un agente tóxico; enfermedad desmielinizante tal como polineuropatía inflamatoria aguda o crónica, leucodistrofias, o síndrome de Guillain-Barré; mononeuropatía múltiple secundaria a un trastorno vascular de colágeno (por ejemplo poliarteritis 15 nodosa, SLE, síndrome de Sjögren); mononeuropatía múltiple secundaria a sarcoidosis; mononeuropatía múltiple secundaria a una enfermedad metabólica (por ejemplo, diabetes o amiloidosis); o mononeuropatía múltiple secundaria a una enfermedad infecciosa (por ejemplo, enfermedad de Lyme o infección por VIH).
Los compuestos de la invención también pueden usarse para prevenir o tratar trastornos que resultan de inflamación. Estos incluyen, por ejemplo, trastorno inflamatorio del intestino delgado, bronquitis, asma, pancreatitis 20 aguda, pancreatitis crónica, alergias de varios tipos, y posiblemente enfermedad de Alzheimer. Las enfermedades autoinmunes que también pueden tratarse o prevenirse con los compuestos de la presente invención incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis o 25 enfermedad de injerto frente a anfitrión.
Un compuesto de la presente invención puede administrarse simultáneamente, posteriormente o secuencialmente con uno o más agentes activos adicionales, tales como agente antiinflamatorio, por ejemplo inhibidor de p38, antagonista del receptor de AMPA, antagonista del receptor de glutamato, antagonista del canal de calcio, un agente quimioterapéutico o un agente antiproliferativo. Por ejemplo, para el tratamiento agudo, puede administrarse un 30 inhibidor de p38 a un paciente antes de la administración de un compuesto de la presente invención.
Los compuestos de la invención se administrarán normalmente en un régimen de dosificación diario (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y 2.000 mg, preferiblemente entre 30 mg y 1.000 mg, por ejemplo entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de entre 0,1 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0,1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de fórmula (I) o una sal 35 fisiológicamente aceptable de éste calculada como la base libre, administrándose el compuesto 1 a 4 veces al día. Adecuadamente, los compuestos se administrarán durante un periodo de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más.
El sexto aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto del primer aspecto en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un trastorno mediado por JNK. El medicamento 40 puede usarse para el tratamiento o prevención de cualquiera de los trastornos mediados por JNK listados anteriormente respecto al cuarto aspecto. De nuevo, el compuesto de la presente invención puede administrarse simultáneamente, posteriormente o secuencialmente con uno o más agentes activos adicionales, preferiblemente un inhibidor de p38 para el tratamiento agudo.
En el séptimo aspecto de la invención, se proporciona un ensayo para determinar la actividad de los 45 compuestos de la presente invención, que comprende proporcionar un sistema para ensayar la actividad y ensayar la actividad del compuesto. Preferiblemente, el ensayo es para la actividad inhibidora de JNK del compuesto, más preferiblemente es para la actividad inhibidora específica de JNK3 de los compuestos. Los compuestos de la invención pueden ensayarse in vitro, in silico o en un cultivo celular primario o una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen los ensayos que determinan la inhibición de la actividad quinasa o la actividad ATPasa de JNH activada. Alternativamente, 50 los ensayos in vitro pueden cuantificar la capacidad de un compuesto para unir JNK y puede medirse radiomarcando el compuesto antes de la unión y aislando el complejo inhibidor/JNK y determinando la cantidad de radiomarcaje unido o realizando un experimento de competición en el que se incuban los nuevos inhibidores con JNK unida a radioligandos conocidos. Un ejemplo de un ensayo, que puede usarse, es el Ensayo de Centelleo por Proximidad (SPA), preferiblemente usando ATP radiomarcado. Otro ejemplo es ELISA. En estos ensayos puede usarse cualquier tipo o 55 isoforma de JNK.
En el octavo aspecto, se proporciona un método para inhibir la actividad o función de una JNK, particularmente JNK3, método que comprende exponer una JNK a un compuesto o una composición del primer o segundo aspecto de la presente invención. El método puede realizarse en un modelo de investigación, in vitro o in silico.
Todas las características de cada uno de los aspectos se aplican a todos los demás aspectos mutatis mutandis.
La invención se ilustrará ahora con los ejemplos siguientes no limitativos.
EJEMPLOS
Métodos generales para la síntesis de los compuestos de la invención 5
Método 1
Se hace reaccionar 5-bromo-7-azaindol (III) (preparación descrita en WO2004/078757) con tiol R1-SH en presencia de catalizador de paladio tal como (PPh3)4Pd y una base tal como t-BuONa para rendir sulfuro (IV) (Migita et al. Bull. Chem. Soc. Jpn, 1980, 53, 1385; Kondo y Mitsudo Chem. Rev. 2000, 100, 3205). La reacción se realiza bajo atmósfera de nitrógeno a temperaturas elevadas tal como 80-1000C, por ejemplo llevando a reflujo una disolución de los 10 reactivos en etanol durante un tiempo largo tal como 12 a 24 h.
El sulfuro (IV) se convierte entonces en derivado 3-halo (V) por reacción con halógeno Y2 tal como yodo en presencia de una base fuerte, por ejemplo KOH en un disolvente apropiado tal como DMF por analogía con el protocolo desarrollado para indoles análogos por Bocchi y Palla (Synthesis 1982, 1096). La protección estándar de nitrógeno es 15 seguida de la instalación de R2 usando uno de los procesos descritos en los Métodos 11-24. La eliminación posterior del grupo protector rinde el compuesto (I) en el que X=S. Este compuesto puede oxidarse de manera estándar con un agente oxidante tal como por ejemplo peróxido de hidrógeno u Oxone® para proporcionar sulfóxido (I), X=S(O). La oxidación prolongada y/o el uso de un exceso de oxidante da lugar a la sulfona (I), X=SO2.
Método 2 20
El intermedio (IV) también puede prepararse a partir del bromuro protegido (VIII) (preparación descrita en WO2004/078757). El intercambio halógeno-metal seguido de la adición de azufre a la especie heteroarillitio y reacción posterior entre el tiolato y R1-Br rinde el sulfuro protegido (IX).
La desprotección de (IX) usando métodos conocidos en la técnica produce (IV), que puede convertirse en (I), 25 X=S, S(O), SO2 como se muestra en el Método 1.
Método 3
Alternativamente, el grupo C(5)-alquil(aril)tio puede introducirse después de que el sustituyente C(3) haya sido instalado. Esto puede conseguirse en un proceso de una etapa que da lugar al intermedio (VII) (Método 3a) usando el derivado 5-halo (X) (preparación descrita en WO2004/078756) y según el protocolo de Deng et al. (Synlett 2004, 7, 30 1254).
El intermedio (VII) también puede sintetizarse a partir de (X) en un proceso de dos etapas (Método 3b). El 5-halo-7-azaindol (X) se convierte en éster pinacol borónico (XI) usando el protocolo de boronación descrito en WO2004/078757. El éster borónico (XI) se hace reaccionar con el tiol apropiado según el método de Herradura et al. (Org. Lett. 2000, 2, 2019) para proporcionar (VII). La desprotección de (VII) como se ha descrito en el Método 1 rinde (I) 5 X=S.
Los compuestos (I) con X=O pueden prepararse usando los Métodos 4 y 5.
Método 4
El boronato (XI) puede convertirse en el derivado hidroxi relevante (XII) según un protocolo modificado desarrollado para ácidos borónicos por Simon et al. (J. Org. Chem. 2001, 66, 633). Implica actuar con disolución de 10 peróxido de hidrógeno en ácido acético en el éster borónico (XI) a temperatura ambiente. El derivado hidroxi (XII) así obtenido se puede hacer reaccionar con el ácido borónico R1-B(OH)2 para producir el éter (XIII).
Alternativamente, para los grupos R1 de tipo alquilo, el derivado hidroxi (XII) puede alquilarse con R1-Y (Y=halógeno) en condiciones básicas desarrollado por Engler et al. (J. Org. Chem. 1996, 61, 9297). La eliminación final 15 del grupo protector G en condiciones estándar rinde (I), X=O.
Método 5
La funcionalidad éter puede introducirse directamente en C(5) del sistema 7-azaindol usando 5-bromo-7-azaindol (III) y según el protocolo de Larraya et al. (Eur. J. Med. Chem. 2004, 39, 515). Esta reacción implica calentar una mezcla de (III), un alcóxido R1-OM´ (M´=metal tal como por ejemplo Na) y CuBr en un disolvente aprótico tal como 20 DMF.
Las transformaciones adicionales que dan lugar a (I), X=O son análogas a las mostradas en el Método 1.
Los compuestos (I) con X=C pueden prepararse usando el Método 6.
Método 6
Se ha reconocido en la bibliografía (Viaude et al. Tetrahedron, 1997, 53, 5159) que la introducción de X=CH2 5 en C(5) con un buen rendimiento es difícil ya que se observan productos de degradación y el rendimiento es sólo de aproximadamente 20%. Este rendimiento puede duplicarse o más usando una reacción de acoplamiento de Suzuki-Miaura estimulada por Ag(I) (Zou et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7213).
Esta reacción implica el derivado 7-azaindol (X), el ácido bencilborónico relevante R1-C(R4)2-B(OH)2, óxido de 10 plata, carbonato de potasio y un catalizador de paladio tal como Pd(dppf)Cl2. La reacción se realiza a temperatura elevada (aproximadamente 800C) durante un periodo de 6-18 horas. La desprotección final del producto (XVIII) rinde (I), X=CR4R4.
Los compuestos (I) con X=N pueden prepararse usando los Métodos 7-10.
Método 7 15
La formación de un enlace entre el nitrógeno (X=N) y el átomo de carbono C(5) del sistema 7-azaindol puede realizarse usando la reacción de acoplamiento de Chan-Lam que implica el ácido (hetero)aril borónico (Quach y Batey, Org. Lett. 2003, 5, 4397; Chan et al. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3863) y un sustrato que contiene NH, que está catalizada por sales de cobre (II), por ejemplo acetato de cobre (II).
Así, el boronato (XIX) (preparación descrita en WO2004/078757) puede convertirse en el derivado C(5)-N (XX). Las transformaciones adicionales análogas a las mostradas en el Método 1 dan lugar al inhibidor (I) con X=NR3-, NR3-C(O)- o NR3-C(O)O-.
Método 8 5
Otra alternativa es ofrecida por la metodología de Buchwald-Hartwig (Wolfe et al. Acc Chem. Res. 1998, 31, 805; Zim y Buchwald Org. Lett. 2003, 5, 2413) en la que pueden acoplarse haloarenos con aminas usando varios catalizadores de paladio tales como Pd(dba)2, PdCl2/P(o-tolil)3, etc.
En la reacción pueden usarse varias bases, por ejemplo tBuONa, K2CO3, Et3N, etc. La reacción se realiza 10 habitualmente a temperatura elevada, por ejemplo 60-1000C en un disolvente tal como tolueno.
Método 9
La síntesis directa de aril aminas primarias, que son útiles para la preparación de inhibidores (I) en los que X=NH-C(O)- o NH-C(O)O- se realizó por conversión directa de haluros de arilo en aminas primarias en condiciones suaves como han desarrollado Lang et al. (Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3251). 15
La amina primaria (XXIV) puede convertirse en (I), X=NHC(O)- o X=NHC(O)O- por desprotección de (XXIV) y acilación de (XXV) con un agente acilante adecuado tal como cloruro de ácido, anhídrido de ácido, o equivalente. En particular, cuando G es un grupo fenilsulfonilo, su eliminación ocurre espontáneamente antes de la etapa de acilación. Así, un experto en la técnica apreciará que la secuencia sintética real para preparar el compuesto (I) dependerá del tipo de grupo protector G usado. 5
Método 10
Otra ruta para introducir el enlace C(5)-N se basa en la reorganización de Curtius modificada usando el ácido carboxílico relevante y difenilfosforil azida (DPPA) (Shioiri et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203; Anquetin et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2773).
10
Esta reacción entre el ácido (XXVI), DPPA, t-BuOH y Et3N se realiza a temperatura elevada (reflujo). Este protocolo puede modificarse haciendo reaccionar un isocianato intermedio con t-BuOH en presencia de CuCl (Kapferer y Vasella Helv. Chim. Acta 2004, 87, 2764). La amina (XXV) puede acilarse como se ha mostrado en el Método 9.
Método 11
El sustituyente R2 puede introducirse usando una reacción apropiada de formación de enlace C-C catalizada 15 por paladio entre (XXVIII) y el ácido o éster borónico, estanano o silano R2-M apropiados (M=B, Sn, Si respectivamente) como se enseña en WO2004/78756.
Dicho método es particularmente adecuado para unir anillos R2 a través de un átomo de carbono endocíclico sp2, que está presente en anillos aromáticos, heteroaromáticos o parcialmente insaturados. 20
Muchos ácidos y ésteres borónicos R2-M (M=B) están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica (Li et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 5394-5397; Hall, Dennis G. (ed.) Boronic Acids. Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine, Wiley VCH, 2005). Los ácidos y ésteres borónicos parcialmente saturados preparados como enseñan Renaud y Ouellet (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7995) son intermedios particularmente útiles respecto a la instalación de anillos parcialmente saturados en C(3) del sistema 7-25 azaindol. Los estananos insaturados y (hetero)aromáticos están disponibles usando métodos conocidos (Pereyre et al. Tin in Organic Synthesis; Butterworth: Londres, 1987; Lee y Dai Tetrahedron 1997, 53, 859 y referencias en ésta; Smith et al. Chem. Rev. 2000, 100, 3257; Evans et al. J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 5921). Los procedimientos sintéticos para preparar siloxanos y silaciclobutanos R2-M (M=Si) se han descrito por Denmark y Choi (J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5821). 30
La reacción con R2-M (M=B) es una reacción de Suzuki que puede realizarse según Suzuki Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419 o Littke J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020.
Se apreciará que la reacción con R2-M (M=Sn) es una reacción de Stille, que puede realizarse según Stille Angew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; Mitchell Synthesis, 1992, 803, o Littke et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343. 35
La reacción con R2-M (M=Si) es una reacción de Hiyama que puede realizarse según Hatanaka et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 918, Hatanaka et al. Synlett, 1991, 845, Tamao et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6051 o Denmark et al. Org. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491.
Los catalizadores adecuados para el propósito de esta invención incluyen (PPh3)2PdCl2, (PPh3)4Pd, Pd(OAc)2, [PdCl(3-C3H5]2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2 (dba=dibencilidenacetona), Pd/P(t-Bu)3. Se han revisado varias condiciones de acoplamiento para heterociclos halogenados por Schröter et al. Tetrahedron 2005, 61, 2245. La formación de enlace C-C entre los sistemas (hetero)aromáticos también puede estar catalizada por catalizadores que contienen otros metales tales como cobre y níquel (Hassan et al. Chem. Rev. 2002, 102, 1359). 5
Método 12
La introducción de R2 mediante una reacción de formación de enlace C-C apropiada catalizada por paladio también puede realizarse de una manera inversa usando especies metaloorgánicas (XXX) y haluro o triflato R2-Y1 en condiciones similares a las usadas en el Método 11.
10
Mientras que los haluros R2-Y1 (Y1=I, Br, Cl) están disponibles comercialmente, los derivados relevantes R2-OTfl que contienen anillos parcialmente insaturados pueden prepararse a partir de cetonas (Comins y Dehghani Tetrahedron Letters 1992, 33, 6299).
Los métodos para la introducción de M=B, Sn, Si en la posición C(3) del sistema 7-azaindol se han descrito en WO2004078756 y por Alvarez et al. (Synthesis 1999, 4, 615). También se han descrito reacciones análogas en el 15 esqueleto indol para M=Sn por Amat et al. (J. Org. Chem. 994, 59, 19) y Hodson et al. (Tetrahedron 1994, 50, 1899), y para M=B por Kawasaki et al. (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994, 18, 2085) y Claridge et al. Tetrahedron 1997, 53, 4035.
Método 13
Los compuestos (XXXI) con anillos parcialmente saturados son accesibles usando los Métodos 11 y 12. Un 20 protocolo alternativo implica la reacción del 7-azaindol no protegido en N relevante (XXXII) con cetona cíclica en condiciones básicas como describen Fonquerna et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1165).
Esta reacción se realiza a temperatura elevada en presencia de base tal como KOH.
Método 14 25
La introducción de anillos saturados en C(3) del sistema de azaindol para producir (XXXIII) puede conseguirse por reducción catalítica de los compuestos (XXXI) que contienen anillos parcialmente saturados.
Este proceso puede realizarse en condiciones conocidas por los expertos en la técnica agitando una disolución de (XXXI) en un disolvente adecuado tal como MeOH o AcOH en una atmósfera de H2 y en presencia de un catalizador tal como Pd, Pd(OH)2, o PtO2, como se ilustra para los sistemas basados en indol relevantes por Fonquerna et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1165). 5
Método 15
Se pueden introducir anillos saturados directamente en el átomo de carbono C(3) por reacción entre el epóxido relevante y (XXXII).
Esta transformación puede realizarse en distintas condiciones. La reacción puede estimularse por bases tales 10 como EtMgBr o MeMgBr según las condiciones desarrolladas por Heath-Brown y Philpott (J. Chem. Soc. 1965, 7165) y Macor y Ryan (Heterocycles 1990, 31, 1497) para el sistema indol. También puede estar catalizada por gel de sílice y ocurrir bajo alta presión como muestran Kotsuki et al. (J. Org. Chem. 1996, 61, 984). Otros catalizadores posibles para abrir el anillo epóxido incluyen TiCl4, InCl3, InBr3, LiClO4 y [Cr(salen)]SbF6.
Los anillos heterocíclicos en C(3) también pueden formarse mediante ciclación (Gilchrist J. Chem. Soc. Perkin 15 Trans 1, 2001, 2491). La preparación de pirroles mediante ciclación es conocida (por ejemplo, Haubmann et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 3143). Lo siguiente son métodos aplicables a heterociclos que contienen dos o más heteroátomos:
Método 16
Imidazol 20
El anillo imidazol puede construirse según el método de Matthews et al. (Synthesis 1986, 336).
El nitrilo (XXXV) que puede producirse según los métodos descritos en WO2004101565, se convierte en primer lugar en imidato (XXXVI) usando el método Pinner (Nielson, D.G. En The Chemistry of Amidines and Imidates; S. Patai Ed.: John Wiley and Sons: Nueva York, 1975, p 443) haciendo reaccionar (XXXV) con alcohol R13OH (R13=grupo 25 alquilo, preferiblemente Me, Et) en presencia de ácido anhidro tal como HCl. El imidato (XXXVI) se hace reaccionar con acetal H2NCH(R12)CH2CH(OR11)2 (R11=grupo alquilo, preferiblemente Me, Et; R12=el sustituyente relevante tal como H,
alquilo, COOR14; R14=alquilo) para proporcionar la amidina (XXXVII) que se cicla en condiciones ácidas para rendir el derivado imidazol-2-ilo (XXXVIII). En particular, el uso de acetales sustituidos (R12H) se ha demostrado por Franchetti et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 67).
Los derivados imidazol (XXXIX) son accesibles (Li et al. Org. Synth. 2004, 81, 105) por condensación de las amidinas (XL) [preparadas a partir de los nitrilos (XXXV) según Boeré et al., J. Organomet. Chem. 1987, 331, 161; 5 Thurkauf et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 2251], con -halo cetonas (XLI).
