PT1962830E

PT1962830E - Inibidores azaindólicos de cinases aurora

Info

Publication number: PT1962830E
Application number: PT68466788T
Authority: PT
Inventors: Nicholas D Adams; Kenneth Allen Newlander; Jerry Leroy Adams; Jeffrey Michael Axten; Amita M Chaudhari; Dashyant Dhanak; Toshihiro Hamajima; Martha A Sarpong; Domingos J Silva; Jun Tang
Original assignee: Glaxosmithkline Llc
Priority date: 2005-12-23
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2013-05-29
Also published as: US7495102B2; JP5140600B2; US7605266B2; JP2009521492A; US20070149561A1; US20080081808A1; CA2634787A1; AU2006330587B2; US20080306120A1; TW200800990A; SI1962830T1; WO2007076348A3; NO20083267L; KR20080083680A; CN101389324A; WO2007076348A2; DK1962830T3; US20080004308A1; AU2006330587A1; IL192351A0

Description

DESCRIÇÃO "INIBIDORES AZAINDÓLICOS DE CINASES AURORA"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos de azaindole, às suas composições e medicamentos dos mesmos, bem como às suas utilizações. Estes azaindoles inibem a cinase Aurora.

As proteina-cinases catalisam a fosforilação de cadeias laterais hidroxilicas de aminoácidos em proteínas pela transferência de γ-fosfato do ATP-Mg2+ para formar um éster mono-fosfato de serina, treonina ou tirosina. Estudos mostraram que as proteina-cinases são reguladores chaves de muitas funções celulares, incluindo transdução de sinal, regulação da transcrição, mobilidade celular e divisão celular. Foi também demonstrado que vários oncogenes codificam proteina-cinases, sugerindo que as cinases podem desempenhar um papel na oncogénese. A família de enzimas proteina-cinases é tipicamente classificada em duas subfamílias principais: proteínas tirosina-cinase e proteínas serina/treonina-cinase, com base no resíduo de aminoácido que fosforilam. A actividade aberrante da proteína serina/treonina-cinase foi implicada ou é suspeita num número de patologias, tais como artrite reumatóide, psoríase, choque séptico, perda óssea, cancros e outras doenças proliferativas. As tirosina-cinases desempenham um papel igualmente importante na regulação celular. Estas cinases incluem vários receptores 1 para moléculas, tais como factores de crescimento e hormonas, incluindo o receptor do factor de crescimento epidérmico, o receptor de insulina e o receptor do factor de crescimento derivado de plaquetas. Estudos indicaram que muitas tirosina-cinases são proteínas transmembranares com os seus dominios receptores localizados no lado de fora da célula e os seus dominios cinase no interior. Por conseguinte, ambas as subfamilias de cinases e as suas vias de transdução de sinal são alvos importantes para a concepção de fármacos.

Desde a sua identificação em 1997, a família Aurora de serina/treonina-cinases de mamíferos tem sido intimamente associada à tumorigénese. Os três membros da família mamífera conhecidos, Aurora-A ("2"), B ("1") e C ("3"), são proteínas altamente homólogas responsáveis pela segregação de cromossomas, função do fuso mitótico e citocinese. A expressão de Aurora é baixa ou indetectável em células em repouso, aumentando a expressão e actividade rapidamente durante as fases G2 e mitótica em células em ciclo. Nas células de mamífero, os substratos propostos para as cinases Aurora A e B incluem a histona H3, CENP-A, cadeia leve reguladora da miosina II, proteína fosfatase 1, TPX2, INCENP, p53 e survivina, muitos dos quais são necessários para a divisão celular.

Foi referido que as cinases Aurora são sobreexpressas numa vasta gama de tumores humanos. Foi detectada uma expressão elevada da Aurora-A nos cancros colorrectal, ovariano e pancreático e em adenocarcinomas ductais invasivos da mama. Foram também descritos níveis altos de Aurora-A em linhas de células tumorais renal, cervical, neuroblastorna, melanoma, linfoma, pancreática e prostática. A amplificação/sobreexpressão de Aurora-A é observada em cancros humanos da bexiga e a 2 amplificação de Aurora-A está associada a aneuploidia e comportamento clinico agressivo. Além do mais, a amplificação do lócus Aurora-A (20ql3) correlaciona com um mau prognóstico para doentes com cancro da mama com gânglios linfáticos negativos. Além disso, uma variante alélica, isoleucina na posição do aminoácido 31, é referida como sendo um gene de susceptibilidade tumoral de baixa penetração e exibe maior potencial de transformação do que a variante fenilalanina-31 e está associada a um maior risco de doença avançada e metastática. Do mesmo modo que a Aurora-A, a Aurora-B também é altamente expressada em diversas linhas de células tumorais humanas, incluindo células leucémicas. Os níveis de Aurora-B aumentam em função da fase de Duke em cancros colorrectais primários. A Aurora-C, a qual está normalmente presente apenas em células germinais, encontra-se também sobreexpressa numa grande percentagem de cancros colorrectais primários e numa variedade de linhas de células tumorais incluindo células de adenocarcinoma cervical e carcinoma da mama.

Foi sugerido que, in vitro, um inibidor da actividade da cinase Aurora interrompe a mitose originando defeitos do ciclo celular e eventual morte celular. Por conseguinte, in vivo, um inibidor da cinase Aurora deve abrandar o crescimento do tumor e induzir regressão. Por exemplo, Hauf et ai. descrevem um inibidor de Aurora B, Hesperadina que origina defeitos na segregação cromossómica e um bloqueio na citocinese, resultando desse modo em poliploidia [Hauf, S et al. JCB 161 (2), 281-294 (2003)]. Ditchfield et al. descreveram um inibidor equipotente de Aurora A e B (ZM447439) que origina defeitos no alinhamento de cromossomas, segregação de cromossomas e citocinese [Ditchfield, C. et al., JCB 161(2), 267-280 (2003)]. Além disso, os autores demonstram que as células em proliferação, mas não as 3 células com ciclo celular parado, são sensíveis ao inibidor. Foi recentemente descrita a eficácia de um inibidor potente de Aurora A e B em modelos de xenoenxerto em ratinho e rato [Harrington, E.A. et al., Nature Medicine 10 (3), 262-267, (2004)]. Estes resultados demonstram que a inibição de cinases Aurora pode proporcionar uma janela terapêutica para o tratamento de distúrbios proliferativos tal como cancro (ver Nature, Câncer Reviews, Vol. 4, p927-936, Dec. 2004, para uma revisão por N. Keen e S Tailor).

Face aos ensinamentos da técnica, há uma necessidade de identificar inibidores da actividade de cinases, em particular, compostos que inibem a actividade das cinases Aurora.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Num primeiro aspecto, a presente invenção é um composto de fórmula (I):

I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: 4

representa um fragmento de anel heteroaromático de 5 membros; A é >C=Y ou >S(0)X em que Y é 0, S ou N-R1; em que x é 1 ou 2; R1 é independentemente H, alquilo-Ci-C3 ou ciclopropilo; R2 é H, alquilo-Ci-Ce, halo-alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C6, alcoxilo-Ci-C6, hidroxi-alquilo-Ci-C6í amino-alquilo-Ci-C6, alcoxi-Ci-C6-metilo, hidroxilo, - (CH2) y-Ar- (R7) z ou NR8R9, com a condição de que quando A é S(0)x, R2 não é H; em que y é 0, 1 ou 2; e z é um número inteiro não negativo não maior do que o número de posições disponíveis em Ar para substituição;

Ar é fenilo ou heteroarilo; R3 é independentemente H, alquilo-Ci-C6, alcenilo-C2-C6, halo-alquilo-Ci-C6, hidroxi-alquilo-Ci-C6, amino-alquilo-Ci-Cg, alquil-Ci-C6-amino-alquilo-Ci-C6, di-alquil-Ci-Cg-amino- alquilo-Ci-C6, -(CH2)W-R10; em que w é 1 ou 2; R4 é independentemente alquilo-Ci-C6, halo, halo-alquilo-Ci-C6 ou Ar- (R7) z; R5 é independentemente alquilo-Ci-C6, halo, halo-alquilo-Ci-C6, Ar- (R7) z, - (CH2) aNR13R14, -Ar-(CH2) aNR13R14, -A ' -NR1-(CH2) b-A" , -CH2CH2C (0) -A ou -Ar'-(C(0) (CH2)aNR13R14)c; 5 em que A' é C(0) ou CH2; A" é H, NR13R14, tioalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-Cg, -SO2CH3 ou -OH; A é -OH, alcoxilo-Ci-C6 ou -NR13R14; e Ar' é um anel heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros; em que a é independentemente 0, 1 ou 2; b é 1, 2 ou 3, com a condição de que quando b é 1, A" é H; e c é 0 ou 1; R6 e cada R7 são, cada, independentemente halo, ciano, nitro, alquilo-Ci-Cg, COOH, alquil-Ci-C6-carbonilo, alquil-Ci-Cg-carbonil-alquilo-Ci-C6, amino, alquil-Ci-Cg-amino, di-alquil-Ci-Cg-amino, amino-alquilo-Ci-Cg, alquil-Ci-Cg-amino-alquilo-Ci-Cg, di-alquil-Ci-Cg-amino-alquilo-Ci-Cg, OH, halo-alquilo-Ci-Cg, hidroxi-alquilo-Ci-Cg, alcoxilo-Ci-Cg, alcoxi-Ci-Cg-alquilo-Ci-Cg, heteroarilo ou fenilo; R8 é H ou alquilo-Ci-Cg; R9 é H, alquilo-Ci-Cg, halo-alquilo-Ci-Cg, cicloalquilo-C3-Cg, alcoxilo-Ci-Cg, - (CH2) y-Ar- (R7) z; ou R8 e R9, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquilo-Ci-Cg, halo, amino, ciano, alcoxilo-Ci-Cg ou OH; R10 é heterocicloalquilo, Ar-(R7)Z, COOH ou C(0)-NRnR12 R11 é H ou alquilo-Ci-C3; R12 é H, alquilo-Ci-C6, halo-alquilo-Ci-C3 ou hidroxi-alquilo-Ci-C3; ou R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquilo-Ci-Cg, halo, amino, ciano, alcoxilo-Ci-Cg ou hidroxilo; 6 R13 é H, alquilo-Ci-C6 ou hidroxi-alquilo-Ci-C6; R14 é H, alquilo-Ci-C6, halo-alquilo-Ci-C6, hidroxi-alquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-amino ou S02CH3; ou R13 e R14, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquilo-Ci-C6, halo, amino, ciano, alcoxilo-Ci-C6, hidroxi-alquilo-Ci-C6 ou OH; e R15 e R16 são, cada, independentemente H, alquilo-Ci-C6 ou halo, ou R15 e R16, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam ciclopropilo, C=0, C=S ou C=NR1; m é 0 ou 1; η, o e q são, cada, independentemente 0, 1 ou 2; e péO, 1, 2, 3 ou 4.

Noutro aspecto, a presente invenção é uma composição compreendendo o composto representado pela Fórmula (I), ou um seu sal, em mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Noutro aspecto, a presente invenção é um composto representado pela Fórmula I ou um seu sal para ser utilizado no tratamento de uma doença de proliferação celular.

Noutro aspecto a presente invenção é a utilização de uma composição compreendendo (a) o composto representado pela Fórmula (I), ou um seu sal, e (b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. 7

Noutro aspecto, a presente invenção refere-se ao composto N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-4-il)-1-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Noutro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]-fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Noutro aspecto, a presente invenção refere-se a N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de cancro.

Noutro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]-fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de cancro.

Noutro aspecto, m é 0.

Noutro aspecto, né 0; pé 0, 1 ou 2, e cada R6 é independentemente halo, ciano, nitro, alquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-carbonilo, amino, alquil-Ci-Cg-amino, di-alquil-Ci-Cg-amino, amino-alquilo-Ci-C6, OH, halo-alquilo-Ci-C6 ou alcoxilo-Ci-C6.

Noutro aspecto p é 0 e

é

Noutro aspecto, q é 0 ou 1, e R3 é alquilo-Ci-C6, alcenilo-C2-C6, halo-alquilo-Ci-Cg, hidroxi-alquilo-Ci-Cg, amino-alquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-amino-alquilo-Ci-C6, di-alquil-Ci-C6-amino-alquilo-Ci-C6, -(CH2)W-R10 em que w é 1 ou 2, R10 é heterocicloalquilo, Ar-(R7)Z, COOH ou C(0)-NR11R12 em que R11 é H ou alquilo-Ci-C3; R12 é H, alquilo-Ci-C6, halo-alquilo-Ci-C3 ou hidroxi-alquilo-Ci-C3; ou R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquilo-Ci-C6, halo, amino, ciano, alcoxilo-Ci-C6 ou hidroxilo; e

9 e

e

Noutro aspecto, R1 é H, R2 é alquilo-Ci-C6, fluoro-alquilo-Ci-C6, fenilo, tienilmetilo, cicloalquilo-C3-C6, halofenilo, cianofenilo, trifluorometilfenilo, benzilo, metoxilo, etoxilo, metoximetilo, N-metilpirrolilo ou NR8R9, em que R8 é H ou alquilo-Ci-C6 e R9 é alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C6, fenilo, halofenilo, cianofenilo, tolilo, metoxifenilo, trifluorometilfenilo, bifenilo, benzilo, pirrolilo, piridinilo, tiazolilo ou tienilo, ou R8 e R9, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo morfolino, tiomorfolino, 1,1-dióxido de tiomorfolinilo, pirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo ou piperidinilo; 10 alquil-Ci-C6-amino-alquilo-Ci-C6, 2,2,2-trifluoretilo, R3 é alquilo-Ci-Cô, trifluorometilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropilo, metoxibenzilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, ácido acético, acetamida, morfoliniloxoetilo, metoxifenilacetamida, hidroxietilacetamida ou di-hidroxipropilo; R4 é alquilo-Ci-C6, halo ou dimetilaminometilfenilo; n é 0 ou 1; e R5 é acetanilido, dimetilaminometilfenilo, metilaminometilfenilo, morfolinometilfenilo, pirrolidinilmetil-fenilo, etil(2-hidroxietil)aminometilfenilo, 2-hidroxietil-l- piperazinilmetilfenilo, hidroxilmetilfenilo, 4-metil-l- piperazinilpirimidinilo, morfolinoetilaminometilo, hidroxietil-aminometilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilaminometilo, dimetilaminometilcarboniltetra-hidropiridinilo, tetra-hidropiridinilo, morfolinopiridinilo, morfolinocarboniltetra-hidropiridinilo, metilsulfonile- tilaminometilo, 4-metilpiperazinilpropilaminome-tilo, -CH2CH2C (0)-A , em que A é alcoxilo-Ci-C2, OH ou 4-metilpiperazinilo; ou -C (0) NH (CH2) rNR13R14, em que R13 e R14, em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam N-morfolino, N-tiomorfolino, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo ou -SCH3; em que r é 2 ou 3.

Noutro aspecto, a presente invenção é um composto seleccionado do grupo consistindo de: N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia; 11 Ν—{4—[4—(2—{3—[(dimetilamino)metil]fenil} - lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilureia; N—{4—[4—(2—{3—[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-etilureia; N'-[4-(l-etil-4-{2-[3-(4-morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia; N'-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia; N—[4—[4—(2—[4—[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-etilureia; N'- [ 4-(l-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia; N'-(4-{l-etil-4-[2-(l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N, N-dimetilureia; Ν'—[4—(4—{2—[3—(dimetilamino)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-l-etil-lH-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia; Ν'—[4—[4—(2—{4—[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-metil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia Ν' — [4—[4—(2—{4—[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)-1-(1-metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia; 12 N,N-dimetil-N'-[4-(1-meti1-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]ureia; N'-(4-{4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-l-metil-lH-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilureia; N'-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilureia; N,N-dietil-N' — [4 —(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]ureia; N'-(4-{l-etil-4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metiljfenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilureia; N' -{4 - [4-[2-(4-{ [etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-l-(1-metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia; N,N-dietil-N'—(4—{4—[2—(4—{[4-(2-hidroxietil)-1- piperazinil]metil}fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil lH-pirazol-3-il}fenil)ureia; N'-{4-[1-etil-4-(2-{3-[(metilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia; Ν' — {4—[4—(2—{4—[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(1-metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilureia; 13 Ν'—{4—[4—(2—{4—[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-metil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilureia; N'-(4-{4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-[2-(metilamino)etil]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilureia; Ν’—(4—{4—{2—[3—(hidroximetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3—b]piridin-4-i1}—1—[2-(metilamino)etil]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilureia; N'-{4-[1-[2-(dimetilamino)etil]-4-(2-{3- [(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia; e N,N-dimetil-N'-[4-(1-meti1-4-{2-[2-(4-metil-l-piperazinil)-5-pirimidinil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]ureia; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção aborda uma necessidade na técnica proporcionando uma classe de azaindoles que inibe a actividade de cinases Aurora. Tais compostos são úteis no tratamento de distúrbios associados à actividade inapropriada da família de cinases Aurora, por exemplo, cancros de tumor sólido incluindo cancro do pulmão, cancro da mama, cancro do cólon, cancro do ovário, melanoma e cancro pancreático, bem como cancros hematológicos incluindo leucemia e linfomas de células B, AML e CML. Por conseguinte, noutro aspecto, a presente invenção é um composto de Fórmula I, incluindo quaisquer dos compostos aqui especificamente mencionados, e os seus sais farmaceuticamente 14 aceitáveis, para ser utilização no tratamento de um cancro, incluindo qualquer ou todos os cancros descritos acima.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Num primeiro aspecto, a presente invenção é um composto de fórmula (I):

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:

representa um fragmento de anel heteroaromático de 5 membros; A é >C=Y ou >S(0)X em que Y é 0, S ou N-R1; em que x é 1 ou 2; R1 é independentemente H, alquilo-Ci-C3 ou ciclopropilo; R2 é H, alquilo-Ci-Cô, halo-alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C6, alcoxilo-Ci-C6, hidroxi-alquilo-Ci-C6, amino-alquilo-Ci-C6, alcoxi-Ci-C6-metilo, hidroxilo, - (CH2) y-Ar- (R7) z ou NR8R9, com a 15 condição de que quando A é S(0)x, R2 não é H; em que y é 0, 1 ou 2; e z é um número inteiro não negativo não maior do que o número de posições disponíveis em Ar para substituição;

Ar é fenilo ou heteroarilo; R3 é independentemente H, alquilo-Ci-C6, alcenilo-C2-C6, halo-alquilo-Ci-C6, hidroxi-alquilo-Ci-C6, amino-alquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-amino-alquilo-Ci-C6, di-alquil-Ci-C6-amino- alquilo-Ci-C6, - (CH2) W-R10; em que w é 1 ou 2; R4 é independentemente alquilo-Ci-C6, halo, halo-alquilo-Ci-C6 ou Ar- (R7) z; R5 é independentemente alquilo-Ci-C6, halo, halo-alquilo-Ci-C6, Ar- (R7) z, -(CH2)aNR13R14, -Ar-(CH2) aNR13R14, -A ' -NR1- (CH2) b-A", -CH2CH2C (O)-A ou -Ar ' - (C (O) (CH2) aNR13R14) c; em que A' é C(O) ou CH2; A" é H, NR13R14, t ioalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, -S02CH3 ou -OH; A é -OH, alcoxilo-Ci-C6 ou -NR13R14; e Ar' é um anel heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros; em que a é independentemente 0, 1 ou 2; b é 1, 2 ou 3, com a condição de que quando b é 1, A" é H; e c é 0 ou 1; R6 e cada R7 são, cada, independentemente halo, ciano, nitro, alquilo-Ci-C6, COOH, alquil-Ci-C6-carbonilo, alquil-Ci-C6-carbonil-alquilo-Ci-C6, amino, alquil-Ci-C6-amino, di-alquil-Ci-C6-amino, amino-alquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-amino-alquilo-Ci-C6, di-alquil-Ci-C6-amino-alquilo-Ci-C6, OH, halo-alquilo-Ci-C6, hidroxi-alquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, alcoxi-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, heteroarilo ou fenilo; 16 R8 é H ou alquilo-Ci-C6; R9 é H, alquilo-Ci-C6, halo-alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C6, alcoxilo-Ci-C6, - (CH2) y-Ar-(R7) z; ou R8 e R9, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquilo-Ci-Cõ, halo, amino, ciano, alcoxilo-Ci-C6 ou OH; R10 é heterocicloalquilo, Ar-(R7)Z, COOH ou C (0)-NRnR12 R11 é H ou alquilo-Ci-C3; R12 é H, alquilo-Ci-C6, halo-alquilo-Ci-C3 ou hidroxi- alquilo-Ci-C3; ou R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquilo-Ci-Cô, halo, amino, ciano, alcoxilo-Ci-C6 ou hidroxilo; R13 é H, alquilo-Ci-C6 ou hidroxi-alquilo-Ci-C6; R14 é H, alquilo-Ci-C6, halo-alquilo-Ci-C6, hidroxi-alquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-amino ou S02CH3; ou R13 e R14, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquilo-Ci-C6, halo, amino, ciano, alcoxilo-Ci-C6, hidroxi-alquilo-Ci-C6 ou OH; e R15 e R16 são, cada, independentemente H, alquilo-Ci-C6 ou halo, ou R15 e R16, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam ciclopropilo, C=0, C=S ou C=NR1; m é 0 ou 1; 17 η, o e q sao, cada, independentemente 0, 1 ou 2; e péO, 1, 2, 3 ou 4.

Definições

Como aqui utilizado, um fragmento de anel heteroaromático de 5 membros refere-se a um anel heteroaromático de 5 membros que inclui pelo menos um heteroátomo seleccionado de O, Se N. Os exemplos de fragmentos de anel heteroaromático de 5 membros incluem os seguintes:

18

Ar pode ser fenilo ou heteroarilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um grupo aromático que contém pelo menos um heteroátomo seleccionado de N, 0 e S. Os exemplos de grupos heteroarilo adequados incluem os grupos piridinilo, oxidopiridinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo e benzotiadiazolilo. 0 grupo Ar pode estar substituído com até ao número de posições disponíveis para substituição. Por exemplo, se Ar é fenilo são possíveis até cinco substituições (z = 0-5); se Ar é tienilo ou furilo são possíveis até três substituições (z = 0-3); e se Ar é oxazolilo ou tiazolilo são possíveis até duas substituições (z = 0-2) . "Alquilo-Ci-Cê" refere-se a um radical monovalente de cadeia linear ou ramificada de 1 até 6 átomos de carbono, incluindo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo e n-hexilo, e os seus isómeros. "Alcenilo-Ci-C6n refere-se a um radical monovalente de cadeia linear ou ramificada de 2 até 6 átomos de carbono e um grau de insaturação. Os exemplos incluem os grupos vinilo e alilo.

Os exemplos de grupos alquil-Ci-C6-carbonilo adequados incluem CH3C(0)- (acetilo) e CH3CH2C(0)- (etilcarbonilo) ; os exemplos de grupos alquil-Ci-C6-carbonil-alquilo-Ci-C6 incluem CH3C(0)CH2-, CH3CH2C(0) CH2- e CH3CH2C (O) CH2CH2-; os exemplos de grupos alquil-Ci-Cú-amino incluem CH3NH- (metilamino) e CH3CH2NH-(etilamino) ; os exemplos de grupos di-alquil-Ci-C6-amino incluem dimetilamino, dietilamino e metiletilamino; os exemplos de 19 grupos amino-alquilo-Ci-C6 incluem -CH2NH2 (aminometilo) e -CH2CH2NH2 (aminoetilo) ; os exemplos de grupos alquil-Ci-C6-amino-alquilo-Ci-C6 incluem metilaminometilo (CH3NHCH2-) , etilaminometilo (CH3CH2NHCH2-) e etilaminoetilo (CH3CH2NHCH2CH2-) ; os exemplos de di-alquil-Ci-C6-amino-alquilo-Ci-C6 incluem dimetilaminometilo ( (CH3) 2NCH2-) e dimetilaminoetilo ((CH3) 2NCH2CH2-) .

Os grupos halo representativos incluem os grupos fluoro, cloro e bromo. Os exemplos de halo-alquilo-Ci-C6 (incluindo halo-alquilo-Ci-C3) incluem trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo e 1,1, 1,3,3,3-hexafluoroisopropilo; os exemplos de grupos alcoxilo-Ci-C6 incluem metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo e t-butoxilo; os exemplos de grupos alcoxi-Ci-C6-alquilo-Ci-C6 incluem metiloximetilo (i. e., CH3OCH2-) e metiloxietilo (i. e., CH3OCH2CH2-) . A expressão "grupo heterocicloalquilo" refere-se a um anel não aromático de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo seleccionado de N, 0 e S. Os exemplos incluem os grupos piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetra-hidrofuranilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, tetra-hidropiridinilo e tetra-hidropiranilo. Os grupos R8 e R9 (bem como os grupos R11 e R12 bem como R13 e R14) podem, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formar um anel heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros incluindo os grupos piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolino, 1,1-dióxido de tiomorfolinilo e tiomorfolino.

Como aqui utilizado, farmaceuticamente aceitável refere-se àqueles compostos, materiais, composições e formas de dosagem 20 que são, no âmbito de um parecer médico idóneo, adequados para utilização em contacto com os tecidos de humanos e animais sem toxicidade, irritação, ou outro problema ou complicação excessivo, proporcionados com uma relação beneficio/risco razoável. 0 especialista aperceber-se-á que podem ser preparados sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a Fórmula (I). Estes sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais do composto, ou separadamente fazendo reagir o composto purificado na sua forma de ácido livre ou forma de base livre com uma base ou ácido adequado, respectivamente.

Em determinadas formas de realização, os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem conter um grupo funcional ácido e são, por conseguinte, capazes de formar sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com uma base adequada. Os exemplos de tais bases incluem a) hidróxidos, carbonatos e bicarbonatos de sódio, potássio, litio, cálcio, magnésio, alumínio e zinco; e b) aminas primárias, secundárias e terciárias incluindo aminas alifáticas, aminas aromáticas, diaminas alifáticas e hidroxilalquilaminas tais como metilamina, etilamina, 2-hidroxietilamina, dietilamina, trietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina e ciclo-hexilamina.

Em determinadas formas de realização, os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem conter um grupo funcional básico e são, por conseguinte, capazes de formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com um ácido adequado. Os ácidos adequados incluem ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, ácido nítrico, ácido 21 sulfúrico, ácido sulfónico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido butirico, ácido valérico, ácido maleico, ácido acrílico, ácido fumárico, ácido málico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido fórmico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido p-toluenossulfónico, ácido oleico e ácido láurico.

Como aqui utilizado, a expressão "um composto de Fórmula (1)" ou "o composto de Fórmula (1)" refere-se a um ou mais compostos de acordo com a Fórmula (I). 0 composto de Fórmula (I) pode existir na forma sólida ou líquida. No estado sólido, pode existir na forma cristalina ou não cristalina, ou como uma sua mistura. 0 especialista aperceber-se-á que se podem formar solvatos farmaceuticamente aceitáveis para compostos cristalinos onde são incorporadas moléculas de solvente na matriz cristalina durante a cristalização. Os solvatos podem envolver solventes não aquosos tais como, mas não estando limitados a, etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina e acetato de etilo, ou podem envolver água como o solvente que é incorporado na rede cristalina. Os solvatos em que a água é o solvente incorporado na rede cristalina são tipicamente referidos como "hidratos." Os hidratos incluem hidratos estequiométricos bem como composições contendo quantidades variáveis de água. A invenção inclui todos esses solvatos.

Esquemas

Os compostos da presente invenção podem ser preparados por uma variedade de procedimentos, alguns dos quais são ilustrados nos esquemas abaixo (1-11). Será reconhecido pelos especialistas 22 na técnica que os passos individuais nos esquemas seguintes podem ser modificados para proporcionar compostos de Fórmula (D · A ordem particular dos passos necessários para produzir os compostos de Fórmula (1) é dependente do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida, da instabilidade relativa das unidades substituídas, bem como da praticabilidade da reacção, reconhecidos pelos especialistas na técnica.

Os heteroarilos de azaindolilo podem ser preparados por uma variedade de reacções de acoplamento cruzado carbono-carbono ou carbono-heteroátomo do ácido/éster proto, halo ou borónico do parceiro heteroarilo com um 7-azaindole apropriadamente funcionalizado. Um exemplo de um intermediário desse tipo é o 4-bromo-7-azaindole, cuja preparação é descrita na literatura (documentos WO200382289, W003/000690A1). Este bromoazaindole pode ser ainda funcionalizado através do 4-bromo-2-iodo-7-azaindole (2; documento W003/000690A1) por reacções de acoplamento cruzado de Suzuki catalisadas por paládio com ácidos borónicos ou ésteres de boronato apropriados (tal como por exemplo RB(OR')2f em que R é heteroarilo substituído e R' é H ou alquilo-Ci-C6), como é descrito na literatura (Esquema 1). Os exemplos de parceiros de acoplamento de heteroarilo funcionalizado para os bromoazaindoles ou os ácidos azaindole borónicos incluem halogenetos, ácidos borónicos ou ésteres de boronato de furanos, oxazoles, tiazoles, pirroles, pirazoles, tiofenos, fenilo e imidazoles.

Os bromoazaindoles tal como o composto 2 e os seus precursores no Esquema 1 podem ser acoplados através de reacções de acoplamento cruzado de Suzuki a halogenetos de arilo, ácidos arilborónicos ou ésteres de arilboronato adequados utilizando, 23 por exemplo, um catalisador de paládio(0) (tipicamente tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0)) num solvente adequado (e. g., 1,4-dioxano) contendo uma base (e. g., carbonato de potássio aquoso) a temperatura elevada (e. g., -100 °C) . Esta reacção também pode ser realizada utilizando ácidos azaindolil-borónicos e halogenetos de arilo. Numerosos halogenetos de arilo e ácidos/ésteres arilborónicos estão comercialmente disponíveis. Vários outros são descritos na literatura ou podem ser preparados, utilizando métodos de síntese convencionais ou procedimentos da literatura, pelos especialistas na técnica.

Nos Esquemas seguintes, os grupos R são todos como anteriormente definidos.

Esquema 1

Reagentes e Condições: a) Pd(PPh3)4, DMF, NaHC03 (aq), 100 °C; b) i) NIS, ii) RB(OR')2, Pd(PPh3)4, NaHC03, DMF, 100 °C c) i) mCPBA, AcOEt; ii) (MeS02)20, Me4NI, D ME, DMF; d) i) Pd(PPh3)4,

NaHC03 ou K2C03, DMF, 100 °C ii) NaOH(aq) 6 N, MeOH, 70 °C; e)

Pd(dppf)Cl2, bis(pinacolato)diboro, KOAc, dioxano, 90 °C

Os azaindolilpirazoles tais como representados pela Fórmula (1) podem ser preparados a partir de, por exemplo, brometos de pirazole (10) ou ésteres de pirazole-boronato (13) . Como delineado no Esquema 2, uma acetofenona substituída pode ser convertida num composto de fórmula 7 por tratamento com um dialquilacetal de dimetilformamida, seguido de reacção com hidrazina em etanol aquoso para produzir um pirazole 8. A bromação utilizando N-bromossuccinimida proporciona um composto (9) 0 qual pode ser feito reagir com um agente alquilante tal como R3X (em que X é um grupo de saída, exemplificado por, mas não se limitando a, halo, trifluorometanossulfonato, tosilato ou mesilato) para proporcionar um pirazole alquilado de fórmula 10 ou 11. Esta reacção pode ser realizada na presença de base, tais como terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio ou hidreto de sódio, na presença de um solvente adequado, tais como tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, sob uma atmosfera inerte.

Dependendo da natureza do agente alquilante e das condições reaccionais, o composto de fórmula 10 pode ser isolado como um regioisómero puro ou uma mistura dos dois regioisómeros possíveis (em que o grupo R3 está em qualquer dos átomos de N do anel de pirazole). Quando é obtida uma mistura de regioisómeros (10 e 11), estes isómeros podem ser separados por métodos físicos (tais como cristalização ou métodos cromatográficos) nesta fase ou em qualquer fase posterior do esquema de síntese. Os respectivos pirazoles (10 e 11) podem i) ser feitos reagir com um ácido azaindole-borónico para formar tetraciclos, tal como 15, os quais podem ser convertidos no composto de Fórmula 25 (1) de acordo com os procedimentos delineados no Esquema 3, ou ii) sofrer borilação com um catalisador de paládio(0) (tal como bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) na presença de base (tal como acetato de potássio) em dioxano a temperatura elevada (tipicamente ~90 °C) para formar ésteres de boronato como 13. O composto de fórmula 13 pode sofrer, em seguida, acoplamento de Suzuki com um bromoazaindole tal como 6 para fornecer o tetraciclo de fórmula 15, o qual pode ser convertido no composto de Fórmula (D de acordo com Esquema 3.

Esquema 2

26 a) DMF, O O 00 C; b) hidrazina, EtOH, d) r3x, NaH, , DMF, t.a.; e) KOAc, 100 °C; f) Pd(PPh 3)4, K2C03 2 M:

Reagentes e condições: 70 °C; c) NBS, DMF, t.a.; PdCl2 (PPh3) 2, 1,4-dioxano, 1,4-dioxano (1:1), 100 °C.

Alternativamente, o regioisómero 10 pode ser selectivamente preparado por tratamento de uma acetofenona funcionalizada com a hidrazina R3NHNH2 (a qual está comercialmente disponível ou pode ser sintetizada utilizando técnicas convencionais na técnica) para produzir uma hidrazona de fórmula 12. A hidrazona (12) pode ser depois feita reagir com o dialquilacetal de dimetilformamida para produzir um composto de fórmula 10, em que R3 está ligado ao átomo de N β do anel de pirazole (Esquema 2).

Como representado no Esquema 3, os derivados de 4-nitrofenilo tal como 15 podem ser reduzidos a anilinas tal como 16, de acordo com a sua natureza química específica. Isto poderia incluir, mas não está limitado à, redução de 15 (por exemplo, por estanho elementar em ácido clorídrico aquoso ou por paládio sobre carvão num solvente tal como metanol sob uma atmosfera de hidrogénio) . A anilina 16 resultante pode ser adicionalmente funcionalizada dependendo da natureza do electrófilo R3X e grupos AX (em que X é um grupo de saída, tais como, mas não se limitam a, halo, trifluorometanossulfonato, mesilato, tosilato) para proporcionar compostos de Fórmula 1.

Os compostos de Fórmula 1 resultantes podem incluir, por exemplo, anilinas, amidas, ureias, guanadinas, sulfonas, sulfonamidas, sulfamidas e carbamatos. A formação de amida pode ser conseguida tratando o composto de fórmula 16 ou 17 com um reagente de acilação incluindo cloretos de acilo, anidridos de ácido e ácidos carboxílicos activados por um agente de 27 acoplamento tal como HBTU. A formação de ureia pode ser conseguida, por exemplo, por i) tratamento do composto de fórmula 16 ou 17 com um isocianato num solvente inerte, ou ii) tratamento do composto de fórmula 16 ou 17 com fosgénio ou equivalente num solvente inerte, seguido de incubação com a amina de interesse, ou iii) tratamento da amina de interesse com fosgénio ou equivalente num solvente inerte, seguido de incubação com o composto de fórmula 16 ou 17.

Esquema 3

em que A é seleccionado de H, C(S)R2, C(0)R2, C(N)R2, C (0) OR2, S (0) R2, S(0)2R2 em que X é um grupo de saída tais como halo, trifluorometanossulfonilo, mesilo, tosilo

Reagentes e condições: a) Zn, AcOH, t.a.; b) R1X, Et3N, THF, t.a.; C) AX, Et3N, THF, t.a.. 28

Como representado no Esquema 4, os azaindoles de Fórmula 1 substituídos de modo variável na posição 5 podem ser preparados a partir de 4-cloro-l-[tris (1-metiletil) silil]-lfí-pirrolo [2,3-blpiridina (18) (preparada como descrito em Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2317-2319) num solvente inerte tal como tetra-hidrofurano através da escolha do agente alquilante R4. Por exemplo, a captura do anião orto de 18, produzido por tratamento com sec-butil-lítio em tetra-hidrofurano a -78 °C, com iodometano proporcionaria o composto de fórmula 19. O composto de fórmula 21 pode ser preparado do mesmo modo como descrito na literatura (Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2317-2319). A troca de halogéneo de cloro para iodo (por exemplo 19 para 20 ou 21 para 22) pode ser conseguida, por exemplo, aquecendo o cloro-azaindole (tal como 19 ou 22) num solvente inerte (tal como acetonitrilo) contendo uma fonte de iodeto (tal como iodeto de sódio) e cloreto de acetilo. O acoplamento de Suzuki de 20 e 22 com um arilboronato tal como 13 pode ser conseguido utilizando as condições descritas no Esquema 2 para dar compostos de fórmula 23. Um tal tetraciclo (23) pode ser convertido nos compostos de Fórmula (1) utilizando o procedimento delineado no Esquema 3. 29

Esquema 4 R«

Reagentes e condições: a) sec-BuLi, THF, -78 °C, em seguida, Mel; b) Nal, AcCl, MeCN, pondas, 150 °C, 15 min; c)

Pd (PPh3) 4, NaHC03 aq., DMF, 100 °C.

