ES2357970T3 - Compuestos que tienen actividad en el receptor m1 y sus usos en medicina. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo: **Fórmula** en el que: R 4 es flúor; R 6 R 5 R 4 R 5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor; R 6 se selecciona entre halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, y Q es hidrógeno o alquilo C1-6.

Description

Esta invención se refiere nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, en particular como agentes antipsicóticos.

Los receptores muscarínicos de acetilcolina son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a la proteína 5 G que median las acciones del neurotransmisor acetilcolina tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico. Se han clonado cinco subtipos de receptores muscarínicos, de M1 a M5. El receptor muscarínico M1 se expresa predominantemente en la corteza cerebral y en el hipocampo, aunque también se expresa en la periferia, por ejemplo, en glándulas exocrinas.

Los receptores muscarínicos en el sistema nervioso central, especialmente M1, juegan un papel crítico en la 10 mediación de procesos cognitivos superiores. Algunas enfermedades asociadas con deterioros cognitivos, tales como la enfermedad de Alzheimer, van acompañadas por pérdida de neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal. Además, en modelos animales, el bloqueo o lesión de rutas colinérgicas centrales tiene como resultado déficits cognitivos profundos.

La terapia de reemplazo colinérgico se ha basado en gran medida en el uso de inhibidores de acetilcolinesterasa 15 para prevenir la degradación de la acetilcolina endógena. Estos compuestos han mostrado eficacia contra la declinación cognitiva sintomática en medicina, pero producen efectos secundarios resultantes de la estimulación de receptores muscarínicos periféricos incluyendo la alteración de la motilidad gastrointestinal y náuseas.

La hipótesis de dopamina de la esquizofrenia sugiere que un exceso de estimulación dopaminérgica es responsable de los síntomas positivos de la enfermedad, de aquí la utilidad de los antagonistas del receptor de dopamina para 20 reducir los síntomas psicóticos. Sin embargo, los antagonistas convencionales del receptor de dopamina pueden producir efectos secundarios extrapiramidales (EPS) en pacientes, incluyendo temblores y discinesias tardías.

Se han buscado agonistas del receptor M1 para el tratamiento sintomático de la reducción cognitiva. Más recientemente, varios grupos han demostrado que los agonistas de los receptores muscarínicos presentan un perfil de tipo antipsicótico atípico en una serie de paradigmas preclínicos. El agonista muscarínico xanomelina revierte 25 varios comportamientos dirigidos por la dopamina, incluyendo la locomoción inducida por anfetamina en ratas, la escalada inducida por apomorfina en ratones, el giro dirigido por agonistas de dopamina en ratas con lesiones unilaterales en 6-OH-DA y el impulso de desplazamiento inducido por anfetamina en monos (sin propensión a EPS). También se ha demostrado que inhibe A10, pero no A9, la estimulación celular por dopamina y la evitación condicionada e induce la expresión de c-fos en la corteza prefrontal y el núcleo accumbens, pero no en el estriado 30 en ratas. Todos estos datos sugieren un perfil de tipo antipsicótico atípico.

También se ha demostrado que la xanomelina reduce síntomas psicóticos tales como suspicacia, alucinaciones y delirios en pacientes de Alzheimer. Sin embargo, la naturaleza relativamente no selectiva del compuesto produce efectos secundarios colinérgicos periféricos limitantes de la dosis.

Los agonistas selectivos del receptor M1 tienen la utilidad potencial de mejorar los síntomas positivos y cognitivos de 35 trastornos psicóticos tales como esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedades esquizofreniformes, depresión psicótica, manía, manía aguda, trastornos paranoides y trastornos delirantes, y alteraciones cognitivas incluyendo trastornos de memoria tales como enfermedad de Alzheimer sin efectos secundarios colinérgicos periféricos mediados predominantemente a través de receptores M2 y M3.

Los agonistas del receptor M1 también pueden ser adecuados para la combinación con otros antipsicóticos típicos o 40 atípicos y otros agentes activos tales como estabilizadores del estado de ánimo, antidepresivos, ansiolíticos, fármacos para efectos secundarios extrapiramidales y potenciadores cognitivos, para proporcionar un tratamiento mejorado de trastornos psicóticos.

Ahora se ha descubierto un nuevo grupo de compuestos que son útiles para el tratamiento de trastornos psicóticos.

Por lo tanto, en un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del 45 mismo:

en el que:

R4 es flúor;

R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor; 5

R6 se selecciona entre halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo , cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, y

Q es hidrógeno o alquilo C1-6.

Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas 10 que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 significa un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono. El término alquilo C1-3 significa un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos 1, y como máximo 3, átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo", como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo y 1,1-dimetilpropilo. 15

Como se usa en este documento, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alcoxi C1-6 significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi" tal como se usa en este documento incluyen, pero no se limitan, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi o hexiloxi. 20

Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarbonado no aromático que contiene el número de átomos de carbono especificado. Por ejemplo, cicloalquilo C3-6 significa un anillo no aromático que contiene al menos tres, y como máximo seis, átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de "cicloalquilo", como se usa en este documento, incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Como se usa en este documento, el término "halógeno" (o la forma abreviada "halo") se refiere a los elementos flúor 25 (que puede abreviarse como "fluoro"), cloro (que puede abreviarse como "cloro"), bromo (que puede abreviarse como "bromo") y yodo (que puede abreviarse como "yodo"). Son ejemplos de halógenos flúor, cloro y bromo.

Como se usa en este documento, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I) o su sal) y un disolvente. Estos disolventes, para los fines de la invención, no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes 30 adecuados incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético. Si el disolvente usado es agua, el solvato puede denominarse hidrato.

Como se usa en este documento, el término "sustituido" se refiere a una sustitución con el sustituyente o sustituyentes mencionados, permitiéndose múltiples grados de sustitución a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, puede haber 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes en un grupo sustituido dado. Por ejemplo, si R6 es un grupo alquilo 35 C1-6, éste puede estar sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos fluoro; y si R6 es un grupo alcoxi C1-6, éste puede estar sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos flúor. Por ejemplo, R6 puede ser un grupo alquilo C1-6 sustituido con 3 grupos fluoro; y R6 puede ser un grupo alcoxi C1-6 sustituido con 3 grupos flúor.

En una realización, R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor. 40

En una realización, R5 se selecciona entre hidrógeno, cloro, bromo, flúor, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de flúor, y alcoxi C1-4.

En una realización, R5 se selecciona entre hidrógeno, cloro, bromo, flúor, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor, y alcoxi C1-4.

En una realización, R5 se selecciona entre hidrógeno, cloro, bromo, flúor, metilo, etilo, metoxi y trifluorometilo.

En una realización, R5 es hidrógeno o flúor.

En una realización, R6 se selecciona entre halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor. 5

En una realización de la invención, R6 se selecciona entre halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor.

En otra realización de la invención, R6 se selecciona entre cloro, bromo, flúor, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo, por ejemplo cloro, flúor, metilo, metoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo. 10

En una realización adicional de la invención, R6 se selecciona entre cloro, metilo y metoxi.

En una realización, R6 se selecciona entre cloro, bromo, flúor, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo.

En otra realización, R6 es cloro, flúor, metilo, ciclopropilo, metoxi, trifluorometoxi o trifluorometilo.

En una realización, R6 se selecciona entre metilo, flúor, cloro, metoxi y ciclopropilo. 15

En una realización de la invención, Q se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-3. En una realización más, Q se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo y propilo. En una realización, Q es hidrógeno o metilo. En una realización, Q es hidrógeno.

En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Ia):

20

en el que:

R4 es flúor;

R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor; y

- R6 se selecciona entre halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C3-25 6, cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor

o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (Ib):

30

en el que:

R4 es flúor; y

R6 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, 5

o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

Todas las características y realizaciones para la fórmula (I) se aplican a los compuestos de las fórmulas (Ia) y (Ib) mutatis mutandis. En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos de fórmula (Ia) y compuestos de fórmula (Ib).

Se observará que para usar en medicina, las sales de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las 10 sales adecuadas serán evidentes para los especialistas en la técnica e incluyen por ejemplo sales ácidas, por ejemplo de sodio, potasio, calcio, magnesio, tetraalquilamonio y similares, o sales mono- o di-básicas formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, sulfámico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, málico, mandélico, acético, isetiónico, fumárico, glutámico, láctico, cítrico, tartárico, benzoico, lactobiónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico o 15 naftalenosulfónico. Los ejemplos de sales incluyen adicionalmente sales trifluoroacetato y sales formiato. Se pueden usar otras sales que no son farmacéuticamente aceptables, p. ej., oxalatos, por ejemplo para aislar los compuestos de fórmula (I), y están incluidas en el alcance de esta invención.

Algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar de disolventes, tales como los disolventes acuosos y orgánicos. En tales casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su 20 alcance solvatos estequiométricos incluyendo hidratos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procesos tales como liofilización.

Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos con menos de un equivalente (por ejemplo, 0,5 equivalentes de un ácido dibásico) o uno o más equivalentes de un ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas sus formas estequiométricas y no estequiométricas posibles. 25

Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) como mezclas con sus isómeros, en los que uno o más centros quirales están invertidos. De forma similar, se entiende que los compuestos de fórmula (I) 30 pueden existir en formas tautómeras distintas de las que se muestran en la fórmula, y éstas también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

La presente invención incluye dentro del alcance todos los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). Como se usa en este documento, el término "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco, por ejemplo éster, de un compuesto de 35 fórmula (I), que después de la administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I), o un metabolito activo o resto del mismo. Dichos derivados pueden reconocerse por los especialistas en la técnica, sin experimentación excesiva. Sin embargo, se hace referencia a la enseñanza de Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Edition, Vol 1: Principles and Practice, que se incorpora en este documento como referencia para aumentar las enseñanzas de dichos derivados. 40

Los expertos en la materia apreciarán que determinados derivados protegidos de los compuestos de fórmula (I), los cuales pueden prepararse antes de una etapa de desprotección final, puede que no posean actividad farmacológica como tal, pero pueden, en determinados casos, administrarse por vía oral o parenteral y después metabolizarse en el cuerpo para formar los compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Tales derivados pueden por consiguiente describirse como "profármacos". Además, determinados compuestos de la invención pueden actuar 45 como profármacos de otros compuestos de la invención. Todos los derivados y profármacos protegidos de los compuestos de la invención están comprendidos dentro del alcance de la invención. Ejemplos de grupos protectores adecuados de los compuestos de la presente invención se describen en Drugs of Today, volumen 19, número 9, 1983, págs. 499 – 538 y en Topics in Chemistry, capítulo 31, págs. 306 – 316 y en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard, Elsevier, 1985, capítulo 1 (descubrimientos cuyos documentos están incorporados en la presente 50 memoria como referencia). Los especialistas en la técnica apreciarán además que determinados grupos, conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos", por ejemplo como se describe por H. Bundgaard en “Design of Prodrugs” (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) pueden colocarse en grupos funcionales apropiados cuando dichos grupos funcionales están presentes en los compuestos de la invención. Los profármacos adecuados de los compuestos de la invención comprenden: ésteres, ésteres de carbonato, 55 hemiésteres, ésteres de fosfato, nitroésteres, ésteres de sulfato, sulfóxidos, amidas, carbamatos, compuestos azo, fosfamidas, glucósidos, éteres, acetales y cetales.

Los compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen aquellos ejemplificados específicamente en la sección de Ejemplos y presentados en lo sucesivo, incluyendo, pero sin limitación:

4-Fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

6-Cloro-4-fluoro-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

4-Fluoro-6-metoxi-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 5

4,5-Difluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

6-Ciclopropil-4-fluoro-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

4,5-Difluoro-6-metil-1-[1-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

y sales y solvatos de los mismos, por ejemplo la sal hidrocloruro, la sal trifluoroacetato o la sal formiato de cualquiera de los compuestos anteriores. 10

Los ejemplos específicos de sales de la presente invención incluyen:

Hidrocloruro de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Monocitrato de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Metanosulfonato de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Hidrocloruro de 6-cloro-4-fluoro-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 15

Hidrocloruro de 4-fluoro-6-metoxi-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Hidrocloruro de 4,5-difluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Hidrocloruro de 6-ciclopropil-4-fluoro-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona e

Hidrocloruro de 4,5-difluoro-6-metil-1-[1-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona. 20

En una realización adicional, la invención proporciona un proceso general (A1) para preparar compuestos de fórmula (I), en la que Q = H, comprendiendo dicho proceso:

acoplar un compuesto de fórmula (II)

con un compuesto de fórmula (III): 25

en el que

R4’ es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5,y R6’ es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R6. 30

La reacción se realiza en condiciones adecuadas para alquilación reductora. La reacción de alquilación reductora se realiza típicamente usando triacetoxiborohidruro sódico en dicloroetano, opcionalmente en presencia de trietilamina, y opcionalmente en presencia de tetraisopropóxido de titanio. Como alternativa, puede usarse cianoborohidruro sódico como reactivo de reducción en disolventes tales como metanol o etanol, o la alquilación reductora puede realizarse en condiciones de hidrogenación catalítica usando un catalizador de paladio. En una variación adicional, 35 los compuestos (II) y (III) pueden condensarse en condiciones deshidratantes, por ejemplo tamices moleculares o

sulfato de magnesio, y la imina o enamina resultante puede reducirse usando por ejemplo borohidruro sódico o por hidrogenación catalítica.

Se requiere una modificación del proceso general (A1) cuando Q = alquilo C1-6. De esta manera, en el proceso general (A2), un compuesto de fórmula (II) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (III) en presencia de una fuente de cianuro, por ejemplo cianuro potásico o acetona cianohidrina, para formar el intermedio ciano 5 (XXXX) que puede hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard de alquilo QMgX para formar compuestos de fórmula (I).

en el que

R5’ es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5, R6' es un grupo R6 como se ha 10 definido anteriormente, o un grupo convertible en R6, R4’ es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, Q es hidrógeno o alquilo C1-6, y X es cloro, bromo o yodo.

La reacción se realiza usando condiciones similares a las descritas en la bibliografía (Arch Pharm (Weinheim), 1987, 320 (4), 348-361). Los componentes piperidina y cetona se tratan con cianuro potásico en agua a pH 3 o se hacen reaccionar con acetona cianohidrina en dimetilacetamida a una temperatura elevada para formar el aducto (XXXX). 15 La reacción del aducto (XXXX) con el reactivo de Grignard de alquilo QMgX en éter o tetrahidrofurano proporciona compuestos de fórmula (I).

En una realización adicional, la invención proporciona un proceso general (B) para preparar compuestos de fórmula (I) comprendiendo dicho proceso:

acoplar un compuesto de fórmula (IV) 20

con un compuesto de fórmula (V)

donde R4’ es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5, y R6' es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, 25 o un grupo convertible en R6, Q es hidrógeno o alquilo C1-6, tanto X como Y representan grupos salientes. X e Y pueden ser iguales o diferentes y son ejemplos Cl, PhO, EtO e imidazol. Cuando X e Y son los dos Cl, es decir fosgeno, este reactivo puede generarse in situ por ejemplo a partir de difosgeno o trifosgeno.

