ES2361412T3 - Derivados de 2,4 di (hetero)-arilamino-pirimidina como inhibidores de zap-70 y/o syk. - Google Patents

Derivados de 2,4 di (hetero)-arilamino-pirimidina como inhibidores de zap-70 y/o syk. Download PDF

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Rolf Baenteli
Marie Claude Bernhard
Peter Buehlmayer
Nigel Graham Cooke
Rudolf Duthaler
Klaus Hinterding
Gebhard Thoma
Maurice Van Eis
Anette Von Matt
Louis Walliser
Gerhard Zenke
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Novartis Pharma GmbH Austria
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Abstract

Un compuesto de la formula I en donde Z es = CR2; R0 es hidrogeno; R1 y R2 forman junto con los atomos de C a los cuales ellos se adhieren un residuo carbociclico o heterociclico no aromatico de 5 a 15 miembros, en donde el residuo heterociclico comprende 1 a 5 heteroatomos seleccionados de N, O y S; o R1 es hidrogeno; y R2 es alcoxi C1-4; R3 es -SO2NH2; R4 y R8 son hidrogeno; R5 es hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4; o CF3; uno de R7, R8 y R9 es NR10R11 y uno de los otros dos es hidrogeno, halogeno, COOH, CF3 o alquilo C1-4 y el tercero es hidrogeno; R10 y R11, independientemente, es hidrogeno o alquilo C1-4 y el otro es hidrogeno; alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido en el terminal por OH, cicloalquilo C3-8 o un anillo heterociclico; alquenilo C2-8; cicloalquilo C3-4; alcoxi C1-8- alquilo C1-4; hidroxialcoxi C1-8 alquilo C1-8; o un anillo heterociclico de 5 miembros; o una sal del mismo.

Description

La presente invención se relaciona con derivados de pirimidina, con procesos para su producción, su uso como productos farmacéuticos y con composiciones farmacéuticas que los comprenden. Más particularmente la presente invención proporciona en un primer aspecto, un compuesto de la fórmula I
imagen1
en donde Z es = CR2; R0 es hidrógeno; R1 y R2 forman junto con los átomos de C a los cuales ellos se adhieren un residuo carbocíclico o heterocíclico no
aromático de 5 a 15 miembros, en donde el residuo heterocíclico comprende 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
o R1 es hidrógeno; y R2 es alcoxi C1-4; R3 es -SO2NH2; R4 y R6 son hidrógeno; R5 es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4; o CF3; uno de R7, R8 y R9 es NR10R11 y uno de los otros dos es hidrógeno, halógeno, COOH, CF3 o alquilo C1-4, y el tercero es
hidrógeno; R10 y R11, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4 y el otro es hidrógeno; alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido en el terminal por OH, cicloalquilo C3-8 o un anillo heterocíclico; alquenilo C2-8; cicloalquilo C3-8; alcoxi C1-8 alquilo C1-4; hidroxialcoxi C1-8 alquilo C1-8; o un anillo heterocíclico de 5 miembros;
o una sal del mismo.
Cualquier arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. El heteroarilo es un anillo heterocíclico aromático, por ejemplo un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, opcionalmente condensado a 1 o 2 anillos de benceno y/o a un anillo heterocíclico adicional.
Cualquier residuo heterocíclico puede ser saturado o insaturado (no aromático), opcionalmente condensado a 1 o 2 anillos de benceno y/o a un anillo heterocíclico adicional, y opcionalmente sustituido, por ejemplo en un átomo de C o N en el anillo (cuando está presente), por ejemplo como se describe adelante.
Ejemplos de residuos de heterocíclico o heteroarilo incluyen por ejemplo morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, piridilo, purinilo, pirimidinilo, N-metil -aza-cicloheptan-4-ilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4tetrahidroquinolinilo, benzotiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzotriazolilo, indanilo, oxadiazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo. Los residuos de heterocíclico o heteroarilo preferidos son morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, piridilo, N-metil -aza-cicloheptan-4-ilo, tiazolilo, imidazolilo, indolinilo o tetrazolilo.
Cualquier alquilo o grupo funcional alquilo puede ser lineal o ramificado. El alquilo C1-8 es preferiblemente alquilo C1-4. El alcoxi C1-8 es preferiblemente alcoxi C1-4. Cualquier alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, residuo heterocíclico, arilo o heteroarilo puede ser, a menos que se indique lo contrario, no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno; OH; alquilo C1-8; alcoxi C1-8; nitro; ciano; COOH; carbamoilo; C(NH2)=NOH; -N(R10)R11; cicloalquilo C3-6; anillo heterocíclico 3 a 7 miembros; fenilo; fenil-alquilo C1-4; heteroarilo de 5 o 6 miembros. Cuando se sustituye el alquilo, alcoxi o alquenilo, el sustituyente está preferiblemente en el átomo C terminal. Cuando se sustituye el residuo heterocíclico o heteroarilo, por ejemplo como se describió anteriormente, este puede estar en uno o más átomos de carbono en el anillo y/o átomo de nitrógeno cuando está presente. Los Ejemplos de un sustituyente en un átomo son por ejemplo alquilo C1-8, carbamoilo, -C(NH2)=NOH, -NR10R11 , cicloalquilo C3-6 o fenil-alquilo C1-4, preferiblemente alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o fenil-alquilo C1-4, más preferiblemente alquilo C1-4.
El halo-alquilo o halo-alcoxi es alquilo o alcoxi, respectivamente, en donde uno o más Hse reemplazan mediante halógeno, por ejemplo CF3 o -O-CF3.
Preferiblemente alquilo o alcoxi sustituido como R7 es alquilo o alcoxi sustituido en el átomo C terminal por OH, alcoxi C1-4 o un anillo heterocíclico. Cuando R10 o R11 es un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, puede ser por ejemplo tiazolilo.
Halógeno puede ser F, Cl, Br, o I.
Cuando R7 y R8 o R8 y R9 forman junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros, este puede ser preferiblemente ciclopentilo o ciclohexilo.
Preferiblemente en más de uno de R1, R2 o R3 es CONR10R11 o SO2NR10R11 más preferiblemente SO2NR10R11
En la fórmula I se prefieren los siguientes significados independientemente, colectivamente o en cualquier combinación
o subcombinación:
R1 forma junto con R2 y los átomos de C a los que R1 y R2 se adhieren un arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, el último comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno; cuando R1 y R2 forman junto con los átomos de C a los cuales ellos se adhieren un residuo carbocíclico no aromático de 5 a 15 miembros, este puede ser preferiblemente ciclopentilo; cuando R1 y R2 forman junto con los átomos de C a los cuales ellos se adhieren un residuo heterocíclico no aromático de 5 a 15 miembros, el residuo preferiblemente comprende 1 a 5 átomos de O como heteroátomos; el residuo heterocíclico se puede sustituir adicionalmente, por ejemplo por hasta 4 sustituyentes, por ejemplo 1 a 4 átomos de halógeno, por ejemplo F; más preferiblemente R1 y R2 forma parte de un residuo heterocíclico de 5 o 6 o 7 miembros que comprende 2 átomos de O, por ejemplo R1 y R2 juntos forman un residuo de la fórmula -O-(CH2)3-O-, -O-(CH2)2-O-, -O-(CF2)2-O-, -O-CH2-O-o -O-CF2-O-, o R1 y R2 forman parte de un residuo heterocíclico de 15 miembros que comprende 5 átomos de O, por ejemplo R1 y R2 juntos forman un residuo de la fórmula -O-((CH2)2-O-)4;
uno de R10 y R11, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4 y el otro es hidrógeno; alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido, por ejemplo sustituido en el terminal por OH, cicloalquilo C3-6 o un anillo heterocíclico; alquenilo C2-8; cicloalquilo C3-8; alcoxi C1-8 alquilo C1-4; hidroxialcoxi C1-8 alquilo C1-8; o un anillo heterocíclico de 5 miembros.
Se prefieren los siguientes significados independientemente, colectivamente o en cualquier combinación o sub-combinación (incluidos en cualquier combinación con los significados preferidos dados anteriormente), para R7, R8 y R9 en cada caso donde ellos son como de definió anteriormente:
(I)
(i)
R7 o R8 es halógeno; halógeno es flúor, cloro o bromo; R7 es metoxi, R8 es flúor y R9 es hidrógeno; R7 es cloro, R8 es flúor y R9 es hidrógeno; R7 es trifluorometilo, R8 es cloro y R9 es hidrógeno; R7 es bromo y R8 y R9 son cada uno hidrógeno;
R7
(ii)
es tetrahidropiran-2-ilmetoxi, tetrahidrofurano-2-ilmetoxi, tiazol-2-ilmetoxi, 2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi, 3piridilmetoxi o fenilo, y opcionalmente R8 y R9 son cada uno hidrógeno; R7, R8 o R9 es tetrahidropiran-2-ilmetoxi o tetrahidrofurano-2-ilmetoxi;
(iii) R7 es 2-hidroxi-etilamino, y opcionalmente R8 es hidroximetilo y R9 es hidrógeno; R7 es piperazin-1-ilo, 4-isopropilpiperazin-1-ilo, 4-(2-metoxietil)-piperazin -1-ilo, 4-fenil-piperazin-1-ilo o 4-acetil-piperazin-1-ilo y opcionalmente R8 y R9 son hidrógeno;
(iv)
R8 es alquilsulfanilo C1-8; alquilsulfanilo C1-8 es por ejemplo metilsulfanilo; R7 es metoxi, R8 es metilsulfanilo y R9 es hidrógeno;
(v)
R7 es alcoxi C1-8 alcoxi C1-8 alcoxi C1-8; alcoxi C1-8 alcoxi C1-8 alcoxi C1-8 es por ejemplo 2-(2-metoxietoxi)-etoxi; R7 es 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi, R8 es metoxi o hidrógeno y R9 es hidrógeno;
(II)
(a)
R8 y R9 juntos forman un residuo de la fórmula -C(Cl)=N-NH-, -CH=N-N(-(CH2)2-N(CH3)2)-o -CH=N-N(-CH2-CF3)-y opcionalmente R7 es hidrógeno;
(b)
R8 y R9 juntos forman un residuo de la fórmula -N=CH-CH=CH-y opcionalmente R7 es metoxi;
(c)
R7 y R8 o R8 y R9, preferiblemente R8 y R9, forman junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren:
(i)
un anillo heterocíclico de 6 a 9 miembros que comprende 2 átomos de oxígeno, más preferiblemente en donde cada átomo de oxígeno está directamente adyacente al anillo aromático al cual R7 y R8 o R8 y R9 se adhieren, por ejemplo R7 y R8 o R8 y R9 juntos forman un residuo de la fórmula -O-(CH2)n-O-en donde n es 2, 3,4 o 5; o
(ii)
un anillo heterocíclico que comprende m átomos de oxígeno y 2 átomos de carbono, en donde m es 3, 4 o 5, por ejemplo R7 y R8 o R8 y R9 juntos forman un residuo de la fórmula -(O-CH2-CH2-)m-1-O-;
(III)
R7 es hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido, por ejemplo alquilo C1-4 sustituido con OH terminalmente; alcoxi C1-8; alcoxi C1-8 sustituido, por ejemplo sustituido en el terminal por OH, alcoxi C1-4 o un anillo heterocíclico; NR10R11; -SO2N(R10) R11 -Y-R12; CF3; o R7 forma junto con R8 y los átomos de C a los cuales R7 y R8 se adhieren un residuo heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo puenteado por -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, NH-N=N-o -N=N-NH-; R8 es hidrógeno; hidroxi; alcoxi C1-4; alquilo C1-4; carboxi; un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido en un átomo de C o N en el anillo; N(alquilo C1-4)-CO-NR10R11; NR10 R11; o forma con R7 o R9 y los átomos de C a los cuales R7 y R8 o R8 y R9, respectivamente, se adhieren un residuo heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo puenteado por -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N-o -N=N-NH-;
R9 es hidrógeno; alcoxi C1-4; NR10R11; o forma con R8 y el átomo de C al cual R8 y R9 se adhieren un heterioarilo de 5 miembros, por ejemplo se puede por -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N-o -N=NNH-.
De acuerdo con una realización preferida de la invención, R3 es SO2NH2. Preferiblemente Z es = CR2. R2 preferiblemente es alcoxi C1-4. Más particularmente uno de R7, R8 y R9 es NR10R11 y uno de los otros es H, halógeno, COOH, CF3 o alquilo C1-4. El tercer sustituyente es preferiblemente H.
De acuerdo con una realización alternativa de la invención, R3 es SO2NH2, Z es = CR2 y R1 y R2 forman junto con los átomos de C a los cuales ellos se adhieren un residuo heterocíclico de 5 a 15 miembros que comprende 1 a 5 átomos de O. Preferiblemente R1 y R2 forman parte de un residuo heterocíclico de 5 o 6 o 7 miembros que comprende 2 átomos de O, por ejemplo R1 y R2 juntos forman un residuo de la fórmula -O-(CH2)n-O-en donde n es 2, 3,4 o 5, por ejemplo -O(CH2)3-O-, -O-(CH2)2-O-, -O-CH2-O-, o -O-CF2-O o -O-(CF2)2-O-. Cada uno de R7, R8 y R9 tiene uno de los significados como se define en III.
Más particularmente uno de R7, R8 y R9 es NR10R11 y uno de los otros 2 es H, halógeno, COOH, CF3 o alquilo C1-4. El tercer sustituyente es preferiblemente H.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición con por ejemplo ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo ácido trifluroacético o ácido clorhídrico, o sales que se obtienen cuando ellas comprenden un grupo carboxi, por ejemplo con una base, por ejemplo sales álcali tales como sodio, potasio, o sales de amonio sustituidas o no sustituidas.
