BRPI0708999A2 - benzimidazóis que têm atividade em receptor m1 e seus usos em medicina - Google Patents

benzimidazóis que têm atividade em receptor m1 e seus usos em medicina Download PDF

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dihydro
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Vicenzo Garzya
Jian Jin
Yann Louchart
Graham Walker
Paul Adrian Wyman
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Abstract

BENZIMIDAZóIS QUE TEM ATIVIDADE EM RECEPTOR M1 E SEUS USOS EM MEDICINA Compostos da fórmula (l), sais e solvatos são fornecidos: fórmula (l), em que Q, R e R^ 6^ são como definidos nas reivindicações. Usos dos compostos para terapia, por exemplo, no tratamento de transtornos psicóticos e comprometimentos cognitivos, são da mesma forma descritos.

Description

"BENZIMIDAZÓIS QUE TÊM ATIVIDADE EM RECEPTOR M1 E SEUS USOS EMMEDICINA"
Esta invenção refere-se a novos compostos, composições farmacêuticas contendo-os e seu uso em terapia, em particular como agentes antipsicóticos.
Receptores de acetilcolina muscarínicos são membros do receptor acoplado aproteína G superfamiar que media as ações da acetilcolina neurotransmissora em ambos ossistemas nervosos central e periférico. Cinco subtipos de receptor muscarínico foramclonados, M1 a M5. O receptor muscarínico M1 é predominantemente expressado no córtexcerebral e hipocampo, embora seja da mesma forma expresso na periferia, por exemplo,glândulas exócrinas.
Receptores muscarínicos no sistema nervoso central, especialmente M1,desempenham um papel crítico na mediação do processo cognitivo superior. Doençasassociadas com comprometimentos cognitivos, tal como doença de Alzheimer, sãoacompanhados por perda de neurônios colinérgicos no cérebro anterior basal. Além disso,em modelos animais, bloqueio ou lesão de séries de reação colinérgicas centrais resulta emdéficits cognitivos profundos.
Terapia de substituição colinérgica esteve amplamente com base no uso deinibidores de acetilcolinesterase para prevenir a ruptura de acetilcolina endógena. Estescompostos mostraram eficácia versus declínio cognitivo sintomático na clínica, porém dáorigem a efeitos colaterais resultando de estimulação de receptores muscarínicos periféricosincluindo motilidade gastrointestinal perturbada e náusea.
A hipótese de dopamina de esquizofrenia sugere que estimulação dopaminérgicaem excesso é responsável pelos sintomas positivos da doença, portanto, a utilidade deantagonistas de receptor de dopamina reduzir os sintomas psicóticos. Entretanto,antagonistas de receptor de dopamina convencionais podem causar efeitos colateraisextrapiramidais (EPS) em pacientes, incluindo tremor e discinesias tardia.
Agonistas de receptor M1 foram trazidos para o tratamento sintomático de declíniocognitivo. Mais recentemente, vários grupos mostraram que agonistas de receptormuscarínicos exibem um perfil tipo antipsicótico atípico em uma faixa de paradigmas pre-clínicos. O agonista muscarínico, xanomelina, reverte vários comportamentos direcionados adopamina, incluindo locomoção induzida por anfetamína em ratos, subida induzida porapomorfina em ratos, giros direcionadas a agonista de dopamina em ratos Iesionados por 6-OH-DA unilaterais e inquietação motora induzida por anfetamina em macacos (sem risco deEPS). Da mesma forma foi mostrado inibir A10, porém, não A9, cauterização celular dedopamina e evitação condicionada e induz expressão de c-fos no córtex pré-frontal e núcleoacumbente, porém não no estriado em ratos. Estes dados são todos sugestivos de um perfiltipo antipsicótico atípico.Xanomelina mostrou da mesma forma reduzir os sintomas psicóticos tais comodesconfiança, alucinações e ilusões nos pacientes de Alzheimer. Entretanto, a naturezarelativamente não seletiva do composto dá origem a efeitos colaterais colinérgicosperiféricos de limitação de dose.
Certos agonistas de receptor M1 são conhecidos, por exemplo, emPCT/GB2006/003585. Temos agora constatado um novo grupo de compostos que sãoagonistas de receptor M1.
Em um primeiro aspecto, portanto, a invenção fornece um composto da fórmula (I)ou um sal ou solvato deste:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
• R6 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, alquila C1-6 alquila C1-6substituída com um ou mais átomos de flúor, alquilsulfonila C1^, cicloalquila C3^1 cicloalquilaC3-6 substituída com um ou mais átomos de flúor, alcóxi C1-6, e alcóxi C1-6 substituído comum ou mais átomos de flúor-6
• Ré selecionado a partir de alquila C1-6 cicloalquila C3-6, alquila C3-6 cicloalquil C1-6 alquinila C2-6, qualquer grupo alquila ou cicloalquila sendo opcionalmente substituído porum ou mais átomos de flúor; e
• Q é hidrogênio ou alquila C1-6.
A presente invenção da mesma forma fornece um composto da fórmula (Ia):(Ia)
<formula>formula see original document page 3</formula>em que:
R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquila C1-6substituída com um ou mais átomos de flúor, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 substituídacom um ou mais átomos de flúor, alcóxi C1-6 e alcóxi C1-6 substituído com um ou maisátomos de flúor;
R é selecionado a partir de alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquila C3-6 cicloalquil C1-6,qualquer grupo alquila ou cicloalquila sendo opcionalmente substituído com um ou maisátomos de flúor; e
Q é hidrogênio ou alquila C1-6;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste.
Como aqui utilizado, o termo "alquila" refere-se a cadeias de hidrocarbonetolineares ou ramificadas contendo o número especificado de átomos de carbono. Porexemplo, alquila C1-6 significa uma alquila linear ou ramificada contendo pelo menos 1, e nomáximo 6, átomos de carbono. Exemplos incluem, porém não são limitados a, metila, etila,n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, isobutila, isopropila, t-butila e 1,1-dimetilpropila.
Quando aqui utilizado, o termo "alcóxi" refere-se a um grupo alcóxi linear ouramificado contendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, alcóxi C1-6significa um grupo alcóxi linear ou ramificado contendo pelo menos 1, e no máximo 6,átomos de carbono. Exemplos de "alcóxi" quando aqui utilizado incluem, porém não sãolimitados a, metóxi, etóxi, propóxi, prop-2-óxi, butóxi, but-2-óxi, 1-metiletil-óxi, 2-metilprop-1-óxi, 2-metilprop-2-óxi, pentóxi ou hexilóxi.
Quando aqui utilizado, o termo "cicloalquila" refere-se a um anel de hidrocarbonetonão aromático contendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo,cicloalquila C3-6 significa um anel carbocíclico não aromático contendo pelo menos três, e nomáximo seis, átomos de carbono de anel. Exemplos de "cicloalquila" quando aqui utilizadosincluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.
Quando aqui utilizado, o termo "alquinila" refere-se um grupo hidrocarboneto linearou ramificado contendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono e o númeroespecificado de átomos de carbono. Por exemplo, alquinila C2-6 significa um grupohidrocarboneto linear ou ramificado contendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbonoe pelo menos dois, e no máximo seis, átomos de carbono. Exemplos de "alquinila" quandoaqui utilizado incluem, porém não são limitados a, incluem etinila, propinila, butinila, pentinilae hexinila.
Quando aqui utilizado, o termo "halogênio" (ou a forma abreviada "halo") refere-seaos elementos flúor (que pode ser abreviado por "fluoro" ou "F"), cloro (que pode serabreviado por "cloro" ou "Cl"), bromo (que pode ser abreviado por "bromo" ou "Br") e iodo(que pode ser abreviado por "iodo" ou "I"). Exemplos de halogênio são flúor, cloro e bromo.Quando aqui utilizado, o termo "solvato" refere-se a um complexo de estequiometriavariável formado por um soluto (nesta invenção, um composto da fórmula (I) ou um saldeste) e um solvente. Tais solventes para o propósito da invenção podem não interferir coma atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem água, metanol,etanol e ácido acético. O solvente utilizado pode ser água e o solvato pode da mesma formaser referido como um hidrato.
Quando aqui utilizado, o termo "substituído" refere-se a substituição com osubstituinte nomeado ou substituintes, graus múltiplos de substituição sendo permitidos amenos que de outra maneira declarado. Por exemplo, pode haver 1, 2, 3 ou 4 substituintesem um determinado grupo substituído. Por exemplo, se R6 for um grupo alquila C1^1 podeser substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos fluoro; e se R6 for um grupo alcóxi C1^, pode sersubstituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos fluoro. Por exemplo, R6 pode ser um grupo alquila Cv6substituído por 3 grupos fluoro; e R6 pode ser um grupo alcóxi C1^ substituído por 3 gruposfluoro. Por exemplo, R6 pode ser CF3. Similarmente, se R for um grupo alquila C1^substituído por um ou mais grupos fluoro, pode ser substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos fluoro;e se R for um grupo cicloalquila C3-6, pode ser substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos fluoro. Porexemplo, R pode ser um grupo alquila C^6 substituído por 3 grupos fluoro; e R podem serum grupo cicloalquila C3^ substituído por 3 grupos fluoro. Por exemplo, R pode ser CF3 ou CH2F.
Em uma modalidade da invenção, R6 é selecionado a partir de hidrogênio,halogênio, alquila C1^, alquila C1 substituída com um ou mais átomos de flúor, cicloalquilaC3-B, alquilsulfonila C1^1 alcóxi C1-6, e alcóxi C1 substituído com um ou mais átomos de flúor.
Em uma modalidade, R6 é ciano.
Em uma modalidade da invenção, R6 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano,halogênio, alquila Ci_6, alquila C1^ substituída com um, dois ou três átomos de flúor,cicloalquila C3.6, alquilsulfonila Ci_6, alcóxi C1^, e alcóxi C^6 substituído com um, dois ou trêsátomos de flúor.
Em uma modalidade, R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, alquila C1.3, alquila C^3 substituída com um ou mais átomos de flúor, cicloalquila C3.4, alquilsulfonila C1.3, alcóxi Cv3, e alcóxi C^3 substituído com um ou mais átomos de flúor.
Em uma modalidade, R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, alquila C1.3, alquila Ci_3 substituída com um ou dois átomos de flúor, cicloalquila Cv3l alquilsulfonila C1.3, alcóxi C^3, e alcóxi Ci_3 substituído com um, dois ou três átomos de flúor.
Em uma modalidade da invenção, R6 é selecionado a partir de halogênio, alquila C1.e, alquila C1^ substituída com um ou mais átomos de flúor, cicloalquila C3_6, cicloalquila C3_6substituída com um ou mais átomos de flúor, alcóxi C1^ e alcóxi C1^ substituído com um oumais átomos de flúor.Em uma modalidade da invenção, R6 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano,fluoro, bromo, metila, etila, metóxi, trifluorometóxi, metilsulfonila, trifluorometila e ciclopropila.
Em uma modalidade da invenção, R6 é selecionado a partir de fluoro, cloro, bromo,metila, etila, isopropila, metóxi, trifluorometóxi e trifluorometila. Em uma outra modalidade dainvenção, R6 é selecionado a partir de cloro, bromo, metila, etila, isopropila, metóxi,trifluorometóxi e trifluorometila. Por exemplo, R6 é metila.
Em uma modalidade, R é selecionado a partir de alquila C1^, cicloalquila C3.6, ealquila C3.6 cicloalquil Ci_6, qualquer grupo alquila ou cicloalquila sendo opcionalmentesubstituído por um, dois ou três átomos de flúor.
Em uma modalidade, R é selecionado a partir de alquila C^3, cicloalquila C3.6,alquila C3-e cicloalquil C^3 e alquinila C2.4, qualquer grupo alquila ou cicloalquila sendoopcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor.
Em uma modalidade, R é alquinila C2-6. Em uma modalidade, R é alquinila C2^. Emuma modalidade, R é propinila.
Em uma modalidade adicional da invenção, R é selecionado a partir de alquila Ci_3,e alquila C3 cicloalquil Cv3, qualquer grupo alquila ou cicloalquila (por exemplo qualquergrupo alquila) sendo opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Em uma outra modalidade, R é selecionado a partir de metila, etila, propila,isopropila e ciclopropilmetila. Em uma modalidade, R é selecionado a partir de metila, etila,propila e isopropila.
Em uma modalidade da invenção, R é selecionado a partir de alquila Cv6,cicloalquila C3^1 alquila C3_6 cicloalquil C1^1 qualquer grupo alquila sendo opcionalmentesubstituído com um ou mais átomos de flúor.
Em uma modalidade da invenção, R é selecionado a partir de alquila Ci.6>cicloalquila C3^1 alquila C3.6 cicloalquilalquil C1^ e alquinila Qm, qualquer grupo alquila oucicloalquila sendo opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor.
Em uma outra modalidade, R é selecionado a partir de metila, etila, propila,isopropila, CF3, ciclopropilmetila, propinila e ciclobutila.
Em uma modalidade da invenção, Q é selecionado a partir de hidrogênio e alquilaC1-3. Em uma outra modalidade, Q é selecionado a partir de hidrogênio, metila, etila epropila. Em uma modalidade, Q representa hidrogênio ou metila. Em uma modalidade, Q éhidrogênio. Em uma modalidade o sal ou solvato do composto da fórmula (I) é um salfarmaceuticamente aceitável ou solvato. Em uma modalidade, a invenção fornece umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste.
Será apreciado que para uso em medicina os sais da fórmula (I) deveriam serfarmaceuticamente aceitáveis. Sais adequados serão aparentes para aqueles versados natécnica e incluem por exemplo sais mono- ou di- básicos formados com ácidos inorgânicospor exemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, sulfâmico, fosfórico, hidroiódico,fosfórico ou metafosfórico; e com ácidos orgânicos, tais como tartárico, acético,trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzóico, fórmico, propiônico, glicólico,glicônico, maléico, sucínico, (1S)-(-)-10-camforsulfônico, (1S)-(+)-10-camforsulfônico,isotiônico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glicurônico, furóico, glutâmico,ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embônico (pamóico),metanossulfônico, etanossulfônico, pantotênico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturônicoe arilsulfônico, por exemplo naftaleno-1,5-dissulfônico, naftaleno-1,3-dissulfônico,benzenossulfônico, e p-toluenossulfônico. Outros sais não farmaceuticamente aceitáveis porexemplo oxalatos, podem ser utilizados, por exemplo, no isolamento de compostos dafórmula (I) e estão incluídos dentro do escopo desta invenção. Os compostos da presenteinvenção podem estar na forma de sua base livre ou sais farmaceuticamente aceitáveis,particularmente os sais de monoidrocloreto, monoformato ou monotrifluoroacetato.
Certos compostos da fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido com menosdo que um (por exemplo, 0,5 equivalente de um ácido dibásico) ou um ou mais equivalentesde um ácido. A presente invenção inclui dentro de seu escopo todas as possíveis formasestequiométricas e não estequiométricas destes.
Será apreciado que compostos da fórmula (I) podem existir em formas isoméricaseis ou trans (o grupo OR no anel de cicloexano em relação ao substituinte de piperidina).
Forma Cis:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Será apreciado que a forma trans pode ser tirada das seguintes maneirasdiferentes, embora ambas representam a mesma forma isomérica:<formula>formula see original document page 8</formula>
Os isômeros individuais (c/s e trans) e misturas destes estão incluídas dentro doescopo da presente invenção. Os isômeros podem ser separados um do outro pelosmétodos habituais ou por métodos detalhados para os compostos de exemplo abaixo.
Qualquer determinado isômero pode da mesma forma ser obtido por sínteseestereoespecifíca ou assimétrica. A invenção da mesma forma estende-se a quaisquerformas tautoméricas e misturas destas.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula (I) são isômeros trans.
Em outra modalidade, os compostos da fórmula (I) são isômeros eis.
Misturas de compostos eis e trans, ou compostos em que a conformação cis/transnão foi determinada, são representadas aqui como mostrado abaixo:
Compostos de acordo com a invenção especificamente incluem aquelesexemplificados na seção de Exemplos e nomeados em seguida incluindo, sem limitação:
cis-6-metil-1 -[1 -(cis-4-metoxicicloexil)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
írans-6-metil-1-[1-(cis-4-metoxicicloexil)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
1 -{1 -[írans-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
1-{1-[cis-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
6-Metil-1-{1-[cis-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
6-Metil-1-{1-[traA7S-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
6-metil-1 -(1 -{írans-4-[(1 -metiletil)oxi]cicloexil}-4-piperidinil)-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona
6-metil-1 -{1 -[cis-1 -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2 H-benzimidazol-2-ona
6-metil-1 -{1 -[trans-λ -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2 H-benzimidazol-2-ona
6-metil-1-(1-{cis-4-[(1-metiletil)oxi]cicloexil}-4-piperidinil)-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona
ou um sal ou solvato destes, por exemplo o sal de cloridrato, o sal detrifluoroacetato ou o sal de formato.
Em uma modalidade, o sal de um composto listado acima é um salfarmaceuticamente aceitável.
Exemplos da presente invenção incluem:
1.6-metil-1-[1-(cis-4-metoxicicloexil)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona
2. 6-metil-1 -[1 -(frans-4-metoxicicloexil)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona
3. 1 -{1 -[írans-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-metil-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona
4. 1 -{1 -[cis-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
5. 6-metil-1-{1-[cis-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
6. 6-metil-1-{1-[írans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
7. 6-metil-1-(1-{írans-4-[(1-metiletil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
8. 6-metil-1 -{1 -[cis-1 -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2 H-benzimidazol-2-ona
9. 6-metil-1-{1 -[trans-λ -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
10. 6-metil-1-(1-{cis-4-[(1-metiletil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona
11. cis-(1-[4-(Etoxil)cicloexil]-4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
12. tràns 1-(1-[4-(Etoxil)cicloexil]-4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
13. 1 -{1 -[frans-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-fluoro-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona
14. 6-Bromo-1 -{1 -[írans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona
15. 1 -{1 -[cis-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-(trifluorometil)-1,3-diidro-2 H-benzimidazol-2-ona
16. 6-etil-1 -{1 -[írans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
17. 6-Ciclopropil-1-{1 -[írans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
18. 1 -{1 -[írans-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-(metilóxi)-1,3-diidro-2 H-benzimidazol-2-ona
19. c/'s-1-{1-[4-(Etóxi)cicloexil]-4-piperidinil>-6-[(trifluorometil)óxi]-1,3-diidro-2 H-benzimidazol-2-ona
20. írans-1-{1-[4-(Etóxi)cicloexil]-4^iperidinil}-6-[(trifluorometil)óxi]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
21. 6-metil-1-[1-(4-trifluorometóxicicloexil)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona
22. 1-(1-{cis-4-[(Ciclopropilmetil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)-6-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
23. 1-(14írans-4-[(Ciclopropilmetil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)-6-metil-1,3-diibenzimidazol-2-ona
24. frans-6-metil-1 -[1 -(4-ciclopropiloxicicloexil)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
25. c/'s-1-(1-[4-(Propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-on
26. frans-1-(1-[4-(Propilóxi)cicloexil]-4-pipe^
27. 6-Bromo-1 -{1-[írans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil>-1,3-diidro-2 H-benzimidazol-2-ona
28. 6-etil-1 -{1 -[írans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona
29. 6-Ciclopropil-1 -{1-[íra/?s-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
30. eis-1 -{1 -[4-(Propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-[(trifluorometil)óxi]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
31. transi -{1 -[4-(Propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-[(trifluorometil)óxi]-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona
32. 1 -{1 -[cis-4-(Etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinil}-6-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
33. 1 -{1 -[írans-4-(etilóxi)-1 -metilcicloexil]-4-piperidinil}-6-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona34. 6-metil-1 -{1 -[c/s-1 -metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
35. 6-metil-1-{1-[írans-1-metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona
36. írans-6-Metil-1-[1-(1-etil-4-propoxicicloexil)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2 H-benzimidazol-2-ona
37. 3-{1 -[írans-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-2-oxo-2,3-diidro-1 H-benzimidazol-5-carbonitrilo
38. 3-{1-[írans-4-(Etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinil}-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-carbonitrilo,
39. 1 -{1 -[írans-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-(metilsulfonil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
40. 6-metil-1-{1-[c/s-4-(2-propin-1-ilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
41. 6-metil-1 -{1 -[frarjs-4-(2-propin-1-ilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
42. 1-{1-[írans-4-(Etilóxi)-1-metilcicloexil]-4^iperidinil}-6-fuoro-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
43. 6-Fluoro-1 -{1 -[trans-1 -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
44. 6-Cloro-1 -{1 -[trans-l -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
45. 6-(Etilóxi)-1-{1-[í/-a/7S-1-metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
46. 6-(Etilóxi)-1-{1-[írans-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
47. 6-Cloro-1-{1-[írans-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
e sais e solvatos destes, por exemplo o sal de cloridrato, o sal de trifluoroacetato ouo sal de formato.
Ficará evidenciado por aqueles versados na técnica que certos derivadosprotegidos de compostos da fórmula (I)1 que podem ser preparados antes de um estágio dedesproteção final, podem não possuir atividade farmacológica tal como, porém podem, emcertos exemplos, ser administrados oralmente ou parenteralmente e depois dissometabolizados no corpo para formar compostos da invenção que são farmacologicamenteativos. Tais derivados podem, portanto, ser descritos como "pró-fármacos." Além disso,certos compostos da invenção podem agir como pró-fármacos de outros compostos dainvenção. Todos os derivados protegidos e pró-fármacos de compostos da invenção estãoincluídos dentro do escopo da invenção. Exemplos de grupos de proteção adequados paraos compostos da presente invenção são descritos em Drugs of Today, Volume 19, Número9, 1983, pp 499 - 538 e em Topics em Chemistry, Capítulo 31, pp 306 - 316 e em "Design ofProdrugs" por H. Bundgaard1 Elsevier, 1985, Capítulo 1 (as descrições em que documentosestão aqui incorporados por referência). Também será apreciado por aqueles versados natécnica que certas porções, conhecidas por aqueles versados na técnica como "pro-porções", por exemplo como descrito por H. Bundgaard em "Design Prodrugs" (a descriçãoem que documento está aqui incorporado através de referência) pode ser colocado emfuncionalidades apropriadas quando tais funcionalidades estiverem presentes dentro decompostos da invenção. Pró-fármacos adequados para compostos da invenção incluem:ésteres, carbonato ésteres, hemi-ésteres, fosfato ésteres, nitro ésteres, sulfato ésteres,sulfóxidos, amidas, carbamatos, azo-compostos, fosfamidas, glicosídeos, éteres, acetáis ecetáis.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um processo geral (A1) para preparar oscompostos da fórmula (I) em que Q = H, cujo processo compreende:
acoplar um composto da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 12</formula>
com um composto da fórmula (III)
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R6 é um grupo R6 como previamente definido, ou um grupo conversívelpara R6, e R' é um grupo R como previamente definido, ou um grupo conversível para R.
A reação é realizada sob condições adequadas para alquilação redutiva. A reaçãode alquilação redutiva é tipicamente realizada utilizando triacetoxiboroidreto de sódio emdicloroetano, opcionalmente na presença de trietilamina, e opcionalmente na presença detetraisopropóxido de titânio. Alternativamente cianoboroidreto de sódio podem ser utilizadoscomo o reagente de redução em solventes tal como metanol ou etanol, ou a alquilaçãoredutiva pode ser efetuada sob condições de hidrogenação catalíticas utilizando umcatalisador de paládio. Em uma outra variação, os compostos (II) e (III) podem sercondensados sob condições de desidratação por exemplo peneiras moleculares ou sulfatode magnésio, e a imina resultante ou enamina reduzida utilizando por exemplo boroidreto desódio ou através de hidrogenação catalítica.
Esta reação pode gerar uma mistura de isômeros eis e trans que pode ser separadapor cromatografia ou cristalização.
Uma modificação de processo geral (A1) é requerida onde Q é alquila Cv6. Dessemodo, em geral processo (A2), um composto da fórmula (II) pode ser reagido com umcomposto da fórmula (III) na presença de uma fonte de cianeto, por exemplo acetonacianoidrina, para formar o intermediário de ciano (XXXX) que pode ser reagido com umreagente de alquila Grignard QMgX para formar compostos da fórmula (I) em que Q éalquila C1-6.
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R6 é um grupo R6 como previamente definido, ou um grupo conversívelpara R61 e R' é um grupo R como previamente definido, ou um grupo conversível para R, Qé alquila C1-6, e X é bromo ou iodo ou cloro.
Esta reação pode gerar uma mistura de isômeros eis e trans que podem serseparados por cromatografia ou cristalização.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um processo geral (B) para prepararcompostos da fórmula (I) cujo processo compreende:acoplar um composto da fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 13</formula>
com um composto da fórmula (V)<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R6' é um grupo R6 como previamente definido, ou um grupo conversívelpara R61 R' é um grupo R como previamente definido, ou um grupo conversível para R, Q écomo previamente definido, e X e Y igualmente representam grupos de saída. XeY podemser os mesmos ou diferentes e exemplos são Cl, PhO, EtO, imidazol. Quando XeY sãoigualmente Cl, isto é fosgênio, este reagente pode ser gerado in situ por exemplo a partir dedifosgênio ou trifosgênio.
A reação acima é realizada utilizando metodologia padrão por exemplo, reagindo adiamina (IV) com o reagente (V) em um solvente inerte por exemplo, diclorometano outolueno, opcionalmente na presença de uma base tal como trietilamina ou carbonato depotássio, e opcionalmente com aquecimento.
Será apreciado que compostos da fórmula (IV) podem ser eis ou isômero transspuros, ou uma mistura de isômeros. Se necessário, separação de isômeros eis e trans purosdepois da reação com (V) pode ser obtido por cromatografia ou cristalização.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um processo geral (C) para prepararcompostos da fórmula (I) cujo processo compreende:tratamento de um composto da fórmula (VI)
com um catalisador de paládio ou cobre (VII) para realizar uma ciclizaçãointramolecular; em que R6' é um grupo R6 como previamente definido, ou um grupoconversível para R6, R' é um grupo R como previamente definido, ou um grupo conversívelpara R, Q é como previamente definido, e Z é um grupo de saída tal como bromo, iodo,cloro ou triflato.
A reação de ciclização pode ser realizada utilizando uma variedade de reagentesde paládio ou cobre como descrito na literatura (JACS, 2003, 125, 6653, Tet,. Lett., 2004,45, 8535, ou JACS, 2002, 124, 7421.)
Será apreciado que compostos da fórmula (VI) podem ser eis ou isômero transspuros, ou uma mistura de isômeros. Se necessário, separação de isômeros eis e trans purosdepois da ciclização intramolecular pode ser obtida por cromatografia ou cristalização.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um processo geral (D) para prepararcompostos da fórmula (I) cujo processo compreende:
acoplar um composto da fórmula (VIII)
<formula>formula see original document page 15</formula>
com um composto da fórmula (IX)
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R6 é um grupo R6 como previamente definido, ou um grupo conversívelpara R61 R' é um grupo R como previamente definido, ou um grupo conversível para R1 Q écomo previamente definido, e Ra é um grupo alquila C1-5.
As reações de condensação e ciclização podem ser realizadas sob condições dereação similares aquelas descritas na literatura para um processo análogo (veja porexemplo US 3161645) (por exemplo aquecendo em um solvente inerte tal como xileno)seguido por redução da ligação dupla de piperidina utilizando por exemplo hidrogenaçãocatalítica em paládio ou níquel de Raney.
Será apreciado que compostos da fórmula (IX) podem ser eis ou isômero transspuros, ou uma mistura de isômeros. Se necessário, separação de isômeros eis e trans purosdepois da ciclização intramolecular pode ser obtida por cromatografia ou cristalização.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um processo geral (E) para prepararcompostos da fórmula (I) cujo processo compreende:
reação de um composto da fórmula (X)
<formula>formula see original document page 15</formula>em que R6' é um grupo R6 como previamente definido, ou um grupo convertívelpara R61 R' é um grupo R como previamente definido, ou um grupo convertível para R, e Q écomo previamente definido; com difenilfosforil azida ou outro reagente/combinação dereagentes para realizar a redisposição de Curtius do composto (X), seguido por ciclizaçãointramolecular.
A redisposição de Curtius é tipicamente realizada misturando-se os dois reagentesem um solvente inerte tal como tolueno, opcionalmente com aquecimento.
Será apreciado que compostos da fórmula (X) podem ser eis ou isômero transspuros, ou uma mistura de isômeros. Se necessário, separação de isômeros eis e trans purosdepois da ciclização intramolecular pode ser obtida por cromatografia ou cristalização.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um processo geral (F) para prepararcompostos da fórmula (I) cujo processo compreende:acoplar um composto da fórmula (XI):
<formula>formula see original document page 16</formula>
com um composto da fórmula (XII)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R6 é um grupo R6 como previamente definido, ou um grupo conversívelpara R6, R' é um grupo R como previamente definido, ou um grupo conversível para R, Q écomo previamente definido, e Z é hidróxi ou um grupo de saída tal como cloro, bromo ouiodo, ou alquil/aril sulfonato.
A reação de alquilação pode ser realizada sob alquilação clássica (Z = um grupo desaída) ou condições de reação de Mitsunobu (Z = OH). Utilizando condições de alquilaçãoclássicas, o intermediário de benzimidazolona (XI) pode ser desprotonado utilizando umabase tal como hidreto de sódio em um solvente inerte tal como dimetilformamida, e emseguida tratado com o reagente de alquilação (XII), opcionalmente com aquecimento. Areação de Mitsunobu com (XII) Z = OH pode ser realizada utilizando condições padrões porexemplo trifenilfosfina e dietilazodicarboxilato em um solvente inerte tal como diclorometanoou tetraidrofurano em temperatura ambiente.
Será apreciado que compostos da fórmula (X) podem ser eis ou isômero transspuros, ou uma mistura de isômeros. Se necessário, separação de isômeros eis e trans purosdepois da ciclização intramolecular pode ser obtida por cromatografia ou cristalização.
Conversão de R6 para R6 ou interconvesões de R6 podem ser realizadas comoindicado abaixo.
Por exemplo, quando R6 for um halogênio, pode ser convertido a um grupo alcóxi,trifluorometila ou metilsulfonila através de reação catalisada de cobre, utilizando um álcool,fluorosulfonil(difluoro)acetato de metila ou metanossulfinato de sódio respectivamente. Podeda mesma forma ser convertido a um grupo alquila com um reagente organometálico, porexemplo um alquilestanano.
Como outro exemplo, quando R6 for hidróxi, pode ser convertido a alcóxi através dereação com um haleto de alquila ou sulfonato, ou para trifluorometóxi por conversão aoxantato seguido por oxidação na presença de íon de fluoreto.
Como um outro exemplo, quando R6 for metila, pode ser convertido a trifluorometilaatravés de cloração ou brominação seguido por deslocamento dos halogênios introduzidoscom fluoreto.
Conversão de R' para R ou interconversões de R pode ser realizada como indicadoabaixo.
Por exemplo, quando R' for benzila, o grupo benzila pode ser removido utilizandometodologia padrão, por exemplo hidrogenação catalítica sobre paládio em carbono, parafornecer o álcool. Alquilação do álcool resultante utilizando uma base forte por exemplohidreto de sódio e agente de alquilação C1^ por exemplo iodeto de metila ou iodeto de etilaou iodeto de propila, proporcionará o produto desejado. Será apreciado que proteção dequalquer funcionalidade de NH presente na molécula pode ser necessária.
Como outro exemplo, quando R for metila, o grupo metila pode ser removido portratamento com um agente de desalquilação tal como tribrometo de boro para proporcionaro intermediário de álcool que pode ser alquilado a partir de uma maneira similar àqueladescrita acima. Alternativamente o intermediário de álcool pode ser convertido a R étrifluorometila através de conversão ao xantato seguido por oxidação na presença de íon defluoreto.
Compostos da fórmula (II) são geralmente conhecidos na literatura ou podem serpreparados através de uma faixa de processos diferentes por exemplo:
(a) deslocamento de um intermediário de orto-fluoro ou orto-cloro nitrobenzeno(XIII) com a amina (XIV), em que R6 é um grupo R6 como previamente definido, ou umgrupo conversível para R61 e P representa um grupo protetor de nitrogênio por exemplo Boc1acetila, trifluoroacetila, etoxicarbonila, benziloxicarbonila, para produzir (XXIII), seguido porredução do grupo nitro, ciclização utilizando fosgênio ou um fosgênio equivalente, edesproteção do nitrogênio de piperidina utilizando condições de literatura padrões (Esquema 1).
Esquema 1.
<formula>formula see original document page 18</formula>
Compostos da fórmula (XIII) estão comercialmente disponíveis ou podem serpreparados através de metodologia padrão. O composto (XIV) em que P = Boc estácomercialmente disponível
(b) ciclização catalisada por metal de um intermediário (XV) seguido pordesproteção do nitrogênio de piperidina, em que R6 é um grupo R6 como previamentedefinido, ou um grupo conversível para R61 P representa um grupo protetor de nitrogênio porexemplo Boc, acetila, trifluoroacetila, benziloxicarbonila, e Z representa um grupo de saídatal como bromo, iodo, cloro ou triflato. Condições de reação para a ciclização catalisada pormetal são resumidas no processo C. A uréia (XV) pode ser preparada utilizando quaisquerdos métodos clássicos para formação de uréia como ilustrado no Esquema 2. Os materiaisde partida para este processo estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparadosutilizando metodologia padrão.
Esquema 2.<formula>formula see original document page 19</formula>
(c) redisposição de Curtius de um intermediário (XVI), em que R6 é um grupo R6como previamente definido, ou um grupo conversível em R61 P representa um grupo protetornitrogênio, por exemplo, Boc, acetila, trifluoroacetila, benziloxicarbonila, e Rb representa Hou um grupo alquila C1^, por exemplo, metila ou etila, seguido por ciclização intramoleculare desproteção de piperidina nitrogênio (Esquema 3). Os materiais de partida de éster ouácido antranílico (XVII) são comercialmente disponíveis ou podem ser feitos por metodologiapadrão. O material de partida de piperidona (P = Boc ou benzila) está comercialmentedisponível. O redisposição de Curtius pode ser realizado utilizando as condições descritassob processo E.
Esquema 3.<formula>formula see original document page 20</formula>
(d) Condensação de uma ortofenilenodiamina (VIII) com um 3-alcoxicarbonil-4-piperidona (XX), em que R6 é um grupo R6 como previamente definido, ou um grupoconversível em R61 P representa um grupo protetor nitrogênio, por exemplo Boc, acetila,trifluoroacetila, benziloxicarbonila e Rb é um grupo alquila C^5 (Esquema 4), aquecendo-seem um solvente inerte em temperatura elevada, para proporcionar o intermediário detetraidropiridina (XXI). Hidrogenação da ligação dupla e desproteção de piperidina nitrogêniopodem ser realizadas separadamente ou concomitantemente dependente da naturezaprecisa do grupo protetor P, para proporcionar o produto desejado (II). Compostos defórmula (VIII) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através demetodologia padrão. Compostos de fórmula (XX) estão comercialmente disponíveis oupodem ser preparados através de metodologia padrão.
Esquema 4.<formula>formula see original document page 21</formula>
Alquilação redutiva de uma orto nitroanilina (XXII) com uma 4-piperidona N-protegida (XVIII)1 em que R6' é um grupo R6 como previamente definido, ou um grupoconversível em R6, e P representa um grupo protetor nitrogênio, por exemplo, Boc1 acetila,trifluoroacetila, benziloxicarbonila, utilizando, por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio paraproduzir o intermediário intermediário (XXIII). Redução do grupo nitro, seguido por ciclizaçãoe desproteção como aqui anteriormente descrito fornece o produto desejado (II) (Esquema5). Compostos de fórmula (XXII) e (XVIII) estão comercialmente disponíveis ou podem serpreparados através de metodologia padrão
Esquema 5.
<formula>formula see original document page 21</formula>(f) reação catalisada por metal entre a amina (XIV) e um composto de nitrobenzenoapropriadamente substituído (XXIV) em que R6' é um grupo R6 como previamente definido,ou um grupo conversível em R61 P representa um grupo protetor nitrogênio, por exemploBoc1 acetila,
trifluoroacetila, benziloxicarbonila, e Z representa um grupo de saída tal comobromo, iodo, cloro ou triflato (Esquema 6). Este processo gera intermediários de fórmula(XXIII) e reações subseqüentes são similares àquelas para o Esquema 5. Compostos defórmula (XXIV) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através demetodologia conhecida. O composto (XIV) em que P = Boc está comercialmente disponível.
Esquema 6.
<formula>formula see original document page 22</formula>
(g) reação catalizada por metal entre a amina (XIV) e a anilina protegida (XXV), emque R6' é um grupo R6 como previamente definido, ou um grupo conversível em R61 PeP'representam independentemente um grupo protetor nitrogênio, por exemplo, Boc, acetila,trifluoroacetila, benziloxicarbonila, e Z representa um grupo de saída tal como bromo, iodo,cloro ou triflato, para produzir o intermediário (XXVI) (Esquema 7). A deproteção da anilinaseguida pela mesma seqüência de reação como no Esquema 6 proporciona o intermediáriodesejado (II). Compostos de fórmula (XXV) estão comercialmente disponíveis ou podem serpreparados por metodologia conhecida, por exemplo, halogenação orto ao grupo anilinaopcionalmente protegido. O composto (XIV) em que P = Boc está comercialmente disponível
Esquema 7.<formula>formula see original document page 23</formula>
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados por metodologia de literaturapadrão.
Compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por vários processos diferentes,por exemplo,
(h)deslocamento de um intermediário de orto-flúor ou orto-cloro nitrobenzeno (XIII)com a amina (XXVII) em que R6' é um grupo R6 como previamente definido, ou um grupoconversível em R6, R' é um grupo R como previamente definido, ou um grupo conversívelem R, e Q é como previamente definido, para proporcionar o composto (XXVIII) seguido porredução do grupo nitro
utilizando-se condições padrões, por exemplo, hidrogenação em paládio ou níquelde Raney (Esquema 8). Compostos de fórmula (X111) estão comercialmente disponíveis oupodem ser preparados através de metodologia padrão. Ficará evidenciado que a separaçãodos isômeros eis e trans podem ser alcançadas em qualquer estágio adequado na síntese.
Esquema 8.<formula>formula see original document page 24</formula>
(i) reação catalisada por metal da amina (XXVII) com o nitrobenzeno substituído pororto (XXIX)1 em que R6' é um grupo R6 como previamente definido, ou um grupo conversívelem R61 R' é um grupo R como previamente definido, ou um grupo conversível em R, e Q écomo previamente definido, para proporcionar o composto (XXVIII) (Esquema 9) seguidopelas mesmas reações como ilustrado no Esquema 8. Compostos de fórmula (XXIX) estãocomercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de metodologia padrão.Ficará evidenciado que a separação dos isômeros eis e trans pode ser alcançada emqualquer estágio adequado na síntese.
Esquema 9.
<formula>formula see original document page 24</formula>
0) reação catalisada por metal da amina (XXVII) com o derivado de anilinaprotegida (XXV), em que R6' é um grupo R6 como previamente definido, ou um grupoconversível em R61 R' é um grupo R como previamente definido, ou um grupo conversívelem R, e Q é como previamente definido, e P representa um grupo protetor nitrogênio talcomo acetila, trifluoroacetila, Boc1 ftalimida, para proporcionar o composto (XXXI) (Esquema10) seguido através de desproteção do grupo anilina. Compostos de fórmula (XXV) sãocomercialmente
disponíveis ou podem ser preparados através de metodologia padrão. Ficaráevidenciado que a separação dos isômeros eis e trans pode ser alcançada em qualquerestágio adequado na síntese.
Esquema 10.
<formula>formula see original document page 25</formula>
(k) Alquilação redutiva de uma orto nitroanilina (XXII) com a piperidona (XXXII) emque R6' é um grupo R6 como previamente definido, ou um grupo conversível em R6, R' é umgrupo R como previamente definido, ou um grupo conversível em R, and Q é comopreviamente definido, utilizando, por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio em dicloroetanopara produzir o intermediário (XXVIII) (Esquema 11). Redução do grupo nitro utilizando-se,por exemplo, paládio em carbono ou níquel de Raney proporciona o intermediário desejado(IV). Ficará evidenciado que a separação dos isômeros c/s e trans podem ser alcançadosem qualquer estágio adequado na síntese.Esquema 11.<formula>formula see original document page 26</formula>
Compostos de fórmula (V) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, carbonildiimidazol, fosgênio, solução de fosgênio em tolueno, difosgênio, trifosgênio, fenilcloroformato.dietil carbonato.
Compostos de fórmula (VI) podem ser preparados através de uma variedade deprocessos, por exemplo, formação de uréia pode ser alcançada como mostrado no
<formula>formula see original document page 26</formula>
Esquema 12
. combinando-se as duas aminas (XXXIV) e (XXVII) com fosgênio ou umequivalente de fosgênio utilizando condições padrões. Equivalentes de fosgênio incluemcarbonil diimidazol, difosgênio, trifosgênio, fenil cloroformato,
. reagindo-se a amina (XXVII) com o isocianato (XXXV). reagindo-se a amina (XXXIV) com o isocianato (XXXVI)
Ambos isocianatos podem ser preparados a partir das aminas correspondentesutilizando-se metodologia padrão para a formação de isocianato.
Ficará evidenciado que a separação dos isômeros eis e trans pode ser alcançadaem qualquer estágio adequado na síntese.Esquema 12.<formula>formula see original document page 27</formula>
Catalisadores de paládio e cobre (VII) estão comercialmente disponíveis ou podemser preparados como descrito na literatura (veja referências no Processo C).
Compostos de fórmula (VIII) estão comercialmente disponíveis ou podem serpreparados através de rotinas de literatura conhecidas, por exemplo, redução de umprecursor de mono ou dinitrobenzeno.
Compostos de fórmula (IX) podem ser preparados por alquilação redutiva de 3-alcoxicarbonil-4-piperidona com cicloexanona (III).
Compostos de fórmula (X) podem ser preparados como mostrado no Esquema 13.Alquilação redutiva de um éster ou ácido antranílico (XVII) com a cetona (XXXII), seguido seapropriado por hidrólise do grupo éster. Ficará evidenciado que a separação dos isômeroseis e trans pode ser alcançada em qualquer estágio adequado na síntese.
Esquema 13.<formula>formula see original document page 28</formula>
Compostos da fórmula (XI) estão comercialmente disponíveis ou podem serpreparados através de processos de literatura .
Compostos da fórmula (XII) onde Q = H podem ser preparados como mostrado noEsquema 14, através de alquilação redutiva de (XXXVII) onde Z' representa Z ou um grupoconversível para Z com a cetona (III). Conversão de um grupo hidróxi Z' para Z = cloro oubromo podem ser realizados utilizando metodologia padrão por exemplo, tratamento comcloreto de tionila ou tetrabrometo de trifenilfosfina/carbono. Será apreciado que separaçãodos isômeros eis e trans pode ser obtida em qualquer estágio adequado na síntese.
Esquema 14.
<formula>formula see original document page 28</formula>
O composto (XXVII) onde Q = H pode ser preparado como mostrado no Esquema15. Alquilação redutiva da amina comercialmente disponível (XXXVIII) com cicloexanona (III)utilizando por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio em dicloroetano fornece o intermediário(XXXIX), que é desprotegido utilizando HCI em etanol ou ácido trifluoroacético paraproporcionar a amina primária (XXVII). Será apreciado que a separação dos isômeros eis etrans pode ser obtida em qualquer estágio adequado na síntese.
