ES2380561T3 - Nuevo compuesto de co-cristal de rivaroxaban y ácido malónico - Google Patents

Abstract

Compuesto de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II) **Fórmula**

Description

Nuevo compuesto de co-cristal de rivaroxabán y ácido malónico.

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de co-cristal de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida (rivaroxabán) y ácido malónico, a procedimientos para su preparación, a fármacos que contienen a éste así como a su uso para combatir enfermedades.

El compuesto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida (rivaroxabán) se conoce por el documento WO 01/47919 y corresponde a la fórmula (1):

El compuesto de fórmula (I) es un inhibidor que puede administrarse por vía oral, de bajo peso molecular del factor

10 de coagulación de la sangre Xa, que puede usarse para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o el tratamiento de distintas enfermedades tromboembólicas (véase para ello el documento WO 01/47919), especialmente de infarto cardiaco, angina de pecho (incluyendo angina inestable), reoclusiones y restenosis tras una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades arteriales oclusivas periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas.

15 El compuesto de fórmula (I) puede prepararse tal como se describe en el documento WO 01/47919. A este respecto se obtiene el compuesto de fórmula (I) en una modificación del cristal que se designa a continuación modificación I. La modificación I tiene un punto de fusión de 230ºC y un difractograma de rayos X, espectro de IR, espectro Raman, espectro de FIR, espectro de NIR y espectro de RMN-13C de sólido característico (tabla 1-7, figura 1-7).

El objeto de la presente invención es el compuesto de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II)

De modo sorprendente, el co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II) presenta una solubilidad superior en un factor de 2,5 a la del compuesto de fórmula (I) en la modificación I.

Mediante el uso según la invención del compuesto como co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II) se garantiza que se alcanza una solubilidad 2,5 veces superior en comparación con el compuesto de fórmula (I) 25 conocido en la modificación I.

Figura 1: termogramas DSC (línea continua) y TGA (línea discontinua)

A) co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico B) rivaroxabán modificación I C) ácido malónico

30 Figura 2: difractogramas de rayos X del co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico, rivaroxabán modificación I y ácido malónico (desde arriba hacia abajo)

Figura 3: espectros de IR del co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico, rivaroxabán modificación I y ácido malónico (desde arriba hacia abajo)

Figura 4: espectros Raman del co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico, rivaroxabán modificación I y ácido malónico Figura 5: espectros de FIR del co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico, rivaroxabán modificación I y ácido malónico (desde arriba hacia abajo)

Figura 6: espectros de NIR del de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico, rivaroxabán modificación I y ácido 5 malónico (desde arriba hacia abajo)

Figura 7: espectros de RMN-MAS-13C del co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico, rivaroxabán modificación I y ácido malónico (desde arriba hacia abajo)

Co-cristal: un co-cristal es un cristal mixto que está constituido por dos componentes distintos (A. I. Kitaigor- odskii, Mixed crystals, Springer-Verlag, Nueva York, 1984), que son sólidos a temperatura ambiente (C. B Aakeröy, D. J.

10 Salmon, Building cocrystals with molecular sense and supramolecular sensibility, Cryst. Eng. Comm. 7 (2005) 439448).

El co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II) tiene en comparación con el compuesto de fórmula (I) en la modificación I y ácido malónico de fórmula (III) un difractograma de rayos X, espectro de IR, espectro de NIR, espectro de FIR, espectro Raman y espectro RMN-13C de sólido que puede distinguirse claramente (figura 2-7). El

15 compuesto de fórmula (II) funde a 160ºC o se transforma a aproximadamente 115ºC y puede diferenciarse claramente con ello del compuesto de fórmula (I) en la modificación I (punto de fusión 230ºC) y ácido malónico de fórmula (III) (punto de fusión de aproximadamente 135ºC o punto de transformación de aproximadamente 85-110ºC). A diferencia del compuesto de fórmula (I) en la modificación I, el compuesto de fórmula (II) tiene una pérdida de masa del 14%.

20 El ácido malónico, compuesto de fórmula (III)

Un análisis estructural de un mono cristal confirma que el co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico se encuentra en la proporción molar de 2:1 (tabla 8).

Otro objeto de la presente invención es el compuesto de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II), que 25 presenta en el difractograma de rayos X un reflejo a un ángulo de 2-theta de 15,8.

Otro objeto de la presente invención es el compuesto de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II), que presenta en el espectro Raman un pico a 1617 cm-1.

El compuesto de fórmula (II) según la invención se usa en formulaciones farmacéuticas en alta pureza. Por motivos de estabilidad, una formulación farmacéutica contiene principalmente el compuesto de fórmula (II) y ninguna

30 proporción mayor de otra forma tal como por ejemplo de otra modificación o de un solvato del compuesto de fórmula (II). El fármaco contiene preferentemente más del 90 por ciento en peso, de manera especialmente preferente más del 95 por ciento en peso del compuesto de fórmula (II) con respecto a la cantidad total del compuesto de fórmula (II) contenido.

