ES2359506T3 - Nuevo procedimiento de preparación del 3-[5'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2'-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol. - Google Patents

Nuevo procedimiento de preparación del 3-[5'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2'-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol. Download PDF

Info

Publication number
ES2359506T3
ES2359506T3 ES05818188T ES05818188T ES2359506T3 ES 2359506 T3 ES2359506 T3 ES 2359506T3 ES 05818188 T ES05818188 T ES 05818188T ES 05818188 T ES05818188 T ES 05818188T ES 2359506 T3 ES2359506 T3 ES 2359506T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ethyl
propylbiphenyl
reaction
hydroxypropyl
solvents
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES05818188T
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Terranova
Sébastien DAVER
Christine Marty
Jean-Claude Pascal
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Application granted granted Critical
Publication of ES2359506T3 publication Critical patent/ES2359506T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
    • C07C37/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms using aldehydes or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Procedimiento de preparación del 3-[5'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2'-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol de estructura: caracterizado por comprender las 4 etapas siguientes: a) conversión de la 1-(4-hidroxi-3-propilfenil)propan-1-ona en éster 4-propionil-2-n-propilfenílico del ácido trifluorometanosulfónico, seguida de una reacción con el ácido 2-etil-5-metoxifenilborónico; b) desmetilación de la 1-(2'-etil-5'-metoxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona por calentamiento con un exceso de sales de piridina; c) conversión de la 1-(2'-etil-5'-hidroxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona en 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ol por reacción con bromuro de etilmagnesio o con etillitio; d) condensación del 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ol con éster dimetílico del ácido 4-bromometilftálico, seguida, in situ, de una reacción de reducción con borohidruro de litio.

Description

Campo de la invención
La presente invención se relaciona con un procedimiento de preparación del 3-[5’-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)- 2’etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol de fórmula:
imagen1
10
Antecedentes de la invención
Los compuestos de la familia del 3-[5’-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2’-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol anterior y su utilización en medicina humana fueron descritos por la solicitante en la patente WO 03/050067.
15 En esta solicitud de patente, se efectúa la síntesis del 3-[5’-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2’-etil-2-propilbifenil-4il]penta-3-ol en 17 etapas. La mayoría de los intermediarios generados en esta síntesis son purificados por cromatografía en columna de sílice, lo que hace difícil la fabricación de este producto a gran escala.
20 Igualmente, debido a este importante número de etapas, el rendimiento global de esta síntesis es muy bajo, inferior al 0,5%, y los tiempos de fabricación son muy largos.
Objeto de la invención
25 En la presente invención, la solicitante ha puesto a punto un nuevo procedimiento de preparación del 3-[5’-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2’-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol en cuatro etapas que permite remediar los problemas antes expuestos según el esquema de la figura 1.
Descripción detallada de la invención
30 La invención se relaciona, por lo tanto, con un procedimiento de preparación del 3-[5’-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)2’- etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol, caracterizado por comprender las etapas siguientes:
a) conversión de la 1-(4-hidroxi-3-propilfenil)propan-1-ona en éster 4-propionil-2-n-propilfenílico del ácido
35 trifluorometanosulfónico, seguida, in situ, de una reacción de tipo Suzuki con el ácido 2-etil-5-metoxifenilborónico; b) desmetilación de la 1-(2’-etil-5’-metoxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona por calentamiento con un exceso de sales de piridina; c) conversión de la 1-(2’-etil-5’-hidroxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona en 6-etil-4’-(1-etil-1-hidroxipropil)-2’-propilbifenil-3-ol por reacción con bromuro de etilmagnesio o etillitio;
40 d) condensación del 6-etil-4’-(1-etil-1-hidroxipropil)-2’-propilbifenil-3-ol con el éster dimetílico del ácido 4-bromometilftálico, seguida, in situ, de una reacción de reducción con borohidruro de litio.
De forma más precisa, el procedimiento según la invención comprende las etapas detalladas siguientes:
45 - La primera etapa de este procedimiento (etapa a) anterior o 101 en la figura 1) es una reacción «one pot» de conversión de la 1-(4-hidroxi-3-propilfenil)propan-1-ona (preparada según Demerseman et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1963, 2559-2562, o Stoughton, Baltzly, Bass, J. Am. Chem. Soc., 56, 1934, 2007) por acción del anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf2O) en presencia de trietilamina (NEt3) en su derivado éster 4-propionil-2-n-propilfenílico del ácido trifluorometanosulfónico, seguida de una condensación, in situ, de tipo Suzuki con el ácido 2-etil-5
imagen2
5
15
25
35
45
55
metoxifenilborónico (preparado según un procedimiento descrito en la solicitud de patente FR 2.863.613 en presencia de K2CO3 y de una cantidad catalítica de PdCl2(PPh3)2 o de Pd(PPh3)4.