Alternativamente, a formação do azaindolilpirazole pode ocorrer numa fase posterior utilizando parceiros de acoplamento mais altamente funcionalizados como se mostra no Esquema 5. Um azaindolilpirazole opcionalmente substituído pode ser preparado introduzindo em primeiro lugar as unidades R1 e A num heteroarilo apropriado, como ilustrado no Esquema 5 abaixo. O composto de fórmula 10 pode ser reduzido a partir de um derivado de nitrofenilo numa anilina sob uma variedade de condições, tais como representadas no Esquema 3. Dependendo da escolha desejada para R1, a anilina resultante pode ser alquilada (ou não) utilizando um agente alquilante tal como iodeto de metilo, antes da introdução da unidade A (por exemplo, acilo, sulfonilo, sulfamilo, carbamoílo ou guanidina) para fornecer um intermediário tal como 24. A alquilação de 24 com R3X e o acoplamento cruzado de Suzuki do composto 25 resultante com um 30 ácido azaindole-borónico funcionalizado tal como 14 utilizando um catalisador de paládio (tipicamente tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0)) na presença de uma base (tal como solução aquosa de carbonato de potássio) e um solvente adequado (tais como 1,4-dioxano ou N,N-dimetilformamida) a temperaturas elevadas (tipicamente 100 °C) fornece compostos de Fórmula 1.

Esquema 5

Reagentes e condições: a) i. Sn, HC1 6 N, EtOH, 70 °C; ii. R1X, piridina, t.a.; iii AX, CH2CI2, piridina; b) KOtBu, DMF, R3X 0 °C - t.a.; c) Pd (PPh3) 4, NaHC03 aq. sat., DMF, 100 °C. d) NaOH 6 N (aq), MeOH, 70 °C.

Os azaindoliltiofenos isoméricos, como representados no Esquema 6, podem ser preparados a partir de di-halotiofenos comercialmente disponíveis 26a e 26b. O acoplamento de Suzuki selectivo do azaindole-boronato 14 com a ligação carbono-halogéneo mais activada do composto de fórmula 26a a diluição alta proporciona o intermediário 27, o qual se acopla ainda com um ácido 4-aminofenilborónico protegido para proporcionar 28, o 31 qual pode ser desprotegido para formar a anilina 29. A desprotecção pode ser conseguida sob condições ácidas, e. g. , aquecimento com ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico aquoso num solvente tal como dioxano. Se desejado, a anilina 29 pode ser alquilada com um agente alquilante R1X (tal como iodeto de metilo) , seguida de tratamento com AX (em que X representa um grupo de saída, tais como halogeneto, trifluorossulfonato, mesilato ou tosilato) para proporcionar compostos de Fórmula 1.

Os isómeros do núcleo de tienilo são facilmente acedidos pela sequência de dois acoplamentos de Suzuki sucessivos entre o di-haloarilo 26a ou 26b e o azaindole-boronato (14) e o fenil-boronato (ácido N-Boc-4-aminofenilborónico), por qualquer ordem.

Os especialistas na técnica reconhecerão que esta abordagem pode ser alargada aos azaindolilfuranos provenientes de 31a e 31b e aos azaindolilpirroles provenientes de 32a ou 32b (o qual pode ser alquilado por tratamento sucessivo com hidreto de sódio num solvente inerte tal como DMF seguido de tratamento com R3X) . Os arilos necessários estão todos comercialmente disponíveis ou podem ser preparados utilizando métodos da literatura (Esquema 6). 32

Esquema 6

Reagentes e condições: a) Pd(PPh3)4, K2C03 2 M, 1,4-dioxano, 90 °C; b) ácido N-Boc-4-aminofenilborónico ácido borónico, Pd (PPh3) 4, Ba (OH) 2, 1,4-dioxano, DME, H20, 80 °C ; c) i. HC1 4 M, dioxano, ii. NaHC03, CH2C12, t.a.; d) i. R1X, TEA, THF; ii. AX, em que X é um grupo de saida tal como halo.

Os azaindoliltiazoles e azaindoliloxazoles podem ser preparados de modo análogo, utilizando uma tioacetamida (33 em que X=S) ou uma acetamida (33 em que X=0), respectivamente. Como ilustrado no Esquema 7, o tratamento da a-bromocetona 34 com uma tioacetamida ou um acetamida em etanol proporciona num caso um tiazole 35 (em que X=S) ou noutro caso um oxazole 35 (em que X=0), respectivamente. 0 tiazole ou oxazole pode ser bromado com bromo num solvente adequado tal como clorofórmio. O heterociclo bromado 36 pode sofrer acoplamento de Suzuki com um azaindolilboronato tal como 14. Este produto de adição pode ser convertido até aos análogos de tiazole e oxazole do composto de 33 Fórmula 1 utilizando química análoga à descrita para o intermediário 15 no Esquema 3. Um especialista na técnica reconhecerá que os isómeros do tiazole e oxazole descritos podem ser facilmente acedidos dependendo da escolha de R3, bem como da a-bromocetona 34 de partida.

Esquema 7

RO R3

e.f.g

Re R3

Reagentes e Condições: a) EtOH; b) Br2, CH2CI2; c) Pd(PPh3)4, K2C03 (aq) 2 M, 1,4-dioxano, 100 °C; d) Zn, AcOH, EtOH, 70 °C; e) R3X, TEA, THF; f) ΑΧ, TEA, THF; g) MeOH, NaOH, 70 °C. A unidade fenilo central destes análogos pode ser homologada como representado no Esquema 8. Isto proporciona acesso a compostos de Fórmula 1 em que m = 1. Utilizando química análoga à descrita no Esquema 2 e começando com um 4-acetilbenzonitrilo funcionalizado, a hidrólise do nitrilo do 34 composto de fórmula 44, utilizando, por exemplo, ácido clorídrico aquoso a temperatura elevada, pode proporcionar acesso a amidas representadas pela Fórmula (1), as quais podem ser posteriormente convertidas em unidades tais como tioamidas (tratamento com reagente de Burgess como conhecido na literatura) e benzilaminas (redução com hidreto de alumínio litio) , utilizando química convencional conhecida na técnica. Analogamente, a redução do nitrilo do composto 44 pode proporcionar acesso a aminas bem como hidroxilaminas opcionalmente substituídas como representadas pela Fórmula 1.

Esquema 8

35

Reagentes e Condições: a) DMF, 80 °C; b) hidrazina, EtOH,

70 °C; c) NBS, DMF, t.a.; d) NaH, R3X, DMF, t.a.; e) Pd(PPh3)4, NaHC03(aq), DMF, 100 °C; f) hidrólise de nitrilo (HC1, H20) ou redução de nitrilo (Pt02.H20, EtOH, H2) seguida, se desejado, de R1X, Et3N, THF e/ou AX, Et3N, THF

No caso em que o núcleo de arilo do composto de Fórmula (1) é um imidazole, o Esquema 9 esboça a conversão de um imidazole comercialmente disponível por nitração (Heterocycles, 1988, 27, 311-316) em 45, seguida de substituição mediada com base num composto de fórmula 6 (utilizando, por exemplo, carbonato de césio) a temperatura elevada (tipicamente 150 °C) para proporcionar o tetraciclo 46 como descrito na literatura (Chem. Comm. 2004 7, 778-779) . Este intermediário pode ser convertido em compostos de Fórmula 1 pelos métodos descritos nos Esquemas 2 e 3 .

Esquema 9

36

Reagentes e Condições: a) HN03, H2S04; b) CS2CO3, DMSO,

150 °C; c) Zn, AcOH, EtOH, t.a.; d) NaOH 6 N, MeOH; e) RxX, TEA, THF; f) AX, TEA, THF

Outro isómero de azaindolilimidazole, representado no Esquema 10, pode ser preparado de acordo com a seguinte sequência: o composto de dicarbonilo 48 pode ser preparado a partir da reacção de um 4-nitro-benzaldeído e um 4-formil-7-azaindole (documento US2005154014) como descrito na literatura (J. Med. Chem. 2005, 48(7) 2509-2517); a conversão do composto 48 no tetraciclo de imidazoilo 49 pode ser conseguida por tratamento do dicarbonilo com um aldeído tal como R3CHO na presença de um catalisador ácido (de um modo preferido trifluoroacetato de amónio); a alquilação do imidazole 49 resultante com um agente alquilante (R3X) produziria uma mistura de regioisómeros, a qual pode ser separada por métodos físicos ou técnicas de cristalização. Este intermediário pode ser convertido em compostos de Fórmula 1 utilizando os métodos descritos nos Esquemas 3 e 4.

Esquema 10

37

Reagentes e Condições: a) i) NaCN, H20/Et0H; ii) HNO3, H20; b) CF 3COONH4; c) NaH, R3X, DMF; d) Zn, AcOH, Et OH; e) NaOH(aq) 6 N, MeOH, 70 °C; f) R3X, Et3N, THF; g) AX, Et3N, THF A preparação de outro isómero de pirazole de acordo com métodos descritos na literatura é ilustrada no Esquema 11. O tratamento de uma cetona funcionalizada com o dialquilacetal de dimetilformamida ou entidade química equivalente produz um composto de fórmula 51, como descrito na literatura (J. Het. Chem. 1996, 331(6), 1707-1710). O tratamento de 51 com uma hidrazina substituída comercialmente disponível em etanol a temperatura elevada (de um modo preferido ~70 °C) fornece o pirazole substituído 52 (J. Het. Chem. 1982, 19(6), 1355-1361).

Seguindo métodos descritos na literatura (Acta Chemica Scandanavia 1992, 46(10), 972-980 e J. Org. Chem. 2001, 66(25) 8654-8656), a oxidação ao N-óxido 53 seguida de bromação em 54 e redução sobre metal de paládio numa atmosfera de hidrogénio reduz a unidade nitro e o N-óxido para proporcionar a anilina 55. As anilinas ilustradas no Esquema 11 podem ser convertidas em compostos de Fórmula 1 seguindo a química delineada no Esquema 5. 38

Esquema 11

Acta Chemica Scandanavia 1992, 46(10), 972-980 J 0r9- Chem. 2001. 66(25) 8654-8656

Reagentes e condições: a) DMF, c) m-CPBA, CH 2CI2; d) Br 2, K2CO3, CHCI3; f) R^, TEA, THF; g) AX, TEA, THF; h) dioxano, 100 ‘ 3C; i) NaOH 6 N, MeOH, 70 0

80 °C; b) EtOH, 70 e) Pd (OH) 2/C, MeOH, Pd(dppf)Cl2, K2CO3 2 C °C; h2; m, Métodos de Utilização

Os compostos da invenção podem ser utilizados para tratar doenças de proliferação celular, auto-imunidade ou inflamação. Os estados patológicos que podem ser tratados pelos Compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a, cancro, doença auto-imune, distúrbios fúngicos, artrite, rejeição de enxerto, doença inflamatória do intestino, proliferação induzida após procedimentos médicos, incluindo, mas não estando limitados a, cirurgia e angioplastia. Entende-se que em alguns casos as células podem não estar num estado de hiper- ou hipoproliferação 39 (estado anormal) e contudo requererem tratamento. Assim, em certas formas de realização, a invenção inclui a aplicação a células ou indivíduos afectados ou prestes a ser afectados por qualquer um destes distúrbios ou estados.

Doença proliferativa/cancro

Os compostos da invenção inibem a cinase Aurora. A presente invenção faz uso da constatação de que a cinase Aurora desempenha múltiplas funções essenciais necessárias para a conclusão da mitose e que a inibição da actividade cinase da

Aurora resulta frequentemente em paragem do ciclo celular e/ou divisão celular anormal, as quais podem ambas desencadear a morte celular. Assim, ao inibir a cinase Aurora é bloqueada a proliferação celular.

Os compostos da invenção encontram utilização numa variedade de aplicações. Como será entendido pelos especialistas na técnica, a mitose pode ser alterada de uma variedade de modos; isto é, a mitose pode ser afectada aumentando ou diminuindo a actividade de um componente na via mitótica. Dito de outra forma, a mitose pode ser interrompida perturbando o equilíbrio, inibindo ou activando certos componentes. Abordagens semelhantes podem ser utilizadas para alterar a meiose.

Os compostos da invenção aqui proporcionados podem ser particularmente úteis para o tratamento de cancro incluindo tumores sólidos, tais como carcinomas da pele, mama, cérebro, cervical, carcinomas testiculares e outros. Mais particularmente, os cancros que podem ser tratados utilizando os compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a: 40

Cardíacos: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmonares: carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequenas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar) , adenoma brônquico, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinais: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma) , pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinóides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinóides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma); Aparelho urogenital: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transição, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma das células intersticiais, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatóides, lipoma); Hepáticos: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Ósseos: sarcoma osteogénico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma das células do retículo), mieloma múltiplo, cordoma de tumores de células gigantes malignas, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, fibroma condromixóide, osteoma osteóide e tumores de células gigantes; Sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, 41 meningiossarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congénitos), medula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicos: útero (carcinoma do endométrio), colo do útero (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumoral) , ovários (carcinoma do ovário, cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado), tumores das células granulosas-tecais, tumores das células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno, vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrióide (rabdomiossarcoma embrionário)), trompas de Falópio (carcinoma); Hematológicos: sangue (leucemia mielóide (aguda e crónica), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocitica crónica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica), doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin (linfoma maligno); Cutâneos: melanoma maligno, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, nevos displásicos pigmentados, lipoma, angioma, dermatofibroma, quelóides, psoríase; e Glândulas supra-renais: neuroblastoma. Assim, o termo "célula cancerígena" como aqui proporcionado, inclui uma célula afectada por qualquer uma dos estados acima identificados.

Por conseguinte, os compostos da invenção são administrados a células. Por "administrado" entende-se aqui a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um composto da invenção a uma célula em cultura de células ou num doente. Por "dose terapeuticamente eficaz" entende-se aqui uma dose que produz os 42 efeitos para os quais é administrada. A dose exacta dependerá da finalidade do tratamento e será determinada por um especialista na técnica utilizando técnicas conhecidas. Como é conhecido na técnica podem ser necessários ajustes para administração sistémica versus localizada, idade, peso corporal, estado geral de saúde, género, dieta, tempo de administração, interacção farmacológica e a gravidade da condição, e serão determinados com experiências de rotina pelos especialistas na técnica. Por "células" entende-se aqui qualquer célula em que pode ser alterada a mitose ou meiose. Um "doente" para os objectivos da presente invenção inclui humanos e outros animais, particularmente mamíferos, e outros organismos. Assim, os métodos são aplicáveis para terapia humana e aplicações veterinárias. Em determinadas formas de realização, o doente é um mamífero, especialmente um humano.

Os compostos da invenção podem ser administrados num veículo fisiologicamente aceitável a um doente, como aqui descrito. Dependendo do modo de introdução, os compostos podem ser formulados de uma variedade de modos.

Quando utilizados para tratar doenças proliferativas, os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em associação com outros tratamentos, i. e., radiação ou outros agentes terapêuticos, tais como os agentes da classe de taxanos que parecem actuar na formação de microtúbulos ou os inibidores de topoisomerase I da classe de camptotecina. Quando utilizados deste modo, os outros agentes terapêuticos podem ser administrados antes, simultaneamente (em formas de dosagem separadas ou numa forma de dosagem combinada) ou depois da administração do composto da invenção. 43

Composições

Os compostos da invenção podem ser formulados em composições farmacêuticas antes da administração a um doente. Por conseguinte, noutro aspecto, a invenção é dirigida a composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas numa forma a granel da qual pode ser retirada uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção e, em seguida, dada ao doente, como é o caso dos pós ou xaropes. Alternativamente, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas na forma de dosagem unitária em que cada unidade fisicamente discreta contém uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção.

Como aqui utilizado, "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável envolvido em dar forma ou consistência à composição farmacêutica. Cada excipiente é vantajosamente compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturados, de tal forma que são evitadas interacções que poderiam reduzir substancialmente a eficácia do composto da invenção quando administrado a um doente e resultaria em composições farmaceuticamente inaceitáveis. Além disso, cada excipiente é suficientemente elevado em termos de pureza para o tornar farmaceuticamente aceitável. 0 composto da invenção e o excipiente ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis serão tipicamente formulados numa forma de dosagem adaptada para administração ao doente pela via 44 de administração desejada. Por exemplo, as formas de dosagem incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral, tais como comprimidos, cápsulas, comprimidos ovais, pílulas, trociscos, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, saquetas e hóstias; (2) administração parentérica, tais como soluções, suspensões e pós para reconstituição estéreis; (3) administração transdérmica, tais como adesivos transdérmicos; (4) administração rectal, tais como supositórios; (5) inalação, tais como aerossoles e soluções; e (6) administração tópica, tais como cremes, pomadas, loções, soluções, pastas, sprays, espumas e geles.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados variarão dependendo da forma de dosagem particular escolhida. Além disso, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função particular que pode ser útil na composição. Por exemplo, determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos quanto à sua aptidão para facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos quanto à sua aptidão para facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos quanto à sua aptidão para facilitar a transferência ou transporte do composto ou compostos da invenção uma vez administrados ao doente de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo. Determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos quanto à sua aptidão para melhorar a adesão à terapêutica pelo doente.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: Diluentes, 45 enchimentos, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, humectantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensão, emulsionantes, edulcorantes, aromatizantes, agentes dissimulantes do sabor, corantes, antiaglomerantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento da viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos e agentes tamponizantes. 0 especialista aperceber-se-á que determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ter mais do que uma função e podem ter funções alternativas dependendo da quantidade de excipiente que está presente na formulação e de que outros ingredientes estão presentes na formulação.

Os especialistas possuem o conhecimento e perícia na técnica que lhes permite seleccionar os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para serem utilizados na invenção. Além disso, existe um número de recursos que estão disponíveis ao especialista, os quais descrevem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis na selecção de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Os exemplos incluem Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company) , Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Lippincott Williams & Wilkins), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association e Pharmaceutical Press) .

As composições farmacêuticas da invenção são preparadas utilizando técnicas e métodos conhecidos dos especialistas na técnica. Alguns dos métodos geralmente utilizados na técnica são 46 descritos em Remington's Publishing Company).

Pharmaceutical

Sciences (Mack

As formas de dosagem sólidas orais, tais como comprimidos compreenderão tipicamente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, os quais podem, por exemplo, ajudar a conferir caracteristicas de processamento e compressão satisfatórias, ou proporcionar caracteristicas físicas desejáveis adicionais ao comprimido. Tais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser seleccionados de diluentes, aglutinantes, deslizantes, lubrificantes, desintegrantes, corantes, aromatizantes, edulcorantes, polímeros, ceras ou outros materiais moduladores da solubilidade.

As formas de dosagem para administração parentérica compreenderão geralmente fluidos, em particular fluidos intravenosos, i. e., soluções estéreis de substâncias químicas simples tais como açúcares, aminoácidos ou electrólitos, as quais podem ser facilmente transportadas pelo sistema circulatório e assimiladas. Tais fluidos são tipicamente preparados com água para preparação injectável USP. Os fluidos geralmente utilizados para utilização intravenosa (IV) são divulgados em Remington, The Science and Practice of Pharmacy [citação completa anteriormente proporcionada] e incluem: • álcool, e. g·, álcool a 5 % (e . g. , em dextrose e água ("D/W") ou D/W em soro fisiológ ico normal ("NSS"), incluindo em 5% de dextrose e água ("D5/W") ou D5/W em NSS) ; 4 7 • aminoácidos sintéticos, tais como Aminosina, FreAmina,

Travasol, e. g. , a 3,5 ou 7; a 8,5; 3,5, 5,5 ou 8,5 %, respectivamente; • cloreto de amónio, e. g., a 2,14%; • dextrano 40, em , e. g., a 10% ou em D5/W e. g., a 10%; • dextrano 70, em NSS, e. g., a 6% ou em D5/W e. g., a 6%; • dextrose (glucose, D5/W), e. g., a 2,5-50%; • dextrose e cloreto de sódio, e. g. , 5-20% de dextrose e 0,22-0,9% de NaCl; • Ringer com lactato (Hartmann) , e. g., NaCl a 0,6%, KC1 a 0,03%, CaCl2 a 0,02%; • lactato a 0,3%; • manitol e. g., a 5%, opcionalmente em combinação com dextrose e. g., a 10% ou NaCl, e. g., a 15 ou 20%; • soluções de múltiplos electrólitos com combinações variadas de electrólitos, dextrose, frutose, açúcar invertido Ringer, e. g., NaCl a 0,86%, KC1 a 0,03%, CaCl2 a 0,033%; • bicarbonato de sódio, e. g., a 5%; • cloreto de sódio, e. g., a 0,45, 0,9, 3 ou 5%; 48 • lactato de sódio, e. g., 1/6 M; e • água estéril para preparação injectável 0 pH de tais fluidos IV pode variar e será tipicamente desde 3,5 a 8 como conhecido na técnica.

Entender-se-á que quando os compostos da presente invenção são administrados em associação com outros agentes terapêuticos normalmente administrados pela via inalada, intravenosa, oral ou intranasal, a composição farmacêutica resultante pode ser administrada pelas mesmas vias.

Os compostos da invenção podem ser convenientemente administrados em quantidades, por exemplo, de 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal. Evidentemente, a dose exacta dependerá da idade e condição do doente e da via de administração particular escolhida.

Os compostos da invenção foram testados quanto à actividade in vitro de acordo com os seguintes ensaios.

Ensaio de Actividade Enzimática da Aurora A

Os compostos da presente invenção foram testados quanto à actividade inibidora de proteina-cinase da Aurora A em ensaios de fosforilação de substrato. Este ensaio examina a aptidão de compostos orgânicos de molécula pequena para inibir a fosforilação da serina de um substrato peptídico e foi realizado no formato de ensaio de proximidade de cintilação (SPA) no LEADseeker (Amersham Bioscience, Piscataway, NJ). 49

Os ensaios de fosforilação de substrato utilizaram a cinase Aurora A humana inteira recombinante expressa no sistema de baculovírus/Sf9. Uma etiqueta de afinidade de His-Thr N-terminal foi fundida com a extremidade amino dos aminoácidos 2 até 403 da Aurora A. Foi adicionado ácido ocadáico 5 nM durante as últimas 4 horas de expressão (determinado experimentalmente para melhorar a actividade enzimática da Aurora A) . A enzima foi purificada até aproximadamente 70% de pureza por cromatografia de afinidade de quelato de metal. O método mede a aptidão da enzima isolada para catalisar a transferência de gama-fosfato do ATP para o resíduo de serina de um péptido sintético biotinilado (Biotina-amino-hexil-RARRRLSFFFFAKKK-amida). A fosforilação do substrato foi detectada pelo seguinte procedimento: Foram realizados ensaios em placas de poliestireno branco com 384 poços de pequeno volume (Greiner Bio-One, Longwood, FL) . Foi adicionado 1 nM de enzima Aurora A aos poços contendo 0,1 pL de composto de ensaio em DMSO a 100% e incubado durante 30 minutos seguido da adição da mistura reaccional resultante num volume de ensaio final de 10 pL contendo cloreto de magnésio 6 mM, ATP 1,5 pM, substrato peptídico 1 pM, péptido (1-43) TPX2 da proteína associada a microtúbulos 40 nM, 0,03 pCi [gama-P33] ATP/poço, DTT 5 mM, KC1 25 mM, 0,15 mg/mL de BSA e 0,01% de Tween-20 em HEPES 50 mM, pH 7,2. A reacção foi deixada prosseguir durante 120 minutos à temperatura ambiente e foi terminada pela adição de 10 pL de uma solução de esferas de SPA LEADseeker contendo PBS (PBS de Dulbecco sem Mg2+ e Ca2 + ) , EDTA 50 mM, 0,03 mg de esferas de imagem em poliestireno acopladas a Estreptavidina (Amersham Bioscience). A placa foi selada e as esferas foram deixadas incubar de um dia para o outro. A placa foi lida num leitor de placas Viewlux (Wallac, Turku, Finlândia). 50

Para as curvas dose-resposta, os dados foram normalizados e exprimidos como % de inibição utilizando a fórmula 100*(1-(U-C2)/(C1-C2)) em que U é o valor desconhecido, Cl é a média do sinal alto (0% de inibição) e C2 é a média do sinal baixo (100% de inibição) dos poços de controlo. O ajuste de curva foi realizado com a seguinte equação: y = A+((B-A)/(1+(10Λχ/10ΛΟΛϋ)), em que A é a resposta minima, B é a resposta máxima, C é o logl0(XC50) e D é o declive. Os resultados para cada composto foram registados como os valores de pIC50 (-C na equação acima).

Ensaio de Actividade Enzimática da Aurora B

Os compostos da presente invenção foram testados quanto à actividade inibidora de proteína-cinase da Aurora B em ensaios de fosforilação de substrato. Este ensaio examina a aptidão de compostos orgânicos de molécula pequena para inibir a fosforilação da serina de um substrato peptídico e foi realizado no formato de ensaio de proximidade de cintilação (SPA) no LEADseeker (Amersham Bioscience).

Os ensaios de fosforilação de substrato utilizam a cinase Aurora B humana inteira recombinante expressa no sistema de baculovirus/Sf9. Após expressão, a cultura é incubada com ácido ocadáico 50 nM durante 1 hora antes da purificação. Uma etiqueta de afinidade de His N-terminal foi fundida com a extremidade amino dos aminoácidos 1 até 344 da Aurora B. A Aurora B 5 μΜ foi activada em Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, EGTA 0,1 mM, 0,1% de 2-mercaptoetanol, vanadato de sódio 0,1 mM, acetato de magnésio 10 mM, ATP 0,1 mM com 0,1 mg/mL de GST-INCENP [826 - 919] a 30 °C durante 30 min. Após activação, a enzima é, em seguida, 51 submetida a diálise para tampao de conservação de enzima e conservada a -70 °C. O método mede a aptidão da enzima isolada para catalisar a transferência de gama-fosfato do ATP para o resíduo de serina de um péptido sintético biotinilado (Biotina-amino-hexil-RARRRLSFFFFAKKK-amida). A fosforilação do substrato foi detectada pelo seguinte procedimento: Foram realizados ensaios em placas de poliestireno branco com 384 poços de pequeno volume (Greiner Bio-One, Longwood, FL) . Foi adicionado 5 nM de enzima Aurora B aos poços contendo 0,1 pL de composto de ensaio em DMSO a 100% e incubado durante 30 minutos seguido da adição da mistura reaccional resultante num volume de ensaio final de 10 pL contendo cloreto de magnésio 6 mM, cloreto de manganês 3mM, ATP 1,25 pM, substrato peptídico 1,25 pM, 0,025 pCi [gama-P33] ATP/poço, DTT 5 mM, 0,15 mg/mL de BSA, 0,01% de Tween-20 em HEPES 50 mM , pH 7,5, e 0,1 pL de composto de ensaio em DMSO a 100%. A reacção foi deixada prosseguir durante 120 minutos à temperatura ambiente e foi terminada pela adição de 10 pL de uma solução de esferas de SPA LEADseeker contendo PBS (PBS de Dulbecco sem Mg2+ e Ca2 + ) , EDTA 50 mM, 0,03 mg de esferas de imagem em poliestireno acopladas a Estreptavidina (Amersham Bioscience). A placa foi selada e as esferas foram deixadas incubar de um dia para o outro. A placa foi lida num leitor de placas Viewlux (Wallac, Turku, Finlândia).

Para as curvas dose-resposta, os dados foram normalizados e exprimidos como % de inibição utilizando a fórmula 100*(1-(U-C2)/(C1-C2)) em que U é o valor desconhecido, Cl é a média do sinal alto (0% de inibição) e C2 é a média do sinal baixo (100% de inibição) dos poços de controlo. O ajuste de curva foi realizado com a seguinte 52 equação: y = A+((B-A)/(1+(10Λχ/10AC)AD)), em que A é a resposta mínima, B é a resposta máxima, C é o logl0(XC50) e D é o declive. Os resultados para cada composto foram registados como os valores de pIC50 (-C na equação acima).

Ensaio de Proliferação Celular: A aptidão dos compostos para inibir a proliferação de células tumorais ou normais humanas foi investigada utilizando ensaios de proliferação celular. Resumidamente, as células são aplicadas em placas de 96 poços a uma densidade apropriada para cada tipo de células para garantir crescimento logarítmico ao longo do ensaio e deixadas aderir de um dia para o outro. Os compostos são dissolvidos em DMSO a 100% a aproximadamente 10 mM e são feitos desdobramentos sucessivos em DMSO a 100% cobrindo vinte pontos de concentração. Os compostos são diluídos 500 vezes em meio de cultura de células e incubados em células durante três a seis dias. A viabilidade celular é determinada utilizando o reagente CellTiter-Glo da Promega de acordo com as instruções do fabricante. A percentagem de proliferação de crescimento é calculada relativamente a células tratadas com DMSO sozinho e os valores de IC50 são determinados por um modelo de ajuste de quatro parâmetros utilizando Xlfit (IDBS, Inc.). Métodos gerais de purificação e analíticos A HPLC preparativa foi realizada numa YMC ODS-A C 18 (75 X 30 mm, 5 ym) utilizando água com 0,1% de ácido trifluoroacético (solvente A) e acetonitrilo (solvente B) ou numa YMC ODS-A C18 53 (250 x 30 mm, 15 pm) utilizando água (solvente A) e acetonitrilo (solvente B) ou numa XBridge Prep C 18 (19 x 150 mm, 5 pm) utilizando água com 0,1% de hidróxido de amónio (solvente A) e acetonitrilo (solvente B) . Detecção: 214 ou 254 nm. Os exemplos ou intermediários purificados por HPLC de fase inversa Gilson referem-se à utilização destas colunas. A análise por LC-MS foi realizada num espectrómetro de massa com ionização à pressão atmosférica (APCI) Sciex 100 da Perkin Elmer. Os tempos de retenção em LC-MS são referidos como tr (tempo em minutos) .

Os espectros de RMN de ΧΗ foram registados utilizando um espectrómetro DPX 400MHz da Bruker por referência ao tetrametilsilano. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (ppm, unidades δ) . As constantes de acoplamento são em unidades de hertz (Hz). Os padrões de divisão descrevem multiplicidades aparentes e são designados como s (singuleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), 1 (largo). A cromatografia Analogix™ refere-se à purificação realizada utilizando o equipamento vendido por Analogix Corporation (IntelliFlash 280) e cartuchos PuriFlash (RS ou SF) pré-empacotados com PuriSil. As placas de TLC (cromatografia em camada fina) revestidas com sílica gel 60 F254 foram obtidas da Merck. 54

Exemplos

Os seguintes exemplos são apenas para fins ilustrativos e não pretendem limitar o âmbito desta invenção. Como aqui utilizados, os símbolos e convenções utilizados nestes processos, esquemas e exemplos são coerentes com os utilizados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry. Todas as temperaturas são em °C. Todos os compostos foram designados utilizando o programa de nomenclatura MDL ISIS™/Draw 2.5 SP 1. Salvo indicação em contrário, todos os materiais de partida foram obtidos a partir de fornecedores comerciais e utilizados sem mais purificação. Especificamente, as seguintes abreviaturas podem ser utilizadas nos exemplos e ao longo da descrição: g (gramas); mg (miligramas); L (litros); mL (mililitros); pL (microlitros); psi (libras por polegada quadrada); M (molar); mM (milimolar);

Hz (Hertz); MHz (megahertz); mmol (milimoles); mol (moles); min (minutos); h (horas); 55 pf (ponto de fusão); TLC (cromatografia em camada fina); HPLC (cromatografia liquida de alta pressão); atm (atmosfera); tR (tempo de retenção); RP (fase inversa); MeOH (metanol); i-PrOH (isopropanol); TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetra-hidrofurano); DMSO (dimetilsulfóxido); AcOEt (acetato de etilo); DCM (CH2CI2) (diclorometano); DMF (N,N-dimetilformamida); AcOH (ácido acético); CH3CN (acetonitrilo) mCPBA (ácido meta-cloroperbenzóico); BOC (terc-butiloxicarbonilo); Ac (acetilo); DMAP (4-dimetilaminopiridina); IC1 (monocloreto de iodo) ATP (adenosina trifosfato); BSA (albumina de soro bovino)

HBTU (Hexafluorofosfato de O-benzotriazole-l-il-N,N,N',N tetrametilurónio); 56 HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-etanossulfónico); DMF-DMA (dimetilacetal de N, iV-dimetilf ormamida) .

Os compostos seguintes têm uma IC50 inferior a 10 μΜ para a Aurora A ou Aurora B ou ambas, como determinada pelos ensaios descritos. O quadro seguinte ilustra as estruturas e nomes de cada dos compostos que surgem na secção experimental.