Las -halo cetonas relevantes (XLI) están disponibles por halogenación de las cetonas (XLIII). En particular, Y´=Br puede introducirse por bromación directa (Gaudry y Marquet Org. Synth. 1988, VI, 193) o usando PhNMe3Br3 (Javed y Kahlon J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 627), piridina HBr3 (Zaidlewicz et al. Heterocycles 2001, 55, 569) o 10 CuBr2 (Gu et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 569). Los yoduros relevantes (Y´=I) están disponibles según los protocolos de Jereb et al. (Synthesis 2003, 6, 853) o Lee y Jin (Synth. Commun. 1999, 29, 2769) o Bekaert et al. (Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2903) usando el sistema I2/SeO2. Los cloruros pueden sintetizarse usando SO2Cl2 como agente de cloración (Lopez et al. Farmaco 2000, 55, 40).
La halogenación regioespecífica de una cetona asimétrica XLIII) para rendir (XLI) (Y´=Cl, Br, I) también puede 15 ejecutarse por etapas generando silil enol éter (XLIV) seguido de su halogenación. Los agentes de cloración incluyen t-BuOCl (Dubac et al. Synth. Commun. 1991, 21, 11), SO2Cl2 (Olah et al. J. Org. Chem. 1984, 49, 2032), CH3Li/N-clorosuccinimida (Denmark y Dapper J. Org. Chem. 1984, 49, 798), CuCl2 (Ito et al. J. Org. Chem. 1980, 45, 2022), Ph3PCl2/(TMSO)2 (Shibata et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991, 64, 3749) y TiCl2(Oi-Pr)2/t-BuOOH (Krohn et al. J. Prakt. Chem. 1999, 341, 62). La bromación puede realizarse con Br2 (Blanco et al. Synthesis 1976, 194), PhNMe3Br3 (Baldwin 20 et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 2588) y N-bromosuccinimida (Paquette et al. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1611). El yodo puede introducirse usando I2/mCPBA (Sha et al. J. Org. Chem.1987, 52, 3919), I2/CrO3/Me3SiCl (Aizpurua et al. Tetrahedron 1985, 41, 2903), I2/PCC (Scettri et al. Synth. Commun. 1982, 12, 11270), I2/CH3COOAg (Rubottom y Mott J. Org. Chem. 1979, 44, 1731), I2/Cu(NO3)2 (Dalla Cort J. Org. Chem. 1991, 56, 6708) y NaI/N-clorosuccinimida (Vankar y Kumaravel Tetrahedron Lett. 1984, 25, 233). 25
El silil enol éter (XLIV) que se necesita para esta reacción puede formarse a partir de la cetona (XLIII) usando los métodos conocidos en la técnica actuando sobre (XLIII) con haluro o triflato de sililo (R13)3SIY2 (Y2=Cl, Br, I, OSO2CF3) y base tal como hexametildisililamida de litio (LIHMDS; Baldwin et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 2588) o amina terciaria (por ejemplo, i-Pr2Net; Kraus et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 1624). 30
La introducción de la funcionalidad cetona en C(3) del sistema 7-azaindol para proporcionar la cetona (XLIII) puede realizarse por métodos conocidos en la técnica. Estos incluyen hacer reaccionar 3-halo-7-azaindol (XXVIII) (preparado como (V) en el Método 1) con -etoxivinil)trialquilestaño (XLII) (Cheney y Paquette J. Org. Chem. 1989, 54, 3334) en presencia de catalizador de paladio tal como PdCl2(PPh3)2 seguido de hidrólisis catalizada por ácido (Molina et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1005). La introducción directa de la funcionalidad cetona en C(3) del sistema 7-azaindol 35 se demostró por Yeung et al. (Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5793) por metodología Friedel-Crafts.
Método 17
Pirazol
La cetona (XLIII) también puede servir como material de partida para la preparación de pirazol (XLVII).
La condensación estándar de la cetona (XLIII) con aldehído R12CHO rinde la hidroxicetona (XLV) que puede oxidarse por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, oxidación Swern, a un sistema ,-dicarbonilo (XLVI). La reacción de (XLVI) con hidrazina R14NHNH2 rinde pirazol (XLVII) (R14=H; Shoji et al. Chem Pharm. Bull. 1973, 21, 2639; R14=Ph; Bendaas et al. J. Heterocycl. Chem. 1999, 36, 1291). El carácter regioselectivo de esta condensación para 5 R14=Me se demostró por Timmermans et al. (J. Heterocycl. Chem. 1972, 9, 1373). De manera similar, el uso de semicarbazida H2NNHC(O)NH2 da lugar a la amida (XLVII), R14=C(O)NH2 (Kumari et al. Indian J. Chem., Secc. B 1996, 35, 846). Los derivados pirazol (XLVII) en los que R12=OH pueden obtenerse a partir de ésteres (XLVI) (R12=OMe) (Samanta et al. J. Chem. Res., Synop. 1995, 11, 429).
El pirazol (XLVII) también puede prepararse a partir del compuesto , insaturado relevante (XLVIII) según el 10 método desarrollado para los sistemas basados en indol por Dandia et al. (R12=p-F-C6H4; Indian J. Chem., Secc. B.: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 1993, 32, 1288).
El compuesto (XLVIII) está disponible a partir del aldehído (XLIX; preparación de sistemas análogos descrita en WO2004101565) usando olefinación de tipo Horner (Willette Adv. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27) o condensación de 15 aldol catalizada por base con metilcetonas (Pailer et al. Monatsh. Chem. 1979, 110, 589).
El compuesto (XLVIII) también puede prepararse a partir del haluro relevante (XXVIII) (Y=Br; Brown y Kerr Tetrahedron Lett. 2001, 42, 983) o triflato (Y=CF3SO3; Gribble y Conway Synth. Commun. 1992, 22, 2129) usando metodología Heck.
20
Esta reacción se realiza en presencia de amina terciaria tal como i-Pr2NEt y con Pd(PPh3)2Cl2 o Pd(OAc)2PPh3 como catalizador.
El pirazol (XLVII) está disponible a partir de la cetona (XLIII) en dos etapas, como se muestra a continuación (Speake et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1183).
El derivado de pirazol (L) en el que el anillo de pirazol está unido al C(3) del 7-azaindol a través del nitrógeno endocíclico podría sintetizarse por modificación del método que da lugar a (XLVII) (véase anteriormente) y usando el derivado de hidrazina (LI).
Esta hidrazina puede prepararse de una manera estándar (Hiremath et al. Indian J. Chem., Secc. B 1980, 19, 5 767) a partir de la amina relevante (LII). La preparación de los 7-azaindoles 3-amino sustituidos se conoce en la técnica (Herbert y Wibberley J. Chem. Soc. C 1969, 1505).
Metodo 18
Oxazol
Los derivados de oxazol (LIII) están disponibles a través de la reacción entre la amida (LV) y la -halocetona 10 (LIV) usando el método de Kelly y Lang (J. Org. Chem. 1996, 61, 4623).
La -halocetona (LIV) puede prepararse de una manera análoga a la descrita para (XLI) (véase anteriormente, Método 16) La amida (LV) puede sintetizarse fácilmente a partir del ácido relevante (LVII) a través del anhídrido mixto (LVI) (R11=alquilo) usando el procedimiento estándar conocido por los expertos en la técnica (la preparación de ácidos y 15 amidas análogos se describió en WO2003082868).
La inversión de las funcionalidades permite la síntesis de oxazoles (LVIII) según el procedimiento de Kelly y Lang (J. Org. Chem. 1996, 61, 4623) como se muestra a continuación (R12=alquilo, alquenilo). Los compuestos con R12=NH2 pueden prepararse según el método usado para la serie indol por Bansal et al (Indian J. Chem. Secc. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 2000, 39, 357). 20
La reacción entre la -halocetona (XLI) (preparación descrita anteriormente, Método 16) y la amida R12C(O)NH2 se realiza habitualmente a temperatura elevada en un disolvente neutro tal como tetrahidrofurano. Una gran variedad de amidas R12C(O)NH2 están disponibles comercialmente o pueden prepararse usando los métodos conocidos por los expertos en la técnica. 25
El oxazol regioisomérico restante (LIX) (R12=alquilo, arilo) puede sintetizarse a partir de la -halocetona (XLI) según el método de Molina et al. (Synthesis 1993, 54). La azida (LX) se hace reaccionar con el haluro de acilo R12C(O)Y2 (Y2=halógeno) en presencia de fosfina terciaria tal como tributilfosfina.
La reacción de la azida (LX) en la reacción anterior con el isotiocianuro relevante R14-NCS (R14=alquilo, arilo, heteroarilo) en lugar del haluro de acilo R12C(O)Y2 da lugar a los derivados de oxazol (LIX) en los que R12=NHR14 (Dhar et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3305).
Una ciclación alternativa (Doyle y Moody Synthesis 1994, 1021) utiliza diazocetona (LXI), nitrilo R12CN y 5 Rh2(NHCOCF3)4 como catalizador.
Las diazocetonas (LXI) pueden sintetizarse a partir de las metil cetonas relevantes (XLIII) (Moody et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 2413).
El anillo oxazol también puede formarse por ciclación oxidativa como demuestran Oikawa et al. (Heterocycles 10 1979, 12, 1457).
El derivado (LXIII) puede prepararse a partir de 7-azatriptófano (disponible comercialmente) según el método presentado para el triptófano por Nishida et al. (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5983).
La metodología TOSMIC ofrece una manera conveniente para convertir el aldehído (XLIX) en oxazol (LIX) 15 (R12=H) usando isocianuro de tosilmetilo MeC6H4SO2CH2NC (disponible comercialmente) y base tal como MeONa (Haubmann et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 3143) o DBU (Dhar et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3305).
Otro método que utiliza la reactividad del grupo isocianuro se basa en la reacción de Schöllkopf del éster (LXV) (la preparación de ésteres análogos se describió en WO2003082868) con LiCH2NC por analogía con la síntesis por 20 Vedejs y Barda (Org. Lett. 2000, 2, 1033) de oxazoles unidos al sistema indol.
El isocianuro (LXIV) puede sufrir una ciclación espontánea para rendir (LIX) (R12=H). En algunos casos, este proceso puede necesitar ser catalizado por un ácido suave tal como toluenosulfonato de piridinio.
Método 19
Isoxazol 5
Los derivados de isoxazol (LXVI) están disponibles por condensación de la cetona insaturada (XLVIII) con hidroxilamina, según el método usado por Roeder y Pigulla (Arch Pharm (Weinheim, Ale) 1978, 311, 817) para un sistema de indol análogo.
El isoxazol regioisomérico (LXVII) puede obtenerse por condensación de la sal (LXVIII) con hidroxilamina 10 según el método de Hasan et al. (J. Prakt. Chem. 1990, 332, 666).
Los isoxazoles disustituidos (LXIX) pueden sintetizarse según el método de Kidwai y Sapra (Org. Prep. Proced. Int. 2001, 33, 381) usando el aldehído (XLIX) como material de partida.
15
El regioisómero isoxazol restante (LXX) está disponible a partir de la oxima relevante (LXXI) por halogenación seguido de la reacción con alquino R12-CCH (R12=alquilo, arilo). Los agentes de halogenación adecuados incluyen NBS (Baruah et al. Heterocycles 1988, 27, 1127) y NaOCl (Jedlovska et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 1990, 55, 2481). La oxima (LXXI) puede prepararse de una manera estándar a partir del aldehído correspondiente (XLIX).
La reacción entre y la oxima halogenada ocurre en presencia de base tal como Et3N.
La propargiloxima (LXXIII) (R14=alquilo, arilo) [disponible a partir de la -halocetona (XLI) según métodos convencionales, por ejemplo, Cory et al. Helv. Chim. Acta 1977, 60, 2294; Ben-Basset et al. J. Med. Chem. 1976, 19, 928; Hassner y Alexanian J. Org. Chem. 1079, 44, 3861] puede ciclarse en condiciones básicas suaves para rendir el 5 isoxazol (LXXII) (Short y Ziegler Tetrahedron Lett. 1993, 34, 75).
El isoxazol (LXX) (R12=H) puede sintetizarse a partir de la cetona (LXXIV) e hidroxilamina (Spry y Bhala Heterocycles 1986, 24, 1799).
10
De manera similar, el isoxazol monosustituido (LXXV) está disponible a partir de la cetona (LXXVI) que puede prepararse a partir de metilcetona (XLIII) (EI-Taweel y Elnagdi J. Heterocycl. Chem. 2001, 38, 981).
Método 20
Tiazol 15
Los métodos para la síntesis de tiazoles son análogos a los usados para los oxazoles (véase el Método 18). Así, el tiazol (LXXVII) está disponible por condensación de la tioamida (LXXVIII) con -halocetona (LIV) (Schwarz Org. Synth. 1955, III, 332; Gu et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 569).
Con el fin de preparar el tiazol sustituido de diferentes maneras (LXXIX), puede aplicarse el aldehído (LXXX) (Thompson et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2441). Pueden instalarse grupos alquilcarbonilo R14C(O) en  respecto al átomo de azufre convirtiendo la tioamida (LXXVIII) en amidina (LXXXI) seguido de reacción con -halocetona R14C(O)CH2Y1 (Thompson et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2441). La tioamida (LXXVIII) usada en 5 estas reacciones puede prepararse fácilmente a partir de la amida (LV) usando los métodos conocidos en la técnica, tales como actuar sobre (LV) con el reactivo de Lawesson. Alternativamente, puede formarse a partir del nitrilo (XXXV) y H2S en condiciones básicas (Bhattacharya et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1995, 1543; Krawczyk et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4115), nitrilo (XXXV) y tioacetamida en condiciones ácidas (Gu et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 569), nitrilo (XXXV) y sulfuro de hidrógeno del sodio y cloruro de magnesio en dimetilformamida (DMF) (Manaka y Sato 10 Synth. Commun. 2005, 35, 761) o nitrilo (XXXV) y el sistema (Me3Si)2S/MeONa (Lin et al. Synthesis 1992, 1219; Qiao et al. Org. Lett. 2001, 3, 3655).
El tiazol isomérico (LXXXIII) puede sintetizarse a partir de -halocetona (XLI) (Y1=Cl, Zawitoski J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 519; Y1=Br, Di Fabio y Pentassuglia Synth. Commun. 1998, 28, 51).
15
Los trabajos de reacción para R12=NH2 (Hayashi et al. Heterocycles 1999, 51, 1233; Bansal et al. Indian J. Chem. Secc. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 2000, 39, 357), R12=NH-Arilo (Di Fabio y Pentassuglia Synth. Commun. 1998, 28, 51), R12=alquilo (sustituido) (Zawistoski J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 519) y R12=arilo (Baldwin et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 2588). También se ha sugerido la regioquímica opuesta de esta reacción (Y1=Cl, R12=Me, NH2) para producir (LXXXIV) (Arya et al. Indian J. Chem., Secc. B 1977, 15, 473). 20
Tomando como base el precedente de la serie de indol (Saleh Nucleosides, Nucleotides Nucleic Acids 2002, 21, 401), el tiazol (LXXXV) está disponible a partir del isotiocianato R14NCS (R14=alquilo, heterociclilo) y -aminocetona (LXXXVI), que a su vez puede prepararse por reducción de la azida (LX) en condiciones ácidas (Jiang y Gu Heterocycles 2000, 53, 1559). 25
Método 21
Triazol
Los triazoles (LXXXVII) (R12=H, alquilo, arilo, heteroarilo) están disponibles a partir del imidato relevante (XXXVI) (véase el Método 16) e hidrazida (LXXXVIII) (Kelarev et al. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1993, 189). 5
Esta reacción se realiza en presencia de amina terciaria tal como Et3N. Las funcionalidades que reaccionan también pueden invertirse como se muestra a continuación:
La reacción tolera un amplio rango de funcionalidades incorporadas en el imidato (XC) (Y=O): R12=(hetero)arilo 10 (Omodei-Sale et al. J. Med. Chem. 1983, 26, 1187), R12=COOEt (McKillop et al., Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3357), y R12=alquilo (Hunter y Neilson J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: Org. Bio-Org. Chem. 1988, 1439).
La hidrazida requerida (LXXXIX) puede prepararse a partir del éster relevante (LXV) (G=H, grupo protector) actuando con hidrazina. Alternativamente, el derivado de hidrazina tal como BOC-NHNH2 o PhCH2OC(O)NHNH2 se acopla con ácido (LVII) (G=H, protección) en las condiciones habituales para la formación de un enlace amida. Las 15 protecciones BOC y PhCH2OC(O) pueden eliminarse en condiciones apropiadas tales como TFA/i-PR3SiH y H2/Pd-C, respectivamente.
Una manera alternativa para convertir la hidrazida (LXXXIX) en (LXXXVII) implica una reacción de condensación de tres componentes de (LXXXIX), tioimidato (XC) (Y=S) y acetato de amonio en la superficie de gel de sílice bajo irradiación microondas como se muestra a continuación (Rostamizadeh et al. Synth. Commun. 2003, 33, 20 113).
La hidrazida (LXXXIX) también se puede hacer reaccionar con tioamida R12C(S)NH2 para rendir triazol (LXXXVII) (Dumaitre y Dodic Solic. de Pat. Eur. 1995, EP 636626).
La preparación de un compuesto en el que R12=H se consigue por la inversión de las funcionalidades como se 5 muestra a continuación, y usando tioamida (LXXVIII) (G=H) (Vanek et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 1984, 49, 2492).
El triazol N sustituido (XCI) está disponible en tres etapas a partir de hidrazida (LXXXIX) según el método desarrollado por Gautun y Carlsen (Molecules 2001, 6, 969). 10
En la última etapa puede usarse una disolución alcohólica de amoniaco (R14=H) o una amina alifática primaria R14NH2.
Una variedad de triazoles sustituidos con heteroátomos (XCII) está disponible por condensación de las imidas (XCIII) con hidrazina. 15
Así, R15=OR13 (R13=alquilo; Whitfield y Papadopoulos Synthesis 1985, 423), R15=amino (Whitfield y Papadopoulos J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 1197), R15=NC(S)- (Saczewski y Foks Synthesis 1986, 751), R15=NH-arilo (Okajima y Okada J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, 177). Las imidas (XCIV) pueden prepararse fácilmente a partir de los ácidos relevantes (LVII) por formación secuencial de isotiocianato de ácido (XCIV) y reacción posterior con alcohol, amina o amida (Whitfield y Papadopoulos Synthesis 1985, 423). Una modificación de este método (R15=amino) 5 usando el derivado S-metilo (XCV) se ha descrito recientemente por Chen et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 3165).
Los triazoles sustituidos (LXXXVIII) (R12=H, alquilo) pueden prepararse a partir de la amida (LV) (Speake et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1183). 10
Los triazoles también están disponibles por interconversión del anillo del oxadiazol (XCVII) (Buscemi et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 605-608).
Se han descrito métodos adicionales para crear triazoles sustituidos con heteroátomos por Akbarzadeh et al. 15 (Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 769).
Método 22
Oxadiazol
Los oxadiazoles (XCVIII) (R12=H, alquilo, arilo, heteroarilo) pueden prepararse a partir del nitrilo (XCIX) (disponible usando los métodos descritos en WO2004101565) según el protocolo usado para el sistema indol análogo 20 por Swain et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 140).