Esquema 15.<formula>formula see original document page 29</formula>
O composto (XXVII) onde Q = alquila pode ser preparado como no processo A2,seguido por desproteção.
Alternativamente o composto (XXVII) onde Q = H pode ser preparado comomostrado no Esquema 16. Aminação redutiva de cicloexanona (III) utilizando por exemplosolução de amônia sob condições de hidrogenação catalíticas fornece a amina intermediária(XL), que pode ser convertida em piperidinona (XLII) através de reação com sal depiperidina quaternário (XLI). Aminação redutiva, por exemplo, utilizando amônia ehidrogenação catalítica, proporciona a amina primária (XXVII). Será apreciado queseparação dos isômeros eis e trans pode ser obtida em qualquer estágio adequado nasíntese.
Esquema 16.
<formula>formula see original document page 29</formula>
Preparação seletiva dos isômeros eis e trans do composto (XXVII) onde Q = H podeser realizada pelo processo que é ilustrado no esquema 17 para o isômero trans. A aminacomercialmente disponível (XLIII) é inicialmente N-protegida por exemplo através deincorporação em um anel de ftalimida para produzir (XLIV), em seguida a função de hidroxilaconvertida em um grupo protegido por silila, por exemplo, terc-butildimetilsilila, para produzir(XLV), que sob tratamento com o aldeído apropriado ou cetona na presença de trietilsilano etribrometo de bismuto proporciona (XLVI), que depois da desproteção produz aminaintermediária (XLVII). Conversão de amina (XLVII) para a piperidinona (XLVIII) atravésreação com sal de piperidina quaternário (XLI) seguido por aminação redutiva, por exemplo,utilizando amônia e hidrogenação catalítica, proporciona amina primária (XXVII).
Esquema 17.
<formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula>
O isômero eis do composto (XXVII) pode ser preparado através de umprocedimento similar da eis amina apropriada (XLIII).
Uma preparação seletiva do isômero trans do composto (XXVII) onde Q = Me émostrada no esquema 18. Um éster adequado de ácido 4-hidroxicicloexano carboxílico talcomo metila ou etila (XLIX) é protegido como um silil éter, por exemplo terc-butildimetilsilila,para produzir (L)1 cujo em tratamento com o aldeído apropriado ou cetona em presença detrietilsilana e tribromide de bismuto proporciona éter (LI). Hidrólise para ácido (LII) seguidopor alquilação utilizando uma base tal como diisopropilamida de lítio com iodometanoproporciona mistura de ácido eis e trans 1-metilcicloexano carboxílico (Lllll). O isômero trans(LIV) pode ser isolado através de conversão da mistura ao cloreto de ácido, por exemplocom cloreto de tionila, seguido por hidrólise seletiva dos produtos através de tratamento combase aquosa fraca tal como solução de carbonato de hidrogênio de sódio. O ácido pode serconvertido ao isocianato (LV) através de recombinação de Curtius em temperatura elevadade uma azida intermediária preparada utilizando por exemplo, difenilfosforil azida, emseguida o isocianato hidrolizado para amina (LVI) sob condições ácidas. Conversão daamina (LVI) para a piperidinona (LVII) através de reação com sal de piperidina quaternário(XLI) seguido por aminação redutiva, por exemplo, utilizando amônia e hidrogenaçãocatalítica, proporciona amina primária (XXVII).
Esquema 18.
<formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula>
O isômero eis (XXVII) onde Q = Me pode ser obtido como mostrado no esquema19. A mistura de ácidos (LIII) é convertida em uma mistura de isociantos (LVIII) através derecombinação de Curtius de uma azida intermediária em temperatura elevada preparada porexemplo, utilizando difenilfosforil azida. O isômero c/s (LIX) pode ser isolado desta misturaatravés de separação cromatográfica, em seguida, convertido através de amina (XXVII)utilizando um procedimento similar aquele como mostrado para o isômero trans no esquema17 através dos intermediários (LX) e (LXI).<formula>formula see original document page 32</formula>
Compostos da presente invenção são agonistas de receptor M1. Agonistas dereceptor M1 seletivos, são ditos ser úteis para melhorar os sintomas cognitivos e positivos detranstornos psicóticos tais como esquizofrenia, transtornos esquizoafetivos, doençasesquizofreniformes, depressão psicótica, mania, mania aguda, transtornos delirantes eparanóides, e prejuízo cognitivo incluindo transtornos de memória tal como a doença deAlzheimer sem efeitos colaterais colinérgicos periféricos mediados predominantementeatravés de receptores M2 e M3. Agonistas de receptor M1 podem ser da mesma formaadequados para combinação com outros antipsicóticos típicos e atípicos e outros ativos taiscomo estabilizadores de humor, antidepressivos, ansiolíticos, fármacos para efeitoscolaterais extrapirimidais e realçadores cognitivos, para fornecer tratamento melhorado detranstornos psicóticos.
Desse modo em um aspecto adicional, a invenção fornece um composto de fórmula(I) como aqui anteriormente descrito ou um sal ou solvato deste para uso em terapia.
Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal ousolvato deste para uso no tratamento de uma condição que requer agonismo de um receptormuscarínico M1.
Os termos que descrevem as indicações utilizadas aqui são classificados noDiagnostic and Statistical Manual of mental Disorders, 4a Edição, publicado pela AmericanPsychiatric Association (DSM-IV) e/ou a International Classification of Diseases, 10a Edição(ICD-10). Os vários subtipos dos transtornos mencionados aqui são considerados comoparte da presente invenção. Números em parênteses depois das doenças listadas abaixoreferem-se ao código de classificação em DSM-IV.Dentro do contexto da presente invenção, o termo transtorno psicótico incluiEsquizofrenia incluindo os subtipos Tipo Paranóide (295.30), Tipo Desorganizada (295.10),Tipo Catatônica (295.20), Tipo Não Diferenciada (295.90) e Tipo Residual (295.60);Transtorno Esquizofreniforme (295.40); Transtorno Esquizoafetivo (295.70) incluindo os subtipos Tipo Bipolar e Tipo Depressivo; Transtorno Delirante (297.1) incluindo os subtiposTipo Erotomaníaco, Tipo de Grandeza, Tipo Ciumento, Tipo Persecutório, Tipo Somático,Tipo Misto e Tipo Não especificado; Transtorno Psicótico Breve (298.8); TranstornoPsicótico Compartilhado (297.3); Transtorno Psicótico devido a uma Condição Médica Geralincluindo os subtipos Com Ilusões e Com Alucinações; Transtorno psicótico Induzido porSubstância incluindo os subtipos Com Ilusões (293.81) e Com Alucinações (293.82); eTranstorno Psicótico Sem Outra Especificação (298.9);
Outras condições, o tratamento das quais requer agonismo de um receptormuscarínico M1 incluem:
Depressão e transtornos de humor incluindo Episódio Depressivo Maior, Episódio Maníaco, Episódio Misto e Episódio Hipomaníaco; Transtornos Depressivos incluindoTranstorno Depressivo Maior, Transtorno Distímico (300.4), Transtorno Depressivo SemOutra Especificação (311); Transtornos bipolares que incluem Transtorno Bipolar I,Transtorno Bipolar II, (Episódios Depressivos Maiores Periódicos com EpisódiosHipomaníacos) (296.89), Transtorno Ciclotímico (301.13) e Transtorno Bipolar Sem Outra Especificação (296.80); Outros Transtornos de Humor incluindo Transtorno de HumorDevido a uma Condição Médica Geral (293.83) que inclui os subtipos Com CaracterísticasDepressivas, Com Episódio Semelhante ao Depressivo Maior, Com CaracterísticasManíacas e Com Características Mistas), Transtorno de Humor Induzido por Substância(incluindo os subtipos Com Características Depressivas, Com Características Maníacas e Com Características Mistas) e Transtorno de Humor Sem Outra Especificação (296.90);
Transtornos de ansiedade incluindo Transtorno de Ansiedade Social, Ataque dePânico, Agorafobia, Transtorno de Pânico, Agorafobia Sem História de Transtorno de Pânico(300.22), Fobia Específica (300.29) incluindo os subtipos Tipo Animal, Tipo AmbienteNatural, Tipo de Sangue-Injeção-Ferimentos, Tipo Situacional e Outro Tipo), Fobia Social(300.23), Transtorno Obsessivo-Compulsivo (300.3), Transtorno de Estresse Agudo(309.81), Transtorno de Tensão Aguda (308.3), Transtorno de Ansiedade Generalizado(300.02), Transtorno de Ansiedade devido a uma Condição Médica Geral (293.84),Transtorno de Ansiedade Induzido por Substância e Transtorno de Ansiedade Sem OutraEspecificação (300.00); Transtornos relacionados à Substância incluindo Transtornos de Uso de Substância tal como Dependência de Substância, Desejo de Substância e Abuso deSubstância; Transtornos Induzidos por Substância tal como Intoxicação por Substância,Retirada de Substância, Delírio Induzido por Substância,Demência Persistente Induzida por substância, Transtorno Amnéstico PersistenteInduzido por Substância, Transtorno Psicótico Induzido por Substância, Transtorno deHumor Induzido por Substância, Transtorno de Ansiedade Induzido por Substância,Disfunção Sexual Induzida por Substância, Transtorno do Sono Induzido por Substância eTranstorno de Percepção Persistente por Alucinógeno (Retrospectos); TranstornosRelacionados ao Álcool tais como Dependência de Álcool (303.90), Abuso de Álcool(305.00), Intoxicação por Álcool (303.00), Retirada de Álcool (291.81), Delírio de Intoxicaçãopor Álcool, Delírio de Retirada de Álcool, Demência Persistente Induzida por Álcool,Transtorno Amnéstico Persistente Induzido por Álcool, Transtorno Psicótico Induzido porÁlcool, Transtorno de Humor Induzido por Álcool, Transtorno de Ansiedade Induzido porÁlcool, Disfunção Sexual Induzida por Álcool, Distúrbio do sono Induzido por Álcool eTranstorno Relacionado ao Álcool Sem Outra Especificação (291.9); TranstornosRelacionados à Anfetamina (ou semelhante à Anfetamina) tais como Dependência deAnfetamina (304.40), Abuso de Anfetamina (305.70), Intoxicação por Anfetamina (292.89),15 Retirada de Anfetamina (292.0), Delírio de Intoxicação por Anfetamina, Transtorno PsicóticoInduzido por Anfetamina, Transtorno de Humor Induzido por Anfetamina, Transtorno deAnsiedade Induzido por Anfetamina, Disfunção Sexual Induzida por Anfetamina, Distúrbio dosono Induzido por Anfetamina e Transtorno Relacionado à Anfetamina Sem OutraEspecificação (292.9); Transtornos Relacionados à Cafeína tais como Intoxicação porCafeína (305.90), Transtorno de Ansiedade Induzido por Cafeína, Distúrbio do sonoInduzido por Cafeína e Transtorno Relacionado à Cafeína Sem Outra Especificação (292.9);Transtornos Relacionados à Maconha tais como Dependência de Maconha (304.30), Abusode Maconha (305.20), Intoxicação por Maconha (292.89), Delírio de Intoxicação porMaconha, Transtorno Psicótico Induzido por Maconha, Transtorno de Ansiedade Induzidopor Maconha e Transtorno Relacionado à Maconha Sem Outra Especificação (292.9);Transtornos Relacionados à Cocaína tais como Dependência de Cocaína (304.20), Abusode Cocaína (305.60), Intoxicação por Cocaína (292.89), Retirada de Cocaína (292.0), Delíriode Intoxicação por Cocaína, Transtorno Psicótico Induzido por Cocaína, Transtorno deHumor Induzido por Cocaína, Transtorno de Ansiedade Induzido por Cocaína, DisfunçãoSexual Induzida por Cocaína, Distúrbio do sono Induzido por Cocaína e TranstornoRelacionado à Cocaína Sem Outra Especificação (292.9); Transtornos Relacionados aAlucinógeno tais como Dependência de Alucinógeno (304.50), Abuso de Alucinógeno(305.30), Intoxicação por Alucinógeno (292.89), Transtorno de Percepção Persistente porAlucinógeno (Retrospectos) (292.89), Delírio de Intoxicação por Alucinógeno, TranstornoPsicótico Induzido por Alucinógeno, Transtorno de Humor Induzido por Alucinógeno,Transtorno de Ansiedade Induzido por Alucinógeno e Transtorno Relacionado aoAlucinógeno Sem Outra Especificação (292.9); Transtornos Relacionados a Inalante taiscomo Dependência de Inalante (304.60), Abuso de Inalante (305.90), Intoxicação porInalante (292.89), Delírio de Intoxicação por Inalante, Demência Persistente Induzida porInalante, Transtorno Psicótico Induzido por Inalante, Transtorno de Humor Induzido porInalante, Transtorno de Ansiedade Induzido por Inalante e Transtorno Relacionado aInalante Sem Outra Especificação (292.9); Transtornos Relacionados à Nicotina tais comoDependência de Nicotina (305.1), Retirada de Nicotina (292.0) e Transtorno Relacionado àNicotina Sem Outra Especificação (292.9); Transtornos Relacionados a Opióides tais comoDependência de Opióide (304.00), Abuso de Opióide (305.50), Intoxicação por Opióide(292.89), Retirada de Opióide (292.0), Delírio de Intoxicação por Opióide, TranstornoPsicótico Induzido por Opióide, Transtorno de Humor Induzido por Opióide, DisfunçãoSexual Induzida por Opióide, Distúrbio do sono Induzido por Opióide e TranstornoRelacionado a Opióide Sem Outra Especificação (292.9); Transtornos Relacionados aFenciclidina (ou Semelhante à Fenciclidina) tais como Dependência de Fenciclidina(304.60), Abuso de Fenciclidina (305.90), Intoxicação por Fenciclidina (292.89), Delírio deIntoxicação por Fenciclidina, Distúrbio Psicótico Induzido por Fenciclidina, Transtorno deHumor Induzido por Fenciclidina, Transtorno de Ansiedade Induzido por Fenciclidina eTranstorno Relacionado à Fenciclidina Sem Outra Especificação (292.9); TranstornosRelacionados a Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico tais como Dependência de Sedativo,Hipnótico, ou Ansiolítico (304.10), Abuso de Sedativo, Hipnótico ou Ansiolítico(305.40), Intoxicação por Sedativo, Hipnótico ou Ansiolítico (292.89), Retirada deSedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico (292.0), Delírio de Intoxicação por Sedativo, Hipnótico, ouAnsiolítico, Delírio de Retirada de Sedativo, Hipnótico ou Ansiolítico, Demência Persistentepor Sedativo, Hipnótico ou Ansiolítico, Transtorno Amnéstico Persistente por Sedativo,Hipnótico ou Ansiolítico, Transtorno Psicótico Induzido por Sedativo, Hipnótico ouAnsiolítico, Transtorno de Humor Induzido por Sedativo, Hipnótico ou Ansiolítico, Transtornode Ansiedade Induzido por Sedativo, Hipnótico ou Ansiolítico, Disfunção Sexual Induzida porSedativo, Hipnótico ou Ansiolítico, Distúrbio do sono Induzido por Sedativo, Hipnótico ouAnsiolítico, Transtorno Relacionado a Sedativo, Hipnótico ou Ansiolítico Sem OutraEspecificação (292.9); Transtorno Relacionado à Polissubstância tais como Dependência dePolissubstância (304.80); e Outros (ou Desconhecido)
Transtornos Relacionados à Substância tais como Esteróides Anabólicos, Inalantesde Nitrato e Óxido Nitroso;
Distúrbios do sono incluindo distúrbios do sono primários tais como Dissonias taiscomo Insônia Primária (307.42), Hipersonia Primária (307.44), Narcolepsia (347), Distúrbiosdo Sono Relacionados à Respiração (780.59), Distúrbio do sono do Ritmo Circadiano(307.45) e Dissonia Sem Outra Especificação (307.47); Distúrbios do Sono Primários taiscomo Parassonias tais como Distúrbio de Pesadelo (307.47), Distúrbio do Terror do Sono(307.46),Distúrbio de Sonambulismo (307.46) e Parasonia Sem Outra Especificação
(307.47); Distúrbios do Sono Relacionados a Outro Transtorno Mental tais como InsôniaRelacionada a Outro Transtorno Mental (307.42) e Hipersonia Relacionada a OutroTranstorno Mental (307.44); Distúrbio do Sono Devido a uma Condição Médica Geral; e
Distúrbio do Sono Induzido por Substância incluindo os subtipos Tipo de Insônia, TipoHipersonia, Tipo Parasonia e Tipo Misto;
Transtornos alimentares tal como Anorexia Nervosa (307.1) incluindo os subtiposTipo Restringente
e Tipo Bebedeira-Alimentação/Purgativo; Bulimia Nervosa (307.51) incluindo ossubtipos Tipo Purgativo e Tipo Não Purgativo; Obesidade; Transtorno Alimentar Compulsivo;e Transtorno Alimentar Sem Outra Especificação (307.50);
Transtorno Autista (299.00); Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividadeincluindo os subtipos
Tipo Combinado de Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (314.01), TipoPredominantemente Desatento Transtorno de Déficit de Atenção/ Hiperatividade (314.00),Tipo Impulso Hiperativo de Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (314.01) eTranstorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade Sem Outra Especificação (314.9);Transtorno Hipercinético; Transtorno do Comportamento Disruptivo tal como Transtorno deConduta incluindo os subtipos Tipo Início na Infância (321.81), Tipo Início na Adolescência(312.82) e Transtorno Desafiador Oposicional de Início Não especificado (312.89),Transtorno Desafiador Oposicional (313.81) e Transtorno do Comportamento DisruptivoSem Outra Especificação; e Transtorno de Tic tal como Transtorno de Tourette (307.23);
Transtornos da Personalidade incluindo os subtipos Transtorno da PersonalidadeParanóide (301.0), Transtorno da Personalidade esquizóide (301.20), Transtorno da Personalidade esquizotípica (301,22), Transtorno da Personalidade Anti-social (301.7),Transtorno da Personalidade Limítrofe (301,83),
Transtorno da Personalidade Histriônica (301.50), Transtorno da PersonalidadeNarcisística (301,81), Transtorno da Personalidade Esquiva (301.82), Transtorno daPersonalidade Dependente (301.6), Transtorno da Personalidade Obsessivo-Compulsiva(301.4) e Transtorno da Personalidade Sem Outra Especificação (301.9); e
Disfunções sexuais incluindo Transtornos de Desejo Sexual tais como Transtornode Desejo Sexual Hipoativo (302.71), e Transtorno de Aversão Sexual (302.79); Transtornode Excitação Sexual tais como Transtorno de Excitação Sexual Feminina (302.72) eTranstorno Erétil Masculino (302.72); transtornos orgásmicos tais como TranstornoOrgásmico Feminino (302.73), Transtorno Orgásmico Masculino (302.74) e EjaculaçãoPrecoce (302.75); transtorno de dor sexual tais como Dispareunia (302.76) e Vaginismo(306.51); Disfunção Sexual Sem Outra Especificação (302.70); parafilias tal comoExibicionismo (302.4), Fetichismo (302.81), Froteurismo (302.89), Pedofilia (302.2),Masoquismo Sexual (302.83), Sadismo Sexual (302.84), Fetichismo Transvéstico (302.3),Voyeurismo (302.82) e Parafilia Sem Outra Especificação (302.9); transtornos de identidadesexual tais como Transtorno de Identidade Sexual em Crianças (302.6) e Transtorno deIdentidade Sexual em Adolescentes ou Adultos (302.85); e Transtorno Sexual Sem OutraEspecificação (302.9).
Os compostos de fórmula (I) podem da mesma forma ser úteis para o realce dacognição, incluindo igualmente o tratamento de prejuízo cognitivo isoladamente e otratamento de prejuízo de cognição em outras doenças tais como esquizofrenia, transtornobipolar, depressão, outros transtornos psiquiátricos e condições psicóticas associadas comprejuízo cognitivo.
Dentro do contexto da presente invenção, o termo prejuízo cognitivo inclui, porexemplo, prejuízo das funções cognitivas incluindo atenção, orientação, transtornos deaprendizagem, memória (isto é, transtornos de memória, amnésia, transtorno amnésico,síndrome de amnésia global passageira e prejuízo de memória associado à idade) e funçãode linguagem; prejuízo cognitivo como um resultado de acidente vascular cerebral, doençade Alzheimer, doença de Huntington, doença de Pick, demência relacionada à Aids ououtros estados de demência declara tal como demência por Múltiplos infartos, demênciaalcoólica, demência relacionada ao hipotireoidismo e demência associada a outrostranstornos degenerativos tais como atrofia cerebelar e esclerose lateral amiotrópica; outrascondições agudas ou sub-agudas que podem causar declínio cognitivo tal como delírio oudepressão (estados de pseudodemência) trauma, trauma de cabeça, declínio cognitivorelacionado à idade, acidente vascular cerebral, neurodegeneração, estados induzidos porfármaco, agentes neurotóxicos, prejuízo cognitivo moderado, prejuízo cognitivo relacionadoà idade, prejuízo cognitivo relacionado à autismo, síndrome de Dow, déficit cognitivorelacionado à psicose, e transtornos cognitivos relacionados ao tratamento pós-eletroconvulsivo; e transtornos discinéticos tal como doença de Parkinson, parkinsonismoinduzido por neuroléptico, e discinesias tardias.
A terapia da presente invenção pode da mesma forma ser utilizada como umrealçador da cognição e/ou memória em humanos saudáveis sem déficit de memória e/oucognitivo.
Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (I) como aquianteriormente descrito ou um sal ou solvato deste para uso no tratamento de um transtornopsicótico. Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I) como aquianteriormente descrito ou um sal ou solvato deste para uso no tratamento de esquizofrenia.
A invenção da mesma forma fornece um composto de fórmula (I) como aquianteriormente descrito ou um sal ou solvato deste para uso no tratamento de prejuízocognitivo.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) comoaqui anteriormente descrito ou um sal ou solvato deste na fabricação de um medicamentopara o tratamento de uma condição que requer agonismo de um receptor muscarínico M1.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) comoaqui anteriormente descrito ou um sal ou solvato deste na fabricação de um medicamentopara o tratamento de um transtorno psicótico. Em uma modalidade, a invenção fornece ouso de um composto de fórmula (I) como aqui anteriormente descrito ou um sal ou solvatodeste na fabricação de um medicamento para o tratamento de esquizofrenia.
A invenção da mesma forma fornece o uso de um composto de fórmula (I) comoaqui anteriormente descrito ou um sal ou solvato deste na fabricação de um medicamentopara o tratamento de prejuízo cognitivo.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar uma condição querequer agonismo de um receptor muscarínico M1 que compreende administrar a ummamífero em necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I)como aqui anteriormente descrito ou um sal ou solvato deste. Em uma modalidade, omamífero é um humano.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar um transtorno psicóticoque
compreende administrar a um mamífero em necessidade deste uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula (I) como aqui anteriormente descrito ou um sal ou solvatodeste. Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratar esquizofrenia quecompreende administrar a um mamífero em necessidade deste uma quantidade eficaz deum composto de fórmula (I) como aqui anteriormente descrito ou um sal ou solvato deste.
Em uma modalidade, o mamífero é um humano.
A invenção da mesma forma fornece um método de tratar prejuízo cognitivo, quecompreende administrar a um mamífero em necessidade deste uma quantidade eficaz deum composto de fórmula (I) como aqui anteriormente descrito ou um sal ou solvato deste.Em uma modalidade, o mamífero é um humano.
Os compostos de fórmula (I) e seus sais e solvatos destes podem da mesma formaser adequados para combinação com outros ativos, tais como antipsicóticos típicos eatípicos, estabilizadores de humor, antidepressivos, ansiolíticos, fármacos para efeitoscolaterais extrapirimidais e realçadores cognitivos para fornecer tratamento melhorado detranstornos psicóticos.
As terapias de combinação da invenção são, por exemplo, administradas de formaadjuvante. Por administração adjuvante é significado a administração coextensiva ousobreposta de cada dos componentes na forma de dispositivos ou composiçõesfarmacêuticas separadas. Este regime de administração terapêutica de dois ou maisagentes terapêuticos é referido geralmente por aqueles versados na arte e aqui comoadministração terapêutica adjuvante; é da mesma forma conhecido como administraçãoterapêutica complementar. Qualquer e todos os regimes de tratamento nos quais umpaciente recebe administração separada, porém, coextensiva ou sobreposta dos compostosde fórmula (I) ou um sal ou solvato deste e pelo menos um agente antipsicótico, umestabilizador de humor, um antidepressivo, um ansiolítico, um fármaco para efeitoscolaterais extrapirimidais ou um realçador cognitivo estão dentro do escopo da invençãoatual. Em uma modalidade da administração terapêutica adjuvante como descrito aqui, umpaciente é estabilizado tipicamente em uma administração terapêutica de um ou mais doscomponentes durante um período de tempo e em seguida recebe administração de outrocomponente. Os compostos de fórmula (I) ou um sal ou solvato destes podem seradministrados como tratamento terapêutico adjuvante em pacientes que estão recebendoadministração de pelo menos um agente antipsicótico, um estabilizador de humor, umantidepressivo, um ansiolítico, um fármaco para efeitos colaterais extrapirimidais ou umrealçador cognitivo, porém o escopo da invenção da mesma forma inclui a administraçãoterapêutica adjuvante de pelo menos um agente antipsicótico, um estabilizador de humor,um antidepressivo, um ansiolítico, um fármaco para efeitos colaterais extrapirimidais ou umrealçador cognitivo para pacientes que estão recebendo administração de compostos defórmula (I) ou um sal ou solvato deste.
As terapias de combinação da invenção podem da mesma forma ser administradassimultaneamente. Por administração simultânea é significado um regime de tratamento emque os componentes individuais são administrados juntos, ou na forma de uma únicacomposição farmacêutica ou dispositivo que compreende ou contém ambos oscomponentes, ou como composições separadas ou dispositivos, cada qual compreendendoum dos componentes, administrados simultaneamente. Tais combinações dos componentesindividuais separados para combinação simultânea podem ser fornecidas na forma de umkit-de-partes.
Em um outro aspecto portanto, a invenção fornece um método de tratamento de umtranstorno psicótico através da administração terapêutica adjuvante de compostos defórmula (I) ou um sal ou solvato deste em um paciente recebendo administração terapêuticade pelo menos um agente antipsicótico. Em um outro aspecto, a invenção fornece o uso decompostos da fórmula (I) ou um sal ou solvato deste na fabricação de um medicamento paraadministração terapêutica adjuvante para o tratamento de um transtorno psicótico em umpaciente recebendo administração terapêutica de pelo menos um agente antipsicótico. Ainvenção também fornece compostos da fórmula (I) ou um sal ou solvato deste para usopara administração terapêutica adjuvante para o tratamento de um transtorno psicótico emum paciente recebendo administração terapêutica de pelo menos um agente antipsicótico.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de umtranstorno psicótico através de administração terapêutica adjuvante de pelo menos umagente antipsicótico em um paciente que recebe administração terapêutica de compostos dafórmula (I) ou um sal ou solvato deste. Em um outro aspecto, a invenção fornece o uso depelo menos um agente antipsicótico na fabricação de um medicamento para administraçãoterapêutica adjuvante para o tratamento de um transtorno psicótico em um paciente querecebe administração terapêutica de compostos da fórmula (I) ou um sal ou solvato deste. Ainvenção também fornece pelo menos um agente antipsicótico para administraçãoterapêutica adjuvante para o tratamento de um transtorno psicótico em um pacienterecebendo administração terapêutica de compostos da fórmula (I) ou um sal ou solvatodeste.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de umtranstorno psicótico através da administração terapêutica simultânea de compostos dafórmula (I) ou um sal ou solvato deste em combinação com pelo menos um agenteantipsicótico. A invenção também fornece o uso de uma combinação de compostos dafórmula (I) ou um sal ou solvato deste e pelo menos um agente antipsicótico na fabricaçãode um medicamento para administração terapêutica simultânea no tratamento de umtranstorno psicótico. A invenção também fornece o uso de compostos da fórmula (I) ou umsal destes na fabricação de um medicamento para administração terapêutica simultâneacom pelo menos um agente antipsicótico no tratamento de um transtorno psicótico. Ainvenção também fornece compostos da fórmula (I) ou um sal destes para uso paraadministração terapêutica simultânea com pelo menos um agente antipsicótico notratamento de um transtorno psicótico. A invenção também fornece o uso de pelo menos umagente antipsicótico na fabricação de um medicamento para administração terapêuticasimultânea com compostos da fórmula (I) ou um sal destes no tratamento de um transtornopsicótico.
Em um outro aspecto, a invenção fornece kit-de-partes para uso no tratamento deum transtorno psicótico compreendendo uma primeira forma de dosagem compreendendocompostos da fórmula (I) ou um sal ou solvato destes e uma ou mais outras formas dedosagem cada qual compreendendo um agente antipsicótico para administração terapêuticasimultânea.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de um transtornopsicótico através dea administração terapêutica adjuvante de um composto da presenteinvenção a um paciente, recebendo administração terapêutica de um ingrediente ativoselecionado a partir do grupo consistindo em: um estabilizador do humor, um anti-depressivo, um ansiolítico, um fármaco para efeitos colaterais extrapirimidais e um realçadorcognitivo.
Em um outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da presenteinvenção na fabricação de um medicamento para administração terapêutica adjuvante parao tratamento de um transtorno psicótico em um paciente recebendo administraçãoterapêutica de um ingrediente ativo selecionado a partir do grupo consistindo em: umestabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolítico, um fármaco para efeitoscolaterais extrapirimidais e um realçador cognitivo.
A invenção da mesma forma fornece o uso de um composto da presente invençãoem administração terapêutica adjuvante para o tratamento de um transtorno psicótico em um paciente recebendo administração terapêutica de um ingrediente ativo selecionado apartir do grupo consistindo em: um estabilizador do humor, um antidepressivo, umansiolítico, um fármaco para efeitos colaterais extrapirimidais e um realçador cognitivo.
A invenção também fornece o uso de um composto da presente invenção tambémpara uso para administração terapêutica adjuvante para o tratamento de um transtorno psicótico em um paciente recebendo administração terapêutica de um ingrediente ativoselecionado a partir do grupo consistindo em: um estabilizador do humor, um antidepressivo,um ansiolítico, um fármaco para efeitos colaterais extrapirimidais e um realçador cognitivo.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de umtranstorno psicótico através de administração terapêutica adjuvante de um ingrediente ativoselecionado a partir do grupo consistindo em: um estabilizador do humor, um antidepressivo,um ansiolítico, um fármaco para efeitos colaterais extrapirimidais e um realçador cognitivopara um paciente recebendo administração terapêutica de um composto da presenteinvenção.
Em um outro aspecto, a invenção fornece o uso de um ingrediente ativoselecionado a partir do grupo consistindo em: um estabilizador do humor, um antidepressivo,um ansiolítico, um fármaco para efeitos colaterais extrapirimidais e um realçador cognitivona fabricação de um medicamento para administração terapêutica adjuvante para otratamento de um transtorno psicótico em um paciente recebendo administração terapêuticade um composto da presente invenção.
A invenção da mesma forma fornece o uso de um ingrediente ativo selecionado apartir do grupo consistindo em: um estabilizador do humor, um antidepressivo, umansiolítico, um fármaco para efeitos colaterais extrapirimidais e um realçador cognitivo paraadministração terapêutica adjuvante para o tratamento de um transtorno psicótico em umpaciente recebendo administração terapêutica de um composto da presente invenção.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de umtranstorno psicótico através de administração terapêutica simultânea de um composto dapresente invenção em combinação com um ingrediente ativo selecionado a partir do grupoconsistindo em: um estabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolítico, um fármacopara efeitos colaterais extrapirimidais e um realçador cognitivo.
A invenção também fornece o uso de uma combinação de um composto dapresente invenção e um ingrediente ativo selecionado a partir do grupo consistindo em: umestabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolítico, um fármaco para efeitoscolaterais extrapirimidais e um realçador cognitivo na fabricação de um medicamento paraadministração terapêutica simultânea no tratamento de um transtorno psicótico.
A invenção também fornece o uso de uma combinação de um composto dapresente invenção e um ingrediente ativo selecionado a partir do grupo consistindo em: umestabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolítico, um fármaco para efeitoscolaterais extrapirimidais e um realçador cognitivo para administração terapêuticasimultânea no tratamento de um transtorno psicótico.
A invenção também fornece o uso de um composto da presente invenção nafabricação de um medicamento para administração terapêutica simultânea com umingrediente ativo selecionado a partir do grupo consistindo em: um estabilizador do humor,um antidepressivo, um ansiolítico, um fármaco para efeitos colaterais extrapirimidais e umrealçador cognitivo no tratamento de um transtorno psicótico.
A invenção também fornece o uso de um composto da presente invenção paraadministração terapêutica simultânea com um ingrediente ativo selecionado a partir dogrupo consistindo em: um estabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolítico, umfármaco para efeitos colaterais extrapirimidais e um realçador cognitivo no tratamento de umtranstorno psicótico.
A invenção também fornece um composto da presente invenção para uso paraadministração terapêutica simultânea com um ingrediente ativo selecionado a partir dogrupo consistindo em: um estabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolítico, umfármaco para efeitos colaterais extrapirimidais e um realçador cognitivo no tratamento de umtranstorno psicótico.
A invenção também fornece o uso de um ingrediente ativo selecionado a partir dogrupo consistindo em: um estabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolítico, umfármaco para efeitos colaterais extrapirimidais e um realçador cognitivo na fabricação de ummedicamento para administração terapêutica simultânea com um composto da presenteinvenção no tratamento de um transtorno psicótico.
A invenção também fornece o uso de um ingrediente ativo selecionado a partir dogrupo consistindo em: um estabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolítico, umfármaco para efeitos colaterais estrapiramidais e um ralçador cognitivo para administraçãoterapêutica simultânea com um composto da presente invenção no tratamento de umtranstorno psicótico.Em um outro aspecto, a invenção fornece kit-de-partes para uso no tratamento deum transtorno psicótico compreendendo uma primeira forma de dosagem compreendendoum composto da presente invenção e uma ou mais outras formas de dosagem cada qualcompreendendo um ingrediente ativo selecionado a partir do grupo consistindo em: umestabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolítico, um fármaco para efeitoscolaterais extrapirimidais e um realçador cognitivo para administração terapêuticasimultânea.
Em uma modalidade, o paciente é um humano.
Exemplos de fármacos antipsicóticos que podem ser úteis na presente invençãoincluem, porém não são limitados a: bloqueadores de canal de sódio; antagonistas dereceptor de 5HT/dopamina misturados; moduladores positivos de mGluR5; os antagonistasde D3; angatonistas de 5HT6; moduladores alfa-7 nicotínicos; inibidores de GIyHtransportadores de glicina; agonista parcial de D2 / antagonista de D3 / antagonistas de H3;moduladores de AMPA; antagonistas de NK3 tal como osanetante e talnetante; umantipsicótico atípico, por exemplo clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol,ziprasidona e amissulprida; butirofenonas, tal como haloperidol, pimozida, e droperidol;fenotiazinas, tais como clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina,perfenazina, flufenazina, tiflupromazina, proclorperazina, eacetofenazina; tioxantenos, tais como tiotixeno e clorprotixeno;tienobenzodiazepinas; dibenzodiazepinas; benzisoxazóis; dibenzotiazepinas;imidazolidinonas; benzisotiazolil-piperazinas; triazina tal como lamotrigina;dibenzoxazepinas, tal como loxapina; diidroindolonas, tal como molindona; aripiprazol; ederivados destes que tem atividade antipsicótica.
Exemplos de nomes comerciais e fornecedores de fármacos antipsicóticosselecionados que podem ser adequados para uso na presente invenção são como segue:clozapina (disponível sob o nome comercial CLOZARIL®, de Mylan, Zenith Goldline, UDL1Novartis); olanzapina (disponível sob o nome comercial ZYPREXA®, de Lilly; ziprasidona(disponível sob o nome comercial GEODON®, de Pfizer); risperidona (disponível sob onome comercial RISPERDAL®, de Janssen); fumarate de quetiapina (disponível sob o nomecomercial SEROQUEL®, de AstraZeneca); sertindol (disponível sob o nome comercialSERLECT®); amisulprida (disponível sob o nome comercial SOLION®, de Sanofi-Synthelabo); haloperidol (disponível sob o nome comercial HALDOL®, de Ortho-McNeiI);decanoato de haloperidol (disponível sob o nome comercial HALDOL decanoate®); Iactatode haloperidol (disponível sob o nome comerciais HALDOL® e INTENSOL®); clorpromazina(disponível sob o nome comercial THORAZINE®, de SmithKIine Beecham (GSK);flufenazina (disponível sob o nome comercial PROLIXIN®, de Apotecon, Copley, Schering,Teva, e American pharmaceutical Partners, Pasadena); decanoate de flufenazina (disponívelsob o nome comercial PROLIXIN decanoate®); enantato de flufenazina (disponível sob onome comercial PROLIXIN®); cloridrato de flufenazina (disponível sob o nome comercialPROLIXIN®); tiotixeno disponível sob o nome comercial NAVANE®;, from Pfizer); cloridratode tiotixeno (disponível sob o nome comercial NAVANE®); trifluoperazina dicloridrato de (10-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-2-( trifluorometil)fenotiazina, disponível sob o nome comercialSTELAZINE®, de SmithKIine Beckman; perfenazina (disponível sob o nome comercialTRILAFON®; de Schering); perfenazina e cloridrato de amitriptilina (disponível sob o nomecomercial ETRAFON TRILAFON®); tioridazina (disponível sob o nome comercialMELLARIL®; de Novartis, Roxane, HiTech, Teva, e Alpharma); molindona (disponível sob onome comercial MOBAN®, de Endo); cloridrato de molindona (disponível sob o nomecomercial MOBAN®); loxapina (disponível sob o nome comercial LOXITANE®; de Watson);cloridrato de Ioxapina (disponível sob o nome comercial LOXITANE®); e sucinato deIoxapina (disponível sob o nome comercial LOXITANE®). Além disso, benperidol(Glianimon®), perazina (Taxilan®) ou melperona (Eunerpan®)) pode ser utilizado.Outros fármacos antipsicóticos adequados incluem promazina (disponível sob onome comercial SPARINE®), triflurpromazina (disponível sob o nome comercialVESPRIN®), clorprotixena (disponível sob o nome comercial TARACTAN®), droperidol(disponível sob o nome comercial INAPSINE®), acetofenazina (disponível sob o nomecomercial TINDAL®;), proclorperazina (disponível sob o nome comercial COMPAZINE®),metotrimeprazina (disponível sob o nome comercial NOZINAN®), pipotiazina (disponível sobo nome comercial PIPOTRIL®), iloperidona, pimozida e flupentixol.
Os fármacos antipsicóticos listados acima através do Nome comercial podem damesma forma estar disponíveis a partir de outros fornecedores sob um Nome comercialdiferente.
Em um outro aspecto da invenção, agentes antipsicóticos adequados incluemolanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona,talnetante e osanetante.
Estabilizadores de humor que podem ser utilizados na terapia da presente invençãoincluem lítio, valproato de sódio/ácido valpróico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina,gabapentina, topiramato, oxcarbazepina e tiagabina.
Fármacos antidepressivos que podem ser utilizados na terapia da presenteinvenção incluem antagonistas de serotonina, antagonistas de CRF-1, inibidor de Cox-2 /antagonistas duais de SSRI; inibidores de recaptação tripla dedopamina/noradrenalina/serotonina; antagonistas de NK1; antagonistas duais de NK1 eNK2; antagonistas duais de NK1/SSRI; antagonistas de NK2; agonistas de serotonina (talcomo rauwolscina, ioimbina e metoclopramida); inibidores de recaptação de serotonina(tais como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, femoxetina, indalpina,zimeldina, paroxetina e sertralina); inibidores de recaptação de serotonina/noradrenalinaduais (tais como venlafaxina, reboxetina, duloxetina e milnaciprana); Inibidores derecaptação de noradrenalina (tal como reboxetina); antidepressivos tricíclicos (tais comoamitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina e trimipramina); inibidores demonoamina oxidase (tais como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina e tranilcipromina);antagonistas de 5HT3 (tal como exemplo ondansetrona e granisetrona); e outros (tais comobupropiona, aminaptina, radafaxina, mianserina, mirtazapina, nefazodona e trazodona).
Ansiolíticos que podem ser utilizados na terapia da presente invenção incluemantagonistas de V1 b, antagonistas de 5HT7 e benzodiazepinas tais como alprazolam elorazepam.
Fármacos para efeitos colaterais extrapiramidais que podem ser utilizados naterapia da presente invenção incluem anticolinérgicos (tais como benztropina, biperideno,prociclidina e triexifenidila), anti-histamínicos (tal como difenidramina) e dopaminérgicos (talcomo amantadina).
Realçadores cognitivos que podem ser utilizados na terapia da presente invençãoincluem inibidores de colinesterase de exemplo (tal como tacrina, donepezila, rivastigmina egalantamina), antagonistas de H3 e agonistas muscarínicos M1 (tal como cevimelina).
Em uma modalidade, o ingrediente ativo para uso em combinação com umcomposto da presente invenção, é um antipsicótico atípico, por exemplo clozapina,olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona ou amisulprida.
Em uma modalidade, o ingrediente ativo para uso em combinação com umcomposto da presente invenção é um antipsicótico típico, por exemplo clorpromazina,tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, tiotixina,haloperidol, tiflurpromazina, pimozida, droperidol, clorprotixena, molindona ou loxapina.
Em outra modalidade, o ingrediente ativo para uso em combinação com umcomposto da presente invenção é um estabilizador do humor, por exemplo lítio, valproato desódio/ácido valpróico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato,oxcarbazepina ou tiagabina.
Em outra modalidade, o ingrediente ativo para uso em combinação com umcomposto da presente invenção é um antidepressivo, por exemplo um agonista deserotonina (tal como rauwolscina, ioimbina ou metoclopramida); um inibidor de recaptaçãode serotonina (tal como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, femoxetina,indalpina, zimeldina, paroxetina ou sertralina); um inibidor de recaptação deserotonina/noradrenalina dual (tal como venlafaxina, reboxetina, duloxetina oumilnaciprana); um inibidor de recaptação de noradrenalina (tal como reboxetina);antidepressivos tricíclicos (tais como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina,nortriptiline ou trimipramina); um inibidor de monoamina oxidase (tais como isocarboxazida,moclobemida, fenelzina ou tranilcipromina); ou outros (tais como bupropiona, amineptina,radafaxina, mianserina, mirtazapina, nefazodona ou trazodona).
Em outra modalidade, o ingrediente ativo para uso em combinação com umcomposto da presente invenção é um ansiolítico, por exemplo uma benzodiazepina tal comoalprazolam ou lorazepam.
Para uso em medicina, os compostos da presente invenção são normalmenteadministrados como uma composição farmacêutica padrão. A presente invenção portantofornece em um outro aspecto uma composição farmacêutica compreendendo um compostoda fórmula (I) como aqui acima descrito ou um sal ou solvato deste e um veículofarmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser para uso no tratamentode quaisquer das condições descritas aqui.
Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados através de qualquer métodoconveniente, por exemplo através de administração oral, parenteral (por exemplointravenosa), bucal, sublingual, nasal, retal ou transdérmica e as composições farmacêuticasadaptadas desta maneira.
Os compostos da fórmula (I) como aqui acima descritos e seus sais ou solvatos quesão ativos quando produzidos oralmente podem ser formulados como líquidos ou sólidos,por exemplo xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e pastilhas.