Exemplo Na Estrutura Nome Exemplo 1 OYXX,, N—^ N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilureia Exemplo 2 o N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3— b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-(1-metiletil)ureia Exemplo 3 o Wvi N—1 N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-4-morfolinacarboxamida Exemplo 4a N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3- il]fenil}-1-pirrolidinacarboxamida Exemplo 4b o Ύ^~\ N'-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia Exemplo 4c Ο N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3— b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-l-metil-lH-pirrole-2-carboxamida Exemplo 4d V»-XNY\ H-* N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-H-pirazol-3-il]fenil}-2-(metiloxi)acetamida 57 (continuação)

Exemplo N2 Estrutura Nome Exemplo 4e YynYY N-ciclopropil-N * — {4—[1—etil — 4—(1Η— pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}ureia Exemplo 5a " γ N Υ/'λ Ν-3-bifenilil-N'-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}ureia Exemplo 5b CrYTX^ Qj, N-{4-[1-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-2-piridinilureia Exemplo 5c CrYtX. Ib/Y Y? N—’ N-{4-[1-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-3-piridinilureia Exemplo 5d O λο ^ΝγΝτι N-{4-[1-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-3-hidroxi-l-pirrolidinacarboxamida Exemplo 5e S-^N Ν CÍTXX* Ί^*~\ Η-^ N-{4-[1-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-l,3-tiazol-2-ilureia Exemplo 5f S^N υ ι χχ Μ $ Ν—' N-{4 - [ 1-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-2-tienilureia Exemplo 5g fYYYb ,LY"\ Ν—^ N-{4 - [ 1-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-4-piridinilureia Exemplo 5h Ν (τΥΤΙ Ν-^ N-(2-cianofenil)-N'-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}ureia Exemplo 5i N<s. ,χ/~\ N-(3-cianofenil)-N'-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}ureia 58 (continuação)

Exemplo N2 Estrutura Nome Exemplo 5j drrtx. p-\ -¾ N—1 N-(2-aminofenil)-N'-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}ureia Exemplo 5k CN_\ Q) N—' N-(3-aminofenil)-N'-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}ureia Exemplo 51 F FvUF ίτΝγΝχ\ O A?/ N — N-{4 - [ 1-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-[2-(trifluorometil)fenil]ureia Exemplo 5m ^nrxx. N-{4 - [ 1-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]ureia Exemplo 5n \n fiVNYNYY Τ^Λ N-* N-{2-[(dimetilamino)metil]fenil}-N'-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}ureia Exemplo 5o \ ___^ N ,N v^1 O I^vníííJvVv^N r 'n- A N-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-N'-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}ureia Exemplo 5p XrYtX. .L/ά N—J N-{4-[1-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil]-Ν'-(3-fluorofenil)ureia Exemplo 5q ΥτΝγ^γ^ O λυ Υ>“Λ N-^ N-(4-cianofenil)-N'-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil]ureia Exemplo 5r -JCXYXV F F WN_A Q) \ N-{4-[1-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil]-N'-[4-(trifluorometil)fenil]ureia Exemplo 5s ÒrYXX^^ Q> N—' N-{4-[1-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil]-Ν'-(2-metilfenil)ureia 59 (continuação)

Exemplo N2 Estrutura Nome Exemplo 5t xnrcL·. PS N—' N-{4-[1-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)ureia Exemplo 5u N-{4 - [ 1-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-iljfenil}-Ν'-(4-fluorofenil)ureia Exemplo 5v .PYtL, kj N— N-(4-clorofenil)-N'-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}ureia Exemplo 5w &t· N-^ N-{4-[1-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-iljfenil}-Ν'-(2-fluorofenil)ureia Exemplo 5x CrVxx^ PV N'-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N-metil-N-fenilureia Exemplo 6 rrYri kí^ ° kíS^k.-··* U/*~\ 1¾ N—' N-{4 - [ 1-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N-metil-N'-fenilureia Exemplo 7a ° k^k^-N N— N-etil-N'-{4-[l-etil-4-(5-fluoro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}ureia Exemplo 7b ίΎΥΥΙ N-^ N-{4 - [ l-etil-4-(5-fluoro-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilureia Exemplo 8 1 T Ti F TL/Y N—^ N'-{4-[l-etil-4-(5-fluoro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia Exemplo 9a ° kí^k^N vJQ^ N-etil-N'-{4-[l-etil-4-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}ureia Exemplo 9b crrrx* N-{4-[l-etil-4-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil]-Ν'-fenilureia 60 (continuação)

Exemplo Nfi Estrutura Nome Exemplo 10 O N—' N'-{4-[l-etil-4-(5-metil-lH-pirrolo [ 2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia Exemplo 11 oytx· 30/-3 νΛ \__N N-(4-{l-etil-4-[2-(1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N'-fenilureia Exemplo 12a • o J! {4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}carbamato de metilo Exemplo 12b p~\ /— {4 - [l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}carbamato de etilo Exemplo 12c 0 " CO -Γ N “ N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-[4-(metiloxi)fenil]ureia Exemplo 12d ' Ο N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3— b]piridin-4-il)-H-pirazol-3-il]fenil}-N'-metilureia Exemplo 12e Y 03 N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3— b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-[3-(metiloxi)fenil]ureia Exemplo 13 Ν-0Λ-01' c0” Y> N-[4-[l-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilureia Exemplo 14 H r\ N-N H ” íVA N H cloridrato de N-fenil-N'-{4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil[ureia Exemplo 15a ΟΎΌν X/NYr“^0 /^\ ° N-(2-hidroxietil)-2-[3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fe-nil)-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]acetamida 61 (continuação)

Exemplo Ns Estrutura Nome Exemplo 15b cnrct 0 /^Λ ° Q) N— N-{4-[1-[2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilureia Exemplo 16a tfVOy, Q) M— N-[3-(metiloxi)fenil]-2-[3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fe-nil)-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]acetamida Exemplo 16b /vVV»! ° · u,· d N-etil-2-[3 —(4 — { [ (fenilamino)carbonil]amino}fe-nil)-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]acetamida Exemplo 17 i=s/ V*** M 2 2-[3-(4- { [ (fenilamino)carbonil]aminojfe-nil)-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-ΙΗ-pirazol-l-il]acetamida Exemplo 18 Φ__ N-fenil-N'-{4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(tetra-hidro-2-furanilmetil)-lH-pirazol-3-il]fenilJureia Exemplo 19 ν' <; _____ N-fenil-N'—{4—[4—(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-3-il]fenil}ureia Exemplo 20 N-{4-[1-(2-hidroxietil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilureia Exemplo 21 v° b N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3— b]piridin-4-il)-lH-pirazol-5-il]fenil}-N'-fenilureia Exemplo 22 4- f~S(r >=® b N-{4-[1-(1,1-dimetiletil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilureia Exemplo 23 J N-{4-[1-(1,1-dimetiletil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}-N'-fenilureia 62 (continuação)

Exemplo Nfi Estrutura Nome Exemplo 24 0'Vx^u N-fenil-N'-{4-[1-(2-propen-l-il)-4-(ΙΗ-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)- lH-pirazol-3-il]fenil}ureia Exemplo 25 σΥτΧν^ N-{4-[1-(3-hidroxipropil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilureia Exemplo 26 Η H (y o IJLi 9» H N-{4-[1-(2,3-di-hidroxipropil)-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-Ν'-fenilureia Exemplo 27a (yy-O^* H N-fenil-N'-{4-[2-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil]fenil}ureia Exemplo 27b 1 íú N N-etil-N'-{4-[2-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil]fenil}ureia Exemplo 28 VO-Q ÇQ N,N-dimetil-N{4—[2—(1H— pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil]fenil}ureia Exemplo 29 CXÍV d H N-{4-[2-meti1-5-(lH-pirrolo[2,3— b]piridin-4-il)-l,3-tiazol-4-il]fenil}-N'-fenilureia Exemplo 30 O N-etil-N'—{4—[2-meti1-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]feniljureia Exemplo 31 ry & N N,N-dimetil-N'-{4-[2-meti1-5(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l,3-tiazol-4-il]fenil}ureia Exemplo 32 CfTOfy çs° N—' N-{4-[2-meti1-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l,3-oxazol-4-il]fenil}N'-fenilureia 63 (continuação)

Exemplo N2 Estrutura Nome Exemplo 33 'trtXv N—^ N-etil-N'-{4-[2-meti1-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l,3-oxazol-4-il]fenil}ureia Exemplo 34 Ύ-CU T N—' N,N-dimetil-N'-{4-[2-meti1-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l,3-oxazol-4-il]fenil}ureia Exemplo 35 frNYNY\ N~^ N-{4-[4-(6-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3—11]fenil}-N'-fenilureia Exemplo 36 fYNYNY5t T 'n—^ N— N-{4-[4-(6-{4- [(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilureia Exemplo 37 JC° ço^r O s o 4- [l-etil-3-(4- {[(fenilamino)carbonil]aminojfe-nil)-lH-pirazol-4-il]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida Exemplo 38 στιχ, '^r° ^-N / N·^ '"sJ 4- [l-etil-3-(4- {[(fenilamino)carbonil]amino}fe-nil)-lH-pirazol-4-il]-N-[2 —(4 — metil-l-piperazinil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida Exemplo 39 (VyVi \ί^ ° \Α/Ν WN"\ H\} n-\ h h 0 S" 4- [l-etil-3-(4- { [ (fenilamino)carbonil]amino}fe-nil)-lH-pirazol-4-il]-N-[2-(metiltio)etil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida Exemplo 40 σ"τ"χχ, _TN“\ Ov 3 N ( Q N- (4-{l-etil-4-[2-({ [2 —(4 — morfolinil)etil]amino}metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N'-fenilureia 64 (continuação)

Exemplo Nfi Estrutura Nome Exemplo 41 rrv-n N—s. N í N" / N-(4-{4- [2-({ [2- (dimetilamino)etil]amino [metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-lH-pirazol-3-il}fenil)-N'-fenilureia Exemplo 42 ΟΎχ)iftW·· N-(4-{1-etil-4-[2-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}metil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N'-fenilureia Exemplo 43 ΓΓΝτΎ\ —-N \ N—[4—(4—{2—[(dimetilamino)metil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1-etil-lH-pirazol-3-il)fenil]-N'-fenilureia Exemplo 44 OYXX^ o N-{4 - [l-etil-4-(2-{ [(2-hidroxietil)amino]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilureia Exemplo 45 CrTtX. WN"\ /¾¾^ " A N~Q N ) 'J O / N-(4- {l-etil-4-[2-({[3-(4-metil-l-piperazinil)propil]amino}metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N'-fenilureia Exemplo 46a <"J JXj^y '' OC N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilureia Exemplo 46b ljC N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3- il]fenil}-2-(2-tienil)acetamida Exemplo 46c o ^ irÇ r\A ryY °^~ ζ» N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}ciclo-hexanocarboxamida Exemplo 46d Sr"·» N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}ciclopentanocarboxamida 65 (continuação)

Exemplo Nfi Estrutura Nome Exemplo 46e CXjfYf w N-{4-[1-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-2-fenilacetamida Exemplo 46f H-H N-{4-[1-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]feniljbenzamida Exemplo 46g Ôlj. r y1? 03 N-(3-clorofenil)-N'-{4-[1-eti1-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]feniljureia Exemplo 46h N-ciclo-hexil-N'-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]feniljureia Exemplo 46i ΟνΛ ryV WnJ*-N N-ciclopentil-N'-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]feniljureia Exemplo 46j rsXf N-etil-N'-{4-[l-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]feniljureia Exemplo 46k Wm>~N N-(1,1-dimetiletil)-N'-{4-[1-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}ureia Exemplo 461 N-N %A« N-{4-[1-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-(fenilmetil)ureia Exemplo 47 N-l/ O jQ-^V u ' ÇXKi ' Ν'—{4—[4—(2—{3— [(dimetilamino)metil]fenilj-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia Exemplo 48 α γΓ e^N^CXV<Í_"' N-[4—[4—(2—{3— [(dimetilamino)metil]fenilj-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilureia Exemplo 49 /vV / 3/ N-{4—[4—(2—{3— [(dimetilamino)metil]fenilj-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-etilureia 66 (continuação)

Exemplo N2 Estrutura Nome Exemplo 50 Ν' -[4-(l-etil-4-{2-[3-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia Exemplo 51 α r/~ JF rvAp r\ N- [ 4-(1-etil-4-{2-[3-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N'-fenilureia Exemplo 52 --•X N— X m ° n-A^j Ύ_^/-νρ> N-etil-N'-[4-(l-etil-4-{2-[3-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]ureia Exemplo 53 Q ''w'" )— 0 N-(4-{4-[l-etil-3-(4-{[(fenilamino)carbonil]aminojfe-nil)-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)acetamida Exemplo 54 Q ...-- N-(3-{4-[1-eti1-3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fe-nil)-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)acetamida Exemplo 55 Ί'Γ'"? N-(3-{4-[1-eti1-3-(4-{[(etilamino)carbonil]amino}fenil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)acetamida Exemplo 56 v^o-jr N'-{4-[4-(2-{4- [(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia Exemplo 57 O. N-»b~ Λ-CrV ά>^Ν~ N-{4—[4—(2—{4— [(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N' -fenilureia 67 (continuação)

Exemplo N2 Estrutura Nome Exemplo 58 ox N—{4—[4—(2—{4— [(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-lH-pirazol-S-ilJfenilj-INr-etilureia Exemplo 59 lís>r~N '- Ν’ -[4-(l-etil-4-{2-[4 - (4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N, N-dimetilureia Exemplo 60 O .-/~ N- [4-(l-etil-4-{2 - [4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N'-fenilureia Exemplo 61 H-H Λ /VY ο N-etil-N'-[4-(l-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]ureia Exemplo 62 ^ rsJCf - WNJLN a 3-{4-[l-etil-3-(4-{ [ (fenilamino)carbonil]aminojfe-nil)-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-iljpropanoato de etilo Exemplo 63 o ácido 3-{4-[l-etil-3-(4-{[(fenilamino)carbonil]aminojfe-nil)-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}propanóico Exemplo 64 Q r.' N- [4-(l-etil-4-{2-[3-(4-metil-l-piperazinil)-3-oxopropil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N'-fenilureia Exemplo 65 —N-n/ °^N^^rw-y_P N-etil-N'-[4-(l-etil-4-{2-[4-(1- pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]ureia Exemplo 66 \ _ N-M/ o ^-^-N '-/ Ν' -[4-(l-etil-4-{2-[4 - (1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N, N-dimetilureia 68 (continuação)

Exemplo Nfi Estrutura Nome Exemplo 67 OWn O 0 N-[4-(1-etil-4-{2-[1-(4-morfolinilcarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N'-fenilureia Exemplo 68 J (Λ VKK Ν'-[4-(1-etil-4-{2-[1-(4-morfolinilcarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia Exemplo 69 N-[4-(4-{2-[l-(N,N-dimetilglicil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-l-etil-lH-pirazol-3-il)fenil]-N' -fenilureia Exemplo 70 \ § OA. 6 N'-(4-{l-etil-4-[2-(l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilureia Exemplo 71a Μ N '-' N-[4-(1-etil-4-{2—[4—(4— morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il} -1H-pirazol-3-il)fenil]-2,2-dimetilpropanamida Exemplo 71b N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il} -1H-pirazol-3-il)fenil]-2-metilpropanamida Exemplo 72 Nl-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N2,N2-dimetilglicinamida Exemplo 73a N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-1-pirrolidinacarboxamida 69 (continuação)

Exemplo Ne Estrutura Nome Exemplo 73b ^-' N- [4-(l-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-1-piperidinacarboxamida Exemplo 73c o N- [4-(l-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-4-morfolinacarboxamida Exemplo 73d o Jf \ j—q (/vOTp N- [4-(l-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-4-metil-l-piperaz inacarboxamida Exemplo 73e rx<r9 o ° òo<y N- [4-(l-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-4-tiomorfoiinacarboxamida Exemplo 74a ) '^yírx_r^a N-(4—{4—[3—(4— {[(dimetilamino)carbonil]amino}-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metanossulfonamida Exemplo 74b /'— N-N jDrÇ H-\ J N-S=Ó H ÇChÒ N-(3—{4—[3—(4— {[(dimetilamino)carbonil]amino}-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metanossulfonamida Exemplo 74c j-*yXS Çj 1 0 Ν’ -[4-(l-etil-4-{2-[3-(4-morfolinil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia Exemplo 7 4d W éo-ChO· Ν’-[4-(l-etil-4-{2-[4- (4-morfolinil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia 70 (continuação)

Exemplo Ns Estrutura Nome Exemplo 74e v-C X fVwi Ν'—[4—(4—{2—[3— (dimetilamino)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-l-etil-lH-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia Exemplo 74f H—H ^„.-4 v π 4 ' M M N'-[4-(4-{2-[ 4-(dimetilamino)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1-etil-lH-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia Exemplo 74g r~~ I · Ν'-[4-(l-etil-4-{2-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia Exemplo 75 N'- [ 4-(1-(2-hidroxietil)—4—{2—[4 — (4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia ο vOo '-' Exemplo 76 H-H nwf° Ν' - [4-(l-etil-4-{2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N, N-dimetilureia Exemplo 77 N'—{4—[4—(2—{4— [(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-metil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia Exemplo 78 3 N-N vV / N—/ *- N'-{4-[4-(2-{4- [(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-(l-metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenil} -N,N-dimetilureia Exemplo 79 0^· N—{4—[4—(2—{4— [(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-metil-lH-pirazol-3-il]fenil}-pirrolidinacarboxamida 71 (continuação)

Exemplo Ns Estrutura Nome Exemplo 80 N—{4—[4—(2—{4— [(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(1-metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-1-pirrolidinacarboxamida Exemplo 81 N— H Ο. r'0'·, <*Q o 1,1-dióxido de N-[4-(l-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il} -1H-pirazol-3-il)fenil]-4-tiomorfolinacarboxamida Exemplo 82 q s-r ^jy9r-o N- [4-(l-etil-4-{2-[3—(1 — pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N'-fenilureia Exemplo 83 go-o N-etil-N' — [4 —(l-etil-4-{2—[3—(1 — pirrolidinilmetil)fenil]-H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]ureia Exemplo 84 3 Ocv-O N N N- [4-(l-etil-4-{2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-2-metilpropanamida Exemplo 85 yV' ro-cP ' N " N'-(4-{l-etil-4-[2-(l,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il]fenil)-N, N-dimetilureia Exemplo 86 H-H 0 / ® ^ // Ν' -(4-{4-[2-(2-acetil-l,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-lH-pirazol-3-il]fenil)-N,N-dimetilureia Exemplo 87 / _ M-N N,N-dimetil-N'—[4—(1-meti1-4-{2—[4— (1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]ureia 72 (continuação)

Exemplo N2 Estrutura Nome Exemplo 88 / N-N 0 J }) \ji rVY r " N Π>Οη SÁ" W Ç\ O Ν’ -(4-{4 - [2 - (4-{ [etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-lH-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilureia Exemplo 89 N--{4-[4-(2-{4- [(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilureia Exemplo 90 N,N-dimetil-N’ — [4—(4—{2 — [4—(1 — pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]ureia Exemplo 91 N-N r*o CjC^ Ν'-(4-{l-etil-4-[2-(2-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilureia Exemplo 92 N-N Ν'-{4-[l-etil-4-(2—{4-[2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia Exemplo 93 d „-/~ N-{4—[4—(2—{5— [(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil]-N'-fenilureia Exemplo 94 I*— / ^ 0 Ν'—(4—{4—(2—{4— [(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-[2-(metilamino)etil]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilureia Exemplo 95 N— h" o N- [4-(l-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-2-metilpropanamida 73 (continuação)

Exemplo Ns Estrutura Nome Exemplo 96 N,N-dietil-N'—[4—(l-etil-4-{2—[4— (1-pirrolidinilmetil)fenil] -1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il} -1H-pirazol-3-il)fenil]ureia Exemplo 97 CnXVQ- F N,N-dietil-N’ — [4 —(l-etil-4-{2-[3-fluoro-4-(1- pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]ureia Exemplo 98 H-H N,N-dietil-N' — [4—(l-etil-4-{2 —[4 — fluoro-3-(1- pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]ureia Exemplo 99 ν'^βΌο N-{4—[4—[2—(4—{ [4-(2-hidroxietil)- 1- piperazinil]metiljfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-l-(l-metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenilj- 2- metilpropanamida Exemplo 100 Q °ÍZ Z^. / Ν' -[4-(l-etil-4-{2-[3-(hidroximetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il} -1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia Exemplo 101 J " “ O N-[4-(l-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il} -1H-pirazol-3-il)fenil]-2,2-dimetilpropanamida Exemplo 102 /— N-N yJ^^Q~Oyj-e N'-(4-{l-etil-4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N, N-dimetilureia Exemplo 103 H-H ÇCH>onv-0 N,N-dietil-N' — (4—{1—etil — 4—[2—(4 — { [etil(2- hidroxietil)amino]metiljfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il)fenil)ureia 74 (continuação)

Exemplo Ns Estrutura Nome Exemplo 104 N-(4-{l-etil-4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-1-pirrolidinacarboxamida Exemplo 105 o tÇ & N’-{4-[l-etil-4-(2-{3-[2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia Exemplo 106 ÇjQ-O-' N-[4-(l-etil-4-{2- [4- (1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-1-pirrolidinacarboxamida F.xpmp In 1 Ω 7 ^^ΙΓΛ O N'-{4-[4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]—1—(1— metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia Εχρτηρ 1 η 1 Ω P, --------------- Lr 0 SA» ^ 0 N-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-lH-pirazol-3-il}fenil) -1-pirrolidinacarboxamida F.xpmp 1 η 1 D Q 0ifrcp-o-'Q { N,N-dietil-N'—(4—{4—[2—(4—{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-lH-pirazol-3-il}fenil)ureia Exemplo 110 / 0 Ν' -(4-{4-[2-(4-{ [4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]metiljfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-lH-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilureia Exemplo 111 " ) 0 N,N-dietil-N' — {4—[4 — [2—(4—{ [etil (2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-l-(l-metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenil}ureia 75 (continuação)

Exemplo Ns Estrutura Nome Exemplo 112 v o Ο ΓΛ~ S N,N-dietil-N'—{4—[4—[2—(4—{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-(1-metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenil}ureia Exemplo 113 Ν'—{—[4—[2—(4—{[4-(2-hidroxietil)-l-piperazinil]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-(1-metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia Exemplo 114 ^ CXyçyfi N,N-dietil-N[4—(1—(1-metiletil)-4—{2—[4—(1— pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il} -1H-pirazol-3-il)fenil]ureia Exemplo 115 \ N-(4-{-[2-(4-{ [etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-lH-pirazol-3-il}fenil)-1-pirrolidinacarboxamida Exemplo 116 0 N,N-dietil-N'-(4-{l-etil-4-[2—(4— { [ 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il]fenil)ureia Exemplo 117 / N-N 0·^5^ίΗ>>Α o N,N-dietil-N' — (4—{4—[2 — (4—{ [etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-lH-pirazol-3-il}fenil)ureia Exemplo 118 0 υχ>· N,N-dimetil-N'-[4-(1-(1-metiletil)-4-{2-[4-(1- pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]ureia Exemplo 119 ά 2-metil-N-[4-(1-(1-metiletil)— 4 —{2 — [4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]propanamida 76 (continuação)

Exemplo N2 Estrutura Nome Exemplo 120 V- t ΊΝΓ—{4 — [4 — [2—(4—{ [4 - (2-hidroxietil) -1-piperazinil]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-l-(l-metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-1-pirrolidinacarboxamida Exemplo 121 Ν' -[4-(l-etil-4-{2- [3-(2-hidroxietil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia Exemplo 122 ) n\—y N' - ( 4—{l-etil-4-[2-(3-formilfenil)-lH-pirrolo[2,3 —b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N, N-dimetilureia Exemplo 123 > N-N ijxL· ^ Ν' -{4- [l-etil-4-(2-{3-[(metilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia Exemplo 124 >- 0 N-M Ν' — {4—[4—(2—{4— [(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)—1—(1— metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilureia Exemplo 125 «—tf Ν' — {4—[4—(2—{4— [(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-metil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilureia Exemplo 126 '-' ΊΝΓ' — (4—{ 4 — (2—{3 — [(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-[2-(metilamino)etil]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilureia Exemplo 127 N— N-N ^'^Tr^U-C N ^ Ν'—(4—{4—{2—[3— (hidroximetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1-[2-(metilamino)etil]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilureia 77 (continuação)

Exemplo N- Estrutura Nome Exemplo 128 N-N 'r^jyy. QQ-O N-{2- [3—(4 — {[(dimetilamino)carbonil]amino}-fenil)-4-(2-{3-[(dimetilammo)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil}-N-metilacetamida Exemplo 129 \ N— N-N N'-{4-[l-[2-(dimetilamino)etil]-4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia Exemplo 130 z '0-0 X N'-(4-{4-[2-(4-hidroxi-4-piperidinil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-lH-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilureia Exemplo 131 y N-N \l jyy ÍJ3-O N,N-dimetil-N'-(4-{1-(1-metiletil)-4 - [2-(3-piridinil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)ureia Exemplo 132 yof . „ r C/XK> N,N-dimetil-N' — [4—(1-meti1-4-{2 —[2 — (1-piperazinil)-5-pirimidinil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]ureia Exemplo 133 A JTY$ N M N N,N-dimetil-N' — [4—(1-meti1-4-{2 —[2 — (4-metil-1-piperazinil)-5-pirimidinil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]ureia Exemplo 134 \ N'-{4-[l-[2-(dimetilamino)etil]-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia 78

Exemplo 1

Preparação de N-{ 4-[ l-etil-4-(lH-pirrolo [2,3-£»] piridin-4-il) -lH-pirazol-3-lH-fenil} -iV'-fenilureia :

Uma solução de 4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lfí-pirazol-3-il] anilina (2,2 mmol) em piridina (4 mL) foi tratada com isocianato de fenilo (2,4 mmol) e agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e a purificação do resíduo por cromatografia flash (80-100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto em epígrafe como um pó branco (50%) . ESMS [M+H]+: 423,2

Exemplo 2

Preparaçao de N-{4-[l-etil-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-Ν'-(1-metiletil)ureia:

Uma solução de 4-[l-etil-4-(lA-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lfí-pirazol-3-il] anilina (0,19 mmol) em diclorometano (1 mL) foi tratada com piridina (0,39 mmol) e isocianato de isopropilo (0,39 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente e vertida para água (1 mL), seguida de extracção com (3x3 mL) acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A purificação do resíduo por HPLC de fase inversa Gilson proporcionou o produto em epígrafe como um pó branco (45%). ESMS [M+H]+ : 389,2 79

Exemplo 3

Preparaçao de iV-{4-[l-etil-4-(lfi-pirro[2,3-b]piridin-4-il)-llf-pirazol-3-il ] f enil} -4-morf olinacarboxamida:

Uma solução de 4-[ 1-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lfí-pirazol-3-il] anilina (0,19 mmol) em diclorometano (1 mL) foi tratada com trietilamina (0,39 mmol) e cloreto de 4-morfolinacarbonilo (0,39 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 18 h a 50 °C e vertida para água (1 mL) , seguida de extracção com (3x3 mL) acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A purificação do resíduo por HPLC de fase inversa Gilson proporcionou o produto em epígrafe como um pó amarelo (50%). ESMS [M+H]+: 417,4

Exemplo 4a

Preparação de N-{4-[1-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-ÍH-pirazol-3-il]fenil}-1-pirrolidinacarboxamida:

Uma solução de 4-[1-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]anilina (0,26 mmol) em piridina (1 mL) foi tratada com cloreto de 1-pirrolidinacarbonilo (0,29 mmol). A reacção foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente e foi, em seguida, concentrada. A purificação do resíduo por HPLC de fase inversa Gilson proporcionou o produto em epígrafe como um pó branco (52%). ESMS [M+H]+: 401,2 80

Exemplo 4b

Preparaçao de N{ 4- [ l-etil-4-(ΙΗ-pirrolo [ 2,3 —jb] piridin-4-il) -llf-pirazol-3-il ] f enil} -N, iV-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4a com cloreto de dimetilcarbamoilo proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 375,0

Exemplo 4c

Preparação de N- { 4-[ l-etil-4-(ΙΗ-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-l-metil-lH-pirrole-2-carboxamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4a com 1-metil-lfí-pirrole-2-carbonilo cloreto proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 411,2

Exemplo 4d

Preparação de N- { 4- [ l-etil-4-(ΙΗ-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-2-(metiloxi)acetamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4a com cloreto de (metiloxi)acetilo proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 376,2 81

Exemplo 4e

Preparação_de_iV-ciclopropil-iV{ 4- [ l-etil-4 - (1H- pirrolo[2,3-b] piridin-4-il) -lfl-pirazol-3-il] f enil} ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4a com cloreto de ciclopropanocarbonilo proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 387,2

Exemplo 5a

Preparação_de_iV-3-bifenilil-iV' -{ 4- [l-etil-4 - (1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}ureia:

Uma solução de 4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]anilina (0,23 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi tratada com trietilamina (0,23 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenilo (0,23 mmol). A reacção foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente e foi, em seguida, tratada com 3-bifenilamina (5 eq) . Depois de agitar 18 h à temperatura ambiente, a reacção foi vertida para água (1 mL) e extraída com (3 x 1 mL) acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio 1 N (3x1 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x lmL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. A purificação do resíduo por HPLC de fase inversa Gilson proporcionou o produto em epígrafe como um pó branco (45%). ESMS [M+H]+: 499,2 82

Exemplo 5b

Preparaçao de N-{ 4-[-etil-4-(lff-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il] fenil}-iV'-2-piridinilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 2-piridinamina proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 424,2

Exemplo 5c

Preparação de N- {4-[ 1-etil-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -lff-pirazol-3-il ] fenil}-iV'-3-piridinilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 3-piridinamina proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 424,2

Exemplo 5d

Preparação de N- {4-[ 1-etil-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lff-pirazol-3-il]fenil}-3-hidroxi-l-pirrolidinacarboxamida:

Seguindo 3-pirrolidinol o procedimento descrito no Exemplo 5a com proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 417,2 83

Exemplo 5e

Preparaçao de N-{4-[1-etil-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il] fenil}-iV'-l,3-tiazol-2-ilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 1,3-tiazol-2-amina proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 430,2

Exemplo 5f

Preparação de N-{4-[1-etil-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -lff-pirazol-3-il] fenil}-iV'-2-tienilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 2-tienilamina proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 429,2

Exemplo 5g

Preparação de N- {4-[ 1-etil-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -lff-pirazol-3-il] fenil}-iV'-4-piridinilureia:

Seguindo 4-piridinamina 424,2 o procedimento descrito no Exemplo 5a com proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 84

Exemplo 5h

Preparaçao_de_iV-(2-cianofenil)-iV,-{4-[l-etil-4-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 2-aminobenzonitrilo e agitação a 50 °C proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 448,2

Exemplo 51

Preparação_de_iV-(3-cianofenil)-iV,-{4-[l-etil-4-(lH- pirrolo [2,3-b] pirridin-4-il) -lff-pirazol-3-il ] fenil} ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 3-aminobenzonitrilo e agitação a 50 °C proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 448,2

Exemplo 5 j

Preparação_de_N- (2-aminof enil) -N'-{A-[l-etil-A-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lff-pirazol-3-il]fenil}ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com (2-aminofenil)amina e agitação a 50 °C proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 438,2 85

Exemplo 5k

Preparaçao_de_N- (3-aminof enil) -N'-{ 4- [l-etil-4- (1H- pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il) -lfl-pirazol-3-il ] f enil} ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com (3-aminofenil)amina e agitação a 50 °C proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 438,2

Exemplo 51

Preparação de N- { 4- [ l-etil-4-(lff-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il) -lff-pirazol-3-il ] fenil} -Ν' - [2 - (trif luorometil) fenil] ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com (2-trifluorometil)anilina e agitação a 50 °C proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 491,2

Exemplo 5m

Preparação de N- { 4-[ l-etil-4-(lff-pirrolo [ 2,3-£»] piridin-4-il)-lff-pirazol-3-il ]fenil}-Ν'-[3-(trifluorometil)fenil]ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com (3-trifluorometil)anilina e agitação a 50 °C proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 491,2 86

Exemplo 5n

Preparação de iV-{ 2-[ (dimetilamino) metil ] f enil}-iV'-{ 4-fl-et il-4- ( lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il]fenil}ureia:

Exemplo 5a com °C proporcionou o

Seguindo o procedimento descrito no 2-[(dimetilamino)metil]anilina e agitação a 50 produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 480,2

Exemplo 5o

Preparação de N-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-Ν'-{4-fl eti 1-4- ( lH-pirrolo [2,3-£>]piridin-4-il) -lff-pirazol-3-il ] fenil} ureia:

Exemplo 5a com °C proporcionou o

Seguindo o procedimento descrito no 3-[(dimetilamino)metil]anilina e agitação a 50 produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 480,2

Exemplo 5p

Preparação de N- {4-[ 1-etil-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il] fenil}-iV'-(3-fluorofenil) ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 3-fluoroanilina e agitação a 50 °C proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 441,2 87

Exemplo 5q

Preparação_de_iV-(4-cianofenil)-iV'-{4-[l-etil-4-(lff- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-ltf-pirazol-3-il]fenil}ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 4-aminobenzonitrilo e agitação a 50 °C proporcionou o produto em epigrafe. ESMS [M+H]+: 448,2

Exemplo 5r

Preparação de N- { 4-[ 1-et il-4-(lH-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il ] fenil}-iV'-[4 - (trif luorometil) fenil ] ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 4-(trifluorometil)anilina e agitação a 50 °C proporcionou o produto em epigrafe. ESMS [M+H]+: 491,2

Exemplo 5s

Preparação de N-{4-[1-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-Ν' -(2-metilfenil)ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 2-metilanilina e agitação a 50 °C proporcionou o produto em epigrafe. ESMS [M+H]+: 437,2

Exemplo 5t

Preparaçao de N-{4-[1-etil-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-Ν'-(3-metilfenil)ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 3-metilanilina e agitação a 50 °C proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 437,2

Exemplo 5u

Preparação de N- {4-[1-etil-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lff-pirazol-3-il]fenil}-iV'-(4-fluorofenil)ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 4-fluoroanilina e agitação a 50 °C proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 441,2

Exemplo 5v

Preparação de N- {4-[1-etil-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -lff-pirazol-3-il ] fenil}-iV'-(4-clorofenil) ureia:

Seguindo 4-cloroanilina epígrafe. ESMS o procedimento descrito no Exemplo 5a com e agitação a 50 °C proporcionou o produto em [M+H]+ : 457,2 89

Exemplo 5w

Preparaçao de N-{4-[1-etil-4-(lTí-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il ] fenil}-iV'-(2-fluorofenil) ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 2-fluoroanilina e agitação a 50 °C proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 441,2

Exemplo 5x

Preparação de N{4-[1-etil-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -lff-pirazol-3-il ] f enil} -iV-met il-iV-f enilureia :

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com IV-met ilanilina e agitação a 50 °C proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 437,2

Exemplo 6

Preparação de N-{4-[l-etil-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -lff-pirazol-3-il ] fenil} -IV-metil-IV' - fenilureia:

Uma solução de { 4-[ l-etil-4-(lH-pirrolo [2,3-i>] piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]feniljmetilamina (0,16 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi tratada com trietilamina (0,17 mmol) e isocianato de fenilo (0,17 mmol). Depois de agitar 18 h à temperatura ambiente, a reacção foi vertida para água (1 mL) e extraída com (3x1 mL) acetato de etilo. As camadas orgânicas 90 combinadas foram lavadas com água (2x1 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 1 mL) secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A purificação do resíduo por HPLC de fase inversa Gilson proporcionou o produto em epígrafe como um pó branco (42%). ESMS [M+H]+: 437,2

Exemplo 7a

Preparação_de_N-etil-N'-{ 4- [l-etil-4- (5-f luoro-lff- pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il) -lil-pirazol-3-il ] f enil} ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando 4- [l-etil-4- (5-f luoro-l-ff-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -ltf-pirazol- 3— i1]anilina e isocianato de etilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 393,4

Exemplo 7b

Preparação_de N-{4-[l-etil-4-(5-fluoro-lff-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-Ν'-fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4- [l-etil-4- (5-fluoro-lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -ltf-pirazol-3-il]anilina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 480,2 91

Exemplo 8

Preparaçao_de_Ν' -{A - [l-etil-4 - (5-f luoro-lff-pirrolo [2,3- £>]piridin-4-il) -lfí-pirazol-3-il ] f enil} -N, iV-dimet ilureia :

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 4- [l-etil-4 - (5-fluoro-lH-pirrolo [2,3-jbJ_piridin-4-il) -íff-pirazol-3—i1]anilina e dimetilamina 2 M em tetra-hidrofurano proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 393,4

Exemplo 9a

Preparação_de_N-etil-N' - { 4 - [l-etil-4 - (5-meti1-1H- pirrolo[2,3-&]piridin-4-il)-lff-pirazol-3-il ]fenil}ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4- [l-etil-4 - (5-met il-lTí-pi rrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il) -lH-pirazol-3 — i1]anilina e isocianato de etilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 389,2

Exemplo 9b

Preparação_de_N-{ 4- [l-etil-4 - (5-meti 1-1 ff-pirrolo [2,3- £»]piridin-4-il) -lfí-pirazol-3-il] fenil}-AP-fenilureia;

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4 -[l-etil-4 - (5-met il-lH-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il) -lH-pirazol-3—i1]anilina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 437, 4 92

Exemplo 10

Preparação_de_N'-{ 4- [ l-etil-4 - (5-metil-lH-pirrolo [2,3- b] piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il ] f enil} -N, iV-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 4-[l-etil-4-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3—il]anilina e dimetilamina 2 M em tetra-hidrofurano proporcionou o composto em epígrafe. ESMS[M+H]+: 389,4

Exemplo 11

Preparação_de_N- {4-{l-etil-4-[2-(l,2,3,6-tetra-hidro-4- piridinil) -lH-pirrolo [2,3-£>]piridin-4-il] -lH-pirazol-3-il} fenil)-N'-fenilureia: 4-{4-[1-Meti1-3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-1H-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,362 mmol) foi tratado com cloreto de hidrogénio 4 N em 1,4-dioxano (2 mL). A suspensão foi agitada vigorosamente durante 2 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por HPLC de fase inversa proporcionou o composto em epígrafe como um sólido amarelo (42%). ESMS [M+H]+: 504,4 93

Exemplo 12a

Preparaçao de { 4-[ l-etil-4-(ΙΗ-pirrolo [ 2,3-£»] piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il]fenil}carbamato de metilo: A uma solução de 4-[ l-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]anilina (0,18 mmol) em piridina (1,5 mL) foi adicionado cloroformato de metilo (0,18 mmol). Após 3,5 h, a mistura reaccional foi desactivada com metanol e concentrada in vacuo. A purificação do resíduo por HPLC de fase inversa Gilson proporcionou o produto em epígrafe como um pó amarelo pálido (40%). ESMS [M+H]+: 362,2

Exemplo 12b

Preparação de {4-[l-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}carbamato de etilo:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 12a com cloroformato de etilo proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 376,2

Exemplo 12c

Preparação de N- {4-[ 1-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-[4-(metiloxi)fenil]ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 12a com isocianato de 4-metoxi-fenilo proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 453,2 94

Exemplo 12 d

Preparaçao de N- { 4-[ 1-etil(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-metilureia: 12a com epígrafe.

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo isocianato de metilo proporcionou o produto em ESMS [M+H]+: 361,2

Exemplo 12e

Preparação de N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-[3-(metiloxi)fenil]ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 12a com isocianato de 3-metoxi-fenilo proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 453,2

Exemplo 13

Preparação de N-{4-[1-{ [4-(metiloxi)fenil]metil}-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4—[1—{[4— (metiloxi)fenil]metil}-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]anilina em bruto e isocianato de fenilo proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 515,4 95

Exemplo 14

Preparação de N-f enil-iV{ 4- [ 4-(ΙΗ-pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}ureia: A uma solução de 4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]anilina (0,13 mmol) e trietilamina (0,20 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 mL) foi adicionado isocianato de fenilo (0,13 mmol). Após 14 h, a mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa Gilson para proporcionar o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 395,2

Exemplo 15a

Preparação_de_N- (2-hidroxietil) —2— [3— (4 — { [ (fenilamino) carbonil ] amino} f enil) - 4- (lff-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il) -lff-pirazol-l-il] acetamida: A uma solução de ácido [3- (4— { [ (fenilamino) carbonil] aminojfenil) -4- (lff-pirrolo [2,3 — b] piridin-4-il)-lfí-pirazol-l-il] acético (0,13 mmol) em N, iV-dimetilf ormamida anidra (4 mL) foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazole (0,156 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, foi adicionada etanolamina (0,195 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante mais 3 h e concentrada in vacuo. A purificação do resíduo por HPLC de fase inversa Gilson proporcionou material de partida recuperado e o composto em epígrafe como um sólido branco (9%). ESMS [M+H]+: 496,4 96

Exemplo 15b

Preparação de N-{4-[1-[2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lff-pirazol-3-il]fenil}-Ν' -fenilureia:

Exemplo 15a com ESMS [M+H]+: 522,4

Seguindo o procedimento descrito no morfolina proporcionou o composto em epígrafe.

