ES2362009T3

ES2362009T3 - Nueva forma polimórfica de 5-cloro-n({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida.

Info

Publication number: ES2362009T3
Application number: ES06792210T
Authority: ES
Inventors: Alfons Grunenberg; Jana Lenz; Gerhard Arnold Braun; Birgit Keil; Christian R. Thomas
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2005-10-04
Filing date: 2006-09-22
Publication date: 2011-06-27
Anticipated expiration: 2026-09-22
Also published as: ZA200802871B; CN101282968B; CN101282968A; DE102005047564A1; EP2292616A1

Abstract

Compuesto de formula (I) **Fórmula** en la modificacion II que presenta en el espectrograma de NIR maximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582.

Description

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La presente invención se refiere a una nueva forma polimórfica de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida, procedimiento para su preparación, fármacos que contienen a ésta, así como su uso en el control de enfermedades.

El compuesto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida se conoce del documento WO 01/47949 y WO 2004/060887 y se corresponde con la fórmula (I):

imagen1

El compuesto de fórmula (I) es un inhibidor de bajo peso molecular del factor Xa de coagulación de la sangre que puede aplicarse por vía oral y que puede usarse para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento de distintas enfermedades tromboembólicas (véase para ello el documento WO 01/47919, cuya publicación se incluye con la presente como referencia), especialmente de infarto de miocardio, angina de pecho (incluida angina inestable), reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o derivación aortocoronaria, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades arteriales obstructivas periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas.

El compuesto de fórmula (I) puede prepararse como se describe en el documento WO 01/47949 y WO 2004/060887. En este sentido, el compuesto de fórmula (I) se obtiene en una modificación cristalina que a continuación se denomina modificación I. La modificación I tiene un punto de fusión de 230 ºC y un difractograma de rayos X, espectro IR, espectro Raman, espectro FIR y espectro NIR característicos (tab. 1-6, fig. 1-6). Se ha encontrado ahora que la modificación I en comparación con la modificación II presenta una solubilidad inferior a un factor 4.

De manera sorprendente se descubrieron otras dos modificaciones, un hidrato, un solvato de NMP y un compuesto de inclusión con THF del compuesto de fórmula (I). El compuesto de fórmula (I) en la modificación II funde a aproximadamente 203 ºC o tiene un punto de transición de aproximadamente 195 ºC. Objeto de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) en la modificación II. Mediante el uso según la invención del compuesto de fórmula (I) en la modificación II se asegura que se consigue una solubilidad más alta en comparación con la modificación conocida.

La modificación II del compuesto de fórmula (I) tiene en comparación con la modificación I un difractograma de rayos X, espectro IR, espectro NIR, espectro FIR y espectro Raman (fig. 2-6) claramente distinguibles. El compuesto de fórmula (I) en la modificación II funde a 203 ºC o se transforma a aproximadamente 195 ºC y con esto puede diferenciarse claramente de la modificación I (punto de fusión 230 ºC).

El compuesto de fórmula (I) según la invención en la modificación II se usa en formulaciones farmacéuticas en alta pureza. Debido a motivos de estabilidad, una formulación farmacéutica contiene principalmente el compuesto de fórmula (I) en la modificación II y ninguna proporción mayor de otra forma como por ejemplo otra modificación o un solvato del compuesto de fórmula (I). El fármaco contiene preferiblemente más del 90 por ciento en peso, con especial preferencia más del 95 por ciento en peso del compuesto de fórmula (I) en la modificación II referido a la cantidad total del compuesto contenido de fórmula (I).

Otro objeto de la presente invención es el uso del compuesto de fórmula (I) en la modificación II para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, preferiblemente de enfermedades tromboembólicas y/o complicaciones tromboembólicas.