Esta reacción «one pot» se efectúa en solventes tales como el tetrahidrofurano (THF), la dimetilformamida (DMF), los solventes aromáticos como el tolueno, los solventes etéreos como el éter diisopropílico, los solventes halogenados como el cloroformo o los alcanos como el pentano, el hexano o el heptano. Los solventes preferiblemente utilizados en esta reacción son la DMF y/o el tolueno. Se efectúa la reacción a temperaturas comprendidas entre 5 y 140°C, preferiblemente a 120°C.
Las cantidades de catalizador PdCl2(PPh3)2 o Pd(PPh3)4 utilizadas en esta reacción pueden variar entre 0,001 y 0,05 equivalentes molares con respecto a la cantidad de 1-(4-hidroxi-3-propilfenil)propan-1-ona. Preferentemente, se utilizarán entre 0,01 y 0,05 equivalentes molares de PdCl2(PPh3)2 o de Pd(PPh3)4.
-
En la segunda etapa (etapa b) anterior o 102 en la figura 1), la 1-(2’-etil-5’-metoxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona es sometida a una reacción de desmetilación con una sal de piridina. Se efectúa la reacción sin solvente a temperaturas comprendidas entre 80 y 200°C, preferiblemente a 170°C.
Las sales de piridina utilizadas en esta reacción pueden ser el clorhidrato, el bromhidrato o el yodhidrato y pueden variar entre 1 y 10 equivalentes molares. Preferentemente, se utilizarán 5 equivalentes molares.
-
La tercera etapa (etapa c) anterior o 103 en la figura 1) es la transformación de la 1-(2’-etil-5’-hidroxi-2-propilbifenil4-il)propan-1-ona en un compuesto nuevo, el 6-etil-4’-(1-etil-1-hidroxipropil)-2’-propilbifenil-3-ol, por reacción con bromuro de etilmagnesio o con etillitio.
Los solventes preferiblemente utilizados en esta reacción son éteres tales como el éter etílico, el terc-butil dimetil éter o el tetrahidrofurano.
Se efectúa la reacción a temperaturas comprendidas entre -20°C y 20°C, preferiblemente a 0°C.
Las cantidades de bromuro de etilmagnesio o de etillitio utilizadas en esta reacción pueden variar entre 2 y 5 equivalentes molares. Preferentemente, se utilizarán 2,2 equivalentes molares.
- En la etapa siguiente (etapa d) anterior o 104 en la figura 1), se condensa el 6-etil-4’-(1-etil-1-hidroxipropil)-2’-propilbifenil-3-ol con éster dimetílico del ácido 4-bromometilftálico (preparado según un método análogo al descrito por
E.H. White, D.F. Roswell y O.C. Zafiriou en J. Org. Chem. 34 (8), 2462-2468, 1969, y J.W. Leon, M. Kawa y J.M.J. Frechet en J. Amer. Chem. Soc., 118, 8847-8859, 1996) en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) en tetrahidrofurano a reflujo. Se reducen entonces las dos funciones carboxílicas in situ por adición de borohidruro de litio (LiBH4) y calentamiento luego al reflujo del tetrahidrofurano.
La primera reacción puede ser catalizada por agentes de transferencia de fase, tales como el Aliquat 336 o el bromuro de tetrabutilamonio en presencia de yoduro de potasio.
La presente invención se relaciona igualmente con el nuevo compuesto 6-etil-4’-(1-etil-1-hidroxipropil)-2’-propilbifenil3-ol, de estructura:
imagen1
y con su procedimiento de fabricación.
La invención se relaciona, pues, también con el procedimiento de transformación de la 1-(2’-etil-5’-hidroxi-2propilbifenil-4-il)propan-1-ona en 6-etil-4’-(1-etil-1-hidroxipropil)-2’-propilbifenil-3-ol por reacción con bromuro de etilmagnesio o con etillitio.