Exemplo 16a

Preparação_de_N-[ 3- (metiloxi )fenil]-2-[3-(4- {[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -lff-pirazol-l-il] acetamida: A uma solução de ácido [3 - ( 4 - { [ (feni lamino) carbonil ] amino }fenil)-4-( lfí-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il)-lfí-pirazol-l-il] acético (0,166 mmol), l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,249 mmol), 4-dimet ilaminopiridina (0,249 mmol) e N, IV-dimet ilf ormamida (3,2 mL) à temperatura ambiente foi adicionada m-anisidina (0,415 mmol). A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, concentrada in vacuo, retomada em acetato de etilo (10 mL) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. A purificação por HPLC de fase inversa Gilson proporcionou o composto em epígrafe como um sólido branco (26%). ESMS [M+H]+: 558,4 97

Exemplo 16b

Preparação_de_N-eti 1-2- [ 3 - ( 4- {[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(lfl-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -l.H-pirazol-1-il] acetamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 15a com etilamina proporcionou o produto em epígrafe (40%). ESMS [M+H]+: 480,2

Exemplo 17

Preparação de 2-[3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]acetamida: A uma solução arrefecida (0 °C) de ácido [3 - ( 4 - { [ (fenilamino) carbonil ] amino } f enil) - 4- (lH-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]acético (0,166 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (3,3 mL) foi adicionada trietilamina (0,25 mmol) e cloroformato de etilo (0,18 mmol). Após 30 minutos a 0 °C foi adicionado hidróxido de amónio (50 uL) e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A concentração in vacuo seguida de HPLC de fase inversa Gilson proporcionou o composto em epígrafe como um sólido branco (13%). ESMS [M+H]+: 452, 4 98

Exemplo 18

Preparação de N-f enil-iV' - { 4- [ 4-(lff-pirrolo [ 2,3 —jb] piridin-4-il)-1-(tetra-hidro-2-furanilmetil)-lfl-pirazol-3-il]fenil}ureia:

Uma mistura de N-{4-[4-bromo-l-(tetra-hidro-2- furanilmetil) -lfí-pirazol-3-il] fenil}-iV'-fenilureia (0,147 mmol) , l-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirrolo [ 2,3-b] piridina (0,162 mmol), N, IV-dimet ilf ormamida (1,5 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (0,44 mL) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,007 mmol) num tubo selado foi agitada a 100 °C durante 18 h. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de

Celite e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL) e hidróxido de sódio aquoso 6 , 0 N (1 mL) e agitado a 70 °C durante 6 h • A mistura reaccional foi concentrada in vacuo, dissolvida em água (10 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 10 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados in vacuo. A purificação do resíduo por HPLC de fase inversa Gilson proporcionou o composto em epígrafe como um sólido branco (11%). ESMS [M+H]+ : 479,4

Exemplo 19

Preparação de N-f enil-iV{ 4-[ 4-(lil-pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-3-il]fenil}ureia:

Uma mistura de N-{4-[4-bromo-l-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilureia (0, 0 5 9mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirrolo[2,3— 99 bjpiridina (0,059 mmol), tetraquis (trifenilfosf ina)paládio (0) (0,003 mmol), bicarbonato de sódio saturado (0,177 mL) e N, IV-dimet ilf ormamida anidra (1 mL) foi agitada a 100 °C num tubo selado durante 4 h e arrefecida até à temperatura ambiente. A filtração através de uma almofada de Celite, concentração in vacuo e purificação por HPLC de fase inversa Gilson forneceu o composto em epígrafe como um sólido branco (35%). ESMS [M+H]+: 477,2

Exemplo 20

Preparação de N- {4-[1-(2-hidroxietil)-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-lfí-pirazol-3-il]fenil}-Ν'-fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 19 com ΛΓ— {4 — [ 4 — bromo-1-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N '-fenilureia proporcionou o produto em epígrafe. ESMS[M+H]+: 439,4

Exemplo 21

Preparação de N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -lil-pirazol-5-il }fenil}-iV'-f enilureia:

Seguindo o procedimento no Exemplo 19 com iV-[ 4-(4-bromo-l-et il-lff-pirazol-5-il) f enil ] -N '-f enilureia proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 423,2 100

Exemplo 22

Preparaçao de N-{4-[1-(1,1-dimetiletil)-4-(lff-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il) -lfl-pirazol-3-il] fenil}-iV'-fenilureia:

Seguindo o procedimento no Exemplo 19 com N-{4-[4-bromo-l-(1, 1-dimet ilet il) -lfí-pirazol-3-il ] f enil} -Ν'-f enilureia proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 451,4

Exemplo 23

Preparação de N- { 4- [ 1-(1,1-dimetiletil)-4-(lff-pirrolo [ 2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-5-il]fenil}-Ν' -fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 31, substituindo a 4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lfí-pirazol-4-il]-lfí-pirrolo[2,3-b]piridina por 4-[1-(1,1-dimetiletil)-5-(4- nitrofenil) -lfí-pirazol-4-il ] -lH-pirrolo [ 2,3-b] piridina, proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 451,2

Exemplo 24

Preparação_de_iV-fenil-iV'-{4 - [1- (2-propen-l-il) -4 - (lff- pirrolo [2,3-£>]piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il] fenil}ureia;

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 31 com 4-[3-(4-nitrofenil)-l - (2-propen-l-il) -lfí-pirazol-4-il ] -1H- pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+ : 435,4 101

Exemplo 25

Preparaçao de N- { 4 - [ 1- (3-hidroxipropil )-4-( lff-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il] fenil}-iV'-fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Exemplo 19 com 3 - [3 - ( 4-nitrofenil)-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-l-il]-1-propanol proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 453,2

Exemplo 2 6

Preparação_de_N- { 4- [ 1- (2,3-di-hidroxipropil )-4-( 1H- pirrolo [2,3—jb]piridin-4-il) -lfl-pirazol-3-il] fenil}-iVf-fenilureia: A uma solução de N-f enil-iV' - { 4- [ 1-(2-propen-l-il)-4-(1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -lfí-pirazol-3-il] fenil}ureia (0,18 mmol) em acetona:água 5:1 (l,2mL) foi adicionado N-óxido de N-metilmorfolina (0,276 mmol) seguido de uma solução a 2,5% de tetróxido de ósmio em t-butanol (93,5 mg). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A reacção foi desactivada com sulfato de sódio aquoso saturado (1 mL) , filtrada através de uma almofada de celite (lavando com acetato de etilo) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa Gilson para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido branco (14%). ESMS [M+H]+: 469,2 102

Exemplo 27a

Preparaçao de N-f enil-iV{ 4-[ 2-(lff-pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il)-3-tienil]fenil}ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4— [2—(1H— pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil] anilina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 411,2

Exemplo 27b

Preparação de N-etil-N'-{4-[2-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil]fenil]ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4—[2—(1H— pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil]anilina e isocianato de etilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 363,2

Exemplo 28

Preparação_de_N, iV-dimet il-iV'- { 4 - [ 2 - (lff-pirrolo [2,3- £>]piridin-4-il) -3-tienil] fenil]ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 4-[2-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil]anilina e dimetilamina 2 M em tetra-hidrofurano proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 363,2 103

Exemplo 29

Preparaçao de N-{4-[2-metil-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridina-4-il)-l,3-tiazol-4-il]fenil}l-iV'-fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com N- [ 4_(2-metil-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-4-il}-1,3-tiazol-4-il)fenil]-Ν' -fenilureia deu o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 426,2

Exemplo 30

Preparação_de_N-etil-N1 - { A- [ 2-met il-5 - (lff-pirrolo [2,3- £>]piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}ureia:

Seguindo o procedimento no Intermediário 21 com AI— [ 4 — (2-met il-5 - {1- [ ( 4-met ilf enil) sulfonil] -lH-pirrolo [2,3 — jb]piridin-4-il}-l, 3-tiazol-4-il) fenil] -Ν' -f enilureia proporcionou o composto em epígrafe . ESMS [M+H]+: 378,2

Exemplo 31

Preparação de N, iV-dimet il-iV'-{ 4-[ 2-met il-5-(lff-pirrolo [ 2,3-i?]piridin-4-il) -1,3-tiazol-4-il] fenil}ureia;

Seguindo o procedimento no Intermediário 21 com N, iV-dimet il-iV'- [ 4- (2-met il-5 - {1- [ ( 4-met ilf enil) sulfonil] -1H-pirroloti^-jblpiridin-i-ilj-l^-tiazol-i-ilífenillureia proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 378,2 104

Exemplo 32

Preparaçao de N- { 4 - [ 2-meti 1-5 - (lff-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il)-1,3-oxazol-4-il]fenil}-N '-£enilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com N— [4-(2-meti1-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il)fenil]-Ν'-fenilureia proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 410,0

Exemplo 33

Preparação_de_iV-etil-iV'-{4- [2-meti 1-5 - (lff-pirrolo [2,3- b]piridin-4-il)-1,3-oxazol-4-il]fenil}ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com N-et il-N'- [ 4- (2-meti 1-5 - {1- [ ( 4-metilf enil) sulfonil]-lií-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il}-l,3-oxazol-4-il)fenil] ureia proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 362,2

Exemplo 34

Preparação de iV,iV-dimetil-iV'-{4-[2-metil-5-(lff-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il)-1,3-oxazol-4-il]fenil}ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com N, IV-dimetil-IV'- [4 - (2-meti 1-5-{1- [ (4-metilf enil) sulfonil]-lff-pirrolo[2,3-jb]piridin-4-il}-l,3-oxazol-4-il)fenil]ureia proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 362,2 105

Exemplo 35

Preparaçao de N-{4-[4-(6-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com {4— [4—(6 — cloro-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il) -1-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}amina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 457,2

Exemplo 36

Preparação de N-{4-[4-(6-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'~ fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com [(4—{4— [3— (4-aminofenil) -l-etil-lH-pirazol-4-il] -lH-pirrolo [2,3-jb] piridin-6-il} fenil) metil ] dimetilamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 556,4

Exemplo 37

Preparação de 4-[l-etil-3-(4-{[(fenilamino)carbo-nil]amino}fenil)-lH-pirazol-4-il]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4—[3—(4— aminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-N- [2-(4-morfolinil)etil]-1H- 106 pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carboxamida proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 579,6

Exemplo 38

Preparação_de_4-[l-etil-3-(4- {[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-lH-pirazol-4-il]-N-[2 —(4 — metil-l-piperazinil)etil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4— [3—(4 — aminof enil) -1-etil-lH-pirazol-4-il] -N- [ 2- ( 4-metil-l-piperazinil) etil ] -ΙΗ-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carboxamida proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 592,4

Exemplo 39

Preparação_de_4-[l-etil-3-(4- {[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-lH-pirazol-4-il]-N-[2-(metiltio)etil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida;

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4— [3—(4 — aminofenil) -1-etil-lH-pirazol-4-il] -N- [2- (metiltio) etil] -1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 540,4 107

Exemplo 40

Preparação_de_N-( 4-{l-etil-4-[ 2-( { [2-(4- morfolinil)etil]amino}metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)-N'-fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com IV-(4-{l-etil-4-[2-({ [ 2 - ( 4-morf olinil) etil ] amino jmetil) -1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N'-fenilureia proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+ : 565,4

Exemplo 41

Preparação_de_N- ( 4- { 4- [2- ( { [2- (dimetilamino)etil]amino jmetil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-l-etil-lH-pirazol-3-il}fenil)-N'-fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com AI— (4—{4 — [2—({ [2 - (dimeti lamino) et il ] amino jmetil) -1-(fenilsulfonil) -lfí-pirrolo [2,3-£>]piridin-4-il]-l-etil-l.fí-pirazol-3-il}fenil)-N'-fenilureia proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 523,4 108

Exemplo 42

Preparação_de_N-( 4-{l-etil-4-[2-( { [2- (metilsulfonil)etil]amino}metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N'-fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com N-(4-{l-etil-4-[2-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}metil)-1-(fenilsulfonil) - lH-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il] -lH-pirazol-3-il}fenil)-N'-fenilureia proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+ : 558,4

Exemplo 43

Preparação_de_N- [ 4- ( 4- { 2- [ (dimetilamino) met il ] -1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-l-etil-lH-pirazol-3-il)fenil]-N'-fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com N- (4-{4-[2-[(dimetilamino)metil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il] -1-et il-lfí-pirazol-3-il} f enil) -N fenilureia proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 480, 4 109

Exemplo 44

Preparação_de_iV-{4-[l-etil-4-(2-{ [ (2- hidroxietil)amino]metil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com IV-(4-{l-etil-4-[2-{ [ (2-hidroxietil) amino ]metil}-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N'-fenilureia proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+ : 496,4

Exemplo 45

Preparação_de_N- { 4-{l-etil-4-[2-({ [ 3 - ( 4-metil-l- piperazinil)propil]amino}metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N'-fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com N- (4—{l-etil-4-[2-({ [3-(4-metil-1- piperazinil)propil]amino}metil)-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrolo [2,3-b] piridin-4-il] -lii-pirazol-3-il jfenil) -Ν' -fenilureia proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 592,4 110

Exemplo 4 6a

Preparaçao de N-{4-[1-Etil-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-2-(2-tienil)acetamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[l-etil-4-( lb-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il) -lb-pirazol-3-il]anilina e cloreto de tiofeno-2-acetilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 428,4

Exemplo 4 6b

Preparação de N- {4-[ 1-Etil-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lff-pirazol-3-il ]fenil}ciclo-hexanocarboxamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[l-etil-4-( lfí-pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il]anilina e cloreto de ciclo-hexanocarbonilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 414,4

Exemplo 46c

Preparaçao de N-{4-[1-Etil-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}ciclopentanocarboxamida;

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]anilina e cloreto de ciclopentancarbonilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 400,4 111

Exemplo 4 6d

Preparaçao de N- { 4-[ 1-Etil-4-(lff-pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-2-fenilacetamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[l-etil-4-( lfí-pirrolo [2,3-jb]piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il]anilina e cloreto de fenilacetilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 422,2

Exemplo 4 6e

Preparação de N- {4-[1-Etil-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lff-pirazol-3-il]fenil}benzamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[l-etil-4-( lfí-pirrolo [2,3-jb]piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il]anilina e cloreto de benzoílo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 408,2

Exemplo 46f

Preparação_de_iV-(3-Clorofenil)-iV'-{4-[l-etil-4-( 1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}ureia;

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]anilina e isocianato de 3-clorofenilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 457,2 112

Exemplo 4 6g

Preparaçao_de_iV-Ciclo-hexil-iV{4-[l-etil-4-(lH- pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il ] fenil} ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[l-etil-4-( lfí-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il]anilina e isocianato de ciclo-hexilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 429,2

Exemplo 4 6h

Preparação_de_iV-Ciclopent il-iV{4-[l-etil-4-(lH- pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)-lff-pirazol-3-il ]fenil}ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47a com 4-[l-etil-4-( ΙΤί-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il]anilina e isocianato de ciclopentilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 415,2

Exemplo 46i

Preparação_de_N-Etil-N' - { 4-[l-etil-4-( lff-pirrolo [2,3- i?]piridin-4-il) -lfí-pirazol-3-il] fenil}ureia;

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4- [l-etil-4 - (lff-pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il] anilina e isocianato de etilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 375,2 113

Exemplo 46j

Preparaçao_de_N- (1, 1-Dimet ilet il) -iV,-{4-[l-etil-4-(lH- pirrolo[ 2,3-b]piridin-4-il)-li7-pirazol-3il ]fenil}ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[l-etil-4-( lA-pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il) -lb-pirazol-3-il]anilina e isocianato de terc-butilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 403,2

Exemplo 4 6k

Preparação de N-{4-[1-Etil-4-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) -lff-pirazol-3-il ] fenil}-iV'- (f enilmet il) ureia :

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[l-etil-4-( lb-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il) -lH-pirazol-3-il]anilina e isocianato de benzilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 437,2

Exemplo 47

Preparação de N1 -{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia: A uma solução, mantida sob agitação, de 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-lA-pirazol-4-il]-2-[3- (dimetilaminometil)-fenil]-lA-pirrolo[2,3-b]piridina (1,0 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado cloroformato de 114 p-nitrofenilo (1,1 mmol). Depois de agitar durante 1 h à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de dimetilamina 2,0 M em tetra-hidrofurano (14 mmol). A reacção foi agitada mais 1 h à temperatura ambiente, em seguida, concentrada sob vácuo. 0 resíduo que permaneceu foi triturado com hidróxido de sódio aquoso, filtrado, lavado com água fria e seco sob vácuo. A purificação por HPLC de fase inversa Gilson proporcionou o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (46%). ESMS (Μ + H)+: 508,4

Exemplo 48

Preparação de 4- [3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-lff-pirazol-4-il]-2-[3-(dimetilaminometil)fenil]-lfl-pirrolo[2,3-b]piridina; A uma solução, mantida sob agitação, de 4- [3- (4-aminofenil) -l-etil-lfí-pirazol-4-il] -2- [3- (dimetilaminometil)-fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,34 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado isocianato de fenilo (0,41 mmol) e duas gotas de Et3N. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante lhe concentrada até à secura sob vácuo. O sólido remanescente foi triturado com éter dietílico: éter de petróleo (1:1), filtrado e seco sob vácuo. A purificação por HPLC de fase inversa Gilson deu o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (44%). ESMS (M + H)+: 556,4 115

Exemplo 49

Preparação de 4-[3-(-4-N-etilcarbamilaminofenil)-l-etil-lff-pirazol-4-il]-2-[3-(dimetilaminometil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b] piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48 com isocianato de etilo e agitação à t.a. durante 2 dias proporcionou o produto em epígrafe. ESMS[M+H]+: 508,4

Exemplo 50

Preparação de 4-[3-(4-N,N-dimetilcarbamilaminofenil)-1~ etil-lfl-pirazol-4-il]-2-[3-(N-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando 4- [ 3 - ( 4-aminof enil) -l-etil-lfí-pirazol-4-il ] -2-[3-(N-morfolinilmetil)fenil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS (M + H)+: 550,4

Exemplo 51

Preparação de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-lff: pirazol-4-il]-2-[3-(N-morfolinilmetil)fenil]-lff-pirrolo [2,3- b]piridina: utilizando

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48 4-[3-(4-aminofenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2 - [3-(N- 116 morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS (M + H)+: 598,6

Exemplo 52

Preparação de 4-[3-( 4-N-etilcarbamilaminof enil)-1-etil-lff-pirazol-4-il]-2-[3-(N-morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48 utilizando 4 - [ 3 - ( 4-aminof enil) -1-et il-lfí-pirazol-4-il ] -2-[3-(N-morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina e isocianato de etilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS (M + H)+: 550,6

Exemplo 53

Preparação de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-2-(4-acetamidofenil)-lff-pirrolo[2,3-b]piridina: A uma solução, mantida sob agitação, de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-l-etil-lfí-pirazol-4-il ] -2-(4-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,30 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 6,0 N (0,66 mmol). A reacção foi agitada a 70 °C durante 8 h e arrefecida até à temperatura ambiente. A suspensão turva foi diluída com água fria (25 mL) , filtrada, lavada com água fria e seca sob vácuo para dar o produto em epígrafe como um sólido branco (66%). ESMS (M + H)+: 556,4 117

Exemplo 54

Preparaçao de 4- [ 3-( 4-N-f enilcarbamilaminof enil)-1-et il-lff-pirazol-4-il-2-(3-acetamidofenl)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 utilizando 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il] -2- (3-acetamidofenil) -1-fenilsulfonil-lfí-pirrolo [2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS (M + H)+: 556, 4

Exemplo 55

Preparação de 4-[3-(4-N-etilcarbamilaminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il ] -2- (3-acetamidofenil) -1-H-pirrolo [2,3-b] piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 53 utilizando 4 - [ 3 - ( 4-N-et ilcarbamilaminof enil) -1-etil-lH-pirazol-4-il ] -2-(3-acetamidofenil) -1-fenilsulfοηίΐ-ΐϋ-pirrolo [2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS (M + H)+: 508,4

Exemplo 56

Preparação de 4-[3-(4-N,N-dimetilcarbamilaminofenil)-l-etil-l-H-pirazol-4-il] -2- [4 - (dimetilaminometil) fenil] -1H-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando 4- [3- (4-aminofenil) -l-etil-lfí-pirazol-4-il] -2- [4- 118 (dimetilaminometil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS (M + H)+: 508,4

Exemplo 57

Preparação de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-l-etil-lff-pirazol-4-il]-2-[4-(dimetilaminometil)fenil]-lfl-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48 utilizando 4- [3- ( 4-aminofenil) -l-etil-lfí-pirazol-4-il] -2- [4- (dimetilaminometil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS (M + H)+: 556,4

Exemplo 58

Preparação de 4-[3-(4-N-etilcarbamilaminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[4-(dimetilaminometil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48 utilizando 4 - [3 - ( 4-aminof enil) -1-et il-l.ff-pirazol-4-il ] —2— [4 — (dimetilaminometil) fenil ] -liS-pirrolo [ 2,3-b] piridina e i soei anato de etilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS (M + H) + : 508,4 119

Exemplo 59

Preparação_de_4 - [ 3 - ( 4-N, N-dimet ilcarbamilaminofenil )-l- etil-lH-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS (M + H)+: 550,4

Exemplo 60

Preparação de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-lff-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48 utilizando 4 - [ 3 - ( 4-aminof enil) -1-etil-lH-pirazol-4-il ] — 2 — [ 4 — (N— morfolinilmetil)fenil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS (M + H)+: 598,4

Exemplo 61

Preparação de 4-[3-(4-N-etilcarbamilaminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenl]-lff-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48 utilizando 4 - [ 3 - ( 4-aminof enil) -1-etil-lH-pirazol-4-il ] - 2- [ 4 - (N- 120 morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina e isocianato de etilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS (M + H)+: 550,4

Exemplo 62

Preparação de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[2-(etoxicarbonil)-1-etil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48 utilizando 4- [3- (4-aminofenil) -l-etil-lfí-pirazol-4-il] -2- [2- (etoxicarbonil)-1-etil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS (M + H)+: 523,4

Exemplo 63

Preparação de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-l-etil-lff-pirazol-4-il]-2-[2-carboxi-l-etil]-lff-pirrolo[2,3-b]piridina: A uma solução, mantida sob agitação, de 4-[3-(4-N-f enilcarbamilaminof enil) -1-et il-lfí-pirazol-4-il ] -2- [2-(etoxicarbonil)-1-etil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,2 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 1 N (1 mL). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, neutralizada com ácido clorídrico aquoso 1 N (1 mL) e concentrada sob vácuo. O resíduo remanescente foi triturado com água fria, filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (85%). ESMS (M + H)+: 495, 4 121

Exemplo 64

Preparação de 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-2-{2-[N'(N-metilpiperazinil)carbonil]-l-etil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridina: A 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-l-etil-lH-pirazol-4- il]-2-[2-carboxi-l-etil]-Ιϋ-pirrolo[2,3-b]piridina (0,12 mmol) em N, N-dimet ilf ormamida (2 mL) foi adicionada iV-metilpiperazina (0,13 mmol) e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiiimida (0,14 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e evaporada até à secura. A purificação por HPLC de fase inversa Gilson deu o composto em epígrafe como um sólido branco (25%). ESMS (M + H)+: 577,4

Exemplo 65

Preparação_de_iV-etil-iV' - [ 4- (l-etil-4 - {2— [4—(1 — pirrolidinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48, 4-(l-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-Ιϋ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lfí-pirazol-3-il) anilina e isocianato de etilo proporcionaram o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 534,4 122

Exemplo 66

Preparação__de_Ν' - [ 4-(l-etil-4-{2-[4-(l- pirrolidinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N,N- dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando 4-(l-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il) anilina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 534,4

Exemplo 67

Preparação de N- [4-(l-etil-4-{2-[1-(4-morfolinilcarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-Ν'-fenilureia:

Seguindo os procedimentos descritos no Intermediário 124 e, em seguida, no Exemplo 1 utilizando 4-(l-etil-4-{2-[l-(4-morfolinilcarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)anilina proporcionaram o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 617,4 123

Exemplo 68

Preparação de N[4-(l-etil-4-{2-[1-(4-morfolinilcarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil] -lff-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il}-lff-pirazol-3-il) f enil ] -N, iV-dimet ilureia :

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando 4-(l-etil-4-{2-[1-(4-morfolinilcarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lff-pirazol-3-il)anilina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 569,6

Exemplo 69

Preparação de iV-[ 4-( 4-{ 2-[ 1-(N, iV-dimetilglicil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil] - lff-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il}-1-etil-lff-pirazol-3-il)fenil]-Ν'-fenilureia: A uma solução de N-(4-{l-etil-4-[2-(1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil) -lff-pirrolo [2,3-£>]piridin-4-il] -lH-pirazol-3-il}fenil)-Ν'-fenilureia (0,23 mmol) em N, W-dimetilformamida (3,0 mL) foi adicionado EDC (0,39 mmol), HOBt (0,39 mmol), trietilamina (1,38 mmol) seguida de N, IV-dimetilglicina (0,39 mmol) . A reacção foi agitada à temp. amb. durante 16 h. A reacção foi vertida para acetato de etilo e lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x 10 mL). A camada orgânica foi evaporada e a purificação do resíduo por HPLC de fase inversa Gilson proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 589,4 124

Exemplo 70

Preparação de N(4-{1-etil-4-[2-(1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil) -lH-pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il] -lH-pirazol-3-il} fenil)-N, N-dimetilureia:

Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 47 e Exemplo 11 com 4-{4-[3-(4-aminofenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-lH- pirrolo[2,3-jb]piridin-2-il}-3,6-di-hidro-l(2ií)- piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 456,4

Exemplo 71a

Preparação_de_N- [ 4- (1-et il-4 - {2— [4—(4 — morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-2,2-dimetilpropanamida:

Uma solução de [4—(1—etil — 4—{2—[4—(4 — morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]amina (0,104 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) foi tratada com trietilamina (0,3 mmol), DMAP (0,01 mmol) e cloreto de pivalilo (0,15 mmol). A reacção foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (10 mL) e lavado com água (2 x 5 mL) . A camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por HPLC de fase inversa Gilson para proporcionar o produto em epígrafe como um pó branco (82%). ESMS [M+H]+: 563,2 125

Exemplo 71b

Preparação__de_N- [ 4- (1-etil-4 - { 2 - [ 4 - (4- morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-2-metilpropanamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 71a com cloreto de dimetilacetilo proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 549,2

Exemplo 72

Preparação_de_N1- [ 4- (1-et il-4 - { 2 - [ 4 - (4- morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N2, N2-dimetilglicinamida:

Uma solução de [ 4-(l-etil-4-{2-[4-(4- morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il) fenil ] amina (0,104 mmol) em N, iV-dimetilf ormamida (1 mL) foi tratada com diisopropiletilamina (0,4 mmol) e, em seguida, N,N-dimetilglicinato de pentafluorofenilo (0,104 mmol). A reacção foi agitada 18 h e purificada directamente sobre HPLC de fase inversa Gilson, a qual proporcionou o produto em epígrafe como um sólido amarelo (57%). ESMS [M+H]+: 564,2 126

Exemplo 73a

Preparação_de_N-[ 4-(l-etil-4-{2-[4-(4- morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-1-pirrolidinacarboxamida:

Uma solução de [4-(l-etil-4-{2-[4-(4- morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]amina (0,204 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi tratada com trietilamina (0,8 mmol) e cloroformato de isopropenilo (0,3 mmol). A reacção foi agitada durante 3 h, em seguida, foi adicionada pirrolidina (2 mmol) e a reacção aquecida a 50 °C durante 18 h. A reacção foi concentrada in vacuo e redissolvida em cloreto de metileno (20 mL) e lavada com água (2 x 10 mL). O cloreto de metileno foi evaporado para dar o produto em bruto, o qual foi purificado utilizando uma HPLC de fase inversa Gilson para proporcionar o produto em epígrafe (37%). ESMS [M+H]+: 576,2

Exemplo 73b

Preparação_de_N- [ 4- (1-et il-4 - { 2 - [ 4 - ( 4- morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-1-piperidinacarboxamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 73a com piperidina proporcionou o produto em epígrafe (33%). ESMS [M+H]+: 590,2 127

Exemplo 73c

Preparação_de_N- [ 4- (l-etil-4 - { 2 - [ 4 - ( 4- morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-4-morfolinacarboxamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 73a com morfolina proporcionou o produto em epígrafe (33%). ESMS [M+H]+: 592,2

Exemplo 73d

Preparação_de_N- [ 4- (l-etil-4 - { 2 - [ 4 - ( 4- morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-4-metil-l-piperazinacarboxamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 73a com 1-metil-piperazina proporcionou o produto em epígrafe (34%). ESMS [M+H]+ : 605,2

Exemplo 73e

Preparação_de_N- [ 4-(l-etil-4-{2-[4-(4- morfolinilmetil)fenil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-4-tiomorfolinacarboxamida: no Exemplo 73a com em epígrafe (32%).

Seguindo o procedimento descrito tiomorfolina proporcionou o produto ESMS [M+H]+: 608,2. 128

Exemplo 74a

Preparação_de_iV-(4-{4-[3-(4- {[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-lfí-pirrolo [2,3-£»]piridin-2-il}fenil) metanossulf onamida :

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com N~{4—[4—[3—(4—{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil[metanossulfonamida proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 544,4

Exemplo 74b

Preparação_de_iV-(3-{4-[3-(4- {[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metanossulfonamida:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com N-{3-[4-[3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-1-eti1-1H-pirazol-4-il] -1- (fenilsulfonil) -llí-pirrolo [2,3-£>]piridin-2-il]fenil[metanossulfonamida proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 544,4 129

Exemplo 74c

Preparação de N[4-(l-etil-4-{2-[3-(4-morfolin)fenil]-1H-pirrolo [2,3-£>1 piridin-4-il}-lif-pirazol-3-il) fenil] -N,N-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com N-(4—{l-etil-4-[2-[3-(4-morfolinil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo [2,3-£>] piridin-4-il] -lH-pirazol-3-il} fenil) -N,N-dimetilureia proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 536, 4

Exemplo 74d

Preparação de N'-[4-(l-etil-4-{2-[4-(4-morfolinil)fenil]-lff-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il} - lH-pirazol-3-il)fenil]-N, N-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com IV'-(4-{l-etil-4-[2-[4-(4-morfolinil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilureia proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 536,4 130

Exemplo 74e

Preparação_de_iVf-[4-(4-{2-[3 - (dimetilamino) fenil] -1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1-etil-lH-pirazol-3-il)fenil] -N,N-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com jV'-(4-{4-[2-[3 - (dimeti lamino) fenil] -1- (fenilsulfonil) -1H-pirrolo[2,3-£>] piridin-4-il ] -l-etil-líí-pirazol-3-il} fenil) -N,N-dimetilureia proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 494, 4

Exemplo 74f

Preparação_de_iV'-[4-(4-{2-[4- (dimeti lamino) fenil] -1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1-etil-lH-pirazol-3-il)fenil] -N, N-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com N'-(4-{4-[2-[4-(dimetilamino)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-l-etil-lH-pirazol-3-il}fenil)-N, N-dimetilureia proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 494, 4 131

Exemplo 74g

Preparação_de_Ν'- [4- (l-etil-4-{ 2 - [6 - ( 4-morf olinil) -3- piridinil] -lif-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il}-lfl-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com Ν'-(4-{l-etil-4-[2-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-1-(f enilsulf onil) -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il] -lfí-pirazol-3-il} fenil) -IV, IV-dimetilureia proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 537,4

Exemplo 75

Preparação de 4-[3-( 4-iV, iV-dimetilcarbamilaminof enil)-1-(2-hidroxietil) -lg-pirazol-4-il] -2- [ 4 - (iV-morfolinilmetil) fenil] -1H-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando 4- [ 3 - ( 4-aminof enil) -1-et il-lff-pirazol-4-il ] - 2- [3-(dimetilaminometil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 566,4 132

Exemplo 76

Preparação_de_4- [3 - (4-N, N-dimetilcarbamilaminof enil) -1- et il-lff-pirazol-4-il ] -2- [3- (N-pirrolidinilmetil) fenil] -1H-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando 4- [3 - (4-aminof enil) -l-etil-líí-pirazol-4-il] -2 - [3-(dimetilaminometil) fenil] -lií-pirrolo [2,3-b] piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 534,4

Exemplo 77

Preparação de N{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-lií-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -l-metil-líí-pirazol-3-il ] f enil} - N, iV-dimet ilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 100 e, em seguida, no Intermediário 21 utilizando N, N-dimetil-l-{4-[l-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lií-pirrolo [2,3-b] piridin-2-il] fenil }metanamina e IV' - [4- (4-bromo-l-metil-lH-pirazol-3-il)fenil]-N, IV-dimetilureia proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 494,6 133

Exemplo 78

Preparação de N{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-lfl-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(1-metiletil)-lff-pirazol-3-il] f enil} -N, jV-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 100 e, em seguida, no Intermediário 21 utilizando IV, iV-dimetil-1-{ 4-[ 1-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-Ιϋ-pirrolo [ 2,3-b] piridin-2-il ] f enil jmetanamina e Ν' - { 4- [ 4-bromo-1- (1-metiletil) - lH-pirazol-3-il]fenil} -N, iV-dimetilureia proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 522,6

Exemplo 79

Preparação de N- {4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -l-metil-l-H-pirazol-3-il] fenil}-1-pirrolidinacarboxamida:

Seguindo o procedimento descrito para o Exemplo 5a utilizando pirrolidina e [(4-{4-[3-(4-aminofenil)-l-metil-ΐϋ pirazol-4-il] -lií-pirrolo [ 2,3-b] piridin-2- il}fenil)metil]dimetilamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 520,2 134

Exemplo 80

Preparação de iV-{4-[ 4-(2-{- [ (dimetilamino) metil ] f enil}-lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(1-metiletil)-lfl-pirazol-3-il]fenil}-1-pirrolidinacarboxamida:

Seguindo o procedimento descrito para o Exemplo 5a utilizando pirrolidina e [(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-(1-metiletil)-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]dimetilamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 547,4

Exemplo 81

Preparação de 1,1-dióxido de N-[4-(l-etil-4-{2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lff-pirazol-3-il)fenil]-4-tiomorfolinacarboxamida: A uma solução de 4-(l-etil-4-{2-[4-(4- morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)anilina (0,25 mmol) em THF anidro (2 mL) arrefecida até 5 °C foi adicionada trietilamina (4 mmol) e cloroformato de isopropenilo (0,5 mmol). A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Foi adicionado 1,1-dióxido de tiomorfolina (2,5 mmol) e a reacção aquecida a 50 °C durante três dias. A reacção em bruto foi purificada por cromatografia de fase inversa para dar o produto em epígrafe (30%) . ESMS [M+H]+: 640, 0 . 135

Exemplo 82

Preparação de iV-{ 4-[ 4-(2-{ 3-[ (dimet ilamino) met il ] f enil}-lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-Ν' -fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48 utilizando [4-(l-etil-4-{2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]amina proporcionou o composto em epígrafe (166 mg, 66%) como um sólido esbranquiçado. ESMS [M+H]+: 582,7

Exemplo 83

Preparação de iV-{ 4-[ 4-(2-{ 3-[ (dimet ilamino) met il ] f enil}-lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-lff-pirazol-3-il]fenil}-N’-etilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48 utilizando [4—(1—etil — 4—{2—[3—(1-pirrolidinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]amina e isocianato de etilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 534,5 136

Exemplo 84 N-[4-(l-etil-4-{2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo [2Í3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-2-metilpropanamida:

Preparado como descrito no Exemplo 95 utilizando 4-(l-etil-4-{2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)anilina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+ : 533,0.