La presente invención también proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I, que comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R5, R6, R7, R8 y R9 son como se definió anteriormente, y X es un grupo saliente, preferiblemente halógeno tal como cloruro, bromuro o yoduro, o metilsulfanilo; con un compuesto de la fórmula III
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en donde R0, R1, R3, R4, y Z son como se definió anteriormente; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV
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en donde R0, R1, R3, R4, R5, R6 y Z son como se definió anteriormente y Y es un grupo saliente, preferiblemente halógeno tal como cloruro, bromuro o yoduro, o metilsulfanilo, con un compuesto de la fórmula V
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en donde R7, R8 y R9 son como se definió anteriormente; y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre o en forma de una sal, y, cuando se requiera, convertir el compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre en la forma de sal deseada, o viceversa.
Se puede desarrollar el proceso de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo como se describe en
15 los ejemplos aquí adelante. Cuando R9 es o comprende -NR10R11 en donde por lo menos uno de R10 y R11 es H, es preferible utilizar un compuesto de la fórmula (V) en donde R9 comprende un grupo protector, por ejemplo un grupo protector amino convencional. Cuando tal un grupo protector está presente, entonces se elimina al final de la síntesis.
El compuesto de la fórmula II utilizado como material de partida se puede obtener al convertir un compuesto correspondiente de la fórmula IIa
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en donde R5, R6, R7, R8 y R9 son como se definió anteriormente, y Xa es hidroxi,
a un compuesto de la fórmula II, por ejemplo utilizando métodos conocidos, por ejemplo como se describe en el ejemplo
1.
El compuesto de la fórmula IIa utilizado como material de partida se puede obtener al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI
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en donde R5, R6, Xa y Y son como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula V como se definió anteriormente.
El compuesto de la fórmula IV utilizado como material de partida se puede obtener al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III como se definió anteriormente con un compuesto de la fórmula VII
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en donde R5 y R6 son como se definió anteriormente y Y es un grupo saliente como se definió anteriormente, preferiblemente un cloruro.
Se conocen los compuestos de las fórmulas IV, V y VI, o se pueden producir de acuerdo con procedimientos conocidos, los procedimientos descritos en los ejemplos o procedimientos análogos a estos.
15 La producción de un compuesto en donde R3 es -SO2NR10R11 se puede desarrollar por ejemplo a través de rutas alternativas, por ejemplo i) mediante reacción con ClSO2N=C=O, (ii) mediante reacción con BuLi, o (iii) al formar una sal de diazonio.
De acuerdo con la invención, un compuesto de la fórmula IIIa
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20 en donde R’ es -SO2-N=CH-N(CH3)2 y R” es OH, halo-alquilo C1-8; alcoxi C1-8; alqueniloxi C2-8; alquinil C2-8-oxi; haloalcoxi C1-C8; hidroxialcoxi C1-8; alcoxi C1-8 alcoxi C1-8; alcoxi C1-8 alcoxi C1-8 alcoxi C1-8; arilo; arilalcoxi C1-8; carboxi; alcoxicarbonilo C2-C8; alquilcarbonilo C2-C8, son novedosos y también forman parte de la invención. Ellos son útiles como intermedios para la producción de compuestos de la fórmula II.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
25 Se emplean las siguientes abreviaturas:
DMF= dimetilformamida, DMSO= dimetilsulfóxido; MS= ión molecular (por ejemplo M+H1+) determinado por espectroscopia de masa por electroaspersión; THF = tetrahidrofurano; TBME = terc-butil metil éter.
Ejemplo de Referencia 1: amida de ácido 6-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxina-5-sulfónico
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A: (4-Cloro-pirimidin-2-il)-(3,4,5-Trimetoxi-fenil) -amina
Se mezclan 3,4,5-Trimetoxi-fenilamina (10 g, 54.6 mmol) y 2-metilsulfanil-pirimidin-4-ol (7.76 g, 54.6 mmol) y se calientan a 150°C durante 2 h después de lo cual la mezcla se funde. El gas que evoluciona se absorbe en solución de hipoclorito de sodio. El residuo restante se suspende en acetonitrilo (300 ml). Se agregan POCl3 (10.8 ml, 117 mmol) y HCl 4 N en dioxano (35.2 ml, 140 mmol) y la mezcla se calienta a 90° C hasta que se completa la reacción. La mezcla se extrae con acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio saturado y solución salina. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cristaliza a partir de metanol para dar (4-cloro-pirimidin-2-il)-(3,4,5Trimetoxi-fenil) -amina.
B: Amida de ácido 6-amino-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5-sulfónico
Bajo una atmósfera de nitrógeno 2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxin-6-ilamina (5.0 g, 33.0 mmol) se agrega en forma de gota a una solución de isocianato de clorsulfonilo (3.14 ml, 36.3 mmol) en nitroetano (75 ml) a -55 a -49° C. El baño frío se elimina y la mezcla se deja calentar a 0° C, luego se agrega cloruro de aluminio (5.27 g, 39.6 mmol). El calentamiento de la mezcla a 120°C durante 30 min forma una solu ción marrón clara, que se enfría a temperatura ambiente y se vierte en hielo. Después de filtración, lavado con agua helada y éter de dietilo se recolecta el precipitado. Se disuelven 2 g del anterior precipitado en 60 ml 50% de H2SO4 para formar una suspensión oscura, que se calienta a 130°C durante 2 h. Después de 2 h la mezcla es una solución oscura clara. Después de enfriar a temperatura ambiente la solución oscura clara se vierte en hielo. El pH se lleva a 13 con una solución acuosa al 40% fría de NaOH. La capa acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo, se lava con agua y solución salina, se seca (Na2SO4) y se concentra para producir un sólido marrón, que es una mezcla 10:1 de isómeros (no deseado a deseado). La mezcla de isómeros se separa mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo (50:50 v/v) para producir amida de ácido 6-amino-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5-sulfónico como un sólido blanco.
C: amida de ácido 6-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5 sulfónico
Se disuelven amida de ácido 6-amino-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5-sulfónico (87 mg, 0.38 mmol) y (4-cloro-pirimidin2-il)-(3,4,5-Trimetoxi-fenil) -amina (112 mg, 0.38 mmol) en dioxano (1.3 ml). La mezcla se calienta a 120°C durante 1
h. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía repetida sobre gel de sílice utilizando diferente mezcla de disolventes, produciendo amida de ácido 6-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5-sulfónico. MS (ESI): 490 [M+H]+
Ejemplo de Referencia 2: amina de ácido 5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -benzo [1,3]dioxol4-sulfónico
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A: (4-Cloro-pirimidin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil) -amina
Se prepara (4-Cloro-pirimidin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil) -amina como se describe por el ejemplo 1 etapa A utilizando 3,4dimetoxi-fenilamina en lugar de 3,4,5-Trimetoxi-fenilamina.
B: 2-Aliloxi -6-amino-bencenosulfonamida
A una solución de 1,3-benzodioxol-5-amina (10 g, 73 mmol) en 200 ml de Et2O y 100 ml de THF, se agrega NEt3 (12.3 ml, 87.6 mmol). La mezcla de reacción se enfría a 0° C y se agrega cloruro de pivaloilo (10.5 ml, 87.6 mmol) en THF. Después de agitar durante 1 h a 25° C, se agrega ag ua helada, la mezcla se extrae con EtOAc y se lava con solución
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salina, seguido por secado (Na2SO4), evaporación de volátiles, y cristalización (CH2Cl2/ hexanos) lo que da N-benzo [1,3]dioxol-5-il-2,2-dimetil-propionamida.
A una solución de N-benzo [1,3]dioxol-5-il-2,2-dimetil-propionamida (1.8 g, 8.0 mmol) en THF seco (20 ml) se agrega nbutil litio (20 ml, 1.6 M en hexanos, 32 mmol) dentro de 5 min a -60 a -45°C (Argón). Después de agita r durante 1 h a 5° C, la solución se enfría a -60° C y se agrega SO 2 (1.8 g, 35 mmol) en éter seco (20 ml). La mezcla se calienta lentamente a 0° C, se agita durante 30 min, y se vi erte en un exceso de éter de dietilo. Se recolecta el precipitado mediante filtración y se lava con éter. Este precipitado (4.0 g) se disuelve en agua (40 ml). Después de la adición de NaOAc (5.6 g, 70 mmol), se agrega ácido hidroxilamina-O-sulfónico (3.8 g, 35 mmol). La mezcla de reacción se agita a 25°C durante 1 h, el precipitado recolectado media nte filtración, se lava con agua y se seca, produciendo 2,2-dimetil-N(4-sulfamoil-benzo [1,3]dioxol-5-il)-propionamida.
Una solución de 2,2-dimetil-N-(4-sulfamoil-benzo [1,3]dioxol-5-il)-propionamida (800 mg, 2.7 mmol) en 1,2 dimetoxietan (15 ml) y HCl concentrado (15 ml) se agita a 90°C durante 5 h. El se ajusta el pH a 10, la mezcla se extrae con EtOAc y se lava con solución salina, seguido por secado (Na2SO4), evaporación de volátiles y cristalización (CH2Cl2/ MeOH) lo que proporciona amida de ácido 5-amino-benzo [1,3]dioxol-4-sulfónico.
C: Amina de ácido 5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -benzo [1,3]dioxol-4-sulfónico
amina de ácido 5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -benzo [1,3]dioxol-4-sulfónico se prepara como se describe en el ejemplo 1 etapa C al utilizar 4-cloro-pirimidin-2-il)-(3,4-dimetoxifenil) -amina y amida de ácido 5-aminobenzo [1,3]dioxol-4-sulfónico.
MS (ESI): 446.1 [M+H]+, 444.1 [M-H]+.
Ejemplo de Referencia 3: Amina de ácido 5-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -indan-4sulfónico
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A: (4-Cloro-pirimidin-2-il)-(3,4,5-Trimetoxi-fenil) -amina Como se describe por el ejemplo 1, etapa A.
B: amida de ácido 5-Amino-indan-4-sulfónico
Se prepara amida de ácido 5-Amino-indan-4-sulfónico como se describe por el ejemplo 1 etapa B utilizando indan-5ilamina en lugar de 2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxin-6-ilamina como el material de partida.
C: amida de ácido 5[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -indan-4-sulfónico
(4-Cloro-pirimidin-2-il)-(3,4,5-Trimetoxi-fenil) -amina (240 mg, 0.81 mmol) y amida de ácido 5-Amino-indan-4-sulfónico (190 mg, 0.89 mmol) se suspenden en isopropanol (15 ml). Se agrega HCl concentrado (1.5 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se separa entre acetato de etilo (300 ml) y agua (100 ml). Se agrega NaHCO3 para alcanzar el pH básico. Las capas se separan. La capa orgánica se seca con Na2SO4 y se evapora. El residuo se cristaliza a partir de acetato de etilo para dar amina de ácido 5-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] indan-4-sulfónico. MS (ESI): 472 [(M+H]+
Ejemplo de Referencia 4: 2-(Dimetil-amino)-6-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] bencenosulfonamida
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A: (4-Cloro-pirimidin-2-il)-(3,4,5-Trimetoxi-fenil) -amina
Como se describe por el ejemplo 1, etapa A.
B: 2-Amino-6-dimetilamino-bencenosulfonamida
Se agrega fenil-metanotiol (12.0 ml, 100 mmol) en forma de gota a una mezcla de 1,2-dicloro -nitrobenceno (23.0 g, 120 mmol), Bu4NHSO4 (1.0 g), CH2Cl2 (250 ml) y NaOH (30%, 60 ml) y la mezcla se agita a 25°C durante 16 h. Se agrega agua, la fase orgánica se separa y se seca con Na2SO4. Se elimina el disolvente para dar un aceite naranja que se disuelve en AcOH (90%, 500 ml). Se burbujea gas de Cl2 a través de la solución hasta que se alcanza el consumo completo. se elimina el disolvente y el residuo se somete a cromatografía (SiO2, TBME/ciclohexano 1:4 → TBME). El sólido resultante se agrega en forma de porción a una mezcla de NH4OH y etanol (1:1, 150 ml) y la mezcla se agita durante 2 h a 25°C. se agrega agua y el precipitad o resultante se filtra de. Se aísla 2-Cloro-6-nitro -bencenosulfonamida como un sólido incoloro.
Una mezcla de 2-cloro-6-nitro-bencenosulfonamida (500 mg, 2.10 mmol), DMSO (3 ml), dietil amina (10 ml de solución 2 M en THF), BU4NHSO4 (34 mg, 0.1 mmol) y KF (58 mg, 1.0 mmol) se calienta en un autoclave a 70°C durante 16 h. La mezcla se diluye con agua y se extrae con CH2Cl2. se elimina el disolvente y el residuo se somete a cromatografía (SiO2, TBME/ciclohexano 1:9→ TBME) para dar 2-dimetilamino-6-nitro-bencenosulfonamida como un sólido incoloro.
Una mezcla de 2-dimetilamino-6-nitro-bencenosulfonamida (753 mg, 3.07 mmol). Pd (10 %) sobre carbono (100 mg) y metanol (25 ml) se hidrogena a 25° C durante 2 h. Se elimina el Pd mediante filtración, el disolvente se evapora y el residuo se cristaliza a partir de TBME/ ciclohexano para dar 2-amino-6-dimetilamino-bencenosulfonamida como un sólido incoloro.
C: 2-(Dimetil-amino)-6-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -bencenosulfonamida
Se prepara 2-(Dimetil-amino)-6-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -bencenosulfonamida como se describe en el ejemplo 1 etapa C al utilizar 4-cloro-pirimidin-2-il)-(3,4,5-Trimetoxi-fenil) -amina (ejemplo 1 etapa A) y 2amino-6-dimetilamino-bencenosulfonamida. MS (ESI): 475 [M+H+]+
Ejemplo de Referencia 5: 2-Aliloxi-6-[2-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -bencenosulfonamida
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A: (4-Cloro-pirimidin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil) -amina
Se prepara (4-Cloro-pirimidin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil) -amina como se describe por el ejemplo 1 etapa A utilizando 3,4dimetoxi-fenilamina en lugar de 3,4,5-Trimetoxi-fenilamina.