En el sentido de la presente invención, entre las “enfermedades tromboembólicas” figuran especialmente enfermedades como infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMEST) y sin elevación del segmento ST (sin IMEST), angina de pecho estable, angina de pecho inestable, reoclusiones y reestenosis después de intervenciones coronarias como angioplastia o derivación aortocoronaria, enfermedades arteriales obstructivas periféricas, embolias pulmonares, trombosis venosas profundas y trombosis de la vena renal, ataques isquémicos transitorios, así como apoplejía trombótica y tromboembólica.

Por tanto, el compuesto según la invención también es adecuado para la prevención y el tratamiento de tromboembolias cardiogénicas, como por ejemplo isquemias cerebrales, ataque de apoplejía y tromboembolias e isquemias sistémicas, en pacientes con arritmias cardiacas agudas, intermitentes o persistentes, como por ejemplo fibrilación auricular y aquellos que se someten a una cardioversión, además de en pacientes con enfermedades de las válvulas cardiacas o con válvulas cardiacas artificiales. Además, el compuesto según la invención es adecuado para el tratamiento de coagulación intravascular diseminada (CID).

Además, las complicaciones tromboembólicas aparecen en anemias hemolíticas microangiopáticas, circulaciones sanguíneas extracorporales, como hemodiálisis, así como prótesis de válvulas cardiacas.

Además, el compuesto según la invención también se considera para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades vasculares ateroscleróticas y enfermedades inflamatorias tales como enfermedades reumáticas del aparato locomotor, y además para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. Además, el compuesto según la invención puede usarse para la inhibición del crecimiento tumoral y de la formación de metástasis, en microangiopatías, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, nefropatía diabética y otras enfermedades microvasculares, así como para la prevención y el tratamiento de complicaciones tromboembólicas, como por ejemplo tromboembolias venosas, en pacientes con tumores, especialmente aquellos que se someten a intervenciones quirúrgicas mayores o a una quimioterapia o radioterapia.

Además, el compuesto según la invención también puede usarse para evitar la coagulación ex vivo, por ejemplo para conservar hemoderivados y productos de plasma, para limpiar/tratar previamente catéteres y otros medios y aparatos médicos auxiliares, para el recubrimiento de superficies sintéticas de medios y aparatos médicos auxiliares usados in vivo o ex vivo o en muestras biológicas que contienen el factor Xa.

Otro objeto de la presente invención es el uso del compuesto según la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades previamente mencionadas.

Otro objeto de la presente invención es el uso del compuesto según la invención para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades previamente mencionadas.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades previamente mencionadas, con uso de una cantidad de acción anticoagulatoria eficaz del compuesto según la invención.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para evitar la coagulación sanguínea in vitro, especialmente en hemoderivados o muestras biológicas que contienen el factor Xa, que se caracteriza porque se añade una cantidad de acción anticoagulatoria eficaz del compuesto según la invención.

Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen el compuesto según la invención y uno o varios principios activos, especialmente para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades previamente mencionadas. Como principios activos de combinación adecuados son de mencionar a modo de ejemplo y preferiblemente:

•: Agentes hiporreductores, especialmente inhibidores de la HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A)reductasa;

•: Agentes terapéuticos coronarios/vasodilatadores, especialmente inhibidores de ACE (enzima convertidora de angiotensina); antagonistas del receptor AII (angiotensina II); antagonistas de los ß-adrenoceptores; antagonistas de los alfa-1-adrenoceptores; diuréticos; bloqueadores de los canales de calcio; sustancias que producen un aumento de guanosinmonofosfato cíclico (GMPc), como por ejemplo estimulantes de la guanilatociclasa soluble;

•: Activadores de plasminógeno (trombolíticos/fibrinolíticos) y los compuestos que aumentan la trombólisis/fibrinólisis como inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno (inhibidores del PAI) o inhibidores del inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (inhibidores de TAFI);

•: Sustancias de acción anticoagulatoria eficaces (anticoagulantes);

•: Sustancias inhibidoras de la agregación plaquetaria (inhibidores de la agregación plaquetaria, inhibidoras de la agregación trombocítica);

•: así como antagonistas de los receptores de fibrinógeno (antagonistas de glucoproteína IIb/IIIa).

Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen el compuesto según la invención, normalmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines previamente mencionados.

El compuesto según la invención puede actuar sistémica y/o localmente. Para este fin pueden administrarse de un modo adecuado, como por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva, ótica o como injerto o prótesis.

Para estas vías de administración, el compuesto según la invención puede administrarse en formas de administración adecuadas.

Para la administración por vía oral son adecuados según el estado de la técnica formas de administración eficaces que liberan rápidamente y/o de forma modificada el compuesto según la invención, que contienen el compuesto de fórmula (I) en la modificación II o en la forma amorfa, como por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o que se disuelven de forma retardada

o insolubles que controlan la liberación del compuesto según la invención), comprimidos que se descomponen rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, gránulos, agregados, polvos, suspensiones o aerosoles.

La administración parenteral puede realizarse evitando una etapa de resorción (por ejemplo por vía intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o con inserción de una resorción (por ejemplo por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración, entre otras, preparados para inyección e infusión en forma de suspensiones, liofilizados o polvos estériles.

Para las otras vías de administración son adecuadas, por ejemplo, formas farmacéuticas para inhalación (entre otras inhaladores de polvo, nebulizadores), comprimidos que deben administrarse por vía lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparados para el oído o los ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos para dispersar, injertos o prótesis.

Se prefieren la administración por vía oral o parenteral, especialmente la administración por vía oral.

El compuesto según la invención puede convertirse en las formas de administración indicadas. Esto puede producirse de una manera conocida en sí mediante mezcla con coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Entre estos coadyuvantes figuran, entre otros, excipientes (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulgentes y agentes dispersantes o reticulantes (por ejemplo dodecilsulfato sódico, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizantes (por ejemplo antioxidantes como por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos como por ejemplo óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o el olor.

En general, ha resultado ser ventajoso administrar para la aplicación parenteral cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para lograr los resultados deseados. Para la administración por vía oral, la dosificación asciende a de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg y de manera muy especialmente preferida de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.

No obstante, dado el caso puede ser necesario desviarse de las cantidades mencionadas y concretamente en función del peso corporal, vía de administración, reacción individual al principio activo, tipo de preparado y momento

o intervalo en el que tiene lugar la administración. Entonces, en algunos casos puede ser suficiente arreglárselas con menos de la cantidad mínima previamente mencionada, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior mencionado. En caso de administración de mayores cantidades puede ser recomendable repartir éstas en varias administraciones únicas durante el día.

Otro objeto de la invención es un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) en la modificación II disolviendo el compuesto de fórmula (I) en la modificación I en un disolvente inerte y precipitando el principio activo mediante adición de un agente precipitante a una temperatura entre 0 ºC y 80 ºC, preferiblemente de 20 a 25 ºC. El precipitado se aísla y se seca. Así se obtiene el compuesto de fórmula (I) en la modificación II.

También es objeto de la invención un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) en la modificación II disolviendo el compuesto de fórmula (I) en la modificación I en un disolvente inerte y almacenando, preferiblemente a alta temperatura, especialmente a una temperatura de 30 ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, hasta evaporación completa del disolvente y recristalización del principio activo. Así se obtiene el compuesto de fórmula (I) en la modificación II.

También es objeto de la invención un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) en la modificación II suspendiendo el compuesto de fórmula (I) en la forma amorfa en un disolvente inerte anhidro y removiendo o agitando hasta conseguir el grado de conversión deseado, especialmente hasta la conversión cuantitativa, en la modificación II. El cristal obtenido se aísla y se seca. Así se obtiene el compuesto de fórmula (I) en la modificación II.