Uma formulação líquida geralmente consistirá em uma suspensão ou solução docomposto ou sal ou solvato em um veículo líquido adequado por exemplo um solventeaquoso tal como água, etanol ou glicerina, ou um solvente não aquoso, tal como polietilenoglicol ou um óleo. A formulação pode da mesma forma conter um agente de suspensão,preservativo, flavorizante ou agente colorante.
Uma composição na forma de um comprimido pode ser preparada utilizandoquaisquer veículos farmacêuticos adequados normalmente utilizados para prepararformulações sólidas. Exemplos de tais veículos incluem estearato de magnésio, amido,lactose, sacarose e celulose.
Uma composição na forma de uma cápsula pode ser preparada utilizando-seprocedimentos de encapsulação rotineiros. Por exemplo, péletes contendo o ingredienteativo podem ser preparados utilizando-se veículos padrões e em seguida carregados emuma cápsula de gelatina dura; alternativamente, uma dispersão ou suspensão pode serpreparada utilizando-se quaisquer veículos farmacêuticos adequados, por exemplo gomasaquosas, celuloses, silicatos ou óleos e a dispersão ou suspensão em seguida carregadaem uma cápsula de gelatina macia.
Composições parenterais típicas consistem em uma solução ou suspensão docomposto ou sal ou solvato em um veículo aquoso estéril ou óleo parenteralmente aceitável,por exemplo, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo degergelim. Alternativamente, a solução pode ser Iiofilizada e em seguida reconstituída comum solvente adequado justamente antes da administração.
Composições para administração nasal podem convenientemente ser formuladascomo aerossóis, gotas, géis e pós. Formulações em aerossol tipicamente compreendemuma solução ou suspensão fina da substância ativa em um solvente não aquoso ou aquosofarmaceuticamente aceitável e são normalmente apresentadas em quantidades únicas oude múltiplas doses na forma estéril em um recipiente selado, que pode tomar a forma de umcartucho ou carga para uso com um dispositivo de atomização. Alternativamente orecipiente selado pode ser um dispositivo de distribuição unitária tal como um inalador nasalde única dose ou um aplicador de aerossol ajustado com uma válvula de dosagem que édestinada para disposição uma vez que os conteúdos do recipiente foram exauridos. Onde aforma de dosagem compreende um aplicador de aerossol, conterá um propelente que podeser um gás comprimido tal como ar comprimido ou um propelente orgânico tal como umfluorocloro-hidrocarboneto. As formas de dosagem em aerossol podem tomar a forma damesma forma de um atomizador de bomba.
Composições adequadas para administração bucal ou sublingual incluemcomprimidos, trociscos e pastilhas, em que o ingrediente ativo é formulado com um veículotal como açúcar e acácia, tragacanto, ou gelatina e glicerina.
Composições para administração retal estão convenientemente na forma desupositórios contendo uma base de supositório convencional tal como manteiga de cacau.
Composições adequadas para administração transdérmica incluem ungüentos, géise emplastros. A composição pode estar em forma de dose unitária tal como um comprimido,cápsula ou ampola.
Cada unidade de dosagem para administração oral contém, por exemplo, de 1 a250 mg (e para administração parenteral contém, por exemplo, de 0,1 a 25 mg) de umcomposto da fórmula (I) ou um sal deste calculado como a base livre.
O componente de agente antipsicótico ou componentes utilizados na terapiaadjuvante da presente invenção pode da mesma forma ser administrado em suas formasbásicas ou ácidas quando apropriado ou, onde apropriado, na forma de um sal ou outroderivado. Todos os solvatos e todas as formas físicas alternativas do agente antipsicótico ouagentes ou seus sais ou derivados como descrito aqui, incluindo porém não limitados àsformas cristalinas alternativas, formas amorfas e polimorfas, estão da mesma forma dentrodo escopo desta invenção. No caso do agente antipsicótico ou agentes, as formas ederivados são, por exemplo, aqueles que são aprovados para administração terapêuticacomo monoterapias, incluindo aquelas mencionadas acima, porém todas as referências aagentes antipsicóticos aqui incluem todos os sais ou outros derivados destes, e todos osolvatos e formas físicas alternativas destes.Para administração terapêutica adjuvante de acordo com a invenção, compostos dafórmula (I) ou sais ou solvatos e o agente antipsicótico ou agentes ou seus sais, derivadosou solvatos podem cada qual ser administrados na forma pura, porém cada um doscomponentes, por exemplo, será formulado em qualquer composição eficaz efarmaceuticamente aceitável adequada que fornece níveis eficazes do respectivocomponente no corpo. A escolha das composições farmacêuticas mais apropriadas paracada componente está dentro da experiência da técnica, e pode ser a mesma forma ouformas diferentes para cada um dos componentes. Formulações adequadas incluem, porémnão são limitadas a comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, supositórios, pósreconstituíveis, ou preparações líquidas tais como suspensões ou soluções parenteraisestéreis ou oral.
Para administração simultânea como uma composição combinada de compostos dafórmula (I) e o agente antipsicótico ou agentes de acordo com a invenção, compostos dafórmula (I) ou seus sais ou solvatos e o agente antipsicótico ou agentes e seus sais,derivados ou solvatos podem ser administrados juntos na forma pura, porém oscomponentes combinados, por exemplo, serão formulados em qualquer composição eficaz efarmaceuticamente aceitável adequada que fornece níveis eficazes de cada um doscomponentes no corpo. A escolha das composições farmacêuticas mais apropriadas para oscomponentes combinados está dentro da experiência da técnica. Formulações adequadasincluem, porém não são limitado a comprimidos, comprimidos sub-linguais, composiçõesbucais, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, supositórios, pós reconstituíveis, ou preparaçõeslíquidas tais como suspensões ou soluções parenterais estéreis ou oral.
Para obter consistência de administração adjuvante, as composições de cada umdos componentes, ou da combinação dos componentes está, por exemplo, na forma de umadose unitária.
O termo "tratamento" inclui profilaxia, onde isto é apropriado para as condiçõesrelevantes.
Métodos de Teste Biológicos
Experiências de FLIPR em receptor Mr para determinar potência deaqonista/antaqonista
Ensaio A
Compostos da invenção foram caracterizados em um ensaio funcional paradeterminar sua capacidade de ativar a série de reação de cálcio intracelular em células deCHO com expressão estável de receptores muscarínicos humanos utilizando tecnologia deFLIPR (Leitora de Placa de Imageamento Fluorométrico). Brevemente, células de CHO-Miforam semeadas (20.000/cavidade) e permitidas crescer durante a noite a 37 graus. Meiosforam removidos e tampão de carregamento de 30 μί (HBSS com 20mM de HEPES1 pH7,4) contendo tintura FLIPR Calcium 3 (Molecular Devices Co, Sunnyvale1 CA) foiadicionado de acordo com as instruções do fabricante. Depois da incubação a 37 grausdurante 45 - 60 minutos, 10 μί do tampão de ensaio (HBSS com 20mM de HEPES e 2,5mM de probenecida, pH 7,4) contendo compostos teste foi adicionado a cada cavidade eminstrumento de FLIPR. Resposta a cálcio foi monitorada para determinar o agonismo. Asplacas foram, em seguida, incubadas durante mais 30 minutos antes que 10uL de tampãode ensaio contendo acetilcolina fosse adicionado em uma EC8o, como o desafio de agonista.
Resposta a cálcio foi, em seguida, monitorada novamente para determinar o antagonismode composto a acetilcolina. Curvas de concentração-resposta de ambos, agonismo eantagonismo em receptores M1 foram realizadas para cada combinação. Resultados foramimportados em conjunto de análise de dados ActivityBase (ID Business Solution Inc.,Parsippany, NJ) onde as curvas foram analisadas por ajustamento de curva não linear e opEC5o/plC5o resultante foram calculados. As atividades intrínsecas de compostos deagonista foram calculadas como porcentagem de resposta de FLIPR máxima induzidaatravés de acetilcolina (isto é, utilizando-se acetilcolina em ECioo como o controle).
Analise B
Compostos da invenção foram caracterizados em um ensaio funcional paradeterminar sua capacidade de ativar a série de reação de cálcio intracelular em células deCHO com expressão estável de receptores muscarínicos humanos utilizando tecnologia deFLIPR (Leitora de Placa de Imageamento Fluorométrico). Brevemente, células de CHO-M1foram semeadas (15.000/cavidade) e permitidas crescer durante a noite a 37 graus. Meiosforam removidos e 30uL de tampão de carregamento (HBSS com 2,5mM de probenicida,2uM de Fluo-4, 500uM de Preto Brilhante, pH 7.4) foi adicionado. Depois da incubação a 37graus durante 90 minutos, 10uL do tampão de ensaio (HBSS com 2,5 mM de probenecida,pH 7,4) contendo compostos teste foram adicionados a cada cavidade no instrumento deFLIPR. Resposta a cálcio foi monitorada para determinar o agonismo. As placas foram, emseguida, incubadas durante mais 30 minutos antes que 10uL de tampão de ensaio contendoacetilcolina fossem adicionados em uma EC80, como o desafio de agonista. Resposta aocálcio foi, em seguida, monitorada novamente para determinar o antagonismo de compostopara acetilcolina. Curvas de resposta de concentração de ambos, agonismo e antagonismoem receptores de M1 foram realizadas para cada composto. Resultados foram importadosem conjunto de análise de dados ActivityBase (ID Business Solution Inc., Parsippany, NJ)onde as curvas foram analisadas por ajustamento de curva não linear e o pEC50/fpKiresultante foram calculados. As atividades intrínsecas de compostos de agonista foramcalculadas como porcentagem de resposta de FLIPR máxima induzida através deacetilcolina adicionada como controle nas mesmas placas de composto, e convertidas emuma fração entre 0 e 1 (isto é, calculadas utilizando uma resposta máxima de 100% a partirde uma curva padrão de acetilcolina ajustada, contendo concentrações múltiplas, comocontrole).
Os compostos de exemplo abaixo foram testados em um ou ambos os ensaiosanteriores e foram constatados ter um valor de pEC50 de > 6,0 no receptor muscarínico M1,e atividade intrínseca > 50%.
Experiências de FLIPR em receptor Mr para determinar atividade intrínseca deaqonista
Ensaio A
Para determinar as atividades intrínsecas de compostos agonistas de M1,compostos da invenção foram caracterizados em experiências de FLIPR em células deU20S com expressão transitória de receptores muscarínicos M1 humanos. Brevemente,células de U20S foram transduzidas com vírus M1 BacMam (Ames, R S; Fornwald, J A;Nuthulaganti, P; Trill, J J; Foley, J J; Buckley, P T; Kost1 T A; Wu, Z and Romanos, M A.(2004) Use of BacMam recombinant baculoviruses to support G protein-coupled receptordrug discovery. Receptors and Channels 10 (3-4): 99-109) em 2x10e5/mL de suspensãocelular com 0,1% de relação vírus / célula (v/v). O vírus para relação celular foi determinadoem experiências separadas através de titulação funcional para ser muito mais apropriadopara medir atividades intrínsecas de agonistas parciais. Depois de misturar com vírus emsuspensão, células foram, em seguida, semeadas (10.000/cavidade) e permitidas crescerdurante a noite a 37 graus. Experiência de FLIPR foi em seguida realizada no dia seguinteutilizando o mesmo protocolo como descrito acima para células de CHO-M1. Resultadosforam importados em conjunto de análise de dados ActivityBase onde as curvas foramanalisadas por ajustamento de curva não linear e os valores de pEC50 resultantes foramcalculados. As atividades intrínsecas de compostos de agonista foram calculadas comoporcentagem de resposta de FLIPR máxima induzida através de acetilcolina adicionadacomo controle nas mesmas placas de composto, e convertidas em uma fração entre 0 e 1(isto é, calculadas utilizando uma resposta máxima de 100% de uma curva padrão deacetilcolina ajustada, contendo concentrações múltiplas, como controle).
Analise B
Para determinar as atividades intrínsecas de compostos agonistas de M1,compostos da invenção foram caracterizados em experiências de FLIPR em células de CHOcom expressão transitória de receptores muscarínicos M1 humanos. Brevemente, células deCHO foram transduzidas com vírus M1 BacMam (Ames, R S; Fornwald, J A; Nuthulaganti, P;Trill, J J; Foley, J J; Buckley, P T; Kost, T A; Wu, Z e Romanos, M A. (2004) Use of BacMamrecombinant baculoviruses to support G protein-coupled receptor drug discovery. Receptorsand Channels 10 (3-4): 99-109) em uma multiplicidade de infecção de 6. O vírus pararelação celular foi determinado em experiências separadas através de titulação funcionalpara ser muito mais apropriado para medir atividades intrínsecas de agonistas parciais.Depois de misturar com vírus em suspensão, células foram em seguida semeadas(15.000/cavidade) e permitidas crescer durante a noite a 37 graus. Alternativamente, célulasforam em seguida congeladas em frasconetes de 1 ml em uma concentração de 4,8x10e7cels/ml em 90% de Soro Bovino Fetal dialisado, 10% de DimetilSuIfoxido a -140 graus.Células poderiam em seguida ser descongeladas no dia antes do ensaio, semeadas(15.000/cavidade) e permitidas crescer durante a noite a 37 graus.
A experiência de FLIPR foi realizada no dia seguinte a semeadura utilizando omesmo protocolo como descrito acima para células de CHO-M1. Resultados foramimportados em conjunto de análise de dados ActivityBase onde as curvas foram analisadasatravés de ajustamento de curva não linear e os valores de pEC50 resultantes foramcalculados. As atividades intrínsecas de compostos agonistas foram calculadas comoporcentagem de resposta de FLIPR máxima induzida por acetilcolina adicionada comocontrole nas mesmas placas de composto, e convertida em uma fração entre 0 e 1 (isto écalculada utilizando uma resposta máxima de 100% de uma curva padrão de acetilcolina,contendo concentrações múltiplas, como controle).
Os compostos de exemplo abaixo foram testados em um ou ambos os ensaiosacima, e foram constatados ter um valor de pEC50 de > 6,0 no receptor muscariníco M1, eatividade intrínseca maior do que ou igual a 0,3.
Experiência de FLIPR em receptor para determinar seletividade de subtipo dereceptor
Ensaio A
Para determinar seletividade de compostos da invenção contra outros subtipos dereceptor muscarínico, compostos foram caracterizados em experiências de FLIPR emcélulas de CHO com expressão estável de receptores muscarínicos humanos, M2, M3, M4ou M5. No caso de receptores M2 e M4, proteína G quimérica Gqi5 foi co-expressada paraacoplar receptores à série de reação de sinalização de cálcio. Brevemente, células foramsemeadas (20.000/cavidade) e permitidas crescer durante a noite a 37 graus. Experiênciade FLIPR foi em seguida realizada no dia seguinte utilizando o mesmo protocolo comodescrito acima para células de CHO-M1. Resultados foram importados em conjunto deanálise de dados ActivityBase onde as curvas foram analisadas através de ajustamento decurva não linear e os valores de pEC50/plC50 resultantes foram calculados.
Analise B
Para determinar seletividade de compostos da invenção contra outros subtipos dereceptor muscarínicos, compostos foram caracterizados em experiências de FLIPR emcélulas de CHO com expressão estável de receptores muscarínicos humanos, M2, M3, M4ou M5. No caso de receptores de M2 e M4, proteína G quimérica Gqi5 foi da mesma formaco-expressada para acoplar receptores à série de reação de sinalização de cálcio.Brevemente, células foram semeadas (15.000/cavidade) e permitidas crescer durante anoite a 37 graus. A experiência de FLIPR foi em seguida realizada no dia seguinte utilizandoo mesmo protocolo como descrito acima para células de CHO-M1. Resultados foramimportados em conjunto de análise de dados ActivityBase onde as curvas foram analisadasatravés de ajustamento de curva não linear e os valores de pEC50/fpKi resultantes foramcalculados.
Os compostos de exemplo foram testados em um ou ambos os ensaios acima eforam constatados ser seletivos para o receptor M1 sobre receptores de M2, M3, M4 e M5,com seletividade típica (relação de pEC50) de >10-vezes, e em certos casos > 10O-vezes.
A invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes. Nosprocedimentos que seguem, depois de cada material de partida, referência a uma Descriçãoatravés de número é tipicamente fornecida. Isto é fornecido somente para ajuda ao químicoversado. O material de partida pode não necessariamente sido preparado a partir dabatelada referida. SCX refere-se a uma resina de troca iônica de ácido sulfônico fornecidapor Varian.
Todas as reações foram feitas sob argônio ou podem ser feitas sob argônio, amenos que de outra maneira declarado (por exemplo reações de hidrogenação).
Descrição 1.1,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (D1)
<formula>formula see original document page 52</formula>
1,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (64 mmols, 10 g) foi dissolvido em etanol (125 ml) etratado com NaBH4 (1,2 eq„ 76,8 mmols, 2,9 g), a O0C porção a porção e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi extingüida com NaOH (25 ml,2N de solução aquosa). A solução aquosa foi extraída com diclorometano (2x). Os orgânicosforam combinados, secados em Na2SO4, filtrados e o solvente foi evaporado paraproporcionar o composto título, 8,3 g, 82%, como um óleo incolor.
1H RMN δ (d6DMSO, 400 MHz) 1.44 (4H, m), 1.64 (4H, m), 3.54 (1H, d amplo), 3.82 (4H,10m), 4.48(1 H, d)
Descrição 2. 8-(Metilóxi)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (D2)<formula>formula see original document page 53</formula>
1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (D1, 52,5 mmols, 8,3 g) foi dissolvido emdimetilformamida (100 ml) e NaH (2 eq., 105 mmols, 4,2 g) foi adicionado a 0°C porção aporção. A mistura foi agitada a 0°C durante 10 minutos e iodometano (2 eq., 6,5 ml) foiadicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 2 horas, em seguida foi extingüida com metanol, dividida em acetato de etila e águae as duas fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2x), osorgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e osolvente foi evaporado para proporcionar o composto cru. Cromatografia (acetato de etila /n-hexano) proporcionou composto título, 7,35 g, 80%, como um óleo incolor.
1H RMN δ (d6DMSO, 400 MHz) 1.46 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.73 (2H, m), 3.21(3H, s), 3.24 (1H, m), 3.83 (4H, m)
8-(Metilóxi)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (D2, 62,2 mmols, 11,9 g) foi dissolvido em 10ml de tetraidrofurano e HCI (50 ml of 5M de olução aquosa) foi adicionado em temperaturaambiente; a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Tetraidrofurano foiem seguida evaporado, a mistura foi basificada em pH=10 e foi extraído com acetato de etila(3x); as fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4,filtradas e o solvente foi evaporado para proporcionar o composto título, 8,2 g, conversãocompleta.
1H RMN δ (d6DMSO, 400 MHz) 1.92 (4H, m), 2.20 (2H, m), 2.35 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.53(1H, m)
Descrição 3. 4-(Metilóxi)cicloexanona (D3)
<formula>formula see original document page 53</formula>
Descrição 4. cis/trans-1,1-DimetiIetiI [1-(4-metoxicicloexil)-4-piperidinil]carbamato (D4)<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma mistura de 4-metoxicicloexanona (D3, 4,5g, 40 mmols), diclorometano (200ml), 1,1-dimetiletil 4-piperidinilcarbamato (9,0 g; 45 mmols) e triacetoxiboroidreto de sódio(16,0 g, 80 mmols) foi agitado em temperatura ambiente durante 18 horas, em seguidadividido em diclorometano e água em pH9. Secagem, evaporação, e cromatografia (50 gsílica, 0-10% de metanol em diclorometano + NH3) produziram o composto título como umamistura de isômeros eis e trans, 7,0 g.
Descrição 5. dicloridrato de cisltrans-λ-(4-Metoxicicloexil)-4-piperidinamina
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma mistura de cis/trans 1,1-dimetiletil [1-(4-metoxicicloexil)-4-piperidinil]carbamato(D4, 7,0 g; 22 mmols), diclorometano (50 ml) e 4M de HCI em dioxano (25 ml; 100 mmols)foi mantida em temperatura ambiente durante 4 horas. Evaporação produziu o compostotítulo, 6,3 g.
Descrição 6. eis e frans-N-(5-metil-2-nitrofenil)-1-(4-metoxicicloexil)-4-piperidinamina (D6a, D6b)
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma solução agitada de 3-fluoro-4-nitrotolueno (0,87 g) em dimetilformamida (25ml) em temperatura ambiente sob argônio foi tratada com diisopropiletilamina (2,9 ml) edicloridrato de 1-[4-(metóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D5, mistura cis:trans, 1,2 g) eaquecida a 55°C durante um fim de semana. A reação resfriada foi diluída com acetato deetila e lavada três vezes com água e uma vez com salmoura, em seguida secada,evaporada e cromatografada (coluna de sílica Biotage KP-NH™ eluindo com 0-25% deacetato de etila / hexano) para produzir os eis (D6a, 300 mg) e trans (D6b, 100 mg)isômeros do composto título.Descrição 7. c/s-5-metil-N-[1 -(4-metoxicicloexil)-4-piperidinil]-1,2-benzenediamina (D7)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma suspensão agitada de eis N-(5-metil-2-nitrofenil)-1-(4-metoxicicloexil)-4-piperidinamina (D6a, 300 mg; 0,9 mmol) em EtOH (20 ml) a 50°C foi tratada com níquel deRaney (1,8 ml de 50% de suspensão aquosa) seguido por adição gota a gota de hidrato dehidrazina (0,45 ml). A mistura foi aquecida na mesma temperatura durante 1 hora, emseguida filtrada através de Celite e o filtrado evaporado, e re-evaporado a partir do primeirotolueno e em seguida dietil éter, para proporcionar o composto título, 320 mg.
Descrição 8. frans-5-metil-N-[1 -(4-metoxicicloexil)-4-piperidinil]-1,2-benzenediamina (D8)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma suspensão agitada de trans N-(3-fluoro-5-metil-2-nitrofenil)-1-(4-metoxicicloexil)-4-piperidinamina (D6b, 100 mg, 0,3 mmol) em etanol (6 ml) a 50°C foitratada com níquel de Raney (0,6 ml de 10% de suspensão aquosa) seguido por adição gotaa gota de hidrato de hidrazina (0,15 ml, 10eq). A mistura foi aquecida na mesmatemperatura durante 1 hora, em seguida filtrada através de Kieselguhr e o filtrado evaporadoe re-evaporado a partir de tolueno em seguida Et2O para proporcionar o composto título, 100 mg.
Descrição 9. 8-(Etilóxi)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (D9)
<formula>formula see original document page 55</formula>Uma solução agitada de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (D1, 4,0 g, 0,025 mol) em N-metilpirrolidinona (35 ml) a 10°C sob argônio foi tratado porção a porção com NaH (1,1 g de60% de dispersão em óleo, 0,028 mol) e mantida durante 1 hora, em seguida, iodoetano(2,6 ml, 0,032 mol) foi adicionado. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambientee agitada durante 18 horas. Além disso NaH (0,5 g de 60% de dispersão em óleo; 0,012mol) foi adicionado e a mistura agitada durante 0,5 hora, em seguida mais iodoetano (2,0 ml;0,025 mol) foi adicionado e a mistura mantida em temperatura ambiente durante 3 horas. Amistura foi cautelosamente tratada com etanol (1 ml) para destruir NaH em excesso e emseguida água (300 ml) foi adicionada e a mistura extraída com hexano (2 χ 200 ml). Oextrato combinado foi lavado com água (2 χ 200 ml), em seguida secado (Na2SO4) econcentrado sob vácuo para proporcionar um óleo incolor (4,7 g) contendo o composto títulocontaminado com resíduos de óleo mineral.
1HRMN δ (CDCI3, 400 MHz): 1.20 (3H, t), 1.50-1.60 (2H, m), 1.63-1.77 (2H, m), 1.77-1.90(4H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.49 (2H, q), 3.90-4.00 (4H, m)
Descrição 10. 4-(Etilóxi)cicloexanona (D10)
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma solução de 8-(etilóxi)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (D9, 4,7g, 0,025 mol) emtetraidrofurano (10ml) em temperatura ambiente sob argônio foi tratada com 5M de ácido deHCI (40 ml) e agitada durante 18 horas, em que ácido de HCI concentrado em etapa (5 ml)foi adicionado e a mistura agitada a 40°C durante 3,5 horas para concluir a reação. A mistura resultante foi diluída com água (75 ml) e extraída com diclorometano (2 χ 80 ml). Oextrato combinado foi secado (Na2SO4) e cuidadosamente concentrado sob vácuo parcial a<20°C para proporcionar o composto título como um óleo amarelo pálido (3,8 g, -90% depureza).
1H RMN <J(CDCI3, 400 MHz): 1.25 (3H, t), 1.90-2.00 (2H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 2.20-2.32(2H, m), 2.53-2.65 (2H, m), 3.55 (2H, q), 3.58-3.70 (1 H, m)
Descrição 11. 1,1-DimetiIetiI {1-[cis-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}carbamato(D11a) e 1,1-dimetiletil {1-[frans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}carbamato (D11b)<formula>formula see original document page 57</formula>
A solução agitada de 4-(etilóxi)cicloexanona (D10, 3,5 g, <0,025 mol) emdiclorometano (100 ml) em temperatura ambiente sob argônio foi tratada com 1,1-dimetiletil4-piperidinilcarbamato de (5,0 g, 0,025 mol), seguido por adição porção a porção durante 5minutos de triacetoxiboroidreto de sódio (7,4 g, 0,035 mol), em seguida a mistura resultantebem agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi tratadacom metanol (8 ml) e a solução resultante permitida repousar 3 dias em temperaturaambiente, em seguida 5% de solução de Na2CO3 (100 ml) foi adicionado e a misturaextraída com diclorometano (200 ml). O extrato foi lavado com salmoura, em seguidasecado (Na2SO4) e concentrado sob vácuo. O óleo amarelo residual foi dissolvido em 60-80de éter de petróleo (100 ml) e permitido repousar em temperatura ambiente durante a noitesobre o qual os cristais que foram formado foram filtrados, lavados com gasolina e secadospara produzir 1,7 g de -45:55 mistura do isômero trans do composto título e a partir de 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletila. Purificação por cromatografia de coluna em sílica geleluindo com 0-5% de metanol/diclorometano proporcionou o puro isômero trans docomposto título (D11b) como um sólido branco (930 mg).
1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1.15-1.50 (6H, m), 1.18 (3H, t), 1.44 (9H, s), 1.82-2.00 (4H,m), 2.04-2.14 (2H, m), 2.20-2.32 (3H, m), 2.85 (2H, br d), 3.10-3.20 (1H, m), 3.38-3.50 (1 H,m), 3.50 (2H,q), 4.40(1 H, br d).
Concentração sob vácuo dos licores mãe a partir da cristalização proporcionou 6 gde um óleo amarelo contendo o isômero eis do composto título (D11a) como mistura de -4:1com o isômero trans.
Descrição 12.1-(trans-4-Etoxicicloexil)piperidin-4-amina (D12)<formula>formula see original document page 58</formula>
Método A
1,1-Dimetiletil {1-[trans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}carbamato (D11b, 920 mg,4,299 mmols) foi dissolvido em diclorometano (6 ml) e tratado com HCI (21 ml de umasolução de 4M em 1,4-dioxano) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora e o solvente foi evaporado. O cru foi passado atravésde um cartucho de SCX para produzir o composto título base livre como um pó marrompálido (865 mg, 4,0 mmols, 89%). M+ + H = 227.
Método B
Uma mistura de trans- 1-(4-etoxicicloexil)-4-piperidona (D45, 13,2 g), 2M de amôniaem metanol (300 ml) e 10% de paládio em pasta de carbono (4 g) foi hidrogenado a 3,51kg/cm2 em temperatura ambiente durante a noite, em seguida mais 10% de paládio empasta de carbono (1 g) foi adicionado e hidrogenado a 3,51 kg/cm2 durante um fim desemana, em seguida filtrado e evaporado para produzir o composto título (9,5 g) como um óleo.
Descrição 13. 1-[frans-4-(Etilóxi)cicioexil]-N-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D13)
<formula>formula see original document page 58</formula>Em uma solução de 1-(frans-4-etoxicicloexil)piperidin-4-amina (D12, 150 mg, 0,70mmol) em dimetilformamida seca (6 ml), diisopropiletilamina (0,11ml, 1 eq., 0,70 mmol) e 3-fluoro-4-nitrotolueno (103 mg, 1 eq., 0,70 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e amistura foi refluxada a 80°C durante 24 horas. A reação mostrou estar incompleta por TLC.
A reação foi em seguida concluída através de microonda a 150°C durante um total de 30minutos. A mistura crua foi em seguida resfriada em temperatura ambiente e o cru foi vertidoem água; a solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2x) e o orgânicos foramalternativamente lavados com salmoura e água (2 x). Os orgânicos foram combinados,secados em Na2SO4, filtrados e o solvente foi evaporado para proporcionar o produto cru que foi purificado por cromatografia (acetato de etila/n-hexano) em uma coluna de sílicaBiotage KP-NH™ para produzir o composto título como uma goma amarela (118 mg, 50%).M+ + H = 362.
Descrição 14. (2-amino-5-metilfenil){1-[frans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinii}amina (D14)
1-[íra/9S-4-(Etilóxi)cicloexil]-N-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D13, 118 mg,0,33 mmol) foi dissolvido em etanol (3 ml) e uma suspensão aquosa de níquel de Raney (1ml de uma suspensão a 50%) foi adicionada em temperatura ambiente. A mistura foi agitadadurante 30 minutos em temperatura ambiente antes de adicionar monoidrato de hidrazina(0,15 ml, 15 eq., 5,0 mmols) durante 30 minutos. A reação foi deixada durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o solvente foi evaporado para produzir ocomposto título como um sólido marrom (110 mg, 100%). M+ + H = 332.
Descrição 15. Sal de dicloridrato de cisltrans- 1-(4-Etoxicicloexil)piperidin-4-amina (D15)<formula>formula see original document page 60</formula>
cis/trans-1, 1 -DimetiIetiI {1-[4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}carbamato (D11a, 2,6 g,8,0 mmols) foi dissolvido em diclorometano (12 ml) e tratado com HCI (35 ml de umasolução a 4M em 1,4-dioxano). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora e o solvente foi evaporado para produzir o composto título como uma mistura doscis/trans isômeros (2,17 g, 9,631 mmols, 100%). M+ + H = 227.
Descrição 16. 1 -[c/s-4-(Etilóxi)cicloexil]-N-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D16)
<formula>formula see original document page 60</formula>
2-Fluoro-4-metil-1 -nitrobenzeno (300 mg, 1 eq.), dicloridrato de cis/trans 1-[4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D15, 600 mg, 1 eq., 2 mmols) e diisopropiletilamina (1 ml,3 eq.) foram parcialmente dissolvidos em dimetilformamida (2,5 ml) em temperaturaambiente e a mistura foi aquecida a 200°C através de microonda durante 25 minutos. Amistura crua foi em seguida resfriada em temperatura ambiente e vertida em água/salmoura;a solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x) e os orgânicos foramalternativamente lavados com salmoura e água (2x). Os orgânicos foram combinados,secados em Na2SO4, filtrados e o solvente foi evaporado para proporcionar o produto cruque foi purificado através de cromatografia em uma coluna de sílica Biotage KP-NH™ paraproduzir o composto título (isômero eis) (160 mg). M+ + H = 362.Descriçãopiperidinil}amina (D17)(2-amino-5-metilfenil){1-[cis-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}amina(D17)
<formula>formula see original document page 61</formula>1-[cis-4-(Etilóxi)cicloexil]-N-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D16, 160 mg, 0,44mmol) foi dissolvido em etanol (3 ml) e uma suspensão aquosa de Níquel de Raney (1 ml deuma suspensão a 50%) foi adicionada em temperatura ambiente. A mistura foi agitadadurante 30 minutos antes de adicionar monoidrato de hidrazina (0,21 ml, 15 eq., 6,6 mmols)durante 30 minutos. A reação foi deixada durante a noite. A mistura de reação foi filtradaatravés de celite e o solvente foi evaporado para produzir o composto título como um sólidomarrom (147 mg, 100%). M+ + H = 332.
Descrição 18. 8-(Propilóxi)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (D18)
Uma solução agitada de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (D1, 4 g, 25,3 mmols) e 1-bromopropano (2,78 ml, 30,36 mmols) em N-metilpirrolidin-2-ona (35 ml) a O0C sob argôniofoi tratada com NaH (60%, 1,1 g) em seguida aquecida até temperatura ambiente e agitadadurante 3 horas. 1-bromopropano (1 ml, 10,92 mmols) foi adicionado e a reação agitadadurante a noite. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com hexano (20 ml χ 3). Asfrações orgânicas foram colecionadas, secadas em MgSO4, em seguida concentradas paradeixar o composto título como um líquido incolor (3,4 g, 68% de rendimento).1H RMN δ (CDCI3 400MHz): 0.8-0.9 (3H, t), 1.5-1.85 (10H, m), 3.4 (3H, m), 3.9 (4H, m).
Descrição 19. 4-(Propilóxi)cicloexanona (D19)
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma solução agitada de 8-(propilóxi)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (D18, 3,4 g, 17mmols) em tetraidrofurano (35 ml) foi tratada com 5M de ácido de HCI (35 ml) e agitadadurante a noite sob argônio em temperatura ambiente. O tetraidrofurano foi parcialmenteremovido sob vácuo, água (~20ml) foi adicionada e a solução foi extraída com diclorometano(-20 ml χ 3), e o extrato secado em MgSO4 em seguida concentrado sob vácuo para deixaro composto título como um óleo amarelo pálido (2,7 g, 98% de rendimento). Este cru foiutilizado para a próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Descrição 20. cis/trans-1,1-Dimetiletil {1-[4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}carbamato (D20)
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma solução agitada de 4-propoxicicloexanona (D19, 2,7g, 0,017 mol) e 1,1-dimetiletil 4-piperidinilcarbamato (3,6 g, 0,017 mol) em diclorometano (30 ml) emtemperatura ambiente sob argônio foi tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (3,8 g, 0,02mol), em seguida a mistura resultante bem agitada durante a noite em temperaturaambiente. A mistura foi tratada com água e extraída com diclorometano (30 ml χ 3) e osorgânicos foram colecionados e secados em MgSO4 em seguida concentrados sob vácuo. Ocru foi eluído em cartucho de SCX, primeiramente com diclorometano para removerimpurezas e em seguida com 2M de NH3 em metanol para coletar a mistura de isômero,mais uma quantidade pequena de material de partida. Esta mistura foi cromatografada emuma coluna de sílica (100 g para 3,4 g de cru: 5% a 5% de 3CV, 5% a 20% de 10CV, 20% a20% de 2CV de 0,4M de NH3 em metanol/diclorometano) para proporcionar 2,1 g da misturado composto título (36% de rendimento).
Descrição 21. Dicloridrato de c/s/írans-1-[4-(Propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D21)
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma mistura de c/s/íra/?s-1,1-dimetiletil {1-[4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}carbamato (D20, 2,1 g; 6,17 mmols) em dietil éter (15 ml) foi tratada com umasolução a 1M de HCI em dietil éter (15 ml) sob argônio em temperatura ambiente e agitadadurante a noite. A mistura contendo um precipitado branco foi coletada através de filtraçãoem seguida secadada para proporcionar a mistura título como um sólido branco (1,2 g, 81%de rendimento).
Descrição 22. W-(5-metil-2-nitrofenil)-1 -[c/s-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D22a) e W-(5-metil-2-nitrofenil)-1-[írans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D22a)
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma mistura de dicloridrato de c/'s/írans-1-[4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina(D21, 1,2 g, 3,8 mmols), 3-fluoro-4-nitrotolueno (570 mg, 3,8 mmol) e diisopropiletilamina(2,5 ml 14,7 mmols; 3eq) em dimetilformamida (20 ml) foi agitada e aquecida a 80°C durantea noite, sob argônio. A mistura foi lavada com água e extraída com diclorometano. Acamada orgânica foi eluída através de um cartucho de SCX e a mistura de cis/trans foicoletada por eluição de 2M de NH3 em metanol. Separação de isômeros foi obtida atravésde cromatografia em uma coluna de sílica Biotage KP-NH™ (100 g para 1,4 gr de cru: 0% a20% de acetato de etila / hexano, 20CV). A cromatografia foi repetida duas vezesproporcionando 410 mg de isômero eis e 340 mg de isômero trans (55% de rendimento).Cis (D22a): 1H RMN δ (CDCI3 400MHz): 0.9 (3H, t), 1.2-1.35 (4H, m), 1.55-17 (4H, m), 1.9(2H, m), 2.1 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.35 (1H, m), 2.4 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.1-3.2 (1H, m), 3.4(2H, t), 3.55 (1H, m), 6.4 (1H, d), 6.6 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.2 (1H, d). MH+ 376 e 377.Trans (D22b): 1H RMN δ (CDCI3 400MHz): 0.9 (3H, t), 1.4 (2H, m), 1.55-175 (8H, m), 2.0(2H, m), 2.1 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.4 (1H, m), 2.5 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.35 (2H, t), 3.5 (1H,m), 3.55 (1H, m), 6.4 (1H1 d), 6.6 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.2 (1H1 d).MH+ 376 e 377.
Descrição 23. (2-amino-5-metilfenil){1 -[c/s-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}amina (D23)
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma solução agitada de N-(5-metil-2-nitrofenil)-1-[cis-4-(propilóxi)cicloexil]-4piperidinamina (D22a, 440 mg, 1,17 mmol) em etanol (30 ml) em temperatura ambiente sobargônio foi tratada com níquel de Raney (-50 mg) seguido por uma adição gota a gota dehidrato de hidrazina (2 ml, 30,4 mmol) e aquecido a 50°C durante 3 horas. A solução foifiltrada através de uma almofada de Kieselguhr e em seguida concentrada sob vácuo paradeixar 400 mg (98% de rendimento) do composto título como um óleo amarelo pálido.MH+ 346 e 347.
Descrição 24. (2-Amino-5-metilfenil){1 -[frans-4-(propilóxi)cicloexil]-4piperidinil}amina (D24)<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma suspensão agitada de N-(5-metil-2-nitrofenil)-1-[írans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D22b, 340 mg, 0,9 mmol) em etanol (20 ml) em temperatura ambiente sobargônio foi tratada com níquel de Raney (-30 mg) seguido por uma adição gota a gota dehidrato de hidrazina (0,28 ml, 9,5 mmols) e aquecida a 50°C durante 3 horas. A solução foifiltrada através de uma almofada de Kieselguhr e em seguida concentrada sob vácuo paradeixar 310 mg (99% de rendimento) do composto título como um óleo amarelo pálido.MH+ 346 e 347.
Descrição 25. 8-[(1-Metiletil)óxi]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (D25)
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma mistura de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (D1, 5,0 g, 0,032 mol), 2-iodopropano(25 ml) e óxido de prata (I) (14 g, 0,060 mol) em temperatura ambiente sob argônio foiagitada no escuro durante 6 dias, seguido por 6 dias em repouso. A mistura foi tratada comdietil éter (40 ml) e filtrada através de cavidade de lavagem de Kieselguhr com dietil éter. Ofiltrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo dissolvido em hexano (150 ml), lavado comágua (150 ml), em seguida secado (Na2SO4) e concentrado sob vácuo para proporcionar umóleo incolor (4,89 g) contendo aproximadamente 80% do composto título juntoamente com4-[(1-metiletil)óxi]cicloexanona a partir de hidrólise cetal. Esta mistura foi utilizada napróxima etapa sem purificação.
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 1.13 (6H, d), 1.5-1.59 (2H, m), 1.60-1.74 (2H, m), 1.75-1.88 (4H,m), 3.43-3.50 (1H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 3.90-4.00 (4H, m).
Descrição 26. 4-[(1-Metiletil)óxi]cicloexanona (D26)<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução da mistura de 8-[(1-metiletil)óxi]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano e 4-[(1-metiletil)óxi]cicloexanona (-4:1) (D25, 4,89 g, -0,025 mol) em tetraidrofurano (10 ml) emtemperatura ambiente sob argônio foi tratada com 5M de ácido de HCI (50 ml) e bemagitada durante 18 horas. A mistura de reação foi tratada com água (150 ml) e extraída comdiclorometano (2 χ 80 ml). O extrato combinado foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4) econcentrado sob vácuo para proporcionar o composto título como um óleo incolor (3,9 g,100%).
1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 1.19 (6H, d), 1.88-2.08 (4H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.54-2.65(2H, m), 3.70-3.84 (2H, m).
Descrição 27. 1,1-DimetiIetiI (1-{cis-4-[(1-metiletil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)carbamato (D27a) e 1,1-dimetiletil (1-{frans-4-[(1-metiletil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)carbamato (D27b)
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução agitada de 4-[(1-metiletil)óxi]cicloexanona (D26, 3,9 g, 0,025 mol) emdiclorometano (100 ml) em temperatura ambiente sob argônio foi tratada com 1,1-dimetiletila4-piperidinilcarbamato (5,0 g, 0,025 mol), seguido por adição porção a porção durante 10minutos de triacetoxiboroidreto de sódio (7,4 g, 0,035 mol). Além disso diclorometano (50ml) foi adicionado para ajudar agitação que foi continuado em temperatura ambiente durante18 horas. A mistura de reação foi cuidadosamente tratada com metanol (5 ml) e agitadadurante 20 minutos, em seguida 2% de solução de Na2CO3 (200 ml) foi adicionado e amistura extraída com diclorometano (2 χ 150 ml). O extrato combinado foi lavado comsalmoura, em seguida secado (Na2SO4) e concentrado sob vácuo. O óleo amarelo residual(8,6 g) foi triturado com 60-80 de éter de petróleo (80 ml) que causou cristalização imediatade um sólido branco. Este foi filtrado, lavado com 60-80 de éter de petróleo e secado, emseguida recristalizado a partir de 9:1 60-80 de éter de petróleo / diclorometano paraproporcionar o composto título isômero trans (D27b) como um sólido branco (0,85 g).
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 1.12 (6H, d), 1.18-1.50 (6H, m), 1.44 (9H, s), 1.80-2.05 (6H,m), 2.20-2.32 (3H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.15-3.26 (1H, m), 3.38-3.50 (1H, m), 3.64-3.73(1Η, m), 4.37-4.47(1 H1 m).
Concentração sob vácuo dos licores mãe a partir da primeira cristalizaçãoproporcionou 7,3 g de um óleo amarelo contendo o composto título isômero eis (D27a) comomistura de -4:1 com o isômero trans.
Descrição 28. Dicloridrato de 1-{trans-4-[(1-Metiletil)óxi]cicloexil}-4-piperidinamina (D28)
<formula>formula see original document page 67</formula>
Uma solução agitada de 1,1-dimetiletil (1-{írans-4-[(1-metiletil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)carbamato (D27b, 850 mg, 2,5 mmols) em diclorometano (10 ml) em temperaturaambiente sob argônio foi tratada com 4M de HCI/dioxano (5 ml; 20 mmols) e mantidadurante 18 horas, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com dietil éter(20 ml), agitado durante 5 minutos, em seguida o sólido filtrado, lavado com dietil éter e emseguida secado para proporcionar o composto título como um sólido branco (730 mg, 93%).1H RMN δ (d6DMSO, 400 MHz): 1.05 (6H, d), 1.08-1.22 (2H, m), 1.43-1.60 (2H, m), 1.93-2.20 (8H, m), 2.98-3.15 (3H, m), 3.20-3.55 (5H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 8.46 & 8.60 (together3H, 2 χ brs), 10.84 & 10.95 (together 1H, 2 χ brs).