Exemplo 85

Preparação de N(4-{l-etil-4-[2-(1,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolin) -lff-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il ] -lff-pirazol-3-il}fenil) -N, iV-dimet ilureia :

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 11 utilizando N'-(4-{4-[2-(2-acetil-1,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinil)-1H-pirrolo [2,3-£>] piridin-4-il] -l-etil-lií-pirazol-3-il jpenil) -N, N-dimetilureia em etanol a 100 °C proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 507,4 137

Exemplo 86

Preparação de iVf-(4-{ 4-[2-(2-acetil-l, 2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinil)-lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-etil-lH-pirazol-3-il} f enil) - AT, IV-dimet ilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 utilizando AI'— (4—{ 4— [2— (2-acetil-l, 2,3,4-tetra-hidro-7- isoquinolinil) -1- (fenilsulfonil) -lH-pirrolo [2,3-£>]piridin-4-il] -l-etil-lií-pirazol-3-il} f enil) -N, iV-dimetilureia proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 549,4

Exemplo 87

Preparação_de_N, iV-dimetil-AP - [ 4 - (1-meti 1-4 - {2— [4— (1 — pirrolidinilmetil) f enil ] - lH-pirrolo [2,3 — jb] piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]ureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 101 utilizando iV'-(4-{4-[2-(4-formilfenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il] -l-metil-llí-pirazol-3-il}fenil) -N,N-dimetilureia e pirrolidina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 520,4. 138

Exemplo 88

Preparação_de_N'-{ 4—{4 — [2 — (4—{ [etil(2- hidroxietil) amino ] metil} f enil) -lH-pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il] -1-met il-lff-pirazol-3-il} f enil) -N, iV-dimet ilureia :

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 101 utilizando iV'-(4-{4-[2-( 4-f ormilf enil) -lH-pirrolo [2,3-jb]piridin-4 — i 1 ] -1-metil-lH-pirazol-3-il} f enil) -N, IV-dimet ilureia e 2-(etilamino)etanol proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 538,4

Exemplo 89

Preparação_de_N, M-diet il-IV' - 4-[l-etil-4-(2-{4- [ (met ilamino) me til] f enil} -lH-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il) -1H-pirazol-3-il]fenil}ureia:

Seguindo o procedimento no Exemplo 96 utilizando [(4—{4—[3— (4-aminofenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]dimetilamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 536,4 139

Exemplo 90

Preparação_de_N, N-dimet il-iV' — [4 — (4—{2 — [4— (1 — pirrolidinilmetil) fenil] -ΙΗ-pirrolo [2,3-£»]piridin-4-il}-li7-pirazol-3-il)fenil]ureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 101 utilizando IV'-(4-{4-[2- (4-f ormilfenil) -lH-pirrolo [2,3-jb] piridin-4-il ]-lH-pirazol-3-il} f enil) -N, iV-dimetilureia e pirrolidina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 506,4

Exemplo 91

Preparação de Ν'-(4-{l-etil-4-[2-(2-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinil)-lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1H- pirazol-3-il}fenil) -N, iV-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 utilizando IV'-(4-{l-etil-4-[2-(2-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-7- isoquinolinil) - l-(fenilsulfonil) - lH-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il ] -lH-pirazol-3-il} f enil) -N, IV-dimetilureia proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 520,6 140

Exemplo 92

Preparação_de_N'-{ 4- [ 1-etil-4 - (2—{ 4— [2 — (1 — pirrolidinil)etil]fenil}-lfl-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenil} -N, iV-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 21 utilizando N’-{4-[1-etil-4-(1-(fenilsulfonil)—2—{4—[2—(1— pirrolidinil) etil] fenil}-lH-pirrolo [2,3-jb] piridin-4-il) -lií-pirazol-3-il] fenil}-AT,IV-dimetilureia proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 548,4.

Exemplo 93

Preparação_de_A7-{4-[4-(2-{5-[ (dimeti lamino) metil ] -2- metilfenil} -lH-pirrolo [2,3-£>]piridin-4-il) -1-etil-lfl-pirazol-3-il] fenil}-iV'-fenilureia:

Seguindo o procedimento descrevem no Exemplo 48 utilizando [(3—{4—[3—(4-aminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-4-metilfenil)metil]dimetilamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 570,4 141

Exemplo 94

Preparação de iV'-(4-{4-(2-{4-[ (dimeti lamino) metil ] f enil} - llf-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -1- [2- (metilamino) etil] -1H-pirazol-3-il}fenil)-N, iV-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando {2-[3-(4-aminofenil)-4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]etiljmetilcarbamato de 1,1-dimetiletilo e, em seguida, desprotecção de Boc por tratamento com 50% de TFA em CH2CI2 (20 mL) durante 30 minutos. A concentração e a purificação do resíduo por HPLC Gilson proporcionou o composto em epígrafe (49%) como um sólido amarelo. ESMS [M+H]+: 537,4.

Exemplo 95

Preparação_de_iV-[4-(l-etil-4-{2-[4-(l- pirrolidinilmetil) fenil] -lH-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-2-metilpropanamida: A uma mistura laranja turva de 4-(l-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il) anilina (280 mg, 0,61 mmol) em CH2CI2 seco (6 mL) foi adicionado TEA (253 uL, 1,82 mmol), DMAP (4 mg, 0,03 mmol) e cloreto de 2-metilpropanoílo (77 uL, 0,73 mmol). A reacção foi agitada durante 15 min à temperatura ambiente, desactivada com água e diluída com CH2C12 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 seguida de 1% de MeOH em CH2CI2 e os extractos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi 142 purificado por HPLC de fase inversa Gilson (MeCN/H20 com 0,1% de TFA) . As fracções limpas foram neutralizadas com NaHCCb aquoso, extraídas com três porções de CH2C12 seguido de 1% de MeOH em CH2C12, secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 139 mg (43%) do produto em epígrafe como um sólido amarelo. ESMS [M+H]+: 533,4.

Exemplo 96 N, jV-dietil-jV'- [4 — (1—etil — 4—{2 — [4 — (1 — pirrolidinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]ureia: A uma mistura turva de 4-(l-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil) fenil] -lH-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il) anilina (350 mg, 0,76 mmol) em THF seco (8 mL) foi adicionado cloroformato de 4-nitrofenilo (168 mg, 0,83 mmol). A suspensão espessa resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min e foi adicionada dietilamina (0,32 mL, 3,03 mmol) . Após 1 h, a reacção foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com NaOH 1 N e AcOEt. A camada aquosa foi extraída com três porções de AcOEt, seguidas de 5% de MeOH em AcOEt e os extractos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa Gilson (MeCN/H20 com 0,1% de TFA) para proporcionar 159 mg (32%) do produto em epígrafe como um sal bis-TFA (sólido amarelo). ESMS [M+H]+: 562,4 143

Exemplo 97

Preparação de iV, iV-dietil-iV'- [ 4-(l-etil-4-{ 2-[3-f luoro-4-(1-pirrolidinilmetil) fenil] - lH-pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]ureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Exemplo 96 utilizando [4-(l-etil-4-{2-[3-fluoro-4-(l- pirrolidinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]amina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 580,6

Exemplo 98

Preparação de iV, iV-dietil-iV'-[ 4-(l-etil-4-{ 2-[ 4-fluoro-3-(1-pirrolidinilmetil) fenil ] -lff-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il} -1H-pirazol-3-il)fenil]ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96 utilizando [4-(l-etil-4-{2-[4-fluoro-3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]amina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 580,6 144

Exemplo 99

Preparação_de_N-{ 4- [4 - [2 - ( 4 - { [4 - (2-hidroxietil) -1- piperazinil ] metil} f enil) -lH-pirrolo [ 2,3-£»] piridin-4-il ] -1- (1-metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-2-metilpropanamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 95 utilizando 2 —{4 —[(4—{4—[3—(4-aminofenil)-1-(1-metiletil)-lH-pirazol-4-il]-lfí-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-2-il} f enil) metil ] -1-piperazinil} et ano 1 proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 606,6

Exemplo 100

Preparação de AT - [ 4-(l-etil-4-{2-[3-(hidroximetil)fenil]-lff-pirrolo [ 2,3-£»] piridin-4-il} -lH-pirazol-3-il) f enil ] -N, N-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando (3-{4 - [3-(4-aminofenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metanol proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 481,4 145

Exemplo 101

Preparação_de_N- [4.-( l-etil-4 - {2-[4-(1- pirrolidinilmet il) f enil-lif-pir rolo [ 2,3-£>] piridin-4-il} -1H-pirazol-3-il)fenil]-2,2-dimetilpropanamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 95 utilizando cloreto de trimetilacetilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 547,4

Exemplo 102 Ν'-{A-{l-etil-4-[2 - (4-{ [etil(2- hidroxietil) amino] metil} fenil) -lfl-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il ] -lff-pirazol-3-il} fenil) -N, iV-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 com 2—[({4— [ 3 - ( 4-aminof enil) -1-et il-lfí-pirazol-4-il ] -lH-pirrolo [2,3-jb ]piridin-2-ilJmetil) (etil)amino]etanol e dimetilamina 2 M em THF proporcionou o composto em epígrafe. ESMS (M + H)+: 552,4

Exemplo 103

Preparação de N, iV-dietil-iV(4-{l-etil-4-[ 2-(4-{ [etil (2-hidroxietil) amino ]metil}fenil) -lff-pirrolo [2,3-£>]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96 com 2- [ ( { 4 - [ 3 - ( 4-aminof enil) -1-et il-lfí-pirazol-4-il ] -lH-pirrolo [2,3 — 146 dietilamina jb]piridin-2-il}metil)(etil)amino]etanol e proporcionou o composto em epígrafe. ESMS (M + H)+: 580,4

Exemplo 104

Preparação_de_N- ( 4-{l-etil-4- [ 2-( 4-{ [etil(2- hidroxietil)amino]metil}fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-1-pirrolidinacarboxamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 com 2- [ ( { 4 - [ 3 - ( 4-aminof enil) -1-et il-l.ff-pirazol-4-il ] -lfí-pirrolo [2,3 — b]piridin-2-iljmetil)(etil)amino]etanol e pirrolidina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS (M + H)+: 578,4

Exemplo 105

Preparação_de_Ν'-{A- [l-etil-4 - (2—{3 — [2 — (1 — pirrolidinil)etil] f enil} -lH-pirrolo [2,3 — jb] piridin-4-il) -1H-pirazol-3-il] f enil} -N, iV-dimetilureia: A uma solução, mantida sob agitação, de IV'-[ 4-(l-etil-4-{ 2-[3-(2-hidroxietil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il) fenil] -N, IV-dimetilureia (210 mg, 0,42 mMol) em CH2C12 (15 mL) foi adicionada a 0 °C Et3N (120 uL, 0,86 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (40 uL, 0,52 mmol). Depois de agitar durante 3 h, foi adicionada pirrolidina (2 mL, 24 mmol). A reacção foi deixada aquecer até à t.a., agitada durante 18 h, e evaporada até à secura sob vácuo. A purificação por HPLC Gilson proporcionou o composto em epígrafe (25%) como um sólido amarelo pálido. ESMS [M+H]+: 548,4. 147

Exemplo 106

Preparação_de_N- [4-(l-etil-4-{2-[4-(l- pirrolidinilmet il) f enil ] -ΙΗ-pirrolo [ 2,3-£»] piridin-4-il} - lfl-pirazol-3-il)fenil]-1-pirrolidinacarboxamida:

Seguindo o procedimento descrito para o Exemplo 47 utilizando [4-(l-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo [2,3-£>] piridin-4-il} -17í-pirazol-3-il) fenil] amina e pirrolidina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 560,4.

Exemplo 107 iV'-{4-[4-[2-(4-{ [etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il]-l-( 1-metiletil) -lH-pirazol-3-il] f enil} -iV, iV-dimetilureia :

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando 2 - [ [ (4—{4— [3—( 4-aminof enil) -1- (1-met ilet il) -lH-pirazol-4-il ] -1H-pirrolo[2,3-£>]piridin-2-il}fenil)metil] (etil) amino ] et ano 1 proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 566,4 148

Exemplo 108

Preparação_de_N- (4—{4 — [2 — (4—{ [4-(2-hidroxietil)-l- piperazinil ] metil} f enil) -lH-pirrolo [ 2,3-£»] piridin-4-il ] -1-metil-lH-pirazol-3-il}fenil)-1-pirrolidinacarboxamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando 2 —{4 —[(4—{4—[3—(4-aminofenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo [ 2,3-jb] piridin-2-il} f enil) metil ] -1-piperazinil} et ano 1 e pirrolidina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 605,6

Exemplo 109

Preparação_de_N, iV-diet il-iV(4—{ 4— [2 — (4—{ [ 4 - (2- hidroxietil) -1-piperazinil ] metil} f enil) -lH-pirrolo [2,3-£>]piridin-4-il] -1-met il-lH-pirazol-3-il} f enil) ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96 utilizando 2 —{4 —[(4—{4—[3—(4-aminofenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il]-1H-pirroloti^-jblpiridin-i-iljfeniljmetil] -1-piperazinil} et ano 1 proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 607,6 149

Exemplo 110

Preparação_de_iV'-(4-{4-[2-(4-{ [4-(2-hidroxietil)-l- piperazinil ] metil} f enil) -lH-pirrolo [ 2,3-£»] piridin-4-il ] -1-metil-lH-pirazol-3-il} f enil) -N, iV-dimet ilureia :

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando 2 —{4 —[(4—{4—[3—(4-aminofenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]-1-piperazinil}etano1 proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 579,6

Exemplo 111 N,N-dietil-N'-{4-[4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil) amino ] metil} f enil) -lH-pirrolo [ 2,3-£»] piridin-4-il] -1-(1-metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenil}ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96 utilizando 2 - [ [ (4—{4— [3—( 4-aminof enil) -1- (1-met iletil) -lH-pirazol-4-il ] -li7-pirrolo [2,3-jb] piridin-2-il} fenil) metil] (etil) amino] etanol e N, iV-dietilamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 594,6 150

Exemplo 112

Preparação_de_N, iV-dietil-iV' - {4-[4-[2-(4-{ [4— (2 — hidroxietil)-1-piperazinil]metil}fenil)-lff-pirrolo[2,3-£»]piridin-4-il]-l-( 1-met iletil) -lff-pirazol-3-il ] f enil} ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96 utilizando 2 —{4 — [ (4—{4—[3—(4-aminofenil)-1-(1-metiletil)-lH-pirazol-4-il] -lH-pirrolo [2,3-£>]piridin-2-il}fenil) metil ] -1-piperazinil} et ano 1 proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 635,6.

Exemplo 113

Preparação_de_A?',-{4-[4-[2-(4-{ [4- (2-hidroxietil) -1- piperazinil ] metil} fenil) -ΙΗ-pirrolo [ 2,3-jb] piridin-4-il ] — 1 — (1 — metiletil) -lH-pirazol-3-il ] f enil} -N, iV-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando dimetilamina e 2—{4—[(4—{4—[3—(4-aminofenil)-1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il] - ΙΗ-pirrolo [ 2,3-i»] piridin-2-il} f enil) metil ] -1-piperaziniljetanol proporcionou o composto em epígrafe. ESMS {M+H]+: 607,7 151

Exemplo 114

Preparação de iV, iV-diet il-iV'-[ 4-(1-(1-met ilet il)-4-{ 2-[ 4-(1-pirrolidinilmetil) fenil] -lff-pirrolo [2,3-£>Jpiridin-4-il}-li3-pirazol-3-il)fenil]ureia:

Seguindo o procedimento no Exemplo 96 utilizando 4-(1-(1-metiletil)— 4 —{2 —[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3 — b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)anilina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+= 576,4

Exemplo 115

Preparação_de_AI-(4-{4-[2-(4-{ [etil(2- hidroxietil) amino ] metil} fenil) -lH-pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il] -1-metil-lff-pirazol-3-il}fenil)-1-pirrolidinacarboxamida:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 21 utilizando N-(4—{4—[2—(4—{[etil(2- hidroxietil)amino]metil}fenil)-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3— jblpiridin-4-il] -1-metil-lH-pirazol-3-il} fenil) -1- pirrolidinacarboxamida e agitação durante 30 minutos proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 564,3 152

Exemplo 116 N, jV-diet il-iV(4-{l-etil-4-[2-(4-{ [4-(2-hidroxietil)-l-piperazinil ] metil} f enil) -1-H-pirrolo [ 2,3-£»] piridin-4-il ] -1H-pirazol-3-iljfenil)ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96 com 2 — {4 —[(4—{4—[3—(4-aminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo [ 2,3-jb] piridin-2-il} f enil) metil ] -1-piperazinil} et ano 1 e dietilamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS (M + H)+: 551,4

Exemplo 117

Preparação_de_N, iV-diet il-iV(4—{ 4— [2 — (4—{ [et il (2- hidroxietil)amino]metil}fenil)-1-H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-lH-pirazol-3-il}fenil)ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96 utilizando 2 - [ [ (4—{4— [3—( 4-aminof enil) -1-met il-lfí-pirazol-4-il ] -1H-pirroloti^-jblpiridin-i-iljfeniljmetil] (etil) amino ] et ano 1 proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 566,4. 153

Exemplo 118 N, N-dimetil-Ν' - [ 4 - (1- (1-metiletil) - 4-{2-[4-(l-pirrolidinilmetil) fenil] -lfl-pirrolo [2,3-£>] piridin-4-il}-lfl-pirazol-3-il)fenil]ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando 4-(1-(1-metiletil)-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-jb]piridin-4-il} -lfí-pirazol-3-il) anilina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+= 548,4

Exemplo 119 2-metil-N-[4-(1-(1-metiletil)—4—{2—[4—(1— pirrolidinilmetil) fenil ] -lil-pirrolo [ 2,3—jb] piridin-4-il} -1H-pirazol-3-il)fenil]propanamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 95 utilizando 4-(1-(1-metiletil)-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il} - lH-pirazol-3-il) anilina proporcionou o composto em epígrafe. [M+H]+= 547,4

Exemplo 120

Preparação_de_N- { 4-[4-[2-(4-{ [4 - (2-hidroxietil) -1- piperazinil ] metil} fenil) -lH-pirrolo [2,3 —jb] piridin-4-il ] — 1 — (1 — metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-1-pirrolidinacarboxamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando 2 —{4 —[(4—{4—[3—(4-aminofenil)-1-(1-metiletil)-lH-pirazol-4-il]- 154 ΙΗ-pirrolo [2,3-jb]piridin-2-il}fenil)metil] -1-piperazinil} et ano 1 e pirrolidina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 633, 7

Exemplo 121

Preparação de N[ 4-(1-etil-4-{2-[3-(2-hidroxietil)fenil]-lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N, N-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando 2—(3—{4— [3—( 4-aminof enil) -1-etil-lH-pirazol-4-il] -1H-pirrolo [ 2,3-jb] piridin-2-il} f enil) etanol proporcionou o composto em epígrafe. [M+H]+: 495,4

Exemplo 122

Preparação_de_iV'-(4-{l-etil-4 - [2 - (3-formilfenil) -1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N, N-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 e, em seguida, para o Exemplo 47 utilizando 3-[ 4-[l-etil-3-(4-nitrofenil) -lH-pirazol-4-il] - l-(fenilsulfonil) -li7-pirrolo [2,3 — b]piridin-2-il]benzaldeído proporcionou o composto em epígrafe. ESMS[M+H]+ : 479,0 155

Exemplo 123 N'-{4-[l-etil-4-(2-{3-[(metilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 101 utilizando N'—(4—{l-etil-4-[2-(3-formilfenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilureia e dimetilamina 2 M proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+ : 494, 0 .

Exemplo 124

Preparação de N{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(1-metiletil)-lff-pirazol-3-il ] fenil}-N, N-dietilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96 utilizando [(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-(1-metiletil)-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-£>]piridin-2-il}fenil)metil] dimetilamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 550,4

Exemplo 125 Ν'- {4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il) -l-metil-lH-pirazol-3-il ] f enil} -N, iV-dietilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96 utilizando [ ( 4 - { 4- [3 - (4-aminof enil) -l-metil-lfí-pirazol-4-il ] -1H- 156 pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]dimetilamina proporcionou o composto em epígrafe. MS [M+H]+: 522,3

Exemplo 126

Preparação de N(4-{4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-lff-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il) -1- [2- (metilamino) etil] — 1 ff— pirazol-3-il}fenil) -N, iV-dimetilureia: A {2—[3—(4—{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-l-il]etil[metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (1,05 g, 1,65 mmol) foi adicionado 25% de TFA em CH2CI2 (25 mL) . A reacção foi agitada à t.a. durante lhe evaporada até à secura sob vácuo. A trituração com (1:1) Et2<0/ Éter de Pet., filtração e secagem sob vácuo deu o composto em epígrafe (1,39 g, 95%) como um sólido amarelo. ESMS [M+H]+: 537,3

Exemplo 127

Preparação_de_ATf—(4—{4—{2 — [3 — (hidroximetil) fenil] -1H- pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il} -1- [ 2 - (metilamino) etil ] -lff-pirazol-3-il} f enil) -N, iV-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando [2-(3-( 4-aminof enil) - 4- { 2 - [3 - (hidroximetil) f enil] - lfí-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-llí-pirazol-l-il)etil]metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 510,3 157

Exemplo 128

Preparação_de_N- { 2 - [ 3- ( 4- { [ (dimetilamino) carbonil ] a- mino}fenil)-4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il ] et il} -N-metilacetamida : A iV'-(4-{4-(2-{3-[ (dimeti lamino) me til] f enil} -1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-[2-(metilamino)etil]-lH-pirazol-3-il} fenil) -N, IV-dimetilureia. 3TFA (300 mg, 0,34 mMol) em MeOH (10 mL) foi adicionado sob agitação à t.a., NaOH aq. 1 N e AC2O (40 uL, 0,42 mMol) . Depois de agitar durante 30 min. a reacção foi diluída com água, basificada com NaOH aq. 1 N (0,4 mL) , extraída com CHCls/iPrOH (9:1), seca (Na2S04) , filtrada e evaporada até à secura sob vácuo. A trituração com Et20 e éter de petróleo (1:1), filtração e secagem sob vácuo deu o composto em epígrafe (177 mg, 90%) como um sólido esbranquiçado. ESMS [M+H]+: 579,7.

Exemplo 129

Preparação de N'-{4-[1-[2-(dimetilamino)etil]-4-(2—{3— [ (dimetilamino) metil] fenil} - ΙΗ-pirrolo [2,3-£>] piridin-4-il) -1H-pirazol-3-il] fenil} -N, iV-dimet ilureia: A iV'-(4-{4-(2-{3-[ (dimetilamino) metil] fenil} -1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-[2-(metilamino)etil]-lH-pirazol-3-il} fenil) -N, IV-dimet ilureia. 3TFA (300 mg, 0,34 mMol) em MeOH (10 mL) foi adicionada sob agitação à t.a. NaOH aq. 1 N (1,1 mL, 1,1 mMol), CH20 a 37% em peso em água (50 uL, 0,67 mMol) e Pd(OH)2 a 20%/C (catalisador de Pearlman) (~10 mg). Foi ligado um balão de H2 e a reacção agitada à t.a. durante 3 dias. A reacção 158 foi evaporada até à secura sob vácuo, retomada em CHCl3/iPrOH (9:1) (15 mL) e tratada com resina de poliestireno com anidrido metilisatóico em excesso (~ 500 mg, >1,8 mMol/g). Depois de agitar à t.a. durante 4 h a reacção foi filtrada, lavada com CHCls/iPrOH (9:1) e o filtrado concentrado até à secura sob vácuo. A purificação por HPLC Gilson proporcionou o composto em epígrafe (56,6 mg, 30%) como um sólido branco. ESMS [M+H]+: 551,6

Exemplo 130

Preparação_de_iV'-(4-{4-[2-( 4-hidroxi-4-piperidinil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridin-4-il] -1-met il-lff-pirazol-3-il} f enil) -N, N- dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando 4 - { 4 - [ 3 - ( 4-aminof enil) -1-met il-lff-pirazol-4-il ] -lH-pirrolo [2,3 — blpiridin-2-il}-4-hidroxi-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 460,2

Exemplo 131

Preparação de N, iV-dimetil-iV'-4-{ 1-(1-metiletil)-4-[2-(3-piridinil) -lii-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il ] -lH-pirazol-3-il}fenil)ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando 4— {1— (1-metiletil) - 4- [2 - (3-piridinil) -lií-pirrolo [2,3-b] piridin- 159 4—i1]-lH-pirazol-3-il}anilina proporcionou epígrafe ESMS [M+H]+: 466,2 o composto em

Exemplo 132

Preparação_de_N, iV-dimetil-iV'- [ 4- (1-meti 1-4- {2-[2-(1- piperazinil)-5-pirimidinil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]ureia: A uma solução de 4—(5—{4—[3—(4— {[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-1-meti1-1H-pirazo1-4-il]-Ιϋ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-2-pirimidinil)-1-piperazina-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,0883 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e a solução resultante agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A concentração e a purificação por HPLC de fase inversa proporcionou o composto em epígrafe como um sólido amarelo (43%). ESMS [M+H]+: 523,2

Exemplo 133

Preparação de iV, iV-dimetil-iVf-[ 4-(1-metil-4-{ 2-[ 2-( 4-metil-1-piperazinil) - 5-pirimidinil ] -lif-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il} - lff-pirazol-3-il)fenil]ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 utilizando [4-(1-meti1-4-{2-[2-(4-metil-l-piperazinil)-5-pirimidinil]-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il}-lfí-pirazol-3-il) fenil] amina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 537,2 160

Exemplo 134

Preparação_de_Ν' -{ 4- [ 1- [ 2-dimetilamino) etil] - 4- (1H- pirrolo [ 2,3-b] piridina-4-il) -lif-pirazol-3-il ] f enil} -N, N-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando N,N-dimetil-2-{3-(4-nitrofenil)-4-[1-(fenilsulfonil)-lfí-pirrolo [ 2,3-b] piridina-4-il ] -lií-pirazol-l-il} etanamina e, em seguida, seguindo o procedimento descrito para o Exemplo 47 proporcionou o composto em epigrafe. ESMS [M+H]+: 418,2

Exemplo 135

Preparação_Alternativa_de_N’-{ 4— [4 — (2—{3 — [ (dimeti lamino) me til] f enil} -ΙΗ-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il) -1-et il-lH-pirazol-3-il ] f enil} -N, iV-dimetilureia O composto do Exemplo 47 foi também preparado como se segue: a) . {3-[ 4-bromo-l-(fenilsulfonil)-ΙΗ-pirrolo [ 2,3 — Jb] piridin- 2-il]fenil}metanol

161

Num frasco de pressão grande (~1 L) foi adicionada 4-bromo- 2- iodo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (10 g de um lote 90% puro da CiVenti, 19,4 mMol), ácido 3- (hidroximetil)benzenoborónico (3,3 g, 21,7 mMol), dioxano (200 mL) , NaHC03 aq. sat. (50 mL) e Pd(PPh3)4 (1,0 g, 0,86 mMol). A reacção foi purgada com N2, tapada e agitada a 110 °C durante 18 h. Depois de arrefecer até à t.a. a reacção foi concentrada sob vácuo, retomada em AcOEt, lavada com H20, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (Mg2S04) , filtrada e evaporada até à secura sob vácuo. A reacção acima foi repetida mais duas vezes com 4-bromo-2-iodo-l-f enilsulf onil-lfí-pirrolo [2,3-b] piridina (15 g de um lote 90% puro da CiVenti, 29,1 mMol) e ácido 3-(hidroximetil)benzenoborónico (4,0 g, 26,3 mMol da primeira vez, em seguida, 3,7 g, 24,3 mMol da segunda vez). Em ambas as reacções foi utilizado dioxano (300 mL), NaHC03 aq. sat. (75 mL) e (1,0 g, 0,86 mMol) de Pd(PPh3)4. A quantidade de um produto secundário bis-acoplado foi reduzida de 26% para 15% e 13% respectivamente (por LCMS) em cada das reacções. Todos os três produtos de reacção (derivados de um total de 40 g de 4-bromo-2-iodo-l-fenilsulf onil-1 Jí-pirrolo [2,3-b] piridina, lote 90% puro da CiVenti = 36 g, 77,7 mMol) foram combinados e purificados por cromatografia flash sobre silica gel (10 a 15% AcOEt/CH2Cl2) para dar o composto em epígrafe (22,77 g, 66%) como um sólido branco: MS (ES) m/e 443, 2 (M + H )+; RMN de 1 H (400 MHz, DMS0-d6) δ 8,2 (d, J = 5,1 Hz, ih; 7, 85 - 7, 91 (m, 2 H) , 7, 70 (t, J = 7,5 Hz 1—1 63 (d, J = 5, 3 Hz, 1H) , 7,59 (t ap. , J = 7,8 Hz, 2 H) 7,53 (s , 1H), 7 , 4 4 ~ 7, 50 (m, 3 H ), 6,75 (s, 1H), 5, 35 (t OO LO II Hz, 1H), 4, 62 (d, J = 5,8 Hz, 2 H) . 162 b) . {3-[4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1- (fenilsulfonil) -ΙΗ-pirrolo [2,3-b]piridin-2-il]fenil} metanol

Num frasco de pressão grande (~1 L) foi adicionado {3 - [ 4-bromo-l- (fenilsulfonil) -ΙΗ-pirrolo [ 2,3-b] piridin-2-il]fenil}metanol (22, 75 g, 51,3 mMol), l-etil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole (21,0 g de um lote -85% puro, 52,0 mMol, Intermediário 5), dioxano (400 mL) , NaHCCb aq. sat. (120 mL) e Pd(PPh3)4 (1,5 g, 1,3 mMol) . A reacção foi purgada com N2, tapada e agitada a 110 °C durante 16 h. Depois de arrefecer até à t.a. a reacção foi concentrada sob vácuo, retomada em AcOEt, lavada com H2O, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (Mg2S04) , filtrada e evaporada até à secura sob vácuo. A purificação por cromatografia flash sobre sílica gel (20 a 30% de AcOEt/CH2Cl2) deu o composto em epígrafe (26,90 g, 90%) como um sólido amarelo: MS (ES) m/e 580, 4 (Μ + H)H l· # r RMN de XH (400 MHz, DMSO- -d6) δ 8, 34 (s, 1H) , 8,32 (d, J = 5,1 Hz r 1H) , 8, 15 (de ap., 2 H) , 7, 89 (d , J = 7,3 Hz, 2 H), 7, 74 (t r J = 7 , 5 Hz , 1H) , 7 ,61 (t ap • , J = = 7,8 Hz, 2 H) , 7,54 (d ap. t 2 H) , 7, ,39 - 7, 43 (m, 2 H) , 7, 32 - 7,36 (m, 2 H) , 7, 06 (d, J = 5 ,1 Hz, 1H) , 6,52 (s , 1H) , 5, 31 (t , J = 5,6 Hz, 1H) , 4 ,57 (d r j = 5, 3 Hz, 2 H), 4, 26 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) , 1, 4' 7 (t, J = 7,3 Hz r 3 H) . 163 (3—{4—[3—(4-aminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-1H- c) . pirrolo[2,3-i>] piridin-2-il} f enil) metanol

A {3-[4-[1-eti1-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1- (f enil sul fonil) -ΙΗ-pirrolo [ 2,3-b] piridin-2-il ] f enil} metanol (26,90 g, 46,4 mMol) em MeOH (400 mL) foi adicionado Pd(OH)2 a 20%/C (catalisador de Pearlman) (~3,0 g) . Foram ligados dois balões de H2 e a reacção agitada à t.a. durante 18 h. (LCMS da mistura reaccional mostrou 31% da anilina desejada (M + H)+ = 550,3, 50% do intermediário hidroxilamina (M + H)+ = 566,2 e 20% do material de partida e intermediário nitroso (M + H)+ = 580,4 e 564,1.) Foi adicionado mais 3,0 g do catalisador de Pearlman e a reacção agitada sob H2 durante mais 30 h. (LCMS mostrou que a reacção tinha progredido até à conclusão, permanecendo <3% dos intermediários parcialmente reduzidos. A mesma reacção foi mais tarde mostrada que progredia até ficar completa, sob 50 psi de H2, no reactor de Parr de um dia para o outro à t.a..) A reacção foi filtrada através de uma almofada de Celite®, lavada com MeOH e concentrada sob vácuo. O resíduo remanescente foi retomado em MeOH (300 mL) e tratado com NaOH aq. 6 N (25 mL, 150 mMol) . A reacção foi agitada e aquecida a 70 °C durante 8 h, arrefecida até à t.a. e concentrada até quase à secura sob vácuo. A suspensão espessa foi triturada com água fria, filtrada, lavada com água fria e seca sob vácuo. A purificação por cromatografia flash sobre sílica gel (5 a 15% de MeOH/CHCls) (produto lento para dissolver na coluna) deu o 164 composto em epígrafe (16,19 g, 85%) como um sólido amarelo: MS (ES) m/e 410,4 (M + H)+; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (d, J = 1, 8 Hz, 1 H) , 8 ,21 (s, 1 H ) , 8, 05 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) , 7, 84 (s, 1 H ), 7 ,78 (d, J = 7,8 Hz, 1 H ) , 7,4 1 (t, J = = 7,7 Hz, 1 H) , 7,31 (d, r J : = 7,6 Hz , i H) , 7, 08 (d , J = 8, 6 Hz, 2 H) , 6,81 (d, J = 2, 3 Hz, 1 H) , 6 , 80 (d r J = 5, 1 Hz , 1 H) , 6, 49 (d, J = 8, 6 Hz, 2 H) , 5 ,27 (t, J = 5, 8 Hz , 1 H) , 5,14 (s, 2 H) , 4,56 (d, J : 5, 8 Hz, 2 H) , 4, 24 (q. r J = 7, 2 Hz, 2 H) , 1,49 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) . d) Ν'-[4-(l-etil-4-{2-[3-(hidroximetil)fenil]-1H- pirrolo[2,3-jb]piridin-4-il} -lfí-pirazol-3-il) fenil] -N, N-dimetilureia

A uma solução, mantida sob agitação vigorosa, de (3—{4— [3 — (4-aminofenil) -l-etil-lH-pirazol-4-il] -lH-pirrolo [2,3-L>] piridin-2-il}fenil) metanol (16,13 g, 39,4 mMol) em THF (400 mL) foi adicionada NMM (4,5 mL, 40,9 mMol) seguida de cloroformato de p-nitrofenilo (7,9 g, 39,2 mMol). (A reacção tornou-se rapidamente numa suspensão fina.) Depois de agitar durante 1 h à t.a., foi adicionada uma solução de dimetilamina 2,0 M em THF (200 mL, 400 mMol) . A reacção foi agitada mais 1 h à t.a. Em seguida, concentrada até à secura sob vácuo. O resíduo que permaneceu foi triturado com uma solução fria de NaOH aq. 1 N (100 mL) em água gelada (200 mL), filtrado, lavado com água fria (100 mL) e seco sob vácuo. A purificação por cromatografia flash 165 sobre sílica gel (2 a 10% de MeOH/CHCl3) deu o produto em epígrafe (16,67 g, 85% puro contendo -15% da anilina de partida por LCMS, 75%) como um sólido amarelo: MS (ES) m/e 481,4 (M + H)+; RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ 12, 14 (d, J = = 1,8 Hz, 1 H) , 8,31 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H) , 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , , 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,41 (m, 1 H), 7, 29 (m, 1 H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6, 79 (S, 1 H) , 6,78 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), , 5,26 (t, J = 5,7 Hz, 1 H) , 4,56 (d, J = 5, 6 Hz, 2 H), 4,27 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,91 (s, 6 H), 1,51 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) . e) N'-(4-{l-etil-4-[2-(3-formilfenil)-lH-pirrolo[2,3— blpiridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N,iV-dimetilureia

A uma solução, mantida sob agitação, de N'-[4-(l-etil-4-{2-[3-(hidroximetil)fenil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)fenil]-N, iV-dimetilureia (16,67 g, 85% pura, 29,5 mMol) em CHC13 ( 700 mL) foi adicionado MnC>2 activado (33 g, 380 mMol). A reacção foi agitada e submetida a refluxo (banho de óleo a 70 °C) durante 6 h, arrefecida até à t.a., filtrada através de uma almofada de Celite®, lavada com CHC13 e evaporada até à secura sob vácuo. A purificação por cromatografia flash sobre sílica gel (5 a 15% de MeOH em AcOEt/CHCl3 (1:1)) deu o produto em epígrafe (11,45 g, 81%) como um sólido amarelo (>95% puro por HPLC) : MS (ES) m/e 479,3 (M + H)+; RMN de 1R ( 400 MHz, DMSO-de) δ 12,33 (d, J = 1,3 Hz, 1 H) , 10,07 (s, 1 H) , 8,44 (s, 1 166 H) , 8 ,3 1 (S , 1 H ) , 8,29 (s, 1 H) , 8, 22 (d, . J = i—1 »·. OO Hz, 1 H), 8, 11 (d , J = = 5, 1 1 Hz, 1 H) , 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,69 (t, J = 7, 7 Hz, 1 H ) , 7, 43 (d, J = 8, 6 Hz, 2 H) , 7,28 (d, J = 8, 6 Hz, 2 H ) , 6, 95 (d, J = 2, 0 Hz, 1 H) , 6,81 (d, J = 5, 1 Hz, 1 H ) , 4,: 28 (q, J = 7 , 2 Hz r 2 H) , 2, 91 (s, 6 H), 1,52 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) . f) IV'-{4-[4-(2-{3-[ (dimeti lamino) metil ] f enil} -1H- pirrolo[2,3-b] piridin-4-il) -l-etil-lfí-pirazol-3-il ] f enil} -N, N-dimetilureia

A N'-(4-{l-etil-4-[2-(3-formilfenil)-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il] -lH-pirazol-3-il} f enil) -IV, IV-dimetilureia (11,45 g, 23,9 mMol) foi adicionada uma solução de dimetilamina 2 M em THF (24 mL, 48 mMol) . A suspensão espessa foi arrastada com THF (150 mL) e tratada com NaBH(OAc)3 (8,6 g, 40,6 mMol). (Foi observada libertação gasosa suave e a reacção ficou ligeiramente quente ao toque). A reacção foi agitada à t.a. durante 1 h (começou como uma suspensão espessa que se tornou lentamente numa suspensão fina homogénea) e concentrada até à secura sob vácuo. O resíduo que permaneceu foi basifiçado com Na2CC>3 aq. 1 N (200 mL) e NaOH aq. 1 N (25 mL) , extraído com CHCI3 (300 mL) lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (Na2S04> , filtrado e evaporado até à secura sob vácuo. A trituração com Et20/éter de pet. (1:1), filtração e secagem sob vácuo deu o composto em epígrafe (11,20 g, 92%) como um sólido 167 amarelo (>95% puro por HPLC): MS (ES) m/e 508,2 (M + H)+; RMN de (400 MHz , DMSO -d6 ) δ 12 ,14 (d , J = 1,8 Hz, 1 H) , 8,31 (s , 1 H) f 8,: 27 (s, 1 H ) , 8,0 7 (d, J = = 4,8 Hz, 1 H) , 7, 78 (d, J = 8 ,1 Hz, 1 H), 7, 77 (s, 1 H), 7, 43 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7 ,39 (d , J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,27 (d, J = 8, 6 Hz, 2 H), 7, 27 (dd, 1 H) , 6, 79 (d , J = 5,1 Hz, 1 H), 6, 76 (d, J = 2 , 0 Hz, 1 H) , 4,27 (q, J = 7 ,3 Hz, 2 H) r 3, 43 ( s, 2 H) , 2, 18 (s, 6 H) , 1,51 (t, J = 7 ,2 Hz, 3 H) .