El nitrilo (XCIX) se convierte en primer lugar en oxima de amida (C), la sal de la cual se hace reaccionar con el éster R12COOR11. La última etapa puede implicar alternativamente anhídrido de ácido (R12CO)2O, anhídrido mixto, cloruro de ácido R12COCl o imidato R12C (=NH)OR11 (Shvekhgeimer et al. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1984, 1609).
La oxima (LXXI) también puede servir como sustrato para preparar el oxadiazol (XCVIII) (Corsaro et al. J. Chem. Res. Synop. 1989, 246). 5
La cloración para producir (CI) puede realizarse usando Cl2 (Rajagopalan y Advani J. Org. Chem. 1965, 30, 3369), NaNO2/HCl (Kocevar et al. Synth. Commun. 1988, 18, 1427), N-clorosuccinimida (Bedford et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 2174), t-BuOCl (Peake y Strickland Synth. Commun. 1986, 16, 763) y NOCl (Iwakura et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1968, 41, 2954). 10
La inversión de las funcionalidades en los métodos presentados anteriormente permite la síntesis de oxadiazol regioisomérico (CII), como se muestra a continuación.
Habitualmente se usa piridina como base.
El regioisómero isoxazol (XCVII) puede sintetizarse a partir de hidrazona (LXXXIX) e imidato (XC) (Y=O) 15 (Kelarev et al. Chem. Heterocycl. Comp. (Nueva York) 2000, 36, 207).
En lugar de imidato (XC) (Y=O), puede usarse el anhídrido de ácido, amida (Kovalenko et al. Molecules 2000, 5, 1146) o ácido relevante seguido de tratamiento con POCl3 (Monge Vega et al. Bol. Soc. Quim. Peru 1983, 49, 120). Alternativamente, puede aplicarse ortoformato R12C(OR11)3 (R12=H; Hiremath et al. Indian J. Chem. Secc. B: Org. Chem. 20 Ind. Med. Chem. 1980, 19B, 1031).
De manera similar, después de invertir las funcionalidades reactivas puede formarse el regioisómero isoxazol (XCVII) a partir de imidato (XXXVI) e hidrazona (LXXXVIII) (Reynaud et al. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 991; Swain et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 140).
Método 23
Pirimidina
La pirimidina (CIII) puede obtenerse a partir de cetona (LXXVI) e imidato (XC) (R11Y=R12=NH2; Molina et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1005). 5
En lugar de la cetona (LXXVI), puede usarse la cetona (CIV) (R11Y=H2N, R12=arilo, S-alquilo; Taboada et al. J. Carbohyd. Chem. 2004, 23, 325). Se prepara por oxidación del alcohol (CV) (la preparación de sistemas análogos se describió en WO2004101565).
10
El regioisómero de pirimidina (CVI) está disponible por modificación de los métodos presentados anteriormente. Así, el imidato (CVII) tratado con cetona , insaturada (CVIII) en presencia de base rinde pirimidina (CVI) (R14=NHC(O)Ph; Bratusek et al ARKIVOC 2003, 5, 77, R12=heterociclo; El-Taweel et al. J. Heterocycl. Chem. 2001, 38, 981).
15
El uso de cetona altamente funcionalizada (CVIII) permite la preparación de derivados de pirimidina sustituidos de diferentes maneras (Westman y Lundin Synthesis 2003, 1025; Chhabria y Shishoo Heterocycles 1999, 51, 2723).
Método 24
Anillos unidos a través de nitrógeno
También pueden unirse anillos heteroaromáticos al carbono C(3) del sistema 7-azaindol a través de un átomo de nitrógeno endocíclico usando acoplamientos C-N.
5
Así, puede prepararse (CIX) que contiene el grupo pirazol usando (CX)=pirazol o imidazol, Y=I y CuI así como trans-N,N´-dimetilciclohexanodiamina como catalizador (Enguehard et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 5614). Se han propuesto diferentes conjuntos de condiciones (Y=Br, Cu2O y salicilaldoxima como catalizador) por Cristau et al. Eur. J. Org. Chem. 2004, 695).
Métodos sintéticos para la síntesis de los compuestos de la invención 10
Síntesis de los inhibidores ejemplares 8 y 9
5-Fenilsulfanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2)
Una mezcla de 5-bromo-7-azaindol (1) (0,5 g, 2,54 mmoles: preparación descrita en WO2004/078757), 15 bencenotiol (274 l, 2,66 mmoles), t-butóxido de sodio (488 mg, 5,07 mmoles) y Pd(PPh3)4 (235 mg, 0,20 mmoles) en EtOH (25 mL) se calentó a reflujo durante 19 h. Se añadió más bencenotiol (274 l, 2,66 mmoles) t-butóxido de sodio (488 mg, 5,07 mmoles) y Pd(PPh3)4 (235 mg, 0,20 mmoles) y el reflujo se continuó durante 24 h más. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y el resto se extrajo con CH2Cl2:hexano=1:1 (v/v). El extracto se concentró y se purificó por LCMS preparativa (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-acetonitrilo (0,1% AcOH) 20 como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 2 como un sólido blanco (142 mg, 25%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  6,53 (dd, J=3,5, 2,0 Hz, 1H), 7,10-7,30 (m, 5H), 7,41 (dd, J=5,9, 2,5 Hz, 1H), 8,16 (dd, J=2,0, 0,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J=2,0 Hz, 1H), 10,00-10,20 (bs, NH).
3-Yodo-5-fenilsulfanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3)
A una disolución de 2 (135 mg, 0,60 mmoles) en DMF (1,5 mL) se añadió KOH sólida (124 mg, 2,21 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Se añadió yodo (167 mg, 0,66 mmoles) y la agitación continuó durante 40 min. Se añadió rápidamente una mezcla de agua (8,8 mL) y Na2S2O3 sat. ac. (1,3 mL) y el sólido resultante se 5 recogió por filtración, se lavó con agua (2x) y se secó en vacío para proporcionar el yoduro 3 como un sólido cremoso (205 mg, 98%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3 + 2 gotas de CD3OD)  7,10-7,30 (m, 5H), 7,45 (s, 1H), 7,94 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J=1,9 Hz, 1H).
1- Bencenosulfonil-3-yodo-5-fenilsulfanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (4).
10
Una mezcla de 3 (200 mg, 0,57 mmoles), cloruro de bencenosulfonilo (109 L, 0,85 mmoles), n-BuNHSO4 (25 mg, 0,074 mmoles) y 50% NaOH acuoso (108 L) en CH2Cl2 (3,5 mL) se agitó durante 0,5 h. La mezcla se repartió entre NAHCO3 sat. ac./CH2Cl2. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar 4 como un aceite naranja (336 mg, 120%); 15
1-Bencenosulfonil-5-fenilsulfanil-3-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (6).
Una mezcla de yoduro 4 (280 mg, 0,57 mmoles), ácido borónico 5 (302 mg, 0,85 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (39,9 mg, 0,057 mmoles), LiCl (72,3 mg, 1,71 mmoles), 1,0 M Na2CO3 ac. (1,4 mL, 1,4 mmoles), EtOH (2,7 mL) y tolueno (2,7 mL) se calentó a reflujo durante 0,5 h. La mezcla se enfrió, se repartió entre disolución salina concentrada/AcOEt, las 20 capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con más AcOEt (3x), se secó (MgSO4) y se concentró. El resto se separó mediante cromatografía en gel de sílice (SGC) usando AcOEt:hexano como eluyente en gradiente hasta 85:15 (v/v) para proporcionar 6 como una espuma naranja clara (353 mg, 92%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  7,10-7,40 (m, 20H), 7,49 (t, J=8,1 Hz, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,86 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,46 (d, J=2,0 Hz, 1H). 25
1-Bencenosulfonil-5-fenilsulfanil-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (7).
Una mezcla de 6 (346 mg, 0,51 mmoles), CH2Cl2 (4,4 mL), CF3COOH (410 L), H2O (41 L) e i-Pr3SiH (207 L) se agitó durante 0,5 h y se añadió gota a gota a una mezcla agitada de CH2Cl2/NaHCO3 sat. ac. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con más CH2Cl2 (3x), se secó (MgSO4) y se concentró. El resto se separó 5 mediante cromatografía en gel de sílice (SGC) usando AcOEt:hexano como eluyente en gradiente hasta 65:35 (v/v) para proporcionar 7 como un sólido blanco (160 mg, 72%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3 + 6 gotas de CD3OD)  7,10-7,28 (m, 5H), 7,47 (t, J=7,7 Hz, 2H), 7,56 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,01 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,42 (d, J=2,0 Hz, 1H).
5-Fenilsulfanil-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (8). 10
Una mezcla de 7 (130 mg, 0,30 mmoles) y 10% hidróxido de sodio ac. (2,8 mL) en EtOH (5,8 mL) se calentó a 900C durante 1h. La disolución se enfrió, se repartió entre CH2Cl2/disolución salina concentrada, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con más CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron y el resto se purificó por LCMS preparativa (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) 15 usando agua-acetonitrilo (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para proporcionar 8 como un sólido blanco (52 mg, 59%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3 + 6 gotas de CD3OD)  7,13 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,27 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J=2,0 Hz, 1H).
5-Bencenosulfinil-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (9).
20
Una mezcla del sulfuro 8 (20 mg, 0,068 mmoles) y 30% H2O2 acuoso (10,5 L, 0,103 mmoles) en ácido acético glacial (224 L) se agitó durante 72 h y se purificó por LCMS preparativa (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-acetonitrilo (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para proporcionar el sulfóxido 9 como un sólido blanco (13,6 mg, 64%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3 + 6 gotas de CD3OD)  7,35-7,50 (m, 4H), 7,60 (m, 2H), 7,78 (s, 2H), 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J=2,0 Hz, 1H). 25
Síntesis de los inhibidores ejemplares 17, 18 y 19
1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-5-butilsulfanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (11).
A n-BuLi (13,5 mL, 33,7 mmoles, 2,5M en THF) en THF (50 mL) enfriado hasta -780C, se añadió una disolución de 10 (5,00 g, 16,1 mmoles; preparación descrita en WO2004/078757) en THF (25 mL) gota a gota. Cuando se 5 completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a -780C durante 10 min. Se añadió azufre sólido seco elemental (618 mg, 2,41 mmoles S8) y la agitación continuó a -780C durante 2h. Se añadió yodo elemental (4,28 g, 16,9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a -780C durante 1,5 h y a temperatura ambiente durante 1h. Se repartió entre AcOEt/disolución salina concentrada, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con más AcOEt (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar 11 crudo como un aceite 10 marrón (5,38 g). Esta mezcla de varios compuestos se usó directamente en la etapa siguiente.
5-Butilsulfanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (12).
La mezcla cruda que contiene 11 (5,38 g) se trató con MeOH (48 mL) y 10% HCl ac. (97 mL) durante 0,5 h. El ácido se neutralizó por la adición gota a gota de NaHCO3 acuoso saturado. El sólido resultante se recogió por filtración, 15 se lavó con agua (3x), se secó en vacío y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos se concentraron para rendir un aceite rojo oscuro, que se purificó por SGC con CH2Cl2:MeOH como eluyente (elución con gradiente hasta 99:1, v/v) para proporcionar 12 como un aceite marrón (1,23 g, 37%, en 2 etapas); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  0,90 (t, J=7,3 Hz, 3H),
1,35-1,50 (m, 2H), 1,52-1,65 (m, 2H), 2,87 (t, J=7,4 Hz, 2H), 6,49 (dd, J=3,5, 1,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=3,4, 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J=2,0 Hz, 1H), 10,90-11,10 (bs, NH).
5-Butilsulfanil-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (13).
El yoduro 13 se sintetizó según el método descrito para la preparación de 3 usando 12 (1,00 g, 4,85 mmoles), 5 DMF (12,1 mL), KOH (897 mg, 16,0 mmoles), yodo (1,35 mg, 5,33 mmoles). Tiempo de reacción: 40 min. Obtenido: 13 como un sólido canela (1,29, 80%).
1-Bencenosulfonil-5-butilsulfanil-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (23).
La sulfonamida 14 se sintetizó según el método descrito para la preparación de 4 usando 13 (1,20 g, 3,61 10 mmoles), PhSO2Cl (691 L, 5,42 mmoles), n-BU4NHSO4 (159 mg, 0,47 mmoles), 50% NaOH ac. (686 L), CH2Cl2 (23 mL). Tiempo de reacción: 0,5 h. Obtenido 14 como un aceite rojo (2,24 g, 131%).
1-Bencenosulfonil-5-butilsulfanil-3-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15).
El derivado de pirazol 15 se sintetizó según el método descrito para la preparación de 6 usando 14 (2,24 g, 15 3,62 mmoles), 5 (1,92 g, 5,43 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (254 mg, 0,362 mmoles), LiCl (460 mg, 10,9 mmoles), 1,0 M Na2CO3 ac. (9,0 mL, 9,05 mmoles) en etanol (17 mL) y tolueno (17 mL). Tiempo de reacción: 2 h reflujo. El trabajo de extracción rindió 15 crudo como un aceite naranja (3,83 g, 162%), que se usó en la etapa siguiente sin purificación.
1-Bencenosulfonil-5-butilsulfanil-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (16).
20
La eliminación del grupo tritilo que da lugar a 16 se realizó por analogía con el método descrito para la preparación de 7 usando 15 (3,80 g, crudo), CF3COOH (2,9 mL), H2O (288 L), i-Pr3SiH (1,46 mL) en CH2Cl2 (31 mL). Tiempo de reacción: 40 min. La purificación por SGC usando CH2Cl2:MeOH (elución con gradiente hasta 98:2, v/v) rindió 16 como una espuma marrón (1,14 g, 76%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  0,89 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,41 (sexteto, J=7,5 Hz, 2H), 1,58 (quinteto, J=7,6 Hz, 2H), 2,89 (t, J=7,4 Hz, 2H), 7,45-7,75 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 8,02 (d, 25 J=2,1 Hz, 1H), 8,22 (m, 2H), 8,51 (d, J=2,2 Hz, 1H).
5-Butilsulfanil-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (17).
El inhibidor 17 se sintetizó según el método descrito para la preparación de 8 usando 16 (0,50 g, 1,21 mmoles), etanol (23 mL), 10% NaOH ac. (11,2 mL). Tiempo de reacción: 1 h a 900C. La purificación por SGC usando CH2Cl2:MeOH (elución con gradiente hasta 97:3, v/v) proporcionó 17 como una espuma naranja (116 mg, 35%); 1H 5 RMN (400 MHz, CDCl3)  0,87 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,39 (sexteto, J=7,4 Hz, 2H), 1,55 (quinteto, J=7,4 Hz, 2H), 2,84 (t, J=7,4 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 8,19 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,36 (dd, J=2,0, 0,3 Hz, 1H).
5-(Butano-1-sulfinil)-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (18) y 5-(Butano-1-sulfonil)-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (19) (mezcla)
10
La oxidación de 17 se realizó de una manera análoga a la usada para 9 usando 17 (20 mg, 0,073 mmoles), 30% H2O2 acuoso (11,3 L, 0,11 mmoles), y ácido acético glacial (239 L). Tiempo de reacción: 72 h. Obtenido:
Sulfóxido 18 como un sólido blanco (7,1 mg, 33%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3 + 3 gotas de CD3OD)  0,89 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,35-1,50 (m, 2H), 1,53-1,73 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 8,41 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J=2,0 Hz, 1H). 15
Sulfona 19 como un sólido blanco (2,1 mg, 9%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3 + 6 gotas de CD3OD)  0,84 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,36 (sexteto, J=7,4 Hz, 2H), 1,67 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 8,51 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,71 (d, J=2,1 Hz, 1H).
5-(Butano-1-sulfonil)-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (19).
La sulfona 19 podría prepararse selectivamente cuando la oxidación de 17 se realizó de una manera análoga a 20 la usada para 9 usando 17 (20 mg, 0,073 mmoles), 30% disolución acuosa de peróxido de hidrógeno (37,5 L, 0,37 mmoles), y ácido acético glacial (239 L). Después de agitar durante 22 h, se añadió más 30% H2O2 acuoso (37,5 L, 0,37 mmoles), y la agitación se continuó durante 45 h para proporcionar 19 como un sólido blanco (13 mg, 58%), El espectro de 1H RMN de este producto fue idéntico al del producto descrito anteriormente.
Un método alternativo de síntesis del inhibidor ejemplar 8 25
1-Bencenosulfonil-5-bromo-3-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (21).
Una mezcla de 20 (1,50 g, 2,32 mmoles; preparación descrita en WO2004/078756) y 10% NaOH ac. (22 mL) en EtOH (45 mL) se calentó a 1000C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en una mezcla de disolución 5 salina concentrada (100 mL) y AcOEt (50 mL). La capa acuosa se extrajo con AcOEt (4x50 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución salina concentrada (50 mL), se secaron (MgSO4) y se concentraron. La capa acuosa se extrajo con 3% MeOH en CH2Cl2 (3x50 mL) y los extractos orgánicos combinados se concentraron sin secar. El sólido residual se lavó con 30% AcOEt en hexano (5x) para proporcionar 21 como un sólido naranja (0,96 g, 82%). 10
5-Bromo-1-(2-trimetilsilanil)-etoximetil)-3-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (22).
A una disolución de 21 (0,5 g, 0,99 mmoles) en DMF (2,5 mL) se añadió NaH (60% p/p en aceite mineral, 59,4 mg, 1,48 mmoles) por partes. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h. Se añadió SEM-Cl (263 L, 1,48 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. Se vertió con cuidado en una mezcla agitada de acetato de etilo (20 15 mL)/NH4Cl ac. sat. (20 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con AcOEt (2x30 mL), los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El resto se purificó por SGC usando AcOEt:hexano (elución con gradiente hasta 8:92, v/v) para proporcionar 22 como una espuma blanca (345 mg, 55%); 1H RMN (400
MHz, CDCl3)  0,002 (9H, s), 0,97 (t, J=8,3 Hz, 2H), 3,58 (t, J=8,3 Hz, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,30 (m, 6H), 7,40 (m, 9H), 7,46 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,98 (d, J=0,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J=2,2 Hz, 1H).
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-fenilsulfanil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (23).
Una mezcla de 22 (50 mg, 0,079 mmoles), bencenotiol (13,0 mg, 0,118 mmoles), yoduro de cobre (I) (3,0 mg, 5 0,016 mmoles), N,N-dimetilglicina (1,62 mg, 0,016 mmoles) y fosfato de potasio (41,8 mg, 0,197 mmoles) en DMF (0,5 mL) se calentó a 1200C durante 69 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre AcOEt/disolución salina concentrada, las capas se separaron y las fase acuosa se extrajo con más AcOEt (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El resto crudo resultante que contiene 23 se usó para la etapa de desprotección siguiente. 10
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-fenilsulfanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (8).
El producto 23 crudo de la reacción anterior se calentó a 900C en EtOH (0,5 mL) y 10% HCl ac. (0,5 mL) durante 3 h 10 min. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió gota a gota NaHCO3 acuoso saturado para neutralizar el ácido y la mezcla se extrajo con AcOEt (4x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron 15 y el resto se purificó por TLC preparativa (PTLC) usando 10% MeOH en CH2Cl2 como eluyente para proporcionar 8 como un sólido blanco (8,9 mg, 39% en 2 etapas). La 1H RMN de este compuesto fue idéntica a la de 8 sintetizado anteriormente.