Descrição 29. Dicloridrato de c/s/frans-1-{4-[(1-Metiletil)óxi]cicloexil}-4-piperidinamina (D29)
<formula>formula see original document page 67</formula>
Uma solução de 1,1-dimetiletil cis/trans (1-{cis-4-[(1-metiletil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)carbamato (D27a, -4:1 de cis:trans, 7,3 g, 0,021 mol) em diclorometano (50 ml)em temperatura ambiente sob argônio foi tratada com 4M de HCI/dioxano (30 ml; 0,12 mol)e bem agitada durante 18 horas. A mistura contendo um precipitado branco foi concentradasob vácuo e o resíduo tratado com dietil éter (100 ml), bem agitada durante 5 minutos, emseguida o sólido filtrado, lavado com dietil éter e secado para proporcionar o composto título(mistura de -4:1 cis.trans isômeros) como um sólido branco (4,46 g, 67%).
Descrição 30. 1-{trans-4-[(1-Metiletil)óxi]cicloexil}-N-(5-metil-2-nitrofenil)-4-<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma mistura agitada de 3-fluoro-4-nitrotolueno (155 mg, 1,0 mmol),diisopropiletilamina (0,53 ml, 3,0 mmols) e dicloridrato de 1-{íraA?s-4-[(1-metiletil)óxi]cicloexil}-4-piperidinamina (D28, 250 mg, 0,80 mmol) em dimetilformamida (5 ml) sob argônio foiaquecida a 200°C durante 10 minutos em um reator de microonda. A mistura resultante foiconcentrada sob vácuo e o resíduo tratado com 10% de solução de Na2CO3 e extraído comdiclorometano. O extrato foi secado, concentrado sob vácuo e o resíduo carregado sobre umcartucho de SCX (10 g), que foi lavado com diclorometano seguido por metanol pararemover contaminantes não básicos, em seguida com 2M de NH3/metanol para remover oproduto. Além disso, a purificação através de cromatografia em sílica gel (20 g) eluindo com0-5% de metanol/diclorometano proporcionou o composto título como um sólido laranjaescuro (220 mg, 74%).
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 1.14 (6H, d), 1.20-1.38 (4H, m), 1.58-1.72 (2H, m), 1.86-1.96(2H, m), 2.00-2.12 (4H, m), 2.27-2.37 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.38-2.48 (2H, m), 2.83-2.93(2H, m), 3.19-3.29 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.65-3.77 (1H, m), 6.43 (1H, dd), 6.61 (1H, s),8.06 (1H, d), 8.19 (1H, d).
Descrição 31. (2-amino-5-metilfenil)(1 -{íra/is-4-[(1 -metiletil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)amina (D31)
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma suspensão agitada de 1-{fra/?s-4-[(1-metiletil)óxi]cicloexil}-N-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D30, 220 mg, 0,59 mmol) em etanol (15 ml) em temperaturaambiente sob argônio foi tratada com níquel de Raney (-20 mg) seguido por adição gota agota de hidrato de hidrazina (0,18 ml, 5,0 mmols). A mistura foi mantida em temperaturaambiente durante 3 horas, em seguida filtrada através de Kieselguhr para remover ocatalisador e o filtrado concentrado sob vácuo para proporcionar o composto título como umsólido cinza pálido (187 mg, 92%).
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 1.14 (6H, d), 1.18-1.37 (4H, m), 1.42-1.56 (2H, m), 1.87-1.97(2Η, m), 1.98-2.12 (4Η, m), 2.25 (3Η, s), 2.27-2.42 (3Η, m), 2.85-2.95 (2Η, m), 3.00-3.30(4Η, br m), 3.63-3.75 (1H1 m), 6.43-6.49 (2H, m), 6.62 (1H, dd).
Descrição 32. c/s/frans-1,1-Dimetiletil [1-(1-ciano-4-metoxicicloexil)-4-piperidinil]carbamato (D32)
<formula>formula see original document page 69</formula>
Cianeto de potássio (320 mg; 5 mmols) foi adicionado a uma mistura de 1,1-dimetiletil 4-piperidinilcarbamato (1,0 g), 4-(metilóxi)cicloexanona (D3; 640 mg; 5 mmols), e2,5 M de ácido clorídrico (2,0 ml; 5 mmols). Depois de 2 horas em temperatura ambiente amistura foi dividida entre água e diclorometano. Secagem e evaporação produziram ocomposto título como uma mistura de isômeros eis e trans, 1,1 g.
Descrição 33. cis/transA ,1 -DimetiIetiI [1-(1-metil-4-metoxicicloexil)-4-piperidiniljcarbamato (D33)
<formula>formula see original document page 69</formula>
Brometo de metil magnésio (5,0 ml de 3M de solução em dietil éter) foi adicionado auma solução de cis/trans-1,1-dimetiletila [1-(1-ciano-4-metoxicicloexil)-4-piperidiniljcarbamato (D32, mistura de isômeros) (1,1g; 3,3 mmols) em tetraidrofurano (25ml). Depois de 2 horas em temperatura ambiente a solução foi dividida entre uma soluçãoaquosa de sal de Rochelle e diclorometano. Secagem, evaporação e cromatografia (50 g desílica, 0 a 10% de metanol em diclorometano) produziram o composto título como umamistura de isômeros eis e trans, 400 mg.
Descrição 34. cis/trans-1-[1-metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D34)
<formula>formula see original document page 70</formula>
cis/trans ,1 -Dimetiletil {1-[1-Metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}carbamato (D33,360 mg, 1,1 mmol), foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e HCI (10 eq., 11 mmols, 2,8 mlde uma solução a 4M em 1,4-dioxano) foi adicionado em temperatura ambiente; a misturafoi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi subseqüentementeevaporado para proporcionar o produto cru que foi purificado através de SCX paraproporcionar o composto título, 200 mg, 60%.
1H RMN δ (d6DMSO, 400 MHz) 0.750 (3H, d), 1.100(3H, m), 1.522 (9H, m), 1.838 (1H, d),1.973 (2H, m), 2.433 (1H, m), 2.770 (2H, t), 3.121 (1H, m), 3.195 (3H, d), 3.329 (1H, s br).
Descrição 35. eis e fra/is-1-[l-metil-4-(metilóxi)cicloexil]-N-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (c/s = D35a, trans = D35b)<formula>formula see original document page 71</formula>
2-Fluoro-4-metil-1 -nitrobenzeno (1 eq., 136 mg), cis/trans 1-[1-metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D34, 1 eq., 200 mg, 0,88 mmol), diisopropiletilamina debase de Hunig (1 eq., 150 μΙ), foram todos dissolvidos em dimetilformamida (3 ml) emtemperatura ambiente e a mistura foi refluxada a 100 0C durante a noite. A mistura crua foiem seguida resfriada em temperatura ambiente e vertida em salmoura; a solução aquosa foiextraída com acetato de etila (3x) e os orgânicos foram alternativamente lavados comsalmoura e água. Os orgânicos foram combinados, secados em Na2SO4, filtrados e osolvente foi evaporado para proporcionar o produto cru que foi purificado através decromatografia em coluna de sílica (metanol-NH3-diclorometano) para produzir os doisisômeros separados, (c/s, D35a, 118 mg) e (trans, D35b, 61 mg), 56% de rendimento total,M+ + H = 362.
Descrição 36. (2-Amino-5-metilfenil){1-[cis-1-metil-4-(metilóxi)-cicloexil]-4-piperidinil}amina (D36)
<formula>formula see original document page 71</formula>
1 -[cis-1 -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-N-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D35a,118 mg, 0,327 mmol,) foi dissolvido em etanol (8 ml) e Ni de Raney (0,3 ml de umasuspensão aquosa 50%) foi adicionado em temperatura ambiente; a mistura foi aquecida a50°C e hidrato de hidrazina (10 eq., 3,2 mmols, 0,1 ml) foi adicionado gota a gota a 50°C.Reação foi agitada a 50°C até que mais nenhum material de partida foi observado por TLC.
A mistura foi coletada em temperatura ambiente e filtrada através de celite; o solvente foisubseqüentemente evaporado para proporcionar o composto título, 91 mg, 84%, M+ + H = 332.
Descrição 37. (2-amino-5-metilfenil){1 -[transi -metil-4-(metilóxi)-cicloexil]-4-piperidinil}amina (D37)
<formula>formula see original document page 72</formula>
1 -[trans-1 -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-N-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D35b,60 mg, 0,166 mmol,) foi dissolvido em etanol (4 ml) e Ni de Raney (0,2 ml de umasuspensão aquosa a 50%) foi adicionado em temperatura ambiente; a mistura foi aquecida a50°C e hidrato de hidrazina (10 eq., 1,6 mmol, 0,05 ml) foi adicionado gota a gota a 50°C. Areação foi agitada a 50°C até que mais nenhum material de partida foi observado por TLC. Amistura foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de celite; o solvente foisubseqüentemente evaporado para proporcionar o composto título, 30 mg, 55%, M+ + H = 332.
Descrição 38. 1 -{cis-4-[(1 -Metiletil)óxi]cicloexil}-N-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D38)
<formula>formula see original document page 72</formula>Uma mistura agitada de 3-fluoro-4-nitrotolueno (250 mg, 1,6 mmol),diisopropiletilamina (0,86 ml, 4,8 mmols) e dicloridrato de cis/trans-1-{4-[(1-metiletil)óxi]cicloexil}-4-piperidinamina (D29, -4:1 cis/trans, 400 mg, 1,3 mmol) emdimetilformamida (8 ml) sob argônio foi aquecida a 200°C durante 12 minutos em um reatorde microonda. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo tratado com 10%de solução de Na2CO3 e extraída com diclorometano. O extrato foi secado, concentrado sobvácuo e o resíduo carregado em um cartucho de SCX (20 g) que foi eluído comdiclorometano seguido por metanol para remover contaminantes não básicos, em seguidacom 2M de NH3ZmetanoI para remover o produto. A solução de produto foi concentrada sobvácuo e o resíduo cromatografado em coluna de sílica Biotage KP-NH™ (100 g) eluindo com0-20% de acetato de etila / hexano para obter o composto título como o isômero de eluiçãomais rápida. Isto foi obtido como um óleo laranja (186 mg, 38%).
1HRMN δ (CDCI3, 400 MHz): 1.14 (6H, d), 1.33-1.46 (2H, m), 1.52-1.78 (6H, m), 1.80-1.96(2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.40-2.50 (2H, m), 2.82-2.93(2H, m), 3.48-3.68 (3H, m), 6.42 (1H, dd), 6.62 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.19 (1H, d).
Descrição 39. (2-Amino-5-metilfenil)(1 -{cis-4-[(1 -metiletil)óxi]-cicloexil}-4-piperidinil)amina (D39)
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma suspensão agitada de 1-{cis-4-[(1-metiletil)óxi]cicloexil}-N-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D38, 186 mg, 0,50 mmol) em etanol (15 ml) em temperatura ambiente sobargônio foi tratada com níquel de Raney (-20 mg) seguido por adição gota a gota de hidratode hidrazina (0,15 ml, 5,0 mmol). A mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 2horas, em seguida filtrada através de Kieselguhr para remover o catalisador e o filtradoconcentrado sob vácuo para proporcionar o composto título como um óleo cinza (170 mg,99%).
25 1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 1.13 (6H, d), 1.33-1.80 (8H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.02-2.12(2H, m), 2.25 (3H, s), 2.29-2.42 (3H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.05-3.40 (4H, br m), 3.53-3.70(2H, m), 6.41-6.50 (2H, m), 6.61 (1H, d).
Descrição 40. frans-N-(4-Hidroxicicloexil)ftalimida (D40)<formula>formula see original document page 74</formula>
N-Etoxicarbonilftalimida (100 g; 0,46 mol) foi adicionado a uma mistura de cloridratode trans-4-hidroxicicloexilamina (69 g; 0,46 mol), carbonato de potássio (158 g; 1,15 mol) eágua (1 I) em temperatura ambiente. Depois de agitar durante 3 horas o composto título foiisolado através de filtração, lavagem com água em seguida acetato de etila, 95g.
Descrição 41. trans-N-(4-terc-Butildimetilsililoxicicloexil)ftalimida (D41)
<formula>formula see original document page 74</formula>
Cloreto de terc-butildimetilsilila (60 g; 0,39 mol) foi adicionado em porções a umamistura de trans N-(4-hidroxicicloexil)ftalimida (D40, 95g; 0,39 mol), imidazol (55 g; 0,78mol), e DMF (200 ml) a 20-30°C (resfriamento com gelo, interno). Depois de agitar durante 3horas mais a 40°C a mistura foi dividida água/hexano. Secagem e evaporação da camadaorgânica produziu o composto título cristalizado a partir de pentano, 92 g.
Descrição 42. trans-N-(4-Etoxicicloexil)ftalimida (D42)
<formula>formula see original document page 74</formula>Acetaldeído (10 ml; 0,17mol) em acetonitrilo (50 ml) foi adicionado durante 30minutos a uma solução de írans-N-(4-terc-butildimetilsililoxicicloexil)ftalimida (D41; 50,0 g;0,14 mol), tribrometo de bismuto (6,7 g; 0,015 mol), trietilsilano (27 ml; 0,18mol) emacetonitrilo (500 ml) agitado em temperatura de banho de gelo e a mistura foi permitidaaquecer em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e o sólido cinzaresultante e filtrado foram processados separadamente. O filtrado foi evaporado e tratadocom hexano para produzir o composto título como um sólido branco (16,35 g). O sólidocinza lavado com diclorometano, o extrato de diclorometano foi evaporado e o resíduo foiagitado com hexano (200 ml) para produzir uma segunda colheita do composto título comoum sólido branco (17,47g).
Descrição 43. frans-4-Etoxicicloexilamina (D43)
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma solução de íraA7S-N-(4-etoxicicloexil)ftalimida (D42, 16,35 g), hidrato dehidrazina (12 ml) em etanol (300 ml) e metanol (200 ml) foi agitada em refluxo durante 3horas. O solvente foi removido para produzir uma lama, que foi tratada com dietil éter efiltrada. O filtrado foi evaporado para proporcionar o composto título como um óleo viscosocontaminado com éter (8,16 g).
Descrição 44. Iodeto de 1-etil-1-metil-4-oxopiperidínio (D44)
<formula>formula see original document page 75</formula>
Iodometano (65 ml; 1,00 mol) foi adicionado em porções a uma solução de 1 -etil-4-piperidona (100 g; 0,79 mol) em acetona (1L) a 20-30°C (resfriamento com gelo, interno).
Depois de agitar durante mais 3 horas o composto título foi obtido através de filtração, eIavangem com acetona (189 g).Descrição 45. trans-1 -(4-Etoxicicloexil)-4-piperidona (D45)
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma mistura de metiodeto 1-etil-4-piperidona (D44, 27 g), trans-4-etoxicicloexilamina (D43, 8,16 g, 0,065 mol), carbonato de potássio (13,5 g), água (100 ml),e etanol (200 ml) foi aquecido durante 3 horas a 80°C, em seguida resfriado durante a noite.
A mistura foi dividida com bicarbonato de sódio aquoso e diclorometano. A camada dediclorometano foi separada, lavada com salmoura e solvente removido para produzir ocomposto título como um óleo de cor ambarino (13,2 g).
Descrição 46. frans-N-(4-Propoxicicloexil)ftalimida (D46)
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma solução de írar?s-N-(4-barraca-butildimetilsililoxicicloexil)ftalimida (D41, 45 g)em acetonitrilo (500 ml) em temperatura ambiente foi tratada seqüencialmente comtrietilsilano (24 ml), tribrometo de bismuto (6 g), e (em gotas) propanal (11 ml) a 20-30°C(resfriamento com gelo, interno). Depois de mais 30 minutos a solução foi dividida,bicarbonato de sódio aquoso / acetato de etila. Secagem e evaporação da camada orgânicaproduziu o composto título cristalizado a partir de pentano, 20 g.
Descrição 47. fra/is-4-Propoxicicloexilamina (D47)<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma mistura de frafls-N-(4-propoxicicloexil)ftalimida (D46, 20 g), hidrato dehidrazina (15 ml), e etanol (400 ml) foi em seguida aquecida a 80°C durante 2 horasresfriada e filtra. O filtrado foi evaporado e o resíduo resultante re-dissolvido em dietil éter,filtrado e evaporado para produzir o composto título, 11 g, novamente.
Descrição 48. trans- 1-(4-Propoxicicloexil)-4-piperidona (D48)
<formula>formula see original document page 77</formula>
Metiodeto de 1-Etil-4-piperidona (D44, 26 g) foi adicionado a uma mistura de refluxode fra/7s-4-propoxicicloexilamina (D47, 11 g), carbonato de potássio (1 g), água (75 ml), eetanol (150 ml) durante 30 minutos, e a mistura foi aquecida durante 30 minutos a 80°C, emseguida resfriada, dividida bicarbonato de sódio aquoso / diclorometano, e purificada atravésde cromatografia (coluna de sílica 40+M Biotage, 0 a 10% de metanol em diclorometanocontendo 0,2M de amônia) para produzir o composto título, 8 g.
Descrição 49. Dicloridrato de frans-1-(4-Propoxicicloexil)-4-piperidinamina (D49)
<formula>formula see original document page 77</formula>Uma mistura de írar7s-1-(4-propoxicicloexil)-4-piperidona (D48, 7,5 g), 2M deamônia em metanol (100 ml), e 10% de paládio em pasta de carbono (100 mg) foihidrogenada a 3,51 kg/cm2 em temperatura ambiente durante 18 horas em seguida filtrada eevaporada. O resíduo foi convertido ao sal de dicloridrato para produzir o composto título,cristalizado a partir de dietil éter, 7,5 g.
Descrição 50. cis/trans-etil-4-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}cicloexanocarboxilato (D50)
<formula>formula see original document page 78</formula>
Cloro(1,1-dimetiletil)dimetilsilano (115 g; 0,76 mol) foi adicionado em porçõesdurante 1 hora a uma solução de etil 4-hidroxicicloexanocarboxilato (118 g; 0,68 mol),imidazol (103 g; 1,52 mol) e dimetilformamida (400 ml) agitada sob uma atmosfera deargônio. Um exoterma pequeno foi observado resultando na temperatura de mistura dereação aumentando a -40°C foi observado. A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante a noite em seguida vertida em 10% de solução de ácido cítrico (2 L) e extraída comdietil éter (2 χ 800 ml). Os extratos de éter foram lavados com água, salmoura e em seguidasecados (Na2SO4) e o solvente foi removido para produzir o composto título como um óleo(198,4 g)
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 0.01 (6H, m), 0.85 (9H, s), 1.2 (3H, m), 1.3-1.5 (2H, m), 1.6(2H, m), 1.85-2 (3H, m), 2.15-2.3 (1H, m) 3.5 (0.4H, m) 3.86 (1H, m) 4.1 (1H, m). <
Descrição 51. cis/trans-Etil 4-(etilóxi)cicloexanocarboxilato (D51)
<formula>formula see original document page 78</formula>
cis/trans etil 4-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}cicloexanocarboxilato (D50, 35 g, 122mmols) foi dissolvido em CH3CN (250 ml) e Et3SiH (1,2 eq„ 146 mmols, 23 ml), BiBr3 (4%mol, 4,9 mmols, 2,2 g) foram adicionados gota a gota em temperatura ambiente seguido poracetaldeído (1,2 eq., 8,2 ml) que foi lentamente adicionado a 25°C. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi subseqüentemente vertida em umasolução saturada aquosa de NaHCO3 e a mistura obtida foi em seguida extraída com EtOAc(3x). Orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados eo solvente foi evaporado para proporcionar a mistura crua que foi purificada através decromatografia em sílica (coluna Biotage 65i, EtOAc-nhex) para proporcionar o compostotítulo, 21 g, 87%.
1H RMN δ (DMSO, 400 MHz): 1.1 (3H, m), 1.15 (3H, m), 1.492-3.212 (assumir 10 H,conjunto de sinais amplos e múltiplos), 3.312 (2 H, m), 4.041 (2H, m).
Descrição 52. Ácido c/s/frans-4-(Etilóxi)cicloexanocarboxílico (D52)
<formula>formula see original document page 79</formula>
cis/trans-Etil 4-(etilóxi)cicloexanocarboxilato (D51, 21 g, 105 mmols) foi dissolvidoem MeOH-THF (100 ml-100 ml) e NaOH (5 eq., 0,5 mol, 40 ml, 12,5 N de solução aquosa)foi lentamente adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante a noite. O THF/MeOH foi em seguida evaporado e o cru foi lavado comEt2O. A fase aquosa foi acidificada e extraída com EtOAc (2x); orgânicos foram secados emNa2SO4, filtrada e o solvente foi evaporado para proporcionar o composto título como umóleo amarelo pálido, 17,3 g, 96%.
1H RMN δ (DMSO, 400 MHz): 1.1 (3H, m), 1.3-3.201 (assumir 10H, conjunto de sinaisamplos e múltiplos), 3.417 (2H, m), 12.1 (1H, s amplo).
Descrição 53. ácido c/s/frans-4-(Etilóxi)-1-metilcicloexanocarboxílico (D53)
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma solução agitada de diisopropilamina (2,3 eq., 0,231 mol, 33 ml) em THF seco(400 ml) a 20°C sob argônio foi tratada durante 10 minutos com 2,5 M de n-butillítio emhexano (2,3 eq., 93 ml; 0,231 mol), em seguida permitida aquecer a O0C e agitada durante15 minutos. A mistura foi re-resfriada a -IO0C e tratada durante 10 minutos com umasolução de ácido c/s/írans-4-(etilóxi)cicloexanocarboxílico (D52, 17,3 g, 0,1 mol) em -50 mlde THF seco. A solução amarela resultante foi aquecida a 50°C durante 2,5 horas, emseguida resfriada a 0°C e tratada com iodometano (3 eq., 0,3 mol, 19 ml). A mistura foipermitida aquecer em temperatura ambiente e agitar durante a noite. A mistura foi resfriadaa 10°C, tratada com 10% de solução de ácido cítrico (200 ml), e em seguida solventeevaporou em meio volume concentrado sob vácuo. A mistura residual foi diluída com água(200 ml) e extraída com Et2O (2x). Os extratos combinados foram lavados com água (150 mlχ 2), secados (Na2SO4)1 filtrados e concentrados sob vácuo para deixar o composto títulocomo um óleo amarelo, 16,2 g, 87%, uma mistura de cis:trans isômeros.
1H RMN δ (DMSO, 400 MHz): 1.086 (assumir 8H, m), 1.510 (3H, m), 1.698 (1H, m), 1.781 (1H,m), 2.005 (1H, m), 3.191 (1/2H, m), 3.392 (2H, m), 3.606 (1/2H, m), 12.2 (1H, s br).
Descrição 54. Ácido frans-4-(Etilóxi)-1-metilcicloexanocarboxílico (D54)
<formula>formula see original document page 80</formula>
Ácido cis/trans-4-(etilóxi)-1-metilcicloexanocarboxílico (D53, 16,2 g, 87,1 mmols) foidissolvido em cloreto de tionila (15 eq., 1,31 mol, -95 ml) em temperatura ambiente e foisubseqüentemente reluxado a 85°C durante 4 horas. A mistura foi em seguida permitidaresfriar em temperatura ambiente e o cloreto de tionila foi azeotropicamente evaporado comtolueno. O resíduo foi dissolvido em THF (100 ml), tratado com uma solução aquosa a 5%de Na2CO3 (500 ml) e bem agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. O resíduoaquoso lavado com Et2O (2), em seguida acidificado e extraído com EtOAc (3x). Os extratoscombinados foram secados (Na2SO4)1 filtrados e concentrados sob vácuo para deixar ocomposto título, 6,5 g, 40%,
1H RMN δ (DMSO, 400 MHz): 1.076 (6H, m), 1.505 (6H, m), 1.693 (2H, m), 3.331 (1H, m),3.394 (2H, q), 12.1 (1H, s br).
Descrição 55. frans-4-(Etilóxi)-1-isocianato-1-metilcicloexano (D55)
<formula>formula see original document page 80</formula>
Uma solução agitada de ácido frans-4-(etilóxi)-1-metilcicloexanocarboxílico (D54,5,5 g, 29,5 mmols) em tolueno (120 ml) em temperatura ambiente sob argônio foi tratadacom trietilamina (1,3 eq., 37,7 mmols, 5,3 ml) e azida de difenilfosforila (1 eq., 29,5 mmols,6,4 ml) e aquecida a 85°C durante 1 hora. A mistura foi permitida resfriar em temperaturaambiente, em seguida tratada com 1M de solução de NaOH (300 ml) e extraída com Et2O(3x). O extrato combinado foi secado (Na2SO4), filtrado e concentrado sob vácuo para deixaro composto título, 5 g, 94%.
1H RMN δ (DMSO, 400 MHz): 1.092 (3H, t), 1.330 (3H, s), 1.487-1.691 (8H, m), 3.392 (2H,q), 3.477(1 H1 m).
Descrição 56. mono cloridrato de [frans-4-(Etilóxi)-1-metilcicloexil]amina (D56)
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma solução de frans-4-(etilóxi)-1-isocianato-1-metilcicloexano (D55, 5,0 g, 27,3mmols) em THF (100 ml) foi tratada com 5M de ácido de HCI aquoso (5,5 eq., 150 mmols,30 ml) e agitada em temperatura ambiente sob argônio durante a noite, em seguidaconcentrado sob vácuo. O semi-sólido residual foi triturado com Et2O para produzir umaprimeira batelada do composto título como um sólido branco, 2,8 g. Os licores mãe foramevaporados, dissolvidos em THF novamente (50 ml) e tratados com 5M de ácido de HCIaquoso (15 ml) é a mistura agitada durante um fim de semana em temperatura ambiente. Osolvente foi em seguida evaporado e o sólido obtido foi secado no forno a 50°C antes datrituração com Et2O. Esta trituração final proporcionou também 646 mg do composto título.1H RMN δ (DMSO, 400 MHz): 1.084 (3H, t), 1.256 (3H, s), 1.378 (2H, m), 1.619 (4H, m),1.847 (2H, m), 3.243 (1H, m), 3.424 (2H, q), 8.090 (3H, br s).
Descrição 57.1-[írans-4-(Etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinona (D57)
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma solução agitada de mono cloridrato de [frans-4-(etilóxi)-1-metilcidoexil]amina(D56, 3,44 g, 17,8 mmols) em uma mistura de etanol (216 ml) e água (108 ml) emtemperatura ambiente sob argônio foi tratada com carbonato de potássio (1,1 eq., 19,6mmols, 2,7 g) seguido por iodeto de 1-etil-1-metil-4-oxopiperidínio (D44, 1,5 eq., 26,7mmols, 7,1 g), em seguida aquecida a 80°C durante 2 horas. A mistura foi permitida resfriarem temperatura ambiente em seguida o resíduo aquoso foi tratado com solução de NaHCO3saturada e extraída com diclorometano (3x). Os extratos combinados foram secados(Na2SO4) e concentrados sob vácuo para deixar o composto cru que foi cromatografado emsílica gel (coluna Biotage 65i) eluindo com 0-10% de MeOH/NH3/DCM para proporcionar ocomposto título, 2,3 g, 54%.
1H RMN δ (DMSO, 400 MHz): 0.855 (3H, s), 1.099 (3H, t), 1.421 (2H, m), 1.544 (4H,m),1.793 (2Η, m), 2.297 (4Η, t), 2.726 (4Η, t), 3.377-3.430 (3Η, t + m).
Descrição 58. dicloridrato de 1-[frans-4-(Etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinamina (D58)
<formula>formula see original document page 82</formula>
Uma solução de 1-[frar7S-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinona (2,3 g, 9,62mmols) em 2M de NH3/MeOH (200 ml) foi tratada com 10% de Pd/C (510 mg) e agitada sobatmosfera de hidrogênio em pressão inicial de 3,51 kg/cm2 durante a noite em temperaturaambiente. A mistura foi filtrada através de Kieselguhr para remover catalisador e o filtradoconcentrado sob vácuo para deixar a base livre do composto título. Isto foi tratado com 10ml de HCI (1M de solução em Et2O) e agitado em MeOH (20 ml) durante 10 minutos.
Solvente foi subseqüentemente evaporado para proporcionar o composto título como umsólido branco 2,8 g, conversão completa.
1H RMN δ (DMSO, 250 MHz, at 352.2K): 1.091 (6H, m br), 1.336 (2H, m), 1.695-1.865 (7H,m), 2.067 (2H, d br), 2.531 (1H, br), 3.187-3.317 (assumir 6H, conjunto de sinais amplos emúltiplos), 3.434 (2H, q), 8.496 (2H, s br).
Descrição 59. cis-4-(Etilóxi)-1 -isocianato-1 -metilcicloexano (D59)
<formula>formula see original document page 82</formula>
Uma solução agitada de ácido c/s/írans-4-(etóxi)-1-metilcicloexanocarboxílico (D53,2,0 g, 10,7 mmols) em tolueno (40 ml) em temperatura ambiente sob argônio foi tratada comtrietilamina (1,95 ml, 14,0 mmols) e azida de difenilfosforila (2,3 ml, 10,7 mmols) e aquecidaa 80°C durante 45 minutos. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente, emseguida tratada com 1M de solução de NaOH (50 ml) e Et2O (50 ml), bem agitada e asolução orgânica separada, secada (Na2SO4) e concentrada sob vácuo para deixar um óleoamarelo (1,7 g), que foi cromatografado em sílica gel (40 g) eluindo com 0-10% deEtOAc/hexano. Isto proporcionou o composto título como o componente de rf inferior (215mg) juntamente com frações misturadas contendo ambos os isômeros.1H RMN (eis isômero) δ (CDCI3, 400 MHz): 1.20 (3H,t), 1.32-1.50 (5H, m), 1.5-1.66 (2H, m),1.78-1.96 (4Η, m), 3.16-3.26 (1Η, m), 3.48-3.58 (2Η, q )
Descrição 60. Cloridrato de [cis-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]amina (D60)
<formula>formula see original document page 83</formula>
Uma solução de cis-4-(etilóxi)-1-isocianato-1-metilcicloexano (D59, 215 mg, 1,17mmol) em THF (5 ml) foi tratada com 5M de ácido de HCI (1 ml) e agitada em temperaturaambiente durante 18 horas, em seguida concentrada sob vácuo e o resíduo azeotropadocom tolueno para remover traços de água. O óleo incolor residual foi secado sob vácuodurante 2 dias. Trituração do semi-sólido restante com Et2O (5 ml) proporcionou o compostotítulo como um sólido branco (213 mg, 94%).
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 1.19 (3H,t), 1.50 (3H, s), 1.55-1.77 (4H, m), 1.79-1.91 (2H, m),2.02-2.15 (2H, m), 3.34-3.40 (1H, m), 3.47 (2H, q), 8.40 (3H, br s).
Descrição 61. 1-[cis-4-(Etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinona (D61)
<formula>formula see original document page 83</formula>
Uma solução agitada de cloridrato de [c/'s-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]amina (D60, 200mg, 1,03 mmol) em uma mistura de etanol (12 ml) e água (6 ml) em temperatura ambientesob argônio foi tratada com carbonato de potássio (156 mg, 1,13 mmol) seguiido por iodetode 1 -etil-1 -metil-4-oxopiperidínio (D44, 404 mg, 1,50 mmol), em seguida aquecida a 80°Cdurante 1,5 hora. A mistura foi permitida resfriar, concentrada sob vácuo emaproximadamente 7 ml, em seguida, tratada com solução de NaHCO3 (15 ml) e extraídacom diclorometano (3 χ 20 ml). O extrato combinado foi secado (Na2SO4) e concentrado sobvácuo para deixar um óleo marrom (250 mg), que foi cromatografado em sílica gel eluindocom 0-5% de MeOH / diclorometano para proporcionar o composto título como um óleoamarelo (140 mg, 57%).
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 0.89 (3H, s), 1.13-1.27 (2H, m), 1.20 (3H, t), 1.68-1.80 (4H, m),1.95-2.05 (2H, m), 2.40-2.47 (4H, m), 2.76-2.83 (4H, m), 3.25-3.33 (1H, m), 3.52 (2H, q).
Descrição 62.1-[cis-4-(Etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinamina (D62)<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma solução de 1-[cis-4-etóxi-1-metilcicloexil]-4-piperidinona (D61, 140 mg, 0,585mmol) em 2M de NH3/MeOH (12 ml) foi tratada com 10% de pasta de Pd/C (30 mg) eagitada sob atmosfera de hidrogênio em pressão de inicial 3,51 kg/cm2 durante 2,5 dias. Amistura foi filtrada através de Kieselguhr para remover catalisador e o filtrado concentradosob vácuo para deixar o composto título como um óleo incolor (140 mg, 100%).
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 0.84 (3H, s), 1.04-1.20 (2H, m), 1.20 (3H, t), 1.37-1.50 (2H, m),1.58-1.72 (4H, m), 1.83-2.00 (4H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.88 (2H, br d),3.20-3.30 (1 H, m), 3.20-3.80 (assumido 4H incluído 3.50 = 2H, q).
Descrição 63 cis/trans-etil 4-(Propilóxi)cicloexanocarboxilato (D63)
<formula>formula see original document page 84</formula>
Propionaldeído (6,4 g) em acetonitrilo (50 ml) foi adicionado durante 30 minutos auma solução de cis/trans etil 4-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}cicloexanocarboxilato (D50,25,2 g), tribrometo de bismuto (4,4 g), trietilsilano (17.5 ml) em acetonitrilo (300 ml) e amistura foi agitada de uma outra 1,5 hora. O solvente foi parcialmente removido em seguidao resíduo foi tratado com acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio saturada. Acamada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidrosoe o solvente foi removido para produzir o composto título contaminado com resíduos desilicone (39,1 g).
Descrição 64. Ácido cis/trans-4-(Propilóxi)cicloexanocarboxílico (D64)
<formula>formula see original document page 84</formula>
O produto a partrir da Descrição 63 (39,1 g), 40% em p/p de solução de hidróxidode sódio (150 ml) tetraidrofurano (200 ml) e metanol (150 ml) foi agitado duranteaproximadamente 72 horas. O solvente foi parcialmente removido em seguida a misturaresultante foi tratada com acetato de etila e água. A camada aquosa foi separada,acidificada com ácido clorídrico concentrado, e extraída com dietil éter. A camada de éter foilavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidroso e o solvente foi removido paraproduzir o composto título como um óleo (15,42 g).
Descrição 65. Ácido cis/trans-1-metil-4-(propilóxi)cicloexanocarboxílico (D65)
<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma solução agitada de diisopropilamina (24 ml, 0,17 mol) em THF (300 ml) a -20°C sob argônio foi tratada durante 10 minutos com 2,5M de n-butilítio em hexano (68 ml,0,17mol), em seguida permitida aquecer a 0°C e agitar durante 15 minutos. A mistura foi re-resfriada a -10°C e tratada durante 10 minutos com uma solução de ácido 4-(propilóxi)cicloexanocarboxílico (D64, 13,8 g, 0,074 mol) em THF. A solução amarelaresultante foi aquecida a 50°C durante 2,5 horas, em seguida resfriada a 0°C e tratada comiodometano (13,8 ml, 0,22 mol). A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente eagitar durante 20 horas quando um precipitado amarelo formadou-se. A mistura foi resfriadaa 10°C, tratada com 10% de solução de ácido cítrico (200 ml), em seguida concentrada sobvácuo em aproximadamente 250 ml de volume. A mistura residual foi diluída com água (200ml) e extraída com Et2O (3 χ 250 ml). O extrato combinado foi secado (Na2SO4) econcentrado sob vácuo para deixar um óleo amarelo (15,0 g) que foi aproximadamentemistura de 60:40 de cis:trans isômeros.
Descrição 66. Ácido trans-1 -metil-4-(propilóxi)cicloexanocarboxílico (D66)
<formula>formula see original document page 85</formula>
Ácido cis/trans-1-metil-4-(propilóxi)cicloexanocarboxílico (D65, 13 g, 0,070 mol) foiadicionado a cloreto de tionila agitado (50 ml), 0,68 mol) a 10°C e em seguida permitidoaquecer em temperatura ambiente, seguido por aquecimento a 85°C durante 3 horas. Amistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo concentrado duas vezes com tolueno pararemover cloreto de tionila em excesso. O resíduo foi dissolvido em THF (100 ml), tratadocom solução de NaHCO3 dil. (250 ml) e bem agitado em temperatura ambiente durante 24horas, seguido por repouso em temperatue ambiente durante 3 dias. A mistura a partir domesmo estágio de uma reação de escala menor em 2g de ácido cis/trans-1-metil-4-(propilóxi)cicloexanocarboxílico foi combinada neste momento. A mistura combinada foiconcentrada sob vácuo em aproximadamente 300 ml e o resíduo aquoso lavado com Et2O(2 χ 120 ml), em seguida acidificado com 2M de ácido de HCI e extraído com EtOAc (2 χ 150ml). O extrato combinado foi secado (Na2SO4) e concentrado sob vácuo para deixar ocomposto título como um sólido amarelo pálido (5,1g, 34%).
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 0.92 (3H, t), 1.24 (3H, s), 1.54-1.74 (8H, m), 1.78-1.88 (2H, m),3.33-3.40 (3H, m). 1H não discernível de espectro.
Descrição 67. írans-1-lsocianato-1-metil-4-(propilóxi)cicloexano (D67)
<formula>formula see original document page 86</formula>
Uma solução agitada de ácido frans-1-metil-4-(propilóxi)cicloexanocarboxílico (D66,5,1 g, 0,027 mol) em tolueno (120 ml) em temperatura ambiente sob argônio foi tratada comtrietilamina (4,9 ml, 0,035 mol) e azida de difenilfosforila (5,8 ml, 0,027 mol) e aquecida a85°C durante 1 hora. A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente, em seguidatratada com 1M de solução de NaOH (200 ml) e extraída com Et2O (2 χ 150 ml). O extratocombinado foi secado (Na2SO4) e concentrado sob vácuo para deixar o composto títulocomo um óleo amarelo (5,0 g, 100%).
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 0.91 (3H, t), 1.36 (3H, s), 1.50-1.60 (4H, m), 1.65-1.80 (6H, m),3.33 (2H, t), 3.46-3.52 (1H, m).
Descrição 68. Cloridrato de [frans-1-metil-4-(propilóxi)cicloexil]amina (D68)
<formula>formula see original document page 86</formula>
Uma solução de transi -isocianato-1-metil-4-(propilóxi)cicloexano (D67, 5,0 g,0,027 mol) in THE (100 ml) foi tratada com 5M de ácido de HCI (25 ml) e agitada emtemperatura ambiente sob argônio durante 20 horas, em seguida concentrada sob vácuo e oresíduo azeotropado com tolueno para remover traços de água. O semi-sólido residual foitriturado com Et2O (120 ml) para produzir um. sólido, que foi filtrado, lavado com Et2O esecado a 50°C sob vácuo para proporcionar o composto título como um sólido branco (4,5g,85%).
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 0.91 (3H, t), 1.47 (3H, s), 1-45-1.70 (4H, m), 1.75-2.00 (6H, m),3.52 (2Η, t), 3.40-3.48 (1Η, m), 8.38 (3Η, br s).
Descrição 69.1-[frans-1-metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinona (D69)
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma solução agitada de cloridrato de [frans-1-metil-4-(propilóxi)cicloexil]amina(D68, 4,5 g, 0,022 mol) em uma mistura de etanol (100 ml) e água (60 ml) em temperaturaambiente sob argônio foi tratada com carbonato de potássio (3,31 g, 0,024mol) seguido poriodeto de 1-etil-1-metil-4-oxopiperidínio (D44, 8,91 g, 0,033 mol), em seguida aquecida a80°C durante 2,5 horas. A mistura foi permitida resfriar, concentrada sob vácuo emaproximadamente 60 ml, em seguida o resíduo aquoso foi tratado com solução de NaHCO3saturada e extraído com DCM (3 χ 80 ml). O extrato combinado foi secado (Na2SO4) econcentrado sob vácuo para deixar um óleo laranja (6,1 g) que foi cromatografado em sílicagel eluindo com 0-10% de MeOH/DCM para proporcionar o composto título como um óleoamarelo (3,45 g, 63%).
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 0.93 (3H, s + 3H, t), 1.48-1.72 (8H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.41(4H, t), 2.82 (4H, t), 3.35-3.45 (3H, t + m).
Descrição 70.1 -[trans-1 -metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D70)
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma solução de 1-[íraA?s-1-metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinona (D69, 2,0 g,0,0079 mol) em 2M de NH3/MeOH (60 ml) foi tratada com 10% de Pd/C (150 mg) e agitadasob atmosfera de hidrogênio em pressão inicial de 3,86 kg/cm2 durante 3,5 dias emtemperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de Kieselguhr para remover catalisadore o filtrado concentrado sob vácuo para deixar o composto título como um sólido branco(1,82g, 910/0).
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 0.91 (3H, t), 1.08 (3H, br s), 1.32-1.45 (2H, m), 1.5-1-60 (2H,m), 1.62-2.60 (assumir 12H, conjunto de sinais amplos), 2.70-3.10 (1H, br), 34.10-3.25 (2H,br), 3.30-3.45 (3H, m), 3.40-4.40 (2H, ν br).Descrição 71. 1 -[trans-4-(Etilóxi)cicloexil]-N-(5-fluoro-2-nitrofenil)-4-piperidinamina
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma solução agitada de 2,4-difluoro-1-nitrobenzeno (100 mg, 0,63 mmol) em DMF(3 ml) em temperatura ambiente sob argônio foi tratada com diisopropiletilamina (0,40 ml,2,2 mmols) seguido por dicloridrato de 1-[írans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D12,179 mg, 0,60 mmol) e mantida em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguidaaquecida a 50°C durante 7 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo tratadocom 10% de solução de Na2CO3 (10 ml) e extraída com diclorometano (2x15 ml). O extratocombinado foi secado (Na2SO4), concentrado sob vácuo e o resíduo cromatografado emsílica gel (10g) eluindo com 0-10% de metanol/diclorometano para produzir um sólidoamarelo que foi recristalizado a partir de metanol para proporcionar o composto título comoum sólido de amarelo (120 mg, 55%). MH+ 366.
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 1.15-1.40 (7H, m), 1.60-1.72 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.05-2.18 (4H, m), 2.30-2.50 (3H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.38-3.50 (1H, m),3.52 (2H, q), 6.31-6.40 (1H, m), 6.48 (1H, dd), 8.18-8.30 (2H, m).