La reacción anterior se realiza usando metodología convencional, por ejemplo haciendo reaccionar la diamina (IV) con el reactivo (V) en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, tolueno o dimetilformamida, opcionalmente en 30 presencia de una base tal como trietilamina o carbonato potásico, y opcionalmente con calentamiento.

En una realización adicional, la invención proporciona un proceso general (C) para preparar compuestos de fórmula (I) comprendiendo dicho proceso:

tratamiento de un compuesto de fórmula (VI)

con un catalizador de paladio o cobre (VII) para realizar una ciclación intramolecular

donde R4' es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5' es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, 5 o un grupo convertible en R6, Q es hidrógeno o alquilo C1-6, y Z es un grupo saliente tal como bromo, yodo, cloro o triflato.

La reacción de ciclación puede realizarse usando una diversidad de reactivos de paladio o cobre como se describe en la bibliografía (JACS, 2003, 125, 6653, Tet. Lett., 2004, 45, 8535, o JACS, 2002, 124, 7421).

En una realización adicional, la invención proporciona un proceso general (D) para preparar compuestos de fórmula 10 (I) comprendiendo dicho proceso:

acoplar un compuesto de fórmula (VIII)

con un compuesto de fórmula (IX)

15

donde R4' es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5' es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5, y R6' es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R6, Q es hidrógeno o alquilo C1-6 y R es un grupo alquilo C1-5.

Esta reacción de condensación y ciclación puede realizarse en condiciones de reacción similares a las descritas en la bibliografía para un proceso análogo (documento US 3161645) (por ejemplo calentamiento en un disolvente inerte 20 tal como xileno) seguido de reducción del doble enlace piperidina usando por ejemplo hidrogenación catalítica sobre paladio o níquel Raney.

En una realización adicional, la invención proporciona un proceso general (E) para preparar compuestos de fórmula (I) comprendiendo dicho proceso:

reacción de un compuesto de fórmula (X) 25

con difenilfosforilazida u otro reactivo/combinación de reactivos para realizar la redisposición de Curtius del compuesto (X), seguido de ciclación intramolecular.

donde R4' es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5' es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5, y R6' es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R6, y Q es hidrógeno o alquilo C1-6.

La redisposición de Curtius se realiza típicamente mezclando los dos reactivos en un disolvente inerte tal como tolueno, opcionalmente con calentamiento. 5

En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso general (F) para preparar compuestos de fórmula (I), comprendiendo dicho proceso:

acoplar un compuesto de fórmula (XI)

con un compuesto de fórmula (XII) 10

donde R4' es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5' es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5, y R6' es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R6, Q es hidrógeno o alquilo C1-6, y Z es hidroxi o un grupo saliente tal como cloro, bromo o yodo, o alquil/aril sulfonato. 15

La reacción de alquilación (Z = un grupo saliente) puede realizarse en condiciones de reacción de alquilación o de Mitsunobu clásicas (Z = OH). Usando condiciones de alquilación clásicas, el intermedio bencimidazolona (XI) puede protegerse usando una base tal como hidruro sódico en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, y después se trata con el reactivo de alquilación (XII), opcionalmente con calentamiento. La reacción de Mitsunobu con (XII) Z = OH puede realizarse usando condiciones convencionales, por ejemplo trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato en un 20 disolvente inerte tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente.

La conversión de R6’ en R6 o las interconversiones de R6 pueden realizarse como se indica a continuación.

Por ejemplo, cuando R6’ es un halógeno, puede convertirse en un grupo alcoxi o trifluorometilo por reacción catalizada con cobre, usando un alcohol o fluorosulfonil(difluoro)acetato de metilo, respectivamente. También puede convertirse en un grupo alquilo con un reactivo organometálico, por ejemplo un alquilestannano. 25

Como otro ejemplo, cuando R6' es hidroxi, puede convertirse en alcoxi por reacción con un haluro o sulfonato de alquilo, o en trifluorometoxi por conversión en el xantato seguido de oxidación en presencia de ion fluoruro.

Como un ejemplo adicional, cuando R6' es metilo, puede convertirse en trifluorometilo por cloración o bromación seguido de desplazamiento de los halógenos introducidos con fluoruro.

La conversión de R5' en R5 o interconversiones de R5 pueden realizarse de una manera similar a la indicada para la 30 conversión de R6' en R6 o interconversiones de R6.

La conversión de R4' en R4 puede realizarse de diversas formas; por ejemplo por desplazamiento de un grupo haluro con fluoruro, o por fluoración de un derivado organometálico con una fuente de flúor electrófilo tal como N-fluorobencenosulfonimida, o por descomposición de un tetrafluoroborato de diazonio.

Los compuestos de fórmula (II) se conocen en general en la bibliografía o pueden prepararse mediante varios 35 procesos diferentes, por ejemplo:

(a) desplazamiento de un intermedio orto-fluoro u orto-cloro nitrobenceno (XIII) con la amina (XIV), donde R4' es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R6, y P representa un grupo protector de nitrógeno, por ejemplo Boc, acetilo, trifluoroacetilo, 40 etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para dar (XXIII), seguido de reducción del grupo nitro, ciclación usando fosgeno o un equivalente de fosgeno, y desprotección del nitrógeno de la piperidina usando condiciones bibliográficas

convencionales (Esquema 1).

Esquema 1:

NHNNHOR6'R4'R5'R6'F or ClNO2R4'R5'NNH2PNNHPR6'NO2R4'R5'NNHPR6'NH2R4'R5'NNNHOR6'PR4'R5'(ll)+(Xlll)(XlV)(XXlll)

Los compuestos de fórmula (XIII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología convencional. El compuesto (XIV) en el que P = Boc está disponible en el mercado. 5

(b) ciclación catalizada con un metal de un intermedio (XV) seguido de desprotección del nitrógeno de la piperidina, donde R4’ es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R6, P representa un grupo protector de nitrógeno por ejemplo Boc, acetilo, trifluoroacetilo o benciloxicarbonilo, y Z representa un grupo saliente tal como bromo, yodo, cloro o triflato. Las condiciones de 10 reacción para la ciclación de Buchwald se resumen en el Proceso C. La urea (XV) puede prepararse usando cualquiera de los métodos clásicos para formación de urea como se ilustra en el Esquema 2. Los materiales de partida para este proceso están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando metodología convencional.

Esquema 2:

(c) Redisposición de Curtius de un intermedio (XVI), donde R4’ es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R6, P representa un grupo protector 5 de nitrógeno por ejemplo Boc, acetilo, trifluoroacetilo o benciloxicarbonilo, y R representa H o un grupo alquilo C1-5 por ejemplo metilo o etilo, seguido de ciclación intramolecular y desprotección del nitrógeno de la piperidina (Esquema 3). Los materiales de partida ácido o éster antranílico (XVII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología convencional. El material de partida piperidona (R = Boc o bencilo) está disponible en el mercado. La redisposición de Curtius puede realizarse usando las condiciones descritas en el proceso E. 10

Esquema 3:

NHNNHOR6'R4'R5'NNHPR6'CO2HR4'R5'NNNHOR6'PR4'R5'NH2R6'CO2RR4'R5'NPONNHPR6'CO2RR4'R5'(ll)(XVl)+(XVll)(XVlll)

(d) Condensación de una ortofenilenodiamina (VIII) con una 3-alcoxicarbonil-4-piperidona (XX), donde R4’ es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo 5 convertible en R6, P representa un grupo protector de nitrógeno por ejemplo Boc, acetilo, trifluoroacetilo, benciloxicarbonilo y R es un grupo alquilo C1-5 (Esquema 4), por calentamiento en un disolvente inerte a una temperatura elevada, para producir el intermedio tetrahidropiridina (XXI). La hidrogenación del doble enlace y la desprotección del nitrógeno de la piperidina pueden realizarse por separado o dependiendo de forma concomitante de la naturaleza precisa del grupo protector P, para producir el producto deseado (II). Los compuestos de fórmula 10 (VIII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología convencional. Los compuestos de fórmula (XX) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología convencional.

Esquema 4

NHNNHOR6'R4'R5'NNNHOR6'PR4'R5'NH2R6'NH2R4'R5'NPOCO2RNNNHOR6'PR4'R5'(ll)+(Vlll)(XX)(XXl)

(e) Alquilación reductora de una ortonitroanilina (XXII) con una 4-piperidona N-protegida (XVIII), donde R4’ es un 15 grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo

convertible en R6, y P representa un grupo protector de nitrógeno por ejemplo Boc, acetilo, trifluoroacetilo o benciloxicarbonilo, usando por ejemplo triacetoxiborohidruro sódico para dar el intermedio (XXIII). La reducción del grupo nitro, seguido de ciclación y desprotección como se ha descrito anteriormente en este documento, proporciona el producto deseado (II) (Esquema 5). Los compuestos de fórmula (XXII) y (XVIII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología convencional. 5

Esquema 5

NHNNHOR6'R4'R5'NH2R6'NO2R4'R5'NOPNHR6'NO2NPR4'R5'NHR6'NH2NPR4'R5'NNNHOR6'PR4'R5'(ll)+(XXll)(XVlll)(XXlll)

(f) reacción catalizada con un metal entre la amina (XlV) y un compuesto de nitrobenceno adecuadamente sustituido (XXIV) donde R4' es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha definido 10 anteriormente, o un grupo convertible en R6, P representa un grupo protector de nitrógeno por ejemplo Boc, acetilo, trifluoroacetilo o benciloxicarbonilo, y Z representa un grupo saliente tal como bromo, yodo, cloro o triflato (Esquema 6). Este proceso genera intermedios de fórmula (XXIII) y las reacciones posteriores son similares a las del Esquema 5. Los compuestos de fórmula (XXIV) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología conocida. El compuesto (XIV) en el que P = Boc está disponible en el mercado. 15

Esquema 6

NHNNHOR6'R4'R5'ZR6'NO2R4'R5'NNH2PNHR6'NO2NPR4'R5'NHR6'NH2NPR4'R5'NNNHOR6'PR4'R5'(ll)+(XXlV)(XlV)(XXlll)Z = Br, I, OTf

(g) reacción catalizada con un metal entre la amina (XIV) y la anilina protegida (XXV), donde R4’ es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R6, P representa un grupo protector de nitrógeno por ejemplo Boc, acetilo, trifluoroacetilo o benciloxicarbonilo, y Z representa un grupo saliente tal como bromo, yodo, cloro o triflato, para dar el intermedio 5 (XXVI) (Esquema 7). La desprotección de la anilina seguido de la misma secuencia de reacciones que en el Esquema 6 produce el intermedio deseado (II). Los compuestos de fórmula (XXV) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología conocida, por ejemplo halogenación orto al grupo anilina. El compuesto (XIV) en el que P = Boc está disponible en el mercado.

Esquema 7 10

NHNNHOR6'R4'R5'ZR6'NHP'R4'R5'NNH2PNHR6'NHNPP'R4'R5'NHR6'NH2NPR4'R5'NNNHOR6'PR4'R5'(ll)+(XXV)(XlV)(XXVl)Z = Br, I, OTf

El compuesto de fórmula (III) está disponible en el mercado.

Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse mediante varios procesos diferentes, por ejemplo

(h) desplazamiento de un intermedio orto-fluoro u orto-cloro nitrobenceno (XIII) con la amina (XXVII) para producir el compuesto (XXVIII) donde R4’ es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5’ 15 es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R6, y Q es hidrógeno o alquilo C1-6, seguido de reducción del grupo nitro usando condiciones convencionales, por ejemplo hidrogenación sobre paladio o níquel Raney (Esquema 8). Los compuestos de fórmula (XIII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología convencional. 20

Esquema 8

R6'F or ClNO2R4'R5'NNH2OQNNHR6'NO2OR4'R5'QNNHR6'NH2OR4'R5'Q+(Xlll)(XXVll)(XXVlll)(lV)

(i) reacción catalizada con un metal de la amina (XXVII) con el nitrobenceno orto sustituido (XXIX) para producir el compuesto (XXVIII) donde R4’ es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha 5 definido anteriormente, o un grupo convertible en R6 (Esquema 9) y Q es hidrógeno o alquilo C1-6, seguido de las mismas condiciones de reacción que se han expuesto en el Esquema 8. Los compuestos de fórmula (XXIX) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología convencional.

Esquema 9

10 R6'ZNO2R4'R5'NNH2OQNNHR6'NO2OR4'R5'QNNHR6'NH2OR4'R5'Q+(XXlX)(XXVll)(XXVlll)(lV)Z = Br, I, Cl, OTf

(j) reacción catalizada con un metal de la amina (XXVII) con el derivado de anilina protegido (XXV), donde R4’ es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R6, Q es hidrógeno o alquilo C1-6, y P representa un grupo protector de nitrógeno tal como acetilo, trifluoroacetilo, Boc o ftalimida, para producir el compuesto (XXXI) (Esquema 10) seguido de desprotección del grupo 15 anilina. Los compuestos de fórmula (XXV) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología convencional.

Esquema 10

R6'ZNHPR4'R5'NNH2OQNNHR6'NHOPR4'R5'QNNHR6'NH2OR4'R5'Q+(XXV)(XXVll)(XXXl)(lV)Z = Br, I, Cl, OTf

(k) Alquilación reductora de una orto nitroanilina (XXII) con la piperidona (XXXII) usando por ejemplo triacetoxiborohidruro sódico en dicloroetano para dar el intermedio (XXVIII) donde R4’ es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un 5 grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R6, y Q es hidrógeno o alquilo C1-6, usando por ejemplo triacetoxiborohidruro sódico en dicloroetano para dar el intermedio (XXVIII) (Esquema 11). La reducción del grupo nitro usando, por ejemplo, paladio sobre carbono o níquel Raney produce el intermedio deseado (IV).

10

Esquema 11

NH2R6'NO2R4'R5'NOOQNHR6'NO2NOR4'R5'QNHR6'NH2NOR4'R5'Q+(XXll)(XXXll)(XXVlll)(lV)

Los compuestos de fórmula (V) están disponibles en el mercado, por ejemplo carbonildiimidazol, fosgeno, solución de fosgeno en tolueno, difosgeno, trifosgeno, cloroformiato de fenilo y carbonato de dietilo.

Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse mediante una diversidad de procesos, por ejemplo, la formación 5 de urea puede realizarse como se muestra en el Esquema 12

combinando las dos aminas (XXXIV) y (XXVII) con fosgeno o un equivalente de fosgeno usando condiciones convencionales. Los equivalentes de fosgeno incluyen carbonildiimidazol, difosgeno, trifosgeno y cloroformiato de fenilo

haciendo reaccionar la amina (XXVII) con el isocianato (XXXV) 10

haciendo reaccionar la amina (XXXIV) con el isocianato (XXXVI)

Los dos isocianatos (XXXV) y (XXXVI) pueden prepararse a partir de las aminas correspondientes usando metodología convencional para formación de isocianato donde R4’ es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R6, y Q es 15 hidrógeno o alquilo C1-6.

Esquema 12

Los catalizadores de paladio y cobre (VII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse como se describe en la bibliografía (véanse las referencias del Proceso C).