Los solventes preferiblemente utilizados en esta reacción son éteres tales como el éter etílico, el terc-butil dimetil éter o el tetrahidrofurano. La reacción se efectúa a temperaturas comprendidas entre -20°C y 20°C, preferiblemente a 0°C. Las cantidades de bromuro de etilmagnesio o de etillitio utilizadas en esta reacción pueden variar entre 2 y 5 equivalentes molares.
imagen3
Preferentemente, se utilizarán 2,2 equivalentes molares.
Tras el tratamiento, se cristaliza el 6-etil-4’-(1-etil-1-hidroxipropil)-2’-propilbifenil-3-ol en éter diisopropílico o diclorometano, lo que permite obtener este producto con una pureza superior al 99%.
La invención se relaciona igualmente con la utilización del 6-etil-4’-(1-etil-1-hidroxipropil)-2’-propilbifenil-3-ol para la preparación del 3-[5’-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2’-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol.
A modo de ejemplo, sin carácter limitativo alguno, se encontrará a continuación una descripción del procedimiento que permite la preparación del 3-[5’-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2’-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol.
Ejemplo 1: Preparación del 3-[5’-(3.4-bishidroximetilbenciloxi)-2’-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol.
1) 1-(2’-Etil-5’-metoxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona
En un reactor de 4 litros bajo nitrógeno, se cargan 203 g de 1-(4-hidroxi-3-propilfenil)propan-1-ona y 1 litro de tolueno. Se enfría el medio hacia -5°C y se añaden luego rápidamente 176 mL de trietilamina y después 196 mL de anhídrido trifluorometanosulfónico en 1 hora a entre -5°C y +1°C. Después de 30 min. de agitación, se introducen 1 litro de una solución de K2CO3 2M y luego 190 g de ácido 2-etil-5-metoxifenilborónico en solución en 610 mL de dimetilformamida. Se añaden 12 g de tetrakistrifenilfosfinopaladio (0) y se calienta el medio de reacción a reflujo durante 2 h. Después de retornar a temperatura ambiente, se lava el medio de reacción 3 veces con 610 mL de una solución de NH4Cl saturada y luego con 610 mL de agua. Se evaporan a vacío los solventes de la fase orgánica. Se recoge el producto bruto obtenido en 1 volumen de diclorometano, que se deposita sobre 3 veces su peso de sílice. Se eluye con 16 volúmenes de cloruro de metileno. Tras evaporación del solvente, se obtienen 335 g de 1-(2’-etil-5’hidroxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona (aceite beis; rendimiento 100%).
2) 1-(2’-Etil-5’-hidroxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona
En un matraz, se ponen 413 g (1,33 moles) de 1-(2’-etil-5’-metoxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona y 768 g (6,64 moles) de clorhidrato de piridina. Bajo agitación, se calienta la mezcla a 160-170°C durante 4 horas. Se deja que el medio de reacción retorne a 100-110°C y se añaden 800 ml de agua. Se enfría la mezcla a 30°C y se extrae con 1,6 litros de acetato de etilo. Tras decantación, se extrae la fase acuosa con 600 ml de acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se lavan dos veces con 800 ml de agua. Tras evaporación a vacío reducido, se obtienen 410 g de 1-(2’- etil-5’-hidroxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona en forma de aceite.
3) 6-Etil-4-(1-etil-1-hidroxipropil)-2’-propilbifenil-3-ol
En un reactor, se ponen 370 g (1.248 moles) de 1-(2’-etil-5’-hidroxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona en solución en 3,7 litros de tetrahidrofurano. Se vierten lentamente en esta solución, enfriada a -0°C, 915 ml de una solución 3M de bromuro de etilmagnesio en éter etílico. Al finalizar la adición, se mantiene la mezcla de reacción bajo agitación durante 1 hora y se transfiere después a 5 litros de una solución de cloruro de amonio 2,5 molar en agua. Se decanta la fase orgánica y se lava dos veces con 800 ml de agua. Tras evaporación a vacío reducido, se disuelve el residuo con 2,75 litros de cloruro de metileno a reflujo. Se deja que el medio retorne a temperatura ambiente bajo agitación y se enfría después a 5°C. Se filtran los cristales y se secan luego a vacío. Se obtienen 260 g (64%) de 6etil-4’-(1-etil-1-hidroxipropil)-2’-propilbifenil-3-ol.
Punto de fusión: 130°C.