Como disolventes inertes son adecuados alcoholes inferiores como por ejemplo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, iso-butanol, 1-pentanol, o cetonas como acetona, o alcanos como n-pentano, ciclopentano, n-hexano, ciclohexano, o tetrahidrofurano, o acetonitrilo, o tolueno, o acetato de etilo o 1,4-dioxano, o mezclas de los disolventes mencionados, o mezclas de los disolventes mencionados con agua. Se prefieren acetona, tetrahidrofurano, 1-pentanol o mezclas de los disolventes mencionados. Como agentes precipitantes son adecuados disolventes anhidros inertes en los que el principio activo es difícilmente soluble, como por ejemplo, nheptano, ciclohexano o tolueno. Se prefiere n-heptano.

El compuesto de fórmula (I) en la modificación II se prepara preferiblemente disolviendo el compuesto de fórmula (I) en la modificación I en acetona o tetrahidrofurano y precipitando el principio activo mediante adición de n-heptano a una temperatura entre 0 y 80 ºC, preferiblemente a una temperatura de 20 a 25 ºC. El precipitado se aísla y se seca. Así se obtiene el compuesto de fórmula (I) en la modificación II.

El compuesto de fórmula (I) también se prepara preferiblemente en la modificación II disolviendo el compuesto de fórmula (I) en la modificación I en 1,4-dioxano y almacenando a alta temperatura, especialmente a una temperatura de 30 ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, por ejemplo 50 ºC, hasta evaporación completa del disolvente y recristalización del principio activo. Así se obtiene el compuesto de fórmula (I) en la modificación II.

El compuesto de fórmula (I) en la modificación II también se prepara preferiblemente suspendiendo el compuesto de fórmula (I) en la forma amorfa en un disolvente anhidro inerte y removiendo o agitando hasta conseguir el grado de conversión deseado en la modificación II a una temperatura de 20 a 25 ºC. El cristal obtenido se aísla y se seca. Así se obtiene el compuesto de fórmula (I) en la modificación II.

Los datos de porcentajes en las siguientes pruebas y ejemplos son, siempre y cuando no se indique lo contrario, porcentajes en peso; partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilución y datos de concentración de disoluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al volumen.

Ejemplos de realización

5

15

25

35

45

difractómetro de transmisión Stoe. Los espectros IR, FIR, NIR y Raman se grabaron con espectrómetros IR de Fourier IFS 66v (IR, FIR), IFS 28/N (NIR) y RFS 100 (Raman) de la empresa Bruker.

Ejemplo 1: 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazoIidin-5-il}-metil)-2tiofenocarboxamida en la modificación I

La preparación de la modificación I del compuesto del título se describe en los documentos WO 01/47949 y WO 2004/060887.

Ejemplo 2: Preparación de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazoIidin-5-il}-metil)-2tiofenocarboxamida en la modificación II

Ejemplo 2.1

Se suspendieron 208 g ácido clorotiofenocarboxílico en 1100 ml de tolueno y se calentaron hasta 75 a 80 ºC. A esta temperatura se añadieron gota a gota en el plazo de 2 h 112 ml de cloruro de tionilo. La disolución de reacción formada se agitó otras 2 h hasta finalizar el desprendimiento de gases. En esto, la temperatura interna se aumentó en etapas de 5 °C hasta 100-110 ºC. La mezcla se en frió y la disolución del cloruro de ácido se concentró en el rotavapor.

Se suspendieron 350 g de clorhidrato de oxamina en 2450 ml de NMP, se mezclaron con 385 ml de trietilamina y se agitaron 15 min. La mezcla se enfrió hasta 10 ºC, se mezcló con la disolución del cloruro de ácido y 70 ml de tolueno y se agitó. A esta suspensión se añadieron 350 ml de agua del grifo y se calentó hasta 82 ºC. Después de la filtración, el principio activo se precipitó con 3,5 l de agua y se agitó 2 h. Secado a 70 ºC al vacío.

Ejemplo 2.2

Se disolvieron en caliente aproximadamente 200 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida en la modificación I en aproximadamente 80 ml de tetrahidrofurano. La disolución se filtró y se dividió en dos. Una mitad se mezcló a temperatura ambiente con n-heptano hasta que precipitó el principio activo. El residuo se eliminó por filtración y se secó a temperatura ambiente. Se analizó mediante refractometría de rayos X y se correspondió con el compuesto del título en la modificación II.