Los compuestos de fórmula (VIII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante rutas bibliográficas 5 conocidas, por ejemplo reducción de un precursor de mono o dinitrobenceno.

Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse por alquilación reductora de la 3-alcoxicarbonil-4-piperidona con tetrohidropiran-4-ona.

Los compuestos de fórmula (X) en la que R4’ es un grupo R4 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un 10 grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo convertible en R6, y Q es hidrógeno o alquilo C1-6, pueden prepararse como se muestra en el Esquema 13. Alquilación reductora de un ácido o éster antranílico (XVII) con la cetona (XXXII), seguido si es apropiado, de hidrólisis del grupo éster.

Esquema 13

15 NNHR6'CO2HOR4'R5'QNH2R6'CO2RR4'R5'NOOQCO2RNNHR6'OR4'R5'Q+(XVll)(X)(XXXll)

Los compuestos de fórmula (XI) están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procesos bibliográficos.

Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 14, por alquilación reductora de (XXXVII) donde Z’ representa Z o un grupo convertible en Z con la cetona (III), y Q = H. La conversión de un

grupo hidroxi Z’ en Z = cloro o bromo puede realizarse usando metodología convencional, por ejemplo tratamiento con cloruro de tionilo o trifenilfosfina/tetrabromuro de carbono.

Esquema 14

NOZ'QNHZ'OO(Xll)+(lll)(XXXVll)

El compuesto (XXVII) en el que Q = H puede prepararse como se muestra en el Esquema 15. La alquilación 5 reductora de la amina disponible en el mercado (XXXVIII) con la tetrahidropiran-4-ona (III) usando por ejemplo triacetoxiborohidruro sódico en dicloroetano proporciona el intermedio (XXXIX) que se desprotege usando HCl en etanol o ácido trifluoroacético para producir la amina primaria (XXVII).

Esquema 15

10 NH2NOQNHNHBocOONHNOBocQ+(XXVll)(XXXVlll)(lll)(XXXlX)

Se espera que los compuestos de fórmula (I) sean útiles en el tratamiento de trastornos psicóticos o alteraciones cognitivas.

Los términos que describen las indicaciones usadas en este documento se clasifican en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª Edición, publicado por la American Psychiatric Association (DSM-IV) y/o la International Classification of Diseases, 10ª Edición (ICD-10). Los diversos subtipos de trastornos mencionados en la 15 presente memoria se contemplan como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación se refieren al código de clasificación en DSM-IV.

Dentro del contexto de la presente invención, el término trastorno psicótico incluye esquizofrenia, incluyendo los subtipos de tipo paranoide (295.30), de tipo desorganizado (295.10), de tipo catatónico (295.20), de tipo indiferenciado (295.90) y de tipo residual (295.60); trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo 20 (295.70) que incluye los subtipos de tipo bipolar y de tipo depresivo; trastorno delirante (297.1) que incluye los subtipos de tipo erotomaníaco, de tipo delirio de grandeza, celotipia, de tipo persecutorio, de tipo somático, de tipo mixto y de tipo no especificado; trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a una afección generalizada que incluye los subtipos con delirios y con alucinaciones; trastorno psicótico inducido por fármacos que incluye los subtipos con delirios (293.81) y con alucinaciones (293.82); y 25 trastorno psicótico no especificado de otra manera (298.9);

Depresión y trastornos del estado de ánimo que incluyen el episodio depresivo principal, episodio maníaco, episodio mixto y el episodio hipomaníaco; trastornos depresivos que incluyen el trastorno depresivo principal, trastorno distímico (300.4), trastorno depresivo no especificado de otra manera (311); trastornos bipolares que incluyen trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios depresivos recurrentes principales con episodios hipomaníacos) 30 (296.89), trastorno ciclotímico (301.13) y trastorno bipolar especificado no de otra manera (296.80); otros trastornos del estado de ánimo incluyendo los trastornos del estado de ánimo debidos a una afección generalizada (293.83) que comprende los subtipos con manifestaciones depresivas, con episodios de tipo depresivo principal, con manifestaciones maníacas y con manifestaciones mixtas), trastorno del estado de ánimo inducido por fármacos (incluyendo los subtipos con manifestaciones depresivas, con manifestaciones maníacas y con manifestaciones 35 mixtas) y trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera (296.90);

Trastornos de ansiedad incluyendo el trastorno de ansiedad social, ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico (300.22), fobia específica (300.29) incluyendo los subtipos de tipo animal, de tipo medio natural, de tipo sangre-inyección-lesión, de tipo exógeno y de otros tipos), fobia social (300.23), trastorno obsesivo-compulsivo (300.3), trastorno de estrés postraumático (309.81), trastorno de 40 estrés agudo (308.3), trastorno de ansiedad generalizada (300.02), trastorno de ansiedad debido a una enfermedad generalizada (293.84), trastorno de ansiedad inducido por fármacos, trastorno de ansiedad no especificado de otra

manera (300.00);

Trastornos relacionados con fármacos incluyendo los trastornos por uso de fármacos tales como la dependencia de fármacos, ansia de fármacos y drogadicción; trastornos inducidos por fármacos tales como la intoxicación por fármacos, abstinencia de drogas, delirio inducido por fármacos, demencia persistente inducida por fármacos, trastorno amnésico persistente inducido por fármacos, trastorno psicótico inducido por fármacos, trastorno del 5 estado de ánimo inducido por fármacos, trastorno de ansiedad inducido por fármacos, disfunción sexual inducida por fármacos, trastorno del sueño inducido por fármacos y trastorno con percepción alucinógena persistente (escenas retrospectivas); trastornos relacionados con el alcohol tal como la dependencia del alcohol (303.90), alcoholismo (305.00), intoxicación por alcohol (303.00), abstinencia de alcohol (291.81), delirio por intoxicación de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por 10 alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno no especificado de otra manera relacionado con el alcohol (291.9); trastornos relacionados con anfetaminas (o similares a anfetaminas) tales como la dependencia de anfetaminas (304.40), abuso de anfetaminas (305.70), intoxicación por anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación de 15 anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado de ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno no especificado de otra manera relacionado con anfetaminas (292.9); trastornos relacionados con la cafeína tales como la intoxicación por cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno no especificado de otra manera 20 relacionado con la cafeína (292.9); trastornos relacionados con el cannabis tales como la dependencia del cannabis (304.30), abuso de cannabis (305.20), intoxicación con cannabis (292.89), delirio por intoxicación con cannabis, trastorno psicótico inducido por cannabis, trastorno de ansiedad inducido por cannabis y trastorno relacionado con el cannabis no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la cocaína tal como la dependencia de la cocaína (304.20), abuso de cocaína (305.60), intoxicación por cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), 25 delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado de ánimo inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína y trastorno relacionado con la cocaína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con alucinógenos tal como la dependencia de alucinógenos (304.50), adicción a alucinógenos (305.30), intoxicación con alucinógenos (292.89), trastorno alucinógeno con percepción persistente (escenas retrospectivas) 30 (292.89), delirio por intoxicación con alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno del estado de ánimo inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos y trastorno relacionado con alucinógenos no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con inhaladores tal como la dependencia de inhaladores (304.60), adicción a inhaladores (305.90), intoxicación con inhaladores (292.89), delirio por intoxicación con inhaladores, demencia persistente inducida por inhaladores, trastorno psicótico inducido por 35 inhaladores, trastorno del estado de ánimo inducido por inhaladores, trastorno de ansiedad inducido por inhaladores y trastorno relacionado con inhaladores no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la nicotina tal como la dependencia de la nicotina (305.1), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con opioides tal como la dependencia de opioides (304.00), adicción a opioides (305.50), intoxicación con opioides (292.89), abstinencia de opioides (292.0), 40 delirio de intoxicación con opioides, trastorno psicótico inducido por opioides, trastorno del estado de ánimo inducido por opioides, disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del sueño inducido por opioides y trastorno relacionado con opioides no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la fenciclidina (o similares a la fenciclidina) tal como dependencia de la fenciclidina (o similares a la fenciclidina) (304.60), adicción a la fenciclidina (305.90), intoxicación con fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno 45 psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del estado de ánimo inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos tal como la dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), adicción a sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos 50 o ansiolíticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos y trastorno 55 relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificado de otra manera (292.9); trastorno relacionado con polifármacos tal como la dependencia de polifármacos (304.80); y otros trastornos relacionados con fármacos (o desconocidos) tales como los esteroides anabólicos, inhaladores de nitrato y el óxido nitroso;

Trastornos del sueño incluyendo los trastornos primarios del sueño como por ejemplo los disomnios tales como el insomnio primario (307.42), hipersomnio primario (307.44), narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con 60 la respiración (780.59), trastorno del ritmo circadiano del sueño (307.45) y disomnio no especificado de otra manera (307.47); trastornos primarios del sueño como por ejemplo los parasomnios tales como el trastorno de las pesadillas (307.47), trastorno de terror al sueño (307.46), trastorno del sonambulismo (307.46) y parasomnios no especificados

de otra manera (307.47); trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental como por ejemplo el insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) y el hipersomnio relacionado con otro trastorno mental (307.44); trastorno del sueño debido a una afección generalizada; y trastorno del sueño inducido por fármacos incluyendo los subtipos de tipo insomnio, de tipo hipersomnio, de tipo parasomnio y de tipo mixto;

Trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa (307.1) incluyendo los subtipos de tipo restrictivo y de 5 tipo comer en exceso/vomitar; bulimia nerviosa (307.51) incluyendo los subtipos de tipo con vómito y de tipo sin vómito; obesidad; trastorno de la alimentación compulsiva; y trastorno de la alimentación no especificado de otra manera (307.50);

Trastorno autista (299.00); Trastorno de falta de atención/hiperactividad incluyendo los subtipos del trastorno de tipo combinado de falta de atención/hiperactividad (314.01), el trastorno de falta de atención/hiperactividad 10 predominantemente de tipo de falta de atención (314.00), el trastorno de falta de atención/hiperactividad de tipo impulso hiperactivo (314.01) y trastorno de falta de atención/hiperactividad no especificado de otra manera (314.9); trastorno hipercinético; trastornos del comportamiento destructivo tales como el trastorno de la conducta que incluye los subtipos del tipo de comienzo en la infancia (321.81), del tipo de comienzo en la adolescencia (312.82) y de comienzo no especificado (312.89), trastorno provocativo con resistencia (313.81) y trastorno del comportamiento 15 destructivo no especificado de otra manera; y trastornos del tic tales como el trastorno de Tourette (307.23);

Trastornos de personalidad incluyendo los subtipos del trastorno de personalidad paranoide (301.0), trastorno de personalidad esquizoide (301.20), trastorno de personalidad de tipo esquizoide (301.22), trastorno de personalidad antisocial (301.7), trastorno de personalidad ambigua (301.83), trastorno de personalidad histriónica (301.50), trastorno de personalidad narcisista (301.81), trastorno de personalidad huidiza (301.82), trastorno de personalidad 20 dependiente (301.6), trastorno de personalidad obsesiva-compulsiva (301.4) y trastorno de personalidad no especificado de otra manera (301.9); y

disfunciones sexuales incluyendo los trastornos del deseo sexual tales como el trastorno del deseo sexual hipoactivo (302.71) y el trastorno de la aversión sexual (302.79); trastorno de la excitación sexual tales como el trastorno de la excitación sexual femenina (302.72) y el trastorno eréctil masculino (302.72); trastornos del orgasmo tales como el 25 trastorno del orgasmo femenino (302.73), trastorno del orgasmo masculino (302.74) y la eyaculación precoz (302.75); trastorno del dolor sexual tales como la dispareunia (302.76) y el vaginismo (306.51); la disfunción sexual no especificada de otra manera (302.70); las parafilias tales como el exhibicionismo (302.4), fetichismo (302.81), frotadorismo (302.89), pedofilia (302.2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual (302.84), fetichismo travéstico (302.3), voyeurismo (302.82) y parafilias no especificadas de otra manera (302.9); trastornos de identidad sexual 30 tales como el trastorno de identidad sexual en los niños (302.6) y el trastorno de identidad sexual en los adolescentes o en los adultos (302.85); y trastorno sexual no especificado de otra manera (302.9).

También es de esperar que los compuestos de Fórmula (I) sean útiles para potenciar la cognición, incluyendo tanto el tratamiento del propio deterioro cognitivo como el tratamiento del deterioro cognitivo en otras enfermedades tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos psicóticos y estados psicóticos asociados con 35 deterioro cognitivo.

En el contexto de la presente invención, la expresión deterioro cognitivo incluye por ejemplo el tratamiento de la alteración de las funciones cognitivas incluyendo trastornos de la atención, orientación, aprendizaje, memoria (es decir, trastornos de la memoria, amnesia, trastornos amnésicos, síndrome de la amnesia global transitoria y la alteración de la memoria relacionada con la edad) y de la función del lenguaje; la alteración cognitiva como resultado 40 de la apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, demencia relacionada con el Sida u otros estados demenciales tales como la demencia multiinfarto, demencia alcohólica, demencia relacionada con el hipotiroidismo y la demencia relacionada con otros trastornos degenerativos tales como la atrofia cerebelar y la esclerosis lateral amiotrópica; otras afecciones agudas o subagudas que pueden producir disminución cognitiva tales como el delirio o la depresión (estados pseudodemenciales) traumatismo, traumatismo craneal, 45 disminución cognitiva relacionada con la edad, apoplejía, neurodegeneración, por estados inducidos fármacos, agentes neurotóxicos, alteración cognitiva leve, alteración cognitiva relacionada con la edad, alteración cognitiva relacionada con el autismo, síndrome de Down, insuficiencia cognitiva relacionada con la psicosis y trastornos cognitivos relacionados con el tratamiento poselectroconvulsivo; y trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido y las discinesias tardías. 50

La terapia de la presente invención también puede usarse como un potenciador de la memoria y/o la cognición en seres humanos sanos sin déficits de memoria y/o cognitivos.

Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o solvato del mismo para uso en terapia.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo para uso en el 55 tratamiento de una afección que requiere agonismo de un receptor muscarínico M1.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este

documento o una sal o solvato del mismo para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o solvato del mismo para uso en el tratamiento de un deterioro cognitivo.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una 5 afección que requiere agonismo de un receptor muscarínico M1.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para el 10 tratamiento de un deterioro cognitivo.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos también pueden ser adecuados para combinarse con otros agentes activos, tales como antipsicóticos típicos y atípicos, estabilizadores del estado de ánimo, antidepresivos, ansiolíticos, fármacos para efectos secundarios extrapiramidales y potenciadores cognitivos para proporcionar un tratamiento mejorado de trastornos psicóticos. 15

Las terapias de combinación de la invención, por ejemplo, se administran conjuntamente. Por administración coadyuvante se entiende la administración solapada o coincidente de cada uno de los componentes como composiciones farmacéuticas o dispositivos separados. Este régimen de administración terapéutica de dos o más agentes terapéuticos se denomina generalmente por los especialistas en la técnica y en este documento administración terapéutica coadyuvante; también se conoce como administración terapéutica aditiva. Dentro del 20 alcance de la presente invención están todos y cada uno de los regímenes de tratamiento donde un paciente recibe una administración terapéutica separada pero solapada o coincidente de los compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos y al menos un agente antipsicótico, un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales o un potenciador cognitivo. En una realización de administración terapéutica coadyuvante como se describe en este documento, un paciente típicamente se estabiliza 25 con la administración terapéutica de uno o más de los componentes durante un periodo de tiempo y después recibe la administración de otro componente. Los compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos pueden administrarse como tratamiento terapéutico coadyuvante a pacientes que están recibiendo la administración de al menos un agente antipsicótico, un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales o un potenciador cognitivo, pero el alcance de la invención también 30 incluye la administración terapéutica coadyuvante de al menos un agente antipsicótico, un estabilizante del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales o un potenciador cognitivo a pacientes que están recibiendo la administración de compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos.