1H RMN (DMSO d6) (ppm): 0,67-0,74, m, 9H; 0,9, t, 3H; 1,38, m, 2H; 1,71-1,77, m, 4H; 2,13-2,35, m, 4H; 4,48, s, 1H; 6,45, d, 1H; 6,70, dd, 1H; 6,94, d, 1H; 7,07, d, 1H; 7,18, dd, 1H; 7,26, s, 1H; 9,16, s, 1H.
4) 13-[5’-(3,4-Bishidroximetilbenciloxi)-2’-etil-2-propilbifenil]penta-3-ol
En un matraz provisto de agitación mecánica, se introducen 40 g (0,123 moles) de 6-etil-4’-(1-etil-1-hidroxipropil)-2’propilbifenil-3-ol, 37 g (0,129 moles) de éster dimetílico del ácido 4-bromo-metilftálico, 17,8 g (0,129 moles) de carbonato de potasio, 500 mg de Aliquat 336 y 100 mg de yoduro de potasio en 400 ml de tetrahidrofurano. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 6 horas. Después de retornar a temperatura ambiente, se añaden en porciones 4 g (0,184 moles) de borohidruro de litio. Se calienta de nuevo durante 4 horas. Se deja que el medio retorne a temperatura ambiente y se transfiere después lentamente a 600 ml de agua helada. Después de dos horas bajo agitación, se extrae la fase orgánica con 100 ml de acetato de etilo y se lava dos veces con 200 ml de agua. Se evapora la fase orgánica a vacío reducido y se disuelve el residuo en una mezcla de éter diisopropílico/etanol a 50°C. Después de una noche bajo agitación, se filtran los cristales y se secan a vacío. Se obtienen 41,6 g (71%) de 3-[5’(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2’-etil-2-propilbifenil]penta-3-ol.
imagen4
5
10
15
20
25
30
35
40
45

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de preparación del 3-[5’-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2’-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol de estructura:
    imagen1
    caracterizado por comprender las 4 etapas siguientes:
    a) conversión de la 1-(4-hidroxi-3-propilfenil)propan-1-ona en éster 4-propionil-2-n-propilfenílico del ácido trifluorometanosulfónico, seguida de una reacción con el ácido 2-etil-5-metoxifenilborónico; b) desmetilación de la 1-(2’-etil-5’-metoxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona por calentamiento con un exceso de sales de piridina; c) conversión de la 1-(2’-etil-5’-hidroxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona en 6-etil-4’-(1-etil-1-hidroxipropil)-2’-propilbifenil-3-ol por reacción con bromuro de etilmagnesio o con etillitio; d) condensación del 6-etil-4’-(1-etil-1-hidroxipropil)-2’-propilbifenil-3-ol con éster dimetílico del ácido 4-bromometilftálico, seguida, in situ, de una reacción de reducción con borohidruro de litio.
  2. 2.
    Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por ser la reacción de la etapa a) una reacción de conversión de la 1-(4-hidroxi-3-propilfenil)propan-1-ona por acción del anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf2O) en presencia de trietilamina (NEt3) en su derivado éster 4-propionil-2-n-propilfenílico del ácido trifluorometanosulfónico, seguida de una condensación de tipo Suzuki con el ácido 2-etil-5-metoxifenilborónico, y por realizarse dichas reacciones de la etapa a) in situ en presencia de K2CO3 y de una cantidad catalítica de PdCl2(PPh3)2 o de Pd(PPh3)4, en solventes tales como el tetrahidrofurano (THF), la dimetilformamida (DMF), los solventes aromáticos, como el tolueno, los solventes etéreos, como el éter diisopropílico, los solventes halogenados, como el cloroformo, y los alcanos, como pentano, el hexano o el heptano.
  3. 3.
    Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por realizar la reacción de la etapa a) a temperaturas comprendidas entre 5 y 140°C y por estar comprendidas las cantidades catalíticas de PdCl2(PPh3)2 o de Pd(PPh3)4 entre 0,01 y 0,05 equivalentes molares.
  4. 4.
    Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por seleccionar la sal de piridina de la etapa b) entre un chlorhidrato, bromhidrato o yodhidrato de piridina a una concentración que puede variar entre 1 y 10 equivalentes molares.
  5. 5.
    Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por utilizar la sal de piridina de la etapa b) a una concentración de 5 equivalentes molares.
  6. 6.
    Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por realizar la etapa b) sin solvente.