Os intermediários utilizados na preparação dos compostos exemplificado podem ser preparados como se mostra ou substancialmente como se mostra nos procedimentos seguintes:

Intermediário 1 5-(4-nitrofenil)-lH-pirazole:

Uma solução de 1-(4-nitrofenil)etanona (605,5 mmol) e bis (metiloxi) metanamina (726 mmol) em N, iV-dimet ilf ormamida (1000 mL) foi agitada durante 1 h a 80 °C. A reacção foi concentrada in vacuo, o resíduo foi dissolvido em etanol (1000 mL) e tratado com mono-hidrato de hidrazina (1816 mmol).

Depois de a reacção ter sido agitada 2 h a 70 °C, foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida para gelo-água (2000 mL) . Precipitou produto da solução, o qual foi filtrado, lavado com água (4 x 500 mL) e seco para proporcionar o produto em epígrafe como um pó amarelo (98%). ESMS [M+H]+: 190,2. 168

Intermediário 2 4-bromo-3-(4-nitrofenil)-lfl-pirazole:

Uma solução de 5-(4-nitrofenil)-lH-pirazole (595 mmol) em N,N-dimetilformamida (1000 mL) foi tratada com N-bromossuccinimida (654 mmol). A reacção foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e foi vertida para gelo-água (1000 mL) . O produto precipitado da solução foi filtrado, lavado com água (4 x 500 mL) e seco para proporcionar o produto em epígrafe como um pó esbranquiçado (90%). ESMS [M+H]+: 269,2.

Intermediário 3 4-bromo-l-etil-3- (4-nitrofenil) -1-H-pirazole:

Uma solução a 0 °C de 4-bromo-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazole (485 mmol) em N, iV-dimet ilf ormamida (1000 mL) foi lentamente tratada com hidreto de sódio (485 mmol) e, em seguida, com iodoetano (582 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, vertida para gelo-água (1000 mL). O produto precipitou da solução e foi recolhido por filtração, lavado com água (4 x 500 mL) e seco para proporcionar o produto em epígrafe como um pó castanho claro (94%). ESMS [M+H]+: 297,2. 169

Intermediário 4 l-etil-5-(4-nitrofenil)-lH-pirazole

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 3, o produto em epígrafe foi proporcionado como um pó castanho claro (6%). ESMS [M+H]+: 438,2.

Intermediário 5 l-etil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -lfí-pirazole:

Uma solução de 4-bromo-l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazole (27 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2- dioxaborolano (30 mmol), acetato de potássio (81 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (1,08 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi agitada durante 3 h a 100 °C num tubo selado. Depois de a reacção ter arrefecido até à temperatura ambiente, foi diluída com acetato de etilo (200 mL) , filtrada através de um tampão de sílica-gel e concentrada. A purificação do resíduo por HPLC de fase inversa Gilson proporcionou o produto em epígrafe como um pó esbranquiçado (42%). ESMS [M+H]+: 344, 2 . 170

Intermediário 6 4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b] piridina:

Uma solução de l-etil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole (7,5 mmol), 4-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (Ref. Org. Lett. 5(26), 5023-5024, 2003) (6,3 mmo1) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,25 mmol) numa solução de 1,4-dioxano (12 mL): carbonato de potássio 2 M (12 mL) 1:1 foi agitada durante 18 h a 100 °C num tubo selado. Ao arrefecer até à temperatura ambiente, precipitou produto da solução, o qual foi filtrado e seco para proporcionar o produto em epígrafe como um pó amarelo claro (80%). ESMS [M+H]+: 334,2.

Intermediário 7 4-[l-etil-4-( lH-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il) -lff-pirazol-3-il]anilina:

Uma solução de 4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (59 mmol) em ácido acético glacial (25 mL) foi tratada com zinco em pó (41 mmol) e agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A reacção foi então filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi suspenso numa solução 1:1 de acetato de etilo (10 mL) e bicarbonato de sódio saturado (10 mL) e agitada 30 minutos. A camada orgânica foi separada, filtrada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1x5 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada. A purificação do resíduo por cromatografia flash 171 (80-100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto em epígrafe como um pó branco (85%). ESMS [M+H]+: 304,2.

Intermediário 8 4- [l-etil-4- (lff-pirrolo [2,3-b] piridin4-il) -lH-pirazol-3-il]fenil}formamida:

Uma solução de 4- [ l-etil-4-(lií-pirrolo [ 2,3-i>] piridin-4-il) -lE-pirazol-3-il]anilina (0,49 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi tratada com trietilamina (1,20 mmol) e formato de 4-nitrofenilo (0,54 mmol). Depois de agitar 18 h à temperatura ambiente, a reacção foi vertida para água (1 mL) e extraída com (3 x 1 mL) acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio 1 N (3x1 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 1 mL) secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A purificação do resíduo por cromatografia flash sobre sílica gel (0-10% de metanol/diclorometano) proporcionou o produto em epígrafe como um pó branco (50%). ESMS [M+H]+: 332,2.

Intermediário 9 { 4- [l-etil-4 - (lif-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -lff-pirazol-3-il]fenil}metilamina:

Uma solução de {4-[1-6^1-4-(1.Η-ρίηηο1ο[2,3-£>]ρίΓίάίη-4-il)-llí-pirazol-3-il] fenil}f ormamida (0,17 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL) foi lentamente tratada com hidreto de 172 alumínio lítio, 95% (0,51 mmol) . Depois de agitar 18 h a 50 °C, a reacção foi vertida para água (1 mL) e extraída com (3x1 mL) acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de sulfato de sódio (2x1 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x lmL) secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. O sólido amarelo resultante foi utilizado directamente na reacção seguinte sem mais purificação. ESMS [M+H]+: 318,2.

Intermediário 10 l-acetil-5-f luoro-4-iodo-lH-pirrolo [2,3-£>]piridina:

Um frasco de microondas foi carregado com 4-cloro-5-fluoro-1-[tris (1-metiletil) silil]-lH-pirrolo [2,3-£>]piridina (3,06 mmol, preparada como descrito em Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2317-2319), iodeto de sódio (4,90 mmol), cloreto de acetilo (6,43 mmol) e acetonitrilo seco (8 mL) . O tubo reaccional foi selado e aquecido num reactor de microondas a 150 °C durante 15 minutos. Ao arrefecer até à temperatura ambiente, o precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com uma quantidade mínima de acetonitrilo frio. A secagem sob alto vácuo proporcionou o composto em epígrafe como um pó amarelo, o qual foi utilizado sem mais purificação. ESMS [M+H]+: 305,2. 173

Intermediário 11 4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-5-fluoro-lfl-pirrolo[2,3-b]piridina:

Uma mistura de l-acetil-5-f luoro-4-iodo-lfí-pirrolo [2,3-bjpiridina (0,822 mmol), l-etil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole (1,15 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,041 mmol), bicarbonato de sódio (2,47 mmol), água (2 mL) e N,N-dimetilformamida (6 mL) foi aquecida até 100 °C num tubo selado durante 16 h. A mistura reaccional foi desactivada com água (5 mL) e extraida com acetato de etilo (3 x 10 mL). Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (50% de acetato de etilo/hexanos) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (80%). ESMS [M+H]+: 352,2.

Intermediário 12 4- [ l-etil-4 - (5-f luoro-lil-pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il) -1H-pirazol-3-il]anilina: A uma suspensão de 4-[ l-etil-3-(4-nitrof enil)-lfí-pirazol-4-il]-5-fluoro-l-ff-pirrolo[2,3-b]piridina (0,655 mmol) em etanol (3,5 mL) foi adicionado estanho (0) em pó (3,28 mmol) e ácido clorídrico aquoso 6 N (3,5 mL) e a mistura foi aquecida até 70 °C durante 1 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi diluído com acetato de etilo (10 mL) e lavado com hidróxido de sódio 1 N (5 mL) . A camada aquosa foi 174 extraída com acetato de etilo (3 x 10 mL) e os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados através de uma almofada de celite e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo, o qual foi utilizado sem mais purificação. ESMS [M+H]+: 322.

Intermediário 13 4-cloro-5-metil-1-[tris(1-metiletil)silil]-lH-pirrolo[2,3-b] piridina: A uma solução fria -78 °C de 4-cloro-l-[tris(l-metiletil)silil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (3,24 mmol, preparada como descrito em Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2317-2319), em tetra-hidrof urano seco (22 mL) foi adicionado, gota a gota, sec-BuLi 1,4 M em hexanos (7,12 mmol) ao longo de ~5 min. Após 30 min foi adicionado iodeto de metilo (10,5 mmol). Após 45 min, a mistura reaccional foi desactivada com cloreto de amónio aquoso saturado (25 mL) e diluída com acetato de etilo (25 mL) . Os extractos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados, concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (100% hexanos) para dar o produto em epígrafe como um sólido branco (86%). ESMS [M+H]+: 323,2.

Intermediário 14 l-acetil-4-iodo-5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 10 utilizando 4-cloro-5-metil-l-[tris(1-metiletil)silil]-lH- 175 pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+ : 301,2.

Intermediário 15 4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-5-metil-lff-pirrolo[2,3-£>]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 11 utilizando l-acetil-4-iodo-5-metil-lH-pirrolo [2,3-£>] piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 348,2.

Intermediário 16 4-[l-etil-4 - (5-met il-lH-pirrolo [ 2,3 — io ] piridin-4-il) -1H-pirazol-3-il]anilina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 12 com 4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-5-metil-1H-pirrolo [2,3-íd]piridina (0,559 mmol) deu o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 318.

Intermediário 17 4-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3,6-di-hidro-l(2H) -piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo.

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 com 4-bromo-2-iodo-l- (f enilsulf onil) -lH-pirrolo [2,3-jb] piridina e 176 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo deu o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 518,2.

Intermediário 18 4-[4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3,6-di-hidrΟΙ (2H) -piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 11 com 4- [ 4-promo-l- (f enilsulf onil) -lH-pirrolo [2,3 —jb] piridin-2-il ] -3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato e l-etil-3-(4- nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazole deu o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 655,4.

Intermediário 19 4-[4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-d]piridin-2-il]-3,6-di-hidrΟΙ (2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo:

Uma solução de 4-[ 4-[ 1-et il-3-( 4-nitrof enil)-lfí-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3,6-di-hidro-l (2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,46 mmol) em acetato de etilo (5 mL) foi purgada com azoto e foi adicionado hidróxido de paládio(II)/Carbono (30 mg de 20% em peso de paládio). A reacção foi purgada com hidrogénio gasoso e deixada agitar vigorosamente sob 1 atm de hidrogénio. Após 16 h, a reacção foi purgada com azoto e filtrada através de uma 177 almofada de Celite (lavando com acetato de etilo) . 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como uma espuma amarela, a qual foi utilizada sem mais purificação. ESMS [M+H]+: 625,6.

Intermediário 20 4-[4-[l-etil-3-(4-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-lH-pirazol-4-il]-l-(fenilsulfonil) -lH-pirrolo [2,3-b]piridin-2-il]-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo.

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4—[4—[3— ( 4-aminofenil) -1-etil-lff-pirazol-4-il ] -1- (feni 1 sulfonil) -1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3,6-di-hidro-l(2H)- piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 744,4.

Intermediário 21 4-{4 - [l-etil-3-(4—{[(fenilamino)carbonil]amino}feni1)-1H-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-3,6-di-hidro-l(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo: A uma solução de 4-[ 4-[l-etil-3-(4- {[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lfí-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3,6-di-hidro-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,38 mmol) em metanol (3,8 mL) foi adicionado hidróxido de sódio 6 N (1,14 mmol). A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 5 h, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada 178 sob pressão reduzida. 0 resíduo sólido foi suspenso em água, agitado vigorosamente e recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe como um sólido laranja, o qual foi utilizado sem mais purificação (95%). Alternativamente, o resíduo sólido foi purificado por HPLC de fase inversa Gilson para proporcionar o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 604,4.

Intermediário 22 4-bromo-l-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazole:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 3 com 4-bromo-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazole e cloreto de p-metoxibenzilo proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 388,2.

Intermediário 23 1-{ [4-(metiloxi)fenil]metil}-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 5 com 4-bromo-l-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 435,4. 179

Intermediário 24 4- [ 1-{ [4-(metiloxi)fenil]metil}-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 6 com 4-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina e 1-{[4-(metiloxi)fenil]me-til}-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lA-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+ : 426,2.

Intermediário 25 4 — [ 1—{ [4-(metiloxi)fenil]metil}-4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]anilina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 7 com 4 —[1—{ [ 4-(metiloxi)fenil]metil}-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 396,2.

Intermediário 26 4- [3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina:

Uma solução de 4-[ 1-{ [ 4-(metiloxi)fenil]metil}-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,22 mmol) em ácido trifluoroacético (0,75 mL) foi aquecida a 74 °C durante 1,5 h. A mistura reaccional foi diluída com água 180 (4 mL) e extraída com (3x5 mL) acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e foram concentradas. A purificação do resíduo por HPLC de fase inversa Gilson proporcionou o produto em epígrafe como um sólido amarelo (64%). ESMS [M+H]+: 306,4.

Intermediário 27 4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-lH-pirazol-3-il]anilina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 12 com 4-[3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-bjpiridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 276,2 .

Intermediário 28 [ 4-bromo-3- (4-nitrofenil) -ΙΗ-pirazol-l-il] acetato_de 1,1-dimetiletilo:

Intermediário 3 com bromoacetato de ESMS [M+H]+: 382,0.

Seguindo o procedimento descrito para o 4-bromo-3- (4-nitrofenil) -lH-pirazole e dimetiletilo forneceu o composto em epígrafe. 181

Intermediário 29 [3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-lH-pirazol-l-il]acetato de 1,1-dimetiletilo:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 5 com [ 4-bromo-3- (4-nitrofenil) -lfí-pirazol-l-il ] acetato de 1,1-dimetiletilo produziu o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 430,2.

Intermediário 30 ácido [3-(4-nitrofenil)-4-( lif-pirrolo [2,3 -£>] piridin-4-il) - lff-pirazol-l-il] acético:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 6 com [3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lfí-pirazol-l-il] acetato de 1, 1-dimetiletilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 364.

Intermediário 31 ácido_[ 3 - (4 - { [ (feni lamino) carbonil ] amino }fenil)-4-(lff- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) - lff-pirazol-l-il ] acético :

Uma mistura heterogénea de ácido [3-(4-nitrof enil)-4-(lií-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il]acético (31,0 mmol), estanho elementar em pó (5,30 mmol), ácido clorídrico aquoso 6,0N (5,3 mL) e etanol absoluto (5,3 mL) foi agitada a 70 °C durante 1 h. A solução foi filtrada através de Celite e 182 concentrada in vacuo. A anilina resultante foi dissolvida em piridina anidra (10 mL) e foi adicionado, gota a gota, isocianato de fenilo (11,17 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Após concentração in vacuo, a purificação por HPLC de fase inversa Gilson proporcionou o composto em epígrafe como um sólido branco (93%). ESMS [M+H]+: 453,2.

Intermediário 32 l-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina:

Num tubo selado foi combinado 4-bromo-l-(fenilsulfonil)-ÍH-pirrolo[2,3-b]piridina (11,48 mmol; documento W003/000690A1), acetato de potássio (34,43 mmol), bis(pinacolato)diboro (13,77 mmol), complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) com diclorometano (0,46 mmol) seguido de 1,4-dioxano anidro (115 mL). A mistura reaccional foi agitada a 100 °C durante 45 minutos, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. Após diluição com acetato de etilo (50 mL) e filtração através de uma almofada de Celite, o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (Analogix, 20-50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o produto em epígrafe como um sólido branco (92%). ESMS [M+H]+: 384,0. 183

Intermediário 33 N- [ 4- ( 4-bromo-lff-pirazol-3-il) fenil ] -Ν' - fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 31 utilizando 4-bromo-3-( 4-nitrof enil)-lil-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 357,0.

Intermediário 34 N-{4-[4-bromo-l-(tetra-hidro-2-furanilmetil)-lH-pirazol-3-il] fenil}-iV'-fenilureia: A uma solução de N- [ 4-(4-bromo-lfí-pirazol-3-il) fenil] -Ν' -fenilureia (0,28 mmol) em N,N- dimetilformamida anidra (6 mL) arrefecida até 0 °C foi adicionado, gota a gota, terc-butóxido de potássio 1,0M em tetra-hidrofurano (1,12 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante mais 15 minutos no frio, antes da adição, gota a gota, de brometo de tetra-hidrofurilo (0,28 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, seguida de desactivação com cloreto de amónio aquoso saturado (1 mL) . A mistura reaccional foi diluída com água (3 mL) e extraída com acetato de etilo (3x5 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo. A HPLC de fase inversa Gilson proporcionou o composto em epígrafe (53%). ESMS [M+H]+: 441,4. 184

Intermediário 35 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 32 com 4-bromo-l.ff-pirrolo [ 2,3-£>] piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS: [M- (CH3) 2CC (CH3) 2+2H] +: 302,2; RMN de H (400 MHz, de- DMSO) δ 11,63 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 1,32 (s, 12H).

Intermediário 36 N-{4-[4-bromo-l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-Ν' -fenilureia;

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 34 com éster 2,2,2-trifluoroetílico do ácido trifluorometanossulfónico proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+ : 439,2.

Intermediário 37 N-{4-[4-bromo-l-(2—{ [ (1,1 — dimetiletil) (dimetil)silil]oxi}etil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-Ν’ - fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 34 com (2-bromoetoxi)-t-butildimetilsilano proporcionou o produto em epígrafe. ESMS[M+H]+: 515,4. 185

Intermediário 38 N-[4-(4-bromo-l-etil-lH-pirazol-5-il)fenil]-Ν'-fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 31 com 4-bromo-l-etil-5-(4-nitrof enil)-lfí-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 385,3, 387,2.

Intermediário 39 1-(1,1-dimetiletil)-5-(4-nitrofenil)-ΙΗ-pirazole:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 1 com cloridrato de t-butil-hidrazina proporcionou o composto em epígrafe como o isómero principal (80%). ESMS (M - C(CH3)3 +2H) : 190,0; RMN de H ( 400 MHz, d6-DMSO) δ 8,32 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 7,48(d, 1H), 6,25 (d, 1H), 1,42 (s, 9H).

Intermediário 40 1-(1,1-dimetiletil)-3-(4-nitrofenil)-lff-pirazole

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 1 com cloridrato de t-butil-hidrazina proporcionou o composto em epígrafe como o isómero secundário. ESMS (M-C(CH3) 3 + 2H) : 190,0; RMN de H (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,20 (d, 2H) , 7,86 (d, 2H) , 7, 7 (d, 1H), 6,55(d, 1H), 1,25 (s, 9H). 186

Intermediário 41 4-bromo-l- (1, 1-dimetiletil) - (4-nitrofenil) -lff-pirazole :

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 2 com 1-(1, 1-dimet ilet il)-5-( 4-nitrofenil)-llí-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M-C (CH3) 3 + 2H] : +: 268, 0, 270, 0; RMN de H (400 MHz, de-DMSO) δ 8,35 (d, 2H) , 8,2 (s, 1H) , 8,15 (d, 2H) , 1, 4 (s, 9H) .

Intermediário 42 N- {4-[4-bromo-l-(1,1-dimetiletil)-lff-pirazol-3-il ]fenil}-Ν' -fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 31 com 4-bromo-3-(4-nitrofenil)-ΙΗ-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 415,4.

Intermediário 43 4-bromo-l - (1, 1-dimet ilet il) - 5-(4-nitrofenil) -lH-pirazole :

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 2 com 1-(1,1-dimetiletil)-5-(4-nitrofenil)-ΙΗ-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M-C(CH3) 3 + 2H] : +: 268, 0,270, 0, RMN de H (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,38 (d, 2H) , 7,7 (m, 3H) , 1,4 (s, 9H) . 187

Intermediário 44 1-(1,1-dimetiletil)-5-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-ΙΗ-pirazole:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 5 com 4-bromo-l-(1,1-dimetiletil)-5-(4-nitrofenil)-lH-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS[M-C(CH3)3+H]+: 315,2. RMN de H (400 MHz, d5-DMSO) δ 8,28(d, 2H) , 7,65 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,05 (s, 12H).

Intermediário 45 4- [1- (1,1-dimetiletil) -5- (4-nitrofenil) -lif-pirazol-4-il] -lfl-pirrolo [2,3 —lo] piridina :

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 6 com 1-(1,1-dimetiletil)-5-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole em vez de l-etil-3-(4- nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrameti1-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 362,2.

Intermediário 46 4-bromo-3-(4-nitrofenil)-1-(2-propen-l-il)-lH-pirazole:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 3 utilizando brometo de alilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H] +: 308,2. 188

Intermediário 47 3-(4-nitrofenil)-1-(2-propen-l-il) 4 (4,4,5,5 tetrametil 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lff-pirazole:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 5 com 4-bromo-3- (4-nitrofenil) -1- (2-propen-l-il) -lff-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H] : 356,2.

Intermediário 48 4-[3-(4-nitrofenil)-1-(2-propen-l-il)-lH-pirazol-4-il]-lfl-pirrolo[2,3-d]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 6 com 3-(4-nitrofenil)-1-(2-propen-l-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-Ιϋ-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 346,2.

Intermediário 49 4-[3-(4-nitrofenil)-1-(2-propen-l-il)-ltf-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lfí-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 6 utilizando 4-bromo-3-(4-nitrofenil)-1-(2-propen-l-il)-1H- pirazole e (l-fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 486,2. 189

Intermediário 50 3-{3-(4-nitrofenil)-4-[1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-l-il}-1-propanol: A uma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano 0,5 M em tetra-hidrofurano (6,16 mL) arrefecida até 0 °C foi adicionada uma solução de 4-[3-(4-nitrofenil)-l-(2-propen-l-il)-lH-pirazol-4-il ]-1-(f enilsulf onil)-lH-pirrolo [ 2,3-jb] piridina (2,06 mmol) em tetra-hidrofurano (14 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte durante 4,5 h e, em seguida, re-arrefecida até 0 °C, seguida de desactivação com água (1,7 mL). Após 15 minutos de agitação a 0 °C, foi adicionado, gota a gota, hidróxido de sódio aguoso 6 N (1,24 mL) seguido de peróxido de hidrogénio aquoso a 30% (0,865 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 1,5 h a 0 °C, neutralizada com ácido clorídrico aquoso 6 N e concentrada in vacuo. Foi adicionada água (10 mL) ao resíduo e a solução extraída com acetato de etilo (3 x 15 mL) , as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe (84%). ESMS [M+H]+: 504, 2.

Intermediário 51 3 -[3 -(4-nitrofenil)- 4- (lff-pirrolo [2,3-£>]piridin-4-il) -1H-pirazol-l-il]-1-propanol:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 21 com 3 —{3 —(4-nitrofenil)-4-[1—(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3 — 190 b]piridin-4-il] -ΙΗ-pirazol-l-il} -1-propanol composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 364,2. proporcionou o

Intermediário 53 4-(3-bromo-2-tienil)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-jb]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 6 com 1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -ΙΗ-pirrolo [2,3-b]piridina e 2,5-dibromotiofeno deu o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 434,2 .

Intermediário 54 {4 - [2-(lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil]fenil}carbamato de 1,1-dimetiletilo: A uma solução de 4-(3-bromo-2-tienil)-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (5,3 mmol) em 40 mL de 1,2-dimetoxietano foi adicionado ácido 4-(N-Boc-amino)fenilborónico (13,8 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), (0,17 mmol), água (16 mL) e hidróxido de bário (21,2 mmol). A reacção foi aquecida a 80 °C durante 36 h. O 1,2-dimetoxietano foi evaporado e o resíduo retomado em acetato de etilo e lavado com água (50 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (0-50% de acetato de etilo/hexanos) para dar o composto em epígrafe (40%). ESMS [M+H]+: 392,2. 191

Intermediário 55 4- [2-(ΙΗ-pirrolo[ 2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil]anilina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 21 e, em seguida, o Exemplo 11 com 1,1-dimetiletil {4-[2-(lH- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-tienil]fenil} proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 292,2.

Intermediário 56 2-metil-4-(4-nitrofenil)-l,3-tiazole:

Uma solução de 3-bromo-(4-nitrofenil)-etanona (2,5 mmol) e tioacetamida (3 mmol) em N,N-dimetilf ormamida (20 mL) foi aquecida a 65 °C durante 8 h. Foi adicionado acetato de etilo (40 mL) e a solução foi lavada com água (3 x 20mL). O produto foi purificado por cristalização a partir de éter para dar o produto em epígrafe (80%). ESMS [M+H]+: 221,2.

Intermediário 57 5-bromo-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1,3-tiazole;

Foi adicionado, gota a gota, bromo (6 mmol) a uma solução 2-metil-4-(4-nitrofenil)-1,3-tiazole (5 mmol) em clorofórmio (20 mL) e a solução submetida a refluxo durante 4 h. O solvente £0-j_ evaporado e o produto purificado por cristalização de éter para proporcionar o composto em epígrafe (60%). ESMS [M+H]+: 300,2 . 192

Intermediário 58 4-[2-meti1-4-(4-nitrofenil)-1,3-tiazol-5-il]-1-[(4-metilfenil) sulfonil] -lff-pirrolo [2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 6 com 5-bromo-2-meti1-4-(4-nitrofenil)-1,3-tiazole e [(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 491,2.

Intermediário 59 4-(2-meti1-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3— £»]piridin-4-il}-l,3-tiazol-4-il)anilina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 7 com 4-[2-meti1-4-(4-nitrofenil)-1,3-tiazol-5-il]-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 461,2.

Intermediário 60 N-[4-(2-meti1-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-lff-pirrolo[2,3— £>]piridina-4-il}-l,3-tiazol-4-il)fenil]-N'-fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-(2-meti1-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3— b]piridina-4-il}-1,3-tiazol-4-il)anilina proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 581,2. 193

Intermediário 61 N-etil-N' -[4-(2-meti1-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il}-l,3-tiazol-4-il)fenil]ureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-(2-meti1-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-jb] piridin-4-il}-1,3-tiazol-4-il) anilina e isocianato de etilo proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 532,2.

Intermediário 62 N, N-dimet il-iV' - [ 4 - (2-meti 1-5 - {1- [ ( 4-metilf enil) sulf onil) -lH-pirrolo [2,3 —lo] piridin-4-il} -1,3-tiazol-4-il) f enil] ureia:

Seguindo o procedimento no Exemplo 5a com 4-(2-metil-5-{1-[ ( 4-metilf enil) sulf onil ] -lií-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il} -1,3-tiazol-4-il)anilina e dimetilamina 2 M em tetra-hidrofurano proporcionou o composto em epígrafe . ESMS [M+H]+: 532,2.

Intermediário 63 5-bromo-2-meti1-4-(4-nitrofenil)-l, 3-oxazole:

Seguindo os procedimentos descritos na literatura: Synthetic Communications 2003, 33(9), 1611-14; J. Org. Chem. 1977, 42(8), 1476; Synlett 2001, 10, 1563; Organic Letters 2003, 5(16), 2911-14 com 4-nitrofenilacetofenona (comercialmente disponível) proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 284. 194

Intermediário 64 4-[2-meti1-4-(4-nitrofenil)-l,3-oxazol-5-il]-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-lfl-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 6 com 5-bromo-2-meti1-4-(4-nitrofenil)-l, 3-oxazole e [(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-Ιϋ-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe . ESMS [M+H]+: 476,2.

Intermediário 65 4- (2-meti 1-5-{1- [ ( 4-metilf enil) sulfonil] -1-ff-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il}-l,3-oxazol-4-il)anilina;

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 7 com 4-[2-meti1-4-(4-nitrofenil)-1,3-oxazol-5-il]-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 445,2.

Intermediário 66 N— [4-(2-meti1-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3 — b]piridin-4-il}-l,3-oxazol-4-il)fenil]-Ν'-fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 31 com 4-(2-meti1-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il)anilina proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 564,0. 195

Intermediário 67 N-et il-iV' - [ 4 - (2-meti 1-5 - {1- [ ( 4-met ilf enil) sulfonil] -1H-pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il} -1,3-oxazol-4-il) f enil ] ureia .

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 31 com 4-(2-meti1-5-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il)anilina e isocianato de etilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 516,2.

Intermediário 68 N, iV-dimet il-iV' - [ 4 - (2-meti 1-5 - {1- [ (4-met ilf enil) sulf onil ] -lff-pirrolo [2,3-d]piridin-4-il}-l, 3-oxazol-4-il) f enil ] ureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 31 com 4- (2-meti 1-5 - {1- [ ( 4-met ilf enil) sulfonil ] -llí-pirrolo [2,3 — b]piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il)anilina e cloreto de dimetilcarbamoílo proporcionou o produto em epígrafe. ESMS[M+H]+ : 516,2.

Intermediário 69 7-óxido de 4-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina: A uma solução de 4-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (25 mmol) em éter dietílico (400 mL) sob azoto à temperatura ambiente foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (40 mmol). A reacção foi agitada durante 2,5 h. O precipitado resultante foi 196 filtrado e lavado com éter frio (50 mL) para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (87%). ESMS[M+H]+: 213,2.

Intermediário 70 4-bromo-6-cloro-ΙΗ-pirrolo[2,3-£>]piridina: A uma suspensão do 7-óxido de 4-bromo-lfí-pirrolo [ 2,3-blpiridina (27 mmol) em N, iV-dimetilformamida (57 mL) a 50 °C foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (67,5 mmol) sob azoto. Após conclusão da adição, a reacção foi agitada a 75 °C durante 1 hora. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e desactivada com água (60 mL) . Em seguida, foi arrefecida até 5 °C e foi adicionada solução de hidróxido de sódio 6 N para aumentar o pH até 7. 0 banho de gelo foi retirado e a suspensão espessa resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O precipitado foi filtrado, lavado com água (50 mL) e seco sob alto vácuo para dar o produto em epígrafe como um sólido branco (89%). ESMS [M+H]+: 231,0.

Intermediário 71 6-cloro-4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 6 com 4-bromo-6-cloro-li7-pirrolo [2,3-b] piridina e l-etil-3-(4- nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 368,2. 197

Intermediário 72 {4 - [4 - (6-cloro-lfJ-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) -1-etil-lff-pirazol-3-il]fenil}amina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 7 com 6-cloro-4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il ] -1H-pirrolo [2,3—Jb] piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 338,4.

Intermediário 73 [4-(4-bromo-l-etil-lH-pirazol-3-il)fenil]amina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 7 utilizando 4-bromo-l-etil-3- (4-nitrofenil) -lií-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 266,0.

Intermediário 74 [ (4 -{ 4- [l-etil-3- (4-nitrofenil) -lff-pirazol-4-il] -177-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}fenil)metil]dimetilamina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 6 utilizando 6-cloro-4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-líí-pirrolo [ 2,3—Jb] piridina e éster pinacolílico do ácido N,iV-dimetilaminometilfenil-4-borónico proporcionou o composto em epígrafe como um sólido amarelo (37%). ESMS [M+H]+: 467,2. 198

Intermediário 75 [ ( 4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il ] -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-6-il} fenil) metil] dimetilamina :

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 12 com [(4-{4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}fenil)metil]dimetilamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 437,4.

Intermediário 76 ácido_4-[l-etil-3-(4-nitrofenil) -lff-pirazol-4-il] -1H- pirrolo[2,3-d]piridina-2-carboxílico:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 6 com ácido etil 4-bromo-lfí-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carboxí lico e l-etil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-Ιϋ-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 378,2.

Intermediário 77 4-[l-etil-3-(4-nitrofenil) -lH-pirazol-4-il ] — AI— [ 2 — ( 4 — morfolinil)etil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 15a utilizando ácido 4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico e 4-(2-aminoetil)-morfolina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 490,4. 199

Intermediário 78 4- [ 3 - ( 4-aminofenil) -1-et il-lH-pirazol-4-il ] -iV- [ 2 - ( 4-morfolinil)etil] -lil-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carboxamida :

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 12 com 4-[1-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-N-[2 —(4— morfolinil) etil] -lfí-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 460,4.

Intermediário 79 4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-N-[2-(4-metil- 1- piperazinil) etil-lff-pirrolo [2,3-d] piridina-2-carboxamida:

Uma solução de ácido 4-[ l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il ]-lfí-pirrolo [ 2,3 — Jb ] piridina-2-carboxí lico (0,331 mmol), 2- (4-metil-piperazin-l-il)-etilamina (0,993 mmol) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν' -etilcarbodiimida (0,397 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) sob azoto foi agitada durante 17 h à temperatura ambiente. A reacção foi concentrada in vacuo e a purificação por HPLC de fase inversa Gilson proporcionou o composto em epígrafe como um sólido (20%). ESMS [M+H]+: 503,4. 200

Intermediário 80 4-[3-(4-aminofenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-N-[2-(4-metil-1-piperazinil)etil]-lfl-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 12 com 4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il ]-N-[2-(4-metil-l-piperazinil) etil] -lfí-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 473,4.

Intermediário 81 4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-N-[2-(metiltio)etil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 79 com 2-(metiltio)etilamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+ : 451,2.

Intermediário 82 4-[3-(4-aminofenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-N-[2-(metiltio) etil ] -lH-pirrolo [ 2,3-£>] piridina-2-carboxamida:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 12 com 4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-N-[2- (metiltio)etil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 421,2. 201

Intermediário 83 4-bromo-l- (fenilsulfonil) -lA-pirrolo [2,3 — Jb ] piridina-2-carbaldeído:

Foi adicionado), gota a gota, n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 3,56 mmol a uma solução de diisopropilamina (3,56 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (5 mL) a -78 °C sob azoto. A reacção foi agitada durante 30 minutos a -78 °C e, em seguida, foi adicionada, gota a gota, através de seringa, uma solução de 4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo [ 2,3-i>] piridina (2,97 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (1 mL) . A reacção resultante foi agitada a -78 °C durante 2 h e, em seguida, foi adicionada, gota a gota, através de seringa, uma solução de N,N-dimetilformamida (11,88 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) . A reacção foi agitada a -78 °C durante 2 h e, em seguida, desactivada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL). A mistura foi extraída com acetato de etilo (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia sobre sílica gel (Analogix IF280, 70-100% de CH2Cl2/hexanos) proporcionou o composto em epígrafe como um sólido branco (66%). ESMS [M+H]+: 365,0.

Intermediário 84 l-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) -lff-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carbaldeído :

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 com 4-bromo-l - (fenilsulfonil) -lfí-pirrolo [2,3-b] piridina-2- 202 carbaldeído proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 330,2.

Intermediário 85 N- (4 - { 4 - [ 2-f ormil-1- (fenilsulfonil) -1-H-pirrolo [2,3-jb]piridin-4-il] -1-etil-lff-pirazol-3-il} f enil) -Ν' -f enilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 100 com N- [ 4- ( 4-bromo-1-et il-lil-pirazol-3-il) f enil ] -N-f enilureia e l-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldeído proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 591,4.