Otro objeto de la presente invención es el uso del compuesto de fórmula (II) para el tratamiento y/o la profilaxis de 35 enfermedades, preferentemente de enfermedades tromboembólicas y/o complicaciones tromboembólicas.

A las “enfermedades tromboembólicas” en el sentido de la presente invención pertenecen especialmente enfermedades tales como infarto cardiaco con elevación del segmento ST (STEMI) y sin elevación del segmento ST (no STEMI), angina de pecho estable, angina de pecho inestable, reoclusiones y restenosis tras intervenciones coronarias tales como angioplastia o bypass aortocoronario, enfermedades arteriales oclusivas periféricas, embolias

40 pulmonares, trombosis venosas profundas y trombosis de la vena renal, ataques isquémicos transitorios así como apoplejía trombótica y tromboembólica.

Por tanto, el compuesto según la invención es adecuado también para la prevención y el tratamiento de tromboembolias cardiogénicas, tales como por ejemplo isquemias cerebrales, apoplejía y tromboembolias sistémicas e isquemias en pacientes con arritmias cardiacas agudas, intermitentes o persistentes, tales como por ejemplo

45 fibrilación auricular, y aquéllos que se someten a una desfibrilación, además en pacientes con enfermedades de válvulas cardiacas o con válvulas cardiacas artificiales. Además, el compuesto según la invención es adecuado para el tratamiento de coagulación intravascular diseminada (CID).

Las complicaciones tromboembólicas surgen además en caso de anemias hemolíticas microangiopáticas, circulaciones sanguíneas extracorporales, tales como hemodiálisis, así como prótesis de válvulas cardiacas.

Además se tiene en consideración el compuesto según la invención también para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades vasculares ateroscleróticas y enfermedades inflamatorias tales como enfermedades reumáticas del aparato locomotor, además del mismo modo para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Además puede usarse el compuesto según la invención para inhibir el crecimiento tumoral y la formación de metástasis, en caso de microangiopatías, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, nefropatía diabética y otras enfermedades microvasculares así como para la prevención y el tratamiento de complicaciones tromboembólicas, tales como por ejemplo tromboembolias venosas, en pacientes con tumores, especialmente aquéllos que se someten a intervenciones quirúrgicas mayores o a una quimio o radioterapia.

El compuesto según la invención puede usarse además también para impedir la coagulación ex vivo, por ejemplo para conservar productos de sangre y plasma, para limpiar/pretratar catéteres y otros aparatos y medios auxiliares médicos, para revestir superficies sintéticas de aparatos y medios auxiliares médicos usados in vivo o ex vivo o en caso de pruebas biológicas que contienen factor Xa.

Otro objeto de la presente invención es el uso del compuesto según la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Otro objeto de la presente invención es el uso del compuesto según la invención para preparar un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades mencionadas anteriormente, usando una cantidad de acción anticoagulante del compuesto según la invención.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para impedir la coagulación de la sangre in vitro, especialmente en caso de conservas de sangre o muestras biológicas que contienen factor Xa, que se caracteriza porque se añade una cantidad de acción anticoagulante del compuesto según la invención.

Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen el compuesto según la invención y uno o varios principios activos adicionales, especialmente para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como principios activos de combinación adecuados se mencionan a modo de ejemplo y preferentemente:

hipolipidemiantes, especialmente inhibidores de la HMG-CoA-(3-hidroxi-3-metilglutaril-conezima A)reductasa;

agentes terapéuticos coronarios/vasodilatadores, especialmente inhibidores de ACE-(enzima convertidora de angiotensina); antagonistas del receptor de AII-(angiotensina II); antagonistas de 1-adreno receptores; antagonistas de alfa-1-adreno receptores; diuréticos; bloqueadores del canal de calcio; sustancias que producen un aumento de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), tales como por ejemplo estimuladores de la guanilato ciclasa soluble;

activadores del plasminógeno (agentes trombolíticos/agentes fibrinolíticos) y compuestos que aumentan la trombólisis/fibrinólisis tales como inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno (inhibidores de PAI) o inhibidores del inhibidor de la fibrinólisis activada por trombina (inhibidores TAFI);

sustancias de acción anticoagulante (anticoagulantes);

sustancias que inhiben la agregación plaquetaria (inhibidores de la agregación plaquetaria, inhibidores de la agregación de trombocitos);

así como antagonistas del receptor de fibrinógeno (antagonistas de glicoproteína-IIb/IIIa).

Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen el compuesto según la invención, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines mencionados anteriormente.