Ejemplo 2.3

Se disolvieron en caliente aproximadamente 200 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida en la modificación I en aproximadamente 40 ml de 1-pentanol. La disolución se filtró y se dividió en dos. Una mitad se mezcló con n-heptano hasta que precipitó el principio activo. El residuo se eliminó por filtración y se secó a temperatura ambiente. Se analizó mediante refractometría de rayos X y se correspondió con el compuesto del título en la modificación II.

Ejemplo 2.4

Se disolvieron en caliente aproximadamente 200 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida en la modificación I en aproximadamente 40 ml de 1,4-dioxano. La disolución se filtró y se dividió en dos. Una mitad se almacenó a 50 ºC en una estufa de secado hasta que se evaporó el disolvente. El residuo se analizó mediante refractometría de rayos X y se correspondió con el compuesto del título en la modificación II.

Ejemplo 2.5

Se suspendieron aproximadamente 50 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5il}-metil)-2-tiofenocarboxamida en la forma amorfa, preparada mediante fusión en el banco de calor de Kofler a aproximadamente 240 ºC y posterior enfriamiento brusco hasta temperatura ambiente, en aproximadamente 2 ml de etanol y se agitaron 0,5 h a 25 ºC. El cristal se aisló y se secó. El residuo se analizó mediante refractometría de rayos X y se correspondió con el compuesto del título en la modificación II.

Ejemplo 2.6

Se disolvieron en caliente aproximadamente 100 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida en la modificación I en aproximadamente 50 ml de acetona. La disolución se filtró y se mezcló en un baño con hielo con n-heptano hasta que precipitó el principio activo. El residuo se eliminó por filtración y se secó a temperatura ambiente. Se analizó mediante refractometría de rayos X y se correspondió con el compuesto del título en la modificación II.

Tabla 1: Calorimetría de barrido diferencial y temogravimetría

Modificación I: Modificación II

Punto de fusión [º C]: 230 203

Punto de transición [º C]: - aprox. 192

Pérdida de masa [% en peso]: 0,1 0,1

Tabla 2: Difractometría de rayos X

Reflejos

Modificación I: Modificación II

[2 theta]
[2 theta]

8,9: 12,8

12,0: 17,7

14,3: 18,1

16,5: 18,4

17,4: 19,0

18,1: 19,9

19,5: 20,8

19,9: 21,6

21,7: 22,1

22,5: 22,9

23,4: 24,1

24,1: 26,1

24,5: 26,4

24,7: 26,6

25,6: 27,2

26,4: 27,5

26,7: 28,8

30,0: 29,8

30,1: 31,0

31,8: 31,6

32,9

Tabla 3: espectroscopía IR

Máximos de pico

Modificación II
Modificación II

[cm-1]
[cm-1]

564

552 686

598 708

692 746

713 757

725 830

756 846

809 920

825 991

833 1011

924 1056

994 1077

1067 1120

1085 1146

1097 1163

1121 1219

1146 1286

1232 1307

1285 1323

1310 1341

1328 1374

1345 1411

1415 1429

1431 1470

1473 1486

1523 1517

1554 1546

1631 1605

1648 1646

1663 1669

1723 1737

1745 2867

3341 2895 2936 2976 3354 1325

995 1343

1086 1428

1119

1473 1485 1548 1605 1638 1664 1722 2899 2944 2983 3074: 1149 1196 1227 1248 1282 1310 1330 1432 1474 1556 1608 1631 1648 1722 2885 2938 2989 3077 3091

Tabla 5: espectroscopía FIR

Máximos de pico

Modificación I [cm-1]: Modificación II [cm-1]