  7. 7.
    Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por realizar la etapa b) a temperaturas comprendidas entre 80 y 200°C.
  8. 8.
    Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por realizar la etapa b) a una temperatura de 170°C.
  9. 9.
    Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por ser la etapa c) la transformación de la 1-(2’-etil-5’-hidroxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona en 6-etil-4’-(1-etil-1-hidroxipropil)-2’-propilbifenil-3-ol por reacción con bromuro de etilmagnesio o con etillitio, en presencia de solventes tales como el éter
    etílico, el terc-butil dimetil éter o el tetrahidrofurano.
  10. 10.
    Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por ser la etapa d) la condensación del 6-etil-4’-(1-etil-1-hidroxipropil)-2’-propilbifenil-3-ol con el éster dimetílico del ácido 4-bromometil
    imagen2
    5 ftálico en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) en tetrahidrofurano a reflujo. Se reducen entonces las dos funciones carboxílicas in situ por adición de borohidruro de litio (LiBH4) y calentamiento después al reflujo del tetrahidrofurano.
  11. 11.
    Compuesto 6-etil-4’-(1-etil-1-hidroxipropil)-2’-propilbifenil-3-ol de estructura:
  12. 12.
    Procedimiento de preparación del 6-etil-4’-(1-etil-1-hidroxipropil)-2’-propilbifenil-3-ol de estructura:
    10
    imagen1
    imagen3
    15
    de bromuro de etilmagnesio o de etillitio en presencia de solventes.
  13. 13.
    Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado por ser los solventes utilizados éteres tales como el éter etílico, el terc-butil dimetil éter o el tetrahidrofurano.
  14. 14.
    Procedimiento según las reivindicaciones 12 ó 13 precedentes, caracterizado por efectuar la reacción a temperaturas comprendidas entre -20°C y 20°C.
    20
  15. 15. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 precedentes, caracterizado por efectuar la 25 reacción a una temperatura de 0°C.
  16. 16. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15 precedentes, caracterizado por poder variar las cantidades de bromuro de etilmagnesio o de etillitio entre 2 y 5 equivalentes molares.
    30 17. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 precedentes, caracterizado por ser las cantidades de bromuro de etilmagnesio 2,2 equivalentes molares.
  17. 18. Utilización del 6-etil-4’-(1-etil-1-hidroxipropil)-2’-propilbifenil-3-ol de estructura:
ES05818188T 2004-11-19 2005-11-17 Nuevo procedimiento de preparación del 3-[5'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2'-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol. Expired - Lifetime ES2359506T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0412325A FR2878245B1 (fr) 2004-11-19 2004-11-19 Nouveau procede de preparation du 3-(5'-(3,4-bis hydroxymethyl-benzyloxy)-2'-ethyl-2-propyl-biphenyl-4-yl)- penta-3ol
FR0412325 2004-11-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2359506T3 true ES2359506T3 (es) 2011-05-24

Family

ID=34952852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05818188T Expired - Lifetime ES2359506T3 (es) 2004-11-19 2005-11-17 Nuevo procedimiento de preparación del 3-[5'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2'-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7638657B2 (es)
EP (1) EP1814847B1 (es)
JP (1) JP4971176B2 (es)
KR (1) KR101321702B1 (es)
CN (1) CN101068778B (es)
AT (1) ATE495152T1 (es)
AU (1) AU2005305795B2 (es)
BR (1) BRPI0516804A (es)
CA (1) CA2584790C (es)
CY (1) CY1111261T1 (es)
DE (1) DE602005025912D1 (es)
DK (1) DK1814847T3 (es)
ES (1) ES2359506T3 (es)
FR (1) FR2878245B1 (es)
MX (1) MX2007005819A (es)
PL (1) PL1814847T3 (es)
PT (1) PT1814847E (es)
RU (1) RU2392268C2 (es)
SI (1) SI1814847T1 (es)
WO (1) WO2006053985A1 (es)
ZA (1) ZA200703978B (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012513387A (ja) * 2008-12-23 2012-06-14 ガルデルマ・ソシエテ・アノニム 感水性の活性成分を含む、局所用医薬組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2785284B1 (fr) * 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
FR2801305B1 (fr) * 1999-11-24 2002-12-06 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
FR2833258B1 (fr) * 2001-12-10 2004-08-27 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
US6924400B2 (en) 2001-12-10 2005-08-02 Galderma Research & Development, Snc Triaromatic vitamin D analogues
FR2863613B1 (fr) * 2003-12-15 2006-01-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives d'acides phenyl-boronique et leurs procedes de preparation.