Las terapias de combinación de la invención también pueden administrarse simultáneamente. Por administración 35 simultánea se entiende un régimen de tratamiento en el que los componentes individuales se administran juntos, en forma de una sola composición farmacéutica o dispositivo que comprende o contiene los dos componentes, o como composiciones o dispositivos separados, comprendiendo cada uno de ellos uno de los componentes, administrados simultáneamente. Estas combinaciones de los componentes individuales separados para la combinación simultánea pueden proporcionarse en forma de un kit de partes. 40

Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno psicótico por medio de la administración terapéutica coadyuvante de compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos a un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente antipsicótico. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos en la preparación de un medicamento para la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un 45 trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente antipsicótico. La invención proporciona adicionalmente compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos para uso para la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente antipsicótico.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno psicótico por medio 50 de la administración terapéutica coadyuvante de al menos un agente antipsicótico a un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de al menos un agente antipsicótico en la preparación de un medicamento para la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos. La invención 55 proporciona adicionalmente al menos un agente antipsicótico para uso para la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno psicótico por medio de la administración terapéutica simultánea de compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos en combinación con al menos un agente antipsicótico. La invención proporciona adicionalmente el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos y al menos un agente antipsicótico en la preparación de un medicamento para administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno 5 psicótico. La invención proporciona adicionalmente el uso de compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos en la preparación de un medicamento para administración terapéutica simultánea con al menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención proporciona adicionalmente compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos para uso para administración terapéutica simultánea con al menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención proporciona adicionalmente el uso de al menos un agente 10 antipsicótico en la preparación de un medicamento para administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos en el tratamiento de un trastorno psicótico.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un kit de partes para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico que comprende una primera forma de dosificación que comprende compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos y una o más formas de dosificación adicionales que comprenden cada una un agente 15 antipsicótico para administración terapéutica simultánea.

En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno psicótico por medio de la administración terapéutica coadyuvante de un compuesto de la presente invención a un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo constituido por: un estabilizante del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un 20 potenciador cognitivo.

En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento para administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo constituido por: un estabilizante del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos 25 secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo constituido por: un estabilizante del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo. 30

La invención además proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para uso en administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo constituido por: un estabilizante del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo. 35

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno psicótico por medio de la administración terapéutica coadyuvante de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo constituido por: un estabilizante del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo a un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de la presente invención. 40

En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo constituido por: un estabilizante del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en la preparación de un medicamento para administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de la presente invención. 45

La invención también proporciona el uso de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo constituido por: un estabilizante del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo para administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de la presente invención 50

En un aspecto adicional, la invención proporciona a método de tratamiento de un trastorno psicótico por medio de la administración terapéutica simultánea de un compuesto de la presente invención en combinación con un ingrediente activo seleccionado entre el grupo constituido por: un estabilizante del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo.

La invención proporciona adicionalmente el uso de una combinación de un compuesto de la presente invención y un 55 ingrediente activo seleccionado entre el grupo constituido por: un estabilizante del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo, en la

preparación de un medicamento para administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención proporciona adicionalmente el uso de una combinación de un compuesto de la presente invención y un ingrediente activo seleccionado entre el grupo constituido por: un estabilizante del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo, para 5 administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento para administración terapéutica simultánea con un ingrediente activo seleccionado entre el grupo constituido por: un estabilizante del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en el tratamiento de un trastorno psicótico. 10

La invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de la presente invención para administración terapéutica simultánea con un ingrediente activo seleccionado entre el grupo constituido por: un estabilizante del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención proporciona adicionalmente un compuesto de la presente invención para uso para administración 15 terapéutica simultánea con un ingrediente activo seleccionado entre el grupo constituido por: un estabilizante del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención además proporciona el uso de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo constituido por: un estabilizante del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios 20 extrapiramidales y un potenciador cognitivo, en la fabricación de un medicamento para administración terapéutica simultánea con un compuesto de la presente invención en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención además proporciona el uso de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo constituido por: un estabilizante del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo, para administración terapéutica simultánea con un compuesto de la 25 presente invención en el tratamiento de un trastorno psicótico.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un kit de partes para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico que comprende una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de la presente invención y una o más formas de dosificación adicionales, comprendiendo cada una un ingrediente activo seleccionado entre el grupo constituido por: un estabilizante del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para 30 efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo para administración terapéutica simultánea.

Los ejemplos de fármacos antipsicóticos que pueden ser útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación: bloqueantes de los canales de sodio; antagonistas mixtos del receptor 5HT/receptor de dopamina; moduladores positivos de mGluR5; antagonistas de D3; antagonistas de 5HT6; moduladores de receptores nicotínicos alfa-7; inhibidores del transportador de glicina GlyT1; agonista parcial de D2/antagonista de D3/antagonista de H3; 35 moduladores de AMPA; antagonistas de NK3 tales como osanetant y talnetant; un antipsicótico atípico, por ejemplo clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona y amisulprida; butirofenonas, tales como haloperidol, pimozida y droperidol; fenotiazinas, tales como clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, perfenazina, flufenazina, tiflupromazina, proclorperazina y acetofenazina; tioxantenos, tales como tiotixeno y clorprotixeno; tienobenzodiacepinas; dibenzodiacepinas; benzoisoxazoles; dibenzotiacepinas; imidazolidinonas; 40 benzoisotiazolil-piperazinas; triazina tal como lamotrigina; dibenzoxacepinas, tales como loxapina; dihidroindolonas, tales como molindona; aripiprazol; y derivados de los mismos que tienen actividad antipsicótica.

Son ejemplos de nombres comerciales y proveedores de fármacos antipsicóticos seleccionados que pueden ser adecuados para uso en la presente invención, los siguientes: clozapina (disponible con el nombre comercial CLOZARIL®, de Mylan, Zenith Goldline, UDL, Novartis); olanzapina (disponible con el nombre comercial 45 ZYPREXA®, de Lilly; ziprasidona (disponible con el nombre comercial GEODON®, de Pfizer); risperidona (disponible con el nombre comercial RISPERDAL®, de Janssen); fumarato de quetiapina (disponible con el nombre comercial SEROQUEL®, de AstraZeneca); sertindol (disponible con el nombre comercial SERLECT®); amisulpride (disponible con el nombre comercial SOLION®, de Sanofi-Synthelabo); haloperidol (disponible con el nombre comercial HALDOL®, de Ortho-McNeilo); decanoato de haloperidol (disponible con el nombre comercial HALDOL 50 decanoate®); lactato de haloperidol (disponible con los nombres comerciales HALDOL® e INTENSOL®); clorpromazina (disponible con el nombre comercial THORAZINE®, de SmithKline Beecham (GSK); flufenazina (disponible con el nombre comercial PROLIXIN®, de Apothecon, Copley, Schering, Teva, y American Pharmaceutical Partners, Pasadena); decanoato de flufenazina (disponible con el nombre comercial PROLIXIN decanoate®); enantato de flufenazina (disponible con el nombre comercial PROLIXIN®); hidrocloruro de flufenazina 55 (disponible con el nombre comercial PROLIXIN®); tiotixeno (disponible con el nombre comercial NAVANE®; de Pfizer); hidrocloruro de tiotixeno (disponible con el nombre comercial PAVANE®); trifluoperazina (dihidrocloruro de 10-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-2-(trifluorometil)fenotiazina, disponible con el nombre comercial STELAZINE®, de

SmithKline Beckman; perfenazina (disponible con el nombre comercial TRILAFON®; de Schering); hidrocloruro de perfenazina y amitriptilina (disponible con el nombre comercial ETRAFON TRILAFON®); tioridazina (disponible con el nombre comercial MELLARIL®; de Novartis, Roxane, HiTech, Teva, y Alpharma); molindona (disponible con el nombre comercial MOBAN®, de Endo); hidrocloruro de molindona (disponible con el nombre comercial MOBAN®); loxapina (disponible con el nombre comercial LOXITANE®; de Watson); hidrocloruro de loxapina (disponible con el 5 nombre comercial LOXITANE®); y succinato de loxapina (disponible con el nombre comercial LOXITANE®). Además, pueden usarse benperidol (Glianimon®), perazina (Taxilan®) o melperona (Eunerpan®)).

Otroa fármacos antipsicóticos adecuados incluyen promazina (disponible con el nombre comercial SPARINE®), triflurpromazina (disponible con el nombre comercial VESPRIN®), clorprotixeno (disponible con el nombre comercial TARACTAN®), droperidol (disponible con el nombre comercial INAPSINE®), acetofenazina (disponible con el 10 nombre comercial TINDAL®;), proclorperazina (disponible con el nombre comercial COMPAZINE®), metotrimeprazina (disponible con el nombre comercial NOZINAN®), pipotiazina (disponible con el nombre comercial PIPOTRIL®), iloperidona, pimozida y flupentixol.

Los fármacos antipsicóticos indicados anteriormente por el nombre comercial también pueden estar disponibles en otros proveedores con un nombre comercial diferente. 15

En un aspecto adicional de la invención, los agentes antipsicóticos adecuados incluyen olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona, talnetant y osanetant.

Los estabilizantes del estado de ánimo que pueden usarse en la terapia de la presente invención incluyen litio, valproato sódico/ácido valproico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato, oxcarbazepina y tiagabina. 20

Los fármacos antidepresivos que pueden usarse en la terapia de la presente invención incluyen antagonistas de serotonina, antagonistas de CRF-1, antagonistas duales de inhibidor de Cox-2/SSRI; inhibidores triples de la recaptación de dopamina/noradrenalina/serotonina; antagonistas de NK1; antagonistas duales de NK1 y NK2; antagonistas duales de NK1/SSRI; antagonistas de NK2; agonistas de serotonina (tales como rauwolscina, yohimbina y metoclopramida); inhibidores de la recaptación de serotonina (tales como citalopram, escitalopram, 25 fluoxetina, fluvoxamina, femoxetina, indalpina, zimeldina, paroxetina y sertralina); inhibidores duales de la recaptación de serotonina/noradrenalina (tales como venlafaxina, reboxetina, duloxetina y milnaciprán); los inhibidores de la recaptación de noradrenalina (tales como reboxetina); antidepresivos tricíclicos (tales como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina y trimipramina); inhibidores de monoamina oxidasa (tales como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina y tranilcipromina); antagonistas de 5HT3 (tales como, por 30 ejemplo, ondansetron y granisetron); y otros (tales como bupropión, aminaptina, radafaxina, mianserina, mirtazapina, nefazodona y trazodona).

Los ansiolíticos que pueden usarse en la terapia de la presente invención incluyen antagonistas de V1b, antagonistas de 5HT7 y benzodiacepinas tales como alprazolam y lorazepam.

Los fármacos para efectos secundarios extrapiramidales que pueden usarse en la terapia de la presente invención 35 incluyen anticolinérgicos (tales como benztropina, biperideno, prociclidina y trihexifenidilo), antihistaminas (tales como difenhidramina) y dopaminérgicos (tales como amantadina).

Los potenciadores cognitivos que pueden usarse en la terapia de la presente invención incluyen, por ejemplo, inhibidores de colinesterasa (tales como tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina), antagonistas de H3 y agonistas de receptores muscarínicos M1 (tales como cevimelina). 40

En una realización, el ingrediente activo para uso en combinación con un compuesto de la presente invención, es un antipsicótico atípico, por ejemplo clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona o amisulprida.

En una realización, el ingrediente activo para uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un antipsicótico típico, por ejemplo clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, tiotixina, haloperidol, tiflurpromazina, pimozida, droperidol, clorprotixeno, molindona o loxapina. 45

En otra realización, el ingrediente activo para uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un estabilizante del estado de ánimo, por ejemplo litio, valpropato sódico/ácido valproico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato, oxcarbazepina o tiagabina.

En otra realización, el ingrediente activo para uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un antidepresivo, por ejemplo un agoista de serotonina (tal como rauwolscina, yohimbina o metoclopramida); un 50 inhibidor de la recaptación de serotonina (tal como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, femoxetina, indalpina, zimeldina, paroxetina o sertralina); un inhibidor doble de serotonina/noradrenalina (tal como venlafaxina, reboxetina, duloxetina o milnacipran); un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (tal como reboxetina); un antidepresivo tricíclico (tal como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina o trimipramina); un inhibidor de monoamina oxidasa (tal como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina o tranilcipromina); u otros (tales 55

como bupropión, aminaptina, radafaxina, mianserina, mirtazapina, nefazodona o trazodona). En otra realización, el ingrediente activo para uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un ansiolítico, por ejemplo una benzodiacepina tal como alprazolam o lorazepam.

Para uso en medicina, los compuestos de la presente invención normalmente se administran en forma de una composición farmacéutica normal. Por lo tanto, la presente invención, en un aspecto adicional, proporciona una 5 composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o solvato del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede usar en el tratamiento de cualquiera de las afecciones descritas en esta memoria.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier método conveniente, por ejemplo, por administración oral, parenteral (p. ej., intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las 10 composiciones farmacéuticas deben estar adaptadas de acuerdo con ello.

Los compuestos de fórmula (I) como se han descrito anteriormente en este documento y sus sales o solvatos que son activos cuando se administran por vía oral pueden formularse como líquidos o sólidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y grageas.

Una formulación líquida en general, consistirá en una suspensión o solución del compuesto o sal o solvato en un 15 vehículo o vehículos líquidos adecuados, por ejemplo, un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también pueden contener un agente de suspensión, conservante, agente de sabor o colorante.

Una composición en forma de un comprimido se puede preparar usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables usados habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos 20 vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.

Una composición en forma de una cápsula se puede preparar usando procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, se pueden preparar gránulos que contienen el ingrediente activo usando vehículos habituales y después cargarlos en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, gomas acuosas, 25 celulosas, silicatos, o aceites, y después cargar la dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda.

Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o sal o solvato en un vehículo acuoso estéril o aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la solución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de su administración. 30

Las composiciones para administración nasal se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosol típicamente comprenden una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable, y normalmente se presentan en cantidades de una dosis individual o múltiples dosis en forma estéril en un envase cerrado, que puede tener forma de un cartucho o recargarse para usar con un dispositivo de atomización. Alternativamente, el envase cerrado puede ser un 35 dispositivo de dispensación unitaria tal como un inhalador nasal de dosis individuales o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora que está destinada a desecharse una vez que se ha terminado el contenido del envase. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propulsor orgánico tal como un fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosificación de aerosol también pueden tener la forma de un atomizador con bomba. 40

Las composiciones adecuadas para administración bucal y sublingual incluyen comprimidos, grajeas y pastillas, en los que el principio activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina.