Síntesis del sulfuro 26 protegido con SEM
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (25).
Una mezcla de 24 (0,5 g, 1,23 mmoles; sintetizado de manera análoga a 22), bis(pinacolato)diboro (468 mg, 1,84 mmoles), AcOK (361 mg, 3,68 mmoles) y PdCl2(dppf)2CH2Cl2 (35,1 mg, 0,043 mmoles) en DMF (7,8 mL) se 5 calentó a 800C durante 31 h. Se enfrió, se repartió entre AcOEt/disolución salina concentrada, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con más AcOEt (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron por SGC usando hexano:AcOEt (elución con gradiente hasta 70:30 v/v) para proporcionar el éster borónico 25 como un aceite naranja claro (339 mg, 61%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  -0,062 (s, 9H), 0,92 (m, 2H), 1,39 (s, 12H), 3,55 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 5,72 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (d, J=0,7 Hz, 1H), 8,45 (d, 10 J=1,5 Hz, 1H), 8,73 (d, J=1,5 Hz, 1H).
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-propilsulfanil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (26).
Una mezcla de 25 (60 mg, 0,132 mmoles), n-propanotiol (21,1 mg, 0,264 mmoles), acetato de cobre (II) (36 mg, 0,198 mmoles), piridina (32 L, 0,396 mmoles) y tamices moleculares 4A (50 mg) en DMF (1,5 mL) se calentó a 15 1100C durante 25 h. Se añadieron más n-propanotiol (21,1 mg, 0,264 mmoles), acetato de cobre (II) (36 mg, 0,198 mmoles) y piridina (32 L, 0,396 mmoles) y el calentamiento continuó durante 20,5 h. Más n-propanotiol (21,1 mg, 0,264 mmoles), acetato de cobre (II) (36 mg, 0,198 mmoles), piridina (32 L, 0,396 mmoles) y tamices 4A se añadieron de nuevo y el calentamiento continuó a 1300C toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con AcOEt, se filtró y se lavó con disolución salina concentrada. La capa acuosa se extrajo con AcOEt (2x) y los extractos orgánicos 20 combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El resto se purificó por LCMS preparativa (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-acetonitrilo (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para proporcionar 26 como un aceite naranja (6,7 mg, 13%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  -0,056 (s, 9H), 0,93 (t, J=8,3 Hz, 2H), 1,00 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,61 (sexteto, J=7,4 Hz, 2H), 2,84 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,57 (t, J=8,3 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J=2,0 Hz, 1H). 25
Síntesis de los inhibidores ejemplares 29a-29f.
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ol (27).
Una mezcla de 25 (1,00 g, 2,20 mmoles), ácido acético glacial (5,0 mL), H2O (5,0 mL) y 30% H2O2 ac. (370 L, 3,30 mmoles) se agitó durante 8 h y se repartió entre AcOEt/disolución salina concentrada. Las capas se separaron, la 5 fase acuosa se extrajo con más AcOEt y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar 27 como un sólido blanco cremoso (731 mg, 96%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  -0,058 (s, 9H), 0,92 (t, J=8,3 Hz, 2H), 3,58 (t, J=8,3 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,01 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,66 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,17 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,00-9,60 (bs, OH).
Síntesis de éteres 28a-28f 10
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-fenoxi-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28a).
Procedimiento general: Una mezcla de 27 (50 mg, 0,145 mmoles), ácido fenilborónico (35,6 mg, 0,29 mmoles), acetato de cobre (II) (26,4 mg, 0,145 mmoles), Et3N (102 L, 0,726 mmoles) y tamices moleculares 4A activados en CH2Cl2 (1,5 mL) se agitó durante 65 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El resto se purificó por 15 PTLC usando AcOEt:hexano=60:40 (v/v) como eluyente para proporcionar 28a como un aceite transparente (34 mg, 56%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  -0,0373 (s, 9H), 0,95 (t, J=8,3 Hz, 2H), 3,60 (t, J=8,3 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,69 (s, 2H), 6,98 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,07 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,32 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,73 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J=2,5 Hz, 1H).
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-o-toliloxi-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28b). 20
Según el procedimiento general usando: 27 (50 mg, 0,145 mmoles), ácido orto-metilfenilborónico (39 mg, 0,29 mmoles), acetato de cobre (II) (26,4 mg, 0,145 mmoles), Et3N (102 L, 0,726 mmoles) y tamices moleculares 4A activados en CH2Cl2 (1,5 mL) se agitaron durante 47 h. El producto 28b crudo se usó para la preparación de 29b.
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-m-toliloxi-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28c).
Según el procedimiento general usando: 27 (50 mg, 0,145 mmoles), ácido meta-metilfenilborónico (39 mg, 0,29 25 mmoles), acetato de cobre (II) (26,4 mg, 0,145 mmoles), Et3N (102 L, 0,726 mmoles) y tamices moleculares 4A activados en CH2Cl2 (1,5 mL) se agitaron durante 47 h. El producto 28c crudo se usó para la preparación de 29c.
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-p-toliloxi-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28d).
Según el procedimiento general usando: 27 (50 mg, 0,145 mmoles), ácido para-metilfenilborónico (39 mg, 0,29 mmoles), acetato de cobre (II) (26,4 mg, 0,145 mmoles), Et3N (102 L, 0,726 mmoles) y tamices moleculares 4A 30 activados en CH2Cl2 (1,5 mL) se agitaron durante 47 h. El producto 28d crudo se usó para la preparación de 29d.
5-(4-Fluoro-fenoxi)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28e).
Según el procedimiento general usando: 27 (50 mg, 0,145 mmoles), ácido para-fluorofenilborónico (40,6 mg, 0,29 mmoles), acetato de cobre (II) (26,4 mg, 0,145 mmoles), Et3N (102 L, 0,726 mmoles) y tamices moleculares 4A activados en CH2Cl2 (1,5 mL) se agitaron durante 17 h. El producto 28e crudo se usó para la preparación de 29e. 5
Dimetil-(4-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-iloxi]-fenil-amina (28f).
Según el procedimiento general usando: 27 (50 mg, 0,145 mmoles), ácido para-(dimetilamino)fenilborónico (47,9 mg, 0,29 mmoles), acetato de cobre (II) (26,4 mg, 0,145 mmoles), Et3N (102 L, 0,726 mmoles) y tamices moleculares 4A activados en CH2Cl2 (1,5 mL) se agitaron durante 18 h. El producto 28f crudo se usó para la preparación 10 de 29f.
Síntesis de los inhibidores 29a-29f
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-fenoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (29a).
Según el método usado para la conversión de 23 en 8, la síntesis de 29a se realizó usando: 28a (33 mg, 78 15 moles), EtOH (1,0 mL) y 10% HCl ac. (1,0 mL) con calentamiento a 900C durante 17 h. El aislamiento por PTLC usando CH2Cl2:MeOH=19:1 (v/v) como eluyente proporcionó 29a como un sólido blanco (17,2 mg, 75%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3 + 2 gotas de CD3OD)  3,93 (s, 3H), 6,96 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,77 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J=2,5 Hz, 1H).
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-o-toliloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (29b). 20
Según el método usado para la conversión de 23 en 8, la síntesis de 29b se realizó usando: 28b (crudo), EtOH (1,0 mL) y 10% HCl ac. (1,0 mL) con calentamiento a 900C durante 16 h. El aislamiento por PTLC usando AcOEt como eluyente proporcionó 29b como un sólido blanco (15 mg, 34%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  2,39 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,78 (d, J=6,78 Hz, 1H), 7,03 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J=7,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,70 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,20 (d, J=2,4 Hz, 1H), 10,50 (bs, NH). 25
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-m-toliloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (29c).
Según el método usado para la conversión de 23 en 8, la síntesis de 29c se realizó usando: 28c (crudo), EtOH (1,0 mL) y 10% HCl ac. (1,0 mL) con calentamiento a 900C durante 16 h. El aislamiento por PTLC usando AcOEt como eluyente proporcionó 29c como un sólido blanco (15 mg, 34%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  2,33 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,80 (m, 2H), 6,90 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,80 (d, 30 J=2,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J=2,3 Hz, 1H), 10,63 (bs, NH).
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-p-toliloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (29d).
Según el método usado para la conversión de 23 en 8, la síntesis de 29d se realizó usando: 28d (crudo), EtOH (1,0 mL) y 10% HCl ac. (1,0 mL) con calentamiento a 900C durante 16 h. El aislamiento por PTLC usando AcOEt como eluyente proporcionó 29d como un sólido blanco (18,1 mg, 41%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  2,34 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 35 6,91 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,77 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J=2,5 Hz, 1H), 10,62 (bs, NH).
5-(4-Fluoro-fenoxi)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (29e).
Según el método usado para la conversión de 23 en 8, la síntesis de 29e se realizó usando: 28e (crudo), EtOH (1,0 mL) y 10% HCl ac. (1,0 mL) con calentamiento a 900C durante 17 h. El aislamiento por PTLC usando AcOEt como 40 eluyente proporcionó 29e como un sólido blanco (18 mg, 40%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  3,97 (s, 3H), 6,50-7,10 (m, 4H), 7,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,75 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J=2,4 Hz, 1H), 10,62 (bs, NH).
Dimetil-{4-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi]-fenil}-amina (29f).
Según el método usado para la conversión de 23 en 8, la síntesis de 29f se realizó usando: 28f (crudo), EtOH (1,0 mL) y 10% HCl ac. (1,0 mL) con calentamiento a 900C durante 20 h. El aislamiento por PTLC usando AcOEt como eluyente proporcionó 29f como un sólido blanco (10,1 mg, 58%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  2,93 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 6,74 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,43 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J=0,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J=0,7 Hz, 1H), 5 8,20 (d, J=2,5 Hz, 1H), 9,99 (bs, NH).
Síntesis de los inhibidores 29g-29t.
5-Benciloxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28g).
Procedimiento general: Una mezcla de 27 (60 mg, 0,174 mmoles), bromuro de bencilo (124 L, 1,05 mmoles), 10 K2CO3 (241 mg, 1,74 mmoles) y n-Bu4NI (6,4 mg, 17 moles) en acetona (4,0 mL) se calentó a reflujo durante 22,5 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró. El resto se purificó por PTLC usando AcOEt:hexano=6:4 (v/v) como eluyente para proporcionar 28g como un aceite naranja claro (24,3 mg, 32%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  -0,054 (s, 9H), 0,93 (t, J=8,3 Hz, 2H), 3,56 (t, J=8,3 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,30-7,45 (m, 4H), 7,49 (d, J=7,1 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,58 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,21 (d, J=2,6 Hz, 1H). 15
5-Etoxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28h).
Según el procedimiento general usando: 27 (60 mg, 0,174 mmoles), bromoetano (114 mg, 1,05 mmoles), K2CO3 (241 mg, 1,74 mmoles) y n-Bu4NI (6,4 mg, 17 moles) en acetona (4,0 mL) se calentó a reflujo durante 18 h. La purificación por PTLC usando AcOEt:hexano=6:4 (v/v) como eluyente proporcionó 28h como un aceite transparente (39 mg, 60%). 20
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-propoxi-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28i).
Según el procedimiento general usando: 27 (60 mg, 0,174 mmoles), 1-bromopropano (129 mg, 1,74 mmoles), K2CO3 (241 mg, 1,74 mmoles) y n-Bu4NI (6,4 mg, 17 moles) en acetona (4,0 mL) se calentó a reflujo durante 18 h. La purificación por PTLC usando AcOEt:hexano=6:4 (v/v) como eluyente proporcionó 28i como un aceite transparente (40 mg, 59%). 25
5-Butoxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28j).
Según el procedimiento general usando: 27 (60 mg, 0,174 mmoles), 1-bromobutano (143 mg, 1,05 mmoles), K2CO3 (241 mg, 1,74 mmoles) y n-Bu4NI (6,4 mg, 17 moles) en acetona (4,0 mL) se calentó a reflujo durante 25,5 h. La purificación por PTLC usando AcOEt:hexano=6:4 (v/v) como eluyente proporcionó 28j como un aceite transparente (48,7 mg, 70%). 30
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-pentiloxi-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28k).
Según el procedimiento general usando: 27 (60 mg, 0,174 mmoles), 1-bromopentano (129 L, 1,05 mmoles), K2CO3 (241 mg, 1,74 mmoles) y n-Bu4NI (6,4 mg, 17 moles) en acetona (4,0 mL) se calentó a reflujo toda la noche. La
purificación por PTLC usando AcOEt:hexano=6:4 (v/v) como eluyente proporcionó 28k como un aceite transparente (38 mg, 51%).
5-Hexiloxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28l).
Según el procedimiento general usando: 27 (60 mg, 0,174 mmoles), 1-bromohexano (117 L, 1,74 mmoles), K2CO3 (241 mg, 1,74 mmoles) y n-Bu4NI (6,4 mg, 17 moles) en acetona (4,0 mL) se calentó a reflujo toda la noche. La 5 purificación por PTLC usando AcOEt:hexano=6:4 (v/v) como eluyente proporcionó 28l como un aceite transparente (36 mg, 48%).
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-prop-2-iniloxi-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28m).
Según el procedimiento general usando: 27 (60 mg, 0,174 mmoles), bromuro de propargilo 80% en peso en tolueno (116 L, 1,05 mmoles), K2CO3 (241 mg, 1,74 mmoles) y n-Bu4NI (6,4 mg, 17 moles) en acetona (4,0 mL) se 10 calentó a reflujo durante 16 h y el producto 28m se usó crudo para la etapa siguiente.
5-(2-Metoxi-etoxi)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28n).
Según el procedimiento general usando: 27 (60 mg, 0,174 mmoles), 1-bromo-2-metoxietano (98 L, 1,05 mmoles), K2CO3 (241 mg, 1,74 mmoles) y n-Bu4NI (6,4 mg, 17 moles) en acetona (4,0 mL) se calentó a reflujo durante 16 h y el producto 28n se usó crudo para la etapa siguiente. 15
5-Aliloxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28o).
Según el procedimiento general usando: 27 (60 mg, 0,174 mmoles), 1-bromoprop-2-eno (90 L, 1,05 mmoles), K2CO3 (241 mg, 1,74 mmoles) y n-Bu4NI (6,4 mg, 17 moles) en acetona (4,0 mL) se calentó a reflujo durante 17 h y el producto 28o se usó crudo para la etapa siguiente.
Éster metílico del ácido [3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-20 5-iloxi]-acético (28p).
Según el procedimiento general usando: 27 (60 mg, 0,174 mmoles), éster etílico del ácido bromoacético (90 L, 1,05 mmoles), K2CO3 (241 mg, 1,74 mmoles) y n-Bu4NI (6,4 mg, 17 moles) en acetona (4,0 mL) se calentó a reflujo durante 18 h y el producto 28p se usó crudo para la etapa siguiente.
5-Ciclopentiloxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28q). 25
Según el procedimiento general usando: 27 (60 mg, 0,174 mmoles), bromociclopentano (112 L, 1,05 mmoles), K2CO3 (241 mg, 1,74 mmoles) y n-Bu4NI (6,4 mg, 17 moles) en acetona (4,0 mL) se calentó a reflujo durante 20 h y el producto 28q se usó crudo para la etapa siguiente.
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-fenetiloxi-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28r).
Según el procedimiento general usando: 27 (60 mg, 0,174 mmoles), (2-bromoetil)-benceno (143 L, 1,05 30 mmoles), K2CO3 (241 mg, 1,74 mmoles) y n-Bu4NI (6,4 mg, 17 moles) en acetona (4,0 mL) se calentó a reflujo toda la noche. El procesamiento estándar y purificación por PTLC usando AcOEt:hexano=6:4 (v/v) como eluyente proporcionó 28r como un aceite transparente (39 mg, 50%).
5-(ciclopropilmetoxi)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28s). 35
Según el procedimiento general usando: 27 (60 mg, 0,174 mmoles), (bromometil)ciclopropano (101 L, 1,05 mmoles), K2CO3 (241 mg, 1,74 mmoles) y n-Bu4NI (6,4 mg, 17 moles) en acetona (4,0 mL) se calentó a reflujo toda la noche. El procesamiento estándar y purificación por PTLC usando 5% MeOH en CH2Cl2 proporcionó 28s como un aceite transparente (41 mg, 59%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  -0,066 (s, 9H), 0,38 (q, J=4,68 Hz, 2H), 0,68 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 3,55 (t, J=8,3 Hz, 2H), 3,89 (d, J=7,0 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,64 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,51 (d, 40 J=2,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,74 (d, J=0,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J=2,6 Hz, 1H).
5-(ciclohexilmetoxi)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (28t).
Según el procedimiento general usando: 27 (60 mg, 0,174 mmoles), (bromometil)ciclohexano (146 L, 1,05 mmoles), K2CO3 (241 mg, 1,74 mmoles) y n-Bu4NI (6,4 mg, 17 moles) en acetona (4,0 mL) se calentó a reflujo durante 45 24 h. El procesamiento estándar y purificación por PTLC usando 80% AcOEt en hexano proporcionó 28t como un aceite transparente (40 mg, 52%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  -0,059 (s, 9H), 0,93 (t, J=8,2 Hz, 2H), 1,09 (dq, J=12,2 Hz, J=3,3 Hz 2H), 1,17-1,40 (m, 2H), 1,65-1,95 (m, 7H), 3,56 (t, J=8,3 Hz, 2H), 3,84 (d, J=6,3 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 5,64 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,49 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,75 (d, J=0,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J=2,6 Hz, 1H).
5-Benciloxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (29g).
Según el método usado para la conversión de 23 en 8, la síntesis de 29g se realizó usando 28g (24 mg, 55 moles), EtOH (0,5 mL) y 10% HCl ac. (0,5 mL) y calentamiento durante 19,5 h para proporcionar 29g como un sólido blanco (6,0 mg, 36%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  3,99 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,42 (t, J=7,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,62 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,20 (d, J=2,6 Hz, 1H), 9,38 (bs, NH). 5
5-Etoxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (29h).
Según el método usado para la conversión de 23 en 8, la síntesis de 29h se realizó usando 28h (38 mg, 0,102 mmoles), EtOH (1,0 mL) y 10% HCl ac. (1,0 mL) y calentamiento durante 17 h para proporcionar 29h como un sólido blanco (16 mg, 65%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3 + 6 gotas de CD3OD)  1,41 (t, J=7,0 Hz, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,08 (q, J=7,0 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,52 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,99 (d, J=2,7 Hz, 1H). 10
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-propoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (29i).
Según el método usado para la conversión de 23 en 8, la síntesis de 29i se realizó usando 28i (39 mg, 0,101 mmoles), EtOH (1,0 mL) y 10% HCl ac. (1,0 mL) y calentamiento durante 17 h para proporcionar 29i como un sólido blanco (19 mg, 73%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3 + 6 gotas de CD3OD)  1,03 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,80 (sexteto, J=7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,98 (t, J=6,6 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,52 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,00 (bs, 1H). 15
5-Butoxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (29j).