B: 2-Aliloxi-6-amino-bencenosulfonamida
A una solución de 3-amino-fenol (60 g, 6.55 mol) en NaOH 2 N (1 l), se enfría a 10°C, se agrega cloruro de pivaloilo (68 ml, 0.55 mol) en tolueno (200 ml) dentro de 1 h. Después de agitar durante 15 h a 25°C, la mezcla se enfría a 0°C y se acidifica a pH 1 con HCl concentrado. La extracción con EtOAc lavado con agua, 10% de NaHCO3, agua, y solución salina, seguido por secado (Na2SO4), la evaporación de volátiles, y cristalización (EtOAc/ hexanos) da N-(3-hidroxi-fenil) -2,2-dimetil-propionamida.
N-(3-Hidroxi-fenil) -2,2-dimetil-propionamida (49 g, 0.254 mol) en diclorometano (1 l) se trata con dihidropirano (66 ml,
0.762 mol) y p-toluenosulfonatep de piridinio (957 mg, 3.8 mmol). Después de agitar durante 6 días a 25°C, se elimina el disolvente y el residuo se cristaliza a partir de EtOAc/ hexanos para dar 2,2-dimetil-N-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil] -propionamida.
A una solución de 2,2-dimetil-N-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil] -propionamida (57.7 g, 208 mmol) en THF seco (500 ml) se agregan n-butil litio (325 ml, 1.6 M en hexanos, 521 mmol) dentro de 5 min a -55 a -20° C (Argón ). Después de agitar durante 1 h se agrega éter seco (400 ml), seguido por SO2 líquido (100 g) a -55° C. La mezcla se calienta lentamente a 25°C y se vierte en un exceso de dietilo. Se recolecta el precipitado mediante filtración y se lava con éter. Este precipitado (84 g) se disuelve en agua (440 ml). Después de la adición de NaOAc (85.5 g, 1.04 mol) y enfriamiento a 15° C, ácido hidroxilamina-O-sulfónico (58.8 g, 0.52 mol) se agrega en porciones dentro de 20 min, manteniendo la temperatura por debajo de 20° C. Agitando a 25˚ durante 15 h se sigue por la extracción con EtOAc. La capa orgánica se seca (Na2SO4) y se evapora. La cromatografía (gel de sílice, hexanos/ AcOEt, varias relaciones) da 2,2-dimetil-N-[2sulfamoil-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil] -propionamida y N-(3-hidroxi-2-sulfamoil-fenil) -2,2-dimetil-propionamida (cf. adelante, división de tetrahidropiraniloxi).
A una solución de 2,2-dimetil-N-[2-sulfamoil-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil] -propionamida (21.9 g, 61.5 mmol) en metanol (220 ml) una solución de ácido metanosulfónico (11 ml) en metanol (10 ml) se agrega dentro de 4 min a 25°C. Después de agitar durante 1 h, se elimina el disolvente. El residuo se divide en parte entre agua y EtOAc. Después de los lavados con agua, 10% de NaHCO3, y solución salina, la evaporación de la fase orgánica seca (Na2SO4) dan N-(3hidroxi-2-sulfamoilfenil) -2,2-dimetil-propionamida.
Una solución de N-(3-hidroxi-2-sulfamoil-fenil) -2,2-dimetil-propionamida (15.2 g, 55.9 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (9.7 ml, 72.6 mmol) en DMF (65 ml) se agita a 60°C durante 1 h. Se evaporan volátiles a presión reducida. La cromatografía del residuo (21.8 g) disuelto en diclorometano (gel de sílice, hexanos/ EtOAc = 1: 1) da N-(2-{[1dimetilamino-met-(E)-ilideno] -sulfamoil}-3-hidroxi-fenil) -2,2-dimetil-propionamida.
Una solución de N-(2-{[1-dimetilamino-met-(E)-ilideno] -sulfamoil}-3-hidroxi-fenil) -2,2-dimetil-propionamida (600 mg,
1.84 mmol) en DMF (4 ml) se trata a 70°C con bromu ro de alilo (217 ml, 2.57 mmol) y K2CO3 (380 mg) durante 45 min con agitación. Después de evaporación del disolvente, el residuo se divide en parte entre agua y EtOAc. La capa orgánica se seca (Na2SO4) y se evapora produciendo N-(3-aliloxi-2-{[1-dimetilamino-met-(E)-ilideno] -sulfamoil}-fenil) 2,2-dimetil-propionamida.
Una solución de N-(3-aliloxi-2-{[1-dimetilamino-met-(E)-ilideno] -sulfamoil}-fenil) -2,2-dimetil-propionamida (387 mg,
1.05 mmol) en etanol (12 ml) y 12 gotas de HCl concentrado aproximadamente 0.2 ml) se somete a reflujo durante 36 h. Después de evaporación del disolvente, el residuo se divide en parte entre amoniaco (pH 10 a 11) y EtOAc. La capa orgánica se seca (Na2SO4) y se evapora. La cromatografía (gel de sílice, EtOAc/ hexanos = 2: 1) proporciona N-(3aliloxi-2-sulfamoil-fenil) -2,2-dimetil-propionamida que contiene algo de N-(3-aliloxi-2-sulfamoil-fenil) -2,2-dimetilpropionamida. El tratamiento de este material con etanol (20 ml) y HCl concentrado (2 ml) durante 30 h a temperatura de reflujo y el trabajo como anteriormente da N-(3-aliloxi-2-sulfamoil-fenil) -2,2-dimetil-propionamida.
C: 2-Aliloxi-6-[2-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -bencenosulfonamida
Una solución de 6-Aliloxi-2-aminofenil-sulfonamida (38 mg, 0.166 mmol) y 4-cloro-2-(3,4-dimetoxi-fenilamino) pirimidina
(44.2 mg, 0.166 mmol) en 2-propanol (5 ml) y HCl 1 N (333 ml) se somete a reflujo durante 105 min. La mezcla de reacción se divide en parte entre amoniaco (pH 10 -11) y EtOAc. La capa orgánica se seca (Na2SO4) y se concentra. La precipitación con éter/ hexanos da la 2-Aliloxi-6-[2-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] –bencenosulfonamida deseada.
MS (ESI): 458 ([M+H]+), 456 ([M-H+).
Ejemplo de Referencia 6: 2-[2-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -6-trifluorometoxibencenosulfonamida
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A: (4-Cloro-pirimidin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil) -amina
Se prepara (4-Cloro-pirimidin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina como se describe por el ejemplo 1 etapa A utilizando 3,4dimetoxi-fenilamina en lugar de 3,4,5-Trimetoxi-fenilamina.
B: 2-Amino-6-trifluorometoxi-bencenosulfonamida
A una solución de 3-trifluorometoxi nitrobenceno (4.0 g, 20 mmol) en DMSO (60 ml), se agrega yoduro de trimetilhidrazinio (4.4 g, 22 mmol) y se enfría a 0° C. Se agrega KOt-Bu en porciones. Después de agitar durante 4 h a 25° C, se agrega agua helada, se ajusta el pH a 2 -3 con solución HCl, la mezcla se extrae con EtOAc y se lava con solución salina, seguido por secado (Na2SO4) y evaporación del disolvente. La cromatografía (gel de sílice, CH2Cl2/ hexano = 1: 1) da 2-nitro-6-trifluorometoxi -fenilamina.
Se disuelve 2-Nitro-6-trifluorometoxi-fenilamina (1.0 g, 4.5 mmol) en AcOH (1 ml) y se agrega a HCl concentrado (10 ml). La mezcla se enfría a 0°C y NaNO 2 disuelto en agua (1 ml) se agrega, luego se agita la solución durante 30 min. Después de filtración, la solución se agrega a -5° C a una emulsión de AcOH (4.5 ml) se satura con SO2 y CuCl2 (180 mg, 1.2 mmol) en agua (0.3 ml). Después de agitar durante 1 h, se agrega agua, la mezcla se extrae con EtOAc y se lava con solución salina, seguido por secado (Na2SO4) y evaporación del disolvente. El residuo se disuelve en acetonitrilo (3 ml) y se agrega a una solución de NH3 concentrado (20 ml). Después de agitar durante 2 h, el acetonitrilo se elimina y el residuo se extrae con EtOAc, se lava con solución salina, se seca (Na2SO4) y el disolvente se evapora. La cromatografía (gel de sílice, CH2Cl2 a CH2Cl2/ MeOH = 95: 5) da 2-nitro-6-trifluorometoxi-bencenosulfonamida.
Una mezcla de 2-nitro-6-trifluorometoxi-bencenosulfonamida (300 mg, 1.0 mmol), Pd (10 %) sobre carbono (60 mg), metanol (20 ml) y agua (1 ml) se hidrogena a 25° C durante 3 h. Se elimina el Pd mediante filtración, el disolvente se evapora y el residuo se cristaliza a partir de éter de dietilo/ hexano para dar 2-amino-6-dimetilaminobencenosulfonamida.
C: 2-[2-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -6-trifluorometoxi-bencenosulfonamida
Se prepara 2-[2-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -6-trifluorometoxi-bencenosulfon-amida como se describe en el ejemplo 1 etapa C al utilizar 4-cloro-pirimidin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina y 2-amino-6-trifluorometoxibencenosulfonamida. MS (ESI): 486 [M+H]+.
Ejemplo 7: amida de ácido 6-{2-[3-(2-Metoxi-etilamino)-4-metil -fenilamino] -pirimidin-4-ilamino)-2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxina-5-sulfónico
imagen1
Se suspenden amida de ácido 6-(2-Cloro-pirimidin-4-ilamino)-2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxina-5-sulfónico (151 mg, 0.44 mM) y N*3*-(2-Metoxi-etil) -4-metil -benceno-1,3-diamina (72 mg, 0.40 mM) en dioxano (1.1 ml). Se agrega HCl 1 N (1.1 ml) y la solución se calienta a 90° C durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan solución de NaHCO3 saturada y acetato de etilo, las capas se separan y la fase acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, y se elimina el disolvente en vacío. Después de cromatografía (acetato de etilo) se obtiene el producto puro como cristales blancos, MH+ = 487.
N*3*-(2-Metoxi-etil)-4-metil -benceno-1,3-diamina, se utiliza como elemento fundamental en la preparación del compuesto del Ejemplo 7 se puede obtener como sigue:
imagen1
Se mezclan K3PO4 (2.13 g, 10 mM), 3-bromo-4-metilanilina (930 mg, 5 mM), CuI (50 mg, 0.25 mM), y N,N-Dietil-2hidroxi-benzamida y se coloca en una autoclave que se ha purgado con argón. Se agrega 2-Metoxietilamina (3.75 g, 50 mM) y el autoclave se calienta a 90° C durante 3 d. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan H2O (50
5 ml), NH4OH (2.5 ml) y acetato de etilo (50 ml) y las capas se separan. La fase acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, y se elimina el disolvente en vacío. Después de cromatografía (hexano/ acetato de etilo = 4:2) se obtiene el producto puro como un aceite marrón, MH+ = 181.
Los elementos fundamentales de anilina monometilada, útiles en la síntesis de compuestos adicionales de la invención, 10 se pueden preparar como sigue:
2,N-Dimetil -benceno-1,3-diamina
imagen1
Se agrega NaH (720 mg, 16.5 mM) a una solución de 2-metil -3-nitroanilina (2.28 g, 15 mM) en THF (10 mL). Después de agitación a temperatura ambiente durante 50 min, se agrega yoduro de metilo (4.86 g, 33 mM) y la mezcla de
15 reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan H2O y acetato de etilo, las capas se separan y la capa acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina y se seca sobre Na2SO4. Se elimina el disolvente en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía (ciclohexano / CH2Cl2 = 4:3) para proporcionar the metilated product as yellow crystalls, MH+ = 167.
bajo an argón atmosphere the crystalls above se disuelven en etanol (15 ml), Pd/C (85 mg, 10 %) y sodio borohidride
20 (387 mg, 10.2 mM) se agregan y la mezcla de reacción se agita durante 3.5 h a temperatura ambiente. Después de filtración through Celite y removal del disolvente en vacío, el residuo se disuelve en H2O y acetato de etilo. Las capas se separan y la fase acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, y se elimina el disolvente en vacío. 2,N-Dimetil-benceno-1,3-diamina se obtiene como un aceite negro, MH+ = 136.
25 Los compuestos de la fórmula X1
imagen1
en donde R5, R7, R8, R9 y R14 son como se define en la Tabla 1, se pueden preparar siguiendo uno de los procedimientos anteriores pero utilizando los materiales de partida apropiados. Los Ejemplos 8 -54 son Ejemplos de referencias
30 TABLA 1
Ej.
R5 R7 R8 R9 R14 Datos MS
*ES+
*ES *EI
8
-H -N(CH3)2 -OCH3 -H -H 473.2 471.3
9
-H -O-(CH2)2-piperidino -H -H -H 527.2 525.2
10
-H -H -CH=N-NH -H 440.1 438.2
Ej.