Las composiciones para la administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorios tal como la manteca de cacao. 45

Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles y parches. La composición puede estar en una forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.

Cada unidad de dosificación para la administración oral contiene preferiblemente de 1 a 250 mg (y para la administración parenteral contiene preferiblemente de 0,1 a 25 mg) de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo calculado como la base libre. 50

Los compuestos de la invención normalmente se administrarán en un régimen de dosificación diario (para un paciente adulto) de por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y 500 mg, tal como entre 10 mg y 400 mg, p. ej. entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de entre 0,1 mg y 100 mg, tal como entre 0,1 mg y 50 mg, p. ej. entre 1 y 25 mg del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo calculado como la base libre,

adminstrándose el compuesto de 1 a 4 veces al día. Adecuadamente, los compuestos se administrarán durante un periodo de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más.

El componente o los componentes de agente antipsicótico usados en la terapia coadyuvante de la presente invención también pueden administrarse en sus formas ácidas o básicas según sea apropiado o, cuando sea apropiado, como una sal u otro derivado. Todos los solvatos y todas las formas físicas alternativas del agente o 5 agentes antipsicóticos o sus sales o derivados como se describen en este documento, incluyendo pero sin limitación formas cristalinas alternativas, formas amorfas y polimorfos, también están dentro del alcance de esta invención. En el caso del agente o agentes antipsicóticos, las formas y derivados son, por ejemplo, los que están aprobados para administración terapéutica como monoterapias, incluyendo los mencionados anteriormente, pero todas las referencias a agentes antipsicóticos en este documento incluyen todas las sales u otros derivados, y todos los 10 solvatos y formas físicas alternativas de los mismos.

Para administración terapéutica coadyuvante de acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) o las sales o solvatos y el agente o agentes antipsicóticos o sus sales, derivados o solvatos pueden administrarse, cada uno, en forma pura, pero cada uno de los componentes se formulará, por ejemplo, en cualquier composición farmacéuticamente aceptable y eficaz que proporcione niveles eficaces del componente respectivo en el cuerpo. La 15 elección de las composiciones farmacéuticas más apropiadas para cada componente está dentro de la experiencia en la técnica, y puede ser la misma forma o formas diferentes para cada uno de los componentes. Las formulaciones adecuadas incluyen, pero sin limitación, comprimidos, polvos, granulados, grageas, supositorios, polvos reconstituibles o preparaciones líquidas tales como soluciones o suspensiones parenterales orales o estériles.

Para la administración simultánea como una composición combinada de compuestos de fórmula (I) y el agente o 20 agentes antipsicóticos de acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y solvatos y el agente o agentes antipsicóticos y sus sales, derivados o solvatos pueden administrarse conjuntamente en forma pura, pero los componentes combinados se formularán, por ejemplo, en cualquier composición farmacéuticamente aceptable y eficaz que proporcione niveles eficaces de cada uno de los componentes en el cuerpo. La elección de las composiciones farmacéuticas más apropiadas para los componentes combinados está dentro de la experiencia en la 25 técnica. Las formulaciones adecuadas incluyen, pero sin limitación, comprimidos, comprimidos sublinguales, composiciones bucales, cápsulas, polvos, granulados, grageas, supositorios, polvos reconstituibles o preparaciones líquidas tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.

Para conseguir consistencia de la administración coadyuvante, las composiciones de cada uno de los componentes o de la combinación de los componentes está, por ejemplo, en forma de una dosis unitaria. 30

El término "tratamiento" incluye la profilaxis, cuando ésta es apropiada para la afección o afecciones pertinentes.

Métodos de ensayo biológicos

Experimentos FLIPR en receptores M1 para determinar la potencia agonista/antagonista

Los compuestos de la invención se caracterizaron en un ensayo funcional para determinar su capacidad de activar la ruta de calcio intracelular en células CHO con la expresión estable de receptores muscarínicos humanos usando la 35 tecnología FLIPR (Lector de Placas con Imágenes Fluorométricas). En resumen, se cultivaron células CHO-M1 (20.000/pocillo) y se dejaron crecer durante una noche a 37 grados. Se retiró el medio y se añadieron 30 µl de tampón de carga que contenía colorante FLIPR Calcium 3 (Molecular Devices Co., Sunnyvale, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de la incubación a 37 grados durante 45-60 minutos, se añadieron 10 µl del tampón de ensayo que contenía los compuestos de ensayo a cada pocillo en un instrumento FLIPR. La respuesta de 40 calcio se controló para determinar el agonismo. Después, las placas se incubaron durante otros 10-15 minutos antes de añadir 10 µl de tampón de ensayo que contenía acetilcolina como exposición al agonista. Después se controló la respuesta de calcio de nuevo para determinar el antagonismo del compuesto a acetilcolina. Se realizaron curvas de concentración-respuesta tanto de agonismo como de antagonismo sobre receptores M1 para cada compuesto. Los resultados se llevaron a una serie de análisis de datos ActivityBase (ID Business Solution Inc., Parsippany, NJ) 45 donde las curvas se analizaron por un ajuste de curvas no lineal y se calcularon los valores de pCE50/pCI50 resultantes.

Experimentos FLIPR en receptores M1 para determinar la actividad agonista intrínseca

Para determinar las actividades intrínsecas de compuestos agonistas de M1, se caracterizaron compuestos de la invención en experimentos FLIPR con células U2OS con expresión transitoria de receptores muscarínicos M1 50 humanos. En resumen, se transdujeron células U20S con virus M1 BacMam (#) en 2 x 10e5/ml de suspensión celular con una relación de virus/célula de 0,1% (v/v). La relación entre virus y células se determinó en experimentos separados por medio de la valoración funcional más apropiada para medir las actividades intrínsecas de agonistas parciales. Después de mezclar con virus en suspensión, las células después se cultivaron (10.000/pocillo) y se dejaron crecer durante una noche a 37 grados. Después se realizó un experimento FLIPR al día siguiente usando el 55 mismo protocolo que se ha descrito anteriormente para células CHO-M1. Los resultados se llevaron a una serie de análisis de datos ActivityBase donde las curvas se analizaron por medio de un ajuste de curvas no lineal y se

calcularon los valores de pCE50 resultantes. Las actividades intrínsecas de los compuestos agonistas se calcularon como un porcentaje de la respuesta máxima de FLIPR inducida por acetilcolina añadida como control en las mismas placas de compuesto, y se convirtieron en una fracción entre 0 y 1.

#: Ames, R S; Fornwald, J A; Nuthulaganti, P; Trill, J J; Foley, J J; Buckley, P T; Kost, T A; Wu, Z y Romanos, M A. (2004) Use of BacMam recombinant baculoviruses to support G protein-coupled receptor drug discovery. Receptors 5 y Channels 10 (3-4): 99-109

Los compuestos ejemplificados tienen un valor de pCE50 de > 6,0 en el receptor muscarínico M1, y una actividad intrínseca > 0,5.

Experimentos FLIPR en receptores M2-5 para determinar la selectividad por subtipos de receptores

Para determinar la selectividad de los compuestos de la invención frente a otros subtipos de receptores 10 muscarínicos, los compuestos se caracterizaron en experimentos FLIPR en células CHO con expresión estable de receptores muscarínicos humanos M2, M3, M4 o M5. En el caso de receptores M2 y M4, también se coexpresó la proteína G quimérica Gqi5 para acoplar receptores a la ruta de señalización de calcio. En resumen, las células se cultivaron (20.000/pocillo) y se dejaron crecer durante una noche a 37 grados. Después se realizó un experimento FLIPR al día siguiente usando el mismo protocolo que se ha descrito anteriormente para células CHO-M1. Los 15 resultados se llevaron a una serie de análisis de datos ActivityBase donde las curvas se analizaron por medio de un ajuste de curvas no lineal y se calcularon los valores de pCE50/pCI50 resultantes.

Los compuestos ejemplificados son selectivos para el receptor M1 con respecto a los receptores M2, M3, M4 y M5, con una selectividad típica (relación de valores de pCE50) de ≥ 10 veces, y en ciertos casos ≥ 100 veces.

La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes. 20

MDAP se refiere a purificación automatizada dirigida a masas usando cromatografía de fase inversa sobre una fase estacionaria C18 eluída con acetonitrilo/agua/ácido fórmico al 0,1%.

SCX se refiere a una resina de intercambio iónico de ácido sulfónico suministrada por Varian.

Todas las reacciones se realizaron en una atmósfera de argón o pueden realizarse en una atmósfera de argón, a menos que se indique otra cosa (por ejemplo, reacciones de hidrogenación). 25

Descripción 1. 2-Fluoro-6-yodo-4-metilanilina (D1)

Una solución de 2-fluoro-4-metilanilina (1,0 g, 8 mmol) (adquirida en Avocado, Lancaster o Aldrich) en ácido acético glacial (10 ml) se trató con acetato sódico trihidrato (2,2 g, 16 mmol) y después con monocloruro de yodo (1,3 g). Después de 30 min a temperatura ambiente, se añadieron bicarbonato sódico acuoso/sulfito sódico y éter dietílico y 30 la fase orgánica se secó (MgSO4), se evaporó y se cromatografió sobre sílice eluyendo con acetato de etilo de 0 a 30% en hexano para dar el compuesto del título, 370 mg.

Descripción 2. 1-Fluoro-3-yodo-2-isocianato-5-metilbenceno (D2)

Una mezcla de 2-fluoro-6-yodo-4-metilanilina (D1) (370 mg, 1,5 mmol), trifosgeno (150 mg, 0,05 mmol) y dioxano (3 35 ml) se calentó a reflujo durante 1 h y 15 min y después se enfrió y se evaporó para dar el compuesto del título bruto.

Descripción 3. 4-({[(2-Fluoro-6-yodo-4-metilfenil)amino]-carbonil}amino)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D3)

Una mezcla del 1-fluoro-3-yodo-2-isocianato-5-metilbenceno bruto de la descripción D2, 4-amino-1-N-Boc-piperidina (200 mg, 1 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se purificó 5 directamente por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol de 0 a 10% en diclorometano. Otra purificación por MDAP (auto-purificación dirigida a masas) dio el compuesto del título 300 mg.

Descripción 4. 4-(4-Fluoro-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D4)

10

En una atmósfera de argón, se sonicaron una mezcla de 1,4-dioxano (3 ml), dicloruro de paladio 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (10% en moles, 0,0623 mmol, ~ x50 mg), NatBuO (2 equiv., 1,26 mmol, 121 mg) durante 10 minutos a temperatura ambiente, se añadió 4-({[(2-fluoro-6-yodo-4-metilfenil)amino]carbonil}amino)-1-piperidina-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D3) (1 equiv., 0,623 mmol, 300 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en NH4Cl 15 (solución saturada) y la solución acuosa obtenida se extrajo repetidamente con acetato de etilo; los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto bruto (250 mg) que se purificó por MDAP para producir el compuesto del título, 30 mg, 11%.

1H RMN δ (DMSO, 400 MHz) 1,44 (9H, s), 1,68 (2H, d ancho), 2,20 (2H, dddd), 2,32 (3H, s), 2,85 (2H, s ancho), 4,05 (2H, m ancho), 4,30 (1H, m ancho), 6,72 (1H, d), 6,90 (1H, s), 11,3 (1H, s ancho). 20

Descripción 4a. Procedimiento de aumento a escala de 4-(4-fluoro-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D4a)

En una atmósfera de argón, se disolvieron bis(3’,5’-dimetoxi-dibencilidenoacetona)paladio (0) (6% en moles, 1,1 mmol, 0,9 g), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (6% en moles, 0,61 g), NatBuO (2 equiv., 36 mmol, ~3,5 g) en 1,4-25 dioxano (40 ml) y el sistema se purgó con argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió 4-({[(2-bromo-6-fluoro-4-metilfenil)amino]-carbonil}amino)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D32) (7,7 g, 17,9 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 80ºC durante 1,5 horas y después a 100ºC durante 2 horas más; después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y la fase

orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir el producto bruto que se purificó por cromatografía (acetato de etilo-n-hexano) para producir el compuesto del título, 4,3 g, 70%, sólido gris pálido, M+ - H = 348.

Descripción 5. Hidrocloruro de 4-fluoro-6-metil-1-(4-piperidinil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (D5).

5

Se disolvió 4-(4-fluoro-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo D4 (0,072 mmol, 25 mg) en diclorometano (5 ml) y se trató con HCl (3 ml de una solución 4 M en 1,4-dioxano) a temperatura ambiente; la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El disolvente se evaporó para producir el compuesto del título, sal monohidrocloruro, M+ + H = 250.

Descripción 5a. Procedimiento de aumento a escala. Hidrocloruro de 4-fluoro-6-metil-1-(4-piperidinil)-1,3-10 dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (D5a)

Se disolvió 4-(4-fluoro-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (~12,3 mmol, 4,3 g) (D4a) en diclorometano/metanol (50 ml/20 ml) y se trató con HCl (10 equiv., 0,123 mol, ~30 ml de una solución 4 M en 1,4-dioxano) a temperatura ambiente; y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 una noche. El disolvente se evaporó y el sólido obtenido se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título (3,5 g, aproximadamente 12,3 mmol, sólido pardo) en forma de la sal monohidrocloruro, M+ + H = 250.

Descripción 6. 1-Bromo-5-cloro-3-fluoro-2-isocianatobenceno (D6).

Se mezclaron 2-bromo-4-cloro-6-fluoroanilina (5 mmol, 1,125 g), bis(triclorometil)carbonato (1,7 mmol, 0,50 g) y 1,4-20 dioxano (10 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 15 minutos; después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró para producir una mezcla de productos (2,2 g) que contenía el compuesto del título, M+ + MeO = 283 (la LC-MS se realizó en metanol).

Descripción 7. 4-({[(2-Bromo-4-cloro-6-fluorofenil)amino]-carbonil}amino)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D7). 25

Se mezclaron 1-bromo-5-cloro-3-fluoro-2-isocianatobenceno (D6) (4,4 mmol, 1,1 g) y 4-amino-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1 equiv., 4,4 mmol, 0,88 g). A la mezcla se le añadió diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió THF (5 µl) a temperatura ambiente durante una hora. Después, el disolvente se evaporó y el material bruto obtenido se purificó por cromatografía para producir el compuesto del título, 0,6 g, 30%. 30

1H RMN δ DMSO, 400 MHz) 1,26 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,77 (2H, dd), 2,86 (2H, s ancho), 3,60 (1H, m), 4,03 (2H, d),

6,48 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,65 (1H, t), 7,78 (1H, s).

Descripción 8. 4-(6-Cloro-4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D8).