FR2864083B1 (fr) * 2003-12-18 2007-04-13 Galderma Res & Dev Nouveaux derives d'acides phenyl-boroniques et leurs procedes de preparation.

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007005819A (es) 2007-10-02
WO2006053985A1 (fr) 2006-05-26
ATE495152T1 (de) 2011-01-15
FR2878245B1 (fr) 2007-02-16
DK1814847T3 (da) 2011-05-02
BRPI0516804A (pt) 2008-09-23
JP4971176B2 (ja) 2012-07-11
SI1814847T1 (sl) 2011-03-31
EP1814847A1 (fr) 2007-08-08
EP1814847B1 (fr) 2011-01-12
RU2007122750A (ru) 2008-12-27
CY1111261T1 (el) 2015-08-05
DE602005025912D1 (de) 2011-02-24
CA2584790C (fr) 2014-01-07
RU2392268C2 (ru) 2010-06-20
KR20070085384A (ko) 2007-08-27
FR2878245A1 (fr) 2006-05-26
CA2584790A1 (fr) 2006-05-26
PL1814847T3 (pl) 2011-05-31
AU2005305795A1 (en) 2006-05-26
KR101321702B1 (ko) 2013-10-25
AU2005305795B2 (en) 2011-09-08
ZA200703978B (en) 2008-08-27
US20070282136A1 (en) 2007-12-06
CN101068778B (zh) 2011-09-14
CN101068778A (zh) 2007-11-07
JP2008520632A (ja) 2008-06-19
PT1814847E (pt) 2011-03-24
US7638657B2 (en) 2009-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2012528114A (ja) ベンゾフランの製造方法
CN108368126A (zh) 用于制备1,3-苯并间二氧杂环戊烯杂环化合物的方法
US20150321983A1 (en) A process for the preparation of ospemifene
Georghiou et al. Syntheses of calix [4] naphthalenes derived from 1-naphthol
ES2359506T3 (es) Nuevo procedimiento de preparación del 3-[5'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2'-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol.
ES2310144B1 (es) Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
JP5357559B2 (ja) ジメトキシナフタレン骨格を有する化合物及びその製造方法
KR20170070038A (ko) 1-(3,5-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 및 그의 유도체의 제조 방법
KR102436961B1 (ko) 할로-치환된 트리플루오로아세토페논의 제조 방법
CN101121708A (zh) 奥沙碘铵及其类似物的合成新方法
JP5408821B2 (ja) ナフタロシアニン化合物及びその製造方法
ES2293237T3 (es) Sintesis de esteres del acido 2-clorometil-6-metilbenzoico.
JP2025165745A (ja) ハロゲノ－２，４－置換安息香酸誘導体、ベンゾフェノン誘導体、及びハロゲノベンゼン誘導体の製造方法
JPH1017520A (ja) 芳香族化合物のホルミル化法
JP2006008522A (ja) ２，３−ジヒドロキシ−４−アルコキシ−アシルベンゼン類の製造方法
BR112021006467A2 (pt) processo para a síntese de derivados de piperazinil-etóxi-bromofenila e sua aplicação na produção de compostos que os contêm
Koldobskii et al. The general approach for the synthesis of substituted cyclobutenyl-and norbornadienyllithiums containing masked trifluoromethyl group
KR19980085569A (ko) 1, 2-디아릴-1-에탄올 유도체 및 이들의 제조방법
ES2341835B1 (es) Procedimiento para la preparacion de intermedios de sintesis utiles en la preparacion de taiwaniaquinoides.
JPH10265432A (ja) ２−ベンゾイル−環状１，３−ジケトン誘導体の製造方法
BR112021006467B1 (pt) Processo para a síntese de derivados de piperazinil-etóxibromofenila e sua aplicação na produção de compostos que os contêm
Bratulescu Synthesis of New Imidazo [1, 2-a] Pyridine and their NMR Spectral Data
Chang New gas-phase cyclisation reactions leading to benzofurans and flavones
JPH0585983A (ja) 発色性化合物の製造方法及びその中間体類並びにそれらの製造方法
JPS6050196B2 (ja) ２−アルキル−４ｈ−ビラン−４−オンの製造方法