El compuesto según la invención puede actuar sistémica y/o localmente. Para este fin pueden administrarse de manera adecuada, tal como por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante o endoprótesis vascular.

Para estas vías de administración, el compuesto según la invención puede administrarse en formas de administración adecuadas.

Para la administración oral son adecuadas formas de administración que suministran el compuesto según la invención de manera rápida y/o modificada, que actúan según el estado de la técnica, que contienen el compuesto de fórmula (II), tales como por ejemplo comprimidos (comprimidos recubiertos o no recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o que se disuelven de manera retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto según la invención), comprimidos que se disgregan rápidamente en la cavidad bucal o La administración parenteral puede efectuarse evitando una etapa de absorción (por ejemplo por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o insertando una absorción (por ejemplo por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración entre otras cosas preparaciones para inyección e infusión en forma de suspensiones, liofilizados o polvos estériles.

Para los otros modos de administración son adecuadas por ejemplo formas farmacéuticas para inhalación (entre otros inhaladores de polvo, nebulizadores), comprimidos que van a aplicarse por vía lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones óticas u oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos dispersables, implantes o endoprótesis vasculares.

Se prefiere la administración oral o parenteral, especialmente la administración oral.

El compuesto según la invención puede transformarse en las formas de administración mencionadas. Esto puede efectuarse de manera en sí conocida mediante mezclado con coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A estos coadyuvantes pertenecen entre otros vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tales como por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos tales como por ejemplo óxidos de hierro) y agentes correctores del sabor y/u olor.

En general ha resultado ventajoso administrar, en caso de administración parenteral, cantidades de aproximadamente 0,001 mg/kg a 1 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a 0,5 mg/kg de peso corporal para conseguir resultados eficaces. En caso de administración oral, la dosificación asciende a aproximadamente 0,01 mg/kg a 100 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a 20 mg/kg y de manera muy especialmente preferente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal.

Aún así puede ser necesario eventualmente desviarse de las cantidades mencionadas, y concretamente dependiendo del peso corporal, vía de administración, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de preparación y momento en o intervalo con el que se realiza la administración. Así puede ser suficiente en algunos casos pasar con menos de las cantidades mínimas mencionadas anteriormente, mientras que en otros casos deben superarse los límites anteriormente mencionados. En el caso de la administración de cantidades superiores puede ser recomendable distribuir éstas en varias administraciones individuales a lo largo del día.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para preparar el compuesto de co-cristal de rivaroxabánácido malónico de fórmula (II), en el que se disuelve el principio activo rivaroxabán de fórmula (I) en la modificación I y el reactivo ácido malónico de fórmula (III) en un disolvente inerte a una temperatura entre 50ºC y 90ºC y separándose por evaporación el disolvente.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para preparar el compuesto de co-cristal de rivaroxabánácido malónico de fórmula (II), en el que se disuelve el principio activo rivaroxabán de fórmula (I) en la modificación I y el reactivo ácido malónico de fórmula (III) en un disolvente inerte en la proporción molar 1:1 a una temperatura entre 50ºC y 90ºC. El disolvente se evapora preferentemente entre 20ºC y 25ºC. Se obtiene así el compuesto de cocristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II).

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para preparar el compuesto de co-cristal de rivaroxabánácido malónico de fórmula (II), en el que se disuelve el principio activo rivaroxabán de fórmula (I) en la modificación I en un disolvente inerte con agitación y calentamiento, preferentemente entre 50ºC y 90ºC y se añade a la disolución caliente 1,5 eq de ácido malónico de fórmula (III). El volumen de la disolución se reduce preferentemente entre 50ºC y 90ºC a aproximadamente la mitad, se transfiere a otro recipiente y se cierra. La disolución se enfría durante 4 h a una temperatura entre 20ºC y 25ºC. Los cristales producidos se aíslan y se secan. Se obtiene así el compuesto de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II).

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para preparar el compuesto de co-cristal de rivaroxabánácido malónico de fórmula (II), en el que se disuelve el principio activo rivaroxabán de fórmula (I) en la modificación I y el reactivo ácido malónico de fórmula (III) en un disolvente inerte en la proporción molar 1:1 a una temperatura entre 50ºC y 90ºC. El volumen se reduce preferentemente entre 50ºC y 90ºC a aproximadamente la mitad. La disolución se inocula con cristales del compuesto de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II). La disolución caliente se enfría en el plazo de aproximadamente 15 minutos preferentemente hasta entre 20ºC y 25ºC. El precipitado se aísla y se seca. Se obtiene de ese modo el compuesto de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II).

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para preparar el compuesto de co-cristal de rivaroxabánácido malónico de fórmula (II), en el que se prepara una disolución saturada del reactivo ácido malónico de fórmula

(III) en un disolvente inerte, en la que se disuelve preferentemente entre 50ºC y 90ºC el principio activo rivaroxabán de fórmula (I) de la modificación I. La disolución se enfría lentamente preferentemente hasta 20ºC a 25ºC. Tras aproximadamente 2 h se separa el precipitado por filtración con succión y se seca. Se obtiene así el compuesto de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II).