En una atmósfera de argón, se mezclaron 4-({[(2-bromo-4-cloro-6 fluorofenil)amino]carbonil}amino)-1-5 piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D7) (1,09 mmol, 0,493 g), 1,4-dioxano (4,4 ml), Pd2dba3 (0,05 equiv., 0,054 mmol, 50 mg), BINAP (0,055 equiv., 0,059 mmol, 37 mg) y NatBuO (1,5 equiv., 1,63 mmol, 157 mg) y la mezcla se calentó a 80ºC en una atmósfera de argón durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua y la solución acuosa obtenida se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó y el material bruto se purificó por MDAP. Las fracciones se recogieron y el disolvente se evaporó para producir el 10 compuesto del título, 15 mg, 3%, M+ - H = 368.

Descripción 9. Hidrocloruro de 6-cloro-4-fluoro-1-(4-piperidinil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (D9).

Se mezclaron 4-(6-cloro-4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D8) (0,203 mmol, 75 mg) y HCl (233 microlitros de una solución 4 M en 1,4-dioxano) y la mezcla se agitó a 15 temperatura ambiente durante dos horas. El disolvente se evaporó para producir el compuesto del título, sal monohidrocloruro, conversión completa, M+ + H = 270.

Descripción 10. 4-Nitro-3,5-difluorofenol (D10).

Una solución de 3,5-difluorofenol (1,3 g, 10 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0ºC se trató con ácido nítrico (al 70%, 20 0,7 ml, 10 mmol). El baño de refrigeración se retiró y después de 30 min a temperatura ambiente la solución se lavó con agua, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El producto se purificó por gel de sílice cromatografía eluyendo con acetato de etilo de 20 a 50% en hexano para producir el compuesto del título, 440 mg.

1H NMR δ (DMSO, 400 MHz): 6,7 (2H, d) y 11,8 (1H, s a).

Descripción 11. 4-Nitro-3,5-difluoroanisol (D11).

Una mezcla de 4-nitro-3,5-difluorofenol (D10) (440 mg, 2,5 mmol), carbonato potásico (600 mg, 4,6 mmol), yodometano (1 ml) y dimetilformamida (5 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se añadieron acetato de etilo y agua y la solución se lavó con agua, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se 5 evaporó para producir el compuesto del título, aceite pardo pálido, 370 mg.

1H NMR δ (DMSO, 400 MHz): 3,9 (3H, s) y 7,1 (2H, d).

Descripción 12. 4-[(2-Nitro-3-fluoro-5-metoxifenil)amino]-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D12).

Se disolvió 4-nitro-3,5-difluoroanisol (D11) (370 mg, 2 mmol) en dimetilformamida seca (3 ml) y se añadieron 10 diisopropiletilamina (0,4 ml) y 4-amino-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (400 mg, 2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó y el residuo se cristalizó en éter dietílico para producir el compuesto del título, 380 mg. M- - H = 368.

Descripción 13a. 4-[(2-Amino-3-fluoro-5-metoxifenil)amino]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D13a). 15

Se disolvió 4-[(2-nitro-3-fluoro-5-metoxifenil)amino]-piperidina-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D12) (380 mg, 1 mmol) en etanol (10 ml) y se añadió níquel Raney (suspensión acuosa al 50%, 1 ml) a temperatura ambiente; la mezcla se calentó a 40ºC y se añadió gota a gota hidrazina monohidrato (0,5 ml). Después de 30 min más, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó. El producto se 20 purificó por gel de sílice cromatografía eluyendo con acetato de etilo de 20 a 50% en hexano para producir el compuesto del título, 250 mg. M+ - H = 340.

Descripción 13b. 4-(4-Fluoro-6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D13b)

Una mezcla de 4-[(2-amino-3-fluoro-5-metoxifenil)amino]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D13a) (230 mg, 0,7 mmol), carbonildiimidazol (150 mg, 1,0 mmol) y tetrahidrofurano (6 ml) se calentó durante 1 h a 50ºC y después 5 se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol de 0 a 10% en diclorometano que contenía amoniaco 0,2 M para dar el compuesto del título en forma de cristales blancos, 47%, 120 mg, M- - H = 364.

Descripción 14. Hidrocloruro de 4-fluoro-6-metoxi-1-(4-piperidinil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (D14).

10

Se disolvió 4-(4-fluoro-6-metoxi)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D13b) (120 mg, 0,33 mmol) en metanol (2 ml) y diclorometano (1 ml) y la mezcla se trató con HCl (4 M en 1,4-dioxano, 1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se evaporó para dar el compuesto del título, 100 mg. M+ - H = 266.

Descripción 15, 2-(2,3-Difluoro-4-nitrofenil)malonato de dietilo (D15). 15

A malonato de dietilo (5,1 g, 32 mmol) en N-metilpirrolidona (50 ml) a 0ºC se le añadieron hidruro sódico (1,6 g x 60% en aceite) y después 2,3,4-trifluoronitrobenceno (5,4 g, 31 mmol) en más N-metilpirrolidona (10 ml) a 20ºC. Después de 2 h a temperatura ambiente, la reacción se vertió en cloruro amónico acuoso y se extrajo con acetato de etilo. El secado, (MgSO4), la evaporación y la cromatografía de una muestra de 10% del producto (20 g de sílice con 20 acetato de etilo al 0-25% en hexano) dieron 0,5 g de una mezcla 1:1 del compuesto del título y 2-(2,3-difluoro-6-nitrofenil)malonato de dietilo que se usó directamente en D16.

1H NMR δ (DMSO, 400 MHz): 1,2 (6H, m), 4,2 (4H, m), 5,45 y 5,6 (1H, 2 s), 7,5 y 7,8 (1H, 2 m), 8,1 (1H, m).

Descripción 16. Ácido 2,3-difluoro-4-nitrofenilacético (D16).

La mezcla de 2-(2,3-difluoro-4-nitrofenil)malonato de dietilo y 2-(2,3-difluoro-6-nitrofenil)malonato de dietilo de D15 (0,5 g) se calentó a reflujo con ácido clorhídrico 11 M (5 ml) durante una noche y después se evaporó para dar 320 mg del compuesto del título (sólido amarillo pálido) en forma de una mezcla 1:1 con ácido 2,3-difluoro-6-nitrofenilacético. M- - CO2H = 172.

Descripción 17. 2,3-Difluoro-4-nitrotolueno (D17) 5

La mezcla de ácido 2,3-difluoro-4-nitrofenilacético y ácido 2,3-difluoro-6-nitrofenilacético de D16 (13,5 g) se disolvió en dimetilformamida (100 ml) y se añadió carbonato potásico (8,5 g). Después de agitar a 50ºC durante 30 min, la solución enfriada se repartió entre ácido clorhídrico acuoso y hexano. El secado (MgSO4), la evaporación y la cromatografía (acetato de etilo al 0-5% en hexano, columna de 70 g de sílice) dieron 3,2 g de una mezcla 3:1 del 10 compuesto del título y 2,3-difluoro-6-nitrotolueno.

1H NMR δ (DMSO, 400 MHz): 2,4 y 2,5 (3H, m), 7,3 y 7,6 (1H, 2 m), 7,9 (1H, m).

Descripción 18. 2,3-difluoro-4-metilanilina (D18).

La mezcla de 2,3-difluoro-4-aminotolueno y 2,3-difluoro-6-nitrotolueno de D17 (3,2 g, 18 mmol) se disolvió en etanol 15 (50 ml) y se añadió níquel Raney (5 ml x suspensión acuosa al 50%). La mezcla se calentó a 40ºC y se añadió en porciones hidrazina hidrato (3,7 ml, 74 mmol) durante 30 min. Después de 1 h más a 40ºC, la mezcla se enfrió, se filtró, se evaporó y el residuo se repartió entre diclorometano y agua a pH 9. El secado (MgSO4), la evaporación y la cromatografía (acetato de etilo al 0-25% en hexano) dieron 240 mg del compuesto del título.

1H NMR δ (DMSO, 400 MHz): 2,5 (3H, m); 5,2 (2H, s ancho), 6,4 (1H, m), 6,7 (1H, m). 20

Descripción 19. 2,3-Difluoro-6-yodo-4-metilanilina (D19).

Una solución de 2,3-difluoro-4-metilanilina (D19) (240 mg, 1,7 mmol) en ácido acético glacial (2 ml) se trató con acetato sódico trihidrato (440 mg, 3,2 mmol) y después con monocloruro de yodo (300 mg, 1,8 mmol). Después de 30 min a temperatura ambiente, se añadieron bicarbonato sódico acuoso/sulfito sódico y éter dietílico y la fase 25 orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para dar el compuesto del título, goma roja oscura (72%), 330 mg.

1H NMR δ (DMSO, 400 MHz): 2,1 (3H, s), 5,2 (2H, s a), 7,3 (1H, d).

Descripción 20- Isocianato de 2,3-difluoro-6-yodo-4-metilfenilo (D20).

Una mezcla de 2,3-difluoro-6-yodo-4-metilanilina D19 (330 mg, 1,2 mmol), trifosgeno (150 mg, 0,5 mmol) y dioxano 30

(5 ml) se calentó a 100ºC durante 15 min y después se enfrió y se evaporó para dar el compuesto del título bruto que se usó directamente en la siguiente etapa.

Descripción 21. 4-({[(2,3-Difluoro-6-yodo-4-metilfenil)amino]-carbonil}amino)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D21).

5

Una mezcla del isocianato de 2,3-difluoro-6-yodo-4-metilfenilo bruto de D20, 4-amino-1-N-Boc-piperidina (480 mg) y diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se evaporó y se purificó directamente por cromatografía sobre 20 g de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo de 10-50% en hexano para dar el compuesto del título, 300 mg. M- - H = 494.

Descripción 22. 4-(4,5-Difluoro-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-10 dimetiletilo (D22).

Se disolvió 4-({[(2,3-difluoro-6-yodo-4-metilfenil)amino]carbonil}amino)-1-piperidina-carboxilato de 1,1-dimetiletilo D21 en 1 ml de dioxano. En una atmósfera de argón, se agitó una mezcla de 1,4-dioxano (3 ml), Pd2dba3 (35 mg, 0,4 mmol), NatBuO (120 mg, 1,20 mmol) y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (21 mg, 0,4 mmol) durante 10 minutos a 15 temperatura ambiente, después se añadió 4-({[(2,3-difluoro-6-yodo-4-metilfenil)amino]carbonil}amino)-1-piperidina-carboxilato de 1,1-dimetiletilo D21 (300 mg) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con NH4Cl (solución saturada) y se extrajo con acetato de etilo. El secado (MgSO4), la evaporación y la cristalización en éter dietílico dieron 150 mg del compuesto del título. M- - H = 366.

Descripción 23. Hidrocloruro de 4,5-difluoro-6-metil-1-(4-piperidinil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (D23). 20

Se disolvió 4-(4,5-difluoro-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo D22 (150 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (5 ml) y la mezcla se trató con HCl en 1,4-dioxano (1 ml x 4 M) a temperatura ambiente durante 4 h. Después, el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título, 120 mg. M+ + H = 268. 25

Descripción 24. 5-Bromo-1,3-difluoro-2-nitrobenceno (D24)

A una suspensión de perborato sódico tetrahidrato (1,78 mmol, 0,27 g) en 10 ml de ácido acético agitada a 65ºC se le añadió gota a gota una solución de (4-bromo-2,6-difluorofenil)amina (1,78 mmol, 0,42 g, 1 equiv.) en 5 ml de ácido acético durante una hora. La reacción se calentó a 65°C durante 3 días. Se añadió de nuevo perborato sódico 5 tetrahidrato (2 equiv., 3,56 mmol, 0,54 g). Después de 3 horas, se añadió de nuevo perborato sódico tetrahidrato (1 equiv., 1,78 mmol, 0,27 g). De nuevo, se añadió más perborato sódico tetrahidrato (3 equiv., 5,34 mmol, 0,81 g). Después, la reacción se dejó durante una noche a reflujo a 70ºC y en una atmósfera de argón. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los extractos ogánicos combinados se lavaron con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el 10 disolvente orgánico se retiró a presión reducida para producir el producto bruto que se purificó por cromatografía sobre sílice (acetato de etilo al 4%-n-hexano al 96%) para producir el compuesto del título, 0,29 g, 68%.

1H RMN δ (d6DMSO, 400 MHz): 7,964 (2H, d).

Descripción 25. 5-Ciclopropil-1,3-difluoro-2-nitrobenceno (D25)

15

Se añadieron 5-bromo-1,3-difluoro-2-nitrobenceno (D24, 560 mg, 2,35 mmol), ácido ciclopropilborónico (1 equiv., 2,35 mmol, 0,2 g), K3PO4 (3 equiv., 7,1 mmol, 1,50 g), NaBr (1 equiv., 2,35 mmol, 0,24 g) y Pd(PPh3)4 ( 280 mg) a 3 ml de tolueno seco y la mezcla se calentó con microondas a 160ºC durante 40 minutos. Después, la mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos ogánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir 660 mg del producto pardo bruto que se purificó por 20 cromatografía sobre gel de sílice (éter dietílico al 5-20%-éter de petróleo 40-60º) para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 300 mg, 64%.

1H RMN δ (d6DMSO, 400 MHz): 1,37 (2H, m), 1,60 (2H, m), 2,55 (1H, m), 7,71 (2H, d).

Descripción 26, 4-[(5-Ciclopropil-3-fluoro-2-nitrofenil)amino]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D26)

25

A una solución de 4-amino-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1 equiv., 1,51 mmol, 302 mg) en dimetilformamida seca (10 ml) se le añadieron diisopropiletilamina (1 equiv., 1,51 mmol, 0,26 ml) y 5-ciclopropil-1,3-difluoro-2-nitrobenceno (D25, 1 equiv., 1,51 mmol, 300 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón a 120ºC durante una noche. Después, la mezcla bruta se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (10 ml). La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos se 30 combinaron, se lavaron alternativamente con agua y salmuera (5 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto bruto que se purificó por cromatografía (acetato de etilo al 30%-n-hexano al 60%) para producir el compuesto del título; 300 g, 0,79 mmol, 52%, M- - H = 378.

Descripción 27. 4-[(2-Amino-5-ciclopropil-3-fluorofenil)amino]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D27)

Se disolvió 4-[(5-ciclopropil-3-fluoro-2-nitrofenil)amino]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D26, 0,8 mmol, 300 mg) en MeOH (15 ml) y se redujo con un aparato THALIS H-CUBE (adquirido en Asynt) usando un cartucho de 5 paladio. El proceso produjo 280 mg del compuesto del título, conversión completa, M+ - COOC(CH3)3 = 250.

Descripción 28. 4-(6-Ciclopropil-4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D28)

Se disolvió 4-[(2-amino-5-ciclopropil-3-fluorofenil)amino]-1-piperidina-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D27, 0,80 mmol, 10 280 mg) en 4 ml de tetrahidrofurano y CDI (1,1'-(oxometanodiil)bis-1H-imidazol) (2,5 equiv., 2,0 mmol, 0,33 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50ºC durante una noche en una atmósfera de argón. Se añadió más CDI (1 equiv., 0,13 g, 0,80 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante dos horas más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó para producir el compuesto bruto que se purificó por cromatografía (acetato de etilo (50)-n-hexano (50)) para producir el compuesto del título, 102 mg, 36%, M- - H = 374. 15

Descripción 29. Hidrocloruro de 6-ciclopropil-4-fluoro-1-(4-piperidinil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (D29)

Se disolvió 4-(6-ciclopropil-4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D28, 0,28 mmol, 107 mg) en 1 ml de diclorometano, la mezcla se trató con HCl (1 ml de una solución 4 M en 1,4-20 dioxano) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó para producir el compuesto del título, 100 mg, 0,32 mmol, conversión completa, M+ + H = 276.