R5 R7 R8 R9 R14 Datos MS
*ES+
*ES *EI
11
-H -O-(CH2)2-(4-metil -piperazin1-il) -H -H -H 542.2 540.3
12
-H -O-(CH2)2-morfolino -H -H -H 529.2 527.3
13
-Br -H -CH=N-N(CH3) -H 532/534
14
-H 4-metil -piperain-1-il -H -H -H 498
15
-Br -O-(CH2)2-OCH3 -OCH3 -H -H 582/584
16
-Br -O-(CH2)2-piperidino -H -H -H 605/607
17
-H -OCH3 -N(CH3)2 -H -H 473.1 471.2 472.5
18
-F -OCH3 -OCH3 -OCH3 -H 508
19
-H -O-CH2-(tetrahidro-furano-2il) -H -H -H 500.2 498.2 499.5
20
-H -N(CH2CH3)2 -OCH3 -H -H
21
-H -O-CH2-(5-metil --H isoxazol3-il) -H -H 511.1 509.2 510.5
22
-CH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -H 502
23
-CH3 -O-(CH2)2-piperidino -H -H -H 539
24
-H -OCH3 -H -H -H 430.4 428.4 429.5
25
-H -OCH3 -C(O)-O-CH (CH3)-CH3 -H -H 516.1 514.2 515.6
26
-H 4-metil -piperazin-1-ilo -OCH3 -H -H 528.1 526.2
27
-H -OCH3 -(CH)4 - -H 480.1 479.5
28
-H -OCH3 -N=(CH)3 - -H 481 480.5
29
-H piperidino -OCH3 -H -H 513.2 511.2
30
-H -OCH3 -OCH3 -H -H 460.2 458.2
31
-H -H -H -H -H 400.1 398.1
32
-H -OCH3 -NH-CH3 -H -H 459.1 457.1 458.5
33
-H morfolino -OCH3 -H -H 515.1 513.2
34
-H -O-CH2-C(O)-O-CH (CH3)CH3 -H -H -H 516.1 514.2 515.6
35
-H -O-CH2-(tetrahidro-piran-2-il) -H -H -H 514.1 512.2 513.6
Ej.
R5 R7 R8 R9 R14 Datos MS
*ES+
*ES *EI
36
-H -OCH3 -F -H -H 448.1 446.2 447.5
37
-H -O-(CH2)2-OCH3 -OCH3 -H -H 504.1 502.2
38
-H -O-(CH2)2-morfolino -OCH3 -H -H 559.1 557.2
39
-H -O-(CH2)2-(4-metil -piperazin1-il) -OCH3 -H -H 572.1 570.2
40
-H -H -CH=N-N(CH3) -H 452
41
-H -O-CH2-tiazol-4-il -H -H -H 513.1 511.1 512.6
42
-H -O-CH2-(tetrahidro-furano-2il) -CH3 -H -H 514.1 512.1 513.6
43
-H -O-(CH2)2-ciclohexilo -H -H -H 526.1 524.2
44
-H -N(CH3)2 -OCH3 -H -F 545
45
-H -OCH3 -SCH3 -H -H 476.1 474.1 475.6
46
-H -H -OCH3 -OCH3 -F 532
47
-H -H -OCH3 -O-(CH2)2OCH3 -F 576
48
-H -CH3 -H -H -H 414.1
49
-H -H -CH3 -H -H 414.1
50
-H -O-CH2CH3 -H -H -H 444.0
51
-H -H -H -C(O)-CH3 -H 442.0
52
-F -N(CH3)2 -OCH3 -H -H 491
53
-F -H -CH=N-N(CH3) -H 458
54
-H -OCH3 -OCH3 -H -F 562
55
H -NHCH3 H H H 429
56
H -CH3 -NHCH3 H H 443
57
H -NH-(CH2)2-OCH3 -CH3 H H 487
58
H -NHCH3 -CH2-CH3 H H
59
H -NHCH3 F H H
60
H -NHCH3 Cl H H
61
H -NHCH3 Br H H
62
H -CF3 NH2 H H
Ej.
R5 R7 R8 R9 R14 Datos MS
*ES+
*ES *EI
63
H -CF3 -NHCH3 H H
64
H -COOH -NH2 H H
65
H -NHCH2CH3 -CH3 H H
66
H -NHCH2CH2CH3 -CH3 H H
67
H -NHCH2CH2CH2OCH3 -CH3 H H
68
H -CH3 -NH-CH2CH3 H H
69
H -CH3 -NH-CH2 CH2CH3 H H
Los compuestos de la fórmula X2
imagen1
en donde R7, R8, R9 y R14 son como se define en la Tabla 2, se pueden preparar siguiendo uno de los procedimientos anteriores pero utilizando los materiales de partida apropiados. Los Ejemplos 71, 72, 74 -76 son Ejemplos de referencia.
TABLA 2
Ejemplo.
R7 R8 R9 R14 Datos MS
*ES+
*ES *EI
70
-N(CH3)2 -OCH3 -H -F 495
71
-H -OCH3 -OCH3 -F 482
72
-H -OCH3 -O-(CH2)2-OCH3 -F 526
73
-N(CH3)2 -OCH3 -H -H 459
74
-H -CH=N-N(CH3) -H 440
75
-H -OCH3 -O-(CH2)2-OCH3 -H 490
76
-OCH3 -OCH3 -OCH3 -F 512
Los compuestos de la fórmula X3
15
imagen1
en donde R7, R8 y R9 son como se define en la Tabla 3, se pueden preparar siguiendo uno de los procedimientos anteriores pero utilizando los materiales de partida apropiados. Los Ejemplos 77-81 y 83-85 son Ejemplos de referencia.
Tabla 3
Ej.
R7 R8 R9 Datos MS
*ES+
*ES *EI
77
-OCH3 -OCH3 -H 442.2 440.3
78
-H -CH=N-NH 422.2 420.2
79
-O-(CH2)2-(4-metil -piperazin-1-il) -H -H 524.2 522.3
80
-O-(CH2)2-piperidino -H -H 509.3 507.3
81
-O-(CH2)2-morfolino -H -H 511.2 509.3
82
-N(CH3)2 -OCH3 -H 455.2 453.3
83
-O-(CH2)2-piperidino -OCH3 -H 539.2 537.3
84
-O-(CH2)2-morfolino -OCH3 -H 541.2 539.2
85
-O-(CH2)2-OCH3 -OCH3 -H 486.2 484.2
Un compuesto de la fórmula X4 (Ejemplo de Referencia 86)
imagen1
se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4 pero utilizando los materiales de partida apropiados. Los compuestos de la fórmula X5
imagen1
en donde R7, R8, R9 y R15a-e son como se define en la Tabla 4, se pueden preparar siguiendo uno de los procedimientos anteriores pero utilizando los materiales de partida apropiados. Los Ejemplos 87-98 son Ejemplos de referencia.
TABLA 4
Ej.
R7 R8 R9 R15 a R15b R15 c R15d R15 e Datos MS
*ES+
*ES
87
-H -CH=NN(CH3) -H -H -H -H, -H 452 450
88
-N(CHa)2 -OCH3 -H -H -H -H -H -H 471 469
89
-OCH3 -OCH3 -H -H -H -Cl -H -H 490
90
-H -CH=NN(CH3) -H -H -Cl -H -H 484
91
-N(CH3)2 -OCH3 -H -H -H -Cl -H -H 505/503
92
-OCH3 -OCH3 -H -F -F -F -H -H 512
93
-OCH3 -OCH3 -H -H -H -F -F -F 512 510
94
-N(CH3)2 -OCH3 -H -H -H -F -F -F 525 523
95
-H -CH=NN(CH3) -H -H -F -F -F 505 503
96
-OCH3 -OCH3 -H -H -H -F -H -H 476 474
97
-H -CH=NN(CH3) -H -H -F -H -H 470 468
98
-N(CH3)2 -OCH3 -H -H -H -F -H -H 489 487
Los compuestos de la fórmula X6
imagen1
en donde R7, R8, y R9 son como se define en la Tabla 5, se pueden preparar siguiendo uno de los procedimientos anteriores pero utilizando los materiales de partida apropiados. Los Ejemplos 99-103 son Ejemplos de referencia.
TABLA 5
Ej.
R7 R8 R9 Datos MS
*ES+
*ES *EI
99
-OCH3 -OCH3 -H 474.1 472.2
100
-O-(CH2)2-morfolino -H -H 543.1 541.2
101
-N(CH3)2 -OCH3 -H 487.1 485.2
Ej.
R7 R8 R9 Datos MS
*ES+
*ES *EI
102
-O-(CH2)2-piperidino -H -H 541.2 539.2
103
-O-(CH2)2-(4-met-il-piperazin-1-il) -H -H 556.2 554.2
Ejemplo 104: 2-[2-(4-metil -3-metilamino-fenilamino)-pirimidina-4-ilamino] -6-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencenosulfonamida
imagen1
a) -bencil-N1-(4-cloro-pirimidin-2-il)-4,N3-dimetil-benceno-1,3-diamina
imagen1
N-bencil-N,2-dimetil-5-nitro-anilina: Se agrega K2CO3 (270 mg) a una solución de N,2-dimetil-5-nitro-anilina (214.5 mg,
1.29 mmol) y bromuro de bencilo (0.2 mL, 1.7 mmol) en DMF (4 mL). La mezcla se calienta durante 12 h a 70° C bajo
agitación. Se evaporan volátiles a presión reducida. La cromatografía del residuo (gel de sílice, hexano/ EtOAc 4:1) 10 proporciona N-bencil-N,2-dimetil-5-nitro-anilina.
N3-bencil-N3,4-dimetil-benceno-1,3-diamina
Se agrega dihidrato de SnCl2 (1117 mg, 4.95 mmol) a una solución de N-bencil-N,2-dimetil-5-nitroanilina (247 mg, 0.96 mmol) en metanol (10 mL) y HCl concentrado (1 mL). Después de ebullición bajo reflujo durante 2.5 h, se evaporan los volátiles bajo presión reducida y el residuo se divide en parte entre EtOAc y agua, el pH se ajusta a aproximadamente
15 10 mediante la adición de NaOH 2 N. La capa orgánica se lava con solución salina saturada, se seca (Na2SO4), y se evapora. La cromatografía del residuo (gel de sílice, hexanos/ EtOAc 3:2) proporciona N3-bencil-N3,4-dimetil-benceno 1,3-diamina
N3-bencil-N1-(4-hidroxi-pirimidin-2-il)-N3,4-dimetil-benceno-1,3-diamina
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20 Una mezcla íntima de N3-bencil-N3,4-dimeti l-benceno-1,3-diamina (158 mg, 0.7 mmol) y 4-hidroxi-2-metiltio-pirimidina (109 mg, 0.77 mmol) se calienta en un baño de aceite de 160° C. Después de 3 h se enfría el fundido a temperatura
5
10
15
20
25
30
ambiente y se trata con MeOH. El sólido restante se recolecta mediante filtración, se lava con MeOH, y se seca, dando
65.5 mg (29%) de N3-bencil-N1 (4-hidroxi-pirimidin-2-il) -N3,4-dimetil-benceno-1,3-diamina. N3-bencil-N1-(4-cloro-pirimidin-2-il)-N3,4-dimetil-benceno-1,3-diamina
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A una solución de N3-bencil-N-(4-hidroxi-pirimidin-2-il) -N3,4-dimetil-benceno-1,3-diamina (72 mg, 0.226 mmol) en DMF (2 mL) se agrega cloruro de clorometileno -N,N-dimetil-amonio (reactivo Vilsmeyer, 49 mg, 2.384 mmol) bajo argón. Después de agitar durante 20 min a 70°C se agrega otros 50 mg (0.39 mmol) de reactivo de Vilsmeyer, y se continúa la agitación a 70° C durante 13 h. La mezcla se divide en parte entre EtAc y 10 proz. solución de NaHCO3. La cromatografía del residuo de la fase orgánica (gel de sílice, CH2Cl2/EtOAc 95:5 da N3-bencil-N1-(4-cloro-pirimidin-2-il)N3,4-dimetil-benceno-1,3-diamina.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2.30 (s, CH3-C(4)); 2.41 (s, NCH3); 3.92 (s, NCH2C6H5); 6.78 (dd, J=8 y 2, H-C(6)); 6.92 (d, J=2, H-C(2)); 7.14 -7.23 y 7.23 -7.35 (2m, H-C(5), NCH2C6H5); 7.40 (d, J=5, H-C(5’)); 8.55 (d, J=5, H-C(6’)); 9.67 (s, NH).
b) 2-[2-(4-metil -3-metilamino-fenilamino)-pirimidina-4-ilamino] -6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencenosulfonamida
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2-Metoxi-6-nitro-bencenosulfonyl cloruro
auna solución agitada mecánicamente de 2-metoxi-6-nitro-anilina finamente pulverizada (14.7 g, 87.5 mmol) en 80 mL de 37% ácido clorhídrico se agrega una solución de NaNO2 (7,3 g, 105 mmol) en agua (25 mL) a -5 a -10°C de ntro de 30 min. Se continúa agitando a -10°C durante 30 min, antes la mezcla se enfría en una solución de CuCl (2 g) y CuCl2 (2 g) en AcOH (100 mL) y agua (5 mL) se enfría a -10°C, que se ha saturado con SO 2 al burbujear gas SO2 a través de la solución durante 30 min a temperatura ambiente, por lo cual la temperatura se eleva a 15° C. Se con tinúa la introducción de gas de SO2 durante 1 h a temperatura ambiente. Se recolectan los cristales precipitados mediante filtración, produciendo cloruro de 2-metoxi-6-nitro-bencenosulfonilo.
2-Metoxi-6-nitro-bencenosulfonamida
Una mezcla de cloruro de 2-metoxi-6-nitro-bencenosulfonilo (12.8 g, 50.87 mmol) y 25% de hidróxido de amonio se centrifuga a 65°C en un rotavapor. Después de 15 min se reduce el volumen de la solución resultante a la mitad por la evaporación de volátiles a presión reducida. La recolección del precipitado mediante filtración después de enfriamiento da 2-metoxi-6-nitro-bencenosulfonamida.
N-(1-Dimetilamino-metilideno)-2-nitro -6-metoxi-bencenosulfonamida
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Una solución de 2-metoxi-6-nitro-bencenosulfonamida (904 mg, 3.89 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil-acetal
(0.78 mL, 5.83 mmol) en DMF (20 mL) se calienta durante 30 min ta 60° C. La evaporación de volátiles a 50° C bajo presión reducida, la adición de MeOH al residuo sólido, y la filtración da N-[1-dimetilamino-metilideno] -2-nitro-6-metoxibencenosulfonamida.