Intermediário 86 N- (4-{l-etil-4-[2-({[2-(4-morfolinil)etil]amino}metil)-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lff-pirazol-3-il}fenil) Ν' -fenilureia:

Uma solução de N-(4-{4-[2-formil-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il ] -l-etil-lfí-pirazol-3-il} f enil) -Ν' -fenilureia (0,1 mmol), 4-(2-aminoetil)-morfolina (0,2 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,2 mmol) em diclorometano (1 mL) e ácido acético (0,25 mL) sob azoto foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reacção foi desactivada com solução de hidróxido de sódio 1 N (5 mL) e extraída com acetato de etilo (3x5 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (5 mL) , secas sobre sulfato de magnésio e concentradas 203 in vacuo para dar o composto em epígrafe como o produto em bruto. ESMS [M+H]+: 705,6.

Intermediário 87 iV-(4-{4-[2-({ [2 - (dimeti lamino) et il ] amino }met il) -1-(f enilsulf onil) -lH-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il ] -1-etil-lff-pirazol-3-il}fenil)-iV'-fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 86 com (2-aminoetil)dimetilamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 663,4.

Intermediário 88 N- { [ 4-bromo-l- (f enilsulf onil) -lH-pirrolo [2,3 —jb] piridin-2-il]metil}-2-(metilsulfonil)etanamina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 86 utilizando cloridrato de 2-aminoetilmetilsulfona e a purificação por cromatografia sobre sílica gel (Analogix IF280, 25-80% de acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto em epígrafe como um sólido (34%). ESMS [M+H]+: 472,2. 204

Intermediário 89 iV-(4-{l-etil-4-[2-({ [2-(metilsulfonil)etil] amino }met il) -1-(fenilsulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-Ν' -fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 com N-{ [4-bromo-l-(fenilsulfonil)-1/í-pirrolo [2,3-jb]piridin-2-il]metil}-2-(metilsulfonil)etanamina. Utilizando este produto em bruto e seguindo o procedimento descrito no Intermediário 100 proporcionou o composto em epigrafe. ESMS [M+H]+: 698,4.

Intermediário 90 { [4-bromo-l- (f enilsulf onil) -llf-pirrolo [2,3-£>] piridin-2-il] metil}dimetilamina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 86 utilizando dimetilamina (solução 2 M em tetra-hidrofurano) e a purificação por cromatografia sobre sílica gel (Analogix IF280, 0-10% de metanol/diclorometano com 10% de hidróxido de amónio) proporcionou o produto em epígrafe como um sólido (46%). ESMS [M+H]+: 394, 0. 205

Intermediário 91 N- (4-{4-[2-[(dimetilamino)metil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridin-4-il] -1-et il-lH-pirazol-3-il} f enil) -Ν' -fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 com { [ 4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lfí-pirrolo [2,3-b] piridin-2-il] metil}dimetilamina. Utilizando este produto em bruto e seguindo o procedimento descrito no Intermediário 100 proporcionou o composto em epigrafe. ESMS [M+H]+: 620,6.

Intermediário 92 2-({[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil}amino)etano1:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 86 utilizando etanolamina proporcionou o produto em epigrafe como um sólido. ESMS [M+H]+: 409,2.

Intermediário 93 N— (4-{l-etil-4-[2-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1-(fenilsulfonil) -ΙΗ-pirrolo [2,3-£»]piridin-4-il] -lH-pirazol-3-il} fenil)-Ν' -fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 com 2 — ( { [4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lfí-pirrolo[2,3-jb]piridin-2-il]metil}amino)etanol. Utilizando este produto em bruto e 206 seguindo o procedimento descrito no Intermediário 100 proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 636,4.

Intermediário 94 N- {[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil}-3-(4-metil-l-piperazinil)-1-propanamina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 86 utilizando 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina e a purificação por cromatografia sobre sílica gel (Analogix IF280, 0-10% de metanol/diclorometano com 10% de hidróxido de amónio) proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 505,4.

Intermediário 95 N-{4-{l-etil-4- [2-({ [3-(4-metil-l-piperazinil) propil]amino}metil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il)fenil)-Ν' -fenilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 com N-{ [ 4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lfí-pirrolo [ 2,3-b] piridin-2-il]metil}-3-(4-metil-l-piperazinil)-1-propanamina. Utilizando este produto em bruto seguindo o procedimento descrito no Intermediário 100 proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 732, 4. 207

Intermediário 99 4-Bromo-2-(3-formilfenil)-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina:

Num tubo de pressão selado foi adicionado 4-bromo-2-iodo-l-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (2,1 mmol; preparação divulgada no documento W003/000690A1) , ácido 3-formilbenzenoborónico (2,1 mmol), N, N-dimetilformamida (15 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,1 mmol). A reacção foi purgada com azoto, tapada e agitada a 100 °C durante 16 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a reacção foi concentrada sob vácuo, retomada em acetato de etilo, lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até à secura sob vácuo. A purificação por cromatografia flash sobre sílica gel (0-4% de acetato de etilo em cloreto de metileno) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (77%). ESMS [M + H]+: 441,2.

Intermediário 100 4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-lfí-pirazol-4-il]-2-(3-formilfenil)-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina:

Num tubo de pressão selado foi adicionado 4-bromo-2-(3-formilfenil)-1-fenilsulfoni1-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,6 mmol), 3-(4-nitrofenil)-l-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-lfí-pirazole (1,7 mmol), N, IV-dimet ilf ormamida (15 mL) , bicarbonato de sódio aquoso saturado (4 mL) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,09 mmol). A reacção foi 208 purgada com azoto, tapada e agitada a 100 °C durante 8 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a reacção foi concentrada sob vácuo, retomada em acetato de etilo, lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até à secura sob vácuo. A purificação por cromatografia flash sobre silica gel (5-10% de acetato de etilo/cloreto de metileno) deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (81 %). ESMS [M + H]+: 578,3.

Intermediário 101 4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[3-(dimetilaminometil)fenil]-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina: A uma solução, mantida sob agitação, de 4- [3- (4-nitrofenil) -l-etil-lfí-pirazol-4-il] -2- (3—formilfenil) -1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (1,3 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionada uma solução de dimetilamina 2 M em tetra-hidrofurano (2,0 mmol) seguida de triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,9 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h e concentrada até à secura sob vácuo. O resíduo foi retomado em acetato de etilo, lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (sulfato de sódio), filtrado e evaporado sob vácuo. A purificação por cromatografia flash sobre sílica gel (0-5% (5% de hidróxido de amónio, metanol)/cloreto de metileno) deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (87%). ESMS [M + H]+: 607,4. 209

Intermediário 102 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[3-(dimetilaminometil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina: A uma solução, mantida sob agitação, de 4-[3-(4-nitrofenil) -l-etil-lfí-pirazol-4-il] —2— [3 — (dimetilaminometil)fenil]-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-bjpiridina (1,1 mmol) em AcOH (20 mL) foi adicionado, em porções, zinco em pó (8,0 mmol) ao longo de 5 minutos. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com ácido acético e concentrada até à secura sob vácuo. O resíduo foi reevaporado várias vezes de metanol/tolueno para remover o excesso de ácido acético, retomado em metanol (35 mL) e tratado com hidróxido de sódio 6 N (1,5 mL). A mistura reaccional foi agitada e aquecida a 70 °C durante 8 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente a reacção foi concentrada sob vácuo, triturada com água fria, filtrada, lavada com água e seca sob vácuo para dar o produto em bruto como um sólido laranja pálido: ESMS [M + H]+: 437,2.

Intermediário 103 4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il ]-2-[3-(N-morfolinilmetil)fenil]-1-fenilsulfoni1-1H-pirrolo[2,3— b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 101 utilizando morfolina e agitação durante o fim-de-semana proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M + H]+: 649,6. 210

Intermediário 104 4-[3-(4-aminofenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[3-(N-morfolinilmetil)fenil]-lff-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando 4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il ]-2-[3-(N- morfolinilmetil)fenil]-1-fenilsulfoni1-1H-pirrolo[2,3-b]piridina deu o composto em epígrafe. ESMS [M + H]+: 479,4.

Intermediário 105 4-bromo-2-(4-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 utilizando ácido 4-acetamidofenilborónico proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M + H]+: 470,2.

Intermediário 106 4-[3-(4-nitrofenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2-(4-acetamidofenil)-1-fenilsulfoni1-1H-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 utilizando 4-bromo-2-(4-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-lH- pirrolo[2,3-b]piridina em vez de 4-bromo-2-(3-formilfenil)-l-fenilsulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-b] piridina deu o composto em epígrafe. ESMS [M + H]+: 607,4. 211

Intermediário 107 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-2-(4-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-lff-pirrolo[2,3-b]piridina:

Uma solução, mantida sob agitação, de 4-[3-(4-nitrofenil)-l-etil-líí-pirazol-4-il ] -2- ( 4-acetamidof enil) -1-f enil sulfonil-lí?-pirrolo[2,3-b]piridina (0,8 mmol) e 20% de hidróxido de paládio(II) sobre carvão (0,1 g) foi hidrogenada com um balão de hidrogénio durante 3 dias à temperatura ambiente. A reacção foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com acetato de etilo e concentrada sob vácuo para dar o produto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (52%). ESMS [M + H]+: 577,4.

Intermediário 108 4- [ 3 - ( 4-N-f enilcarbamilaminof enil) -1-et i 1-17f-pirazol-4-il ] -2-(4-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando 4-[3-(4-aminofenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2-(4- acetamidof enil)-1-f enilsulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-b] piridina deu o composto em epígrafe. ESMS [M + H]+: 696,4. 212

Intermediário 109 4-bromo-2-(3-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 utilizando ácido 3-acetamidofenilborónico proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M + H]+: 470,2.

Intermediário 110 4-[3-(4-nitrofenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2-(3-acetamidofenil)-1-fenilsulfoni1-1ff-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 utilizando 4-bromo-2-(3-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [Μ + H] +: 607, 4.

Intermediário 111 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il ]-2-(3-acetamidofenil)-1-fenilsulfoni1-1H-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 107 utilizando 4- [3 - ( 4-nitrofenil) -l-etil-lií-pirazol-4-il ] -2-(3- acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M + H]+: 577,4. 213

Intermediário 112 4-[3-(4-N-fenilcarbamilaminofenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il] -2-(3-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando 4- [3 - ( 4-aminof enil) -l-etil-lH-pirazol-4-il ] -2-(3-acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o produto em epigrafe. ESMS [M + H]+: 696,4.

Intermediário 113 4-[3-(4-N-etilcarbamilaminofenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2- (3-acetamidofenil) -1-fenilsulfonil-lH-pirrolo [2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48 utilizando 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il ]-2-(3- acetamidofenil)-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina e isocianato de etilo obteve o composto em epigrafe. ESMS (M + H]+: 648,6.

Intermediário 114 4-bromo-2-[4-(dimetilaminometil)fenil]-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 utilizando ácido 4-[(N, IV-dimetilamino)metil]fenilborónico proporcionou o composto em epigrafe. ESMS [M + H]+: 470,0. 214

Intermediário 115 4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-lff-pirazol-4-il]-2-[4-(dimetilaminometil)fenil]-1-fenilsulfonil-lff-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 utilizando 4-bromo-2-[4-(dimetilaminometil)fenil]-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M + H]+: 607,6.

Intermediário 116 4-[3-(4-aminofenil)-l-etil-lfl-pirazol-4-il]-2-[4-(dimetilaminometil)fenil]-lff-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando 4-[3-(4-nitrofenil) -l-etil-lií-pirazol-4-il ] — 2 — [ 4 — (dimetilaminometil)fenil]-1-fenilsulfoni1-1H-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M + H]+: 437, 4 .

Intermediário 117 4-bromo-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1-fenilsulfoni1-1H-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 utilizando 4—[4—(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- 215 il)benzil]morfolina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [Μ + H]+: 512,2 .

Intermediário 118 4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1-fenilsulfoni1-1ff-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 utilizando 4-bromo-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1-f enilsulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-b] piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M + H]+: 649,2.

Intermediário 119 4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando 4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[4-(N- morfolinilmetil)fenil]-1-f enil sulfoni 1-1 ίί-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M + H]+: 479,4. 216

Intermediário 120 4-bromo-2-[2-(etoxicarbonil)-etil-l-eno]-1-fenilsulfonil-lfl-pirrolo[2,3—b]piridina:

Num tubo de pressão selado foi adicionado 4-bromo-2-iodo-l-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (5,4 mmol), acrilato de etilo (7,6 mmol), propionitrilo (25 mL) , diisopropilamina (8,0 mmol) e diacetato de paládio(II) (0,11 mmol). A reacção foi purgada com azoto, tapada e agitada a 100 °C durante 16 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a reacção foi concentrada sob vácuo, retomada em acetato de etilo, lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sulfato de sódio, filtrada e evaporada até à secura sob vácuo. A purificação por cromatografia flash sobre silica gel (0-5% de acetato de etilo/cloreto de metileno) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (22%). ESMS [M + H]+: 435,0.

Intermediário 121 4- [3-(4-nitrofenil)-l-etil-lff-pirazol-4-il]-2-[2-(etoxicarbonil)-etil-l-eno]-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3- b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 utilizando 4-bromo-2-[2-(etoxicarbonil)-etil-l-eno]-1-f enilsulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-b] piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M + H]+: 572,4. 217

Intermediário 122 4-[3-(4-aminofenil)-l-etil-lff-pirazol-4-il] -2-[2-(etoxicarbonil)-1-etil]-lfl-pirrolo[2,3-b]piridina: A uma solução, mantida sob agitação, de 4-[3-(4-nitrofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il ] — 2 —[2 — (etoxicarbonil)-etil-l-eno]-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,77 mmol) em ácido acético (15 mL) foi adicionado zinco em pó (6,1 mmol) . Depois de agitar durante 18 h foi adicionada uma quantidade adicional de zinco em pó (6,1 mmol) e a reacção agitada a 40 °C durante 24 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente a reacção foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com ácido acético e evaporada até à secura sob vácuo. 0 resíduo foi retomado em cloreto de metileno (50 mL) , lavado com carbonato de sódio aquoso 1 N, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sulfato de sódio, filtrado e concentrado até à secura sob vácuo. Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M + H]+: 404,4.

Intermediário 123 4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lff-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3— b]piridina. A uma solução de 4-[4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]benzaldeído (0,52 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada pirrolidina (2,08 mmol) seguida de triacetoxiboro- 218 hidreto de sódio (2,08 mmol). Após 1 h, a mistura reaccional foi desactivada com água (5 mL) e diluída com acetato de etilo (5 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (4 x 10 mL) e os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (5% de metanol/cloreto de metileno com 5% de hidróxido de amónio concentrado) para dar o composto desejado como um sólido dourado (93%). ESMS [M+H]+: 633,4.

Intermediário 124 4-(l-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il} -lil-pirazol-3-il) anilina: A uma solução de 4-[ l-etil-3-( 4-nitrof enil)-lfí-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,487 mmol) em ácido acético glacial (4 mL) foi adicionado zinco em pó (3,41 mmol) . Após 1 h, a reacção foi filtrada e o resíduo de zinco foi lavado com ácido acético. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e submetido a evaporação azeotrópica cinco vezes com metanol/tolueno 1:1 para remover o ácido acético residual. A anilina em bruto foi dissolvida em metanol, tratada com NaOH 6 N (1,46 mmol) e aquecida até 70 °C. Após 5 h, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em água fria e agitado vigorosamente. O precipitado foi recolhido por filtração e seco até peso constante sob alto vácuo para dar o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 463,4. 219

Intermediário 125 4- [ l-etil-3- (4-nitrofenil) -lff-pirazol-4-il ] -2-[1-(4-morfolinilcarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil]-1-(fenilsulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina:

Uma solução de 4-[4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il] -1- (f enilsulf onil) -lH-pirrolo [2,3-jb] piridin-2-il] -3,6-di-hidro-1(2H)-piridinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,38 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) foi tratada com ácido clorídrico 4N em dioxano (1 mL) e agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A reacção foi concentrada in vacuo e evaporada uma vez de cloreto de metileno. O resíduo resultante foi suspenso em piridina (5 mL) e tratado com cloreto de 4-morfolina-carbonilo (3,00 mmol) e agitado 48 h. A reacção foi concentrada e a purificação do resíduo por HPLC de fase inversa Gilson proporcionou o composto em epígrafe (55%). ESMS [M+H]+: 668,4.

Intermediário 126 AU-[4-(4-bromo-l-etil-lH-pirazol-3-il)fenil]-N, N-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 4-(4-bromo-l-etil-lH-pirazol-3-il)anilina e dimetilamina 2 M em tetra-hidrofurano proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 337,2. 220

Intermediário 127 N- { 4- [ 4-bromo-1- (f enilsulf onil) -lfí-pirrolo [ 2,3-b] piridin-2-il]fenil}metanossulfonamida:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 com ácido (4-metilsulfonilaminofenil)borónico proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 506,2.

Intermediário 128 N-{ 3 - [ 4-bromo-l- (fenilsulfonil) -lff-pirrolo [ 2,3-b] piridin-2-il]fenil}metanossulfonamida:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 com N-[ 3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) -fenil]metanossulfonamida proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+ : 506,2.

Intermediário 129 4-bromo-2-[3-(4-morfolinil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 com ácido 3-(morfolino)fenilborónico proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 498,4. 221

Intermediário 130 4-bromo-2-[4-(4-morfolinil)fenil]-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-d]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 com ácido 4-(morfolino)fenilborónico proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 498,4.

Intermediário 131 {3-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]feniljdimetilamina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 com ácido 3-(dimetilamino)fenilborónico proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 456,2.

Intermediário 132 {4-[4-bromo-l-(fenilsulfonil-lff-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]feniljdimetilamina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 com ácido 4-(dimetilamino)fenilborónico proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 456,2. 222

Intermediário 133 4-bromo-2-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-l-(fenilsulfonil)-lií-pirrolo [2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 com 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- piridinil]morfolina proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 499,2.

Intermediário 134 iV-{4-[4-[3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-1-etil-lff-pirazol-4-il]-l-(fenilsulfonil)-lfl-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil}metanossulfonamida:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 com N-{4-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il]feniljmetanossulfonamida. Utilizando este produto em bruto e seguindo o procedimento descrito no Intermediário 100 com Ν' -[ 4 - (4-bromo-l-etil-lH-pirazol-3-il) f enil ] -N, iV-dimetilureia proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 684,6. 223

Intermediário 135 N- {3-[4-(3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-1-etil-llf-pirazol-4-il ] - l-(fenilsulfonil) -lff-pirrolo [2,3-b] piridin-2-il]fenil}metanossulfonamida:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 com N-{ 3 - [ 4-bromo-l- (f enil sul fonil) -ΙΗ-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-2- il]fenil}metanossulfonamida. Utilizando este produto em bruto e seguindo o procedimento descrito no Intermediário 100 utilizando N- [ 4 - (4-bromo-l-etil-lií-pirazol-3-il) f enil ] -N, IV-dimetilureia proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 684,4.

Intermediário 136 iV'-(4-{l-etil-4-[2-[3-( 4-morf olinil) f enil ] -1-(fenilsulfonil)-lfí-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-NfN-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 com 4-bromo-2-[3-(4-morfolinil)fenil]-l-(fenilsulfonil)-lH- pirrolo[2,3-b]piridina. Utilizando este produto em bruto e seguindo o procedimento no Intermediário 100 utilizando Ν' - [4- (4-bromo-l-etil-lfí-pirazol-3-il) f enil ] -N, N-dimet ilureia proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 676,4. 224

Intermediário 137 Ν' - (4-{l-etil-4-[2-(4-(4-morfolinil)fenil]-1-(fenilsulf onil) -lH-pirrolo [2,3—jb]piridin-4-il] -lfl-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 com 4-bromo-2-[4-(4-morfolinil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-1H- pirrolo [2,3-b]piridina. Utilizando este produto em bruto e seguindo o procedimento descrito no Intermediário 100 utilizando Ν' - [4-(4-bromo-l-etil-lH-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia proporcionou o produto em epigrafe. ESMS [M+H]+: 676,4.

Intermediário 138 AI' — (4—{4 — [2 — [3 — (dimeti lamino )fenil]-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il] -1-etil-lH-pirazol-3-il}fenil) -N, N-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 com {3- [4-bromo-l- (fenilsulfonil) -lH-pirrolo [2,3-£>]piridin-2- il]fenilJdimetilamina. Utilizando este produto em bruto e seguindo o procedimento descrito no Intermediário 100 utilizando Ν' - [4-(4-bromo-l-etil-lH-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia proporcionou o produto em epigrafe. ESMS [M+H]+: 634,6. 225

Intermediário 139 jy1 — (4—{ 4 — [2 — [4 — (dimeti lamino )fenil]-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il ] -l-etil-lH-pirazol-3-il} f enil) -N, N-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 com { 4- [ 4-bromo-l- (f enil sul fonil) -lH-pirrolo [ 2,3-b] piridin-2- il]feniljdimetilamina. Utilizando este produto em bruto e seguindo o procedimento descrito no Intermediário 100 utilizando Ν' -[4-(4-bromo-l-etil-lH-pirazol-3-il)fenil]-N, IV-dimetilureia proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 634,6.

Intermediário 140 iV'-(4-{l-etil-4-[2-[6-( 4-morf olinil) -3-piridinil ] -1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il} fenil) -N, iV-dimetilureia :

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 com 4-bromo-2-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-1-(fenilsulfonil)- lH-pirrolo[2,3-b]piridina. Utilizando este produto em bruto e seguindo o procedimento descrito no Intermediário 100 utilizando Ν' - [ 4- ( 4-bromo-l-et il-lH-pirazol-3-il) fenil ] -N, IV-dimet ilureia proporcionou o produto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 677,4. 226

Intermediário 141 3-(4-nitrofenil)-l-(2-hidroxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1fl-pirazole:

Num tubo de pressão selado foi adicionado 3-(4-nitrofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-bromo-lH-pirazole (11,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (13,8 mmol), acetato de potássio (35,6 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,5 mmol) e dioxano (60 mL). A reacção foi purgada com azoto, tapada, agitada e aquecida a 100 °C durante 8 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a reacção foi evaporada até à secura sob vácuo, retomada em acetato de etilo, filtrada para remover insolúveis e concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia flash sobre sílica gel (75% de acetato de etilo, n-hexano) deu o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (45%). ESMS [M+H]+: 359,2.

Intermediário 142 4-[3-(4-nitrofenil)-1-(2-hidroxietil)-lH-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1-fenilsulfonil-lff-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento para o Intermediário 100 utilizando 4-bromo-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina e 3-(4-nitrofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 665,2. 227

Intermediário 143 4-[3-(4-aminofenil)-l-(2-hidroxietil)-lH-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando 4-[3-(4-nitrofenil)-1-(2-hidroxietil)-lH-pirazol-4- il]-2-[4-(N-morfolinilmetil)fenil]-l-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 495, 4.

Intermediário 144 4-[3-(4-nitrofenil) -1-et il-lfí-pirazol-4-il ] -2-[3-(N-pirrolidinilmetil) fenil] -1-fenilsulfonil-lfl-pirrolo [2,3-b]piridina

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 101 utilizando pirrolidina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 633,6.

Intermediário 145 4-[3-(4-aminofenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[3-(N-pirrolidinilmetil)fenil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando 4- [3- (4-nitrof enil) -l-etil-lií-pirazol-4-il] -2- [3- (N- pirrolidinilmetil)fenil]-1-fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b] forneceu o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 463,4. 228

Intermediário 146 N, N-dimetil-1-{4-[l-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -lff-pirrolo [2,3-b]piridin-2-il]fenil}metanamina:

Seguindo o descrito para o Intermediário 32 utilizando ({4-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-d]piridin-2-il]feniljmetil)dimetilamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H] +: 518,4; [M- (CH3) 2CC (CH3) 2 + 3 H] : 436,2.

Intermediário 147 4-bromo-l-meti1-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazole:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 3 utilizando iodeto de metilo proporcionou o composto em epígrafe como um sólido amarelo claro. ESMS [M+H]+: 282,0.

Intermediário 148 [4-(4-bromo-l-metil-lfí-pirazol-3-il)fenil]amina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 7 utilizando 4-bromo-l-meti 1-3- (4-nitrofenil) -líí-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 252,0. 229

Intermediário 149 Ν' -[4-(4-bromo-l-met il-lff-pirazol-3-il)fenil]-N, N-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Exemplo 5a utilizando [ 4-( 4-bromo-l-metil-lií-pirazol-3-il) fenil] amina e dimetilamina 2M em tetra-hidrofurano proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 323,2.

Intermediário 150 4-bromo-l-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-ΙΗ-pirazole:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 3 utilizando iodeto de isopropilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 310.

Intermediário 151 {4-[4-bromo-l-(1-metiletil)-lH-pirazol-3-il ]fenil}amina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 7 utilizando 4-bromo-l - (1-metiletil) -3 -(4-nitrofenil) -lH-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 280,2. 230

Intermediário 152 N'-{4-[4-bromo-l-(1-metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a utilizando { 4 - [ 4-bromo-l - (1-metiletil) -lfí-pirazol-3-il ] f enil} amina e dimetilamina 2 M em tetra-hidrofurano proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 351,2.

Intermediário 153 N, iV-dimetil-1- ( 4 - { 4- [ 1-meti 1-3- (4-nitrofenil) -l-H-pirazol-4-il] -lff-pirrolo [2,3-£>]piridin-2-il}fenil) metanamina:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 100 e no Intermediário 21 utilizando N, N-dimetil-1-{4-[1-fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -lfí-pirrolo [2,3 — b]piridin-2-il]feniljmetanamina e 4-bromo-l-metil-3-(4- nitrofenil)-Ιϋ-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 453,2.

Intermediário 154 [(4—{4— [3— (4-aminofenil) -l-metil-l-H-pirazol-4-il] -1H-pirrolo [2,3-£>]piridin-2-il}fenil)metil]dimetilamina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 7 utilizando N, iV-dimetil-1- ( 4 - { 4- [ 1-meti 1-3- (4-nitrofenil) -1H- 231 pirazol-4-il] -lfí-pirrolo [2,3-£>]piridin-2-il}fenil) metanamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 423,4.

Intermediário 155 N, N-dimetil-1-(4-{4-[1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-lff-pirazol-4-il]-lfí-pirrolo[2,3-£>]piridin-2-il}fenil)metanamina:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 100 e no Intermediário 21 utilizando ÍV, ÍV-dimet il-1-{ 4-[ 1-(f enilsulf onil) -4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -lfí-pirrolo [2,3 — b]piridin-2-il]feniljmetanamina e 4-bromo-l-(1-metiletil)-3-(4-nitrof enil)-lfí-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 481,4.

Intermediário 156 [(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-(1-metiletil)-lff-pirazol-4-il ]-lfí-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]dimetilamina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 7 utilizando N,N-dimetil-1-(4-{4-[1-(1-metiletil)-3-(4- nitrofenil) -lH-pirazol-4-il] - lfí-pirrolo [2,3-jb]piridin-2-il}fenil)metanamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 451,4. 232

Intermediário 157 l-metil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lff-pirazole

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 5 utilizando 4-bromo-l-metil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+]+: 329,4.

Intermediário 158 1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolan-2-il)-lff-pirazole

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 5 utilizando 4-bromo-l-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M]+: 357,2.

Intermediário 159 4-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lfí-indol-2-il]benzaIdeido

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 utilizando ácido (4-formilfenil)borónico proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+]: 441,2. 233

Intermediário 160 4- [4 - [l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il ] -1-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-il]benzaldeído

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 utilizando 1-meti1-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole e 4-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-il]benzaldeído proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+:

Intermediário 161 4- [4 - [1-meti 1-3- (4-nitrofenil) -lff-pirazol-4-il] -1-(fenilsulfonil)-lfí-indol-2-il]benzaldeído

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 utilizando 4-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-il]benzaldeído e 1-meti1-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 564,2.

Intermediário 162 4-[4-[1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-lff-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-il]benzaldeído

Seguindo o procedimento para Intermediário 100 utilizando 4- [4-bromo-l- (fenilsulf onil) -lií-indol-2-il] benzaldeído e 1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrameti1-1,3,2- 234 dioxaborolan-2-il)-ΙΗ-pirazole proporcionou epígrafe. ESMS [M+H]+: 592,4. o composto em

Intermediário 163 2-(etil{[4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-d]piridin-2-il]metil}amino)etano1:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 101 utilizando 4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1- (fenilsulfonil) - lH-pirrolo [ 2,3-b] piridina-2-carbaldeído e 2-(etilamino)etanol proporcionou o composto em epígrafe como um sólido amarelo. ESMS [M + H]+: 651,4.

Intermediário 164 2-[({4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}metil)(etil)amino]etanol:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando 2-(etil{[4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il ] met il} amino) etanol o composto em epígrafe. ESMS [M + H]+: 481,2. 235

Intermediário 165 2 - [4-({4-[4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil) -lfí-pirrolo [ 2,3-b] piridin-2-il] fenil}metil) -1-piperazinil]etano1:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 101 utilizando 4 -[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1- (fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldeído e 2 —(1 — piperazinil)etanol proporcionou o composto em epígrafe. ESMS (Μ + H)+: 692, 4.

Intermediário 166 2-{4-[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]-1-piperazinil}etanol:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 102 com 2-[4-({4-[4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil) - lH-pirrolo [2,3-jb]piridin-2-il] fenil jmetil) -1-piperazinil]etanol proporcionou o composto em epígrafe. ESMS (Μ + H)+: 522,4. 236

Intermediário 167 4-{l-etil-4-[2-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}anilina;

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando 4 - [l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-[4-(4- morfolinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 479,0

Intermediário 168 4 [l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 101 utilizando 3 - [4 - [l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]benzaldeído e pirolidina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 633,0.

Intermediário 169 4-(l-etil-4-{2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)anilina

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando 4 - [l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1- 237 (fenilsulfonil)-2-[3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 463,0

Intermediário 170 4- [ 1- (1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-lff-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-lH-[2,3-b]pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 101 utilizando 4-[4-[1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-l-(fenilsulfonil) -lH-pirrolo [ 2,3-b] piridin-2-il]benzaldeído e pirrolidina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+= 647,6.

Intermediário 171 4-(1-( 1-metiletil)-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)anilina

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 102 utilizando 4-[1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+= 477,3. 238

Intermediário 172 3- bromo-4-metilbenzaldeído A uma solução, mantida sob agitação, de álcool 3-bromo-4-metilbenzílico (4,43 g, 22 mMol) em CHC13 (100 mL) foi adicionado MnC>2 (15 g, 172 mMol) . A reacção foi agitada e submetida a refluxo (banho de óleo a 70 °C) durante 18 h, arrefecida até à t.a., filtrada através de Celite®, lavada com CHCI3 e concentrada até à secura sob vácuo. A purificação por cromatografia flash sobre sílica gel (10% de AcOEt, hexanos) deu o produto em epígrafe (3,0 g, 68%). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 59,98 (s, 1 H) , 7,75 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) , 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,57 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 2,50 (s, 3 H) .

Intermediário 173 4- metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 5 utilizando 3-bromo-4-metilbenzaldeído proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 246,4. 239

Intermediário 174 3- [ 4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-4-metilbenzaldeído

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 99 utilizando 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído e éster de pinacolato de 3-formil-6-metil-fenilboronato proporcionou o composto em epigrafe. ESMS [M+H]+: 455, 0 .

Intermediário 175 3-[4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-4-metilbenzaldeído

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 utilizando 3-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-4-metilbenzaldeído proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 592,4.

Intermediário 176 ( {3-[4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il] -4-metilfenil}metil)dimetilamina

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 101 utilizando 3 - [4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1- 240 (fenilsulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-4- metilbenzaldeído proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 621,6.

Intermediário 177 [(3-{4-[3-(4-aminofenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-4-metilfenil)metil]dimetilamina

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando ({3 - [4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il ] -4- metilfeniljmetil)dimetilamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 451,4.

Intermediário 178 (2-{4-bromo-3-[(ΙΕ,2Z)-l-etilideno-4-nitro-2,4-pentadien-l-il]-lH-pirazol-l-il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 3 utilizando brometo de 2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)etilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 425,2. 241

Intermediário 179 {2- [3- [ (ΙΕ,2Z)-1-etilideno-4-nitro-2,4-pentadien-l-il]-4-(4,4,5,5-tetrameti1-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol-1-il]etil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 5 utilizando (2-{4-bromo-3-[(1E,2 Z)-l-etilideno-4-nitro-2,4-pentadien-l-il]-lH-pirazol-l-il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 472,2.

Intermediário 180 {2—[4—[2—{4—[(dimetilamino)metil]fenl}-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[23-b]piridin-4-il]-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-1-il]etil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 utilizando {2-[3- [ (1E,2Z)-1-etilideno-4-nitro-2,4-pentadien-l-il]-4-(4,4,5,5-tetrameti1-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol-1-il]etiljmetilcarbamato de 1,1-dimetiletilo e ({4-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il]feniljmetil)dimetilamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 736,4. 242

Intermediário 181 (2-{3-(4-aminofenil)-4-[2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-1-il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando {2-[4-[2—{4—[(dimetilamino)metil]fenil}-l- (fenilsulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-l-il]etil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 566,6.

Intermediário 182 4-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-2-fluorobenzaldeído

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 utilizando ácido (3 — fluoro-4-formilfenil)borónico proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 459,2.

Intermediário 183 4- [4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-2-fluorobenzaldeído

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 utilizando 4-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3— 243 b]piridin-2-il]-2-fluorobenzaldeído proporcionou o composto em epígrafe. ESMS[M+H]+: 596,2.

Intermediário 184 4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-[3-fluoro-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 101 utilizando 4-[4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1- (fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3 —b]piridin-2-il]-2- fluorobenzaldeído e pirrolidina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS[M+H]+: 651,4.

Intermediário 185 4-(l-etil-4-{2-[3-fluoro-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]amina

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando 4 - [l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-[3- fluoro-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3 —b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 481,4. 244

Intermediário 186 5-[4-bromo-l-(fenilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-2-fluorobenzaldeído

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 utilizando ácido (4-fluoro-3-formilfenil)borónico proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 459,2.

Intermediário 187 5- [4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il] -1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il] -2- fluorobenzaIdeido

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 utilizando 5-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-2-fluorobenzaldeído proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 596,2.

Intermediário 188 4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-[4-fluoro-3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3— b]piridina

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 101 utilizando 5-[4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il] -2- 245 fluorobenzaldeído proporcionou ESMS [M+H]+: 651,4. o composto em epígrafe.

Intermediário 189 [4-(l-etil-4-{2-[4-fluoro-3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]amina

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando 4- [ l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]— 2 —[4 — fluoro-3-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 481,4.

Intermediário 190 {3-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil}metanol

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 utilizando ácido [ 3-(hidroximetil)fenil]borónico proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 443,2. 246 100Intermediário 191 {3 - [4 - [l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil}metanol

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário utilizando {3 —[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2 b]piridin-2-il]feniljmetanol proporcionou o composto epígrafe. ESMS [M+H]+: 580,4. ,3- em

Intermediário 192 (3-{4-[3-(4-aminofenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metanol

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário utilizando {3 - [4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il] (fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]feniljmetanol proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 410,4. 102 -1-

Intermediário 193 2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanol

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediári utilizando 2-(3-bromofenil)etanol proporcionou o composto epígrafe. ESMS [M+H]+: 249,4. 5 em 247

Intermediário 194 2-{3-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil}etano1

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 utilizando 2—[3—(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanol proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 457,2.

Intermediário 195 2-{3-[4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil}etanol

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 utilizando 2—{3—[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-2-il]fenil}etanol proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 594,4.

Intermediário 196 2—(3—{4—[3—(4-aminofenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)etanol

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando 2-{3-[4-[l-etil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil]etanol proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 424,2. 248

Intermediário 197 {2-[4-[2-[3-(hidroximetil)fenil]-1-(fenilsulfonil) -1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-3-(4-nitrofenil)-lfl-pirazol-1-il]etil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 utilizando {3- [4-promo-l- (fenilsulfonil) -líí-pirrolo [2,3- b]piridin-2-il]fenil[metanol e {2-[3-[(ΙΕ,2Z)-l-etilideno-4-nitro-2,4-pentadien-l-il]-4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol-l-il]etilJmetilcarbamato de 1,1-dimetiletilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 709,2.