Descripción 30. 4,5-Difluoro-6-metil-1-[1-(4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (D30)

Se convirtió hidrocloruro de 4,5-difluoro-6-metil-1-(4-piperidinil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (D23, 90 mg, 0,3 mmol) en su base libre usando SCX, y después ésta se mezcló con tetrahidro-4H-piran-4-ona (100 mg, 1,2 mmol), 5 acetona cianohidrina (100 mg, 1,2 mmol), sulfato de magnesio (0,33 g) y dimetilacetamida (1 ml). La mezcla se agitó en una corriente lenta de argón a 60ºC durante una noche y después se repartió entre agua y diclorometano. El secado y la evaporación dieron el compuesto del título cristalino en éter dietílico, 70 mg.

1H NMR δ (DMSO, 400 MHz): 1,6-1,8 (4H, m), 2,1 – 2,4 (8H, m), 2,3 (3H, d), 3,2-3,5 (4H, m), 3,9 (1H, d), 4,2 (1H, m), 7,0 (1H, m). 10

Descripción 31. 2-Bromo-6-fluoro-4-metilanilina (D31)

Una solución agitada de 4-metil-2-fluoroanilina (15 g, 0,12 mol) en ácido acético (120 ml) a 15ºC en una atmósfera de argón se trató en porciones durante 20 minutos con N-bromosuccinimida sólida (24 g, 0,135 mol), después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con agua (500 ml) y se 15 extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). El extracto combinado se lavó con agua (2 x 500 ml) y después con un exceso de solución de Na2CO3 al 10% (400 ml). La solución de acetato de etilo se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite rojo oscuro (24,0 g, 98%).

1H NMR δ (CDCl3, 400MHz): 2,22 (3H, s), 3,95 (2H, s a), 6,78 (1H, d), 7,02 (1H, s).

Descripción 32. 4-({[(2-Bromo-6-fluoro-4-metilfenil)-amino]carbonil}amino)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-20 dimetiletilo (D32)

Se disolvió 2-bromo-6-fluoro-4-metilanilina (5,2 g, 25,5 mmol) (D31) en 1,4-dioxano (40 ml), se añadió bis(triclorometil)carbonato (9,3 mmol, ~-2,7 g) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 60ºC durante 15 minutos y después se llevó a 100ºC durante 15 minutos más. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, 25 se filtró y el disolvente se evaporó minuciosamente; el material bruto se redisolvió en diclorometano (40 ml) y se añadió muy lentamente 4-amino-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (2 equiv., 51 mmol, ~10,2 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, después el disolvente se evaporó totalmente y después el material bruto se dejó al vacío durante 10 minutos; se añadió de nuevo diclorometano y la mezcla obtenida se filtró para producir un sólido que fue la primera extracción (5,2 g) del producto 30 deseado; el disolvente se evaporó del filtrado orgánico y la mezcla obtenida se re-disolvió en diclorometano y se filtró de nuevo para producir la segunda extracción (1 g) del producto deseado; el disolvente se evaporó del filtrado orgánico y la mezcla obtenida se re-disolvió en éter dietílico, se filtró de nuevo y se lavó con metanol y después con éter dietílico para producir la tercera extracción (1,5 g) del producto deseado. Las tres extracciones se combinaron

para producir 7,7 g del compuesto del título, 70%, M+ + H = 432.

Ejemplo 1a. Hidrocloruro de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E1a).

Se disolvió hidrocloruro de 4-fluoro-6-metil-1-(4-piperidinil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (D5) (0,072 mmol, 21 5 mg) en diclorometano (2 ml), se añadieron trietilamina (3 equiv., 0,216 mmol, 30 microlitros) y tetrahidro-4H-piran-4-ona (7 equiv., 0,5 mmol, 47 microlitros) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos; se añadió triacetoxiborohidruro sódico (7 equiv., 0,5 mmol, 106 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 (solución saturada) y se diluyó con diclorometano; las dos fases se separaron y el disolvente orgánico se evaporó para producir el producto bruto. El 10 material bruto obtenido se disolvió en 1,2-dicloroetano (3 ml), se añadieron de nuevo trietilamina (3 equiv., 0,216 mmol, 30 microlitros) y tetrahidro-4H-piran-4-ona (7 equiv., 0,5 mmol, 47 microlitros) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos; después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (7 equiv., 0,5 mmol, 106 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas más. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 (solución saturada) y se diluyó con diclorometano; las dos fases se separaron y el 15 disolvente orgánico se evaporó para producir el producto bruto que se purificó por cromatografía (metanol-NH3-diclorometano) para producir 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 10 mg, 42%, M+ + H = 334, que se convirtió en la sal HCl usando HCl 1 M en éter dietílico.

1H RMN δ (DMSO, 400 MHz, sal HCl) 1,74 (2H, m), 1,91 (2H, d), 2,03 (2H, d), 2,34 (3H, s), 2,80 (2H, c), 3,17 (3H, m), 3,34 (2H, m), 4,00 (2H, dd), 4,56 (1H, m), 6,75 (1H, d), 7,31 (1H, s), 10,5 (1H, s ancho), 11,35 (1H, s ancho); 20 señales restantes de 1H no discernibles por el espectro

Ejemplo 1 b. Procedimiento de aumento a escala usando un proceso alternativo. Base libre de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E1b)

Se disolvió 4-fluoro-6-metil-1-(4-piperidinil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (12,5 mmol, 3,6 g) (D5a) en 25 diclorometano (50 ml) y se añadieron diisopropiletilamina (3 equiv., 37,6 mmol, ~6,4 ml) y tetrahidro-4H-piran-4-ona (4 equiv., 50 mmol, ~5 g) en ese orden a temperatura ambiente; se añadió triacetoxiborohidruro sódico (3 equiv., 37,6 mmol, ~8 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se inactivó con NaHCO3 (solución acuosa saturada); se añadió metanol para disolver el sólido que se desarrolló en la capa orgánica; las dos fases se separaron y la fase 30 acuosa se extrajo con diclorometano (2 x); los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir 3,8 g, 92%. El material se trituró con éter dietílico y se filtró para producir 3,6 g del compuesto del título. Éste se disolvió en MeOH/DCM y se añadieron 2 equiv. de HCl (1 M en Et2O). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, el disolvente se evaporó y el sólido se trituró con Et2O para producir otra extracción, 3,8 g, sólido gris pálido. 35

1H NMR δ(DMSO, 600 MHz, base libre) 1,45 (2H; m), 1,70 (4H, m), 2,25(4H, m), 2,33 (3H, s), 2,48 (1H, m), 3,01 (2H,

m), 3,33 (2H, t), 3,88 (2H, m), 4,12 (1H, m), 6,65 (1H, d), 6,88 (1H, s), y 11,3 (1H, s ancho).

Ejemplo 1c. Procedimiento de aumento a escala. Hidrocloruro de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E1c)

Se suspendió la base libre de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-5 bencimidazol-2-ona (102,73 mmol, 34,25 g, 1 en peso) en metanol (10 vol. 342 ml). Se añadió gota a gota HCl 1 M en éter dietílico (154 ml, 1,5 equiv.) durante 20 min. La suspensión se agitó magnéticamente a temp. ambiente durante 3 horas. Los disolventes se evaporaron y el sólido se trituró en éter dietílico (14,5 vol., 500 ml) durante 20 min. El éter dietílico se decantó y el sólido blanco se secó a alto vacío a 40ºC durante una noche. Se descubrió MeOH residual (7% p/p por RMN). El sólido se secó a alto vacío durante una noche a 40°C. El sólido se trituró en 10 éter dietílico (14,5 vol, 500 ml), se filtró y se secó de nuevo en el horno a 40ºC/alto vacío durante 4 horas, después a 60ºC durante una noche y después a 80ºC durante dos horas. 36,1 g, 95%.

1H RMN δ(DMSO, 600 MHz, hidrocloruro) 1,69 (2H, m), 1,89 (4H, m), 1,95 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,67 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,57 (2H, m), 3,98 (2H, m), 4,52 (1H, m), 6,75 (1H, d), 7,15 (1H, s a), 9,95 (1H, m) y 11,36 (1H, s). 15

Ejemplo 1d. Monocitrato de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E1d).

Se pesó la base libre de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (1,499 mmol, 500 mg, 1 en peso) en un matraz de fondo redondo de 250 ml y se añadió ácido cítrico (1 equiv., 20 1,499 mmol, 288 mg). Se añadió acetonitrilo (95 vol. 47,5 ml), se obtuvo una suspensión blanca y no se alcanzó la disolución con calentamiento usando una pistola de aire caliente. La suspensión se agitó magnéticamente a 35°C durante cuatro días en nitrógeno. El sólido se enfrió, se aisló por filtración al vacío y se lavó con acetonitrilo (10 vol. 5 ml). El sólido (1,0 g no secado) se recombinó con las aguas madre más acetonitrilo (29 vol., 14,5 ml) y se añadió n-propanol (22 vol. 11 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido se aisló por 25 filtración al vacío y se lavó con acetonitrilo (10 vol, 5 ml). El sólido blanco se secó al vacío a 60°C durante 25 horas. 506 mg, 64%.

1H RMN δ(DMSO, 400 MHz, citrato) 1,60 (2H, m), 1,86 (4H, m), 2,36 (3H, s), 2,50 (2H, m), 2,56 (2H, d), 2,64 (2H, d), 2,79 (2H, m), 3,04 (1H, m), 3,32 (4H, m), 3,98 (2H, dd), 4,33 (1H, t), 6,75 (1H, d), 6,93 (1H, m), 11,27 (3H, m) y 11,29 (1H, s) 30

Ejemplo 1e. Metanosulfonato de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E1e).

Se pesó la base libre de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (1,499 mmol, 500 mg, 1 en peso) en un matraz de fondo redondo de 250 ml y se añadieron acetonitrilo (95 vol., 5 47,5 ml) y n-propanol (80 vol., 40 ml), dando una suspensión blanca. Se pipeteó ácido metanosulfónico (1 equiv., 1,499 mmol, 97µl) en el matraz. Los contenidos del matraz se calentaron usando una pistola de aire caliente - la suspensión se disolvió y se formó un precipitado blanco. El precipitado se agitó magnéticamente a 35°C durante cuatro días en nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se aisló por filtración al vacío y se lavó con acetonitrilo (10 vol. 5 ml). El sólido blanco se secó a alto vacío a 60°C durante 25 horas. 561 mg, 87%, 10 sólido blanco.

1H RMN δ(DMSO, 500 MHz, sal metanosulfonato) 1,69 (2H, m), 1,96 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,64 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,62 (2H, d), 3,98 (2H, d), 4,52 (1H, m), 6,75 (1H, d), 6,96 (1H, s a), 9,25 (1H, m) y 11,36 (1H, s).

Ejemplo 1f. Método alternativo para 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-15 2H-bencimidazol-2-ona

Etapa 1 Preparación de (3,5-difluoro-4-nitrofenil)acetato de 1,1-dimetiletilo

Una mezcla de terc-butóxido potásico (248 g) en NMP (2000 ml) se enfrió en una atmósfera de nitrógeno a -20ºC. Se añadió lentamente una mezcla de 2,6-difluoronitrobenceno (100 g) y cloroacetato de terc-butilo (160 g) en NMP 20 (2000 ml) de -10ºC a -20ºC durante 1,5 horas. Después de 30 minutos, se añadió una porción más de terc-butóxido potásico (88 g). La masa de la reacción se interrumpió en 1600 ml de HCl 2 M y 1 kg de hielo picado, después se añadieron 2000 ml de hexano y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con hexano (2 x 1500 ml). Las capas de hexano combinadas se lavaron con salmuera saturada (2 x 1000 ml), después se secaron sobre sulfato sódico anhidro y después se filtraron y se lavaron con 200 ml de hexano. 25 Después, la solución se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un líquido pardo (152 g).

Etapa 2 Preparación de ácido (3,5-difluoro-4-nitrofenil)acético

Se agitaron (3,5-difluoro-4-nitrofenil)acetato de 1,1-dimetiletilo (150 g) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (1150 ml) durante 18 h a aproximadamente 25ºC. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla para retirar el exceso de HCl durante 7 30 horas y después la mezcla se concentró. El tolueno (300 ml) se retiró por destilación y después el residuo se agitó con hexano (300 ml) durante 10 minutos. El hexano se retiró por decantación, el residuo se agitó con hexano (150 ml) durante 10 minutos y después el hexano se retiró por decantación. El residuo se agitó con tolueno (450 ml) durante 2 horas a aproximadamente 25ºC. El sólido se filtró, se lavó con 1:1 de tolueno/hexano (300 ml) y después

se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un polvo pardo fino (41,5 g).

300 MHz RMN en DMSO-d6. DMSO-d5 como referencia a 2,5 ppm.

δ(ppm): 3,78 (2H) s; 7,44 (2H) d;

Etapa 3 Preparación de 1,3-difluoro-5-metil-2-nitrobenceno

5

Una mezcla de ácido (3,5-difluoro-4-nitrofenil)acético (41 g), carbonato potásico (24,6 g) y DMF (205 ml) se calentó lentamente a aproximadamente 50ºC durante 30 minutos. Después, la reacción se enfrió a aproximadamente 25ºC, se interrumpió en HCl 2 M (1025 ml) y hexano (400 ml) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con hexano (400 ml). Las capas de hexano combinadas se lavaron con salmuera saturada ( 2 x 200 ml), después se secaron con sulfato sódico anhidro y la solución se concentró para dar el compuesto del 10 título en forma de un sólido con un bajo punto de fusión (26 g).