N-(1-Dimetilamino-metilideno) -2-nitro-6-hidroxi-bencenosulfonamida
A una solución de N-[1-dimetilamino-metilideno] -2-nitro-6-metoxi-bencenosulfonamida (956 mg, 3.33 mmol) en diclorometano (50 mL) BBr3 (0.64 mL, 6.64 mmol se agrega bajo agitación a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min la mezcla se diluye con CH2Cl2 y se extrae dos veces con solución salina saturada. El secado de la fase orgánica con Na2SO4, la evaporación de disolvente, la adición de hexanos al residuo, y la filtración da N-(1-dimetilaminometilideno)-2-nitro-6-hidroxi-bencenosulfonamida.
N-(1-Dimetilamino-metilideno) -2-nitro-6-(2,2,2-trfluoro-etoxi) -bencenosulfonamida
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A una solución de N-(1-dlmetilamino-metilideno)-2-nitro-6-hidroxi-bencenosulfonamida (847 mg, 3.1 mmol) en DMF (10
10 mL) se agrega NaH (135 mg, 55% de dispersióne en Nujol, 3.1 mmol) bajo argón. Después de agitar durante 15 min se agrega yoduro de 2,2,2-trifluoro-etilo (2777 mg, 12.4 mmol), y se continúa la agitación durante 20 h. Se evaporan los volátiles bajo presión reducida, y el residuo se divide en parte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lava con solución salina saturada, se seca (Na2SO4) y se evapora. La cromatografía del residuo (gel de sílice, hexanos/EtOAc / acetona 2:
1: 3) da N-(1-dimetilamino-metilideno)-2-nitro-6-(2,2,2-tritluoro-etoxi)-bencenosulfonamida.
15 2-Nitro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencenosulfonamida
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Se agregan 0.2 mL de HCl concentrado a una suspensión de N-(1-dimetilamino-metilideno)-2-nitro-6-(2,2,2tritluoroetoxi)-bencenosulfonamida (262.9 mg, 0.74 mmol) en EtOH (10 mL). Después de calentar a 85°C durante 19 h la mezcla se enfría. La filtración proporciona 130 mg (49%) de material de partida. El filtrado se evapora, el residuo se
20 cromatografía sobre gel de sílice. La elusión con EtOAc/ hexanos = 2:1 da 2-Nitro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)bencenosulfonamida:
2-Amino-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencenosulfonamida
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Se agregan 30 mg de 10% de Pd sobre carbono a una solución de 2-nitro-6-(2,2,2-frifluoro-etoxi)-bencenosulfonamida 25 (63 mg, 0.21 mmol) en EtOH (10 mL). La mezcla se agita durante 30 min bajo hidrógeno. El catalizador se elimina mediante filtración. La evaporación del disolvente da 2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencenosulfonamida.
2-{2-[3-( bencil-metil -amino)-4-metil -fenilamino] -pirimidina-4-ilamino}-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencenosulfonamida
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Una solución de 2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencenosulfonamida (54 mg, 0.2 mmol) y N3-bencil-N1-(4-cloropirimidin-2-il)-N3,4-dimetil-benceno-1,3-diamina (de acuerdo con la etapa a), 55 mg, 0.163 mmol) en 2-propanol (6 mL) y HCl 1M (0.32 mL) se calienta bajo reflujo durante 1 h. Los disolventes se evaporan y el residuo se ajusta a pH 8 5 mediante la adición de NH3 acuoso. La partición entre EtOAc y agua, el lavado con 10% de solución salina, el secado de la fase orgánica (Na2SO4), la evaporación de disolventes, y la cromatografía (gel de sílice) del residuo dan 2-{2-[3-( bencil-metilamino)-4-metil -fenilamino] -pirimidina-4-ilamino}-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencenosulfonamida, eludida con EtOAc/ hexanos 2:3. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2.20 (s, CH3C(4")); 2.43 (s, NCH3); 3.90 (s, NCH2C6H5); 4.90 (q, J=9, OCH2CF3); 6.20 (d, J=5, H-C(5’)); 6.93 y 6.97 (2d, J=9; H-C(5), H-C(5˚)); 7.14 -7.20, 7.20 -7.34, y 7.34 -7.4 (3m, 10 NCH2C6H5, H-C(2"), H-C(6"), SO2NH2 7.45 (t, J=8, H-C(4)); 8.05 (d, J=5, H-C(6’)); 8.12 (db, J=9, H-C(3’)); 9.12 (b, NH);
8.9 -10.3 (NH).
2-[2-(4-metil -3-metilamino-fenilamino)-pirimidina-4-ilamino] -6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencenosulfonamida
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Una suspensión de 44 mg 20% de Pd(OH)2 sobre carbono en EtOH (10 mL) se trata con H2 bajo –agitación vigorosa. A
15 esta 2-{2-[3-( bencil-metil -amino)-4-metil -fenilamino] -pirimidina-4-ilamino}-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencenosulfonamida (28 mg, 0.049 mmol) y 0.1 mL de HCl 1 M se agregan (volumen final ca. 20 mL). Después de agitar durante 30 min bajo H2 el catalizador se elimina mediante filtración y el residuo del filtrado, se neutraliza con amoniaco, se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, CH2Cl2/CH3OH 95:5), produciendo el compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):
1.95 (s, CH3-C(4")); 2.59 (d, J=5, NHCH3); 4.83 (q, J=5, NHCH3); 4.90 (q, J=9.4, OCH2CF3); 6.15 (d, J=6, H-C(5’)); 6.72
20 (d, J=2, H-C(2")); 6.75 (d, J= 8.5, H-C(5")); 6.9 (dd, J=8.5 y 2, H-C(6")); 6.93 (d, J=8.5, H-C(5)); 6.8 -7.5 (b, SO2NH2) 7.4 (t, J=8.5, H-C(4)); 8.03 (d, J=6, H-C(6’)); 8.23 (d, J=8.5, H-C(3)); 8.95 (s, NH); 9.0 -10.1 (b, NH).
Los compuestos de la fórmula X7
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en donde R7, R8, R9 y R16 son como se define en la Tabla 6, se pueden preparar siguiendo uno de los procedimientos 25 anteriores pero utilizando los materiales de partida apropiados. Los compuestos 105-118 son Ejemplos de referencia.
TABLA 6
Ej.
R16 R7 R8 R9 Datos MS
*ES+
*ES *EI
105
-CH2-CH2-O-(CH2)2-OCH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3
106
-CH2CH2-O-(CH2)2-OCH3 -H -CH=N-N(CH3)
107
-CH2-Ph -OCH3 -OCH3 H 508
108
-CH2-Ph -H -CH=N-N(CH3)
109
-(CH2)3-CF2-CF3 -OCH3 -OCH3 H 578
110
-(CH2)3-CF2-CF3 -N(CH3)2 -OCH3 H 591
111
-(CH2)2-CH3 -OCH3 -OCH3 H 460
112
-CH2-CF3 -OCH3 -OCH3 H 500
113
-CH2-CF3 -N(CH3)2 -OCH3 H 513
114
-CHF2 -OCH3 -OCH3 H 468
115
-CHF2 -N(CH3)2 -OCH3 H 481
116
-CF3 -O-(CH2)2-OCH3 -OCH3 H 530
117
-CF3 -H -CH=N-N(CH3) 480
118
-CF3 -N(CH3)2 -OCH3 H 499
119
-O-CH2-CF3 -NH CH3 -CH3 H
120
-O-CH2-CH=CH2 -NH CH3 -CH3 H
121
-O-CH2-C≡CH -NH CH3 -CH3 H
122
-O-CH2CH2OCH3 -NH CH3 -CH3 H
123
-O-CH2CH2-CN -NH CH3 -CH3 H
124
-OCH3 -NHCH3 H H 401
125
-OCH3 CH3 NH2 H 415
126
-OCH3 NHCH2CH2OCH3 CH3 H 459
127
-OCH3 -NHCH3 -CH2CH3 H
128
-OCH3 -NHCH3 F H
129
-OCH3 -NHCH3 Cl H
130
-OCH3 -NHCH3 Br H
Ej.
R16 R7 R8 R9 Datos MS
*ES+
*ES *EI
131
-OCH3 CF3 NH2 H
132
-OCH3 CF3 -NHCH3 H
133
-OCH3 COOH NH2 H
134
-OCH3 NHCH2CH3 CH3 H
135
-OCH3 NHCH2CH2CH3 CH3 H
136
-OCH3 NHCH2CH2CH2OCH3 CH3 H
137
-OCH3 CH3 NHCH2CH3 H
138
-OCH3 CH3 -NHCH2 CH2CH3 H
ES+ medios de electroaspersión MS modo positivo; ES-medios de electroaspersión M S modo negativo; y EL medios de impacto de electrón MS.
Ejemplo 139: 2-Metoxi-6-[2-(4-metil -3-metil -amino-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -bencenosulfonamida
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A una suspensión de 2.59 g (8.2 mmol) 2-(2-cloro-pirimidin -4-ilamino)-6-metoxi-bencenosulfonamida y 2.24 g 4,N3dimetil-benceno -1,3-diamina en 36 ml de isopropanol se agrega 7.3 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla de
5 reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. Luego la mezcla de reacción se divide en parte entre 1 l de acetato de etilo y 1 l de agua. La capa acuosa se ajusta a pH ligeramente básico al agregar NaHCO3. La capa orgánica se lava una segunda vez con agua, se seca con Na2SO4 y se evapora parcialmente a un volumen de 10 ml. Se agrega 50 ml de metanol y el producto se cristaliza para dar el compuesto del título.
Los compuestos utilizados como material de partida se pueden preparar como sigue:
10 a) N-(3-Metoxi-fenil) -2,2-dimetil-propionamida
A una solución enfriada con hielo de 20 g (162 mmol) de 3-metoxi-fenilamina en 400 ml de éter de dietilo se agrega 24.9 ml (178 mmol) trietilamina y lentamente dentro de 30 minutos 23.9 ml (195 mmol) cloruro de pivaloilo. Debido a la reacción exotérmica la temperatura se eleva a pesar del enfriamiento a 15° C. La temperatura se deja e levar a temperatura ambiente, después de 1 hora la mezcla de reacción se vierte en hielo y se extrae con acetato de etilo, se
15 lava 2 x con agua y 1 x con solución salina, se seca con Na2SO4 y se evapora para dar un producto crudo que se purifica mediante dos cristalizaciones a partir de CH2Cl2/ hexano para producir N-(3-metoxi-fenil) -2,2-dimetilpropionamida.
b) Sal de litio de ácido 2-(2,2-Dimetil-propionilamino)-6-metoxi-bencenosulfínico
A una solución de 15 g (72 mmol) de compuesto a) en 300 ml de THF se agrega bajo argón a -60° C 112.5 m l (180
20 mmol) n-BuLi (1.6M en hexano). La mezcla de reacción se deja calentar a 0 a +5° C y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría de nuevo a -60°C y se agrega una solución de 37.1 ml (579 mmol) SO2 en éter de dietilo. La mezcla de reacción se deja calentar a 0 a +5°C y se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtra para
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dar sal de litio de ácido 2-(2,2-dimetilpropionilamino)-6-metoxibencenosulfínico como un residuo sólido. El filtrado también contiene el producto y se evapora, el residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava 2x con agua, se seca con Na2SO4 y se evapora para dar el producto adicional.
c) N-(3-Metoxi-2-sulfamoil-fenil) -2,2-dimetil-propionamida
A una suspensión de 21 g (75 mmol) de compuesto b) en 400 ml se agrega agua a 0-5°C 31.05 g (378 mmol) acetato de sodio y en una porción 21.34 g (189 mmol) de ácido hidroxilamina-ortosulfónico. La mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente. Los cristales se forman en la mezcla de reacción. Después de 1 hora se filtran los cristales para dar N-(3-metoxi-2-sulfamoil-fenil) -2,2-dimetil-propionamida. El filtrado se evapora, disuelto en acetato de etilo y se lava 2x con agua y 1x con solución salina, se seca con Na2SO4 y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con ciclohexano: acetato de etilo 4:6 para dar producto adicional.
d) 2-Amino-6-metoxi-benceno-sulfonamida A una solución de 11 g (33 mmol) de compuesto c) en 100 ml 1,2dimetoxietano se agrega 100ml HCl 6N y se agita a 90°C durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se enfría en hieloy se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava 2x con agua y 1x con solución salina. Se agrega NaOH 1 N a la fase acuosas a pH = 13. Esta fase acuosa básica se extrae con acetato de etilo, que se lava 2x con agua y 1x con solución salina. La capa orgánica se seca con Na2SO4 y se evapora para dar 2-amino-6-metoxi-benceno-sulfonamida.
e) Metil-(2-metil -5-nitro-fenil)-amina
A 6 g de NaH (60% en aceite mineral, 145 mmol) en 50 ml de dimetoxietano se agrega bajo argón dentro de 10 min 18.4 g (121 mmol) 2-metil -5-nitro-fenilamina. Después de 20 minutos se agrega 15 ml (242 mmol) yoduro de metilo. La temperatura se eleva a 28°C. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente se agrega otra porción de 7.5 ml (121 mmol) yoduro de metilo. Después de 24 horas 50 ml de agua se agrega lentamente y la mezcla de reacción se divide en parte entre 1 l de CH2Cl2 y 1 l de agua. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ ciclohexano 1:3 para dar en el orden de la elución un residuo aceitoso que contiene dimetil-(2-metil -5-nitro-fenil)-amina se descarta, luego la metil(2-metil -5-nitrofenil)-amina deseada.
f) 4,N3-Dimetil-benceno -1,3-diamina
A una solución de 3.44 g (21 mmol) de compuesto e) en 60 ml de metanol se agrega 50 mg 10% de paladio sobre carbono y cuidadosamente 1.18 g de NaBH4. Después de 15 minutos la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se divide en parte entre 500 ml de CH2Cl2 y 500 ml de agua. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano 1:1 para dar 4,N3-dimetil-benceno-1,3-diamina.
g) 2-(2-Cloro-pirimidin-4-ilamino)-6-metoxi-bencenosulfonamida
A una solución de 7.57 g (37 mmol) de compuesto d) y 16.73 g (112 mmol) de 2,4-diclorpirimidina en 80 ml de Nmetilpirrolidona se agrega 43 ml de HCl 4M en dioxano. La mezcla de reacción se agita durante 5.5 horas a 60° C. La mezcla de reacción se divide en parte entre 1.5 l de acetato de etilo y 1 l de agua. La capa acuosa se ajusta a pH ligeramente básico al agregar NaHCO3. La capa orgánica se lava una segunda vez con agua, se seca con Na2SO4 y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. Durante la evaporación del producto que contiene fracciones el producto inicia la cristalización. Los cristales se filtran para dar 2(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-6-metoxi-bencenosulfonamida.