Según el método usado para la conversión de 23 en 8, la síntesis de 29j se realizó usando 28j (48 mg, 0,12 mmoles), EtOH (1,0 mL) y 10% HCl ac. (1,0 mL) y calentamiento durante 20,5 h para proporcionar 29j como un sólido blanco (25 mg, 77%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  1,01 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,54 (sexteto, J=7,5 Hz, 2H), 1,83 (quinteto, J=7,0 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,07 (t, J=6,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,75 (s, 20 1H), 8,13 (d, J=2,6 Hz, 1H), 9,59 (bs, NH).
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-pentiloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (29k).
Según el método usado para la conversión de 23 en 8, la síntesis de 29k se realizó usando 28k (38 mg, 92 moles), EtOH (1,0 mL) y 10% HCl ac. (1,0 mL) y calentamiento durante 16 h para proporcionar 29k como un sólido blanco (21 mg, 81%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  0,96 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,30-1,60 (m, 4H), 1,85 (quinteto, J=7,0 Hz, 25 2H), 4,00 (s, 3H), 4,06 (t, J=6,6 Hz, 2H), 7,40 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,6 Hz, 1H), 10,28 (bs, NH).
5-Hexiloxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (29l).
Según el método usado para la conversión de 23 en 8, la síntesis de 29l se realizó usando 28l (36 mg, 84 moles), EtOH (1,0 mL) y 10% HCl ac. (1,0 mL) y calentamiento durante 16 h para proporcionar 29l como un sólido 30 blanco (21 mg, 84%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  0,92 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,30-1,45 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,83 (quinteto, J=7,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,06 (t, J=6,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,13 (d, J=2,6 Hz, 1H), 10,18 (bs, NH).
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-prop-2-iniloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (29m).
Según el método usado para la conversión de 23 en 8, la síntesis de 29m se realizó usando 28m (crudo), 35 EtOH (1,0 mL) y 10% HCl ac. (1,0 mL) y calentamiento durante 16 h para proporcionar 29m como un sólido blanco (21 mg, 48%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3 + 6 gotas de CD3OD)  2,56 (t, J=2,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,73 (d, J=2,3 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,66 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,04 (d, J=2,6 Hz, 1H).
5-(2-Metoxi-etoxi)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (29n).
Según el método usado para la conversión de 23 en 8, la síntesis de 29n se realizó usando 28n (crudo), EtOH 40 (1,0 mL), 10% HCl ac. (1,0 mL) y calentamiento durante 16 h para proporcionar 29n como un sólido blanco (16,7 mg, 35%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  3,50 (s, 3H), 3,81 (t, J=4,6 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,23 (t, J=4,6 Hz, 2H), 7,40 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,62 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,18 (d, J=2,6 Hz, 1H), 10,23 (bs, NH).
5-Aliloxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (29o).
Según el método usado para la conversión de 23 en 8, la síntesis de 29o se realizó usando 28o (crudo), EtOH 45 (1,0 mL), 10% HCl ac. (1,0 mL) y calentamiento durante 16 h para proporcionar 29o como un sólido blanco (17,1 mg, 39%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  3,99 (s, 3H), 4,64 (dt, J=5,3, 1,4 Hz, 2H), 5,34 (dq, J=10,5, 0,9 Hz, 1H), 5,48 (dq, J=17,2, 1,5 Hz, 1H), 6,05-6,20 (m, 1H), 7,41 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,17 (d, J=2,6 Hz, 1H), 10,31 (bs, NH).
Éster etílico del ácido [3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi]-acético (29p).
Según el método usado para la conversión de 23 en 8, la síntesis de 29p se realizó usando 28p (crudo), EtOH (1,0 mL), 10% HCl ac. (1,0 mL) y calentamiento durante 16 h para proporcionar 29p como un aceite naranja (7,3 mg, 14%). Nota: debido a la transesterificación el éster metílico se convirtió en el éster etílico; 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  1,32 (t, J=7,1 Hz, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,30 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,41 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,61 (d, 5 J=2,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,20 (d, J=2,6 Hz, 1H), 9,67 (bs, NH).
5-Ciclopentiloxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (29q).
Según el método usado para la conversión de 23 en 8, la síntesis de 29q se realizó usando 28q (crudo), EtOH (1,0 mL), 10% HCl ac. (1,0 mL) y calentamiento durante 16 h para proporcionar 29q como un sólido blanco (20,8 mg, 42%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  1,55-1,75 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 6H), 3,99 (s, 3H), 4,83 (quinteto, J=4,1 Hz, 1H), 10 7,40 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,10 (d, J=2,3 Hz, 1H), 10,38 (bs, NH).
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-fenetiloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (29r).
Según el método usado para la conversión de 23 en 8, la síntesis de 29r se realizó usando 28r (39 mg, 87%), EtOH (1,0 mL), 10% HCl ac. (1,0 mL) y calentamiento durante 20 h para proporcionar 29r como un sólido blanco (18,5 mg, 67%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3 + 6 gotas de CD3OD)  3,08 (t, J=7,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,21 (t, J=7,1 Hz, 2H), 15 7,20-7,35 (m, 6H), 7,47 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (d, J=0,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J=2,6 Hz, 1H).
5-(ciclopropilmetoxi)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (29s).
Una mezcla de 28s (40 mg, 0,10 mmoles) y 1,0 M TBAF en THF (3 mL) se calentó a reflujo durante 7 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en una mezcla de AcOEt y NaHCO3 acuosa saturada. Las capas se separaron, 20 la fase acuosa se extrajo con más AcOEt (2x), los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El resto se purificó por PTLC usando 5% MeOH en CH2Cl2 como eluyente para proporcionar 29s como un sólido blanco (25,0 mg, 62%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  0,40 (q, J=4,7 Hz, 2H), 0,69 (m, 2H), 1,33 (m, 1H), 3,91 (d, J=7,0 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 7,36 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,6 Hz, 1H), 9,14 (bs, NH). 25
5-(ciclohexilmetoxi)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (29t).
Según el método usado para la conversión de 28s en 29s, la síntesis de 29t se realizó usando 28t (38 mg, 0,086 mmoles), 1,0 M TBAF en THF (2 mL) con calentamiento a reflujo durante 7 h. El producto se purificó por LCMS preparativa (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-MeCN (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 29t como un sólido blanco (10,6 mg, 40%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  30 1,12 (dq, J=15,1 Hz, J=3,3 Hz 2H), 1,18-1,40 (m, 4H), 1,68-2,00 (m, 5H), 3,86 (d, J=6,3 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 7,39 (d, J=2,48 Hz, 1H), 7,54 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,76 (d, J=0,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J=2,6 Hz, 1H), 9,84 (bs, NH); m/z (Cl+) 311,1 (MH+).
Síntesis de los inhibidores 35 y 36
5-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (30).
Al 5-bromo-7-azaindol 1 (0,98 g, 5,0 mmoles) en DMF (32 mL) se añadió 25% (p/p) MeONa (48 mL, 210 mmoles) seguido de bromuro de cobre (I) (1,43 g, 10,0 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 1400C durante 2,5. 5 Se enfrió y se concentró para eliminar el DMF. Se añadió agua (100 mL) seguido de NaHCO3 acuoso saturado (20 mL). La mezcla se extrajo con AcOEt (3x), los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El resto sólido se purificó por SGC usando AcOEt:hexano (elución con gradiente hasta 30:70) para proporcionar 30 como un sólido verde (0,58 g, 78%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  3,90 (s, 3H), 6,45 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,00-8,20 (bs, 1H); 10,60-10,80 (bs,NH). 10
3-Yodo-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (31).
Según el método usado para la conversión de 2 en 3, la síntesis de 31 se realizó usando 30 (0,50 g, 3,37 mmoles), DMF (8,4 mL), KOH (701 mg, 12,5 mmoles) I2 (942 mg, 3,71 mmoles) con agitación durante 40 min para proporcionar 31 como un sólido cremoso (850 mg, 92%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  3,94 (s, 3H), 7,23 (d, J=2,6 Hz, 15 1H), 7,46 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J=2,6 Hz, 1H), 9,40-9,60 (bs, NH).
1-Bencenosulfonil-3-yodo-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (32).
Según el método usado para la conversión de 3 en 4, la síntesis de 32 se realizó usando 31 (700 mg, 2,55 mmoles), PhSO2Cl (489 L, 3,83 mmoles), n-Bu4NHSO4 (113 mg, 0,33 mmoles) y 50% NaOH ac. (485 L) en CH2Cl2 20 (16 mL) con agitación durante 1 h 15 min. El resto concentrado se lavó con una pequeña cantidad de metanol (3x) para proporcionar 32 como un sólido blanco (833 mg, 79%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3)  3,89 (s, 3H), 7,10 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J=2,5 Hz, 2H), 7,60 (tt, J=7,4, 1,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J=0,4 Hz, 1H), 8,14 (m, 2H).
1-Bencenosulfonil-5-metoxi-3-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (33).
Según el método usado para la conversión de 4 en 6, la síntesis de 33 se realizó usando 32 (260 mg, 0,63 mmoles), 5 (333 mg, 0,94 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (44 mg, 0,063 mmoles), LiCl (80 mg, 1,88 mmoles), 1M Na2CO3 ac. (1,57 mL, 1,57 mmoles) en EtOH (2,9 mL) y tolueno (2,9 mL). Tiempo de reacción: 0,5 h a reflujo. El producto crudo se 5 usó en la reacción posterior.
1-Bencenosulfonil-5-metoxi-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (34).
Según el método usado para la conversión de 6 en 7, la síntesis de 34 se realizó usando 33 (crudo), TFA (501 M), H2O (50 L) e i-Pr3SiH (254 L) en CH2Cl2 (5,3 mL) con agitación durante 0,5 h. El aislamiento del producto 10 mediante SGC usando CH2Cl2:MeOH como eluyente (elución con gradiente hasta 97:3) rindió 34 como un sólido marrón (176 mg, 79%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3 + 6 gotas de CD3OD)  3,82 (s, 3H), 7,38 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J=7,3 Hz, 2H), 7,52 (tt, J=7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,12 (d, J=2,7 Hz, 1H).
5-Metoxi-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (35).
15
Según el método usado para la conversión de 7 en 8, la síntesis de 35 se realizó usando 34 (150 mg, 0,42 mmoles), EtOH (8,2 mL), 10% NaOH ac. (3,9 mL) con calentamiento a 900C durante 4 h 20 min. La TLC mostró 34 sin reaccionar por lo que se añadió más 10% NaOH ac. (3,9 mL) y la reacción continuó durante 1 h. La extracción se realizó usando CH2Cl2 (1x) y 3% MeOH en CH2Cl2 (3x) y el resto se purificó por LCMS preparativa (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-MeCN (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para 20 proporcionar 35 como un sólido blanco (31,7 mg, 35%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3 + 8 gotas de CD3OD)  3,84 (s, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,51 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,95 (d, J=2,7 Hz, 1H).
3-(1H-Pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-ol (36).
A una suspensión de 35 (25 mg, 0,12 mmoles) en CH2Cl2 (2,0 mL), enfriada a 00C. se añadió una disolución 1M de BBr3 (467 L, 0,48 mmoles) en CH2Cl2 y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió más CH2Cl2 (2,0 mL) y BBr3 (467 L) a r.t. y la agitación se continuó durante 65 h. La mezcla de reacción se repartió entre AcOEt y NaHCO3 acuoso saturado y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con más AcOEt (4x), los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El resto se purificó por LCMS 5 preparativa (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-MeCN (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para proporcionar 36 como un sólido blanco (9,1 mg, 39%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  7,49 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 2H), 9,05-9,20 (bs, 1H), 11,32 (bs, NH).
Síntesis del inhibidor 39 10
1-Bencenosulfonil-5-bencil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (38).
El bromuro 37 (80 mg, 0,19 mmoles; preparado de manera análoga a 20), ácido bencil borónico (29 mg, 0,21 mmoles), Ag2O (111 mg, 0,48 mmoles), K2CO3 (80 mg, 0,58 mmoles), complejo [1,1´-15 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con CH2Cl2 (1:1) (16 mg, 0,019 mmoles) en THF (2,5 mL) se calentaron a 800C durante 17,5 h. La mezcla se dejó enfriar a r.t., se diluyó con AcOEt y una disolución de 30% H2O2 y 10% NaOH (1:1 v/v) y se repartió. La capa acuosa se extrajo con AcOEt (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El resto crudo se purificó por LCMS (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-MeCN (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 38 (36 mg, 20 44%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  3,97 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,55-7,59 (m, 2H), 7,70 (d, J=0,73 Hz, 1H), 7,73-7,75 (m, 2H), 8,18-8,22 (m, 2H), 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1H).
MS(Cl) m/z 429 (MH+).
5-Bencil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (39).
25
Una mezcla de derivado de bencilo 38 (36 mg, 0,08 mmoles) y 10% disolución de NaOH (0,80 mL) en EtOH (2,5 mL) se calentó a 900C. Después de 1 h, la mezcla se enfrió a r.t., se diluyó con AcOEt y disolución salina concentrada saturada y se repartió. La capa acuosa se extrajo con AcOEt (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron y el resto se purificó por LCMS (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-MeCN (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 39 (17 mg, 70%). 30 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  3,97 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 7,19-7,36 (m, 6H), 7,58 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (brs, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,79 (brs, 1H).
Síntesis del inhibidor ejemplar 45
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)isoindolina-1,3-diona (41).
Una mezcla del éster borónico 40 (3,80 g, 15,6 mmoles; preparación descrita en WO2004/078757), ftalamida (0,951 g, 15,6 mmoles), Cu(OAc)2 (1,56 g, 8,59 mmoles) y Et3N (2,11 g, 20,8 mmoles) en CH2Cl2 (152 mL) se agitó a r.t. 5 durante 5 d. La mezcla se concentró, se disolvió en DMF y se separó por LCMS (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-MeCN (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 41 (205 mg, 5%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  6,58 (dd, J=2,0, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=2,5, 3,5 Hz, 1H) 7,80-7,84 (m, 2H), 7,96-8,01 (m, 3H), 8,34 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,98 (bs, 1H). MS (ES) m/z 305 (MH++MeCN).
2-(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)isoindolina-1,3-diona (42). 10
Una disolución de Br2 (30,2 mg, 0,189 mmoles) en CH2Cl2 (2,0 mL) se añadió gota a gota durante un periodo de 4 min a una disolución agitada y enfriada (00C) de 41 (50 mg, 0,189 mmoles) y piridina (18,0 mg, 0,23 mmoles) en CH2Cl2 (2 mL). Después de agitación adicional a 00C durante 26 min, la mezcla de reacción se trató con una disolución 1:1 (v/v) de NaHCO3 acuoso saturado y Na2S2O3 acuoso saturado. La agitación continuó durante 30 min a 00C y la fase 15 orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se concentraron y el resto se separó por LCMS (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-MeCN (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 42 (64,7 mg, cuant.); 1H RMN (400 MHz; CDCl3 + 3 gotas de CD3OD)  7,40 (s, 1H), 7,81 (dd, J=3,1, 5,4 Hz, 2H), 7,94 (dd, J=2,3, Hz, 1H), 7,96 (dd, J=5,5, 3,1 Hz, 2H), 8,29 (d, J=2,3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 383 (MH++MeCN). 20
2-(3-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)isoindolina-1,3-diona (43).
Se añadió PhSO2Cl (24 mg, 0,136 mmoles) gota a gota durante un periodo de 3 min a una disolución agitada de 42 (31 mg, 0,090 mmoles) y piridina (11,4 mg, 0,144 mmoles) en CH2Cl2. La mezcla se agitó a r.t. toda la noche. Se añadió una parte adicional de PhSO2Cl (24 mg, 0,136 mmoles) seguido de DMAP (3 mg, 0,025 mmoles). Después de 5 agitación adicional durante 1,5 h, la mezcla se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado:CH2Cl2. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las disoluciones orgánicas combinadas se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron (MgSO4) y se concentraron. La purificación por PTLC usando AcOEt:hexano=1:1 (v/v) como eluyente rindió 43 como un polvo naranja (15 mg, 35%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  7,55 (tt, J=6,6, 1,6 Hz, 2H), 7,62 (tt, J=5,3, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=5,4, 3,0 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,92 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=5,4, 3,0 Hz, 2H), 8,23 (dd, J=4,0, 1,3 Hz, 2H), 10 8,55 (d, J=1,9 Hz, 1H).
Ácido 2-(1-(fenilsulfonil)-3-(tiazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilcarbamoil)benzoico (44).
Una mezcla del bromuro 43 (50 mg, 0,104 mmoles), 5-(trimetilestannil)tiazol (51,1 mg, 0,21 mmoles), PdCl2(MeCN)2 (2,67 mg, 10 moles) y P(o-tolil)3 (6,27 mg, 21 moles) en tolueno (5 mL) se calentó en oscuridad a 850C 15 toda la noche y se puso a reflujo durante 2d. La mezcla se concentró y el producto se aisló por LCMS (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-MeCN (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 44 (20 mg, 38%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3 + 3 gotas de CD3OD)  7,30 (dd, J=4,5, 2,0 Hz, 2H), 7,35 (t, J=7,4, Hz, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,98 (d, J=1,4, Hz, 1H), 8,00 (s, 2H), 8,42 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,59 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H). MS (ES) m/z 505 (MH+). 20
Ácido 2-(3-(tiazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilcarbamoil)benzoico (45).
La sulfonamida 44 (20 mg, 40 moles), 10% disolución acuosa de NaOH (0,36 mL, 0,9 mmoles) en EtOH (1,0 mL) se sometió a reflujo durante 30 min. La mezcla se enfrió, se concentró, se trató con ácido acético glacial (0,72 mL, 12 mmoles) y se concentró de nuevo. El resto se separó por LCMS (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 25 mm) usando agua-MeCN (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 45 (3,88 mg, 27%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3 + 3 gotas de CD3OD)  7,36 (dd, J=7,5, 2,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,02 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,39 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H); MS (ES) m/z 406,3 (MH++MeCN).
Síntesis del inhibidor ejemplar 49 30
3-(Furan-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilcarbamato de terc-butilo (47).
Una mezcla del ácido 46 (200 mg, 0,88 mmoles; preparación descrita en WO2005085244), DPA (254,28 mg, 0,92 mmoles) y Et3N (93,5 mg, 0,92 mmoles) en 2-metilpropan-2-ol (20,6 mL) se agitó a r.t. durante 30 min y 5 gradualmente se elevó hasta 1000C durante un periodo de 2 h. Después de 6 h de agitación adicionales a 1000C, la mezcla se enfrió, se concentró en vacío y se disolvió en AcOEt-agua. La capa acuosa se extrajo con AcOEt. Las disoluciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, disolución salina concentrada, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El resto se separó por PTLC usando CH2Cl2:MeOH=19:1 (v/v) como eluyente para rendir 47 (97,29 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  1,56 (s, 9H), 6,62 (bs, 1H), 6,68 (dd, J=1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,42 10 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=3,3, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,23 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,25 (bs, NH); MS (ES) m/z 341 (MH++MeCN).
3-(Furan-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina (48).
Se añadió 4,0M HCl acuoso (0,83 mL, 3,32 mmoles) a una suspensión de 47 (90 mg, 0,30 mmoles) en MeOH 15 (0,17 mL) y la mezcla se agitó a r.t. toda la noche. Se añadió HCl acuoso concentrado (0,2 mL, 2,2 mmoles) y la agitación se continuó durante 5 h. La mezcla se concentró a sequedad en vacío y se separó mediante LCMS (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-MeCN (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 48 (41,64 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3 + 3 gotas de CD3OD)  6,61 (dd, J=1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,43 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=3,3, 1,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J=2,5 Hz, 20 1H); MS (ES) m/z 241 (MH++MeCN).