Descrição 72. W2-{1-[fra/is-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-4-fluoro-1,2-benzenodiamina<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma solução agitada de 1-[frans-4-(etilóxi)cicloexil]-N-(5-fluoro-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D71, 120 mg, 0,33 mmol) em etanol (15 ml) em temperatura ambiente sobargônio foi tratada com Níquel de Raney (-20 mg) seguido por hidrato de hidrazina (0,10 ml,3,3 mmols) e matida durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de Kieselguhr pararemover catalisador e o filtrado concentrado sob vácuo para proporcionar o composto títulocomo um sólido marrom pálido (110 mg, 100% de rendimento). MH+ 336.1H RMN δ (CDCI3, 400MHz): 1.17-1.37 (4H, m), 1.20 (3H, t), 1.42-1.54 (2H, m), 1.88-1.96(2H, m), 2.02-2.15 (4H, m), 2.28-2.42 (3H, m), 2.92 (2H, br d), 3.07 (2H, br s), 3.13-3.25 (2H,m), 3.51 (2H, q), 3.60 (1H, br s), 6.25-6.40 (2H, m), 6.60-6.67 (1H, m),
Descrição 73. N-(5-Bromo-2-nitrofenil)-1-[írans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidina
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma mistura de 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzeno (600 mg, 2,72 mmols) edicloridrato de 1-[frans-4-(etóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D12, 807 mg, 2,72 mmols) emdimetilformamida (20 ml) foi tratada com diisopropiletilamina (1,4 ml, 8,16 mmols) emseguida aquecida com agitação durante a noite a 80°C sob argônio. A solução foi lavadacom água em seguida extraída com diclorometano. O extrato foi secado (Na2SO4) econcentrado. O resíduo foi carregado em um cartucho de SCX e eluído primeiramente comdiclorometano (aproximadamente 30 ml) e em seguida com 2M de NH3ZMeOH(aproximadamente 30 ml). A solução metanólica foi concentrada sob vácuo para deixar umsólido amarelo/laranja (1,4 g). Este foi purificado através de cromatografia em uma colunade sílica de amino (40+M) a eluição com 3-25% de EtOAc/hexano proporcionou o compostotítulo (1,15g, 99%). MH+ = 427, 428.
1H RMN <í (CDCI3, 400MHz): 1.15-1.38 (4H, m), 1.20 (3H, t), 1.58-1.72 (2H, m), 1.88-1.98(2H, m), 2.02-2.16 (4H, m), 2.3-2.38 (1H, m), 2.402.50 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.13-3.24(1H, m), 3.50 (2H, t), 6.73 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.14 (1H, d).
Descrição 74. 4-Bromo-A/2-{1 -[frans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,2-benzenodiamina (D74)
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma solução agitada de N-(5-bromo-2-nitrofenil)-1-[frans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D73, 650 mg, 1,53 mmol) em etanol (100 ml) em temperatura ambiente sobargônio foi tratada com Níquel de Raney (100 mg) e adição gota a gota de hidrato dehidrazina (1,2 ml, 38,25 mmols) e mantida durante 3 horas. A mistura foi filtrada através deKieselguhr e o filtrado concentrado sob vácuo para deixar o composto título como um óleoambarino (600 mg, 99%). MH+ = 397, 398.
1H RMN δ (CDCI3, 400MHz): 1.20 (3H, t), 1.20-1.40 (4H, m), 1.38-1.55 (2H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.00-2.15 (4H, m), 2.25-2.43 (3H, m), 2.90 (2H, br d), 3.13-3.43 (5H, m), 3.51 (2H,t), 6.57 (1H, d), 6.70-6.78 (2H, m).
Descrição 75. N-(5-Etenil-2-nitrofenil)-1-[frans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D75)<formula>formula see original document page 91</formula>
Uma solução de N-(5-bromo-2-nitrofenil)-1-[írans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D73, 500 mg, 1,17 mmol) e tributilvinilestanho (0,42 ml, 1,36 mmol) emtolueno (15 ml) em temperatura ambiente sob argônio foi tratada com trifeniIfosfina (77 mg,0,29 mmol) e bis(dibenzilideno)acetona)paládio(0) (102 mg, 0,18 mmol) e aquecida a 120°Cdurante a noite. A mistura foi permitida resfriar, em seguida filtrada através de Kieselguhr. Ofiltrado orgânico foi lavado com 10% de solução de hidróxido de amônio aquosa e água, emseguida secado (Na2SO4) e concentrado sob vácuo para deixar um sólido marrom(aproximadamente 550 mg). Isto foi dissolvido em diclorometano e eluído através de umcartucho de SCX, em seguida coletado através de eluição com 2M de NH3/MeOH econcentrado. O resíduo foi cromatografado em coluna de sílica 40+M Biotage KP-NH™ paraproporcionar o composto título como um sólido laranja (99%). MH+ = 374.
1H RMN δ (CDCI3, 400MHz): 1.18-1.40 (4H, m), 1.20 (3H, t), 1.55-1.73 (assumir 2H, m), 251.90-2.00 (2H, m), 2.03-2.18 (4H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.85-2.94 (2H,m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.50-3.61 (1H, m), 3.51 (2H, q), 5.46 (1H, d), 5.87 (1H, d), 6.66 (1H,dd), 6.72 (2H, m), 8.14 (1H, dd), 8.22 (1H, d).
Descrição 76. 4-etil-N2-{1-[írans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,2-benzenodiamina (D76)
<formula>formula see original document page 91</formula>Uma mistura de N-(5-etenil-2-nitrofenil)-1-[frans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina(D75, 440 mg, 1,17 mmol) e formato de amônio (734 mg, 11,7 mmols) em metanol (50 ml)foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante 10 minutos, em seguida tratadacom 10% de Pd/C (261 mg, 0,2 equivalentes) e agitada durante 30 minutos. A mistura foifiltrada através de Kieselguhr e concentrada para remover solvente. O resíduo foi dissolvidoem diclorometano, lavado com 2M de solução de NaOH1 secado (Na2SO4) e concentradopara deixar o composto título como um óleo pegajoso roxo (348 mg, 86%). MH+ = 346.1H RMN δ (CDCI3, 400MHz): 1.18-1.40 (10H, t + t + m), 1.42-1.58 (2H, m), 1.90-2.00 (2H,m), 2.03-2.16 (4H, m), 2.30-2.42 (3H, m), 2.53 (2H, q), 2.86-2.95 (2H, m), 3.00-3.40 (assumir5H, m), 3.51 (2H, q), 6.50 (2H, m), 6.65 (1H, d).
Descrição 77. N-(5-Ciclopropil-2-nitrofenil)-1 -[trans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D77)
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma mistura de 4-ciclopropil-2-fluoro-1-nitrobenzeno (200 mg, 1,1 mmol) edicloridrato de 1-[írans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D12, 327 mg, 1,1 mmol) emdimetiIformamida (20 ml) foi tratada com diisopropiletilamina (0,56 ml) em seguida aquecidasob argônio a 80°C durante a noite. A solução foi lavada com água em seguida extraída comdiclorometano. O extrato foi secado (Na2SO4) e concentrado sob vácuo. O resíduo foidissolvido em diclorometano e eluído através de um cartucho de SCX, primeiramente comdiclorometano e em seguida com 2M de NH3/MeOH. A solução metanólica foi concentradasob vácuo para deixar um sólido laranja escuro (300 mg), que foi purificado através decromatografia em uma coluna de sílica 40+M Biotage KP-NH™ eluindo com 5-30% deEtOAc/hexano para proporcionar o composto título como um sólido laranja (240 mg, 60%).MH+ = 388.
1H RMN δ (CDCI3, 400MHz): 0.77-0.83 (2H, m), 1.03-1.11 (2H, m), 1.17-1.40 (4H, m), 1.20(3H, t), 1.58-1.72 (2H, m), 1.82-1.98 (3H, m), 2.02-2.15 (4H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.40-2.50(2H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.48-3.62 (3H, t + m), 6.18 (1H, dd), 6.55 (1H,d), 8.05(1 Η, d), 8.21 (1 Η, d).
Descrição 78. 4-Ciclopropil-N2-{1 -[frans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,2-benzenodiamina (D78)
<formula>formula see original document page 93</formula>
Uma solução agitada de N-(5-ciclopropil-2-nitrofenil)-1-[írans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D77, 240 mg, 0,62 mmol) em etanol (40 ml) em temperatura ambiente sobargônio foi tratada com Níquel de Raney (50 mg) e adição gota a gota de hidrato dehidrazina (0,5 ml, 15,5 mmols) e mantida durante 2 horas. A mistura foi filtrada através deKieselguhr e o filtrado concentrado sob vácuo para deixar o composto título como óleo deverde/amarelo (200 mg, 90%). MH+ = 358.
1H RMN δ (CDCI3, 400MHz): 0.57-0.63 (2H, m), 0.83-0.90 (2H, m), 1.14-1.40 (4H, m), 1.20(3H, t), 1.40-1.60 (assumir 2H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.02-2.16 (4H, m),2.29-2.42 (3H, m), 2.87-2.93 (2H, m), 3.00-3.40 (5H, m), 3.45-3.57 (2H, q), 6.37 (1H, dd),6.42 (1H, d), 6.62(1 H, d).
Descrição 79. 1-[íra/is-4-(Etilóxi)cicloexil]-N-[5-(metilóxi)-2-nitrofenil]-4-piperidinamina (D79)
<formula>formula see original document page 93</formula>Uma solução agitada de 3-fluoro-4-nitroanisol (120 mg, 0,70 mmol) emdimetiIformamida (4 ml) em temperatura ambiente sob argônio foi tratado comdiisopropiletilamina (0,43 ml, 2,4 mmols) seguido por dicloridrato de 1-[trans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D12, 200 mg, 0,67 mmol) e aquecido a 50°C durante 8horas, seguido por 90°C durante 20 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduotratado com 10% de solução de Na2CO3 (10 ml) e extraída com diclorometano. O extrato foisecado (Na2SO4), concentrado sob vácuo e o resíduo cromatografado em sílica gel (5 g)eluindo com 0-10% de metanol/diclorometano para produzir um óleo amarelo, que foicristalizado a partir de metanol (6 ml) para proporcionar o composto título como um sólidoamarelo (130 mg, 52%). MH+ 378. 1H RMN b (CDCI3, 400 MHz): 1.15-1.38 (4H, m), 1.20(3H, t), 1.6-1.75 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.02-2.15 (4H, m), 2.25-2.38 (1H, m), 2.38-2.48(2H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 3.12-3.23 (1H, m), 3.43-3.56 (3H, m), 3.86 (3H, s), 6.16 (1H, d),6.2 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.37 (1H, d).
Descrição 80. N2-{ 1 -[trans-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-4-(metilóxi)-1,2-benzenodiamina (D80)
<formula>formula see original document page 94</formula>
Uma solução agitada de 1-[íraA?s-4-(etilóxi)cicloexil]-N-[5-(metilóxi)-2-nitrofenil]-4-piperidinamina (D79, 130 mg, 0,34 mmol) em etanol (15 ml) em temperatura ambiente sobargônio foi tratada com Níquel de Raney (-20 mg) seguido por hidrato de hidrazina (0,10 ml,3,3 mmols) e mantida durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de Kieselguhr pararemover catalisador e o filtrado concentrado sob vácuo para proporcionar o composto títulocomo um sólido bege (120 mg, 100% de rendimento). MH+ 348.
1H RMN <5 (CDCI3, 400MHz): 1.15-1.38 (4H, m), 1.18 (3H, t), 1.40-1.55 (2H, m), 1.90-1.96(2H, m), 2.03-2.13 (4H, m), 2.23-2.38 (3H, m), 2.85-3.10 (4H, m), 3.13-3.26 (2H, m), 3.51(2H, q), 3.60 (1H, br s), 3.75 (3H, s), 6.15 (1H, dd), 6.25 (1H, d), 6.65 (1H, d).
Descrição 81. 1,1-DimetiIetiI 4-{[({2-bromo-4-[(trifluorometil)óxi]fenil}amino)carbonil]amino}-1 -piperidinacarboxilato (D81)<formula>formula see original document page 95</formula>
Uma solução de 2-bromo-4-(trifluorometilóxi)anilina (5,1 g), em 1,4-dioxano (30 ml)foi tratada com carbonato de bis(triclorometila) (2,2 g). A mistura foi aquecida a IOO0C paraproduzir uma solução clara em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente. Osolvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (70 ml) e 1,1-dimetiletil 4-amino-1-piperidinacarboxilato (4,0 g) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. Sílica gel foi adicionado e o solvente foi evaporado. O resíduo foicarregado em uma coluna de cromatografia em sílica gel que foi eluído com acetato de etila/ hexano 0-100% seguido por cromatografia em sílica gel eluída com diclorometano/metanol0-10% para produzir o composto título como um sólido branco de dietil éter (4.3 g).
1HRMN δ (DMSO, 400 MHz): 1.25 (2H,m), 1.40 (9H,s), 1.79 (2H, m), 2.93 (2H, amplo), 3.64(1H, m), 3.80 (2H, m), 7.21 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.19 (1H, d)
Descrição 82. 1,1-DimetiIetiI 4-{2-oxo-6-[(trifluorometil)óxi]-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il}-1-piperidinacarboxilato (D82)
<formula>formula see original document page 95</formula>
Uma solução de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,33g), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,21 g), terc-butóxido de sódio (1,1 g) em 1,4-dioxano (20 ml) foiagitada sob uma atmosfera de argônio durante 10 minutos. 1,1-DimetiIetiI 4-{[({2-bromo-4-[(trifluorometil)óxi]fenil}amino)carbonil]amino}-1-piperidinacarboxilato (D81, 2,7 g) foiadicionado e a mistura foi aquecida a 90°C. A mistura foi agitada nesta temperatura durantea noite. A mistura foi vertida em diclorometano que foi lavado com cloreto de amônio diluído,salmoura e secada em sulfato de sódio. O solvente foi removido e o resíduo foicromatografado em sílica gel eluído com acetato de etila / hexano 0-50% para produzir ocomposto título como uma espuma sólida (1,54 g).
1HRMN δ (DMSO, 400 MHz): 1.41 (9H, m), 1.72 (2H, s), 2.24 (2H, m), 2.85 (2H, amplo), 4.18(2H, m), 4.31 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.10 (1H, s).Descrição-83. Cloridrato de 1-(4-piperidinil)-6-[(trifluorometil)óxi]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (D83)
<formula>formula see original document page 96</formula>
Uma solução de 1,1-dimetiletila 4-{2-oxo-6-[(trifluorometil)óxi]-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1 -il}-1 -piperidinacarboxilato (D82, 1,54 g) em metanol (20 ml) foi tratada comuma solução saturada de cloreto de hidrogênio em etanol (10 ml). A mistura foi agitadadurante 1 hora quando o solvente foi removido para produzir o composto título como umsólido branco (1,28 g).
1HRMN δ (DMSO, 400 MHz): 1.81 (2H, m), 2.56 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.40 (2H, m), 4.56 (1H,m), 6.99 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.50 (1H, d), 8.97 (2H, br s), 11.2 (1H, s).
Descrição 84. O-1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-il S-metil ditiocarbonato (D84)
<formula>formula see original document page 96</formula>
Uma solução agitada de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ol (D1, 8,7g, 55 mmol) em THF(110 ml) a O0C foi tratada porção a porção com hidreto de sódio (2,7 g de 60%, 66 mmols). Amistura foi agitada durante 1 hora temperatura ambiente em seguida resfriada a O0C etratada gota a gota com dissulfeto de carbono (7 ml, 110 mmols). A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente durante 3 horas antes de resfriar a O0C e adicionar gota agota iodometano (4,12 ml, 66 mmols). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora emtemperatura ambiente, em seguida tratada com solução de NH4CI aquosa e extraindo comEt2O. A fase orgânica foi separada e o aquoso extraído duas vezes com Et2O. Os orgânicoscombinados foram lavados com solução de NaCI saturada contendo pequena porção desulfito de hidrogênio de sódio, secados (Na2SO4) e concentrados sob vácuo paraproporcionar o composto título como um óleo amarelo / laranja (quantitativo).
1H RMN (CDCI3, 400MHz): 1.62-1.72 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 1.95-2.06 (4H, m), 2.55(3Η, s), 3.92-4.02 (4Η, m), 5.64-5.74 (1H, m).
Descrição 85. 8-[(Trifluorometil)óxi]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (D85)
<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma solução de ditiocarbonato de 0-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il S-metila (D84, 500mg) em diclorometano (5 ml) foi adicionada gota a gota a 0°C em uma mistura dediclorometano (5 ml), 70% de HF-piridina (2 ml), N-bromossucinimida (1,8 g), e piridina (0,6ml). Depois de um adicional de 1 hora a 0°C a reação foi lavada com bicarbonato de sódioaquoso e hidróxido de sódio aquoso em pH9.
Uma reação exatamente similar em que o N-bromossucinimida foi substituído por1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína foi em seguida realizada e os produtos combinados a partirdas duas reações purificadas através de cromatografia (20 g de sílica, 25% de acetato deetila em hexano) para produzir o composto título, 400 mg.
Descrição 86. 8-[(Ciclopropilmetil)óxi]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (D86)
<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma solução agitada de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (D1, 4,0g), brometo deciclopropilmetila (4,1 g) em N-metilpirrolidinona (20 ml) em temperatura de banho de gelosob argônio e foi tratada porção a porção com hidreto de sódio (2,0 g de 60% de dispersãoem óleo). A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante a noite. Amistura foi resfriada cautelosamente, tratada com metanol e em seguida água foi adicionadae a mistura extraída com hexano. O extrato orgânico como lavado com água, em seguidasecado (Na2SO4) e solvente removido para produzir o composto título como óleo (7,49g)contaminou com resíduos de óleo minerais.
1HRMN δ (CDCI3, 400 MHz): 0.18 (2H, m), 0.52 (2H, m), 0.85 (1H, m), 1.05 (1H, m), 1.55(2H, m), 1.77-1.90 (4H, m), 3.25 (2H, m), 3.42 (1H, m), 3.95 (4H, m).
Descrição 87. 4-[(Ciclopropilmetil)óxi]cicloexanona (D87)<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma solução de 8-[(ciclopropilmetil)óxi]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (D86, 7,46 g) emtetraidrofurano (15 ml) foi tratado com 5M de ácido de HCI (40 ml) e agitada durante 3 horas.A mistura resultante foi parcialmente concentrada no evaporator giratório, diluída com água,e extraída com diclorometano (2 χ). O extrato combinado foi lavado com salmoura e secado(Na2SO4) e concentrado sob vácuo para proporcionar o composto título como um óleo claro(6,09 g).
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 0.22 (2H, m), 0.55 (2H, m), 0.88 (1 H, m), 1.1 (1 H, m) 1.90-2.00 (2H, m), 2.05-2.13 (2H, m), 2.20-2.32 (2H, m), 2.53-2.65 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.74(1H, m).
Descrição 88. c/s/íra/is-1,1-Dimetiletil (1-{4-[(ciclopropilmetil)óxi]cicloexil>-4-piperidinil)carbamato (D88)
<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma solução agitada de 4-[(ciclopropilmetil)óxi]cicloexanona (D87, 6,09 g) em 1,2-dicloroetano (200 ml) sob argônio foi tratada com 1,1-dimetiletil 4-piperidinilcarbamato (7,2g), triacetoxiboroidreto de sódio (9,8 g), em seguida a mistura resultante agitada emtemperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi diluída com diclorometano emseguida lavada com solução de Na2CO3 (x2), salmoura (x2), em seguida secada (Na2SO4) econcentrada sob vácuo. O óleo amarelo residual foi dissolvido 60-80 éter de petróleo emebulição (-200 ml) e permitido repousar em temperatura ambiente. Os cristais que foramformados foram filtrados, lavados com gasolina e secados para produzir 3,71 g de umamistura de trans e isômeros eis do composto título. Outras colheitas foram obtidas a partirdos licores mãe. M+ + H = 353.
Descrição 89. Dicloridrato de c/s/írans-1-{4-[(Ciclopropilmetil)óxi]cicloexil}-4-piperidinamina
<formula>formula see original document page 98</formula>eis/transi, 1 -DimetiIetiI (1-{4-[(ciclopropilmetil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)carbamato(D88, 3,71 g) foi dissolvido em metanol (15 ml) e tratado com uma solução de etanolsaturada com cloreto de hidrogênio (20 ml) durante 2 horas. O solvente foi evaporado paraproduzir o composto título como um sólido branco (3,27 g). M+ + H = 253.
Descrição 90. 1-{írans-4-[(Ciclopropilmetil)óxi]cicloexil}-N-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D90a) e 1-{c/s-4 [(ciclopropilmetil)óxi]cicloexil}-N-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D90b)
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma solução de dicloridrato de c/'s/írans-1-{4-[(ciclopropilmetil)óxi]cicloexil}-4-piperidinamina (D89, 1,20 g), diisopropiletilamina (3 ml) e 3-fluoro-4-nitrotolueno (1,1 g) emdimetilformamida seca (10 ml), foi aquecida a 200°C durante 20 minutos em um reator demicroonda. A mistura crua foi em seguida resfriada em temperatura ambiente e carregadaem um cartucho de SCX. O cartucho foi eluído com metanol seguido por 2M de amôniametanólica. A fração de amônia metanólica foi evaporada para proporcionar o produto cruque foi purificado através de cromatografia (acetato de etila / n-hexano) em uma coluna desílica Biotage KP-NH™ para produzir, separadamente, os isômeros eis e trans do compostotítulo.
Isômero de eluição rápida (D90a; isômero trans) foi obtido como um sólido laranja(0,616g). MH+ = 388.
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 0.2 (2H, m), 0.55 (2H, τη), 1.05 (1 Η, m), 1.4 (2H , m), 1.55-1.70(obs, m), 1.97 (2H, m), 2.1 (2H, m), 2.45 (4H, m), 2.5 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.22 (2H, m), 3.52(2H, m), 6.42 (1H, d), 6.62 (1 H, s) 8.06 (1 H, d), 8.2 (1 H, d).
Isômero de eluição lenta (D90b; isômero eis) foi obtido como um sólido (0,417g).MH+ = 388.
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 0.2 (2H, m), 0.5 (2H, m), 1.05 (1H, m), 1.3 (4H, m), 1.55-1.70(obs, m), 1.9 (2H, m), 2.1 (4H, m), 2.35 (3H, m), 2.45 (2H, m), 3.2 (1H, m), 3.3 (2H, m), 3.56(1 H, m), 6.43 (1 H, d), 6.61 (1 H, s) 8.08 (1H, d), 8.2 (1 H, d).
Descrição 91. N2-{ 1 -{cis-4-[(Ciclopropilmetil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)-4-metil-1,2-benzenodiamina (D91)<formula>formula see original document page 100</formula>
1-{cis-4-[(Ciclopropilmetil)óxi]cicloexil}-N-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperi(D90b, 0,417g) em etanol (30 ml), e uma suspensão aquosa de Níquel de Raney (1 ml deuma suspensão a 50%) foi agitada a 40°C durante a adição de hidrato de hidrazina (1 ml). Amistura foi agitada a 40°C durante 30 minutos, resfriada e filtrada. O filtrado foi evaporado eazeotropado com diclorometano para produzir o composto título como um sólido branco(380 mg). M+ + H = 394
Descrição 92. W2-(1 -{frans-4-[(Ciclopropilmetil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)-4-metil-1,2-benzenodiamina (D92)
<formula>formula see original document page 100</formula>
1-{trans-4-[(Ciclopropilmetil)óxi]cicloexil}-N-(5-metil)oxi]cicloexil}-4-piperidinil)(D90a, 0,613 g) em etanol (30 ml), metanol (40 ml) e uma suspensão aquosa de Níquel deRaney (1 ml de uma suspensão a 50%) foi agitada a 40°C durante a adição de hidrato dehidrazina (1 ml). A mistura foi agitada a 40°C durante 30 minutos, resfriada e filtrada. Ofiltrado foi evaporado para produzir o composto título como um sólido branco (579 mg). M+ +H=394.
Descrição 93. trans N-(4-Ciclobutiloxiciclexil)ftalimida (D93)
<formula>formula see original document page 100</formula>
Uma solução de trans N-(4-terc-butildimetilsililoxiciclexil)ftalimida (D41, 1,8g, 5mmols) em acetonitrilo (20 ml) em temperatura ambiente foi tratada seqüencialmente comtrietilsilano (1,0 ml, 6 mmols), tribrometo de bismuto (240 mg, 0,5 mmol), e ciclobutanona(0,45 ml, 6 mmols). Depois de mais 30 minutos a solução foi dividida, bicarbonato de sódioaquoso / acetato etila. Secagem e evaporação da camada orgânica produziu o compostotítulo cristalizado a partir de hexano, 820 mg.
Descrição 94. trans 4-Ciclobutiloxicicloexilamina (D94)
<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma mistura de trans N-(4-ciclobutiloxiciclexil)ftalimida (D93, 820 mg, 2,7 mmol),hidrato de hidrazina (0,5 ml, 10,0 mmols), e etanol (5 ml) foi aquecida a 80°C durante 2horas em seguida resfriada e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo resultante re-dissolvido em dietil éter, filtrado e novamente evaporado para produzir o composto título,180 mg.
Descrição 95. trans 1-[4-(Ciclobutilóxi)-cicloexil]-4-piperidona (D95)
<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma mistura de trans 4-ciclobutiloxicicloexilamina (D94, 180 mg, 1,1 mmol),metiodeto de 1-etil-4-piperidona (D44, 540 mg, 2,0 mmols), carbonato de potássio (15 mg,0,1 mmol), água (5 ml), e etanol (10 ml) foi aquecida durante 1 hora a 80°C, em seguidaresfriada, dividida, bicarbonato de sódio aquoso / diclorometano, e purificada através decromatografia (20 g de sílica, 0 a 10% de metanol em diclorometano contendo 0,2M deamônia) para produzir o composto título, 150 mg.Descrição 96. trans 1-[4-(Ciclobutilóxi)-cicloexil]-4-piperidinamina (D96)
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma mistura de trans 1-[4-(ciclobutilóxi)-cicloexil]-4-piperidona (D95, 150 mg, 0,6mmol), 2M de amônia em metanol (10 ml, 20 mmol), e 10% de paládio em pasta de carbono(20 mg) foi hidrogenada em 3,51 kg/cm2 em temperatura ambiente durante a noite emseguida filtrada e evaporada para produzir o composto título, 130 mg.
Descrição 97. trans N-(5-metil-2-nitrofenil)-1-(4-ciclobutiloxicicloexil)-4-piperidinamina (D97)
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma mistura de 3-fluoro-4-nitrotolueno (80 mg), dimetilformamida (2,5 ml),diisopropiletilamina (0,17 ml), e trans 1-[4-(ciclobutilóxi)-cicloexil]-4 piperidinamina (D96, 130mg, 0,5 mmol) foi aquecida a 80°C durante a noite. A reação resfriada foi diluída comacetato de etila e lavada três vezes com água em seguida secada, evaporada ecromatografada (5 g de sílica, 0 a 5% de metanol em diclorometano contendo 0,2 M deamônia) para produzir o composto título (60 mg).
Descrição 98. trans 5-metil-N-[1-(4-ciclobutiloxicicloexil)-4-piperidinil]-1,2-benzenodiamina (D98)
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma suspensão agitada de trans N-(5-metil-2-nitrofenil)-1-(4-cicllbutiloxicicloexil)-4-piperidinamina (D97, 60 mg, 0,16 mmol) em etanol (5 ml) a 50°C foi tratada com níquel deRaney (1,0 ml de 10% suspensão aquosa) seguido por adição gota a gota de hidrato dehidrazina (0,08 ml). A mistura foi aquecida na mesma temperatura durante 1 hora, emseguida filtrada através de Kieselguhr e o filtrado evaporado e re-evaporado a partir detolueno em seguida dietil éter para proporcionar o composto título, 50 mg.
Descrição 99. N-(5-Bromo-2-nitrofenil)-1 -[írans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D99)
<formula>formula see original document page 103</formula>
Uma mistura de 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzeno (300 mg, 1,36 mmol) e dicloridratode 1-[frans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D49, 422 mg, 1,36 mmol) emdimetiIformamida (20 ml) em temperatura ambiente foi tratada com diisopropiletilamina (0,8ml, 3 equivalentes) em seguida aquecida a 90°C durante 5 horas sob argônio. A mistura foilavada com água e solução de NaHCO3 saturada em seguida extraída com diclorometano.O extrato foi secado (Na2SO4) e concentrado sob vácuo. O resíduo foi carregado em umcartucho de SCX e eluído primeiro com diclorometano e em seguida com 2M de NH3/MeOHpara remover o produto que foi concentrado sob vácuo para proporcionar o composto título(610 mg, 99%). MH+ = 441, 442.
1H RMN δ (CDCI3, 400MHz): 0.91 (3H, t), 1.18-1.40 (4H, m), 1.51-1.72 (assumir 4H, m),1.85-1.97 (2H, m), 2.02-2.18 (4H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 2.39-2.50 (2H, m), 2.84-2.94 (2H,m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.40 (2H, t), 3.41-3.55 (1H, m), 6.73 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 8.03 (1H,d), 8.13 (1H, d).
Descrição 100. 4-Bromo-A/2-{1 -[frans-4-(propMóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,2-benzenodiamina (D100)
<formula>formula see original document page 103</formula><formula>formula see original document page 104</formula>
Uma solução agitada de N-(5-bromo-2-nitrofenil)-1-[írans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D99, 620 mg, 1,41 mmol) em etanol (100 ml) em temperatura ambiente sobargônio foi tratada com Níquel de Raney (80 mg) e adição gota a gota de hidrato dehidrazina (1,1 ml, 35,25 mmols) e mantida durante 3 horas. A mistura foi filtrada através deKieselguhr e o filtrado concentrado sob vácuo para deixar o composto título como um óleomarrom (574 mg, 99%). MH+ = 411, 412.
1H RMN δ (CDCI3, 400MHz): 0.90 (3H, t), 1.20-1.40 (4H, m), 1.40-1.65 (4H, m), 1.85-1.98(2H, m), 2.01-2.15 (4H, m), 2.26-2.40 (3H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.05-3.45 (5H, m), 3.40(2H, t), 6.57 (1H, m), 6.69-6.76 (2H, m).
Descrição 101. N-(5-Etenil-2-nitrofenil)-1-[frans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D101)
<formula>formula see original document page 104</formula>
Uma solução de N-(5-bromo-2-nitrofenil)-1-[íra/7S-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D99, 340 mg, 0n77 mmol) e tributilvinilestanho (0,28 ml, 0,89 mmol) emtolueno (10 ml) em temperatura ambiente sob argônio foi tratada com trifenilfosfina (51 mg,0,19 mmol) e bis(dibenzílideno)acetona)paládio(0) (68 mg, 0,12 mmol) e aquecida a 120°Cdurante a noite. A mistura foi permitida resfriar, em seguida filtrada através de Kieselguhr econcentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com 10% desolução de hidróxido de amônio aquosa, em seguida secado (Na2SO4) e concentrado sobvácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e eluído através de um cartucho de SCX1em seguida, coletado através de eluição com 2M de NH3ZMeOH e concentrado. O resíduofoi cromatografado em uma coluna de sílica 25+M Biotage KP-NH™ utilizando 5-30% desolvente para proporcionar o composto título como um sólido amarelo (240 mg, 80%). MH+= 388.
1H RMN δ (CDCI3, 400MHz): 0.91 (3H, t), 1.20-1.38 (4H, m), 1.52-1.72 (assumir 4H, m),1.88-1.97 (2H, m), 2.03-2.16 (4H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 2.39-2.50 (2H, m), 2.82-2.92 (2H,m), 3.10-3.21 (1H, m), 3.39 (2H, t), 3.52-3.63 (1H, t), 5.46 (1H, d), 5.87 (1H, d), 6.66 (1H,dd), 6.71-6.76 (2H, m), 8.15 (1H, d), 8.22 (1H, d).
Descrição 102. 4-etil-N2-{1-[frans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,2-30benzenodiamina (D102)
<formula>formula see original document page 105</formula>
Uma mistura de N-(5-etenil-2-nitrofenil)-1-[írans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D101, 240 mg, 0,61 mmol) e formato de amônio (382,7 mg, 6,1 mmols) emmetanol (25 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante 10 minutos, emseguida tratada com 10% de Pd/C (136 mg, 0,2 equivalentes) e agitada durante 30 minutos.
A mistura foi filtrada através de Kieselguhr e concentrada para remover solvente. O resíduofoi dissolvido em diclorometano, lavado com 2M de solução de NaOH, secado (Na2SO4) econcentrado sob vácuo para deixar o composto título como um óleo pegajoso roxo (180 mg,82%). MH+ = 360.
1H RMN * (CDCI3, 400MHz): 0.91 (3H, t), 1.16-1.38 (7H, m), 1.42-1.62 (4H, m), 1.88-1.97(2H, m), 2.01-2.12 (4H, m), 2.25-2.42 (3H, m), 2.53 (2H, q), 2.84-2.94 (2H, m), 2.95-3.40(5H, m), 3.40 (2H, t), 6.47-6.61 (2H, m), 6.65 (1 H, d).
Descrição 103. N-(5-Ciclopropil-2-nitrofenil)-1-[írans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D103)
<formula>formula see original document page 105</formula><formula>formula see original document page 106</formula>
Uma mistura de 4-ciclopropil-2-fluoro-1-nitrobenzeno (100 mg, 0,55 mmol) edicloridrato de 1-[írans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D49, 170 mg, 1 equivalente)em dimetilformamida (10 ml) foi tratada com diisopropiletilamina (0,28 ml) em seguidaaquecida e agitada sob argônio a 80°C durante a noite. A solução foi lavada com água emseguida extraída com diclorometano. O extrato foi secado (Na2SO4) e concentrado sobvácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e eluído através de um cartucho de SCX,primeiramente com diclorometano e em seguida com 2M de NH3ZMeOH. A soluçãometanólica foi concentrada sob vácuo para deixar um sólido laranja escuro (140 mg) que foipurificado através de cromatografia em uma coluna de sílica 40+M Biotage KP-NH™ eluindocom 5-30% de EtOAc/hexano para proporcionar o composto título como um sólido laranja(110 mg, 50%). MH+= 402.
1H RMN δ (CDCI3, 400MHz): 0.76-0.82 (2H, m), 0.90 (3H, t), 1.03-1.11 (2H, m), 1.19-1.40(assumir 4H, m), 1.52-1.72 (assumir 4H, m), 1.82-1.98 (assumir 3H, m), 2.02-2.15 (4H, m),2.18-2.39 (1H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.40 (2H, t),3.50-3.60 (1H, m), 6.19 (1H, dd), 6.55 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.21 (1H, d).
Descrição 104. 4-Ciclopropil-W2-{1 -[írans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,2-benzenodiamina (D104)
<formula>formula see original document page 106</formula>Uma solução agitada de N-(5-ciclopropil-2-nitrofenil)-1-[frans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D103, 110 mg, 0,27 mmol) em etanol (20 ml) em temperatura ambientesob argônio foi tratada com Níquel de Raney (30 mg) e adição gota a gota de hidrato dehidrazina (0,2 ml, 6,75 mmols) e mantida durante 2 horas. A mistura foi filtrada através deKieselguhr e o filtrado concentrado sob vácuo para deixar o composto título como um óleoverde / amarelo (70 mg, 70%). MH+ = 372.
Descrição 105. 1-[cis-4-(Etilóxi)-1-metilcicloexil]-N-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D105)
<formula>formula see original document page 107</formula>
Uma solução agitada de 1-[cis-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinamina (D62,140 mg, 0,58 mmol) em dimetilformamida (3 ml) em temperatura ambiente sob argônio foitratada com diisopropiletilamina (0,124 ml, 0,70 mmol) e 3-fluoro-4-nitrotolueno (124 mg,0,80 mmol) e aquecida a 80°C durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e oresíduo tratado com 10% de solução de Na2CO3 e extraída com diclorometano. O extrato foisecado (Na2SO4), concentrado sob vácuo e o resíduo cromatografado em sílica gel (10 g)eluindo com 0-10% de metanol/diclorometano para proporcionar o composto título como umóleo amarelo (170 mg, 78%). MH+ 376.
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 0.85 (3H, s), 1.05-1.20 (2H, m), 1.21 (3H, t), 1.60-1.72 (6H, m),1.90-2.00 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.28-2.40 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.80-2.90 (2H, m),3.22-3.32 (1H, m), 3.47-3.57 (3H, t + m), 6.41 (1H, dd), 6.62 (1H, s), 8.06 (1H, d), 8.19 (1H, d).
Descrição 106. N2-{1 -[cis-4-(Etilóxi)-1 -metilcicloexil]-4-piperidinil}-4-metil-1,2-benzenodiamina (D106)<formula>formula see original document page 108</formula>
Uma solução agitada de 1-[cis-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]-N-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D105, 170 mg, 0,45 mmol) em etanol (12 ml) em temperatura ambiente sobargônio foi tratada com Níquel de Raney (-20 mg) seguido por hidrato de hidrazina (0,15 ml,4,8 mmols) e mantida durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de Kieselguhr pararemove catalisador e o filtrado concentrado sob vácuo para proporcionar o composto títulocomo um óleo cinza pálido (150 mg, 96% de rendimento). MH+ 346.
1H RMN δ (CDCI3, 400MHz): 0.85 (3H, s), 1.05-1.15 (2H, m), 1.20 (3H, t), 1.40-1.52 (2H, m),1.60-1.75 (4H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.25 (3H, s),2.85-2.92 (2H, m), 3.00-3.35 (5H, m), 3.50 (2H, q), 6.44-6.50 (2H, m), 6.62 (1H, d).
Descrição 107. 1-[frans-4-(Etilóxi)-1-metilcicloexil]-N-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D107)
<formula>formula see original document page 108</formula>
A solução agitada de 1-[fraA7S-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinamina (D58 baselivre, 200 mg, 0,83 mmol) em dimetilformamida (5 ml) em temperatura ambiente sob argôniofoi tratada com diisopropiletilamina (0,28 ml, 1,6 mmol) e 3-fluoro-4-nitrotolueno (170 mg, 1,1mmol) e aquecido a 80°C durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduotratado com 10% de solução de Na2CO3 e extraída com diclorometano. O extrato foi secado(Na2SO4)1 concentrado sob vácuo e o resíduo cromatografado em sílica gel (10 g) eluindocom 0-10% de metanol/diclorometano para proporcionar o composto título como um óleoamarelo (180 mg, 58%). MH+ 376.
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 0.93 (3H, s), 1.20 (3H, t), 1.40-1.70 (8H, m), 1.80-1.90 (2H, m),2.02-2.12 (2H, m), 2.28-2.38 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.90-2,98 (2H, m), 3.34-3.42 (1H, m),3.45-3.58 (3H, q + m), 6.42 (1H, dd), 6.62 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.17 (1H, d).
Descrição 108. N2-{1 -[frans-4-(Etilóxi)-1 -metilcicloexil]-4-piperidinil}-4-metil-1,2-benzenodiamina (D108)
<formula>formula see original document page 109</formula>
Uma solução agitada de 1-[frans-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]-N-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D107, 180 mg, 0,48 mmol) em etanol (12 ml) em temperatura ambiente sobargônio foi tratada com Níquel de Raney (-20 mg) seguido por hidrato de hidrazina (0,15 ml,4,8 mmols) e mantida durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de Kieselguhr pararemover catalisador e o filtrado concentrado sob vácuo para proporcionar o composto títulocomo um óleo amarelo muito pálido (160 mg, 97% de rendimento). MH+ 346.
1H RMN δ (CDCI3, 400MHz): 0.92 (3H, s), 1.20 (3H,t), 1.38-1.57 (6H, m), 1.62-1.72 (2H, m),1.80-1.90 (2H, m), 2.07 (2H, br d), 2.22-2.32 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.96 (2H, br d), 3.00-3.30(4H, m), 3.33-3.38 (1H, m), 3.48 (2H, q), 6.42-6.50 (2H, m), 6.62 (1H, d).
Descrição 109. cis/trans 1,1-DimetiIetiI {1-[1-metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}carbamato (D109)<formula>formula see original document page 110</formula>
Um frasco de três gargalos foi equipado com uma armadilha Dean-Stark e umcondensador conectado a argônio. O frasco foi carregado com 1,1-dimetiletil 4-piperidinilcarbamato (1,1 eq., 7 mmols, 1,4 g), 4-(propilóxi)cicloexanona (D19, 1 eq., 6,4mmols, 1 g), 1,2,3-triazol (1,2 eq., 7,7 mmols, 0,53 g) e 50 ml de tolueno seco. A mistura foirefluxada a 130°C durante 6 horas sob argônio em seguida resfriada em temperaturaambiente e adicionada em uma solução de brometo de metilmagnésio (3M em Et2O) (4 eq.,25,6 mmols, 8,5 ml) a < 25°C durante 20 minutos. Precipitação a partir de um sólido foiobservada: extra de 50 ml de tetraidrofurano foram adicionados e a temperatura foirigorosamente mantida a 10°C através de um banho de gelo. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida resfriada a 0°C e foilentamente extingüida com uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio. A misturafoi subseqüentemente trazida em temperatura ambiente, diluída com EtOAc e as duas fasesforam separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x), os orgânicos foramcombinados, secados em sulfato de sódio, filtrados e o solvente foi evaporado paraproporcionar o produto cru que foi subseqüentemente purificado através de cromatografiaem sílica gel (MeOH-NH3-DCM) para proporcionar do composto título como um óleo amarelo(0,66 g, 30%). M+ + H = 355.
Descrição 110. Dicloridrato de cis/trans 1-[1-metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D110)<formula>formula see original document page 111</formula>
cis/trans 1,1-dimetiletil {1-[1-metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}carbamato(D109, 0,66g, 1,8 mmol) foi dissolvido em Et2O (10 ml) e HCI (5 ml de uma solução a 4M em1,4-dioxano) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 6 horas. O solvente foi subseqüentemente evaporado para proporcionar oproduto cru (440 mg) que foi diretamente utilizado para a próxima etapa. M+ + H = 255.
Descrição 111. eis e trans N-(5-metil-2-nitrofenil)-1-[1-metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (c/s = D111a; trans = D111b)
<formula>formula see original document page 111</formula>
Dicloridrato de cis/trans 1-[1-metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D110, 1eq., 440 mg, 1,3 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (4 ml) e base de Hunigh (3 eq.,0,68 ml) seguido por 2-fluoro-4-metil-1-nitrobenzeno (1 eq., 200 mg) foram adicionados emtemperatura ambiente e a mistura foi agitada a 100°C durante a noite. A mistura crua foi emseguida resfriada em temperatura ambiente e vertida em água / salmoura. A solução aquosafoi extraída com EtOAc (3x) e orgânicos foram alternativamente lavados com água (1x) esalmoura (1x). Os orgânicos foram combinados, secados em Na2SO4, filtrados e o solventefoi evaporado para proporcionar o produto cru que foi purificado por cromatografia ecartucho de SCX para produzir os dois isômeros de composto título separados, (c/s, 57 mg)e (trans, 49 mg). M+ + H = 390.
isômero eis (D111a): 1HRMN δ (DMSO, 500 MHz): 0.868 (6H, m), 1.392 (2H, m amplo),1.478 (8H, m), 1.739 (2H, m), 1.992 (2H, d), 2.294 (5H, m), 2.821 (2H, d), 3.300 (2H sob picode água), 3.359 (1H, s amplo), 3.646 (1H, s amplo), 6.504 (1H, d), 6.932 (1H, s), 7.954 (1H,d), 8.023 (1H, d).
isômero trans (D111b):1HRMN δ (DMSO, 500 MHz): 0.849 (6H, m), 1.107 (2H, t), 1.499 (8H,m), 1.869 (2H, d), 1.993 (2H, d), 2.886 (5H, m), 2.790 (2H, d), 3.197 (1H, m), 3.315 (2H sobpico de água), 3.652 (1 H, m amplo), 6.505 (1 H, d), 6.936 (1H, s), 7.957 (1 H, d), 8.040 (1 H, d).