Ejemplo 140: amida de ácido 6-[2-(4-metil -3-metilamino-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5-sulfónico
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A una suspensión de 2.9 g (7.2 mmol) de amida de ácido 6-(2-Cloro-pirimidin-4-ilamino)-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina5-sulfónico y 2.0 g 4,N3-dimetil-benceno-1,3-diamina (compuesto del Ejemplo 102f)) en 50 ml de isopropanol se agrega 5 ml de HCl concentrado y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. Luego la mezcla de reacción se divide en parte entre 1 l de acetato de etilo y 1 l de agua. La capa acuosa se ajusta a pH ligeramente básico al agregar NaHCO3. La capa de agua se extrae una segunda vez con 300 ml de acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan con Na2SO4 y se evaporan. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar en el orden de la elución una mezcla de los dos materiales de partida y el compuesto del título. La mezcla de materiales de partida de nuevo se somete a las condiciones de reacción y trabajo dando otros 1.21 g (37% de rendimiento) del producto deseado.
Se puede preparar amida de ácido 6-(2-Cloro-pirimidin-4-ilamino)-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5-sulfónico utilizado como material de partida como sigue:
a) N-(2,3-Dihidro-benzo [1,4]dioxin-6-il)-2,2-dimetil-propionamida
A una solución de 22.5 g (149 mmol) de 2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxin-6-ilamina y 25 ml (179 mmol) de trietilamina en 1 l de éter de dietilo se agrega a 12°C dentro de 10 m inutos 20 ml (164 mmol) de cloruro de pivaloilo disuelto en 250 ml de éter de dietilo. La temperatura se mantiene entre 12-16° C. La mezcla de reacción se agita a temperatu ra ambiente durante 1 hora. Luego se lava con 2 x con 300 ml de agua, 2 x con 150 ml de HCl 1 N y 2 x con solución salina, se seca con Na2SO4 y se evapora parcialmente a un volumen de 80 ml. Esto lleva a una suspensión. Se agrega hexano y el sólido se filtra para dar N-(2,3-Dihidro-benzo [1,4]dioxin-6-il) -2,2-dimetil-propionamida.
b) Sal de litio de ácido 6-(2,2-Dimetil-propionil-amino) -2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5-sulfínico
A una solución de 21.45 g (91 mmol) de compuesto a) en 400 ml THF se agrega bajo argón a -50°C 143 ml (228 mmol) de n-BuLi (1.6 M en hexano). La temperatura se eleva a -5°C y la mezcla de reacción luego se agita durante 3 horas a 0 a 3°C. Se disuelve 36 g (562 mmol) de SO 2 desde una botella de presión en éter a -30°C y es ta solución se agrega a la mezcla de reacción anterior a -50° C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Luego se agrega 1.3 l de éter de dietilo y la mezcla se filtra. El residuo sólido se seca para dar 24.2 g de sal de litio de ácido 6(2,2-Dimetil-propionilamino)-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5-sulfínico.
c) 2,2-Dimetil-N-(5-sulfamoil-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxin-6-il)-propionamida
A una solución de 5 g (16 mmol) del compuesto b) en 30 ml se agrega agua a 9°C 6.7 g (82 mmol) de acetato de sodio y 4.63 g (41 mmol) de ácido hidroxilamina-ortosulfónico. La temperatura se eleva a 24° C a pesar de e nfriamiento con baño de hielo. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, 10% de solución de NaHCO3 acuosa, y solución salina, se seca con Na2SO4 y se evapora para dar 2,2-dimetil-N-(5-sulfamoil-2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-6-il)-propionamida.
d) Amida de ácido 6-amino-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5-sulfónico
A una solución de 7.09 g (22.5 mmol) de compuesto c) en 70 ml de 1,2-dimetoxietano se agrega 70 ml de HCl 6N y se agita a 90° C durante 2 horas. La mezcla de reacció n se divide en parte entre 600 ml de CH2Cl2 y 500 ml de agua. La capa acuosa se ajusta a pH ligeramente básico al agregar NaHCO3. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se evapora. Se muestra que el residuo es el material de partida. Las capas acuosas se extraen más intensivamente con 2 x 500 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se seca con Na2SO4 se evapora y se cristaliza a partir de acetato de etilo para dar amida de ácido 6-amino-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5-sulfónico. A través de cristalizaciones repetidas combinadas con cromatografía sobre Sephadex LH-20 utilizando metanol como eluyente se aísla el producto deseado adicional.
e) amida de ácido 6-(2-Cloro-pirimidin-4-ilamino)-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5-sulfónico
A una solución de 5.98 g (26 mmol) de compuesto d) y 15.5 g (103 mmol) de 2,4-diclorpirimidina en 120 ml isopropanol se agrega 12 ml de HCl concentrado. La mezcla de reacción se agita durante 2.25 horas a 60°C. La mezc la de reacción se divide en parte entre 1 l de acetato de etilo y 1 l de agua. La capa acuosa se ajusta a pH ligeramente básico al agregar NaHCO3 La capa orgánica se seca con Na2SO4 y se evapora parcialmente a 150 ml y se cristaliza para dar amida de ácido 6-(2-Cloro-pirimidin-4-ilamino) -2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5-sulfónico.
Siguiendo el procedimiento como se indica anteriormente, se pueden preparar los compuestos de la Tabla 7. Los compuestos 141 -146 y 148 son Ejemplos de referencia.
TABLA 7
Ejemplo
Estructura Nombre IUPAC M+H+
141
imagen1 2-[2-(2,3-Dihidro-1H-indol-6-ilamino)-pirimidin-4ilamino] -6-metoxi-bencenosulfonamida 413
142
imagen1 2-[2-(1-Etil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)pirimidin-4-ilamino] -6-metoxi-bencenosulfonamida 441
143
imagen1 2-[2-(1H-Indol-6-ilamino)-pirimidin-4-ilamino] -6metoxi-bencenosulfonamida 411
144
imagen1 Amida de ácido 6-[2-(2,3-Dihidro-1H-indol-6ilamino)-pirimidin-4-ilamino] -2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5-sulfónico 441
145
imagen1 Amida de ácido 6-[2-(1-Etil-2,3-dihidro-1H-indol -6ilamino)-pirimidin-4-ilamino] -2,3-dihidrobenzo [1,4]dioxina-5-sulfónico 469
146
imagen1 Amida de ácido 6-[2-(1H-Indol-6-ilamino)-pirimidin4-ilamino] -2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5sulfónico 439
Ejemplo
Estructura Nombre IUPAC M+H+
147
imagen1 Amida de ácido 6-[2-(4-metil -3-metilaminofenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -2,3-dihidrobenzofurano-7-sulfónico
148
imagen1 Amida de ácido 6-[2-(4-metil -3-metilaminofenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -benzofurano-7sulfónico
149
imagen1 Amida de ácido 2-metil -6-[2-(4-metil -3-metilaminofenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -2,3-dihidrobenzofurano-7-sulfónico
150
imagen1 Amida de ácido 7-[2-(4-metil -3-metilaminofenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -croman-8-sulfónico
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, exhiben propiedades farmacológicas valiosas cuando se prueban en ensayos in vitro, y son por lo tanto útiles como productos farmacéuticos.
En particular los compuestos de la invención exhiben actividad que inhibe la cinasa ZAP-70 (proteína asociada a cadena zeta de 70 kD) y actividad inhibidora de la actividad de tirosina cinasa del linfoma anaplásico, la cinasa (ALK) y la 5 proteína de fusión que resulta de una fusión de gen de nucleofosmin (NPM) y ALK (NPM-ALK), por ejemplo como se demuestra de acuerdo con los siguientes métodos de prueba.
1. Ensayos de Cinasa libre de Célula ZAP-70
La ZAP-70 y Lck (proteína de tirosina cinasa de célula T linfoide) están comercialmente disponibles de Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY.
10 Ensayo de Cinasa ZAP-70: Las actividades de los compuestos de la invención se determinan en un ensayo de cinasa ZAP-70 homogéneo basado en la transferencia de energía de resonancia de tiempo resuelto. Brevemente, 80 nM de ZAP-70 se incuban con 80 nM de Lck y 4 µM de ATP en amortiguador de cinasa ZAP-70 (20 mM de Tris, pH 7.5, 10 µm de Na3VO4, 1 mM de DTT, 1 mM de MnCl2, 0.01% de albúmina de suero bovina, 0.05% de Tween 20) durante 1 hora a temperatura ambiente en un tubo de polipropileno siliconizado. Luego, se agrega el inhibidor Lck PP2 (4-amino-5-(4
15 cloro-fenil) -7-(t-butil) pirazolo[3,4-d]pirimidina; Alexis Biochemicals) (concentración final 1.2 µM) y se incuba durante 10 min adicionales. Se mezcla diez µl de esta solución con los 10 µl de péptido biotinilado LAT-11 (el enlazador para activación de célula T preparado como se describe en el Ejemplo 1A de la WO 02/12275, los contenidos de los cuales, particularmente con referencia al Ejemplo 1A, se incorpora como referencia aquí; 1 µM) como sustrato y 20 µl de diluciones seriales de inhibidores y se incuba durante 4 horas a temperatura ambiente. Se termina la reacción de cinasa
20 con 10 µl de 10 mM de solución EDTA en amortiguador de detección (20 mM de Tris, pH 7.5, 0.01% de albúmina de suero bovina, 0.05% de Tween 20). Se realiza la fase de detección mediante adición de 50 µl de anticuerpo antifosfotirosina etiquetada con europio (Eu) (por ejemplo Eu-PT66; concentración final 0.125 de nM; Advant/Wallac) y 50 µl de estreptavidina-aloficocianina (SA-APC; concentración final 40 nM) en amortiguador de detección. Después de 1 hora la incubación a temperatura ambiente se mide la fluorescencia, por ejemplo, en el Contador de Multietiqueta VictoR2 (Wallac) a 665 nm. Los valores generales (bajo control) se obtienen en la ausencia de muestras de prueba y ATP y se sustraen de todos los valores. Las señales obtenidas en la ausencia de muestras de prueba se toman como el 100% (alto control). La inhibición obtenida en la presencia de compuestos de prueba se calcula como porcentaje de inhibición del alto control. La concentración de compuestos de prueba resulta en el 50% de inhibición (IC50) se determina a partir de las curvas de respuesta de dosis. En este ensayo, los compuestos de la invención tienen valores IC50 en el rango de 10 nM a 2 µM, preferiblemente de 10 nM a 100 nM. Los compuestos del Ejemplo 11, 57, 139, 140, 141 y 144 muestran un valor IC50 de 16, 13, 37, 10, 183 y 21 nM, respectivamente.
2.
Ensayo de Cinasa Syk
Ciertos compuestos de la invención también muestran actividad inhibidora Syk determinada en un ensayo de cinasa Syk heterogéneo basado en la tecnología de fluoroinmunoensayo de disociación aumentada por lantánidos (DELFIA). Este método utiliza anticuerpos de anti-fosfotirosina etiquetada con europio quelado para detectar la transferencia de fosfato mediante Syk a un sustrato de tirosina-ácido glutámico polimérico (Glu, Tyr) recubierto con placas de microtítulo como se describe (Braunwalder AF, Yarwood DR, Sills MA, Lipson KE. Measurement of the protein tyrosine kinase activity of c-src using time-resolved fluorometry of europium chelates. Anal.Biochem. 1996;238(2):159-64). La cantidad de fosforilación luego se cuantifica con fluorescencia mejorada por disociación, en tiempo resuelto. Brevemente, cien µl de poli (Glu, Tyr) (4:1; 2 µg/ml en salina amortiguada con fosfato, PBS) se recubren con placas ELISA durante la noche a temperatura ambiente. La solución poli (Glu, Tyr) se elimina y 250 µl de 1% de albúmina de suero bovina en PBS se agregan durante una hora a temperatura ambiente. Las placas luego se lavan tres veces con 350 ml de amortiguador de lavado (25 mM de Tris-HCl, pH 7.4 que contiene 0.03% de Tween-20). La reacción de cinasa se realiza durante una hora a temperatura ambiente al mezclar dilusiones seriales de inhibidores en 30 µl con 30 µl de cinasa Syk (20 ng/ml) y ATP (1 µM) en amortiguador de cinasa (20 mM de Tris, pH 7.5, 10 µM de Na3VO4, 1 mM de DTT, 10 mM de MnCl2, 2 mM de MgCl2, 0.01 % de albúmina de suero bovina, 0.05% de Tween 20). Después de lavar las placas cuatro veces como se describió anteriormente se agregan 60 ml de DELFIA, anticuerpo de anti-fosfotirosina etiquetada con europio N1 PY20 (Advant/Wallac) (100 ng/ml en 50 mM de Tris-HCl, pH7.4, 150 mM de NaCl, 20 mM de Titriplex V, 0.2% de albúmina de suero bovina, 0.05% de Tween-20) y se incuba durante una hora a temperatura ambiente. Las placas se lavan ocho veces y se agregan 60 µl de solución mejorada (Wallac). Se determina la fluorescencia a 615 nm (VictoR2; Wallac). Los valores de alto control (100% de señal) se obtienen en la ausencia de las muestras de prueba y valores de bajo control (general) en ausencia de las muestras de prueba y ATP. Los bajos controles se sustraen de todos los valores. La inhibición obtenida en la presencia de los compuestos de prueba se calcula como el porcentaje inhibición del alto control. La concentración de compuestos de prueba que resulta en 50% de inhibición (IC50) se determina a partir de las curvas de dosis-respuesta. En este ensayo, los compuestos activos de la invención tienen valores IC50 en el rango de 100 nMa 10 µM.