4-Fluoro-N-(3-(furan il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida (49).
Se añadió cloruro de 4-fluorobenzoilo (29,7 mg, 0,19 mmoles) a una disolución de la amina 48 (25 mg, 0,125 mmoles), DMAP (1,53 mg, 12,5 moles) y Et3N (12,6 mg, 0,125 mmoles) en DMF (0,6 mL). La mezcla se agitó a r.t. toda la noche, se concentró y se separó mediante LCMS (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) 5 usando agua-MeCN (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 49 (2,13 mg, 5%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3 + 3 gotas de CD3OD)  6,45 (dd, J=1,9, 0,9 Hz, 1H), 6,91 (t, J=1,8 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,23 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,73-7,76 (m, 2H), 8,15 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J=2,3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 363 (MH++MeCN).
Síntesis de los inhibidores ejemplares 51-53 10
3-(1-Tritil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilcarbamato de terc-butilo (51).
El inhibidor 51 se sintetizó según el método descrito para la preparación de 47 usando el ácido 50 (414 mg, 0,88 mmoles; preparado de una manera análoga a 46). Rendimiento 476 mg (cuant). 15
3-(1H-Pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilcarbamato de terc-butilo (52).
El inhibidor 52 se sintetizó según el método descrito para la preparación de 48 usando 51 (326 mg, 0,60 mmoles). La mezcla de reacción cruda se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron mediante LCMS (columna LUNA 5 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-MeCN (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 52 (25,62 mg, 14%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3 + 3 gotas de CD3OD)  1,54 (s, 9H), 7,54 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 8,18 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J=2,1 Hz, 1H); MS (ES) m/z 341 (MH++MeCN).
3-(1H-Pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina (53).
10
El inhibidor 53 se sintetizó según el método descrito para la preparación de 48 usando 51 (150 mg, 0,28 mmoles). La mezcla de reacción se concentró a sequedad en vacío y se separó mediante LCMS (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-MeCN (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 53 (6,07 mg, 11%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3 + 3 gotas de CD3OD)  7,26 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 8,54 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,68 (d, J=1,9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 241 (MH++MeCN). 15
Síntesis de los inhibidores ejemplares 54 y 55
3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina (54).
Una mezcla de 37 (100 mg, 0,24 mmoles), Cu2O (5,0 mg, 35 moles) e hidróxido de amonio acuoso (3 mL) en 20 etilen glicol (2,5 mL) se calentó en un tubo sellado a 1000C durante un periodo de 23 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre agua-AcOEt. La capa acuosa se extrajo con AcOEt. Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se concentraron y el resto se purificó mediante LCMS (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-MeCN (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 54 (20,0 mg, 39%). 1H RMN (400
MHz; DMSO-d6)  3,80 (s, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,58 (dd, J=6,0, 1,7 Hz, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,93 (m, 1H); MS (ES) m/z 254 (MH++MeCN).
4-Fluoro-N-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida (55).
Se añadió cloruro de 4-fluorobenzoilo (100 L, 0,84 mmoles) a una disolución de 54 (20,0 mg, 93,7 moles) en 5 piridina (2 mL). La mezcla se agitó a r.t. toda la noche, se concentró y se separó mediante LCMS (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-MeCN (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 55 (3,99 mg, 13%). 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6)  3,87 (s, 3H), 7,38 (t, J=8,8 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,08 (dd, J=8,7, 5,4 Hz, 2H), 8,48 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 2H); MS (ES) m/z 377 (MH++MeCN).
Síntesis de los inhibidores ejemplares 59 y 60 10
Indolin-1-il(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metanona (58).
Una mezcla de indolina (56) (184 L, 1,64 mmoles), ácido 57 (200 mg, 0,826 mmoles; preparado de una manera análoga a 46), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP, 473 mg, 1,07 15 mmoles) e i-Pr2NEt (288 L, 1,65 mmoles) en DMF (4 mL) se agitó a r.t. toda la noche. El producto se aisló mediante LCMS preparativa (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-acetonitrilo (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 58 como un sólido blanco (126,9 mg, 45%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  3,18 (t, J=8,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,21 (t, J=8,2 Hz, 2H), 7,06 (t, J=6,7 Hz, 1H), 7,15 (br s, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,49 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,75 (d, J=0,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J=1,9 Hz), 8,60 (d, J=1,9 Hz), 9,16 (bs, 1H). 20
5-(Indolin-1-ilmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (59).
Una mezcla de 1,0 M BH3 en THF (1,0 mL, 1,0 mmol) y la amida 58 (80,7 mg, 0,235 mmoles) en THF (2,0 mL) se puso a reflujo bajo N2 durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a r.t., se paró con MeOH (5 mL) y se concentró. El sólido residual se trató con 10% HCl acuoso (2,0 mL) y MeOH (2,0 mL). Después de 1 h de agitación a r.t., 5 la mezcla se concentró, se basificó con NaHCO3 y se extrajo con AcOEt (3x10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron mediante LCMS preparativa (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-acetonitrilo (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para proporcionar 59 como un sólido blanco (14,0 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  2,97 (t, J=8,3 Hz, 2H), 3,30 (t, J=8,3 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,66 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,72 (td, J=7,4, 0,8 Hz, 1H), 7,08-7,15 (m, 10 2H), 7,43 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,08 (d, J=1,8 Hz 1H), 8,38 (d, J=1,8 Hz, 1H), 9,90 (bs, 1H).
5-((1H-indol-1-il)metil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (60).
Se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (25 mg, 0,11 mmoles) en pequeñas partes durante un periodo de 0,5 h a una disolución agitada de 59 (11,0 mg, 33,4 moles) en disolución de CH2Cl2 (1,8 mL)-0,2 M tampón 15 fosfato acuoso (pH 7,0) (0,05 mL). Cuando la adición se completó, la mezcla se agitó durante 0,5 h adicionales y se trató con NaHCO3 acuoso saturado (2 mL). La agitación continuó durante 1h. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (5x2 mL). Las disoluciones orgánicas combinadas se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron (MgSO4), se concentraron y el resto se purificó mediante PTLC usando AcOEt como eluyente para rendir 60 (2,9 mg, 26%) como un sólido gris; 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  3,95 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 6,56 (dd, 20 J=3,2, 0,7 Hz, 1H), 7,12 (td, J=7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,20 (td, J=7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,2, 0,7 Hz 1H), 7,47 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,66 (dd, J=7,8, 0,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,86 (bs, 1H).
Síntesis del inhibidor ejemplar 63
3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-metilprop-1-enil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (61).
Una mezcla del bromuro 37 (280 mg, 0,67 mmoles), ácido 2,2-dimetiletenilborónico (101 mg, 1,01 mmoles), LiCl (84 mg, 2,02 mmoles), (PPh3)2PdCl2 (24 mg, 0,03 mmoles), 1,0 M Na2CO3 acuoso (1,68 mL, 1,68 mmoles) en 5 tolueno (8 mL)-EtOH (8 mL) se agitó en un baño de aceite (1050C) durante 96 h. La mezcla de reacción se enfrió a r.t., se diluyó con AcOEt y disolución salina concentrada saturada y se repartió. La capa acuosa se extrajo con AcOEt (2x). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El aceite residual se purificó mediante placas de PTLC usando AcOEt:hexano=1:1 (v/v) como eluyente para rendir la olefina 61 (118 mg, 45%) como un aceite; 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  1,88 (d, J=1,0 Hz, 3H), 1,94 (d, J=1,0 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,37 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 3H), 10 7,49-7,54 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,90 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J=1,8 Hz, 1H).
5-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (62).
Una mezcla de la olefina 61 (118 mg, 3,00 mmoles) y Pd(OH)2 húmedo en carbón (96 mg de catalizador que contiene 20% en peso Pd) en MeOH (6 mL) se agitó vigorosamente bajo H2 durante 93 h. El catalizador se eliminó por 15 filtración a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla se lavó secuencialmente con MeOH, CH2Cl2 y AcOH y los filtrados combinados se concentraron para rendir el azaindol 62 como un aceite marrón que se usó directamente sin purificación en la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  0,90 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,58 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,62-7,67 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,86 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J=1,8 Hz, 1H). 20
5-isobutil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (63).
Al azaindol crudo 62 (118 mg) en EtOH (6 mL) se añadió 10% NaOH (1 mL) y la mezcla se agitó en un baño de aceite (900C) durante 4,5 h. La mezcla se enfrió a r.t., se diluyó con AcOEt y disolución salina concentrada saturada y se repartió. La capa acuosa se extrajo con AcOEt (3x). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), 5 se filtraron y se concentraron. El aceite amarillo residual se purificó parcialmente mediante PTLC empleando AcOEt como eluyente para rendir un azaindol semipuro 63 (74 mg). Una fracción (14 mg) de este material se purificó adicionalmente mediante LCMS preparativa (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-acetonitrilo (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para proporcionar el azaindol deseado 63 (5,6 mg, 25%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  0,92 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,59 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,36 10 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,74 (d, J=0,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J=1,8 Hz, 1H), 9,62 (br s, 1H); MS (Cl) m/z 255 (MH+).
Síntesis del inhibidor ejemplar 67
(E)-5-(4-(terc-butildimetilsilitoxi)but-1-enil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-15 b]piridina (65).
Una mezcla del bromuro 37 (280 mg, 0,67 mmoles), éster pinacol borónico 64 (314 mg, 1,01 mmoles), LiCl (84 mg, 2,02 mmoles), (PPh3)2PdCl2 (24 mg, 0,03 mmoles), 1,0 M Na2CO3 acuoso (1,68 mL, 1,68 mmoles), en tolueno (8 mL)-EtOH (8 mL) se agitó en un baño de aceite (1050C) durante 5,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a r.t., se diluyó 20 con AcOEt y disolución salina concentrada saturada y se repartió. La capa acuosa se extrajo con AcOEt (2x). Las
disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El aceite residual se purificó mediante placas de PTLC usando AcOEt:hexano=1:1 (v/v) como eluyente para rendir la olefina 65 (198 mg, 56%) como un aceite; 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  0,04 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 2,43 (dq, J=6,6, 1,0 Hz, 2H), 3,72 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,26 (d, J=16,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J=16,4 Hz, 1H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,72 (d, J=10,2 Hz, 2H), 7,87 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,15-8,17 (m, 2H), 8,41 (d, J=1,9 Hz, 1H). 5
4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)butan-1-ol (66).
Una mezcla de la olefina 65 (198 mg, 0,38 mmoles) y Pd(OH)2 húmedo en carbón (96 mg de catalizador que contiene 20% en peso Pd) en MeOH (6 mL) se agitó vigorosamente bajo H2 durante 43 h. El catalizador se eliminó por filtración a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla se lavó secuencialmente con MeOH, CH2Cl2 y AcOH y los 10 filtrados combinados se concentraron para rendir el azaindol 66 como un aceite marrón que se usó directamente sin purificación en la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  1,55-1,76 (m, 4H), 2,71 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,64 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,73-7,75 (m, 2H), 8,16-8,18 (m, 2H), 8,27 (d, J=1,9 Hz, 1H).
4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)butan-1-ol (67). 15
Al azaindol crudo 66 (76 mg, 0,19 mmoles) en EtOH (6 mL) se añadió 10% NaOH (1 mL) y la mezcla se agitó en un baño de aceite (900C) durante 2 h. La mezcla se enfrió a r.t., se diluyó con AcOEt y disolución salina concentrada saturada y se repartió. La capa acuosa se extrajo con AcOEt (3x). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El aceite amarillo residual se purificó mediante PTLC empleando AcOEt como 20 eluyente para rendir el azaindol 67 (16 mg, 31%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  1,61-1,80 (m, 8H), 2,77 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,67 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,34 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,73 (d, J=0,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J=1,8 Hz, 1H), 9,29 (br s, 1H).
Síntesis del inhibidor ejemplar 69
N,N-dimetil-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-trimetilsilil)etoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iltio)anilina (68).
Una mezcla del bromuro 24 (100 mg, 0,245 mmoles), 3-(dimetilamino)bencenotiol (94 mg, 0,613 mmoles), CuI (9,3 mg, 0,049 mmoles), N,N-dimetilglicina (5,1 mg, 0,049 mmoles), fosfato de potasio (156 mg, 0,736 mmoles) y DMF 5 (1,0 mL) se calentó a 1600C usando irradiación microondas durante 0,5 h y a 1800C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre AcOEt/disolución salina concentrada, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con más AcOEt (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El resto crudo resultante que contiene 68 se purificó mediante PTLC usando 80% acetato de etilo en hexano como eluyente para rendir 68 puro como un aceite naranja (78 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  -0,055 (s, 9H), 0,95 (t, J=8,2 Hz, 2H), 10 2,87 (s, 6H), 3,58 (t, J=8,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 6,43 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,51 (tt, J=8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,06 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,22 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,48 (d, J=1,6 Hz, 1H).
N,N-dimetil-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iltio)anilina (69).
Una mezcla de 68 (78 mg, 0,163 mmoles), 10% HCl ac. (1,0 mL), EtOH (1,0 mL) se calentó a 900C durante 14 15 h. La purificación por PTLC usando AcOEt como eluyente proporcionó 69 como un sólido blanco (22,8 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  2,70 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 7,26 (m, 1H), 6,34 (ddd, J=8,3, 2,5, 0,7 Hz, 1H), 6,44 (t, J=2,1 Hz, 1H), 6,91 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (d, J=0,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J=1,9 Hz, 1H).
Síntesis del inhibidor ejemplar 77 20
2-Bromo-1-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etanona (70).
A una disolución agitada de 1 (6,65 g, 33,8 mmoles) en CS2 anh. (125 mL) se añadió AlCl3 (15,60 g, 117,0 mmoles) en una sola parte. El recipiente de reacción estaba equipado con un condensador de reflujo, la temperatura se 5 llevó hasta 500C y se añadió bromuro de bromoacetilo (3,00 mL, 6,95 g, 34,4 mmoles) gota a gota durante 10 min. Después de agitar a 500C durante 1 h más, la mezcla de reacción se enfrió hasta 00C y se añadieron 100 mL de agua (muy cuidadosamente al principio). Una vez que cesó la efervescencia, se añadieron AcOEt (300 mL) y THF (100 mL). Se añadió NaHCO3 sólido para ajustar el pH de la capa acuosa de 1 a 3. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (150 mL) y disolución salina concentrada (150 mL). El disolvente se eliminó en vacío 10 para rendir un sólido amarillo (8,32 g) que se purificó más por trituración con MeOH (100 mL) para rendir 70 como un polvo blanquecino (7,16 g, 22,5 mmoles, 67%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  4,31 (s, 2H), 8,10 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,83 (d, J=0,4, 2,2 Hz, 1H), 9,34 (br s, 1H).
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico (71).
A una disolución de 70 (1,71 g, 5,38 mmoles) en THF (20 mL) se añadió 1-Boc-4-aminotiocarbonil piperidina (1,31 g, 5,36 mmoles) y se permitió que la disolución se agitara a r.t. durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en 5 NaHCO3 acuoso saturado (50 mL) y se extrajo con AcOEt (2x50 mL). Las partes orgánicas combinadas se evaporaron para rendir 71 (2,58 g, 5,41 mmoles, 100%) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  1,43 (s, 9H), 1,64-1,84 (m, 4H), 2,07-2,17 (m, 2H), 2,81-2,94 (m, 2H), 3,13-3,24 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,74 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,97 (br s, 1H).
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(1-bencenosulfonil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiazol-2-il]-10 piperidina-1-carboxílico (72).
A una disolución de 2 y n-Bu4NHSO4 agitada vigorosamente (120 mg, cat.) en CH2Cl2 (15 mL) se añadió 50% NaOH acuoso (0,5 mL) seguido de la adición gota a gota de PhSO2Cl (0,50 mL, 690 mg, 3,90 mmoles). Se permitió que la mezcla de reacción se agitara toda la noche, se diluyó con AcOEt (100 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado 15 (3x25 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para rendir un sólido amarillo claro (840 mg). Después de una noche, apareció un precipitado en la capa acuosa que se filtró para rendir un polvo blanco (710 mg). Los dos sólidos se combinaron para rendir 72 como un sólido blanquecino (1,55 g, 2,57 mmoles, 96%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  1,51 (s, 9H), 1,79 y 1,84 (2xdd, 2xJ=4,4, 12,6 Hz, 2x1H), 2,19 (br d, J=12,6 Hz, 2H), 2,95 (br t, J=12,3 Hz, 2H), 3,25 (tt, J=3,8, 11,6 Hz, 1H), 4,26 (br s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,52 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,62 (t, J=7,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,22 20 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,52 y 8,54 (2xd, 2xJ=2,4 Hz, 1H).
1-Bencenosulfonil-5-bromo-3-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (74).
A una disolución agitada de 3 (1,55 g, 2,57 mmoles) en CH2Cl2 (10 mL) se añadió CF3COOH (5 mL). Después de 1 h, la disolución se concentró a sequedad y se añadió THF (5 mL). A la suspensión resultante se añadió 25 formaldehído (40% ac. 1 mL, exceso), ácido acético (3 gotas, cat.) y NaBH(OAc)3 (800 mg, 3,77 mmoles). Se permitió que la mezcla de reacción se agitara toda la noche y se paró por la adición de 1,0 N HCl acuoso (10 mL, 10 mmoles). La mezcla se neutralizó con 1,0 N NaOH acuoso (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3x50 mL). Las partes orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para rendir 74 como un sólido amarillo claro (840 mg, 1,62 mmoles, 63%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  1,85-2,00 (m, 2H), 2,07-2,23 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,93-3,07 (m, 3H), 7,27 30 (s, 1H), 7,42 (t, J=7,7 Hz, 2H), 7,52 (t, J=7,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,12 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,41 y 8,45 (2xd, 2xJ=2,0 Hz, 1H).
1-Bencenosulfonil-3-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-5-(2-metil-propenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (75).
A una disolución agitada de 74 (202 mg, 0,39 mmoles), ácido isobutenil borónico (50 mg, 0,50 mmoles) y (PPh3)2PdCl2 (30 mg, 43 moles) en tolueno:EtOH 1:1 (3 mL) se añadió LiCl (50 mg, 1,19 mmoles) y 1,0 M Na2CO3 ac. 5 (0,75 mL, 0,75 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 1100C) y se agitó durante 1,5 h. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado (25 mL) y la mezcla se extrajo con AcOEt (2x40 mL). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para rendir un sólido marrón (255 mg). El producto crudo se purificó por SGC con 5% MeOH en CH2Cl2 como eluyente para rendir 75 como un polvo blanquecino (166 mg, 0,34 mmoles, 86%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  1,88 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,92-2,04 (m, 2H), 2,11-2,25 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,97-10 3,11 (m, 3H), 6,33 (1H, s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,48 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,54-7,60 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,20-8,25 (m, 3H), 8,36 (d, J=2,0 Hz, 1H).
1-Bencenosulfonil-5-isobutil-3-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (76).