Descrição 112. (2-amino-5-metilfenil){1-[c/s-1-metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}amina (D112)
<formula>formula see original document page 112</formula>
N-(5-metil-2-nitrofenil)-1-[c/s-1-metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D111a,57 mg, 0,147 mmol) foi dissolvido em EtOH (5 ml) e Ni de Raney (0,2 ml de uma suspensãoaquosa a 50%) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 60°C ehidrato de hidrazina (10 eq., 1,47 mmol, 0,046 ml) foi adicionada gota a gota a 60°C. Areação foi agitada a 60°C durante 4 horas. A mistura foi resfriada em temperatura ambientee foi filtrada através de celite. O solvente foi subseqüentemente evaporado paraproporcionar o composto título (53 mg, conversão completa). M+ + H = 360.1HRMN ó (DMSO, 400 MHz): 0.861 (6H, m), 1.413 (10H, m), 1.723 (2H, dd), 1.939 (2H, d),2.100 (3H, s), 2.151 (2H, t), 2.881 (2H, d), 3.177 (1H, s amplo), 3.306 (nH sob o pico deágua), 4.043 (1H, d), 4.253 (1H, s amplo), 6.178 (1H, d), 6.263, (1H, s), 6.413 (1H, d).
Descrição 113. (2-amino-5-metilfenil){1-[írans-1-metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}amina (D113)N-(5-metil-2-nitrofenil)-1-[írans-1-metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina(D111b, 49 mg, 0,126 mmol) foi dissolvido em EtOH (5 ml) e Ni Raney (0,2 ml de umasuspensão aquosa a 50%) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi aquecidaa 60°C e hidrato de hidrazina (10 eq., 1,26 mmol, 0,039 ml) foi adicionado gota a gota a60°C. A reação foi agitada a 60°C durante 4 horas. A mistura foi resfriada em temperaturaambiente e foi filtrada através de celite. O solvente foi subseqüentemente evaporado paraproporcionar o composto título (45 mg, conversão completa). M+ + H = 360.1HRMN δ (DMSO, 400 MHz): 0.841 (6H, m), 1.086 (2H, t), 1.335 (2H, q), 1.481 (6H, m),1.871 (2H, d), 1.942 (2H, d), 2.121 (5H, m), 2.855 (2H, d), 3.186 (2H, m amplo), 3.326 (2Hsob o pico de água), 4.074 (1H, d), 4.258 (1H, s amplo), 6.177 (1H, d), 6.268 (1H, s), 6.412(1H, d).
Descrição 114. cis-Etila 1-Etil-4-(terc-butildimetilsililóxi)-cicloexanocarboxilato
<formula>formula see original document page 113</formula>
Em uma solução de diisopropilamina (5,7 ml, 40 mmols) em THF (150 ml) a 0°C foiadicionado n-butillítio (16 ml de 2,5M em hexano, 40 mmols). Depois de mais 10 minutos a0°C, foi resfriada a -70°C e etil 4-(terc-butildimetilsililóxi)cicloexanocarboxilato (D50, 8,6 g)em tetraidrofurano (30 ml) foi adicionado. Depois de 1 hora a -70°C iodoetano (7,2 ml) foiadicionado e a solução foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 2 horasem temperatura ambiente foi dividida entre cloreto de amônio aquoso/acetato de etila e acamada orgânica secada, evaporada, e purificada através de cromatografia (50 g sílica, 0 a10% de acetato de etila, em hexano) para produzir o composto título, 6,2 g.
Descrição 115. eis-Etil 1-etil-4-hidroxicicloexanocarboxilato (D115)
<formula>formula see original document page 114</formula>
Uma mistura de cis-etil 1-etil-4-(terc-butildimetilsililóxi)-cicloexanocarboxilato (D114,6,2 g, 20 mmols) e fluoreto de tetrabutilamônio (25 ml de 1M em tetraidrofurano, 25 mmols)foi agitado durante 18 horas em temperatura ambiente, em seguida dividida entre ácidocítrico aquoso / dietil éter e a camada orgânica secada, evaporada, e purificada através decromatografia (20 g de sílica, 0 a 50% de acetato de etila em hexano) para produzir ocomposto título, 4,0 g.
Descrição 116. trans-Etil 1 -etil-4-(cloroacetóxi)cicloexanocarboxilato (D116)
<formula>formula see original document page 114</formula>
Em uma mistura de cis-e til 1-etil-4-hidroxicicloexanocarboxilato (D115, 4,0 g, 20mmols), trifenilfosfina (6,5 g, 25 mmols), ácido cloroacético (2,4 g, 25 mmols), e THF (100ml) a 0°C foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (5,0 ml, 25 mmols) gota a gota.Depois de um adicional de 76h em temperatura ambiente a solução foi evaporada epurificada por cromatografia (50 g de sílica, 10 a 50% de acetato de etila em hexano) paraproduzir o composto título, 3,0 g.
Descrição 117. frans-Etil 1-etil-4-hidroxicicloexanocarboxilato (D117)
<formula>formula see original document page 114</formula>Uma mistura de trans-etil 1-etil-4-(cloroacetóxi)-cicloexanocarboxilato (D116, 3,0 g,12 mmols) e carbonato de potássio (1,7 g, 12 mmols) em metanol (50 ml) foi agitada 1 horaem temperatura ambiente em seguida dividida, cloreto de amônio aquoso / acetato de etila ea camada orgânica secada, evaporada, e purificada por cromatografia (20 g de sílica, 0 a50% de acetato de etila em hexano) para produzir o composto título, 1,5 g.
Descrição 118. trans-Etil 1-etil-4-(terc-butildimetilsililóxi)cicloexanocarboxilato (D118)
<formula>formula see original document page 115</formula>
Uma mistura de trans-et\\ 1-etil-4-hidroxicicloexanocarboxilato (D117, 1,5 g, 7,5mmols), cloreto de terc-butildimetilsilila (1,2 g, 8,0 mmols), imidazol (1,1g, 16,0 mmols), edimetilformamida (10 ml) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente em seguidadividida, água / acetato de etila e a camada orgânica secada, evaporada, e purificadaatravés de cromatografia (20 g de sílica, 0 a 10% de acetato de etila em hexano) paraproduzir o composto título, 1,8 g.
Descrição 119. trans-Etil 1-etil-4-propoxicicloexanocarboxilato (D119)
<formula>formula see original document page 115</formula>
Em uma mistura de frans-etil 1-etil-4-(terc-butildimetilsililóxi)-cicloexanocarboxilato(D118, 1,8 g, 6,0 mmols), trietilsilano (1,3 ml, 8,0 mmols), tribrometo de bismuto (0,3 g, 0,6mmol), e acetonitrilo (25 ml) a 0°C foi adicionado propanal (0,6 ml, 8,0 mmols). A mistura foiagitada 30 minutos em temperatura ambiente em seguida dividida, bicarbonato de sódioaquoso / acetato de etila e a camada orgânica secada e evaporada, produzindo o compostotítulo como uma mistura de 1:1 com terc-butildimetilsilil trietil siloxano, 2,7 g.
Descrição 120. Ácido trans-1 -etil-4-propoxicicloexanocarboxílico (D120)<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma mistura de trans-etil 1-etil-4-propoxicicloexanocarboxilato (D119, 2,7 g, 5,5mmols), metanol (50 ml), THF (50 ml) e 12,5M de hidróxido de sódio aquoso (4,0 ml, 50mmols) foi agitado durante a noite a 50°C em seguida concentrada sob vácuo e dividida,acetato etila / água. A camada aquosa foi acidificada e extraída com dietil éter que foisecado e evaporado, produzindo o composto título, 450 mg.
Descrição 121. Isocianato de trans- 1-etil-4-propoxicicloexila (D121)
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma mistura de ácido trans-1-etil-4-propoxicicloexanocarboxílico (D120, 450 mg,2,1 mmols), difenilfosforil azida (0,4 ml, 1,8 mmol), trietilamina (0,27 ml, 0,2 mmol), e tolueno(10 ml) foi aquecido durante 30 minutos a 100°C, em seguida resfriada, lavada com água, epurificada por cromatografia (10 g de sílica, 0 a 20% de acetato de etila em hexano) paraproduzir o composto título, 240 mg.
Descrição 122. Ácido trans-1 -etil-4-propoxicicloexanocarboxílico
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma mistura de isocianato de frans-1-etil-4-propoxicicloexila (D121, 240 mg, 1,1mmol), THF (4 ml), e 5M de ácido clorídrico aquoso (1 ml, 5,0 mmols) foi agitado emtemperatura ambiente durante 2 horas em seguida purificado através de cromatografia detroca iônica utilizando resina de SCX para produzir o composto título, 90 mg.
Descrição 123. trans-Λ -[4-(Propóxi)-1-etilcicloexil]-4-piperidona (D123)
<formula>formula see original document page 117</formula>
Uma mistura de frans-1-etil-4-propoxicicloexilamina (D122, 90 mg, 0,5 mmol),iodeto de 1-etil-1-metil-4-oxopiperidínio (D44, 210 mg, 0,8 mmol), carbonato de potássio (10mg, 0,05 mmol), água (2 ml), e etanol (4 ml) foi aquecida durante 1 hora a 80°C, em seguidaresfriada, dividida, água / diclorometano, e purificada através de cromatografia (10 g desílica, 0 a 10% de metanol em diclorometano contendo 0,2 M de amônio) para produzir ocomposto título, 30 mg.
Descrição 124. frans-1-[4-(Propóxi)-1-etilcicloexil]-4-piperidinamina (D124)
<formula>formula see original document page 117</formula>
Uma mistura de trans-1-[4-(propóxi)-1-etilcicloexil]-4-piperidona (D123, 30 mg, 0,11mmol), 2M de amônia in metanol (20 ml, 40 mmols), e pasta de 10% de paládio em carbono(30 mg) foi hidrogenada a 3,51 kg/cm2 em temperatura ambiente durante a noite, emseguida, filtrada e evaporada para produzir o composto título, 30 mg.
Descrição 125. trans-N-(5-metil-2-nitrofenil)-1 -(1 -etil-4-propoxicicloexil)-4-piperidinamina (D125)<formula>formula see original document page 118</formula>
Uma solução agitada de 3-fluoro-4-nitrotolueno (30 mg, 0,20 mmol) emdimetilformamida (1 ml) em temperatura ambiente sob argônio, foi tratada comdiisopropiletilamina (0,1 ml, 0,60 mmol) e trans-1-[4-(propóxi)-1-etilcicloexil]-4-piperidinamina(D124, 30 mg, 0,11 mmol) e aquecida a 80°C durante 18 horas. A reação resfriada foidiluída com acetato de etila e lavada três vezes com água, em seguida secada, evaporada ecromatografada (5 g de sílica, 0-5% de metanol em diclorometano contendo 0,2M deamônia) para produzir o composto título (40 mg).
Descrição 126. frans-5-metil-N-[1-(1-etil-4-propoxicicloexil)-4-piperidinil]-1,2-benzenodiamina (D126)
<formula>formula see original document page 118</formula>
Uma suspensão agitada de trans-N-(5-metil-2-nitrofenil)-1-(1-etil-4-propoxicicloexil)-4-piperidinamina (D125, 40 mg, 0,10 mmol) em etanol (5ml) a 50°C, foi tratada com níquelde Raney (0,5 ml de suspensão aquosa a 10%) seguida por hidrato de hidrazina (0,1 ml, 2,0mmol). A mistura foi aquecida na mesma temperatura durante 1 hora, em seguida filtradaatravés de celite e o filtrado evaporado e re-evaporado a partir de tolueno, em seguida dietiléter para proporcionar o composto título, 40 mg.
Descrição 127. 3-({1 -[frans-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}amino)-4-nitrobenzonitrilo (D127)<formula>formula see original document page 119</formula>
A solução agitada de 3-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (133 mg, 0,80 mmol) emdimetilformamida (4 ml) em temperatura ambiente sob argônio, foi tratada comdiisopropiletilamina (0,46 ml, 2,6 mmol), seguida por dicloridrato de 1-[trans-4-(etilóxi)cicIoexil]-4-piperidinamina (D12, 225 mg, 0,75 mmol) e aquecida a 70°C durante 6horas. A solução foi concentrada sob vácuo, e o resíduo tratado com solução de Na2CO3 a10% (10 ml) e extraída com diclorometano (2x15 ml). O extrato combinado foi secado(Na2SO4), concentrada sob vácuo e o sólido residual cromatografado em sílica gel (5 g)eluindo com 10% de metanol/diclorometano para produzir um sólido laranja, que foirecristalizado a partir de MeOH (8 ml) para proporcionar o composto título como um sólidolaranja (175 mg, 63%). MH+ 373.
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 1-18-1.40 (4H, m), 1.21 (3H, t), 1.60-1.72 (2H, m), 1.90-1.98(2H, m), 2.03-2.18 (4H, m), 2.32-2.50 (3H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.42-3.58 (3H, q + m), 6.84 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.25 (1H, d).
Descrição 128. 4-Amino-3-({1-[trans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil)amino)benzonitrilo (D128)
<formula>formula see original document page 119</formula>
Uma suspensão agitada de 3-({1-[trans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}amino)-4-nitrobenzonitrilo (D127, 145 mg, 0,39 mmol) em etanol (8 ml) e água (2 ml) em temperaturaambiente sob argônio, foi tratada com pó de ferro (220 mg), em seguida ácido de HCI conc.(0,2 ml) e mantida durante 1,5 hora. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduotratado com solução de NaHCO3 (15 ml) e EtOAc (20 ml), em seguida bem agitada e filtradaatravés de Kieselguhr. A camada de EtOAc foi isolada, secada (Na2SO4) e concentrada sobvácuo para proporcionar o composto título como um verde/cinza sólido (120 mg, 90%). MH+ 343.
1H RMN δ (CDCI3, 400MHz): 1.15-1.40 (7H, m), 1.42-1.55 (2H, m), 1.80-1.98 (assumir 2H,m), 2.00-2.20 (assumir 4H, m), 2.28-2.50 (assumir 3H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.00-3.30 (3H,m), 3.51 (2H, q), 3.78 (2H, s), 6.69 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.99 (1H, dd).
Descrição 129. 3-({1-[trans-4-(Etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinil}amino)-4-nitrobenzonitrilo (D129)
<formula>formula see original document page 120</formula>
Uma solução de 3-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (111 mg, 0,67 mmol) e dicloridrato de 1-[trans-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinamina (D58, 200 mg, 0,61 mmol) emdimetilformamida (3 ml) sob argônio foi tratada com diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,38 mmol)e a mistura de reação aquecida a 110°C durante 20 minutos em um reator de microondas.
A mistura resultante foi em seguida concentrada sob vácuo, o resíduo tratado utilizandosolução de NaHCO3 aquosa (30 ml) e em seguida extraída utilizando acetato de etila (2x40ml). O extrato combinado foi secado (MgSO4) e concentrado sob vácuo para produzirmaterial cru como um resíduo laranja. O resíduo foi em seguida cromatografado em sílicaeluindo 0-10% de metanol/diclorometano para produzir o composto título (200 mg, 80%)como um óleo laranja. M+ + H = 387
Descrição 130. 4-amino-3-({1 -[trans-4-(etilóxi)-1 -metilcicloexil]-4-piperidinil}amino)benzonitrilo (D130)<formula>formula see original document page 121</formula>
Uma solução agitada de 3-({1-[trans-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinil}amino)-4-nitrobenzonitrilo (110 mg, 0,285 mmol) em etanol/Água (10 ml/2 ml) em temperaturaambiente sob argônio, foi tratada com pó de ferro (250 mg), seguida por HCI conc. (0,3 ml),e a mistura de reação mantida durante 30 minutos. A mistura homogênea foi em seguidaconcentrada sob vácuo, o resíduo resultante tratado com solução de NaHCO3 aquosa (50ml) e acetato de etila (50 ml). A mistura bifásica foi em seguida bem agitada antes dafiltração por Kieselguhr, a fase orgânica foi em seguida separada, secada (MgSO4) e osvoláteis removidos através de evaporação sob vácuo para proporcionar produto cru (90 mg,58% por RMN). M+ + H = 357.
Descrição 131. 8-(2-Propin-1 -ilóxi)-1,4-dioxaspiro[4,5]decano (D131)
<formula>formula see original document page 121</formula>
Uma solução agitada de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ol (D1, 5,0 g), brometo depropargila (4,6 g) em N-metilpirrolidinona (25 ml) em temperatura de banho de gelo sobargônio e foi tratado porção a porção com hidreto de sódio (2,6 g de dispersão em óleo a60%), em seguida a mistura foi permitida aquecerem temperatura ambiente durante a noite.
A mistura foi tratada com água, foi adicionada e a mistura extraída com uma mistura dehexano - acetato de etila - éter. O extrato orgânico quando lavado com bicarbonato desódio, em seguida secado (Na2SO4) e solvente removido e o resíduo foi cromatografado emsílica gel eluída com hexano/acetato de etila 10-30% para produzir o composto título comoóleo (3,11 g)
1HRMN δ (CDCI3, 400 MHz): 1.55 (2H, m), 1.7-1.9 (6H, m), 2.41 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.92(4H, m), 4.17 (2H, m).
Descrição 132. 4-(2-Propin-1-ilóxi)cicloexanona (D132)<formula>formula see original document page 122</formula>
Uma solução de 8-(2-propin-1-ilóxi)-1,4-dioxaspiro[4,5]decano (D131, 3,1 g) emtetraidrofurano (5 ml) foi tratada com 5M de ácido de HCI (20 ml) e agitada durante 2 horas.A mistura resultante foi diluída com água e extraída com diclorometano (2 χ). O extratocombinado foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4) e concentrado sob vácuo paraproporcionar o composto título como óleo (2,37 g).
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 2.00 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.3 (2H, m), 2.46 (1H, m) 2.6 (2H,m), 3.96(1 H, m), 4.25 (2H, s).
Descrição 133. cis/trans-1,1-DimetiIetiI {1-[4-(2-propin-1-ilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}carbamato (D133)
<formula>formula see original document page 122</formula>
Uma solução agitada de 4-(2-propin-1-ilóxi)cicloexanona (D132, 1 g) em 1,2-dicloroetano (50 ml) sob argônio, foi tratada com 1,1-dimetiletil 4-piperidinilcarbamato (1,4g), triacetoxiboroidreto de sódio (2,0 g), em seguida a mistura resultante agitada emtemperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída em seguida comdiclorometano, lavada com solução de Na2CO3, salmoura, em seguida secada (Na2SO4) econcentrada sob vácuo. O produto cru que foi purificado através de cromatografia (acetatode etila/hexano) em uma coluna Biotage KP-NHTM-sílica para produzir, como uma misturade eis e trans, isômeros (1,1 g). MH+ = 337
Descrição 134. di-Cloridrato de cis/trans-1-[4-(2-propin-1-ilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D134)
<formula>formula see original document page 122</formula>
cis/trans-1,1 -Dimetiletil{1 -[4-(2-propin-1 -ilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}carbamato (D133,1,1 g) foi agitado em uma solução de etanol saturada com cloreto de hidrogênio (25 ml)durante 2 horas. O solvente foi evaporado para produzir o composto título como um sólidobranco (1,27 g). M+ + H = 253.
Descrição 135. N-(5-metil-2-nitrofenil)-1-[trans-4-(2-propin-1-ilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D135a) e N-(5-metil-2-nitrofenil)-1-[cis-4-(2-propin-1-ilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D135b)
<formula>formula see original document page 123</formula>
Uma solução de di-cloridrato de cis/trans-1-[4-(2-propin-1-ilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D134, 0,20 g) diisopropiletilamina (1 ml) e 3-fluoro-4-nitrotolueno (0,2 g) emdimetilformamida seca (3 ml), foi aquecida a 200°C durante 20 minutos em um reator demicroondas. A mistura crua foi resfriada em temperatura ambiente em seguida, o solventefoi evaporado e o resíduo foi carregado em um cartucho de SCX. O cartucho foi eluído commetanol, seguido por 2M de amônia metanólica. A fração de amônia metanólica foievaporada para proporcionar o produto cru. O acima mencionado foi repetido diversasvezes. Os isômeros eis e trans separados do composto título foram obtidos através decromatografia repetida em uma Biotage KP-NH™-sílica utilizando um gradiente de acetatode etila/n-hexano.
Isômero de eluição rápida (isômero c/s; D135b) foi obtido como um sólido amarelo. MH+ = 372.
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 0.94 (2H, m), 1.05-1.25 (obs, m), 1.95-2.14 (4H , m), 1.55-1.70(obs, m), 2.33 (3H, t), 2.35-2.55 (4H, m), 2.88 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.22 (1H, m), 4.14 (2H,m), 3.52 (2H, m), 6.14 (1H, d), 6.61 (1H, s) 8.04 (1H, d), 8.19 (1H, d).Isômero de eluição lenta (isômero trans\ D135a) foi obtido como um sólido branco. MH+ =372.
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 1.2-1.4 (4H, m), 1.65 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.05-2.18 (4H, m),2.33 (3H, t), 2.35-2.5 (4H, m), 2.88 (2H, m), 3.42 (1H, m), 2.55 (1H, m), 4.19 (2H, m), 6.42(1H, d), 6.61 (1 H, s) 8.07 (1 H, d), 8.2 (1 H, d).
Descrição 136. 4-metil-N2-{1 -[cis-4-(2-propin-1-ilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,2-benzenodiamina (D136)
<formula>formula see original document page 123</formula>
Uma solução de N-(4-fluoro-5-metil-2-nitrofenil)-1-[c/'s-1-metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D135b, 0,18 mg) em etanol (7 ml) foi adicionada durante 10 minutos auma solução de cloreto de estanho (II) (0,45 g) em ácido clorídrico conc. (5 ml) agitada a60°C. A mistura foi em seguida aquecida a 60°C durante 0,5 hora, em seguida, vertida emuma mistura de solução de hidróxido de sódio diluída e diclorometano. A camada dediclorometano foi separada, lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio, e osolvente foi removido para produzir o composto título como um óleo (0,2 g). MH+ = 342.
Descrição 137. 4-Metil-A/2-{1 -[trans-4-(2-propin-1 -ilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,2-benzenodiamina (D137)
<formula>formula see original document page 124</formula>
Uma solução de N-(4-fluoro-5-metil-2-nitrofenil)-1-[trans-1-metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D135a, 0,269 mg) em etanol (15 ml), foi adicionadadurante 5 minutos a uma solução de cloreto de estanho (II) (0,8 g) em ácido clorídrico conc.(8 ml), agitado a 60°C. A mistura foi em seguida aquecida a 60°C durante 0,5 hora, vertidaem uma mistura de solução de hidróxido de sódio diluída e diclorometano. A camada dediclorometano foi separada, lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio, e osolvente foi removido para produzir o composto título como um vidro (0,28 g). MH+ = 342.
Descrição 138. Etil 4-{[2-Nitro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-15piperidinacarboxilato (D138)
<formula>formula see original document page 124</formula>
Etil-4-amino-1-piperidina-carboxilato (16,0 g, 92 mmols) foi adicionado a umasuspensão agitada de 3-cloro-4-nitrobenzotrifluoreto (19,0 g, 84 mmols), carbonato de sódio(8,9 g, 84 mmols) e iodeto de potássio (0,14 g, 0,84 mmol) em dimetilformamida (200 mL).
A mistura foi aquecida a 90 °C, agitada durante 15 horas e em seguida permitida resfriar. Amistura de reação foi diluída com água (200 ml) e acetato de etila (200 ml). A fase aquosafoi separada, e a fase orgânica foi extraída com água (2 χ 200 ml). A fase orgânica foisecada em MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica, eluindo com acetato de etila / hexano (1:5) para produziro composto título (12,0 g, 40% de rendimento) como um sólido laranja. (Rf: 0,4 (acetato deetila/hexano 1:5))
Descrição 139. Etil 4-{[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-piperidinacarboxilato (D139)
<formula>formula see original document page 125</formula>
Uma suspensão de etil 4-{[2-nitro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-piperidinacarboxilato (D138, 18,0 g, 50 mmol) e 5% de Pd/C (1,7 g) em metanol (400 ml)em uma autoclave (1000 ml) foi posta sob uma atmosfera de hidrogênio (~ 30 atm). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e em seguida filtrada por umaalmofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir ocomposto título (15,9 g, 96% de rendimento) como um sólido marrom que foi utilizado semoutra purificação. (Rf: 0,3 (acetato de etila/hexano 7:8))
Descrição 140. Etil 4-[2-oxo-6-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il]-1-piperidinacarboxilato (D140).
<formula>formula see original document page 125</formula>
1,1'-Carbonildiimidazol (9,9 g, 61 mmol) foi adicionado porção a porção durante 10minutos a uma solução agitada de 4-{[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1-piperidinacarboxilato de etila (D139, 12,7 g, 38 mmol) em acetonitrilo (200 ml). A mistura dereação agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, e em seguida o solvente foiremovido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com diclorometano (200 ml) e extraídocom uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico (2 χ 100 ml). A fase orgânica foi secadaem MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto título (13,5 g, 99%de rendimento) como um sólido marrom que foi utilizado sem outra purificação. (Rf: 0,2(acetato de etila))Descrição 141. 1-(4-Piperidinil)-6-(trifluorometil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (D141).
<formula>formula see original document page 126</formula>
Iodotrimetilsilano (17 ml, 120 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de etil 4-[2-oxo-6-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il]-1-piperidinacarboxilato (D140, 13,5g, 38 mmols) em clorofórmio (150 ml) sob argônio. A mistura de reação foi refluxadadurante 15 horas e em seguida permitida resfriar. Metanol (30 ml) foi adicionado, e amistura de reação foi agitada durante 30 minutos. O precipitado foi coletado através defiltração e lavado com clorofórmio (2 χ 20 ml). O sólido foi dissolvido em água (150 ml) e asolução basificada em pH 13 com hidróxido de sódio sólido. Depois de agitar durante 30minutos, 6 M de HCI foram adicionados até que o pH 8,5 fosse alcançado e o precipitadoresultante foi coletado através de filtração. O sólido foi secado sob vácuo a 40 0C durante15 horas para produzir o composto título (11,1 g, 97% de rendimento) como um sólidoincolor (Rf: Parâmetro (acetato de etila/metanol (19:1)).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.14 (1H, d), 4.55 (1H, m), 3.40(2H, d), 3.05 (2H, t), 2.50 (2H, m), 1.88 (2H, m); m.p. >200 0C (decomp.).
Descrição 142. 1,1-DimetiIetiI 4-[(5-Metil-2-nitrofenil)amino]-1-piperidinacarboxilato (D142)
<formula>formula see original document page 126</formula>
Uma solução agitada de 3-fluoro-4-nitrotolueno (10 g, 0,064 mol) emdimetilformamida (40 ml) em temperatura ambiente sob argônio, foi tratada comdiisopropiletilamina (14 ml, 0,080 mol) seguida por 1,1-dimetiletil 4-amino-1-piperidinacarboxilato (11,3 g, 0,064 mol) e em seguida aquecida a 90°C durante 18 horas. Amistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo tratado com solução de Na2CO3 a 10% (100ml) e extraída com diclorometano (2 χ 150 ml). O extrato combinado foi lavado com água(150 ml), secado (Na2SO4) e concentrado sob vácuo. O resíduo foi tratado com Et2O (200ml) e permitido repousar durante a noite. Os cristais que formaram-se foram filtrados,lavados com Et2O e secados para proporcionar o composto título como um sólido laranja(16g, 74%).
1H RMN δ (CDCI3, 400MHz): 1.45-1.65 (2H, m), 1.48 (9H, s), 2.00-2.10 (2H, m), 2.35 (3H, s),3.00-3.15 (2H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 3.92-4.12 (2H, br m), 6.46 (1H, dd), 6.63 (1H, s), 8.07(1H, d), 8.15 (1H, d).
Descrição 143. 1,1-DimetiIetiI 4-[(2-Amino-5-metilfenil)amino]-1-piperidinacarboxilato (D143)
<formula>formula see original document page 127</formula>
Uma solução agitada de 1,1-dimetiletil 4-[(5-metil-2-nitrofenil)amino]-1-piperidinacarboxilato (D142, 16 g, 0,050 mol) em etanol (350 ml), foi tratada com 10% dePd/C (1,5 g) e mantida sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão e temperaturaambiente durante 16 horas. A mistura foi filtrada por Kieselguhr para remover o catalisadore o filtrado concentrado sob vácuo para deixar o composto título como um sólido roxo pálido(13,5 g, 93%).
1H RMN δ (CDCI3, 400MHz): 1.28-1.52 (2H, m), 1.48 (9H, s), 2.04 (2H, br d), 2.26 (3H, s),2.90-3.02 (2H, m), 3.20 (3H, br s), 3.35-3.46 (1H, m), 4.02 (2H, br s), 6.46-6.50 (2H, m), 6.64(1 H, d).
Descrição 144. 1,1-DimetiIetiI 4-(6-Metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)-1-piperidinacarboxilato (D144)
<formula>formula see original document page 127</formula>
Uma solução agitada de 1,1-dimetiletil 4-[(2-amino-5-metilfenil)amino]-1-piperidinacarboxilato (13,5 g, 0,044 mol) em acetonitrilo (300 ml) em temperatura ambientesob argônio, foi tratada durante 10 minutos com uma solução de 1,1'-carbonildiimidazol(11,4 g, 15 0,070 mol) em acetonitrilo (150 ml), em seguida aquecida a 40°C durante 6 horasseguidas por 18 horas em temperatura ambiente. O sólido que formou-se foi filtrado, lavadocom acetonitrilo e secado para proporcionar 4,6 g de composto título como um sólido roxopálido. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo dissolvido em diclorometano (300ml) e lavado com água (3 χ 200 ml), em seguida secado (Na2SO4) e concentrado sob vácuopara deixar um óleo marrom. Este foi tratado com 1:1 EtOAc/60-80 gasolina (200 ml) paracausar cristalização de mais composto título (5,6 g).
1H RMN δ (CDCI3, 400MHz): 1.52 (9H, s), 1.83 (2H, br d), 2.26-2.45 (2H, m), 2.39 (3H, s),2.80-3.00 (2H, br m), 4.30 (2H, br s), 4.41-4.52 (1H, m), 6.87 (1H, d), 6.94 (1H, s), 6.98 (1H,d), 9.30 (1H, s).
Descrição 145. 6-Metil-1-(4-piperidinil)-1,3-diidro-2W-benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 128</formula>
Uma solução agitada de 1,1-DimetiIetiI 4-(6-metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)-1 -piperidinacarboxilato (D144, 10,2 g, 0,031 mol) em uma mistura de diclorometano (80ml) e MeOH (20 ml) em temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com 4M de HCI emdioxano (35 ml, 0,14 mol) e agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O sólidoque formou-se foi filtrado, lavado com Et2O e secado para proporcionar o sal de HCI docomposto título como um sólido cinza pálido (7,95g, 96%). A maior parte deste material(7,80 g) foi tratada com DCM (220 ml) e solução de Na2CO3 a 10% (200 ml), bem agitadaaté que o sólido dissolvesse, em seguida a camada de DCM foi separada, secada (Na2SO4)e concentrada sob vácuo para proporcionar o composto título como um sólido bege (6,80 g).1H RMN (base livre) δ (CDCI3, 400MHz): 1.64 (1H, br s), 1.80-1.90 (2H, m), 2.30 -2.45 (2H,m), 2.39 (3H, s), 2.75-2.86 (2H, m), 3.23-3.31 (2H, m), 4.38-4.50 (1H, m), 6.86 (1H, d), 6.98(1H, d), 7.11 (1H, s), 9.50 (1H, brs).
Descrição 146. 1-[trans-4-(Etilóxi)-1-metilcicloexil]-N-(5-fluoro-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D146)
<formula>formula see original document page 128</formula>Uma solução de 2,4-difluoro-1-nitrobenzeno (0,115 ml, 1,06 mmol) e dicloridrato de1 -[trans-4-(etilóxi)-1 -metilcicloexil]-4-piperidinamina (D58, 300 mg, 0,962 mmol) em N1N-dimetilformamida (5 ml) sob argônio, foi tratada com diisopropiletilamina (0,49 ml, 2,88mmols), e a mistura de reação aquecida a 110°C durante 40 minutos em um reator demicroondas. A mistura resultante foi, em seguida, concentrada sob vácuo, o resíduo tratadoutilizando solução de NaHCO3 dil. (30 ml), e em seguida extraída utilizando acetato de etila(2x50 ml). O extrato combinado foi secado (MgSO4) e concentrado sob vácuo para produzirmaterial cru como um resíduo laranja. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo 0-10% de metanol/diclorometano para produzir o composto título (130 mg, 27%) como umresíduo amarelo. MH+ = 380.
Descrição 147. (2-Amino-5-fluorofenil){1-[trans-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinil}amina.
<formula>formula see original document page 129</formula>
A solução agitada do 1-[trans-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]-N-(5-fluoro-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D146, 130 mg, 0,342 mmol) em EtOH (10 ml) em temperatura ambiente sobargônio com Níquel de Raney (25 mg), seguida por hidrato de hidrazina (166 μι., 3,42mmols). A mistura de reação deixada agitar durante 2 horas, quando a cor amarelo inicialfoi perdida. O catalisador foi removido através de filtração por Kieselguhr, e o filtradoconcentrado sob vácuo para deixar o composto título como um resíduo quase branco (97mg, 81%). MH+= 350.
Descrição 148. Ácido cis/trans- 1-metil-4-(metilóxi)cicloexanocarboxílico (D148)
<formula>formula see original document page 129</formula>
Uma solução agitada de diisopropilamina (16,1 ml, 115 mmols, 2,1 eq.) emtetraidrofurano (200 ml) a 0°C sob argônio foi tratada com 2,5M n-butillítio em hexano (1,05eq., 110 mmols, 44 ml), e foi em seguida agitada na mesma temperatura durante 10minutos. A mistura foi em seguida tratada com uma solução de ácido 4-(metilóxi)cicloexanocarboxílico (1 eq., 55 mmols, 8,7 g) em 50 ml de tetraidrofurano seco. Asolução amarela resultante foi aquecida a 50°C durante 2 horas, em seguida resfriada a 0°Ce tratada com iodometano (3 eq., 12 ml). A mistura foi permitida aquecer em temperaturaambiente e agitada durante 2 horas. A mistura foi dividida entre ácido cítrico (10% desolução aquosa) e Et2O, as duas fases foram separadas e o aquoso foi extraído com Et2O(2x). Os orgânicos foram combinados, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sobvácuo para deixar um sólido amarelo (9,8 g) uma mistura de isômeros cis:trans.
1H RMN δ (d6DMSO, 400MHz): 1.078-2.018 (11 H, isômeros cis/trans), 3.074 (1H, misômeros simlpes), 3.193 (3H, s isômeros simlpes), 3.213 (3H, s isômeros simlpes), 3.606(1H, s amplo, isômeros simlpes), >12.5 (1 H, s amplo, isômeros cisArans).
Descrição 149. Ácido trans-1-metiM-(metilóxi)cicloexanocarboxílico (D149)
<formula>formula see original document page 130</formula>
Ácido cis/trans- 1-metil-4-(metilóxi)cicloexanocarboxílico (D148, 41,3 mmols, 7,7 g)foi dissolvido em cloreto de tionila (15,3 eq., 631 mmols, 46 ml). A mistura foi refluxada a90°C durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o produto cru tratado com tolueno econcentrado em vácuo. O óleo marrom residual foi tratado com 5% de solução de Na2CO3(400 ml) e tetraidrofurano (40 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante30 minutos. A solução aquosa foi lavada com Et2O (2x) e a fase aquosa foi acidificada com2M de ácido de HCI e extraída com acetato de etila (2x). Os orgânicos combinados foramsecados em Na2SO4, filtrados, e o solvente foi evaporado para proporcionar o compostotítulo, 2,8 g, 40%.
1H RMN δ (d6DMSO, 400MHz): 1.085 (3H, s), 1.419 (2H, m), 1.485 (4H, m), 1.701 (2H, m),3.225 (4H, m), 3.342 (1H, s).
Descrição 150. trans-1 -lsocianato-1 -metil-4-(metilóxi)cicloexano (D150)<formula>formula see original document page 131</formula>
Em uma solução de ácido íra/?s-1-metil-4-(metilóxi)cicloexanocarboxílico (D149,15,0 mmols, 2,8 g) em tolueno seco (70 ml), Et3N (1,3 eq„ 19,6 mmols, 2,7 ml), e azida dedifenilfosforila (1,0 eq., 15,0 mmols, 3,2 ml) foram adicionados em temperatura ambiente. Amistura foi refluxada a 80°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada em temperaturaambiente e vertida em 1M de NaOH (70 ml); a solução aquosa foi extraída com EtOAc (2x).
Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e o solvente foi evaporadopara proporcionar o composto cru. O produto cru foi em seguida purificado através decromatografia (EtOAc-nhex) em coluna de sílica, para proporcionar o composto título, 1,33g, 48%.
1H RMN δ (d6DMSO, 400MHz): 1.327 (3H,s), 1.61 (8H, m), 3.197 (3H, s) 3.355 (1H, m).
Descrição 151. Monocloridrato de írans-1-metil-4-(metilóxi)cicloexanamina
<formula>formula see original document page 131</formula>
Em uma solução de transi -isocianato-1-metil-4-(metilóxi)cicloexano (D150, 7,27mmols, 1,33 g) em THF (30 ml), HCI concentrado (6 ml) foi adicionado em temperaturaambiente. A mistura foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente, e HCIconcentrado (algumas gotas) foi adicionado. A reação foi deixada durante a noite, e osolvente evaporado para proporcionar o composto título, 0,9 g, 69%.
1H RMN δ (d6DMSO, 400MHz): 1.260 (3H, s), 1.39 (2H, m), 1.632 (4H, m), 1.87 (2H, m),3.157 (1H, m), 3.217 (3H, s).
Descrição 152.1-[frans-1-Metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinona (D152)
<formula>formula see original document page 131</formula>
Monocloridrato de trans-1-metil-4-(metilóxi)cicloexanamina (D151, 7,69 mmols, 1,1g), iodeto de 1-etil-1-metil-4-oxopiperidínio (D49, 1,7 eq., 13,1 mmols), 3,5 g, K2CO3 (1,5 eq.,11,5 mmols, 1,5 g), água (40 ml) e etanol (80 ml), foram refluxados a 80°C até que omaterial de partida não fosse observado em TLC. A mistura foi dividida entre NaHCO3 ediclorometano. Um pouco de produto foi perdido devido ao derramamento mecânico. Apreparação foi repetida. O produto cru foi em seguida purificado através de cromatografia(MeOH-NH3-diclorometano) em coluna de sílica para proporcionar o composto título, 650mg, 35%.
1H RMN δ (d6DMSO, 400MHz) 0.85 (3H, s), 1.50 (8H, m)1.762 (2H, t), 2.301 (4H, t), 2.725(4H, t), 3.207 (3H, s), 3.274 (1H, m).
Descrição 153.1 -[trans-1 -Metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D153)
<formula>formula see original document page 132</formula>
Em uma solução de 1-[frans-1-metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinona (D152, 2,67mmols, 650 mg) em 2M DE NH3 em metanol (15,0 eq., 40,0 mmols, 20 ml), pasta de Pd/C a10% (65 mg) foi adicionada. A mistura hidrogenada a 3,51 kg/cm2 durante 24 horas emtemperatura ambiente. A mistura filtrada por kíeselguhr e lavada com etanol (100 ml). Osolvente foi evaporado para proporcionar o produto cru. A reação foi repetida no produto crue deixada durante 24 horas. A mistura foi filtrada através de celite e lavada com etanol, e osolvente foi evaporado para proporcionar o composto título, 390 mg, 68%, M+ + H = 227.
Descrição 154. N-(5-Fluoro-2-nitrofenil)-1 -[trans-1 -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D154)
<formula>formula see original document page 132</formula>
Diisopropiletilamina (0,55 mL, 3,23 mmols) e 2,4-difluoro-1-nitrobenzeno (123 μΙ_,1,12 mmol) foram adicionados a uma solução de dicloridrato de 1-[frans-4-(metilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinamina (D153, 306 mg, 1,02 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml)sob argônio. A reação foi aquecida a 100°C em um reator de microondas durante 30minutos e em seguida durante um adicional de 30 minutos. A mistura foi vertida emNaHCO3 sat. (50 mL) e extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavadosseqüencialmente com salmoura, H2O e salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados atravésde evaporação giratória. O resíduo cru foi purificado por SCX (5 g) e em seguidacromatografada (sílica, CH2CI2-0,5% de NH3/9,5% de MeOH /90% de CH2CI2) para produzirum óleo amarelo. O óleo amarelo foi em seguida cromatografado (sílica dopada por amina,hexano-EtOAc) para produzir o composto título (204 mg, 55%) como um óleo amarelo. MH+366
Descrição 155. (2-Amino-5-fluorofenil){1-[frans-4-(metilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinil}amina (D155)
<formula>formula see original document page 133</formula>
Níquel de Raney (0,25 mL, sol. A 10% em H2O) foi adicionado a uma soluçãovigorosamente agitada de N-(5-fluoro-2-nitrofenil)-1-[trans-1-metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D154, 245 mg, 0,67 mmol) em EtOH (10mL) sob argônio. Hidrato dehidrazina (220 μL, 7,06 mmols) foi adicionada gota a gota seguida por uma segunda porçãode Raney Nickel (0,25 mL, sol. a 10% em H2O). A reação foi agitada durante 1 hora, e emseguida filtrada por Kieselguhr utilizando EtOH. O solvente foi removido através deevaporação giratória para produzir o composto título (205 mg, 91%) como um óleo marromque solidificou-se em repouso até um sólido marrom. MH+ 336.
Descrição D156. N-(5-Cloro-2-nitrofenil)-1-[fra/is-1-metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D156)<formula>formula see original document page 134</formula>
Diisopropiletilamina (0,53 mL, 3,12 mmols) e 6-cloro-2-fluoro-1-nitrobenzeno (197mg, 1,12 mmol) foram adicionados a uma solução de dicloridrato de 1-[frans-4-(metilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinamina (D153, 318 mg, 1,06 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml)em temperatura ambiente sob argônio. A reação foi aquecida a 1100C em um reator demicroondas durante 30 minutos, e em seguida durante um adicional de 30 minutos, depoisda adição de uma segunda porção de 6-cloro-2-fluoro-1-nitrobenzeno (81 mg, 0,46 mmol).
A reação foi vertida em NaHCO3 sat. (50 mL) e extraída com EtOAc (3x). Os orgânicoscombinados foram lavados seqüencialmente com salmoura, H2O e salmoura, secados(Na2SO4) e concentrados através de evaporação giratória. O resíduo cru foi purificado porSCX (5 g) e em seguida cromatografado (sílica, CH2CI2-0,5% de NH3 /9,5% de MeOH /90%de CH2CI2) para produzir o composto título (323 mg, 85%) como um óleo amarelo. M(CI-35)+382, M(CI-37)H+ 384.
Descrição D157. (2-Amino-5-clorofenil){1 -[trans-1 -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}amina (D157)
<formula>formula see original document page 134</formula>
N-(5-cloro-2-nitrofenil)-1 -[transi -metil-4-(metilóxi)cicloexíl]-4-piperidinamina (D156,323 mg, 0,85 mmol) foi agitado vigorosamente em EtOH (10 mL) em temperatura ambientesob argônio. Níquel de Raney (0,25 mL, sol. a 10% em H2O) foi adicionado, seguido pelohidrato de hidrazina (260 μί, 8,35 mmols). Uma segunda porção de Níquel de Raney (0,25mL, sol. a 10% em H2O) foi adicionada, e a reação foi agitada vigorosamente durante 30minutos. A mistura foi filtrada através de Kieselguhr utilizando EtOH, e concentrada atravésde evaporação giratória para produzir o composto título (305 mg) como um sólido dedourado-marrom.