3.
Ensayo de Cinasa ALK
La inhibición de actividad de tirosina cinasa ALK se mide utilizando métodos conocidos, por ejemplo utilizando el dominio de cinasa recombinante del ALK en analogía al ensayo de cinasa VEGF-R descrito en J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000).
Los compuestos de la invención inhiben potencialmente el crecimiento de las células BaF3 de murino que sobreexpresan NPM-ALK humano. La expresión de NPM-ALK ise logra al transferir la estirpe celular BaF3 con un vector de expresión pCIneo™ (Promega Corp., Madison WI, USA) que codifica NPM-ALK y selección posterior de células resistentes G418. Las células BaF3 no transfectadas dependen de IL-3 para la supervisión celular. En contraste las células que expresan NPM-ALK (denominada BaF3-NPM-ALK) pueden proliferar en la ausencia de IL-3 debido a que ellas obtienen señal proliferativa a través de cinasa NPM-ALK. Los inhibidores putativos de la cinasa NPM-ALK por lo tanto abolir el crecimiento de señal y resulta en la actividad antiproliferativa. La actividad antiproliferativa de inhibidores putativos de la cinasa NPM-ALK puede sin embargo se pueden superar por la adición de IL-3 que proporciona señales de crecimiento a través de un mecanismo independiente NPM-ALK. [para un sistema celular análogo utilizando cinasa FLT3 ver E Weisberg et al. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002). La actividad inhibidora de los compuestos de la fórmula I se determina, brevemente, como sigue: células BaF3-NPM-ALK (15 000/pozos de placa de microtítulo) se transfieren a placas de microtítulo de 96 pozos. Los compuestos de prueba [disueltos en DMSO] se agregan en una serie de concentraciones (series de dilución) en tal una manera que la concentración final de DMSO no es mayor de 1 % (v/v). Después de la adición, las placas se incuban durante dos días durante los cuales los cultivos de control sin compuestos de prueba son capaces de experimentar dos ciclos de división celular. El crecimiento de las células BaF3-NPM-ALK se mide por medio de teñido Yopro™ (T Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185:249-58 ): Se agrega 25 µl de amortiguador de lisis que consiste de 20 mM de citrato de sodio, pH 4.0, 26.8 mM de cloruro de sodio, 0.4 % de NP40, 20 mM de EDTA y 20 mM se agrega a cada pozo. Se completa la lisis celular dentro de los 60 min a temperatura ambiente y una cantidad total de Yopro unido a ADN se determina por medición utilizando el lector de 96 pozos Cytofluor II (PerSeptive Biosystems) con las siguientes configuraciones: Excitación (nm) 485/20 y Emisión (nm) 530/25.
Se determinan los valores IC50 mediante un sistema asistido por computador utilizando la fórmula: El valor IC50 en aquellos experimentos se da como esa concentración del compuesto de prueba en cuestión que resulta en un conteo celular que es 50% más bajo que aquel obtenido utilizando el control sin inhibidor. Los compuestos de la invención exhiben actividad inhibidora con un IC50 en el rango de aproximadamente 0.01 a 1 µM.
imagen1
2.
Reacción de Linfocito Mezclado Alogénico (MLR)
Los compuestos de la invención exhiben actividad inhibidora de célula T. más particularmente los compuestos de la invención previene la activación y/o proliferación de la célula T en por ejemplo la solución acuosa, por ejemplo como se demuestra de acuerdo con el siguiente método de prueba. El MLR de dos vías se realiza de acuerdo con procedimientos estándar (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 y Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39). Brevemente, las células de bazo de los ratones CBA y BALB/c (1.6 x 105 células de cada cepa por pozo en placas de microtítulo de cultivo de tejido de fondo plano, 3.2 x 105 en total) se incuban en medio RPMI que contiene 10% de FCS, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina (Gibco BRL, Basel, Suiza), 50 µM de 2-mercaptoetanol (Fluka, Buchs, Suiza) y compuestos diluidos serialmente. Se realizan siete etapas de dilución triple en duplicados por compuesto de prueba. Después de cuatro días de incubación se agrega 1 µCi 3H-timidina. Se cosechan las células después de un periodo de incubación de cuatro a cinco horas adicional, y se determina la 3Htimidina incorporada de acuerdo con procedimientos estándar. Los valores generales (bajo control) del MLR son la proliferación de solo células de BALB/c. los bajos controles se sustraen de todos los valores. Los altos controles sin ninguna muestra se toman como el 100% de la proliferación. Se calcula porcentaje de inhibición por las muestras, y se determinan las concentraciones requeridas para el 50% de inhibición (valores IC50). En este ensayo, los compuestos de la invención tienen valores IC50 en el rango de 10 nM a 10 µM, preferiblemente de 10 nM a 100 nM. El compuesto del Ejemplo 24 muestra un valor IC50 de 40 nM.
3.
Transplante In Vivo
Los corazones DA (RT1n) se trasplantan de manera heterotópica en el abdomen de ratones receptores Lewis anestesiados de acuerdo con procedimiento de trasplante estándar. Se monitorea la función del injerto mediante palpación diaria del latido del corazón del donante a través de la pared abdominal. Se considera que se completa el rechazo cuando se detienen los latidos del corazón. Se obtienen incrementos de la supervivencia del injerto en animales tratados con un compuesto de la fórmula I administrado oralmente en una dosis diaria de 1 a 30 mg/kg bid.
Los compuestos de la invención son por lo tanto útiles en la prevención o tratamiento de trastornos o enfermedades en donde la inhibición de ZAP-70 y/o inhibición de Syk cumplen una función, por ejemplo enfermedades o trastornos mediados por linfocitos T, linfocitos B, mastocitos y/o eosinófilos por ejemplo rechazo crónico o agudo de alo o xenoinjertos de tejido u órgano, ateriosclerosis, oclusión vascular debido a lesión vascular tal como angioplastía, reestenosis, fibrosis (especialmente pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tal como fibrosis renal), angiogenia, hipertensión, falla cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad del SNC tal como enfermedad de Alzheimer o esclerosis amiotrófica lateral, cáncer, enfermedad infecciosa tal como SIDA, choque septicémico o síndrome de dificultad respiratoria aguda, lesión por isquemia/ reperfusión por ejemplo infarto de miocardio, apoplejía, isquemia intestinal, falla renal o choque hemorrágico, o choque traumático. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o trastornos inflamatorios agudos o crónicos o enfermedades autoinmunes por ejemplo sarcoidosis, fibroma pulmonar, neumonía intersticial idiopática, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, que incluyen afecciones tales como asma, asma intrínsica, asma extrínseca, asma por polvo, particularmente asma crónica o empedernida (por ejemplo asma tardía y hiperrreactividad de las vías respiratorias), bronquitis, que incluyen asma bronquítica, asma del recién nacido, artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de lupus nefrótico, tiroiditis Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes mellitus tipo I y complicaciones asociadas con ella, diabetes mellitus tipo II de inicio en adulto, uveítis, síndrome nefrótico, nefrosis resistente a esteroide y dependiente de esteroide, pustulosis palmoplantar, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, soriasis, artritis soriática, eczema atópico (dermatitis atópica), dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritante por contacto y dermatitis eczematosas adicionales, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo vesicular, epidermolisis vesicular, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritemas, eosinófilos cutáneos, acne, alopecia areata, fasciitis eosinofílica, aterosclerosis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, queratitis, conjuntivitis vernácula, uveítis asociada con enfermedad de Behcet, queratitis herpética, córnea cónica, síndrome de Sjoegren, distrofia epitelial de córnea, queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, inflamación intraocular severa, inflamación de mucosa o vasos sanguíneos tal como enfermedades mediadas por leucotrieno B4, úlceras gástricas, daño vascular originado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedad isquémica del intestino, enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa), enterocolitis necrotizante, enfermedades renales que incluyen nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico y neuropatía diabética, enfermedades nerviosas seleccionadas de miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere y radiculopatía, enfermedad de colágeno que incluye escleroderma, granuloma de Wegener y síndrome de Sjogren, enfermedades hepáticas autoinmunes crónicas que incluyen hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante), resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda ( por ejemplo necrosis originada por toxinas, hepatitis vírica, choque o anoxia), cirrosis, hepatitis fulminante, soriasis pustulosa, enfermedad de Behcet, hepatitis crónica activa, síndrome de Evans, polinosis, hipoparatiroidismo idiopático, enfermedad de Addison, gastritis atrófica autoinmune, hepatitis lupoide, nefritis tubulointersticial, nefritis membranosa, o fiebre reumática. Los compuestos de la fórmula I son útiles para tratar tumores, por ejemplo cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cuello y/o cabeza o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio renal, cáncer gástrico o de cerebro; en particular (i) un tumor de mama; tumor epidermoide, tal como un tumor de cabeza y/o cuello epidermoide o un tumor en la boca; un tumor de pulmón, por ejemplo un carcinoma microcítico o macrocítico; un tumor gastrointestinal, por ejemplo, un tumor colorrectal; o un tumor genitourinario, por ejemplo, un tumor de próstata (especialmente un tumor de próstata hormonorefractario); o (ii) una enfermedad proliferativa que es refractaria al tratamiento con otros quimioterapéuticos; o (iii) un tumor que es refractario a tratamiento con otros quimioterapéuticos debido a la resistencia a multifármaco. También son útiles para tratar tumores del sistema sanguíneo y linfático (por ejemplo enfermedad de Hodgkin, linfoma Non-Hodgkin, linfoma Burkitt, linfomas relacionados con SIDA, enfermedades malignas inmunoproliferativas, mieloma múltiple y neoplasias malignas de células plasmáticas, leucemia linfoide, leucemia mieloide aguda o crónica, leucemia linfocítica aguda o crónica, leucemia monocítica, otras leucemias de tipo celular específico, leucemia de un tipo celular específico, otras neoplasias malignas no especificadas de tejidos linfoides, hematopoyéticos y tejidos relacionados, por ejemplo linfoma macrocítico difuso, linfoma de célula T o linfoma de célula T cutáneo). El cáncer Mieloide incluye por ejemplo leucemia mieloide aguda o crónica.
Cuando se menciona un tumor, una enfermedad tumoral, un carcinoma o un cáncer, también está implicada la metástasis en el tejido u órgano original y/o en cualquier otra ubicación alternativamente o adicionalmente, cualquiera que sea la ubicación del tumor y/o metástasis.
Para los anteriores usos la dosificación requerida por supuesto vriará dependiendo del modo de administración, la afección particular a ser tratada y el efecto deseado. En general, se indican resultados satisfactorios que se obtienen sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.02 a 25 mg/kg por peso corporal. Una dosificación indicada para los mamíferos más grandes, por ejemplo humanos, está en el rango de aproximadamente 0.2 mg a aproximadamente 2 g, administrada de forma conveniente, por ejemplo, en dosis dividida de hasta cuatro veces al día o en forma retardada. La forma de dosificación unitaria adecuada para la administración oral comprende de ca.0.1 a 500 mg de ingrediente activo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar mediante cualquier ruta convencional, en particular parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos o cápsulas, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o e una forma nasal o de supositorio. La administración tópica es por ejemplo a la piel. Una forma adicional de administración tópica es a los ojos. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en asociación con por lo menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable se puede fabricar en forma convencional al mezclar con portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se puede administrar los compuestos de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo como se indicó anteriormente. Tales sales se pueden preparar en forma convencional y exhiben el mismo orden de actividad como los compuestos libres.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona :
(1)
Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un producto farmacéutico;
(2)
Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un inhibidor de ZAP-70 o ALK, por ejemplo para uso en cualquiera de las indicaciones establecidas aquí anteriormente;
(3)
Una composición farmacéutica, por ejemplo para uso en cualquiera de las indicaciones establecidas aquí anteriormente, comprende un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables de los mismos.
(4)
Un método para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones establecidas aquí anteriormente en un sujeto en necesidad de este que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(5)
El uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección en la la activación de ZAP-70 o ALK activación cumple una función o está implicada; por ejemplo como se discutió anteriormente.