82: 83

97: 96

138: 126

169: 146

179: 159

210: 190

226: 213

247: 244

272: 279

283: 293

298: 304

303: 344

350: 363

394: 401

417: 416

438 458 475 484: 437 456 484

Tabla 6: espectroscopía NIR

Máximos de pico

Modificación I [cm-1]: Modificación II [cm-1]

4082: 4086

4142: 4228

4170: 4418

4228: 4457

4299: 4634

4376: 4905

4429: 5846

4479: 5911

4633: 6026

4791: 6081

4877: 6582

4907

5081

5760

5885

6002

6441

6564

8473

8833

Ejemplo 3: Preparación de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazoIidin-5-il}-metil)-25 tiofenocarboxamida en forma amorfa

Ejemplo 3.1

Se fundieron aproximadamente 50 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida en la modificación I en el banco de calor de Kofler a aproximadamente 240 ºC y a continuación se llevó hasta temperatura ambiente mediante enfriamiento brusco. El principio activo se analizó 10 mediante refractometría de rayos X y estaba en la forma amorfa.

Ejemplo 3.2

Se fundieron aproximadamente 3 g de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)2-tiofenocarboxamida en la modificación I en la estufa de secado a aproximadamente 250 ºC y a continuación se llevaron hasta temperatura ambiente mediante enfriamiento brusco. El principio activo se analizó mediante 15 refractometría de rayos X y estaba en la forma amorfa.

Tab. 7: Calorimetría diferencial de barrido y termogravimetría (forma amorfa) Temperatura de transición vítrea: aproximadamente 83 ºC Tab. 8: Espectroscopía (forma amorfa)

Picos máximos

IR [cm-1]: Raman [cm-1] FIR [cm-1] NIR [cm-1]

467: 486 91 4006

512: 642 97 4081

550: 673 137 4224

595: 711 169 4307

613: 742 246 4403

643: 781 272 4634

689: 923 297 4875

709: 965 248 5193

725: 1016 393 5865

750: 1078 416 6017

810: 1126 438 6073

834: 1224 456 6696

864: 1243 474 7028

921: 1290 474 8452

995: 1326 8873

1015: 1428

1026: 1479

1058: 1548

1083: 1607

1126: 1642

1161: 2158

1222: 2975

1288: 3090

1312

1325

1380

1407

1428

1480

1516

1549

1607

1647

1753 2126 2869 2933 2967 3084 3317

5

10

15

20

25

30

35

40

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de fórmula (I)

imagen1

en la modificación II que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582.
2.

Procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la modificación II que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la modificación I que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4082, 4142, 4170, 4228, 4299, 4376, 4429, 4479, 4633, 4791, 4877, 4907, 5081, 5760, 5885, 6002, 6441, 6564, 8473 y 8833, se disuelve en metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, sec-butanol, iso-butanol, 1-pentanol, o acetona, o n-pentano, ciclopentano, n-hexano o tetrahidrofurano, o acetonitrilo, o acetato de etilo, o 1,4-dioxano, o una mezcla de los disolventes citados, o una mezcla de los disolventes citados con agua y el compuesto se precipita con adición de n-heptano, ciclohexano o tolueno.
3.

Procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la modificación II que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 se suspende en la forma amorfa en n-heptano, ciclohexano o tolueno y la suspensión se agita o sacude hasta la transformación cuantitativa en la modificación II.
4.

Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la modificación II que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
5.

Uso del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la modificación II que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582, para preparar un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas.
6.

Uso del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la modificación II que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582, para evitar la coagulación de la sangre in vitro.
7.

Fármaco que contiene el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la modificación II que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582, en combinación con un coadyuvante inerte no tóxico farmacéuticamente adecuado.
8.

Fármaco que contiene el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la modificación II que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582, en combinación con otro principio activo.
9.

Fármaco según la reivindicación 7 u 8 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas.
10.

Procedimiento para evitar la coagulación de la sangre in vitro, caracterizado porque se añade una cantidad de acción anticoagulatoria eficaz del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la modificación II que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582.