M(CI-35)+ 352, M(CI-37)H+ 354
Descrição 158. 2-Fluoro-4-etóxi-1-nitrobenzeno (D158)
<formula>formula see original document page 135</formula>
Uma solução de 3-fluoro-4-nitrofenol (3 g), iodoetano (3 ml) e carbonato de potássio(5,5 g) em butan-2-ona (100 ml) foi aquecida a 85°C durante 2,5 horas. A mistura foiresfriada, filtrada, e o filtrado foi evaporado. Trituração com hexano produziu o compostotítulo como um sólido quase branco (3 g).
Descrição 159. N-[5-(Etilóxi)-2-nitrofenil]-1 -[frans-1 -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D159)
<formula>formula see original document page 135</formula>
Um vaso de microondas foi carregado com 2-fluoro-4-etóxi-1-nitrobenzeno (D158,0,3 g), dicloridrato de 1-[frans-1-metil-4-(metóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (sal de diHCI deD153, 0,3 g), dimetilformamida (4 ml) e diisopropiletilamina (1,0 ml), e aquecido a 200°Cdurante 20 minutos em um reator de microondas. A reação resfriada foi evaporada,dissolvida em metanol e carregada em um cartucho de SCX, que foi eluído com metanol, emseguida 2M de amônia metanólica. A fração de amônia metanólica foi evaporada, e oresíduo foi cromatografado em sílica gel eluída com 0-5% de diclorometano - amôniametanólica para produzir o composto título como um vidro amarelo (0,358 g). MH+ = 392.
Descrição 160. 4-(Etilóxi)-N2-{1 -[frans-1 -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinii}-1,2-benzenodiamina (D160)
<formula>formula see original document page 135</formula>Uma solução de N-[5-(etilóxi)-2-nitrofenil]-1-[írans-1-metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D159, 0,35 g) em etanol (50 ml), Raney-níquel 2 ml) e hidrato dehidrazina (2 ml) foi agitada a 40°C durante 30 minutos, em seguida resfriada, filtrada e ofiltrado foi evaporado e azeotropado com etanol para produzir o composto título como umvidro (0,26 g). MH+ = 362.
Descrição 161. N-[5-(Etilóxi)-2-nitrofenil]-1-[trans-1-metil-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D161)
<formula>formula see original document page 136</formula>
Um vaso de microondas foi carregado com 2-fluoro-4-etóxi-1-nitrobenzeno (D158,0,3 g), dicloridrato de 1-[írans-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinamina (D58, 0,312 g),dimetilformamida (4 ml) e diisopropiletilamina (1,0 ml) e aquecida a 200°C durante 20minutos em um reator de microondas. A reação resfriada foi evaporada, dissolvida emmetanol e carregada em um cartucho de SCX que foi em seguida eluído com metanol 2M deamônia metanólica. A fração de amônia metanólica foi evaporada e o resíduo foicromatografado em sílica gel eluída com 0-5% de diclorometano - amônia metanólica paraproduzir o composto título como um vidro amarelo (0,123 g). MH+ = 406.
Descrição 162. 4-(Etilóxi)-N2-{1 -[transi -metil-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil>-1,2-benzenodiamina (D162)
<formula>formula see original document page 136</formula>
Uma solução de N-[5-(etilóxi)-2-nitrofenil]-1-[í/-ans-1-metil-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinamina (D161, 0,123 g) em etanol (30 ml), níquel de Raney (~1 ml) e hidrato dehidrazina (1 ml) foi agitada a 40°C durante 30 minutos, em seguida resfriada, filtrada, e ofiltrado foi evaporado e azeotropado com etanol para produzir o composto título como umvidro (0,092 g). MH+ = 376.
Descrição 163. N-(5-Cloro-2-nitrofenil)-1 -[trans-4-(etilóxi)-1 -metilcicloexil]-4-piperidinamina (D163)
<formula>formula see original document page 136</formula><formula>formula see original document page 137</formula>
Diisopropiletilamina (0,52 mL, 3,06 mmols) e 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenzeno (364mg, 2,07 mmols) foram adicionados a uma solução de dicloridrato de 1-[írans-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinamina (D58, 318 mg, 1,02 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml)em temperatura ambiente sob argônio. A reação foi aquecida a 110°C em um reator demicroondas durante 30 minutos, e em seguida a mistura foi vertida em NaHCO3 sat. (50 mL)e extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados seqüencialmente comsalmoura, H2O e salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados através de evaporaçãogiratória. O resíduo cru foi purificado por SCX (5 g) e em seguida cromatografado (sílica,CH2CI2-0,5% de NH3 /9,5% de MeOH /90% de CH2CI2) para produzir o composto título (153mg, 38%) como um óleo amarelo. M(CI-35)+ 396, M(CI-37)H+ 398.
Descrição 164. (2-Amino-5-clorofenil){1 -[frans-4-(etilóxi)-1 -meti Icicloexi l]-4-piperidinil}amina (D164)
<formula>formula see original document page 137</formula>
N-(5-Cloro-2-nitrofenil)-1-[írans-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinamina (D163,153 mg, 0,40 mmol) foi agitado vigorosamente em EtOH (10 mL) sob argônio. Níquel deRaney (0,25 mL, sol. a 10% em H2O) foi adicionado, seguido pelo hidrato de hidrazina (130μί, 4,17 mmols). Uma segunda porção de Níquel de Raney (0,25 mL, sol. a 10% em H2O)foi adicionada, e a reação foi agitada vigorosamente durante 30 minutos. A mistura foifiltrada através de Kieselguhr utilizando EtOH e concentrada através de evaporação giratóriapara produzir o composto título (139 mg, 95%) como um óleo amarelo. M(CI-35)+ 366, M(CI-37)H+ 368.
Exemplo 1. Cloridrato de 6-metil-1-[1-(c/s-4-metoxicicloexil)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E1)
<formula>formula see original document page 138</formula>
Uma solução de c/s 5-metil-N-[1-(4-metoxicicloexil)-4-piperidinil]-1,2-benzenodiamina (D7, 320 mg; 0,9 mmol) em diclorometano (20 ml) a 0°C, foi tratada comtrifosgênio (110 mg, 0,4 eq), em seguida diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,5 eq), e em seguidamantida a 0°C durante 1 hora. A mistura foi lavada com água em pH 9. Secagem,evaporação e cromatografia (20 g de sílica, 0-10% de metanol em diclorometano)produziram 220 mg (71%) do composto de base livre de dietil éter. Isto foi em seguidaconvertido para 230 mg do sal de cloridrato a partir de dietil éter, 230 mg.
1H RMN (sal de HCI) δ (d6DMSO): 1.4 (2H, m), 1.7 (2H, m), 1.8-2.1 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.9(2H, m), 3.2 (3H, s), 3.2-3.6 (6H, m), 4.55 (1H, m), 6.8 (2H, ABq), 7.5 (1H, s), 10.55 (1H, brs), 10.8 (1H, s), MH+ 344.
Exemplo 2. Cloridrato de 6-metil-1-[1-(frans-4-metoxicicloexil)-4-piperidinil]-1,3-diidro-benzimidazol-2-ona (E2)
<formula>formula see original document page 138</formula>
Uma solução de trans 5-metil-N-[1-(4-metoxicicloexil)-4-piperidinil]-1,2-benzenodiamina (D8, 100 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (6 ml) a 0°C, foi tratada comtrifosgênio (40 mg, 0,4 eq), em seguida diisopropiletilamina (0,08 ml, 1,5 eq), e em seguidamantida a 0°C durante 1 hora. A mistura foi lavada com água em pH 9. Secagem,evaporação e cromatografia (10 g de sílica, 0-10% de metanol em diclorometano)produziram o composto título isolado como o sal de cloridrato de dietil éter, 65 mg.
1H RMN (Sal de HCI) δ (d6DMSO): 1.2 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.9 (2H, m), 2.15 (4H, m), 2.35(3H, s), 2.9 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.1-3.6 (6H, m), 4.55 (1H, m), 6.8 (2H, ABq), 7.5 (1H, s),10.55 (1H, br s), 10.8 (1H, s), MH+ 344.
Exemplo 3. Cloridrato de 1-{1-[trans-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E3)
<formula>formula see original document page 139</formula>
Em uma solução de (2-amino-5-metílfenil){1-[íra/is-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}amina (D14, 110 mg, 0,33 mmol) em diclorometano (10 ml), diisopropiletilamina(0,085 ml, 1,5 eq., 0,50 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente. A mistura foiresfriada a 0°C e bis(triclorometil)carbonato (40 mg, 0,4 eq., 0,13 mmol) foi adicionado.
Depois de 30 minutos, a mistura foi vertida em água; a solução aquosa foi extraída comdiclorometano (2x) e os orgânicos foram alternativamente lavados com salmoura e água(2x). Os orgânicos foram combinados, secados em Na2SO4, filtrados, e o solvente foievaporado. O produto foi tratado com HCI (3 ml de uma solução de 1M em dietil éter) paraproduzir o produto título (44 mg, 37%). M+-H = 356.
1H RMN (Sal de HCI) δ (d6DMSO, 400MHz) 1.093 (3H, t), 1.221 (2H, m), 1.542 (2H, m)1.887 (2H, m) 2.108 (3H, d) 2.333 (3H, s) 2.782 (2H, m), 3.202 (4H, m) 3.473 (4H, m) 4.542(1H, m) 6.805 (1H, d) 6.871 (1H, d) 7.345 (1H, s), 10.00 (1H, br), 10.80 (1H, s).
Exemplo 4. Cloridrato de 1-{1-[cis-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E4)<formula>formula see original document page 140</formula>
Em uma solução de (2-amino-5-metilfenil){1-[cis-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}amina (D17, 147 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (10 ml), diisopropiletilamina(0,09 ml, 1,5 eq., 0,7 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente. A mistura foi resfriadaa O0C1 e bis(triclorometil)carbonato (0,053 g, 0,4 eq., 0,2 mmol) foi adicionado sob argônio.
Depois de 30 minutos, o emaciador foi adicionado; a solução aquosa foi extraída comdiclorometano (2x) e os orgânicos foram alternativamente lavados com salmoura e água(2x). Os orgânicos foram combinados, secados em Na2SO4, filtrados, e o solvente foievaporado. O produto foi tratado com HCI (3 ml de uma solução de 1M em dietil éter). Oproduto também foi purificado através de cromatografia (EtOAc 60%: hexano), SCX seguidapor coluana de cromatografia Waters Xbridge, eluindo com acetonitrilo/água/0/1 % de ácidofórmico, para produzir o produto título (33 mg, 21%). M+-H = 358.
1H RMN (Sal de HCI) δ (d6DMSO 400MHz): 1.129 (3H, t), 1.441 (2H, t), 1.689 (2H, q), 1.887(4H, t), 1.982 (2H, d), 2.331 (3H, s), 2.828 (2H, m), 3.247 (3H, m), 3.427 (2H, q), 3.492(3H, m), 4.555 (1H, m), 6.801 (1H, d), 6.870 (1H, d), 7.462 (1H, s), 10.3 (1H, br s), 10.8 (1H, s).
Exemplo 5. 6-Metil-1 -{1 -[c/s-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2W-benzimidazol-2-ona (E5)<formula>formula see original document page 141</formula>
Uma solução agitada de (2-amino-5-metilfenil){1-[c/'s-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}amina (D23, 400 mg, 1,15 mmol) e diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,4 mmol, 1,5 eq)em diclorometano (35 ml) a 0°C sob argônio, foi tratada com trifosgênio sólido (138 mg, 0,46mmol, 0,4eq) e mantida em temperatura ambiente durante 3 dias (64% de conversão). Amistura foi tratada com água (20 ml) e extraída com diclorometano (2 χ 20 ml). O extratocombinado foi secado em MgSO4 e concentrado sob vácuo para deixar um sólido bege, quefoi cromatografado em coluna de sílica (40 g de sílica para 200 mg de cru: 5% a 15% de0,4M de NH3 em metanol/diclorometano 12CV) para produzir 150 mg (35% de rendimento)de composto título.
1H RMN (base livre) δ (CDCI3 400MHz): 0.9 (3H, t), 1.4 (2H, m), 1.6 (6H, m), 1.7 (2H, m),1.85 (2H, m), 2.0 (2H, m), 2.4 (6H, m), 3.1 (2H, m), 3.35 (2H, t), 3.5 (1H, s), 4.3-4.4 (1H, m),6.85 (1H, d), 6.9 (1H, d), 7.15 (1H, s), 8.3 (1H, s).MH+ 372 e 373.
Exemplo 6. Cloridrato de 6-metil-1-{1-[frans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E6)
<formula>formula see original document page 141</formula>
Uma solução agitada de (2-amino-5-metilfenil){1-[íra/?s-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}amina (D24, 310 mg, 0,89 mmol) e diisopropiletilamina (0,23 ml, 0,36 mmol, 1,5eq) em diclorometano (20 ml) a 0°C sob argônio, foi tratada com trifosgênio sólido (107 mg,0,4 eq) e mantida a 0°C durante 30 minutos. A mistura foi tratada com água e extraída comdiclorometano. O extrato combinado foi secado em MgSO4 e concentrado sob vácuo paradeixar 330 mg de composto título como um sólido marrom. Este material foi dissolvido emdiclorometano, tratado com 1M de HCI/dietil éter (5 ml) e concentrado sob vácuo paraproduzir o sal de cloridrato como um sólido branco (360 g, 99% de rendimento).
1H RMN (Sal de HCI) δ (CD3OD 400MHz): 0.95 (3H, t), 1.3-1.4 (2H, m), 1.5-1.7 (4H, m), 2.05-2.3 (6H, m), 2.4 (3H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.45 (2H, t), 3.6-3.7 (2H, m),4.5-4.6 (1H, m), 6.9 (2H, m), 7.15 (1H, m).
MH+372 e 373.
Exemplo 7. Cloridrato de 6-metil-1-{1-[frans-4-[(1-metiletil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)-1,3-diidro-2W-benzimidazol-2-ona (E7)
<formula>formula see original document page 142</formula>
Uma solução agitada de (2-amino-5-metilfenil)(1-{íra/?s-4-[(1-metiletil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)amina (D31, 187 mg, 0,54 mmol) e diisopropiletilamina (0,144 ml, 0,81 mmol) emdiclorometano (15 ml) a 0°C sob argônio, foi tratada com trifosgênio sólido (64 mg, 0,22mmol) e mantida a 0°C durante 45 minutos. A mistura foi tratada com água (10 ml), seguidapor solução de NaHCO3 dil. (15 ml) e extraída com diclorometano (2 χ 20 ml). O extratocombinado foi secado (Na2SO4) e concentrado sob vácuo. Trituração do resíduo com 1:1 deacetato de etila/dietil éter (8 ml) produziu um sólido branco que foi filtrado depois de 15minutos, lavado com 1:1 de acetato de etila/dietil éter frio e secado a 50°C sob vácuo paraproporcionar um sólido branco. Este material foi dissolvido em diclorometano (2 ml) emetanol (0,3 ml), tratado com 1M de HCI/dietil éter (0,60 ml) e concentrado sob vácuo. Oresíduo foi triturado com dietil éter (5 ml) para produzir um sólido branco, que foi filtrado,lavado com dietil éter e secado para proporcionar o composto título como um sólido branco.
1H RMN (Sal de HCI) δ (d6DMSO, 400 MHz): 1.07 (6H, d), 1.12-1.28 (2H, m), 1.48-1.63 (2H,m), 1.78-1.90 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.82-3.00 (2H, m),3.12-3.35 (4H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 6.79 (1H, d),6.86(1 H1 d), 7.61 (1H,s), 10.78(1 H1 s), 10.85(1 H1 brs).
Exemplo 8. Cloridrato de 6-metil-1-{1-[c/s-1-metil-4-(metilóxi]cicloexil}-4-piperidinil)-1,3-diidro-2W-benzimidazol-2-ona (E8)
<formula>formula see original document page 143</formula>
(2-Amino-5-metilfenil){1 -[cis-1 -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}amina (D36, 91mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e resfriado a 0°C;bis(triclorometil)carbonato (0,4 eq., 0,11 mmol, 31 mg) foi em seguida adicionado, seguidopela diisopropiletilamina de base de Hunig (1,5 eq., 68 μΙ) a 0°C; a mistura foi agitada namesma temperatura durante 1 hora, e em seguida foi extingüida com NaHCO3 (soluçãosaturada aquosa). As duas fases foram separadas, e a fase orgânica foi secada emNa2SO4, filtrada e o solvente foi evaporado para proporcionar o produto cru, que foipurificado através de cromatografia (MeOH-NH3-DCM), que produziu o composto título, 76mg, 80%, 99,7% = pureza isomérica. O composto título foi subseqüentemente convertido nosal de cloridrato utilizando solução de HCI (1M em dietil éter, 2 eq.).1H RMN δ (d6DMSO, 400 MHz) 0.851 (3H, s), 1.139 (2H, t), 1.585 (4H, m), 1.669 (2H, d),1.884 (2H, d), 2.141 (2H, t), 2.262 (2H, t), 2.316 (3H, s), 3.011 (2H, d), 3.241 (3H, s), 4.020(1H, m br), 6.768 (1H, d), 6.836 (1H, d), 6.994 (1H, s) 10.7 (1H, s br).
Exemplo 9. Cloridrato de 6-metil-1-{1-[trans-1-metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E9)
<formula>formula see original document page 143</formula>(2-Amino-5-metilfenil){1 -[trans-1 -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}amina (D37,30 mg, 0,091 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e resfriado a 0°C.Bis(triclorometil)carbonato (0,4 eq., 0,036 mmol, 11 mg) foi em seguida adicionado, seguidopor diisopropiletilamina de base de Hunig (1,5 eq., 23 pl) a 0°C. A mistura foi agitada namesma temperatura durante 1 hora, e em seguida foi extingüida com NaHCO3 (soluçãosaturada aquosa). As duas fases foram separadas, e a fase orgânica foi secada emNa2SO4, filtrada, e o solvente foi evaporado para proporcionar o produto cru que foipurificado através de cromatografia (MeOH-NH3-DCM), que produziu o composto título, 9mg, 28%, 97,8% = pureza isomérica. O composto título foi subseqüentemente convertido nosal de cloridrato utilizando solução de HCI (1M em dietil éter, 2 eq.).
1H RMN δ (d6DMSO, 400 MHz) 0.851 (3H, s), 1.503 (6H, m), 1.663 (2H, d br), 1.794 (2H, mbr), 2.157 (2H, t), 2.272 (2H, t), 2.320 (3H, s), 3.045 (2H, d), 3.161 (3H, s), 4.027 (1H, m br),6.768 (1H, d), 6.836 (1H, d), 7.000 (1H, s), 10.7 (1H, s br).
Exemplo 10. Cloridrato de 6-metil-1-{1-[c/s-4-[(1-metiletil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E10)
<formula>formula see original document page 144</formula>
Uma solução agitada de (2-amino-5-metilfenil)(1-{c/'s-4-[(1-metiletil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)amina (D39, 170 mg, 0,49 mmol) em diclorometano (15 ml) a 0°C sob argônio, foitratada com diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,74 mmol) seguida por trifosgênio sólido (57 mg,0,196 mmol) e mantida a 0°C durante 1 hora. A mistura foi tratada com água (10 ml)seguida por solução de NaHCO3 dil. (15 ml) e extraída com diclorometano (2 χ 25 ml). Oextrato combinado foi secado (Na2SO4) e concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvidoem diclorometano (4 ml), tratado com 1M de HCI/dietil éter (0,7 ml) e concentrado sobvácuo. O resíduo foi triturado com dietil éter (10 ml) para produzir um sólido branco, que foifiltrado, lavado com dietil éter e secado a 50°C sob vácuo para proporcionar o sal decloridrato, um sólido branco (170 mg, 85%).
1H RMN (Sal de HCI) δ (d6DMSO, 400 MHz): 1.10 (6H, d), 1.39-1.52 (2H, m), 1.62-1.80 (2H,m), 1.80-2.00 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.82-3.00 (2H, m), 3.18-3.32 (3H, m), 3.40-3.55 (2H, m),3.55-3.70 (2Η, m), 4.50-4.65 (1Η, m), 6.80 (1Η, d), 6.87 (1H, d), 7.60 (1H, s), 10.73 (1H, brs), 10.80 (1H, s).
Exemplos 11 e 12. cis e trans Cloridrato de 1-(1-[4-(etóxi)cicloexil]-4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (cis = E11; trans = E12)
<formula>formula see original document page 145</formula>
Um vaso de microondas foi carregado com 4-(2-oxo-1-benzimidazolinil)piperidina(0,217g, 1 mmol), 4-etoxicicloexanona (D10, 0,22 g, 1,55 mmol), ácido acético (0,2 ml),diclorometano (15 ml) e cianoboroidreto de (polistirimetil)trimetilamônio (4,3 meq/g) (750 mg)e aquecido a 110°C durante 20 minutos em um reator de microondas. Além disso, 4-etoxicicloexanona (146 mg, 1,0 mmol) e cianoboroidreto de (polistirimetil)trimetilamônio (300mg) foram adicionados, e mistura aquecida a 110°C durante um adicional de 20 minutos emum reator de microondas. A mistura resfriada foi filtrada sob vácuo e o filtrado carregado emum cartucho de SCX de 5 g, que foi eluído com metanol seguido por amônia metanólica. Osolvente foi removido a partir da fração de amônia metanólica para produzir 260 mg de umóleo claro, que foi purificada utilizando umas coluna de cromatografia Waters Xbridge e umgradiente de bicarbonato de amônio aquoso (10 mmolares; ajustado em pH 10 com amônia)e acetonitrilo como a fase móvel para produzir os isômeros eis e trans. Uma vez obtido,cada isômero foi redissolvido em diclorometano (2 ml), e 1 molar de HCI em dietil éter (0,5ml) adicionado, em seguida o solvente foi removido para proporcionar os compostos título.
Isômero de eluição rápida (isômero trans; E12) foi obtido como um sólido quasebranco (0,024 g). MH+ = 344.
1HRMN b_ d6DMSO, 250MHz): 1.1-1.4 (assumir 8H, m), 1.65 (assumir 2H, m), 1.8 (assumir2H, m), 2.0 (assumir 2H, m), 2.2-2.4 (assumir 6H, m), 2.9 (assumir 2H, d), 3.1-3.2 (assumir1H, m), 3.4-3.5 (assumir 2H, q), 4.0-4.2 (assumir 1H, m), 7.0 (assumir 3H, m), 7.2 (assumir1H, m).
Isômero de eluição lenta (isômero c/s; E11) foi obtido como um sólido branco (0,026 g).MH+ = 344. 1HRMN b CDCI3, 250MHz): 1.29 (assumir 3H, t), 1.25-1.5 (assumir 3H, m), 1.6-2.05 (m), 2.3-2.5 (assumir 5H, m), 3.0-3.1 (assumir 2H, m), 3.4-3.6 (assumir 4H, m), 4.25-4.45 (assumir 1 Η, m), 7.0-7.1 (assumir 3H, m), 7.3 (assumir 1H, m), 8.05 (assumir 1H, s).
Exemplo 13. Cloridrato de 1-{1-[frans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-fluoro-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E13)
<formula>formula see original document page 146</formula>
Uma solução agitada de A/2-{1-[íra/7S-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-4-fluoro-1,2-benzenodiamina (D72, < 0,33 mmol) em diclorometano (10 ml) a O0C sob argônio, foi tratadacom diisopropiletilamina (0,087 ml, 0,49 mmol) seguida pela adição de trifosgênio sólido (38mg, 0,13 mmol) e mantida durante 30 minutos. A mistura foi tratada com solução deNaHCO3 dil. (10 ml) e extraída com diclorometano (2x20 ml). O extrato combinado foisecado (Na2SO4) e concentrado sob vácuo para deixar um sólido bege que foi recristalizadoa partir de Et0Ac/Et20 para proporcionar a base livre do composto título como um sólidobranco (90 mg, >76%). Este foi dissolvido em diclorometano (2 ml), tratado com 1M deHCI/Et20 (0,30 ml) e concentrado sob um argônio de argônio para proporcionar o compostotítulo como um sólido branco MH+ = 362.
1H RMN (base livre) b (CDCI3, 400MHz): 1.15-1.42 (assumir 7H, t + m), 1.82 (2H, br m),1.92 (2H, br m), 2.12 (2H, br m), 2.30-2.50 (5H, m), 3.10-3.13 (2H, m), 3.13-3.35 (1H, m),3.52 (2H, q), 4.25-4.40 (1H, m), 6.73-6.80 (1H, m), 6.96-7.02 (1H, m), 7.05 (1H, br d), 9.83(1H,s).
Exemplo 14. Cloridrato de 6-bromo-1-{1-[írans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E14)<formula>formula see original document page 147</formula>
Uma solução agitada de 4-bromo-A/2-{1-[írans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,2-benzenodiamina (D74, 600 mg, 1,5 mmol) e diisopropiletilamina (0,4 ml, 2,25 mmols) emdiclorometano (50 ml) a 0°C, foi tratada com trifosgênio (178 mg, 0,6 mmol) e agitadadurante 30 minutos. A mistura foi lavada com água e solução de NaHCO3 saturada, emseguida extraída com diclorometano. O extrato foi secado (Na2SO4) e concentrado sobvácuo para deixar um sólido branco que foi lavado com 10% de Et20/éter de petróleo paraproporcionar a base livre do composto título como um sólido branco (426 mg, 67%). Umaporção deste (226 mg) foi dissolvida em diclorometano (10 ml), tratada com 1M de HCI/Et20(5 ml), agitada durante 30 minutos, em seguida concentrada sob vácuo para proporcionar ocomposto título como um sólido branco (220 mg). MH+ = 423, 424.
1H RMN δ (d6DMSO, 400MHz): 1.09 (3H, t), 1.12-1.30 (2H, m), 1.48-1.62 (2H, m), 1.90 (2H,br d), 2.05-2.18 (4H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.15-3.30 (4H, m), 3.41-3.55 (4H, m), 4.53-4.65(1H, m), 6.95 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 10.35 (1H, br m), 11.11 (1H, s).
Exemplo 15. Monocloridrato de 1-{1-[c/s-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-(trifluorometil)-l ,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (El5)
<formula>formula see original document page 147</formula>
Em uma solução de 1-(4-piperidinil)-6-(trifluorometil)-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona (D141, 0,63 mmol, 180 mg) em dicloroetano (5 ml), 4-(etilóxi)cicloexanona (D10, 4 eq.,2,52 mmols, 358 mg), Et3N (algumas gotas) e peneiras moleculares de 5A, foramadicionadas. A reação foi deixada agitar durante a noite. NaBH(OAc)3 (1,5 eq., 0,9464mmol, 0,2 g) foi adicionado, e a reação deixada agitar durante quatro noites. A mistura foibasificada com 2M de NaOH (1 ml). A reação foi extingüida com NaHCO3, e a soluçãoaquosa foi extraída com diclorometano. Os orgânicos foram combinados e lavados comágua (2x50 ml), secados em Na2SO4, filtrados, e o solvente foi evaporado para proporcionaro produto cru. O produto cru foi purificado através de cromatografia (10% de MeOH /diclorometano) em coluna de sílica, seguido por outra cromatografia de coluna (11% - 13%de EtOAc em nhex) em coluna de sílica Biotage KP-NH™ para produzir a base livre docomposto título, 23 mg, 9%. M+ + H = 412. Este foi subseqüentemente convertido nocomposto título utilizando solução de HCI (1 M em Et2O) para proporcionar 23 mg.1H RMN δ (d6DMSO, 400MHz) 1.111 (3H, t), 1.397 (2H, m), 1.694 (2H, q), 1.937 (6H, m),2.782 (2H q), 3.240 (3H, m), 3.404 (2H, q), 3.536 (3H, m), 4.626 (1H m), 7.172 (1H, d), 7.373(1H, d), 7.707 (1H,s), 10.05 (1H, s br), 11.45 (1H,s).
Exemplo 16 Cloridrato de 6-etil-1-{1-[frans-4-(etilóxi)cicloexll]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E16)
<formula>formula see original document page 148</formula>
Uma solução agitada de 4-etil-A/2-{1 -[íra/7S-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,2-benzenodiamina (D76, 348 mg, 1 mmol) e diisopropiletilamina (0,17 ml, 1,5 mmol) emdiclorometano (25 ml) a 0°C, foi tratada com trifosgênio (118 mg, 0,4 mmol) e agitada a O0Cdurante 30 minutos. A mistura foi lavada com água e solução de NaHCO3 saturada, emseguida extraída com diclorometano. O extrato foi secado (Na2SO4) e concentrado sobvácuo para deixar um sólido amarelo pálido. Este foi dissolvido em diclorometano (5 ml),tratado com HCI/Et20 (3 ml) e concentrado sob vácuo para proporcionar o composto títulocomo um sólido branco (260 mg, 65%). MH+ = 372.
1H RMN δ (d6DMSO, 400MHz): 1.05-1.33 (2H, m), 1.10 (3H, t), 1.21 (3H, t), 1.47-1.63 (2H,m), 1.85 (2Η, br d), 2.05-2.25 (4H, m), 2.50-2.68 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.13-3.30 (4H,m), 3.35-3.55 (4H, m), 4.50-4.62 (1H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 7.54 (1H, s), 10.7 (1H, br m),10.80 (1H,s).
Exemplo 17 Cloridrato de 6-ciclopropil-1-{1-[trans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E17)
<formula>formula see original document page 149</formula>
Uma solução agitada de 4-ciclopropil-A/Ml-[^a«s-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,2-benzenodiamina (D78, 200 mg, 0,56 mmol) e diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,84 mmol)em diclorometano (20 ml) a 0°C, foi tratada com trifosgênio (66 mg, 0,23 mmol) e agitadadurante 30 minutos a 0°C. A solução foi lavada com água e solução de NaHCO3 sat., emseguida extraída com diclorometano. O extrato foi secado (Na2SO4) e concentrado sobvácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 ml), tratado com 1M de HCI/Et20 (3ml), agitado durante 30 minutos, em seguida concentrado sob vácuo para proporcionar ocomposto título como um sólido branco (165 mg, 72%). MH+ = 384.
1H RMN δ (d6DMSO, 400MHz): 0.70-0.77 (2H, m), 0.84-0.94 (2H, m), 1.09 (3H, t), 1.10-1.30(2H, m), 1.48-1.62 (2H, m), 1.85 (2H, br d), 1.88-2.00 (1H, m), 2.04-2.20 (4H, m), 2.78-2.95(2H, m), 3.15-3.30 (4H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 4.50-4.62 (1H, m), 6.71 (1H, d), 6.85 (1H, d),7.28 (1H, s), 10.6 (1H, br m), 10.78 (1H, s).
Exemplo 18. Cloridrato de 1-{1-[frans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-(metilóxi)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E18)
<formula>formula see original document page 149</formula>Uma solução agitada de N2-{1-[frans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-4-(metilóxi)-1,2-benzenodiamina (D80, 120 mg, 0,35 mmol) em diclorometano (10 ml) a 0°C sob argônio,foi tratada com diisopropiletilamina (0,092 ml, 0,52 mmol) seguida pela adição de trifosgêniosólido (40 mg, 0,14 mmol) e mantida durante 30 minutos. A mistura foi tratada com soluçãode Na2CO3 a 10% (10 ml) e extraída com diclorometano (2x15 ml). O extrato combinado foisecado (Na2SO4) e concentrado sob vácuo para deixar um sólido bege que foi recristalizadode 1:1 de Et0Ac/Et20 para proporcionar a base livre do composto título como um sólidobranco (105 mg, 81%). Este foi dissolvido em diclorometano (5 ml), tratado com 1M deHCI/Et20 (0,3 ml) e concentrado sob vácuo para proporcionar o composto título como umsólido branco (110 mg) MH+= 374.
1H RMN δ (d6DMSO, 400MHz): 1.07 (3H, t), 1.10-1.30 (4H, m), 1.47-1.67 (2H, m), 1.80-1.92(2H, m), 2.03-2.23 (4H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.12-3.32 (4H, m), 3.40-3.65 (assumir 2H),3.79 (3H, s), 4.50-4.67 (1H, m), 6.58 (1H, d), 6.87 (1H, d), 7.26 (1H, s), 10.71 (1H, s), 10.8 (1H, br m).
Exemplos 19 e 20. eis e írans-1-{1-[4-(Etóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-[(trifluorometil)óxi]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (c/s = E19; trans = E20)
<formula>formula see original document page 150</formula>
Um vaso de microondas foi carregado com 1-(4-piperidinil)-6-[(trifluorometil)óxi]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (D83, 337 mg), 4-(etóxi)cicloexanona (D10, 190 mg)cianoboroidreto de (polistirilmetil)trimetilamônio (4,3 meq/g 0,6 g), acetato de sódio (100mg), diclorometano (10 ml), ácido acético (200 μΙ) e aquecido a 110°C durante 20 minutosem um reator de microondas. Além disso, 4-(etóxi)cicloexanona (D10, 0,06 g) ecianoboroidreto de (polistirilmetil)trimetilamônio (4,3 meq/g 0,6 g) foi adicionado e aquecidoa 110°C durante 20 minutos em um reator de microondas. A mistura resfriada foi filtrada, eo filtrado foi carregado em um cartucho de SCX que foi eluído com metanol seguido atravésde amônia metanólica. A fração de amônia metanólica foi evaporada e a mistura resultantefoi purificada utilizando uma coluna de cromatografia Waters Xbridge. Um gradiente debicarbonato de amônio aquoso (10 mmolares ajustados em pH 10 com amônia) eacetonitrilo foram utilizados como a fase móvel para produzir os isômeros eis e trans. Umavez obtido, cada isômero foi redissolvido em diclorometano (2 ml), e 1 molar de HCI em dietiléter (0,5 ml) adicionado, o solvente foi em seguida removido.
Isômero de eluição rápida (isômero trans E20) foi obtido como um sólido branco(0,035 g). MH+ = 428
1H RMN δ (DMSO, 250 MHz): 1.1 (3H, t), 1.1-1.3 (2H ,m), 1.4-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m),2.0-2.2 (4H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.1-3.4 (4H, m), 3.4-3.6 (4H, m), 4.5-4.7 (1H, br m), 6.95-7.1(2H, m), 7.15 (1H, s), 10.4 (1H, br), 11.2 (1H, s).
Isômero de eluição lenta (isômero eis E19) foi obtido como um sólido branco (0,015 g). MH+= 428
1H RMN δ (DMSO, 250 MHz): 1.1 (3H, t), 1.35-1.5 (2H , m), 1.6-1.8 (2H, m), 1.8-2.1 (6H, m),2.6-2.8 (2H, m), 3.1-3.6 (obs, m), 4.5-4.7 (1H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.5 (1H, s), 9.6-9.8 (1H,br), 11.2 (1H, s).
Exemplo 21. Cloridrato de c/s/írans-6-metll-1-[1-(4-trifluorometoxicicloexil]-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E21)
<formula>formula see original document page 151</formula>
Uma mistura de 8-[(trifluorometil)óxi]-1,4-dioxaspiro[4,5]decano (D85, 400 mg), THF(5 ml), e 5M de ácido clorídrico aquoso (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante2 horas, em seguida dividido diclorometano / água. A camada orgânica foi em seguidasecada e evaporada para produzir a cetona crua. Esta cetona crua foi combinada com 1-(4-piperidinil)-6-metil-1,3-diidro-2H-benzímidazol-2-ona (D145, 110 mg, 0,5 mmol),cianoboroidreto de (polistirilmetil)trimetilamônio (600 mg de 2,04 mmols/g, 1,25 mmol),diclorometano (2,5 ml) e ácido acético (0,15 ml, 2,5 mmols), e aquecida a 110°C durante 10minutos em um reator de microondas. A mistura resfriada foi filtrada, e o filtrado foicarregado em um cartucho de SCX que foi eluído com metanol, seguido por amôniametanólica. A fração de amônia metanólica foi evaporada, e a mistura resultante foipurificada utilizando uma coluna de cromatografia Waters Xbridge. Um gradiente utilizandobicarbonato de amônio aquoso (10 mmolares) ajustado em pH 10 com amônia, e acetonitrilofoi utilizado como a fase móvel para produzir o composto título que foi convertido ao sal decloridrato e cristalizado a partir de dietil éter como uma mistura de isômeros, 42 mg.1HRMN (Sal de HCI) b (d6DMSO): 1.5-2.2 (9H, m), 2.35 (3H, s), 2.8 (2H, m), 3.2-3.6 (11H1m), 4.4 (0.4H, m), 4.55 (1H, m), 4.7 (0.6H,br s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.5 (1H, 2s), 10.55 (0.6H, brs), 10.7 (0.4H, br s), 10.8 (1H, 2s), MH+ 398.
Exemplo 22. Cloridrato de 1-(1-{cis-4-[(ciclopropilmetil)oxi]cicloexil}-4-piperidinil]-6-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E22)
<formula>formula see original document page 152</formula>
Uma solução agitada de A/2-(1-{cis-4-[(ciclopropilmetil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)-4-metil-1,2-benzenodiamina (D91, 600 mg) e diisopropiletilamina (0,6 ml) em diclorometano(20 ml) a 0°C sob argônio, foi tratada com trifosgênio sólido (0,2 g, 0,67 mmol) em umaporção, e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída comdiclorometano, lavada com solução de NaHCO3 dil., salmoura e secada com Na2SO4 eremovido com solvente, e o resíduo foi cromatografado em sílica gel eluída comdiclorometano - amônia metanólica 0-10%. O produto foi dissolvido em metanol, tratadocom 1M de HCI/dietil éter e concentrado sob vácuo para produzir o sal de cloridrato docomposto título como um sólido branco (38 mg). MH+ = 384.
1H RMN δ (DMSO, 400 MHz): 0.2 (2H, m), 0.5 (2H, m), 1.05 (1H, m), 1.4 (2H , m), 1.7 (2H,m), 1.9 (4H, m), 2.0 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.75 (2H, m), 3.3 (obs, m), 3.55 (3H, m), 4.55, (1H,m), 6.79 (1H, d), 6.88 (1H, d) 7.33 (1H, s), 9.75 (1H, m), 10.8 (1H, s).
Exemplo 23. 1 -(1 -{trans-4-[(Ciclopropilmetil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)-6-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E23)
<formula>formula see original document page 152</formula>
Uma solução agitada de A/2-(1-{fra/7S-4-[(ciclopropilmetil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)-4-metil-1,2-benzenodiamina (D92, 380 mg, 1,06 mmol) e diisopropiletilamina (0,3 ml) emdiclorometano (20 ml) a 0°C sob argônio, foi tratada com trifosgênio sólido (126 mg, 0,42mmol) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída comdiclorometano, lavada com solução de NaHCO3 dil., salmoura, e secada com Na2SO4 eremovido com solvente. O composto título foi obtido como um sólido branco a partir deetanol (270 mg). Este material foi dissolvido em metanol/diclorometano, tratado com 1M deHCI/dietil éter e concentrado sob vácuo para produzir o sal de hidrocloreto do compostotítulo como um sólido branco (270 mg). MH+ = 384.
1H RMN δ (DMSO, 400 MHz): 0.15 (2H, m), 0.45 (2H, m), 0.95 (1H, m), 1.2 (2H , m), 1.55(2H, m), 1.85 (2H, m), 2.1 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.85 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.22 (obs, m), 3.5(2H, m), 4.55, (1H, m), 6.80 (1H, d), 6.87 (1H, d) 7.51 (1H, s), 10.6 (1H, m), 10.8 (1H, s).
Exemplo 24 Cloridrato de frans-6-metil-1-[1-(4-ciclopropilcicloexil)-4-piperidinil)-1,3-diidro-2tf-benzimidazol-2-ona (E24)
<formula>formula see original document page 153</formula>
Uma solução de frans-5-metil-N-[1-(4-ciclobutiloxicicloexil)-4-piperidinil]-1,2-benzenodiamina (D98, 50 mg, 0,14 mmol) em diclorometano (3 ml) a 0°C, foi tratada comtrifosgênio (20 mg, 0,4 eq), em seguida diisopropiletilamina (0,04 ml, 1,5 eq), e em seguidamantida a 0°C durante 1 hora. A mistura foi dividida entre diclorometano e lavada combicarbonato de sódio aquoso. Secagem, evaporação e cristalização produziram o compostotítulo, isolado como o sal de cloridrato da mesma forma cristalizado a partir de dietil éter, 31 mg.
1HRMN (Sal de HCI) δ (d6DMSO): 1.2 (2H, m), 1.5 (4H, m), 1.9 (3H, m), 2.15 (5H, m), 2.35(3H, s), 2.8 (2H, m), 3.2 (4H, m), 3.5 (2H, m), 4.0 (1H, m), 4.6 (1H, m), 6.8 (2H, m), 7.4 (1H,s), 10.2 (1H, br s), 10.8 (1H, s), MH+ 384.
Exemplos 25 e 26. Cloridrato de eis e trans-1-(1-[4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (cis = E25; trans = E26)<formula>formula see original document page 154</formula>
Um vaso de microondas foi carregado com 4-(2-oxo-1-benzimidazolinil)piperidina(0,217g, 1 mmol), 4-propoxicicloexanona (D19, 0,22g, 1,41 mmol), ácido acético (0,2 ml),diclorometano (15 ml) e cianoboroidreto de (polistirimetil)trimetilamônio (4,3 meq/g) (0,75 g)e aquecida a 110°C durante 20 minutos em um reator de microondas. Além disso, 4-propoxicicloexanona (0,156g, 1,0 mmol) e cianoboroidreto de (polistirimetil)trimetilamônio(300 mg) adicionado e a mistura aquecida a 110°C durante mais 20 minutos em um reatorde microondas. A mistura resfriada foi filtrada sob vácuo e o filtrado carregado sobre umcartucho SCX de 5g, que foi eluído com metanol seguido por amônia metanólica. O solventefoi removido da fração de amônia metanólica para produzir 300 mg de cristais claros queforam purificados utilizando uma cromatografia coluna Waters Xbridge e um gradiente debicarbonato de amônia aquoso (10 mmolar; ajustado em pH 10 com amônia) e acetonitrilocomo a fase móvel para produzir os isômeros eis e trans. Logo que obtido cada isômero foiredissolvido em diclorometano (2 ml), e 1 molar de HCI em dietil éter (0,5 ml) adicionado, emseguida o solvente foi removido para proporcionar os compostos título.
Isômero de eluição rápida (isômero trans; E26) foi obtido como um sólido branco(44 mg). MH+ = 358
1HRMN δ d6DMSO, 250MHz): 0.86 (3H, t), 1.1-1.3 (3H, m), 1.4-1.7 (4H, m), 1.8-2.0 (2H, m),2.0-2.2 (4H, d), 2.7-2.9 (2H, m), 3.1-3.5 (assumir 5H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 7.0(3H, m), 7.4-7.6 (1H, m), 10.0 (1H, s), 10.9 (1H, s).
Isômero eluição lenta (isômero c/s; E25) foi obtido como um sólido branco (15 mg).MH+ = 358
1HRMN δ d6DMSO, 250MHz): 0.9 (3H, t), 1.35-2.1 (assumir 13H, brm), 2.6-2.9 (2H, brs), 3.1-3.45 (assumir 5H, br m), 3.5 (2H, br s), 4.45-4.7 (1H, br m), 7.0 (3H, s), 7.5 (1H, br m), 10.0(1H, brs), 10.9 (1H, s).