5
10
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45
Se pueden administrar los compuestos de la fórmula I como el ingrediente activo único o en conjunto con, por ejemplo como un adyuvante u otros fármacos por ejemplo en reímenes inmunosupresores o inmunomoduladores u otros agentes anti-inflamatorios, por ejemplo para el tratamiento o prevención de rechazo crónico o agudo alo-o xenoinjertos
o trastornos inflamatorios o autoinmunes, un agente quimioterapéutico o un agente anti-infeccioso, por ejemplo un agente anti-vírico tal como por ejemplo un agente anti-retrovírico o un antibiótico. Por ejemplo, se pueden utilizar los compuestos de la fórmula I en combinación con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo ciclosporina A, ISA 247 o FK 506; un inhibidor mTOR, por ejemplo rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779, ABT578, biolimus-7, biolimus-9, TAFA-93, AP23573, AP23464, o AP23841; una ascomicina que tiene propiedades inmunosupresoras, por ejemplo ABT-281, ASM981, etc.; corticosteroides; inhibidores de catepsina S; ciclofosfamida; azatioprina; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato mofetilo; 15-desoxispergualina o un homólogo o análogo inmunosupresor o derivado del mismo; un agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato, por ejemplo FTY720 o un análogo del mismo, por ejemplo Y-36018; anticuerpos monoclonales areceptores de leucocito, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD11a/CD18, CD25, CD27, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB o to sus ligandos, por ejemplo CD154, o antagonistas del mismo; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo una molécula de unión recombinante que tiene por lo menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo, por ejemplo por lo menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo unida a una secuencia de proteína sin CTLA4, por ejemplo CTLA4Ig (por ejemplo, denominada como ATCC 68629) o un mutante de la misma, por ejemplo LEA29Y; inhibidores de molécula de adhesión, por ejemplo antagonistas LFA-1, antagonistas ICAM-1 o -3, antagonistas VCAM-4 o antagonistas VLA-4, por ejemplo natalizumab (ANTEGREN®); o anticuerpos de antiquimiocina o anticuerpos del receptor deanti quimiocina o antagonistas del receptor de quimiocina de bajo peso molecular l, por ejemplo anticuerpos anti MCP-1.
También se puede utilizar un compuesto de la fórmula I en combinación con otros agentes antiproliferativos. Tales agentes antiproliferativos incluyen pero no se limitan a:
(i)
inhibidores de aromatasa, por ejemplo esteroides, especialmente exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol y, muy especialmente, letrozol;
(ii)
antiestrogenos, por ejemplo tamoxifén, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno;
(iii) inhibidores de topoisomerasa I, por ejemplo topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 en la WO99/17804);
(iv)
inhibidores de topoisomerasa II, por ejemplo las antraciclinas doxorubicina (que incluye formulación liposómica, por ejemplo CAELYX™), epirubicina, idarubicina y nemorubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida;
(v)
agentes activos de microtúbulo, por ejemplo los taxanos paclitaxel y docetaxel, los alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolida y las epotilonas, tal como epotilona B y D;
(vi)
agentes de alquilación, por ejemplo ciclofosfamida, ifosfamida y melfalan;
(vii) inhibidores de histona desacetilasa;
(viii) inhibidores de famesil transferasa;
(ix)
inhibidores de COX-2, por ejemplo celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®) y lumiracoxib (COX189);
(x)
inhibidores de MMP;
(xi)
inhibidores de mTOR;
(xii) antimetabolitos antineoplásicos, por ejemplo 5-fluorouracilo, tegafur, capecitabina, cladribina, citarabina, fosfato de fludarabina, fluorouridina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, hidroxiurea, metotrexato, edatrexato y sales de tales compuestos, y adicionalmente ZD 1694 (RALTITREXEb™), LY231514 (ALIMTA™), LY264618 (LOMOTREXOL™) y OGT719;
(xiii) compuestos de platino, por ejemplo carboplatino, cis-platin oy oxaliplatino;
(xiv) compuestos que reducen la actividad de proteína cinasa y adicionalmente los compuestos anti-angiogénicos, por ejemplo (i) compuestos que reducen la actividad e el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) (b) el Factor de crecimiento Epidérmico (EGF), c-Src, proteína cinasa C, Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas (PDGF), tirosina cinasa Bcr-Abl, c-kit, Flt-3 y Receptor I del Factor de Crecimiento similar a Insulina (IGF-IR) y cinasas dependientes de Ciclina, (CDKs); (ii) Imatinib, midostaurina, Iressa™ (ZD1839), CGP 75166, vatalanib, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632 y KRN-633; (iii) talidomida (THALOMID), celecoxib (Celebrex), SU5416 y ZD6126;
(xv) agonistas de gonadorelina, por ejemplo abarelix, goserelina y acetato de goserelina;
(xvi) anti-andrógenos, por ejemplo bicalutamida (CASODEX™);
(xvii) bengamidas;
(xviii) bisfosfonatos, por ejemplo ácido etridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico y ácido zoledrónico;
(xix) anticuerpos antiproliferativos, por ejemplo trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DM1, erlotinib (Tarceva™), bevacizumab (Avastin™), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40) y 2C4 Antibody;
(xx) temozolomida (TEMODAL®).
LA estructura de los agentes activos identificados por los códigos nos., genéricos y nombres comerciales se pueden tomar de la actual edción del compendio estándar "El Índice Merck " o de bases de datos, por ejemplo Patentes Internacionales (por ejemplo Publicaciones Mundiales IMS).
De acuerdo con lo anterior la presente invención proporciona en todavía un aspecto adicional:
(6)
Un método como se definió anteriormente que comprenden la co-administración, por ejemplo concomitantemente o en secuencia de una cantridad terapéuticamente efectiva de a) un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) una segunda sustancia de fármaco, dicha segunda sustancia de fármaco está por ejemplo para uso en cualquiera de las indicaciones establecidas aquí anteriormente.
(7)
Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de cinasa ZAP-70 o ALK, por ejemplo un compuesto de la fórmula I o un producto farmacéutico, sal aceptable del mismo y una segunda sustancia de fármaco, dicha segunda sustancia de fármaco es por ejemplo como se describió anteriormente.
Cuando se administra un inhibidor de cinasa ZAP-70 o LAK, por ejemplo un compuesto de la fórmula I, en conjunto con otro agente inmunosupresor/ inmunomodulador, anti-inflamatorio o antineoplásico, por ejemplo como se describió anteriormente, las dosificaciones del fármaco o agente por supuesto variarán dependiendo del tipo de co-fármaco o agente empleado, o el fármaco específico o agente utilizado o la afección que se trata y así sucesivamente.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula I
    imagen1
    en donde
    5 Z es = CR2; R0 es hidrógeno; R1 y R2 forman junto con los átomos de C a los cuales ellos se adhieren un residuo carbocíclico o heterocíclico no
    aromático de 5 a 15 miembros, en donde el residuo heterocíclico comprende 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S; 10 o R1 es hidrógeno; y R2 es alcoxi C1-4; R3 es -SO2NH2; R4 y R8 son hidrógeno; R5 es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4; o CF3; uno de R7, R8 y R9 es NR10R11 y uno de los otros dos es hidrógeno, halógeno, COOH, CF3 o alquilo C1-4 y el tercero es
    15 hidrógeno; R10 y R11, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4 y el otro es hidrógeno; alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido en el terminal por OH, cicloalquilo C3-8 o un anillo heterocíclico; alquenilo C2-8; cicloalquilo C3-4; alcoxi C1-8-alquilo C1-4; hidroxialcoxi C1-8 alquilo C1-8; o un anillo heterocíclico de 5 miembros; o una sal del mismo.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 y R2 juntos forman un residuo de la fórmula -O-(CH2)n-O-en
    20 donde n es 2, 3, 4 o 5; en particular de la fórmula -O-(CH2)3-O-. -O-(CH2)2-O-, -O-CH2-O-; o de la fórmula -O-CF2-O-o O-(CF2)2O-.
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Z es = CR2cada uno de R0, R4, R5, R6 y R8 es hidrógeno;
    25 R3 es SO2NH2 R1 es hidrógeno y R2 es metoxi;
    o R1 y R2 forman juntos -O-CH2-CH2-O-; R7 es NHCH3; y R8 es CH3
    30 o una sal del mismo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    Amida de ácido 6-{2-[3-(2-Metoxi-etilamino)-4-metil -fenilamino] -pirimidin-4-ilamlno}-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5sulfónico;D
    2-Metoxi-6-[2-(4-amino-3-metil -fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -bencenosulfonamida;
    2-Metoxi-6-[2-(4-etil-3-metil -amino-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -bencenosulfonamida;
    2-Metoxi-6-[2-(4-metilamino-3-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -bencenosulfonamida;
    2-metoxi-6-[2-(4-metil -3-metil -amino-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -bencenosulfonamida;
    Amida de ácido 6-[2-(4-metil -3-metilamino-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5-sulfónico;
    Amida de ácido 6-[2-(4-metil -3-metilamino-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -2,3-dihidro-benzofurano-7-sulfónico;
    Maida de ácido 7-[2-(4-metil -3-mathylamino-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -chrornan-8-sulfánico;
    o una sal del mismo.
  5. 5.
    Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para uso como un producto farmacéutico.
  6. 6.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  7. 7.
    Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la preparación de una composición farmacéutica para uso en trastornos o enfermedades donde la inhibición de ZAP-70 y/o inhibición de Syk cumple una función, las cuales son enfermedades o trastornos mediados por linfocitos T, linfocitos B, mastocitos y/o eosinófilos seleccionados de rechazo crónico o agudo de alo o xeno-injertos de tejido u órgano, ateriosclerosis, oclusión vascular debido a lesión vascular tal como angioplastía, reestenosis, fibrosis (especialmente pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tal como fibrosis renal), angiogenia, hipertensión, falla cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad del SNC tal como enfermedad de Alzheimer o esclerosis amiotrófica lateral, cáncer, enfermedad infecciosa tal como SIDA, choque septicémico o síndrome de dificultad respiratoria aguda, lesión por isquemia/ reperfusión seleccionada de infarto de miocardio, apoplejía, isquemia intestinal, falla renal o choque hemorrágico, o choque traumático; enfermedades o trastornos inflamatorios agudos o crónicos o enfermedades autoinmunes que son sarcoidosis, fibroma pulmonar, neumonía intersticial idiopática, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, que incluyen afecciones tales como asma, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía y hiperrreactividad de las vías respiratorias), bronquitis, que incluyen asma bronquítica, asma del recién nacido, artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de lupus nefrótico, tiroiditis Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes mellitus tipo I y complicaciones asociadas con ella, diabetes mellitus tipo II de inicio en adulto, uveítis, síndrome nefrótico, nefrosis resistente a esteroide y dependiente de esteroide, pustulosis palmoplantar, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, soriasis, artritis soriática, eczema atópico (dermatitis atópica), dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritante por contacto y dermatitis eczematosas adicionales, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo vesicular, epidermolisis vesicular, urticaria, angioedemas, vasculitides, eritemas, eosinófilos cutáneos, acne, alopecia areata, fasciitis eosinofílica, aterosclerosis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, queratitis, conjuntivitis vernácula, uveítis asociada con enfermedad de Behcet, queratitis herpética, cornea cónica, síndrome de Sjoegren, distrofia epitelial de córnea, queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, inflamación intraocular severa, inflamación de mucosa o vasos sanguíneos tal como enfermedades mediadas por leucotrieno B4, úlceras gástricas, daño vascular originado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedad isquémica del intestino, enfermedad inflamatoria del intestino (selected from enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa), enterocolitis necrotizante, enfermedades renales que incluyen nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture síndrome urémico hemolítico y neuropatía diabética, enfermedades nerviosas seleccionadas de miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere y radiculopatía, enfermedad de colágeno que incluye escleroderma, granuloma de Wegener y síndrome de Sjogren, enfermedades hepáticas autoinmunes crónicas que incluyen hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante), resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda (que son necrosis originada por toxinas, hepatitis vírica, choque o anoxia), cirrosis, hepatitis fulminante, soriasis pustulosa, enfermedad de Behcet, hepatitis crónica activa, síndrome de Evans, polinosis, hipoparatiroidismo idiopático, enfermedad de Addison, gastritis atrófica autoinmune, hepatitis lupoide, nefritis tubulointersticial, nefritis membranosa, o fiebre reumática.
  8. 8.
    Uso de la reivindicación 7 en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona de tumores, seleccionados de cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cuello y/o cabeza o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio renal, cáncer gástrico o de cerebro, en particular (i) un tumor de mama, tumor epidermoide, tal como un
    tumor de cabeza y/o cuello epidermoide o un tumor en la boca; un tumor de pulmón, seleccionado de un carcinoma
    microcítico o macrocítico; un tumor gastrointestinal, seleccionado de, un tumor colorrectal, o un tumor genitourinario,
    seleccionado de, un tumor de próstata (especialmente un tumor de próstata hormona-refractario); o (ii) una enfermedad
    proliferativa que es refractaria al tratamiento con otros quimioterapéuticos; o (iii) un tumor que es refractario a
    5 tratamiento con otros quimioterapéuticos debido a la resistencia a multifármaco; o tumores del sistema sanguíneo y
    linfático seleccionados de enfermedad de Hodgkin, linfoma Non-Hodgkin, linfoma Burkitt, linfomas relacionados con
    SIDA, enfermedades malignas inmunoproliferativas, mieloma múltiple y neoplasias malignas de células plasmáticas,
    leucemia linfoide, leucemia mieloide aguda o crónica, leucemia linfocítica aguda o crónica, leucemia monocítica, otras
    leucemias de tipo celular específico, leucemia de un tipo celular específico, otras neoplasias malignas no especificadas 10 de tejidos línfoides, hematopoyéticos y tejidos relacionados, seleccionados de linfoma macrocítico difuso, linfoma de
    célula T o linfoma de célula T cutáneo).
  9. 9. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, que comprende
    a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
    imagen2
    en donde R5, R6, R7, R8 y R9 son como se define en la reivindicación 1, y X es un grupo saliente, preferiblemente halógeno tal como cloruro, bromuro o yoduro, o metilsulfanilo; con un compuesto de la fórmula III
    imagen1
    en donde R0, R1, R3, R4, y Z son como se define en la reivindicación 1; o 20 b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV
    imagen1
    en donde R0, R1, R3, R4, R5, R6 y Z son como se define en la reivindicación 1 y Y es un grupo saliente, preferiblemente halógeno tal como cloruro, bromuro o yoduro, o metilsulfanilo, con un compuesto de la fórmula V
    imagen1
    25 en donde R7, R8 y R9 son como se define en la reivindicación 1; y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre o en forma de una sal, y, cuando se requiera, convertir el compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre en la forma de sal deseada, o viceversa.
  10. 10. Una combinación que comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda sustancia de fármaco.
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