A una disolución de 75 (166 mg, 0,34 mmoles) en MeOH (10 mL) se añadió 20% Pd(OH)2 en carbón (50 mg, 15 cat.) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo H2 durante 72 h. La mezcla se filtró a través de Celite que se lavó con MeOH (100 mL). El filtrado se concentró para rendir 76 como una espuma (155 mg, 0,31 mmoles, 93%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  0,93 (d, J=6,6 Hz, 2H), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,06-2,18 (m, 2H), 2,26-2,47 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,60 (d, J=7,3 Hz, 2H), 3,10-3,21 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,45-7,61 (m, 3H), 8,08 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,21-8,26 (m, 2H), 8,29 (d, J=2,0 Hz, 1H). 20
5-Isobutil-3-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (77).
A una disolución agitada de 76 (155 mg, 0,31 mmoles) en EtOH (4 mL) se añadió 10% NaOH acuoso (2 mL) y la reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla se enfrió. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado (25 mL) y la disolución se extrajo con AcOEt (2x40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron 25 para rendir un sólido marrón, que se purificó por LCMS preparativa (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-acetonitrilo (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 77 como un sólido blanco (54 mg, 0,15 mmoles, 49%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  0,96 (d, J=6,6 Hz, 2H), 1,94 (noneto, J=6,7 Hz,
1H), 2,07-2,19 (m, 2H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,41-2,52 (m, 5H), 2,64 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,14-3,24 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,10 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,18 (d, J=1,9 Hz, 1H), 10,90 (br s, 1H). MS (Cl) m/z 355 (MH+).
Síntesis del inhibidor ejemplar 83
Éster etílico del ácido 4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiazol-2-carboxílico (78). 5
A una disolución agitada de 70 (4,97 g, 15,6 mmoles) en dioxano (55 mL) se añadió tiooxamato de etilo (2,29 g, 17,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 950C durante 18 h. La mezcla de reacción caliente se filtró y el producto recogido se lavó con dioxano frío (25 mL) para rendir la sal hidrobromuro de 78 como un polvo amarillo (6,08 g, 14,0 mmoles, 90%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  1,48 (t, J=7,1 Hz, 3H), 4,52 (q, J=7,1 Hz, 2H), 7,77 (s, 10 1H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (d, J=1,8 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H).
Éster etílico del ácido 4-(1-bencenosulfonil-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiazol-2-carboxílico (79).
A una disolución agitada de 78 (6,08 g, 14,0 mmoles) en CH2Cl2 (75 mL) se añadió n-Bu4NHSO4 (100 mg, cat.) y 50% NaOH acuoso (2 mL). Se añadió PhSO2Cl (2,50 mL, 19,5 mmoles) gota a gota y la reacción se agitó a r.t. 5 durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (400 mL) y acetona (20 mL), se lavó con disolución salina concentrada (2x100 mL) y se concentró para proporcionar un sólido amarillo (6,02 g). El producto crudo se recristalizó desde CH2Cl2/hexano para rendir 79 puro como un sólido amarillo (2,33 g). Se obtuvo más producto del licor madre por SGC usando hexano:CH2Cl2:EtOAc (2:1:1, v/v/v) como eluyente. Rendimiento total de 79 4,40 g, 8,94 mmoles, 57%. 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  1,51 (t, J=7,2 Hz, 3H), 4,55 (q, J=7,1 Hz, 2H), 7,53 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,63 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,74 (s, 10 1H), 8,24 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,54 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,56 (d, J=2,1 Hz, 1H).
Éster etílico del ácido 4-[1-bencenosulfonil-5-(2-metil-propenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-tiazol-2-carboxílico (80).
A una disolución agitada de 79 (683 mg, 1,55 mmoles), ácido isobutenil borónico (180 mg, 1,81 mmoles) y 15 (PPh3)2PdCl2 (100 mg, 142 moles) en tolueno:EtOH 1:1 (10 mL) se añadió LiCl (160 mg, 3,81 mmoles) y 1,0 M Na2CO3 ac. (2,5 mL). La mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 1100C) y se agitó durante 1,5 h. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado (50 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x75 mL). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para rendir un sólido marrón (922 mg). El producto crudo se aisló por SGC usando hexano:EtOAc:CH2Cl2=2:1:1 (v/v/v) como eluyente para rendir 80 como una espuma (548 mg, 1,32 mmoles, 85%). 1H 20 RMN (400 MHz; CDCl3)  1,40 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,80 (t, J=1,1 Hz, 3H), 1,86 (d, J=1,1 Hz, 3H), 4,43 (q, J=7,1 Hz, 2H), 6,24 (s, 1H), 7,40 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,49 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,13-8,17 (m, 3H), 8,18 (s, 1H), 8,28 (d, J=1,9 Hz, 1H).
Éster etílico del ácido 4-(1-bencenosulfonil-5-isobutil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiazol-2-carboxílico (81). 25
A una disolución de 80 (548 mg, 1,32 mmoles) en MeOH:CH2Cl2=3:1 (v/v; 20 mL) se añadió 20% Pd(OH)2 en carbón (100 mg, cat.) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo H2 durante 72 h. La mezcla se filtró a través
de Celite que se lavó con MeOH:CH2Cl2=1:1 (v/v; 100 mL). Las disoluciones se combinaron y se concentraron para rendir 81 como una espuma (412 mg, 0,99 mmoles, 75%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  0,84 (d, J=6,6 Hz, 2H), 1,40 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,82 (noneto, J=6,7 Hz, 1H), 2,51 (d, J=7,2 Hz, 2H), 4,45 (q, J=7,1 Hz, 2H), 7,41 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,48 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,03 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,22 (d, J=1,9 Hz, 1H).
Ácido 4-(5-isobutil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiazol-2-carboxílico (82). 5
A una disolución agitada de 81 (412 mg, 0,99 mmoles) en EtOH (10 mL) se añadió 10% NaOH acuoso (5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 2 h, la disolución se enfrió a r.t. y la mezcla se concentró hasta 5 mL bajo presión reducida. Se añadió ácido acético gota a gota con agitación hasta que apareció un precipitado que se recogió por filtración para rendir 82 (267 mg, 0,89 mmoles, 90%) como un polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) 10  0,91 (d, J=6,6 Hz, 2H), 1,92 (noneto, J=6,6 Hz, 1H), 2,60 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,08 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 11,73 (s, 1H).
[4-(5-isobutil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il-metanona (83).
A una disolución agitada de 82 (60 mg, 0,20 mmoles) en DMF (1 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (50 15 mg, 0,39 mmoles), piperidina (40 mg, 0,47 mmoles) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinfosfonio (PyBOP; 180 mg, 0,35 mmoles). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se filtró y se purificó por LCMS preparativa (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-acetonitrilo (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 83 como un sólido blanco (42 mg, 0,11 mmoles, 57%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  0,89 (d, J=6,6 Hz, 2H), 1,63-1,76 (m, 6H), 1,86 (noneto, J=6,6 Hz, 1H), 2,56 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,69-20 3,75 (m, 2H), 4,32-4,39 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,70 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J=1,6 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H). MS (Cl) m/z 369 (MH+).
Síntesis de los inhibidores ejemplares 89 y 90
8-Bomometileno-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano (85).
Se añade gota a gota una disolución 1,0 N de hexametildisilazida sódica (10,8 mL, 1N en THF, 10,8 mmoles) a una disolución enfriada (-600C) de bromuro de bromometiltrifenilfosfonio (4,71 g, 10,8 mmoles) en THF anhidro (30 mL). 5 Después de agitar 1 h más, se añadió 1,4-ciclohexanodiona monoetilen acetal (84) (1,40 g, 8,96 mmoles) en THF (5 mL) durante 1 min. Se quitó el baño de enfriamiento y se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta r.t. y se agitó durante 1 h más. Se añadió hexano (50 mL) y la disolución resultante se filtró a través de una pequeña almohadilla de SiO2. El filtrado se concentró para rendir un aceite amarillo (2,21 g). La purificación mediante SGC con AcOEt:hexano=9:1 (v/v) como eluyente rindió 85 como un aceite transparente (1,32 g, 5,67 mmoles, 63%). 1H RMN (400 10 MHz; CDCl3)  1,62 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,65 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,27 (ddd, J=1,0, 5,3, 7,3 Hz, 2H), 2,42 (ddd, J=1,0, 5,8, 7,6 Hz, 2H), 3,89-3,92 (m, 4H), 5,85 (penteto, J=1,0 Hz, 1H).
5-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilidenmetil)-3-(2-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (86).
A una disolución agitada de 85 (1,50 mg, 6,44 mmoles), 25 (1,94 mg, 4,36 mmoles) y (PPh3)2PdCl2 (300 mg, 0,43 mmoles) en tolueno:EtOH 1:1 (v/v, 20 mL) se añadió LiCl (650 mg, 14,9 mmoles) y 1,0 M Na2CO3 acuoso (5 mL). La mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 1100C) y se agitó durante 2,5 h. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado (100 mL) y la mezcla se extrajo con AcOEt (2x150 mL). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para rendir un aceite amarillo (3,46 g). El producto crudo se purificó por SGC usando 5 AcOEt:hexano=1:1 (v/v) como eluyente para rendir 86 como un aceite (389 mg, 0,81 mmoles, 19%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  0,00 (s, 9H), 0,99 (t, J=8,3 Hz, 2H), 1,76 (t, J=6,5 Hz, 2H), 1,89 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,63 (t, J=8,3 Hz, 2H), 4,00-4,10 (m, 7H), 5,74 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,90 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J=1,8 Hz, 1H).
5-(1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilmetil)-3-(2-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-10 pirrolo[2,3-b]piridina (87).
A una disolución de 86 (389 mg, 0,81 mmoles) en MeOH (15 mL) se añadió 20% Pd(OH)2 en carbón (50 mg, cat.) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo H2 durante 48 h. La mezcla se filtró a través de Celite que se lavó con MeOH:CH2Cl2=1:1 (v/v, 200 mL). Las disoluciones se combinaron y se concentraron para rendir 87 como un 15 aceite transparente (307 mg, 0,64 mmoles, 79%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  0,00 (s, 9H), 0,99 (t, J=8,1 Hz, 2H), 1,34-1,46 (m, 2H), 1,56 (dt, J=13,9, 4,8 Hz, 2H), 1,61-2,12 (m, 5H), 2,74 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,64 (t, J=8,3 Hz, 2H), 4,00 (s, 4H), 4,07 (s, 3H), 5,76 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,23 (d, J=1,8 Hz, 1H).
4-[3-(2-Metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil]-ciclohexanona (88). 20
A una disolución de 87 (307 mg, 0,64 mmoles) en THF (20 mL) se añadió disolución 6,0 N HCl ac. (7 mL) y se permitió que la mezcla de reacción se agitara a r.t. durante 1 h. Se añadió agua (50 mL) y la mezcla se extrajo con AcOEt (2x75 mL). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para rendir 88 como un aceite transparente (261 mg, 0,59 mmoles, 93%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  0,00 (s, 9H), 0,99 (t, J=8,2 Hz, 2H), 25 1,49-1,62 (m, 2H), 2,07-2,16 (m, 2H), 2,31-2,49 (m, 5H), 2,82 (d, J=6,7 Hz, 2H), 3,65 (t, J=8,3 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 5,77 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,27 (s, 1H).
Dimetil-{4-[3-(2-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil]-ciclohexil}-amina (89) y 4-[3-(2-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil]-ciclohexanol (90).
30
A una disolución de 88 (89 mg, 0,20 mmoles) en MeOH (2 mL) se añadió Me2NHHCl (100 mg, 1,23 mmoles) y se permitió que la disolución se agitara durante 10 min. Se añadió NaBH3CN (30 mg, 0,48 mmoles) y la agitación se continuó durante 22 h. La reacción se paró por la adición de NaHCO3 acuoso saturado (25 mL) y se extrajo con AcOEt (2x25 mL). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para rendir un aceite (84 mg). El aceite se disolvió en EtOH (2 mL) y se añadió 10% HCl ac. (2 mL). La mezcla de reacción se calentó hasta 900C 35
durante 6 h, se evaporó y se purificó por LCMS preparativa (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-acetonitrilo (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir dos compuestos. Eluyendo en primer lugar, 89 (22 mg, 65 moles, 33%), un polvo blanco, como una mezcla 1:1 de diastereómeros. 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  1,05-2,15 (m, 9H), 2,55-2,90 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,60 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,70-7,74 (m, 1H), 7,80 (d, J=1,8 Hz, 0,5H), 7,86 (d, J=1,8 Hz, 0,5H), 8,01 (d, J=1,8 Hz, 0,5H), 8,05 (d, J=1,8 Hz, 0,5H), 5 10,01 (br s, 0,5H). MS (Cl) m/z 338 (MH+). Una elución adicional rindió 90, un polvo blanco (8 mg, 26 moles, 13%) como una mezcla 4:1 no asignada de diastereoisómeros. 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  1,01-2,00 (m, 9H), 2,67 (d, J=7,1 Hz, 1,6H), 2,73 (d, J=7,1 Hz, 0,4H), 3,51-3,61 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 7,45 (s, 0,8H), 7,46 (s, 0,2H), 7,63 (s, 0,1H), 7,74 (s, 1H), 8,03 (s, 0,8H), 8,06 (s, 1H), 8,06 (s, 0,2H). MS (Cl) m/z 311 (MH+).
4-[3-(2-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil]-ciclohexanona (91). 10
A una disolución de 88 (19 mg, 42 moles) en EtOH (1 mL) se añadió 10% HCl ac. (1 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo (temperatura del baño 900C) durante 18 h. La disolución se concentró y el resto se purificó por LCMS preparativa (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-acetonitrilo (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 91 (8 mg, 26 moles, 62%) como un polvo blanco; 1H RMN 15 (400 MHz; CDCl3)  1,49-1,63 (m, 2H), 2,04-2,19 (m, 3H), 2,31-2,50 (m, 4H), 2,92 (d, J=6,9 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 12,35 (br s, 1H). MS (Cl) m/z 309 (MH+).
Síntesis del inhibidor ejemplar 95
1-Bencenosulfonil-5-(2-metil-propenil)-3-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (93).
El bromuro 92 (158 mg, 0,31 mmoles; preparado de una manera análoga a 20), ácido isobutenil borónico (40 mg, 0,40 mmoles) y (PPh3)2PdCl2 (30 mg, 43 moles) en tolueno:EtOH 1:1 (2 mL) se añadió LiCl (50 mg, 1,18 mmoles) 5 y disolución 1,0 M Na2CO3 acuosa (0,5 mL). La mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 1150C) durante 3 h. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado (50 mL) y la mezcla se extrajo con AcOEt (2x75 mL). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para rendir un sólido marrón (175 mg). El producto crudo se purificó por SGC usando MeOH:CH2Cl2:AcOEt=2:49:49 (v/v) como eluyente para rendir 93 como un polvo blanquecino (99 mg, 0,20 mmoles, 66%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  1,87 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,53 (t, J=4,6 Hz, 4H), 2,88 (t, J=6,6 Hz, 2H), 10 3,73 (t, J=4,6 Hz, 4H), 4,33 (t, J=6,6 Hz, 2H), 6,32 (1H, s, 1H), 7,51 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,60 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,80 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J=7,6 Hz, 2H), 8,37 (d, J=1,9 Hz, 1H).
1-Bencenosulfonil-5-isobutil-3-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (94).
A una disolución de 93 (80 mg, 0,18 mmoles) en MeOH (4 mL) se añadió 20% Pd(OH)2 en C (30 mg, cat.) y la 15 mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo H2 durante 24 h. La mezcla se filtró a través de Celite que se lavó con MeOH:CH2Cl2=1:1 (v/v; 50 mL). Las disoluciones se combinaron y se concentraron para rendir 94 como una espuma (66 mg, 0,15 mmoles, 82%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  0,84 (d, J=6,6 Hz, 2H), 1,40 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,80 (noneto, J=6,7 Hz, 1H), 2,50 (d, J=7,3 Hz, 2H), 2,49-2,60 (m, 4H), 2,84-3,06 (m, 2H), 3,63-3,76 (m, 4H), 4,29-4,46 (m, 2H), 7,42 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,50 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,03 (d, J=1,8 20 Hz, 1H), 8,14 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J=1,9 Hz, 1H).
5-Isobutil-3-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (95).
A una disolución agitada de 94 (66 mg, 0,15 mmoles) en EtOH (2 mL) se añadió 10% NaOH ac. (1 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió, se añadió AcOEt (50 mL) y la disolución se 25 lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2x25 mL). La parte orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para rendir 25 como
un sólido blanquecino (44 mg, 0,12 mmoles, 83%). 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  0,88 (d, J=6,6 Hz, 2H), 1,85 (noneto, J=6,7 Hz, 1H), 2,46 (t, J=4,5 Hz, 4H), 2,55 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,81 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,66 (t, J=4,6 Hz, 4H), 4,26 (t, J=6,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,76 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J=1,8 Hz, 1H), 9,52 (br s, 1H).
Síntesis del inhibidor ejemplar 98
5-(ciclohexilidenmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (96).
Una mezcla de 37 (100 mg, 0,24 mmoles), metilenciclohexano (23,1 mg, 0,48 mmoles), Pd(OAc)2 (5,39 mg, 5 0,024 mmoles) bifenil-2-ildi-terc-butilfosfina (14,3 mg, 0,048 mmoles) y Et3N (121,4 mg, 1,2 mmoles) en DMF (2 mL) se irradió en un microondas (1200C, 80W) en un tubo sellado durante 5 min. La mezcla se filtró y el producto se aisló por LCMS de fase reversa (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-acetonitrilo (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 96 (32 mg, 31%) como un sólido; 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  1,34-1,43 (m, 2H), 1,43-1,56 (m, 4H), 2,11-2,23 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,10 (s, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,40-7,46 10 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,60-7,62 (m, 2H), 8,05-8,09 (m, 2H), 8,17-8,19 (d, J=2,09 Hz, 1H). MS (Cl) m/z 433 (MH+).
5-(ciclohexilmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (97).
Una mezcla de 96 (32 mg, 0,073 mmoles) y Pd(OH)2 (1,0 mg, 7,3 moles) en MeOH (2,0 mL) se agitó bajo H2 a r.t. durante 30,5 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para rendir 97, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
5-(ciclohexilmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (98).
5
Una mezcla de 97 (25 mg, 0,0575 mmoles) y 10% NaOH ac. (0,32 mL) en EtOH (2 mL) se puso a reflujo (temperatura del baño de aceite 1050C) durante 30 min, se enfrió hasta r.t. y se repartió entre agua:AcOEt. La capa acuosa se extrajo con AcOEt. El extracto se secó (MgSO4), se concentró y se separó mediante PTLC usando AcOEt como eluyente para rendir el inhibidor deseado 98 (2,23 mg, 11% en 2 etapas) como un sólido. 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  0,86-0,97 (m, 2H), 1,05-1,26 (m, 4H), 1,53-1,73 (m, 5H), 2,54 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,29 (d, J=2,3 Hz, 10 1H), 7,55 (s, 1H), 7,69 (d, J=0,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J=1,8 Hz, 1H), 9,31 (bs, 1NH): MS (Cl) m/z 295 (MH+).