300 MHz RMN en CDCl3. TMS como referencia a 0,0 ppm.

δ(ppm): 2,44 (3H) s; 6,91 (2H) d

Etapa 4 Preparación de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinamina, dihidrocloruro

15

A una solución de 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (50 g) se le añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona (35,75 g) en DCM seco (1000 ml) y después se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (141 g) durante 10 minutos a aproximadamente 25ºC. La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 30 horas y después se enfrió a 0ºC. Se añadió en porciones agua (107 ml) durante 20 minutos seguido de carbonato potásico acuoso saturado (178 ml) y salmuera saturada (178 g en 178 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos a 20 aproximadamente 25ºC, después las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada (3 x 214 ml). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, la capa orgánica se concentró y el residuo se trató con 100 ml de isopropanol y se reconcentró. El residuo se calentó lentamente a reflujo con HCl al 11% en isopropanol (200 ml) durante 2 horas y después se enfrió a aproximadamente 25ºC. El sólido se filtró y la suspensión se lavó con éter dietílico (100 ml) y después se secó a alto vacío para dar el producto del título (43 g). 25

300 MHz RMN en D2O. Señal de HDO como referencia a 4,70 ppm.

δ(ppm): 1,72(2H) m; 1,88 (2H) m; 1,99 (2H) m; 2,29 (2H) m; 3,08 (2H) m; 3,40 (4H) m; 3,65 (2H) m; 4,02 (2H) m

Etapa 5 Preparación de N-(3-fluoro-5-metil-2-nitrofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinamina

Una mezcla de 1,3-difluoro-5-metil-2-nitrobenceno (1 g), 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinamina, dihidrocloruro (1,63 g), bicarbonato sódico (1,94 g) y yoduro de tetrabutilamonio (100 mg) en NMP (15 ml) se calentó lentamente a aproximadamente 50ºC durante 3 horas. Después de enfriar a aproximadamente 25°C, la mezcla de reacción se añadió a acetato de etilo (15 ml) y salmuera saturada (15 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo 5 con acetato de etilo (15 ml). Después, las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera saturada (4 x 4 ml), se secaron con 2 g de sulfato sódico anhidro y después se concentraron al vacío. El residuo se calentó con acetonitrilo (4 ml) a aproximadamente 60ºC para dar una solución, después se enfrió de 0 a 5ºC y se agitó durante 1 hora. El sólido se filtró, se lavó con acetonitrilo enfriado (2 ml) y después se secó a 40-45ºC a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja (0,83 g). 10

300 MHz RMN en CDCl3. TMS como referencia a 0,0 ppm.

δ(ppm): 1,62 (4H) m; 1,76 (2H) m; 2,05 (2H) m; 2,30 (3H) s; 2,42 (2H) m; 2,51 (1H) m; 2,88 (2H) m; 3,390 (2H) m; 3,49 (1H) m; 4,05 (2H) m; 6,23 (1H) d; 6,36 (1H) s; 7,51 (1H) m;

Etapa 6 Preparación de (2-amino-3-fluoro-5-metilfenil)[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]amina

15

Una mezcla de N-(3-fluoro-5-metil-2-nitrofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinamina (10 g), acetato de etilo (200 ml) y Pd al 10%/C (1 g), se agitó a aproximadamente 30ºC a presión de hidrógeno durante 9 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se agitó con acetato de etilo (20 ml) y hexano (40 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente, después se filtró y el sólido se secó a 50ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido (6,3 g). 20

300 MHz RMN en CDCl3. TMS como referencia a 0,0 ppm.

δ(ppm): 1,50(2H) m; 1,64 (2H) m; 1,76 (2H) m; 2,08 (2H) m; 2,23 (3H) s; 2,34 (2H) m; 2,50 (1H) m; 2,94 (2H) m; 3,07 (2H) s a; 3,27 (1H) m; 3,38 (2H) m; 4,02 (2H) m; 6,23 (1H) s; 6,32 (1H) d;

Etapa 7 Preparación de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Una mezcla de (2-amino-3-fluoro-5-metilfenil)[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]amina (0,5 g), N,N’-carbonildiimidazol (0,66 g) y tetrahidrofurano (7 ml) se calentó a reflujo. Después de 30 minutos, se añadió 5 tetrahidrofurano (3 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas más. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con tetrahidrofurano (10 ml) y después el sólido se secó a 40-45ºC a alto vacío para dar el compuesto del título (0,323 g).

300 MHz RMN en CDCl3 +TFA+1 gota de DMSO-d6. TMS como referencia a 0,0 ppm. δ(ppm): 2,00(2H) m; 2,12 (2H) m; 2,22 (2H) m; 2,37 (3H) s; 2,92 (2H) m; 3,24 (2H) m; 3,60 (3H) m; 3,87 (2H) m; 4,29 (2H) m; 4,63 (1H) m; 6,81 (1H) 10 d; 6,84 (1H) s;

Ejemplo 2. Hidrocloruro de 6-cloro-4-fluoro-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E2).

Se disolvió hidrocloruro de 6-cloro-4-fluoro-1-(4-piperidinil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona D9 (0,36 mmol, 0,1 g) 15 en diclorometano (10 ml), se añadieron trietilamina (3 equiv., 1,08 mmol, 80 microlitros), tetrahidro-4H-piran-4-ona (4,5 equiv., 1,62 mmol, 162 mg) y triacetoxiborohidruro sódico (4,5 equiv., 1,62 mmol, 345 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron más tetrahidro-4H-piran-4-ona (2 equiv., 0,72 mmol, 72 microlitros) y triacetoxiborohidruro sódico (2 equiv., 0,72 mmol, 0,015 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas más. La mezcla se inactivó con agua y se 20 llevó a pH = 10 con hidróxido sódico (solución acuosa). La fase orgánica se separó de la fase acuosa (con filtros hidrófobos) y el disolvente orgánico se evaporó para producir el producto bruto que se purificó por cromatografía (metanol-NH3-diclorometano) para producir 6-cloro-4-fluoro-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 15 mg, 11%, M+ + H = 354 y 356, que se convirtió en la sal hidrocloruro usando HCl 1 M en éter dietílico. 25

1H RMN (base libre) δ (DMSO, 400 MHz) 1,45 (2H, m), 1,68 (4H, t), 2,29 (4H, m), 3,00 (2H, d), 3,27 (2H, t), 3,89 (2H, dd), 4,10 (1H, m ancho), 7,08 (1H, d), 7,20 (1H, s), 11,6 (1H, s ancho); las señales de 1H restantes no fueron discernibles por el espectro.

Ejemplo 3. Hidrocloruro de 4-fluoro-6-metoxi-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E3).

Se agitaron hidrocloruro de 4-fluoro-6-metoxi-5-1-(4-piperidinil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona D14 (100 mg, 0,33 mmol), Ti(iPrO)4 (0,3 ml, 1,0 mmol) y tetrahidro-4H-piran-4-ona (100 mg, 1,0 mmol, 0,3 ml) a temperatura 5 ambiente durante 1 h; se añadió metanol seco (2 ml) seguido de NaBH3CN (60 mg, 1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después, la mezcla bruta se inactivó con metanol y se purificó primero por cromatografía en columna SCX seguido de cromatografía sobre gel de sílice (metanol-NH3-diclorometano). La conversión en el hidrocloruro dio el compuesto del título, 30 mg, MH+ = 350.

1H RMN (sal HCl) (DMSO-d6) δ : 1,75 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,81 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,36 (2H, m), 10 3,44 (1H, m), 3,82 (3H, s) 4,01 (2H, m), 4,62 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 12 Hz), 7,61 (1H, s), 10,82 (1H, s a) y 11,40 (1H, s); señales restantes de 1H no discernibles por el espectro

Ejemplo 4. Hidrocloruro de 4,5-difluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E4).

15

Se disolvió hidrocloruro de 4,5-difluoro-6-metil-1-(4-piperidinil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona D23 (120 mg) en diclorometano (5 ml), se añadieron diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,2 mmol), tetrahidro-4H-piran-4-ona (0,2 ml, 2,0 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (250 mg, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se repartió entre agua y MDC a pH 9. El secado (MgSO4), la evaporación y la cristalización del residuo en éter dietílico, lavando con diclorometano, dieron la base libre del compuesto del título, que se convirtió en el 20 hidrocloruro. La trituración con éter dietílico dio 35 mg de la sal hidrocloruro. MH+ = 352.

1H RMN (sal HCl) (DMSO) δ : 1,7 (2H, m), 2,0 (4H, m), 2,3 (3H, d, J = 2Hz), 2,8 (2H, m), 3,1 (3H, m), 4,0 (2H, d ancho), 4,5 (1H, m), 7,3 (1H, d, J = 5Hz), 10,3 (1H, s ancjo), y 11,1 (1H, s ancho); señales restantes de 1H no discernibles por el espectro

Ejemplo 5. Hidrocloruro de 6-ciclopropil-4-fluoro-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E5)

Se disolvió hidrocloruro de 6-ciclopropil-4-fluoro-1-(4-piperidinil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (D29, 0,28 mmol, 86 mg) en 1,2-dicloroetano (3 ml), se añadieron trietilamina (3 equiv., 0,83 mmol, 0,086 g), tetrahidro-4H-piran-4-ona 5 (7 equiv., 1,99 mmol, 0,2 g) y triacetoxiborohidruro sódico (3 equiv., 0,83 mmol, 0,052 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 (solución saturada), se diluyó con diclorometano, después las dos fases se separaron con un filtro hidrófobo y la fase acuosa se lavó de nuevo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron y el disolvente se evaporó para producir el producto bruto que se purificó por cromatografía (metanol-NH3-diclorometano) para producir la base libre 10 del compuesto del título, 100 mg, 98%, M+ + H = 360. Este material se disolvió en metanol (2 ml), se añadió HCl (3 equiv., 0,046 ml de una solución 1 M en éter dietílico) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título, 90 mg, 82%.

1H RMN δ (d6DMSO, 400 MHz, monohidrocloruro): 0,75 (2H, m), 0,91 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,04 (2H, d), 2,84 (2H, c), 3,18(4H, c), 3,44 (1H, m), 3,59 (2H, d), 3,99 (2H, m), 4,11 (1H, m ancho), 4,57 (1H, m), 6,63 (1H, d), 15 7,19 (1H, s), 10,85 (1H, s ancho), 11,30 (1H, s).

Ejemplo 6. Hidrocloruro de 4,5-difluoro-6-metil-1-[1-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E6)

Una solución agitada de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter dietílico (0,7 ml, 2,0 mmol) se trató con una solución 20 en tetrahidrofurano (5 ml) de 4,5-difluoro-6-metil-1-[1-(4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (D30, 70 mg, 6,2 mmol) durante 2 h a temperatura ambiente, después se vertió en una solución acuosa saturada de sal de Rochelle y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (MgSO4), se evaporó y se purificó por cromatografía (10 g de sílice, metanol al 0-10% en diclorometano con amoniaco 0,2 M) para dar el compuesto del título (35 mg), que se aisló en forma de la sal hidrocloruro en éter dietílico. MH+ = 366. 25

1H RMN (sal HCl) δ (d6DMSO): 1,4 (3H, s), 1,9 (4H, m), 2,1 (2H, m), 2,3 (3H, d, J = 2 Hz), 2,8 (2H, m) 3,2 (2H, m), 3,9 (2H, m), 4,6 (1H, m), 7,5 (1H, d, J = 5 Hz), 10,3 (1H, s a) y 11,6 (1H, s); los protones restantes no fueron discernibles por el espectro.

Todas las RMN 1H estaban de acuerdo con las estructuras mostradas.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo:

   NNNHOOR6R4R5Q

   en el que:

   R4 es flúor; 5

   R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor;

   R6 se selecciona entre halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, y 10

   Q es hidrógeno o alquilo C1-6.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R5 se selecciona entre hidrógeno, cloro, bromo, flúor, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de flúor, y alcoxi C1-4.
3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, en el que R6 se selecciona entre cloro, bromo, flúor, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo. 15
4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Q se selecciona entre hidrógeno y metilo.
5. 5. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

   4-Fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

   6-Cloro-4-fluoro-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 20

   4-Fluoro-6-metoxi-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

   4,5-Difluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

   6-Ciclopropil-4-fluoro-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

   4,5-Difluoro-6-metil-1-[1-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

   y 25

   sales y solvatos de los mismos.
6. 6. Un compuesto según la reivindicación 1 que es 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona.
7. 7. Un compuesto según la reivindicación 1 que es hidrocloruro de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona. 30
8. 8. Un compuesto según la reivindicación 1 que es monocitrato de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona.
9. 9. Un compuesto según la reivindicación 1 que es metanosulfonato de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona.
10. 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 35

    reivindicaciones 1 a 9, y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. 11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en terapia.
12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de una afección que requiere agonismo de un receptor muscarínico M1.
13. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de un 5 trastorno psicótico o alteración cognitiva.
14. 14. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección que requiere agonismo de un receptor muscarínico M1.
15. 15. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno psicótico o alteración cognitiva. 10
16. 16. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo como se ha definido en la reivindicación 1, donde dicho proceso se selecciona entre:

    - proceso (A1) que comprende acoplar un compuesto de fórmula (II)

    NHNNHOR6'R4'R5'(ll)

    con un compuesto de fórmula (III): 15

    OO(lll)

    donde R4’ es un grupo R4 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R6; en condiciones adecuadas para alquilación reductora;

    y 20

    - proceso (A2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de una fuente de cianuro para formar el intermedio ciano (XXXX) que puede hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard de alquilo QMgX para formar compuestos de fórmula (I).

    NNNHOR6'OCNR4'R5'(XXXX)+QMgX

    donde R4’ es un grupo R4 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo 25 R5 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R5, R6’ es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R6, y Q es hidrógeno o alquilo C1-6; en condiciones adecuadas para reacciones de Grignard;

    y

    - proceso (B) que comprende acoplar un compuesto de fórmula (IV)

    NOR6'NHNH2R4'R5'Q(lV)

    con un compuesto de fórmula (V)

    XYO(V)

    donde R4’ es un grupo R4 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo 5 R5 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R6, Q es hidrógeno o alquilo C1-6, tanto X como Y representan grupos salientes opcionalmente en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una base y opcionalmente con calentamiento;

    y 10

    - proceso (C) que comprende tratamiento de un compuesto de fórmula (VI)

    R6'NHZNHONOR4'R5'Q(Vl)

    con un catalizador de paladio o cobre (VII) para realizar una ciclación intramolecular, donde R4’ es un grupo R4 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1, o un 15 grupo convertible en R6, Q es hidrógeno o alquilo C1-6, y Z es un grupo saliente tal como bromo, yodo, cloro o triflato;

    y

    - proceso (D) que comprende acoplar un compuesto de fórmula (VIII)

    R6'NH2NH2R4'R5'(Vlll)

    con un compuesto de fórmula (IX) 20

    NOOCO2RQ(lX)

    donde R4’ es un grupo R4 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R6, Q es hidrógeno o alquilo C1-6, y R es un grupo alquilo

    C1-5 por calentamiento en un disolvente inerte, por ejemplo xileno, seguido de reducción del doble enlace piperidina;

    y

    - proceso (E) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X)

    NOR6'NHCO2HR4'R5'Q(X)

    con un reactivo/combinación de reactivos para realizar la redisposición de Curtius del compuesto (X), seguido de 5 ciclación intramolecular; donde R4’ es un grupo R4 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R6, y Q es hidrógeno o alquilo C1-6;

    y

    - proceso (F) que comprende acoplar un compuesto de fórmula (XI) 10

    R4'NHNHOR6'R5'(Xl)

    con un compuesto de fórmula (XII)

    NOZQ(Xll)

    donde R4’ es un grupo R4 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha 15 definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R6, Q es hidrógeno o alquilo C1-6, y Z es hidroxi o un grupo saliente en condiciones de reacción de alquilación o de reacción de Mitsunobu;

    y opcionalmente, después de ello, para cualquiera de los procesos anteriores:

    - retirar cualquier grupo protector; y/o

    - convertir un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o una sal o 20 solvato del mismo.
17. 17. Un compuesto de fórmula (XXXX) o una sal o solvato del mismo:

    NNNHOR6'OCNR5'R4'(XXXX)

    donde R4’ es un grupo R4 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R5, y R6’ es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R6.