Intermediário 198 [2-(3-(4-aminofenil)-4-{2-[3-(hidroximetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-l-il)etil]metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando [2—[4—[2—[3—(hidroximetil)fenil]-l-(fenilsulfonil)- líí-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il ] -3-(4-nitrofenil) -lH-pirazol-1- il]etil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 539,5. 249

Intermediário 199 (2-{3-(4-{ [(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-4-[2 —(3 — formilfenil) -lfl-pirrolo [2,3-£»]piridin-4-il] -lH-pirazol-1-il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo A uma solução, mantida sob agitação, de [2—(3—(4—{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)—4—{2—[3— (hidroximet il) f enil ] -lfí-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il} -lH-pirazol-1-il)etil]metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (1,24 g, 2,0 mMol) em CHCI3 (100 mL) foi adicionado Mn02 activado (2,5 g, 28,7 mMol). A reacção foi agitada e submetida a refluxo (banho de óleo a 70 °C) durante 8 h, arrefecida até à t.a., filtrada através de uma almofada de Celite®, lavada com CHCI3 e evaporada até à secura sob vácuo. A purificação por cromatografia flash sobre sílica gel (5 a 10% de MeOH em AcOEt/ CHCI3 (1:1)) proporcionou o composto em epígrafe (0,94 g, 77%) como um sólido amarelo pálido. ESMS [M+H]+: 608,6.

Intermediário 200 {2-[3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-4-(2-{3-[ (dimetilamino) metil] f enil} -lH-pirrolo [2,3 —jb] piridin-4-il) -1H-pirazol-l-il]etil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 101 utilizando (2-{3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-4-[2- (3-formilfenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-l-il}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 637,5. 250

Intermediário 201 4-[l-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -lff-pirrolo [ 2,3-b] piridin-2-il]benzaldeído

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 5 utilizando 4-[4-promo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]benzaldeído e dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]: 488,4.

Intermediário 202 AI' — (4—{4 — [2—( 4-f ormilf enil) -lH-pirrolo [2,3-£>]piridin-4-il]-1-met il-lH-pirazol-3-il} f enil) -N, iV-dimet ilureia

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 6 e, em seguida, Intermediário 21 utilizando 4-[ 1-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirrolo[2,3— b] piridin-2-il ] benzaldeído e iV'-[4-(4-bromo-l-metil-lii-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 465,4.

Intermediário 203 4-bromo-l-(metilsulfonil)-3-(4-nitrofenil)-lff-pirazole

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 3 utilizando cloreto de metanossulfonilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 347,8/345,8. 251

Intermediário 204 Ν' -{4-[4-bromo-l-(metilsulfonil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N, iV-dimetilureia

Seguindo os procedimentos descritos para o Intermediário 7 utilizando 4-bromo-l-(metilsulfonil)-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazole e, em seguida, para o Exemplo 47 utilizando dimetilamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M]+: 387, 2 .

Intermediário 205 iV'-(4-{4-[2-( 4-f ormilf enil) -1-H-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-4-il ] -liI-pirazol-3-il} f enil) -N, iV-dimet ilureia

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 6 e, em seguida, Intermediário 21 utilizando 4-[1-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirrolo[2,3— jb] piridin-2-il] benzaldeído e IV'-{ 4-[4-bromo-l-(metilsulfonil)-lií-pirazol-3-il] fenil}-W, W-dimetilureia proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 380,2. 252

Intermediário 206

Preparação_de_2— { 4— [ (4— { 4— [3 - (4-aminof enil) -1- ti me tiletil) -lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]-1-piperazinil}etano1

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 101 e, em seguida, Intermediário 102 utilizando 4—{4—[1—(1— metiletil)-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1 H-pirrolo[2,3-jb] piridin-2-il jbenzaldeído e 2-(1-piperazinil) etanol proporcionou o composto em epigrafe. ESMS [M+H]+: 536,4.

Intermediário 207 2-acetil-7-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoguinolina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 utilizando cloridrato de 7-bromo-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (Ennova MedChem Grupo, Inc) proporcionou o composto em epigrafe. ESMS [M+H]+: 301,4.

Intermediário 208 2-acetil-7-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-£»]piridin-2-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 utilizando 2-acetil-7-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- 253 il)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 510,2.

Intermediário 209 N'-( 4—{4—[2-(2-acetil-l,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinil)-1- (fenilsulfonil) -lH-pirrolo [2,3-t> Jpiridin-4-il] -1-etil-lfl-pirazol-3-il}fenil)-N, iV-dimetilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 com 2-acetil-7-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-1, 2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. Utilizando este produto em bruto e seguindo o procedimento descrito no Intermediário 100 utilizando AT-[4-(4-bromo-l-etil-lH-pirazol-3-il) fenil] -IV, IV-dimetilureia e agitação durante 4,5 horas proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 688,6.

Intermediário 210 7-bromo-2-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 3 utilizando cloridrato de 7-bromo-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina e iodometano proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 226, 0 . 254

Intermediário 211 2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoguinolina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 utilizando 7-bromo-2-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 273,4.

Intermediário 212 7-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lfl-pirrolo[2,3-d]piridin-2-il]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 utilizando 2-meti1-7-(4,4,5,5-tetrameti1-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 482,2.

Intermediário 213 iV'-(4-{l-etil-4-[2-(2-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-7-isoguinolinil)-l-( fenilsulfonil) -lff-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N, iV-dimet ilureia:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 com 7-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-2-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. Utilizando este produto em bruto e seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 10 0 utilizando Ν' - [ 4 - ( 4-bromo-l-etil-lfí-pirazol-3-il) f enil ] -N, N- 255 dimetilureia e agitação durante 4,5 horas proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 660,6.

Intermediário 214 1-[2-(4-bromofenil)etil]pirrolidina: A uma solução de álcool 4-bromofenetílico (2,54 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonilo (2,74 mmol) em diclorometano anidro (5 mL) sob azoto foi adicionada trietilamina (2,74 mmol), gota a gota, através de seringa à temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Formou-se um precipitado branco. Foi adicionada solução de HC1 1 N (5 mL) à suspensão e a reacção ficou transparente. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 mL) , seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para dar um sólido branco. A este produto em bruto foi adicionada pirrolidina (1 mL) sob azoto e a reacção foi agitada a 50 °C durante 90 minutos. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (20 mL) e lavado sucessivamente com água (20 mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) , seco sobre sulfato de magnésio e concentrado in vacuo. A purificação por cromatografia sobre sílica gel (20-100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionou o composto em epígrafe como um sólido branco (80%). ESMS [M+H]+: 254,2. 256

Intermediário 215 l-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etil}pirrolidina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 utilizando 1-[ 2-( 4-bromofenil)etil]pirrolidina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 301,4.

Intermediário 216 4-bromo-l-(fenilsulfonil)-2-{4-[2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridina:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 99 utilizando 1—{2—[4—(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etiljpirrolidina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+ : 510,2.

Intermediário 217 N'-{4-[l-etil-4-(1-(fenilsulfonil)-2-{4- [2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]f enil} -iV, iV-dimetilureia;

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 utilizando 4-bromo-l-(fenilsulfonil)-2-{4-[2-(l-pirrolidinil)etil]fenil}-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina e, em seguida, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 utilizando N[4-(4-bromo-l-etil-lH-pirazol-3-il)fenil]-N, N- 257 dimetilureia e agitaçao durante 4,5 horas proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 688,6.

Intermediário 218 2—[4—({4—[4—[1-meti1-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-d]piridin-2-il]fenil}metil)-1-piperazinil]etano1:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 101 utilizando 4-[4-[1-meti1-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil) - lH-pirrolo [ 2,3-£>] piridin-2-il]benzaldeído e 2-(1-piperazinil)etanol proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 678, 4.

Intermediário 219 2-{4-[(4-{4-[3-(4-aminofenil)-1-metil-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}fenil)metil]-1-piperazinil}etanol:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando 2—[4—({4—[4—[1-meti1-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4- il]-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il]feniljmetil)-1-piperazinil]etanol proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 508,4. 258

Intermediário 220 N- [4-(4-bromo-l-metil-lH-pirazol-3-il)fenil] -1-pirrolidinacarboxamida:

Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 47 utilizando [4-(4-bromo-l-metil-lH-pirazol-3-il)fenil]amina e pirrolidina proporcionou o composto em epígrafe.. ESMS [M+H]+: 349,2.

Intermediário 221 N- (4-{4-[2-(4-formilfenil)-1-fenilsulfonil)-lff-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il] -1-met il-lff-pirazol-3-il} fenil) -1-pirrolidinacarboxamida:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 32 utilizando 4-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-2-il]benzaldeído e, em seguida, seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 com N- [4-(4-bromo-l-meti1-1H-pirazol-3-il)fenil] -1- pirrolidinacarboxamida proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+ : 631,4. 259

Intermediário 222 N-(4-{4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-lH-pirazol-3-il}fenil)-1-pirrolidinacarboxamida:

Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 101 utilizando N- (4— { 4- [2 - (4-formilfenil) -l-(fenilsulfonil)-lH- pirrolo [ 2,3-jb] piridin-4-il ] -l-metil-lfí-pirazol-3-il}fenil)-1-pirrolidinacarboxamida e 2-(etilamino)etanol em dicloroetano (em vez de diclorometano) proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+ : 704,6.

Intermediário 223 2-[etil({4-[4-[l - (1-metiletil) -3-(4-nitrofenil) -1-H-pirazol-4-il]-l-(f enil sulf onil) -l-H-indol-2-il ] f enil} metil) amino] etanol:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 101 utilizando 4-[4-[1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-il]benzaldeído e composto em 2-(etilamino)etanol (18,8 mmol) proporcionou o epígrafe. ESMS [M+H]+: 665,4. 260

Intermediário 224 2-[[(4—{4—[3—(4-aminofenil)-1-(1-metiletil)-lH-pirazol-4-il ] -llf-pirrolo [2,3-£>] piridin-2-il} f enil) metil ] (etil) amino] -etanol:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando 2—[etil({4—[4—[1—(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-2- il]fenil}metil)amino]etanol proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+ : 495, 4.

Intermediário 225 4-bromo-l-(fenilsulfonil)-2-(3-piridinil)-lff-pirrolo[2,3-

Jb] piridina

Uma solução de 4-bromo-2-iodo-l-(fenilsulfonil)-2-(3-piridinil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (0,44 mmol), ácido 3-piridinilborónico (0,35 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O) (0,013 mmol) numa solução 4:1 de 1,4-dioxano (4 mL) : carbonato de sódio saturado (1 mL) foi agitada durante 18 h a 100 °C num tubo selado. Depois de concentrar in vacuo, o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (5 mL) e água (5 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1x5 mL) , seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. A purificação por cromatografia flash (0-20% de acetato de etilo/diclorometano) proporcionou o composto em epígrafe como um óleo amarelo (50%). ESMS [M+H]+: 414,8. 261

Intermediário 226 4- [ 1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)]-l-(fenilsulfonil)-2-(3-piridinil)-lfl-pirrolo[2,3-b]piridina

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 utilizando l-isopropil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-lfí-pirazole e 4-bromo-l- (f enilsulf onil) -2-piridin-3-il-lií-pirrolo [2,3 —b] piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 565,2.

Intermediário 227 4 - {1- (1-metiletil) - 4- [ 2 - (3-piridinil) -lff-pirrolo [2,3-£>]piridin-4-il]-lfí-pirazol-3-il}anilina

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando 4-[1-(1-metiletil)-3-(4-nitrofenil)] -1- (fenilsulfonil)- 2-(3-piridinil) -líí-pirrolo [2,3-blpiridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 395,1.

Intermediário 228 N, N-dimetil-2-[3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-l-il]etanamina

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 3 utilizando 3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol (2,4 mmol) e cloridrato de 2-cloro-iV, iV-dimetiletanamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 261,2. 262

Intermediário 229 2-[4-bromo-(3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-l-il]-N, N-dimetiletanamina

Uma solução de N, iV-dimet il-2-[ 3-( 4-nitrof enil)-lH-pirazol-1-il]etanamina (1,9 mmol) e bromo (2,9 mmol) em clorofórmio (10 mL) foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Após concentração in vacuo, o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (5 mL) e uma solução 1:1 de bicarbonato de sódio (5 mL) : tiossulfato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1X5 mL) , seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. A trituração com hexanos e filtração proporcionou o composto em epígrafe (89%). ESMS [M+H]+ : 339,0/341,0.

Intermediário 230 N, iV-dimet i 1-2- {3- (4-nitrofenil)-4-[l-(fenilsulfonil) -1H-pirrolo [ 2,3-b] piridina-4-il ] -lff-pirazol-l-il} etanamina

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 utilizando l-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2- dioxaborolan-2-il)-lfí-pirrolo [ 2,3-b] piridina e 2-[ 4-bromo-3-(4-nitrofenil) -lf?-pirazol-l-il] -N, iV-dimetiletanamina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 517,2. 263

Intermediário 231 4- [ 4-bromo-l- (f enilsulf onil) -lH-pirrolo [ 2,3-b] piridin-2-il]-4-hidroxi-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo:

A uma solução de isopropilamina (5,5 mmol) em THF (15 mL) arrefecida até -78 °C foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexanos, 5,5 mmol) gota a gota. Depois de agitar a -78 °C durante 20 min foi adicionada, gota a gota, uma solução de 4-bromo-l-(fenilsulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (5,0 mmol) em THF (5,0 mL). A solução laranja resultante foi agitada a -78 °C durante 2 h, seguida de adição, gota a gota, de uma solução de 4-oxo-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (6,1 mmol) em THF (5,0 mL). Após mais 1,5 h a -78 °C, a mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e desactivada com NH4Cl(aq) saturado. A extracção com AcOEt (3), lavagem com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secagem (Na2S04) , filtração e concentração in vacuo proporcionou o material em bruto que foi purificado por cromatografia flash (120 g de SÍO2, 0-5% de AcOEt em CHCI3) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (85%) . ESMS [M+H]+: 536,0 .

Intermediário 232 4-hidroxi-4-[4-[l-metil-3-(4-nitrofenil)-lff-pirazol-4-il]-1- (f enilsulf onil) -lff-pirrolo [ 2,3-b] piridin-2-il ] -1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 utilizando l-metil-3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole e 4-[4-bromo-l-(fenilsulfonil)- 264 ΙΗ-pirrolo [2,3-jb]piridin-2-il] -4-hidroxi-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 659,2.

Intermediário 233 4-{4-[3-(4-aminofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-4-hidroxi-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo:

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 102 utilizando 4-hidroxi-4-[4-[1-meti1-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol- 4-il]-l-(fenilsulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 489,2.

Intermediário 234 4-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo

Uma mistura de 5-bromo-2-cloropirimidina (5,17 mmol) e 1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (11,4 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi aquecida a refluxo durante 2 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com água (100 mL) e acetato de etilo (100 mL). A separação da camada orgânica, secagem (MgS04) , filtração e concentração in vacuo proporcionou um resíduo que foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (40 g de 265 sílica gel, CHCls/AcOEt) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (58%). ESMS [M+H-Boc]+: 245,0/243,0.

Intermediário 235 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) - 2-pirimidinil]-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo

Uma mistura de 4-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-piperazinacarboxilato de 1-dimetiletilo (3,00 inmol) , bis(pinacolato)diboro (3,30 mmol) e acetato de potássio (9,00 mmol) foi diluída com 1,4-dioxano (10 mL) e desgaseifiçada com árgon durante 10 minutos. Foi adicionado diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,15 mmol) e a mistura resultante aquecida a 95 °C de um dia para o outro sob árgon. Ao arrefecer e diluir com AcOEt (100 mL), a mistura foi submetida a ultrassons durante 10 minutos. A filtração através de uma almofada de sílica e concentração in vacuo proporcionou um resíduo sólido que foi purificado sobre 40 g de sílica gel (CHCl3/AcOEt com 0,1% de MeOH). A recristalização de éter dietílico/hexanos produziu o produto em epígrafe como agulhas brancas (44%). ESMS [M+H]+: 391,2

Intermediário 236 5-bromo-2-(4-metil-l-piperazinil)pirimidina

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 234 utilizando 5-bromo-2-cloropirimidina e N-metilpiperazina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 257,0/259,0. 266

Intermediário 237 2-(4-metil-l-piperazinil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 235 utilizando 5-bromo-2-(4-metil-l-piperazini1)pirimidina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 305,2.

Intermediário 238 4-bromo-l-(fenilsulfonil)-2-(trimetilsilil)-lff-pirrolo[2,3-b] piridina

Uma solução de N,N- diisopropilamina (3,6 mmol) em THF (9 mL) foi arrefecida até - 78 °C sob uma atmosfera de azoto.

Foi adicionada, gota a gota, ao longo de 3 minutos, uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexanos, 3,3 mmol) . Após 30 minutos de agitação foi adicionada, gota a gota, ao longo de 9 minutos, uma solução de 4-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (3,1 mmol) em THF (9 mL). Após mais 2 horas de agitação a -78 °C foi adicionado, gota a gota, ao longo de 1 minuto, clorotrimetilsilano (3,1 mmol). Após 1 hora de agitação a -78 °C, a reacção foi desactivada com NH4Cl(aq) saturado (10 mL), aquecida até à temperatura ambiente e partilhada entre água e AcOEt. A fase aquosa foi ainda extraída com AcOEt e as camadas orgânicas combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas (MgS04), concentradas e purificadas por cromatografia sobre sílica gel (CHC13 isocrático) para dar o produto em epígrafe como um sólido branco (82%). ESMS [M+H]+: 410,8. 267

Intermediário 239 4-[1-meti1-3-(4-nitrofenil)-lff-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-2-(trimetilsilil)-lif-pirrolo[2,3-b]piridina

Uma mistura de 4-bromo-l-(fenilsulfonil)-2-(trimetilsilil)-líí-pirrolo [2,3-jb] piridina (37 mmol) e l-metil-3-(4-nitrofenil)-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) -líí-pirazole (37 mmol) em 1,4-dioxano (300 mL) e NaHC03(aq) saturado (100 mL) foi desgaseif içada com N2 durante 10 minutos após o que foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,85 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 105 °C de um dia para o outro. A reacção foi então concentrada, diluída com CHCI3 (200 mL) e AcOEt (200 mL), submetida a ultrassons durante 10 minutos, filtrada através de Celite 545 e concentrada para produzir um óleo vermelho que foi purificado sobre 400 g de sílica gel (CHCls/AcOEt com 0,1% de MeOH) para dar o produto em epígrafe como uma espuma amarela clara (36%). ESMS [M+H]+: 532,0.

Intermediário 240 2-iodo-4-[l-metil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il ]-1-(fenilsulfonil) -lff-pirrolo [ 2,3-b] piridina A uma solução de IC1 (1M em CH2CI2, 43,3 mmol) em acetonitrilo (250 mL) a -10 °C foi adicionada uma solução de 4-[l-metil-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-l-(fenilsulfonil)-2-(trimetilsilil)-lff-pirrolo [ 2,3-b] piridina (8,67 mmol) em acetonitrilo (46 mL) seguida de agitação a -10 °C durante

5 minutos. A reacção foi concentrada até aproximadamente 1/3 do volume total e, em seguida, diluída com AcOEt (500 mL) . A 268 solução foi lavada com NaHC03(aq) saturado (100 mL) , Na2S203 (aq) saturado (100 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seca sobre MgS04. A filtração e concentração in vacuo produziu um sólido castanho-amarelado que foi triturado com acetonitrilo quente/Et30, proporcionando o produto em epígrafe como um sólido castanho claro-amarelado (53%). ESMS [M+H]+: 586,0 .

Intermediário 241 4 - { 5 - [4 - [ 1-meti 1-3- (4-nitrofenil) -lff-pirazol-4-il ] -1-(fenilsulfonil)-lfí-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-2-pirimidinil} -1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo A uma solução de 2-iodo-4-[l-metil-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol4-il]-l-(fenilsulfonil) - lfí-pirrolo [2,3-b]piridina (0,321 mmol) e 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-pirimidinil]-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,353 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionado NaHC03(aq) saturado (0,85mL). Depois de desgaseificar com árgon durante 10 minutos foi adicionado diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,0161 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 95 °C de um dia para o outro. Ao arrefecer, a reacção foi concentrada e partilhada entre AcOEt e H20. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) , filtrada e concentrada para produzir o composto em epígrafe como um óleo amarelo (quant.). ESMS [M+H]+: 722,2. 269

Intermediário 242 4—{5—[4—[3—(4-aminofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3—jb]piridin-2-il]-2-pirimidinil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo A uma solução de cloreto de amónio (3,00 mmol) em H2O (5mL) foi adicionado ferro em pó (1,66 mmol) seguido de uma solução de 4-{5-[4-[1-meti1-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenilsulfonil) -lH-pirrolo [2,3-jb]piridin-2-il] -2-pirimidinil}-1-piperazinacarboxilato de 1, 1-dimetiletilo (0,333 mmol) em metanol (10 mL). A mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 2 horas, a solução quente filtrada através de uma almofada de celite 545 e concentrada para produzir o produto em epígrafe como um sólido amarelo (quant.), o qual foi utilizado em bruto no passo seguinte. ESMS [M+H]+: 692,2.

Intermediário 243 4-(5-{4-[3-(4-aminofenil)-l-metil-lff-pirazol-4-il ]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-2-pirimidinil)-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo A uma solução de 4-{ 5-[ 4-[3-(4-aminof enil)-1-metil-lfí-pirazol-4-il] -1- (f enilsulf onil) - lfí-pirrolo [2,3-b] piridin-2-il] -2-pirimidinil}-1-piperazinacarboxilato de 1, 1-dimetiletilo (0,333 mmol) em metanol (20mL) foi adicionado NaOH (aq) 6 M (l,5mL). A solução resultante foi aquecida a 70 °C durante 4 horas, concentrada in vacuo e o resíduo amarelo retomado em clorofórmio. Depois de lavar com NH4Cl(aq) saturado, a camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada para produzir o 270 produto em epígrafe (99%) como um sólido amarelo, o qual foi utilizado em bruto no passo seguinte. ESMS [M+H]+: 552,2.

Intermediário 244 4-(5-{4-[3-(4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil)-1-metil-lff-pirazol-4-il] -lff-pirrolo [2,3-jb]piridin-2-il}-2-pirimidinil)-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo A uma solução de 4-(5-{4-[3-(4-aminofenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il]-lff-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-2-pirimidinil)-1-piperazinacarboxilato de 1, 1-dimetiletilo (0,326 mmol) em piridina (8 mL) sob árgon a 0 °C foi adicionado cloroformato de isopropenilo (1,31 mmol) em porções ao longo de 3 horas mantendo a temperatura de reacção a 0 °C. A solução resultante foi concentrada, purificada por fase inversa. Este intermediário foi dissolvido em THF (10 mL) e foi adicionada dimetilamina (2 M em THF, 20 mL) . Depois de aquecer durante 2 horas a 50 °C, a concentração in vacuo proporcionou o produto em epígrafe (27%) como um sólido amarelo, o qual foi utilizado sem mais purificação. ESMS [M+H]+: 623,2.

Intermediário 245 4-[1-meti1-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]-2-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-pirimidinil]-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b] piridina

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 241 utilizando 2-iodo-4-[1-meti1-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]- 271 1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina e 2-(4-metil-l- piperazinil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+: 636,0.

Intermediário 246 (4-{1-meti1-4-[2-[2-(4-metil-l-piperazinil)-5-pirimidinil]-l-(fenilsulfonil)-lff-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lff-pirazol-3-il}fenil)amina

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 242 utilizando 4-[1-meti1-3-(4-nitrofenil)-lH-pirazol-4-il]—2—[2—(4— metil-l-piperazinil)-5-pirimidinil]-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+ : 606,2.

Intermediário 247 [ 4-(1-meti1-4-{2-[2-(4-metil-l-piperazinil)-5-pirimidinil]-lff-pirrolo[2,3-d]piridin-4-il}-lff-pirazol-3-il)fenil]amina

Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 243 utilizando (4-{1-meti1-4-[2-[2-(4-metil-l-piperazinil)-5- pirimidinil]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-d]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)amina proporcionou o composto em epígrafe. ESMS [M+H]+ : 466,2.

Lisboa, 22 de Maio de 2013 272

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):

I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:

5 ou ~Cg, "Cg, com representa um fragmento de anel heteroaromático de membros; A é >C=Y ou >S(0)X em que Y é 0, S ou N-R1; em que x é 1 2; R1 é independentemente H, alquilo-Ci-C3 ou ciclopropilo; R2 é H, alquilo-Ci-C6, halo-alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-alcoxilo-Ci-C6, hidroxi-alquilo-Ci-Cg, amino-alquilo-Ci-alcoxi-Ci-Cg-metilo, hidroxilo, - (CH2) y-Ar- (R7) z ou NRSR9, 1 a condição de que quando A é S(0)x, R2 não é H; em que y é 0, lou2;ezé um número inteiro não negativo não maior do que o número de posições disponíveis em Ar para substituição; Ar é fenilo ou heteroarilo; R3 é independentemente H, alquilo-Ci-C6, alcenilo-C2-C6, halo-alquilo-Ci-C6, hidroxi-alquilo-Ci-C6, amino- alquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-amino-alquilo-Ci-C6, di-alquil-Ci-C6-amino-alquilo-Ci-C6, -(CH2)W-R10; em que w é 1 ou 2; R4 é independentemente alquilo-Ci-C6, halo, halo-alquilo-Ci-C6 ou Ar-(R7)Z; R5 é independentemente alquilo-Ci-C6, halo, halo-alquilo-Ci-Ce, Ar-(R7)Z, - (CH2) aNR13R14, -Ar-(CH2 ) aNR13R14, -A'-NR1-(CH2)b-A", -CH2CH2C (0)-A ou -Ar ' - (C (0) (CH2) aNR13R14) c; em que A' é C(0) ou CH2; A" é H, NR13R14, tioalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, -S02CH3 ou -OH; A é -OH, alcoxilo-Ci-C6 ou -NR13R14; e Ar' é um anel heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros; em que a é independentemente 0, 1 ou 2; b é 1, 2 ou 3, com a condição de que quando b é 1, A" é H; e c é 0 ou 1; R6 e cada R7 são, cada, independentemente halo, ciano, nitro, alquilo-Ci-C6, COOH, alquil-Ci-C6-carbonilo, alquil-Ci-Cg-carbonil-alquilo-Ci-Cg, amino, alquil-Ci-Cg-amino, di-alquil-Ci-Cg-amino, amino-alquilo-Ci-C6, 2 alquil-Ci-C6-amino-alquilo-Ci-C6, di-alquil-Ci-C6-amino- alquilo-Ci-C6, OH, halo-alquilo-Ci-C6, hidroxi-alquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, alcoxi-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, heteroarilo ou fenilo; R8 é H ou alquilo-Ci-C6; -Ci—C6, cicloalquilo-C3-C6, R8 e R9, em conjunto com ligados, formam um anel membros opcionalmente halo, amino, ciano, R9 é H, alquilo-Ci-C6, halo-alquilo-alcoxilo-Ci-C6, - (CH2) y-Ar-(R7) z; ou o átomo de azoto ao qual estão heterocicloalquilo de 5 ou 6 substituído com alquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6 ou OH; R10 é heterocicloalquilo, Ar-(R7)Z, COOH ou C(0)-NR11R12 R11 é H ou alquilo-Ci-C3; R12 é H, alquilo-Ci-C6, halo-alquilo-Ci-C3 ou hidroxi-alquilo-Ci-C3; ou R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquilo-Ci-C6, halo, amino, ciano, alcoxilo-Ci-C6 ou hidroxilo; R13 é H, alquilo-Ci-C6 ou hidroxi-alquilo-Ci-C6; R14 é H, alquilo-Ci-C6, halo-alquilo-Ci-C6, hidroxi-alquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-amino ou S02CH3; ou R13 e R14, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquilo-Ci-C6, halo, amino, ciano, alcoxilo-Ci-C6, hidroxi-alquilo-Ci-C6 ou OH; e 3 R15 e R16 são, cada, independentemente H, alquilo-Ci-C6 ou halo, ou R15 e R16, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam ciclopropilo, C=0, C=S ou C=NR1; m é 0 ou 1; η, o e q são, cada, independentemente 0, 1 ou 2; e péO, 1, 2, 3 ou 4.
2. Composto de fórmula (I) da Reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que m é 0.
3. Composto de fórmula (I) da Reivindicação 2 ou um seu sal f armaceut icamente aceitável em que né0;pé0, 1 ou 2, e cada R6 é independentemente halo, ciano, nitro, alquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-carbonilo, amino, alquil-Ci-C6-amino, di-alquil-Ci-C6-amino, amino-alquilo-Ci-C6, OH, halo-alquilo-Ci-C6 ou alcoxilo-Ci-C6.
4. Composto de fórmula (I) da Reivindicação 3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que p é 0 e

e 4
5. Composto de fórmula (I) da Reivindicação 4 ou um seu sal f armaceuticamente aceitável em que q é 0 ou 1, e R3 é alquilo-Ci-C6, alcenilo-C2-C6, halo-alquilo-Ci-C6, hidroxi-alquilo-Ci-C6, amino-alquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-amino-alquilo-Ci-Ce, di-alquil-Ci-C6-amino-alquilo-Ci-C6, -(CH2)W-R10 em que w é 1 ou 2, R10 é heterocicloalquilo, Ar-(R1 2)Z, COOH ou C(0)-NR11R12 em que R11 é H ou alquilo-Ci-C3; R12 é H, alquilo-Ci-C6, halo-alquilo-Ci-C3 ou hidroxi-alquilo-Ci-C3,· ou R11 e R12, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquilo-Ci-C6, halo, amino, ciano, alcoxilo-Ci-C6 ou hidroxilo; e

e

5 1 Composto de fórmula (I) da Reivindicação 5 ou um seu sal 2 farmaceuticamente aceitável em que:

é
7. Composto de fórmula (I) da Reivindicação 6 ou um seu sal f armaceuticamente aceitável em que R3 é alquilo-Ci-C6, alcenilo-C2-C6, halo-alquilo-Ci-C6, hidroxi-alquilo-Ci-C6, amino-alquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-amino-alquilo-Ci-C6, di-alquil-Ci-C6-amino-alquilo-Ci-C6, -(CH2)W-R1 em que w é 1 ou 2, R1 é heterocicloalquilo, Ar- (R7) Zf COOH ou C (0) -NRnR2 em que R3 é H ou alquilo-Ci-C3; R2 é H, alquilo-Ci-C6, halo-alquilo-Ci-C3 ou hidroxi-alquilo-Ci-C3; ou R3 e R2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquilo-Ci-C6, halo, amino, ciano, alcoxilo-Ci-C6 ou hidroxilo; 6 1 alquilo-Ci-C6, fluoro-alquilo-Ci-C6, fenilo, tienilmetilo, cicloalquilo-C3-C6, halofenilo, cianofenilo, 2 metoximetilo, N-metilpirrolilo ou NR4R5, em que R4 é H ou 3 trifluorometilfenilo, benzilo, metoxilo, etoxilo, 4 Composto de fórmula (I) da Reivindicação 7 ou um seu sal 5 f armaceuticamente aceitável em que R1 é H, R2 é cicloalquilo-C3-C6 alquilo-Ci-C6 e R9 é alquilo-Ci-C6, fenilo, halofenilo, cianofenilo, tolilo, metoxifenilo, trifluorometilfenilo, bifenilo, benzilo, pirrolilo, piridinilo, tiazolilo ou tienilo, ou R8 e R9, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo morfolino, tiomorfolino, 1,1-dióxido de tiomorfolinilo, pirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo ou piperidinilo; R3 é alquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-amino-alquilo-Ci-C6, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoretilo, 1,1,1,3,3,3- hexafluoroisopropilo, metoxibenzilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, ácido acético, acetamida, morfoliniloxoetilo, metoxifenilacetamida, hidroxietilacetamida ou di-hidroxipropilo; R4 é alquilo-Ci-C6, halo ou dimetilaminometilfenilo; n é 0 ou 1; e R5 é acetanilido, dimetilaminometilfenilo, metilaminometilfenilo, morfolinometilfenilo, pirrolidinil-metilfenilo, etil(2-hidroxietil)aminometilfenilo, 2-hidroxietil-l-piperazinilmetilfenilo, hidroxilmetilfenilo, 4-metil-l-piperazinilpirimidinilo, morfolinoetilaminometilo, hidroxietilaminometilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilaminometilo, dimetilaminometilcarboniltetra-hidropiridinilo, tetra-hidropiridinilo, morfolinopiridinilo, morfolinocarboniltetra-hidropiridinilo, metilsulfoniletilaminomet i lo, 4-metilpiperazinilpropilaminometilo, -CH2CH2C (0) -A , em que A é alcoxilo-Ci-C2, OH ou 4-metilpiperazinilo; ou -C (0) NH (CH2) rNR13R14, em que R13 e R14, em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam 7 N-morfolino, N-tiomorfolino, piperazinilo, 4 metilpiperazinilo ou -SCH3; em que r é 2 ou 3. Composto seleccionado do grupo consistindo de: N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia; N—{4—[4—(2—{3—[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-fenilureia N—{4—[4—(2—{3—[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-etilureia; Ν' — [4—(1—etil — 4—{2—[3—(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia; N'-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia; N-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-etilureia; N'-[4-(1-eti1-4-{2-[4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]-N,N-dimetilureia; Ν ' - (4-{l-etil-4-[2-(1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N,N- dimetilureia; Ν'—[4—(4—{2—[3—(dimetilamino)fenil]-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-4-il}-l-etil-lH-pirazol-3-il)fenil]-N, N-dimetilureia; Ν'—{4—[4—(2—{4—[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-metil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia; N'-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(1-metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N dimetilureia; N,N-dimetil-N'—[4—(1-meti1-4-{2—[4—(1— pirrolidinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3 —b]piridin-4-il}-1H pirazol-3-il)fenil]ureia; Ν'—(4—{4—[2—(4—{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-l-metil-lH-pirazol-3-il}fenil) N,N-dimetilureia; N'-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilureia; N,N-dietil-N'—[4—(l-etil-4-{2—[4—(1— pirrolidinilmetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H pirazol-3-il)fenil]ureia; 9 Ν' — (4—{1—etil — 4 — [2—(4—{ [etil(2- hidroxietil)amino]metil}fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilureia; N'-{4-[4-[2-(4-{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-(1-metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia; N,N-dietil-N(4—{4—[2—(4—{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]metil}fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-1-metil-lH-pirazol-3-il}fenil)ureia; N'-{4-[1-etil-4-(2-{3-[(metilamino)metil]fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia; Ν'—{4—[4—(2—{4—[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(1-metiletil)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilureia; Ν'—[4—[4—(2—[4—[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-metil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilureia; Ν'—(4—[4—(2—{3—[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-[2-(metilamino)etil]-lH-pirazol-3-il} fenil)-N,N-dimetilureia; Ν'—(4—{4—{2—[3—(hidroximetil)fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1-[2-(metilamino)etil]-lH-pirazol-3-il}fenil)-N,N-dimetilureia; 10 Ν'—{4—[1—[2—(dimetilamino)etil]-4-(2-(3- [(dimetilamino)metil]fenil}-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia; e N,N-dimetil-N'—[4—(1-meti1-4-(2-(2-(4-metil-l-piperazinil)-5-pirimidinil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)fenil]ureia; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Composto da Reivindicação 9, o qual é Ν'—(4—[4-(2-(3- [(dimetilamino)metil]fenil}-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
11. Composto da Reivindicação 9, o qual é Ν'—(4—[4-(2-(3- [(dimetilamino)metil]fenil}-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia.
12. Composto seleccionado do grupo consistindo de: Ν'—(4—(4—[2—(4—{[etil(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-l-metil-lH-pirazol-3-il(fenil)-N,N-dimetilureia; Ν' - (4-(4-(2-(4-((dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia; N'-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil]-4-(2-(3- [(dimetilamino)metil]fenil}-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia; 11 Ν—{4—[4—(2—{3—[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N'-etilureia; e N'-{4-[4-(2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-l-metil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dietilureia; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica compreendendo a) um composto de fórmula (I) como definido em qualquer das Reivindicações 1 a 12 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e b) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
14. Composição farmacêutica compreendendo a) N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, e b) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. -j_5# Composto de fórmula (I) como definido em qualquer das Reivindicações 1 a 12, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização em terapia.
16. Composto de fórmula (I) como definido em qualquer das Reivindicações 1 a 12, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de cancro. 17. N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-1-etil-lH-pirazol-3-il]fenil}-N,N-dimetilureia, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de cancro. 12
18. Composto para utilização de acordo com a Reivindicação 16 ou Reivindicação 17, em que o cancro é um cancro de tumor sólido ou um cancro hematológico.
19. Composto para utilização de acordo com a Reivindicação 18 em que o cancro de tumor sólido é cancro do pulmão, cancro da mama, cancro do cólon, cancro do ovário, melanoma e cancro pancreático.
20. Composto para utilização de acordo com a Reivindicação 18 em que o cancro hematológico é leucemia, linfoma de células B, AML ou CML.
21. Utilização de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer das Reivindicações 1 a 12, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para ser utilizado no tratamento de cancro.
22. Composto de fórmula (I) como definido em qualquer das Reivindicações 1 a 12, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de doenças proliferativas em que o composto, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado sozinho ou em associação com outros tratamentos ou outros agentes terapêuticos. Lisboa, 22 de Maio de 2013 13