Síntesis del inhibidor ejemplar 100
5-(ciclopentenilmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (99). 15
Una mezcla de 37 (100 mg, 0,24 mmoles), metilenciclopentano (19,72 mg, 0,48 mmoles), Pd(OAc)2 (5,39 mg, 0,024 mmoles) bifenil-2-ildi-terc-butilfosfina (14,3 mg, 0,048 mmoles) y Et3N (121,4 mg, 1,2 mmoles) en DMF (2 mL) se irradió en un microondas (1100C, 80W) en un tubo sellado durante 19 h. La mezcla se repartió entre AcOEt (10 mL) y NH4Cl acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con AcOEt. Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron 20 (MgSO4), se concentraron y el producto se aisló por LCMS de fase reversa (columna LUNA 10  C18(2) 00G-4253-V0 250x50 mm) usando agua-acetonitrilo (0,1% AcOH) como eluyente (en gradiente; caudal 80 mL/min) para rendir 99 (22,70 mg, 23%) como un sólido; 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  1,86-1,91 (m, 2H), 2,17-2,25 (m, 2H), 2,27-2,35 (m, 2H), 3,46-3,50 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 5,30-5,37 (m, 1H), 7,48-7,55 (m, 1H), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52-7,83 (m, 3H), 8,21-8,23 (m, 2H), 8,23-8,25 (m, 1H), 8,32 (d, J=2,1 Hz, 1H). MS (Cl) m/z 419 (MH+). 25
5-(ciclopentenilmetil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (100).
Una mezcla de 99 (22,70 mg, 0,054 mmoles) y 10% NaOH ac. (0,60 mL) en EtOH (1,43 mL) se puso a reflujo (temperatura del baño de aceite 1050C) durante 30 min, se enfrió hasta r.t. y se repartió entre agua:AcOEt. La capa acuosa se extrajo con AcOEt. El extracto se secó (MgSO4), se concentró y se separó mediante PTLC usando AcOEt 5 como eluyente para rendir el inhibidor deseado 100 (4,29 mg, 44%) como un sólido. 1H RMN (400 MHz; CDCl3)  1,77-1,84 (m, 2H), 2,12-2,21 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 2H), 3,42-3,46 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 5,25-5,29 (m, 1H), 7,30 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,87 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J=1,8 Hz, 1H), 9,16 (bs, 1NH): MS (Cl) m/z 279 (MH+).
Actividad biológica
JNK1, JNK2, JNK3 - Ensayo SPA 10
1. El compuesto se disuelve en DMSO a una concentración conveniente y se diluye en 10% DMSO a un concentrado cinco veces la concentración de partida deseada (frecuentemente 1:100).
2. Se añaden 10 l de 500 mM EDTA a pocillos alternativos de la fila de la Opti-plate, que recibirán la reacción quinasa más DMSO. Esto crea el control negativo.
3. Para el ensayo de JNK2 y JNK3, los compuestos se preparan en seis diluciones de dos veces con agua y 15 cada concentración se ensaya en duplicado. Para el ensayo de JNK1, los compuestos se preparan en cuatro diluciones de 5 veces con agua que se ensayan en triplicado. Los controles se tratan de manera idéntica.
4. Se transfieren 20 l por pocillo de cada concentración del compuesto a una Opti-plate en duplicado.
5. Se añaden a cada pocillo 30 l (JNK2/3 SPA) ó 50 l (JNK1 SPA) de disolución del sustrato (25 mM HEPES pH 7,5, 10 mM acetato de magnesio con 3,33 M ATP (JNK2/3) ó 2 M ATP (JNK1), aproximadamente 7,5 kBq [33P] 20 ATP, GST-c-Jun, en agua).
6. Se añaden a cada pocillo 50 l (JNK2/3 SPA) ó 30 l (JNK1 SPA) de disolución de quinasa (JNK en 25 mM HEPES pH 7,5, 10 mM Acetato de Mg).
Quinasa
Quinasa por pocillo (g) GST-c-Jun por pocillo (g)
JNK1
0,25 1
JNK2
0,2 1,2
JNK3
0,16 1,2
7. La placa se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente.
8. Se añaden a cada pocillo 100 l de disolución de lecho/parada (5 mg/ml lechos glutatión-PVT-SPA, 40 mM 25 ATP en PBS).
9. Las placas se sellan y se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente, se centrifugan durante 10 minutos a 2.500g y se cuentan.
10. Se calculan los valores CI50 como la concentración del compuesto que se está ensayando a la que la fosforilación de c-Jun disminuye hasta 50% del valor control. Los ejemplos de valores CI50 para los compuestos de esta 30 invención se proporcionan en la Tabla 1.
p38 ELISA
Se añadió quinasa p38 activa (100 ng; Upstate) a 2 g de sustrato GST-ATF2 (NEB) en 250 mM Hepes pH 7,5/100 mM MgAc/50 M ATP (final) en presencia o ausencia de los compuestos en 50 l. La mezcla se incubó a 300C durante 1 hora y se diluyó con 200 l PBS-Tween (0,05%). De esto, se añadieron volúmenes en duplicado de 100 l a 35 una placa Reacti-Bind recubierta con glutatión (Pierce) y se incubó durante 1 hora. Después de lavar 3 veces con PBS-
Tween (0,05%) se añadió anticuerpo de conejo anti-fosfo-ATF2 (Thr71) (NEB) a 1:500 y se incubó durante una hora más a temperatura ambiente. Después de 3 lavados adicionales con PBS-Tween (0,05%), se añadieron 100 l de anticuerpo secundario anti-IgG de conejo conjugado con fosfatasa alcalina (Sigma) a 1:1.000, la reacción se incubó durante una hora más, se lavó 3 veces y se añadió sustrato fosfatasa (Sigma) (100 l por pocillo; 3 tabletas en 5 ml de agua). Después de incubar en la oscuridad a 370C durante 1 hora, la mezcla de reacción se transfirió a una placa 5 transparente de 96 pocillos y se leyó la absorbancia a 405 nm. Los valores CI50 se calculan como la concentración del compuesto que se está ensayando a la que la fosforilación de ATF2 disminuye hasta 50% del valor control. Los ejemplos de valores CI50 para los compuestos de esta invención se proporcionan en la Tabla 1.

Claims (34)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    en la que X es O, S, C(R4)2, SO, SO2, NR3, NR3-C(O)- o NR3-C(O)-O;
    R1 es hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo C3-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, o 5 heterociclilo C3-10;
    estando dicho grupo R1 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-6, alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-10, halo, hidroxi, oxo, CO2R5, arilo C3-10, heterociclilo C3-10, alquilo C1-6arilo C3-10, NR62 y en la que el grupo heterociclilo C3-10 puede estar sustituido opcionalmente además con alquilo C1-6;
    y R2 es un heterociclilo de 3-10 miembros; 10
    estando dicho grupo R2 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-6, CO2H heterociclilo C3-10, CO-heterociclilo C3-10, alquilo C1-6 heterociclilo C3-10, y en la que el grupo heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente además con un grupo alquilo C1-6;
    en la que R3 es hidrógeno o alquilo C1-6;
    R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; 15
    R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; y
    R6 es hidrógeno o alquilo C1-6.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo alquilo no ramificado que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo alquenilo o alquinilo no ramificado que 20 tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
  4. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo cicloalquilo o arilo C5 o C6 sustituido opcionalmente con uno o más alquilo C1-4 o halógeno.
  5. 5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que el grupo arilo está sustituido en la posición orto o para.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en el que R1 es fenilo. 25
  7. 7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 es un heterociclo de 5 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N.
  8. 8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R2 es un heterociclo de 5 miembros que comprende dos o más heteroátomos seleccionados de O, S o N.
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que uno o más de los heteroátomos de 30 R2 están sustituidos con alquilo C1-6.
  10. 10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 es un heterociclo de 5 miembros seleccionado de furano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isoxazol, isotiazol, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, pirrol, tetrahidrofurano, tetrazol, tiofeno, tiadiazol, tiazol o triazol; en el que dicho heterociclo está sustituido opcionalmente con un grupo alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. 35
  11. 11. Un compuesto según la reivindicación 10 en el que dicha sustitución opcional ocurre en uno o más de O, S o N en el heterociclo.
  12. 12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 en el que R2 está sustituido con un grupo
    en el que R7 es un grupo alquilo o alquenilo C4 o C5, que, con el átomo de nitrógeno, forma un anillo de cinco o seis miembros, estando dicho grupò alquilo o alquenilo interrumpido opcionalmente con uno o más de O, S o NR10 en el que R10 es hidrógeno o un alquilo C1-6 y sustituido opcionalmente con alquilo C1-6.
  13. 13. Un compuesto de fórmula II 5
    en el que R1 es arilo C3-8 o alquilo C1-10 sustituido opcionalmente con uno o más de halo o CO2R4;
    en el que R4 es hidrógeno o alquilo C1-6,
    R3 es hidrógeno o alquilo C1-6,
    y R2 es un heterociclilo de 3-8 miembros sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6. 10
  14. 14. Un compuesto según la reivindicación 13 en el que R1 es un alquilo ramificado que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
  15. 15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 seleccionado de
  16. 16. Una composición que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  17. 17. Una composición según la reivindicación 16 que comprende además uno o más agentes activos adicionales. 5
  18. 18. Una composición según la reivindicación 17 en la que dicho agente activo adicional es un agente antiinflamatorio.
  19. 19. Un proceso para la fabricación de una composición como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 16-18, que comprende combinar un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-15, con el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 10
  20. 20. Un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una composición como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 16-18, para uso en medicina.
  21. 21. Un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una composición como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 16-18, para inhibir JNK.
  22. 22. Un compuesto según la reivindicación 21 para inhibir JNK3 selectivamente. 15
  23. 23. Un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una composición como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 16-18, para uso en la prevención o tratamiento de un trastorno mediado por JNK.
  24. 24. Un compuesto o una composición según la reivindicación 23, en el que el trastorno es un trastorno neurodegenerativo, demencia, enfermedad inflamatoria, un trastorno de la apoptosis, enfermedad autoinmune, trastorno 20 destructor del hueso, trastorno proliferativo, cáncer, enfermedad infecciosa, alergia, daño por isquemia reperfusión, ataque al corazón, trastorno angiogénico, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca, agregación de plaquetas inducida por trombina y/o una condición de prostaglandina endoperoxidasa sintasa 2.
  25. 25. Un compuesto o una composición según la reivindicación 24, en el que el trastorno neurodegenerativo es un trastorno neurodegenerativo de apoptosis y/o un trastorno neurodegenerativo de inflamación. 25
  26. 26. Un compuesto o una composición según la reivindicación 24 ó 25, en el que el trastorno neurodegenerativo es: demencia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; Esclerosis Lateral Amiotrófica; enfermedad de Huntington; corea senil; corea de Sydenham; hipoglucemia; trauma de cabeza y médula espinal; daño de cabeza traumático; dolor agudo y crónico; epilepsia y convulsiones; demencia olivopontocerebelar; muerte de células neuronales; neurodegeneración relacionada con hipoxia; hipoxia aguda; toxicidad por glutamato; neurotoxicidad por 30 glutamato; isquemia cerebral; demencia en un paciente con meningitis y/o demencia en un paciente con neurosis; demencia cerebrovascular; o demencia en un paciente infectado con VIH o en el que el trastorno neurodegenerativo es una neuropatía periférica, incluyendo mononeuropatía, mononeuropatía múltiple o polineuropatía, como pueden encontrarse en la diabetes mellitus, enfermedad de Lyme o uremia; neuropatía periférica; enfermedad desmielinizante, leucodistrofias, o síndrome de Guillain-Barré; mononeuropatía múltiple secundaria a un trastorno vascular de colágeno; 35 mononeuropatía múltiple secundaria a sarcoidosis; mononeuropatía múltiple secundaria a una enfermedad metabólica; o mononeuropatía múltiple secundaria a una enfermedad infecciosa.
  27. 27. Un compuesto o una composición según la reivindicación 24, en el que el trastorno es trastorno inflamatorio del intestino delgado; bronquitis; asma; pancreatitis aguda; pancreatitis crónica; alergias de varios tipos; enfermedad de Alzheimer; enfermedad autoinmune tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, 40 glomerulonefritis, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis o enfermedad de injerto frente a anfitrión.
  28. 28. Uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1-15 en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un trastorno mediado por JNK, en el que el trastorno es un trastorno 45 neurodegenerativo, enfermedad inflamatoria, un trastorno de la apoptosis, particularmente apoptosis neuronal,
    enfermedad autoinmune, trastorno destructor del hueso, trastorno proliferativo, cáncer, enfermedad infecciosa, alergia, daño por isquemia reperfusión, ataque al corazón, trastorno angiogénico, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca, agregación de plaquetas inducida por trombina y/o una condición de prostaglandina endoperoxidasa sintasa 2.
  29. 29. Un ensayo in vitro o in silico para determinar la actividad de los compuestos como se ha definido en 5 cualquiera de las reivindicaciones 1-15, que comprende proporcionar un sistema para ensayar la actividad y ensayar la actividad de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
  30. 30. Un ensayo según la reivindicación 29 en el que el ensayo es para la actividad inhibidora de JNK del compuesto.
  31. 31. Un ensayo según la reivindicación 30 en el que el ensayo es para la actividad inhibidora específica de 10 JNK3 del compuesto.
  32. 32. Un ensayo según la reivindicación 29, 30 ó 31, en el que el ensayo es un Ensayo de Centelleo por Proximidad (SPA) usando ATP radiomarcado, o es un ELISA.
  33. 33. Un método in vitro o in silico para inhibir la actividad o función de una JNK, particularmente JNK3, método que comprende exponer una JNK a un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-15 o una 15 composición como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 16-27.
  34. 34. Un método según la reivindicación 33, que se realiza en un modelo de investigación.
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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60316542T2 (de) * 2002-03-28 2008-07-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-azaindole als inhibitoren c-jun n-terminaler kinasen zur behandlung neurodegenerativer störungen
GB0305142D0 (en) * 2003-03-06 2003-04-09 Eisai London Res Lab Ltd Synthesis
US7612086B2 (en) * 2003-05-16 2009-11-03 Eisai R & D Management Co. Ltd. JNK inhibitors
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
GB0405055D0 (en) * 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
US7846941B2 (en) 2005-05-17 2010-12-07 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit and c-fms activity and uses therefor
UA95244C2 (ru) 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения
GB0516156D0 (en) * 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US7405302B2 (en) * 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
WO2007136790A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
JP2010514695A (ja) 2006-12-21 2010-05-06 プレキシコン，インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物および方法およびそのための適応症
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
GB0702265D0 (en) * 2007-02-06 2007-03-14 Eisai London Res Lab Ltd 7-Azaindole derivatives
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
UA101004C2 (en) * 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
GB0814364D0 (en) * 2008-08-05 2008-09-10 Eisai London Res Lab Ltd Diazaindole derivatives and their use in the inhibition of c-Jun N-terminal kinase
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
CN103910702A (zh) * 2008-08-22 2014-07-09 泰拉科斯有限公司 制备sglt2抑制剂的方法
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
FR2938538B1 (fr) * 2008-11-17 2011-08-05 Univ Nice Sophia Antipolis Procede de preparation d'acides et d'esters boroniques en presence de magnesium metallique
MY172424A (en) 2009-04-03 2019-11-25 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- (4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carconyl] -2, 4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
LT3141252T (lt) 2009-06-17 2018-11-12 Vertex Pharmaceuticals Inc. Gripo virusų replikacijos inhibitoriai
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
CN106220623A (zh) 2009-11-06 2016-12-14 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
RU2013132681A (ru) 2010-12-16 2015-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы репликации вирусов гриппа
US9624213B2 (en) 2011-02-07 2017-04-18 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
WO2013152476A1 (en) 2012-04-10 2013-10-17 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
RU2634723C2 (ru) 2013-04-02 2017-11-03 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы тирозинкиназы брутона
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
CA2929650C (en) * 2013-11-08 2017-08-22 Iteos Therapeutics 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
JP6618901B2 (ja) 2013-11-13 2019-12-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
LT3068776T (lt) 2013-11-13 2019-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gripo virusų replikacijos inhibitoriai
EP3294735B8 (en) 2015-05-13 2022-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
EP3294717B1 (en) 2015-05-13 2020-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
CN107434807A (zh) * 2017-09-20 2017-12-05 上海泓博智源医药股份有限公司 一种5‑羟基‑7‑氮杂吲哚的制备方法
CN111099625B (zh) * 2018-10-25 2021-10-01 中国石油化工股份有限公司 分子筛scm-24、其合成方法及其用途
CN111171019A (zh) * 2018-11-13 2020-05-19 上海轶诺药业有限公司 一类五元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4719218A (en) * 1985-12-12 1988-01-12 Smithkline Beckman Corporation Pyrrolo[1,2-a]imidazole and pyrrolo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitor
GB9026926D0 (en) 1990-12-12 1991-01-30 Smith Kline French Lab Novel process
ZA919797B (en) 1990-12-13 1992-10-28 Smithkline Beecham Corp Bicyclo-5,6-dihydro-7h-pyrrolo-1,20-imidazol-7-ols and 7-ones
SE9100920D0 (sv) 1991-03-27 1991-03-27 Astra Ab New active compounds
JP3119758B2 (ja) 1993-02-24 2000-12-25 日清製粉株式会社 ７−アザインドール誘導体及びこれを有効成分とする抗潰瘍薬
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
FR2732969B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
BR9812944A (pt) 1997-10-20 2000-08-08 Hoffmann La Roche Inibidores bicìclicos da cinase
WO1999051233A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1124823A1 (en) 1998-10-30 2001-08-22 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO2000026211A1 (en) 1998-10-30 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
KR20010108024A (ko) 1998-12-17 2001-12-07 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 단백질 키나제 억제제로서의 4,5-피라진옥신돌
CN1136217C (zh) 1998-12-17 2004-01-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为jnk蛋白质激酶抑制剂的4-芳基羟吲哚
US6265403B1 (en) 1999-01-20 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
GB9904933D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
DE60041763D1 (de) 1999-04-23 2009-04-23 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminal kinasen (jnk)
US6239132B1 (en) 1999-04-23 2001-05-29 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
KR20080028516A (ko) 1999-08-19 2008-03-31 시그널 파머슈티컬스 인크 Ｊｎｋ억제제로서의 피라졸로안트론과 그 유도체 및 이를함유하는 조성물
US6642375B2 (en) * 1999-12-07 2003-11-04 Fuji Photo Film Co., Ltd. Fluorescent substances
WO2001047922A2 (en) 1999-12-24 2001-07-05 Aventis Pharma Limited Azaindoles
DE60132975T2 (de) 2000-01-06 2009-02-26 Merck Frosst Canada Inc., Kirkland Neue substanzen und verbindungen als protease-inhibitoren
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0108770D0 (en) * 2001-04-06 2001-05-30 Eisai London Res Lab Ltd Inhibitors
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
DE60316542T2 (de) * 2002-03-28 2008-07-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-azaindole als inhibitoren c-jun n-terminaler kinasen zur behandlung neurodegenerativer störungen
WO2003082869A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. Azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0305142D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Eisai London Res Lab Ltd Synthesis
EP2295433A3 (en) * 2003-03-06 2011-07-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
US7612086B2 (en) * 2003-05-16 2009-11-03 Eisai R & D Management Co. Ltd. JNK inhibitors
JP4858973B2 (ja) * 2004-03-04 2012-01-18 独立行政法人産業技術総合研究所 環状カーボネート類の製造方法
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
GB0516156D0 (en) * 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1749829A1 (en) 2007-02-07
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