Exemplo 27 Cloridrato de 6-bromo-1-{1-[íra/ís-4-(propilóxi)clcloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E27)<formula>formula see original document page 155</formula>
Uma solução agitada de 4-bromo-A/2-{1-[^a«s-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,2-benzenodiamina (D100, 574 mg, 1,4 mmol) e diisopropiletilamina (0,35 ml, 2,1 mmol) emdiclorometano (50 ml) a 0°C foi tratada com trifosgênio (166 mg, 0,56 mmol) e agitada a 0°Cdurante 30 minutos. A mistura foi lavada com solução de NaHCO3 sat., em seguida extraídacom diclorometano. O extrato foi secado (Na2SO4) e concentrado sob vácuo para deixar umsólido branco, que foi lavado com uma mistura de 10% de Et20/éter de petróleo paraproporcionar a base livre do composto título (398 mg, 65%). Uma porção disto (198 mg) foidissolvida em diclorometano (10 ml), tratada com 1M de HCI/Et20 (5 ml), agitada durante 30minutos, em seguida concentrada sob vácuo para proporcionar o composto título como umsólido branco (200 mg). MH+ = 437, 438.
1H RMN δ (d6DMSO, 400MHz): 0.87 (3H, t), 1.12-1.30 (2H, m), 1.42-1.63 (4H, m), 1.90 (2H,br d), 2.05-2.20 (4H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 4.43-4.54 (2H, m), 4.50-4.65(1H, m), 6.95 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 7.68 (1H, s), 10.32 (1H, br m), 11.12 (1H, s).
Exemplo 28 Cloridrato de 6-etil-1-{1-[frans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E28)
<formula>formula see original document page 155</formula>
Uma solução agitada de 4-etil-N2-{1-[fra/7S-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,2benzenodiamina (D102, 180 mg, 0,5 mmol) e diisopropiletilamina (0,085 ml, 146, 0,75 mmol)em diclorometano (15 ml) a 0°C foi tratada com trifosgênio (59,2 mg, 0,12 mmol) e agitada a0°C durante 30 minutos. A mistura foi lavada com água e solução de NaHCO3 sat., emseguida extraída com diclorometano. O extrato foi secado (Na2SO4) e concentrado sobvácuo para deixar um sólido branco. Este foi dissolvido em diclorometano (5 ml), tratadocom HCI/Et20 (3 ml) e concentrado sob vácuo para proporcionar o composto título como umsólido branco (200 mg, 95%). MH+ = 386.
1H RMN δ (d6DMSO, 400MHz): 0.86 (3H, t), 1.15-1.30 (5H, t + m), 1.42-1.62 (4H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.08-2.18 (4H, m), 2.61 (2H, q), 2.76-2.90 (2H, m), 3.14-3.3 (4H, m), 3.38 (2H,t), 3.50 (2H, br d), 4.50-4.62 (1H, m), 6.83 (1H, d), 6.89 (1H, d), 7.43 (1H, s), 10.35 (1H, brm), 10.78 (1H, s).
Exemplo 29 Cloridrato de 6-ciclopropil-1-{1-[frans-4-(propilóxi)clcloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E29)
<formula>formula see original document page 156</formula>
Uma solução agitada de 4-ciclopropil-N2-{1-[írans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,2-benzenodiamina (D104, 70 mg, 0,2 mmol) e diisopropiletilamina (0,5 ml) emdiclorometano (10 ml) a 0°C foi tratada com trifosgênio (28 mg, 0,1 mmol) e agitada a 0°Cdurante 30 minutos. A solução foi lavada com água e solução de NaHCO3 sat., em seguidaextraída com diclorometano. O extrato foi secado (Na2SO4) e concentrado sob vácuo. Oresíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml), tratado com 1M de HCI/Et20 (1 ml), agitadodurante 30 minutos e concentrado sob vácuo para proporcionar o composto título (70 mg,81%). MH+= 398.
1H RMN δ (d6DMSO, 400MHz): 0.70 -0.78 (2H, m), 0.83-0.91 (5H, t + m), 1.12-1.28 (2H, m),1.42-1.62 (4H, m), 1.82 (2H, br d), 1.90-2.00 (1H, m), 2.10 (2H, br d), 2.18 (2H, br d), 2.85-3.00 (2H, m), 3.12-3.30 (4H, m), 3.37 (2H, t), 3.48 (2H, br d), 4.52-4.62 (1H, m), 6.70 (1H,dd), 6.85 (1H, d), 7.38(1H, s), 10.78 (1H, s), 11.04 (1H, brm).
Exemplos 30 e 31. eis e trans-1-{1-[4-(Propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-[(trifluorometil)óxi]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (c/s = E30; trans = E31)
<formula>formula see original document page 157</formula>
Um vaso de microondas foi carregado com 1-(4-piperidinil)-6-[(trifluorometil)óxi]-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona (D83, 337 mg), 4-(propilóxi)cicloexanona (D19, 190 mg)cianoboroidreto de (polistirilmetil)trimetilamônio (4,3 meq/g 0,6 g), acetato de sódio (100mg), diclorometano (10 ml), ácido acético (200μΙ) e aquecida a 110°C durante um total de 30minutos em um reator de microondas. A mistura resfriada foi filtrada e o filtrado foi carregadosobre um cartucho SCX que foi eluído com metanol seguido por amônia metanólica. Afração de amônia metanólica foi evaporada e a mistura resultante foi purificada utilizando-seuma cromatografia de coluna Waters Xbridge. Um gradiente utilizando-se bicarbonato deamônia aquoso (10 mmolar ajustados em pH 10 com amônia) e acetonitrilo foi utilizadocomo a fase móvel para produzir os isômeros c/s e trans.
Isômero de eluição rápida (isômero trans; E31) foi obtido como um sólido branco(0,071 g). MH+ = 442.
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 0.91 (3H, t), 1.2-1.4 (5H , m), 1.85 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.11(2H, m), 2.4 (4H, m), 3.07 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.41 (2H, t), 4.30 (1H, m), 6.93 (1H, d), 7.02(1H, d) 7.16 (1H, m), 9.02 (1H,s).
19F RMN δ (d6DMSO) -58.24ppm
Isômero de eluição lenta (isômero c/s: E30) foi obtido como um sólido branco (0,077 g). MH+= 442.
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 0.91 (3H, t), 1.4 (2H , m), 1.55-1.75 (6H, m), 1.82 (2H, m), 2.00(2H, m), 2.3-2.5 (4H, m), 3.07 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.33 (2H, t), 3.45 (1H, m), 4.30 (1H, m),6.93 (1H, d) 7.04 (1H, d), 7.17 (1H, m), 9.16 (1H, s).
19F RMN δ (d6DMSO) -58.23ppm
Exemplo 32. Cloridrato de 1-{1-[c/s-4-(Etilóxi)-1-metllcicloexil]-4-piperidinil}-6-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E32)<formula>formula see original document page 158</formula>
A solução agitada de N2-{1 -[cis-4-(etilóxi)-1 -metilcicloexil]-4-piperidinil}-4-metil-1,2-benzenodiamina (D106, 150 mg, 0,44 mmol) em diclorometano (10 ml) a 0°C sob argônio foitratada com diisopropiletilamina (0,116 ml, 0,65 mmol) seguido pela adição de trifosgêniosólido (51 mg, 0,174 mmol) e mantida a 0°C durante 1,5 hora. A mistura foi tratada comsolução de NaHCO3 dil. (10 ml) e extraída com diclorometano (2x10 ml). O extratocombinado foi secado (Na2SO4), concentrado sob vácuo e o resíduo sólido recristalizado apartir de diclorometano/EtOAc para proporcionar a base livre do composto título como umsólido branco (115 mg, 71%). Uma porção deste material (84 mg) foi dissolvida em umamistura de diclorometano (2 ml) e MeOH (5 ml), tratada com 1M de HCI/Et20 (0,35 ml) econcentrada sob vácuo. A trituração com Et2O produziu um sólido que foi filtrado, lavadocom Et2O e secado para proporcionar o composto título como um sólido branco (86 mg) MH+
1H RMN * (d6DMSO, 400MHz): 1.13 (3H, t), 1.36 (3H, s), 1.48-1.62 (2H, m), 1.67-1.77 (2H,m), 1.80-1.92 (4H, br m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.82-3.00 (2H, m), 3.13-3.27 (2H,m), 3.41 (2H, q), 3.50 (1H, s), 3.67 (2H, br d), 4.55-4.67 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.87 (1H, d),7.55 (1 H, s), 9.95 (1 H, br m), 10.80 (1 H, s).
Exemplo 33. Cloridrato de 1-{1-[trans-4-(Etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidlnil}-6-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E33)
<formula>formula see original document page 158</formula>Uma solução agitada de N2-{1-[írans-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinil}-4-metil-1,2-benzenodiamina (D108, 160 mg, 0,464 mmol) em diclorometano (10 ml) a 0°C sobargônio foi tratada com diisopropiietilamina (0,124 ml, 0,696 mmol) seguido pela adição detrifosgênio sólido (55 mg, 0,186 mmol) e mantida a 0°C durante 1,5 hora. A mistura foitratada com solução de NaHCO3 dil. (10 ml) e extraída com diclorometano (2x10 ml). Oextrato combinado foi secado (Na2SO4)1 concentrado sob vácuo e o resíduo cristalizado de1:1 de Et20/Et0Ac para proporcionar a base livre do composto título como um sólido branco(120 mg, 70%). Uma porção deste material (85 mg) foi dissolvida em uma mistura dediclorometano (3 ml) e MeOH (5 ml), tratada com 1M de HCI/Et20 (0,35 ml) e concentradasob vácuo. A trituração do resíduo com Et2O produziu um sólido que foi filtrado, lavado comEt2O e secado para proporcionar o composto título como um sólido branco (86 mg) MH+ =372.
1H RMN δ (d6DMSO, 400MHz): 1.11 (3H, t), 1.22-1.40 (2H, m), 1.34 (3H,s), 1.85 (2H, br d),1.90-2.05 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.86-3.01 (2H, m), 3.12-3.38 (3H, m), 3.47 (2H, q), 3.65 (2H,br d), 4.54-4.68 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.86 (1H, d), 7.65 (1H, s), 10.40 (1H, br m), 10.76 (1H, s).
Exemplo 34. Monocloridrato de 6-metil-1-{1-[c/s-1-metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazoi-2-ona (E34)
<formula>formula see original document page 159</formula>
(2-amino-5-metilfenil){1 -[c/s-1 -metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}amina (D112,53 mg, 0,128 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e base de Hunighdiisopropiietilamina (1,5 eq., 32 microlitros) foi adicionada. A mistura foi em seguida resfriadaa O0C e bis(triclorometil)carbonato (0,4 eq., 0,05 mmol, 15 mg) foi em seguida adicionado aO0C porção a porção. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1,5 hora e emseguida foi extingüida com salmoura, basificada em pH=10 e o aquoso obtido foi extraídocom EtOAc (2x). Os orgânicos foram combinados, secados (Na2SO4), filtrados e o solventefoi evaporado para proporcionar o produto cru que foi purificado através de cromatografia desílica (MeOH-NH3-diclorometano) para proporcionar a base livre do composto título (40 mg,75%). Isto foi dissolvido subseqüentemente em diclorometano (2 ml) e tratado emtemperatura ambiente com solução de HCi (1M em Et2O1 0,2 ml). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite e o solvent foi em seguida evaporado paraproporcionar o composto título (43 mgs, conversão completa). M+ + H = 385.
1HRMN δ (DMSO, 500 MHz): 0.900 (3H, t), 1.351 (3H, s), 1.524 (4H, m), 1.728 (2H, d),1.909 (6H, m), 2.341 (3H, s), 2.809 (2H, q), 3.177 (2H, q), 3.329 (2H, t), 3.467 (1H, s br),3.667 (2H, d), 3.567 (1H, m), 6.805 (1H, m), 6.872 (1H, d), 7.361 (1H, s),
Exemplo 35. Monocloridrato de 6-metil-1-{1-[trans-1-metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E35)
<formula>formula see original document page 160</formula>
(2-Amino-5-metilfenil){1 -[trans-1 -metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}amina(D113, 45 mg, 0,128 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e base de Hunigh (1,5eq., 32 microlitros) foi adicionada. A mistura foi, em seguida, resfriada a 0°C ebis(triclorometil) carbonato (0,4 eq., 0,05 mmol, 15 mg) foi adicionado em seguida a 0°Cporção a porção. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1,5 hora e emseguida foi extingüida com salmoura, basificada em pH=10 e o aquoso obtido foi extraídocom EtOAc (2x). Os orgânicos foram combinados, secados em Na2SO4, filtrados e osolvente foi evaporado para proporcionar o produto cru que foi purificado através decromatografia de sílica (MeOH-NH3-diclorometano) para proporcionar a base livre docomposto título (50 mg, conversão completa). Isto foi dissolvido subseqüentemente emdiclorometano (2 ml) e tratado em temperatura ambiente com solução de HCI (1M em Et2O,0,2 ml). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida osolvente foi evaporado para proporcionar o composto título (55 mgs, conversão completa).M+ + H = 385.
1HRMN δ (DMSO, 500 MHz): 0.444 (3H, t), 1.287 (5H, m), 1.485 (2H, m), 1.919 (8H, m),2.326 (3H, s), 2.903 (2H, q), 3.190 (3H, m), 3.376 (2H sob pico de água), 3.640 (2H, d),4.589 (1H, m), 6.793 (1H, d), 6.862 (1H, d), 7.578 (1H, s), 10.203 (1H, t amplo), 10.760 (1H, s).Exemplo 36. Cloridrato de 6-metil-1-[1-(1-etil-4-proplloxicicloexil)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E36)
<formula>formula see original document page 161</formula>
Uma solução de trans 5-metil-N-[1-(1-etil-4-propoxicicloexil)-4-piperidinil]-1,2-benzenodiamina (D126, 40 mg, 0,1 mmol) em diclorometano (3 ml) a O0C foi tratada comtrifosgênio (12 mg, 0,04 mmol) em seguida diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,15 mmol), e emseguida mantida a 0°C durante 30 minutos. A mistura foi dividida entre diclorometano ebicarbonato de sódio aquoso. Secagem, evaporação e cristalização de dietil éter produziramo composto título como uma base livre. Este foi convertido ao sal de cloridrato que foi damesma forma isolado a partir de dietil éter, 20mg.
1HRMN (sal HCI) δ (d6DMSO): 0.85 (3H, t), 1.05 (3H, t), 1.3 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.9 (4H,m), 2.05 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.8 (2H, m), 3.2 (2H, m), 3.6 (2H, m), 4.6 (1H, m), 6.8 (2H, m),7.35 (1H, s), 9.1 (1H, brs), 10.8 (1H, s), MH+ 400.
Exemplo 37. Cloridrato de 3-{1-[frans-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil>-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-carbonitrilo (E37)
<formula>formula see original document page 161</formula>
Uma solução agitada de 4-amino-3-({1-[frans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}amino)benzonitrilo (D128, 120 mg, 0,35 mmol) em diclorometano (10 ml) a 0°Csob argônio foi tratada com diisopropiletilamina (0,092 ml, 0,52 mmol) seguida pela adiçãode trifosgênio sólido (40 mg, 0,14 mmol) e mantida durante 1 hr. A mistura foi tratada com10% de solução de Na2CO3 (10 ml) e extraída com diclorometano (2x15 ml). O extratocombinado foi secado (Na2SO4)1 concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado utilizandouma cromatografia coluna Waters Xbridge, eluindo com acetonitrilo/água/0,1% de ácidofórmico, para proporcionar a base livre do composto título como um sólido branco (50 mg,39%). Este material (85 mg) foi dissolvido em diclorometano (5 ml), tratado com 1M deHCI/Et20 (0,2 ml) e concentrado sob vácuo para proporcionar o composto título como umsólido branco (54 mg) MH+ = 369.
1H RMN δ (d6DMSO, 400MHz): 1.09 (3H, t), 1.10-1.30 (2H, m), 1.47-1.63 (2H, m), 1.92 (2H,br d), 2.05-2.18 (4H, m), 2.71-2.88 (2H, m), 3.18-3.40 (assumir 4H, m), 3.4-3.55 (assumir 4H,m), 4.57-4.70 (1H, m), 7.16 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.99 (1H, s), 10.26 (1H, br m), 11.55 (1H, s).
Exemplo 38. Cloridrato de 3-{1-[írans-4-(etilóxl)-1-metilcicloexil]-4-piperidinil}-2-oxo-2, 3-diidro-1 H-benzimidazol-5-carbonitrilo (E38)
<formula>formula see original document page 162</formula>
Uma solução agitada do 4-amino-3-({1-[írans-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinil}amino)benzonitrilo (D130, 60 mg, 0,168 mmol) em diclorometano (10 ml) a O0Csob argônio foi tratada com diisopropiletilamina (42 μΙ_, 0,252mmol, 32,5 mg) seguido portrifosgênio sólido (19 mg, 0,067 mmol) e mantida a O0C durante 1 hora. A mistura foitratada com solução de NaHCO3 aquosa (10 ml) e extraída com diclorometano (2 χ15 ml). O extrato combinado foi secado (MgSO4) e concentrado sob vácuo para proporcionarum resíduo laranja. O resíduo foi, em seguida, purificado utilizando uma cromatografia decoluna Waters Xbridge em pH alto para proporcionar a base livre do composto título (24 mg,38%), que foi em seguida, tratado com 1M de HCI/dietil éter (0,25 ml) e os solventesremovidos por evaporação para produzir o composto título (24 mg, 34%) como um sólidobranco.
1H RMN (base livre) δ (CDCI3, 400 MHz): 0.96 (3H, s), 1.21 (3H, t), 1.43-1.71 (6H, m), 1.84-1.94 (4H, m), 2.23-2.30 (4H, m), 3.18 (2H, d) 3.5 (1H, m), 3.52 (2H, q), 4.29 (1H, m), 7.15(1Η, d), 7.4 (1Η, d), 7.52 (1H, s), 9.81 (1H, s).
Exemplo 39. Cloridrato de 1-{1-[trans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-(metilsulfonil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E39)
<formula>formula see original document page 163</formula>
A solução agitada de 6-bromo-1-{1-[írans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (base livre de E14) (130 mg, 0,31 mmol) em DMSO (1 ml) emtemperatura ambiente foi tratada sob argônio com metanossulfinato de sódio (35 mg, 0,34mmol), iodeto de cobre (I) (5,9 mg, 0,031 mmol) e sal sódico de L-prolina (8,5 mg, 0,062mmol), em seguida aquecida a 95°C durante 18 horas. Além disso, sulfinato de sódio (70mg), iodeto de cobre (I) (12 mg) e sal sódico de L-prolina (17 mg) foram adicionados e amistura aquecida a 95°C durante um adicional de 58 horas. A mistura foi permitida resfriar,em seguida tratada com solução de Na2CO3 a 10% (20 ml) e EtOAc (25 ml), bem agitada efiltrada através de Kieselguhr. A camada de EtOAc foi isolada, secada (Na2SO4) econcentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado utilizando uma cromatografia de colunaWaters Xbridge, eluindo com acetonitrilo/água/0,1% de ácido fórmico, para proporcionar abase livre do composto título como um sólido branco (12 mg). Este foi convertido aocomposto título como um sólido amarelo. MH+ = 422.
1H RMN (base livre) δ (CDCI3, 400MHz): 1.20-1.40 (4H, m), 1.21 (3H, t), 1.80-2.05 (4H, m),2.10-2.20 (2H, m), 2.34-2.52 (assumir 5H, m), 3.02-3.12 (assumir 2H, m), 3.10 (3H, s), 3.17-3.27 (1H, m), 3.52 (2H, q), 4.23-4.37 (1H, m), 7.24 (1H, d), 6.89 (1H, dd), 7.80 (1H, d), 10.20(1H, br s).
Exemplo 40. 6-metil-1 -{1 -[cis-4-(2-propin-1 -ilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E40)<formula>formula see original document page 164</formula>
Uma solução agitada de 4-metil-N2-{1-[cis-4-(2-propin-1-ilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,2-benzenodiamina (D136, 200 mg, 0,58 mmol) e diisopropiletilamina (200 μΙ) emdiclorometano (10 ml) a 0°C sob argônio foi tratada com trifosgênio sólido (0,07 mg) eagitada durante 2 horas. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com solução deNaHCO3 dil., secada com sulfato de sódio e o solvente foi removido. O composto título foiobtido como um sólido branco (156 mg) de éter. MH+ = 368.
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 1.45 (2H, m), 1.55-1.8 (obs, m), 1.85 (2H, m), 2.02 (2H , m),2.4 (obs, m), 3.05 (2H, m), 3.75 (1H, m), 4.15 (2H, s), 4.34 (1H, m), 6.83 (1H, d), 6.92 (1H, d),7.14 (1H, s), 8.44 (1H, s).
Exemplo 41. 6-metil-1-{1-[frans-4-(2-propin-1-ilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E41)
<formula>formula see original document page 164</formula>
Uma solução agitada de 4-metil-N2-{1-[frans-4-(2-propin-1-ilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,2-benzenodiamina (D137, 280 mg) e diisopropiletilamina (0,3 ml) emdiclorometano (20 ml) a 0°C sob argônio foi tratada com trifosgênio sólido (97 mg) e agitadadurante 1 hora. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com solução de NaHCO3dil., secada com hidromatriz e o solvente foi removido. O resíduo foi cromatografado emsílica gel eluída com diclorometano-amônia metanólica 0-10%. O composto título foi obtidocomo um sólido branco (180 mg). MH+=368.
1H RMN δ (CDCI3, 400 MHz): 1.2-1.4 (5H, m), 1.8 (2H, m), 1.95 (1H, m), 2.12 (2H , m), 2.4(8H, m), 3.06 (2H, m), 3.45 (1H, m), 4.19 (2H, s), 4.33 (H, m), 6.83 (1H, d), 6.93 (1H, d), 7.12(1H, s), 8.17 (1H,s).
Exemplo 42. Cloridrato de 1-{1-[frans-4-(Etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinil}-6-fluoro-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E42)
<formula>formula see original document page 165</formula>
Uma solução agitada de (2-amino-5-fluorofenil){1-[frans-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinil}amina (D147, 97 mg, 0,277 mmol) em diclorometano (7 ml) a O0C sob argôniofoi tratada com diisopropiletilamina (70 μΙ_, 0,415mmol, 53 mg) seguido por trifosgênio sólido(33 mg, 0,11 mmol) e agitada a O0C durante 1 hora. A mistura foi tratada com solução deNaHCO3 dil. (20 ml) e extraída com diclorometano (2 χ 25 ml). O extrato combinado foisecado (MgSO4) e concentrado sob vácuo para proporcionar a base livre do composto título.
Este resíduo foi, em seguida, tratado com Et2O (5 ml) e os precipitados resultantescoletados como a base livre (31 mg). Este foi, em seguida, tratado com 1M de HCI/dietil éter(0,25 ml) e agitado durante 20 minutos, e o sólido filtrado para produzir o composto título(38 mg, 10 33%) como um sólido branco. MH+ 376.
1H RMN (base livre) δ (CDCI3, 400 MHz): 0.94 (3H, s), 1.19-1.26 (4H, m), 1.48-1.52 (2H, m),1.64-1.70 (2H, m), 1.82-1.92 (4H, m), 2.22-2.36 (4H, m), 3.14-3.16 (2H, d), 3.43-3.53 (4H,m), 4.23-4.28 (1H, m), 6.74- 6.79 (1 H), 6.95-7.02 (2H, m), 8.63 (1 H, s).
Exemplo 43. Cloridrato de 1-{1-[írans-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E43)
<formula>formula see original document page 165</formula>
Diisopropiletilamina (210 μΙ_, 1,23 mmol) foi adicionada a uma solução de (2-amino-5-fluorofenil){1-[írans-4-(metilóxi)-1 -metilcicloexil]-4-piperidinil}amina (D155, 205 mg, 0,61mmol) em CH2CI2 (10 mL) em temperatura ambiente sob argônio. A reação foi resfriada a0°C e trifosgênio (69 mg, 0,23 mmol) foi adicionado porção-a-porção. A reação foi agitadadurante 1h antes da adição de 2M de NaOH (10 mL). A mistura foi diluída em seguida comCH2CI2 (20 mL) e NaHCO3 sat. (20 mL). A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x) e osorgânicos combinados foram secados e concentrados através de evaporação giratória paraproduzir um sólido roxo. Este resíduo foi tratado com EtOAc-Et2O (1:1, 4mL) para produzirum sólido branco que foi azeotropado com tolueno (2x5mL) para produzir a base livre docomposto título como um sólido branco. A base livre foi tratada com MeOH (2mL) e, emseguida, 1M de HCI em Et2O (0,58mL). A mistura foi agitada durante 30 minutos e, emseguida, o solvente foi removido através de evaporação giratória para produzir o compostotítulo (103 mg, 42%) como um sólido amarelo pálido. MH+ 362.
1H RMN δ (DMSO-d6, 400 MHz): 1.22-1.38 (5 H, m), 1.78-2.08 (8 H, m), 2.73-2.88 (2 H, m),3.07-3.30 (3 H, m), 3.23 (3 H, s), 3.62-3.71 (2 H, m), 4.62 (1 H, m), 6.79-6.88 (1 H, m), 6.94-7.00 (1 H, m), 7.56 (1 H, m), 9.80 (1 H, m), 10.99 (1 H, s).
Exemplo 44. Cloridrato de 6-cloro-1 -{1 -[trans-metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E44)
<formula>formula see original document page 166</formula>
Diisopropiletilamina (290 μL 1,70 mmol) foi adicionada a uma solução de (2-amino-5-clorofenil){1-[fra/is-1-metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}amina (D157, 305 mg, 0,87mmol) em CH2CI2 (10 mL) em temperatura ambiente sob argônio. A reação foi resfriada a0°C e trifosgênio (86 mg, 0,29 mmol) foi adicionado porção-a-porção. A reaçãofoi agitada durante 1h antes da adição de 2M de NaOH (10 mL). A mistura foidiluída em seguida com CH2CI2 (20 mL) e NaHCO3 sat.(20 mL). A camada aquosa foiextraída com CH2CI2 (2x) e os orgânicos combinados foram secados e concentrados atravésde evaporação giratória. O resíduo cru foi tratado com CH2CI2 e filtrado. O sólido foi trituradocom EtOAc para produzir um sólido rosa, que foi azeotropado com tolueno (6x2mL) e, emseguida, dissolvido em MeOH-CH2CI2 quente e o solvente foi removido através deevaporação giratória. O sólido foi dissolvido uma segunda vez em MeOH-CH2CI2 quente e osolvente foi removido através de evaporação giratória para produzir a base livre docomposto título como um sólido quase branco. A base livre foi suspensa em MeOH (2mL) e,em seguida, 1M de HCI em Et2O (0,45mL). A mistura foi agitada durante 30 minutos e, emseguida, o solvente foi removido através de evaporação giratória para produzir o compostotítulo (92 mg, 26%) como um sólido rosa pálido. M(CI-35)+ 378, M(CI-37)H+ 380.1H RMN δ (DMSO-d6, 400 MHz): 1.24-1.38 (5 H, m), 1.71-1.82 (2 H1 m), 1.90-2.08 (6 H, m),2.67-2.79 (2 H, m), 3.08-3.26 (3 H, m), 3.26 (3 H, s). 3.62-3.31 (2 H, m), 4.49 (1 H, m), 6.98-7.07(2 H, m), 7.52-7.58(1 H, m), 9.36(1 H, m), 11.12(1 H, s)
Exemplo 45. 6-(Etilóxi)-1-{1-[frans-1-metiM-(metilóxi)cicloexil]^-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E45)
<formula>formula see original document page 167</formula>
Trifosgênio (0,082 g) foi adicionado a uma solução de 4-(etilóxi)-N2-{1-[frans-1-metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,2-benzenodiamina (D160, 0,26g,), diclorometano(20 ml) e diisopropiletilamina (1 ml) agitada em temperatura de banho de gelo. A solução foiagitada em temperatura ambiente durante a noite em seguida lavada com solução debicarbonato de sódio saturada e o solvente foi removido. O resíduo foi cromatografado emsílica gel eluída com 0-10% de diclorometano-amônia metanólica para produzir a base livredo composto título como um sólido branco (0,12 g). Este foi dissolvido em diclorometano,tratado com cloreto de hidrogênio em éter e o solvente foi removido para produzir ocomposto título como um sólido branco de dietil éter (0,105 g). MH+ = 388.
1H RMN δ (d6DMSO, 400 MHz) (base livre): 0.93 (3H, s), 1.45-1.7 (-11H, m), 1.8-2.0 (4H, m),2.2-2.4 (4H, m), 3.1 (2H, m), 3.3 (obs, m), 4.05 (2H, m), 6.59 (1H, d of d), 6.86 (1H, d), 6.92(1H, d), 8.65 (1H, s).
Exemplo 46. Cloridrato de 6-(etilóxi)-1-{1-[frans-4- (etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E46)<formula>formula see original document page 168</formula>
Trifosgênio (0,02 g) foi adicionado a uma solução de 4-(etilóxi)-N2-{1-[frans-1-metil-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,2-benzenodiamina (D162, 0,09 g), diclorometano (10 ml) ediisopropiletilamina (1 ml) agitada em temperatura de banho de gelo. A solução foi agitadaem temperatura ambiente durante a noite em seguida lavada com solução de bicarbonatode sódio saturada e o solvente foi removido. O resíduo foi cromatografado em sílica geleluído com 0-10% de diclorometano-amônia metanólica para produzir a base livre docomposto título como um óleo (0,08 g). Este foi dissolvido em diclorometano, tratado comcloreto de hidrogênio em éter e o solvente foi removido para produzir o composto título comoum sólido branco de dietil éter (0,067 g). MH+ = 402.
1H RMN δ (d6DMSO, 250 MHz) (base livre): 0.94 (3H, s), 1.22 (3H, t), 1.4-1.7 (obs, m), 1.8-2.0 (4H, m), 2.2-2.4 (4H, m), 3.15 (2H, m), 34-3.6 (3H, m), 4.05 (2H, q), 4.25 (1H, m), 6.60(1H, d of d), 6.80 (1H, d), 7.00 (1H, d), 9.8 (1H, s).
Exemplo 47. Cloridrato de 6-cloro-1-{1-[frans-4-(etilóxi)-1-metilcicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E47)
<formula>formula see original document page 168</formula>
Diisopropilbenzilamina suportada por sólido (293 mg, 1,04 mmol) foi adicionada auma solução de (2-amino-5-clorofenil){1 -[frans-4-(etilóxi)-1 -metilcicloexil]-4-piperidinil}amina(D164, 139 mg, 0,38 mmol) em CH2CI2 (10 mL) em temperatura ambiente sob argônio. Areação foi resfriada a 0°C e trifosgênio (42 mg, 0,14 mmol) foi adicionado porção-a-porção.
A reação foi agitada durante 2h antes da adição de 2M de NaOH (10 mL). A mistura foi, emseguida, filtrada e lavada com solução de NaHCO3 sat. A camada aquosa foi extraída comCH2CI2 (2x) e os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados através deevaporação giratória para produzir um sólido marrom. O sólido foi triturado com EtOAc paraproduzir um sólido marrom pálido que foi purificado através de cromatografia (sílica dopadapor amina, hexano-EtOAc) para produzir a base livre do composto título como um sólidomarrom pálido. A base livre foi suspensa em MeOH (2mL) e em seguida 1M de HCI em Et2O(0,33ml_) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, filtradapara produzir o composto título (63 mg, 38%) como um sólido rosa pálido.M(CI-35)+ 392, M(CI-37)H+ 394.
1H RMN δ (DMSO-de, 400 MHz): 1.10 (3 H, t, J 7), 1.28-1.40 (5 H, m), 1.76 (2 H, m), 1.90-2.05(6 H, m), 2.71 (2 H, m), 3.15 (3 H, m), 3.48 (2 H, q, J 7), 3.66 (2 H, m), 4.58 (1 H, m),7.02(2 H, m), 7.55(1 H, s), 9.34(1 H, m), 11.11 (1 H, s)

Claims (17)

1. Composto da fórmula (I) ou um sal ou solvato destes:<formula>formula see original document page 170</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:• R6 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, C1^alquila, C1^alquilasubstituída com um ou mais átomos de flúor, alquilsulfonila C1^1 cicloalquila C3^1 cicloalquilaC3-6 substituída com um ou mais átomos de flúor, alcóxi C1^1 e alcóxi C1^ substituído comum ou mais átomos de flúor;• Ré selecionado a partir de alquila C1^1 cicloalquila C3^, C^cicloalquilC^alquila ealquinila C2-6, qualquer grupo alquila ou cicloalquila opcionalmente sendo substituído por umou mais átomos de flúor; e• Q é hidrogênio ou C1^alquila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queR6 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, alquila C1^1 alquila C1^ substituídacom um, dois ou três átomos de flúor, cicloalquila C3.6, alquilsulfonila C1^, alcóxi C^6, e alcó-xi C1 substituído com um, dois ou três átomos de flúor.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de queR6 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, flúor, bromo, metila, etila, metóxi, trifluorome-tóxi, metilsulfonila, trifluorometila e ciclopropila.
4. Composto, de acordo com quaisquer dentre as reivindicações 1-3,CARACTERIZADO pelo fato de que R é selecionado a partir de alquila C1^, cicloalquila C3^1Cs-eCidoalquilC^alquila e alquinila C2-*, qualquer grupo alquila ou cicloalquila opcionalmentesendo substituído por um, dois ou três átomos de flúor.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de queR é selecionado a partir de metila, etila, propila, isopropila, CF3, ciclopropilmetila, propinila eciclobutila.
6. Composto, de acordo com quaisquer dentre as reivindicações 1-5, em que Q éselecionado a partir de hidrogênio e alquila C1^.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 CARACTERIZADO pelo fato de ser:-1. 6-Metil-1 -[1 -(c/"s-4-metoxicicloexil)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona- 2. 6-Metil-1-[1 -(íra/?s-4-metoxicicloexil)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona- 3. 1 -{1 -[frans-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-metil-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona- 4. 1-{1-[c/'s-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-metil-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona- 5. 6-Metil-1 -{1 -[c/"s-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona- 6. 6-Metil-1 -{1 -[írarjs-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-- 2-ona- 7. 6-Metil-1-(1-{frar?s-4-[(1-metiletil)óxi]cicloexil>-4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona- 8. 6-Metil-1-{1 -[eis-1 -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2 H-benzimidazol-2-ona- 9. 6-Metil-1-{1 -[trans-1 -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona- 10. 6-Metil-1-(1-{c/s-4-[(1-metiletil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona- 11. cis-( 1 -[4-(EtoxiI)cicloexil]-4-piperidinil)-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona- 12. trans 1-(1-[4-(Etoxil)cicloexil]-4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona- 13.1 -{1 -[frans-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-fluoro-1,3-diidro-2H-benzimidazol-- 2-ona- 14. 6-Bromo-1 -{1 -[írans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-- 2-ona- 15. 1 -{1-[c/s-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-(trifluorometil)-1,3-diidro-2 H-benzimidazol-2-ona- 16. 6-Etil-1-{1 -[írans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona- 17. 6-Ciclopropil-1-{1-[frans-4-(etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona- 18. 1-{1-[írans-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-(metilóxi)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona- 19. cis-1 -{1 -[4-(Etóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-[(trifluorometil)óxi]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona- 20. trans-1-{1-[4-(Etóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-[(trifluorometil)óxi]-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona- 21. 6-Metil-1-[1-(4-trifluorometoxicicloexil)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-- 2-ona-22. 1-(1-{c/s-4-[(Ciclopropilmetil)óxi]cicloexil}-4-piperidinil)-6-metil-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona-23. 1-(1-{írans-4-[(Ciclopropilmetil)óxi]cicloexil}-4^iperidinil)-6-metibenzimidazol-2-ona-24. írans-6-metil-1-[1-(4-ciclopropiloxicicloexil)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H--benzimidazol-2-ona-25. c/s-1-(1-[4-(Propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-on-26. trans-1 -(1 -[4-(Propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil)-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona-27. 6-Bromo-1 -{1 -[frans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-- benzimidazol-2-ona-28. 6-etil-1 -{1 -[frans-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol--2-ona-29. 6-Ciclopropil-1-{1-[íra/7S-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2 H-benzimidazol-2-ona-30. c/s-141-[4-(Propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil>-6-[(trifluorometil)óxi]-1,3-diidro-2H--benzimidazol-2-ona-31. transi -{1 -[4-(Propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-[(trifluorometil)óxi]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona-32. 1 -{1 -[c/'s-4-(Etilóxi)-1 -metilcicloexil]-4-piperidinil}-6-metil-1,3-diidro-2H--benzimidazol-2-ona-33. 1 -{1 -[frans-4-(etilóxi)-1 -metilcicloexil]-4-piperidinil}-6-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona-34. 6-metil-1 -{1 -[c/s-1 -metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2 H-benzimidazol-2-ona-35. 6-metil-1 -{1 -[transi -metil-4-(propilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H--benzimidazol-2-ona-36. frans-6-metil-1-[1-(1-etil-4-propoxicicloexil)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona-37. 3-{1-[fraA?s-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazo-carbonitrilo-38. 3-{1 -[frans-4-(Etilóxi)-1 -metilcicloexil]-4-piperidinil}-2-oxo-2,3-diidro-1 H-benzimidazol-5-carbonitrilo,-39. 1 -{1 -[írans-4-(Etilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-6-(metilsulfonil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona-40. 6-metil-1 -{1 -[c/'s-4-(2-propin-1 -ilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H--benzimidazol-2-ona-41. 6-metil-1-{1-[frans-4-(2-propin-1-ilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2/-/-benzimidazol-2-ona- 42. 1 -{1 -[íra/?s-4-( Eti lóxi)-1 -metilcicloexil]-4-piperidinil}-6-fluoro-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona- 43. 6-Fluoro-1-{1 -[transi -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona- 44. 6-Cloro-1 -{1 -[trans-1 -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona- 45. 6-( Eti lóxi )-1 -{1-[írans-1 -metil-4-(metilóxi)cicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona- 46. 6-(Etilóxi)-1 -{1 -[írans-4-(etilóxi)-1 -metilcicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona- 47. 6-Cloro-1-{1 -[írans-4-(etilóxi)-1 -metilcicloexil]-4-piperidinil}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-onaou um sal ou solvato destes.
8. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender umcomposto reivindicado em qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 7 e um portador far-maceuticamente aceitável.
9. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 7,CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso em terapia.
10. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 7,CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso no tratamento de uma condição que requeragonismo de um receptor muscarínico M1.
11. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 7,CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso no tratamento de um transtorno psicótico oucomprometimento cognitivo.
12. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1a 7, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tra-tamento de uma condição que requer agonismo de um receptor muscarínico Mv
13. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1a 7, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tra-tamento de um transtorno psicótico ou comprometimento cognitivo.
14. Método de tratar uma condição que requer agonismo de um receptor muscaríni-co M1, CARACTERIZADO pelo fato de compreender administrar a um mamífero em neces-sidade deste uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma dentreas reivindicações 1 a 7.
15. Método de tratar um transtorno psicótico ou comprometimento cognitivo,CARACTERIZADO pelo fato de compreender administrar a um mamífero em necessidadedeste uma quantidade eficaz de um composto de acordo com quaisquer dentre as reivindi-cações 1 a 7.
16. Processo para preparar um composto de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o processo é selecionado a partir de:(i) processo (A1), que compreende acoplar um composto da fórmula (II)em que R6 é um grupo R6 como definido de acordo com a reivindicação 1, ou umgrupo conversível para R61 com um composto da fórmula (III):<formula>formula see original document page 174</formula>em que R' é um grupo R como definido de acordo com a reivindicação 1, ou umgrupo conversível para R1 sob condições adequadas para alquilação redutiva;(ii) processo (A2), que compreende reagir um composto da fórmula (II) como defini-do para o processo (A1), com um composto da fórmula (III) como definido para o processo(A1), na presença de uma fonte de cianeto para formar o intermediário de ciano (XXXX):<formula>formula see original document page 174</formula>em que R6 é um grupo R6 como definido de acordo com a reivindicação 1, ou umgrupo conversível para R61 R é um grupo R como definido de acordo com a reivindicação 1,ou um grupo conversível para R1 Q é C1^alquila, e X é bromo, iodo ou cloro, sob condiçõesadequadas para reações de Grignard;(iii) processo (B)1 que compreende reagir um composto da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 175</formula>em que R6 é um grupo R6 comodefinido de acordo com a reivindicação 1,<formula>formula see original document page 175</formula>ou um grupo conversível para R , R' é umgrupo R como definido de acordo com a reivindicação 1, ou um grupo conversível para R, Qé como definido de acordo com a reivindicação 1, com um composto da fórmula (V):<formula>formula see original document page 175</formula>em que X e Y igualmente representam grupos de saída opcionalmente em um sol-vente inerte, opcionalmente na presença de uma base, e opcionalmente com aquecimento;(iv) processo (C), que compreende tratamento de um composto da fórmula (VI):<formula>formula see original document page 175</formula>em que R6 é um grupo R6 como definido de acordo com a reivindicação 1, ou umgrupo conversível para R61 R' é um grupo R como definido de acordo com a reivindicação 1,ou um grupo conversível para R, Q é como definido de acordo com a reivindicação 1, e Z éum grupo de saída tal como bromo, iodo, cloro ou triflato, com um catalisador de paládio oucobre (VII) para efetuar uma ciclização intramolecular;(v) processo (D), que compreende acoplar um composto da fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 175</formula>em que R6 é um grupo R6 como definido de acordo com a reivindicação 1, ou umgrupo conversível para R61 com um composto da fórmula (IX):em que R' é um grupo R como definido de acordo com a reivindicação 1, ou umgrupo conversível para R, Q é como definido de acordo com a reivindicação 1, e Ra é alquilaC-i-5, aquecendo-se em um solvente inerté, por exemplo xileno, seguido por redução da liga-ção dupla de piperidina;(VI) processo (E) que compreende reação de um composto da fórmula (X):em que R6 é um grupo R6 como definido de acordo com a reivindicação 1, ou umgrupo conversível para R61 R' é um grupo R como definido de acordo com a reivindicação 1,ou um grupo conversível para R1 Q é como definido de acordo com a reivindicação 1, comum reagente / combinação de reagentes para realizar uma recombinação de Curtius docomposto (X)1 seguido por ciclização intramolecular;<formula>formula see original document page 176</formula>(VII) processo (F), que compreende acoplar um composto da fórmula (XI):<formula>formula see original document page 176</formula>em que R6' é um grupo R6 como definido de acordo com a reivindicação 1, ou umgrupo conversível para R61 com um composto da fórmula (XII):<formula>formula see original document page 177</formula>em que R' é um grupo R como definido de acordo com a reivindicação 1, ou umgrupo conversível para R1 Q é como definido de acordo com a reivindicação 1, eZé hidróxiou um grupo de saída sob alquilação ou condições de reação de Mitsunobu;- remover quaisquer grupos de proteção; e/ou- converter um composto da fórmula (I) ou um sal ou solvato deste ao outro com-posto da fórmula (I) ou um sal ou solvato deste.
17. Composto da fórmula (II) ou um sal ou solvato deste, ou fórmula (IV) ou um salou solvato deste ou fórmula (VI) ou um sal ou solvato deste, ou fórmula (X) ou um sal ousolvato deste:<formula>formula see original document page 177</formula>e opcionalmente depois disso, para quaisquer dos processos anteriores:<formula>formula see original document page 177</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que em cada uma da fórmula (II), fórmula (IV), fór-mula (VI), e fórmula (X), R6' é um grupo R6 como definido de acordo com a reivindicação 1,ou um grupo conversível para R61 e Z é um grupo de saída.
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