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para preparar el compuesto de co-cristal de rivaroxabánácido malónico de fórmula (II), en el que se suspende el principio activo rivaroxabán de fórmula (I) en la modificación I y el reactivo ácido malónico de fórmula (III) en un disolvente inerte a una temperatura entre 20ºC y 25ºC y se aisla el precipitado.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para preparar el compuesto de co-cristal de rivaroxabánácido malónico de fórmula (II), en el que se prepara una disolución del reactivo ácido malónico de fórmula (III) en un disolvente inerte, en la que se suspende preferentemente entre 20ºC y 25ºC el principio activo rivaroxabán de fórmula (I) en la modificación I. La suspensión se agita de manera cerrada al menos durante 48 h preferentemente entre 20ºC y 25ºC. El precipitado se aísla y se seca. Se obtiene así el compuesto de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II).

Como disolvente inerte son adecuados alcoholes de bajo peso molecular tales como por ejemplo etanol, 2-propanol

o 2,2,2- trifluoroetanol, o cetonas tales como por ejemplo acetona, u otros disolventes tales como por ejemplo acetonitrilo. Se prefiere 2,2,2-trifluoroetanol o acetona.

Preferentemente se prepara el compuesto de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II) disolviéndose el ácido malónico de fórmula (III) y el principio activo rivaroxabán de fórmula (I) de la modificación I en la proporción molar 1:1 en 2,2,2-trifluoroetanol preferentemente entre 50ºC y 90ºC. El volumen de la disolución se reduce a aproximadamente la mitad. El precipitado obtenido mediante inoculación a la disolución caliente con cristales de cocristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II) se aísla y se seca. Se obtiene así el compuesto de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II).

Los datos de porcentaje en las siguientes pruebas y ejemplos son, siempre que no se indique lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolvente, proporciones de dilución y datos de concentración de disoluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al volumen.

Ejemplos de realización

Los termogramas se obtuvieron usando un calorímetro de barrido diferencial Diamond DSC o Pyris-1 y analizador termogravimétrico Pyris-1 de la empresa Perkin-Elmer. Los difractogramas de rayos X se registraron en un difractómetro de transmisión Stoe. Los espectros de RMN-MAS-13C se registraron con un espectrómetro de resonancia nuclear DMX 300 de la empresa Bruker. Los espectros de IR, FIR, NIR y Raman se registraron con espectrómetros de transformada de Fourier Tensor 27/Miracle ATR (IR), IFS 66v (FIR), Vector 22/N (NIR) y RFS 100 (Raman) de la empresa.

Ejemplo 1: Rivaroxabán de fórmula (I) en la modificación I

La preparación de la modificación I del compuesto del título se describe en el documento WO 01/47919.

Ejemplo 2: Preparación del co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico

Ejemplo 2.1

Se disolvieron 27 mg de rivaroxabán de fórmula (I) en la modificación I en 3 ml de 2,2,2-trifluoroetanol y se filtró la disolución a través de un filtro de jeringa de 0,2 !m. La disolución se mezcló con 0,2 ml de disolución de ácido malónico [75 mg de ácido malónico en 2 ml de metanol]. La disolución se evaporó a temperatura ambiente y se secaron los cristales producidos. Los cristales se analizaron mediante espectroscopia Raman y corresponden al compuesto del título en la fórmula (II).

Ejemplo 2.2

Se disolvieron 87 mg de rivaroxabán de fórmula (I) en la modificación I en 0,45 ml de 2,2,2-trifluoroetanol agitando y calentando entre 70ºC y 80ºC. Se añadieron a la disolución caliente 30 mg de ácido malónico de fórmula (III). Se redujo el volumen de la disolución calentando de manera abierta hasta aproximadamente 0,2 ml y la disolución caliente se transfirió a continuación a otro recipiente de vidrio. Se cerró el recipiente y se enfrió a temperatura ambiente. Tras 4 h se separó el precipitado producido por filtración con succión. Se secaron los cristales al aire entre 20ºC y 25ºC. Los cristales se analizaron mediante espectroscopia Raman y corresponden al compuesto del título en la fórmula (II).

Se disolvieron 87 mg de rivaroxabán de fórmula (I) en la modificación I y 21 mg de ácido malónico de fórmula (III) en 0,5 ml de 2,2,2-trifluoroetanol agitando y calentando entre 70ºC y 80ºC. Se redujo el volumen de la disolución calentando de manera abierta hasta aproximadamente 0,15 ml y se sembró la disolución caliente con cristales de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II). La disolución se enfrió en el plazo de 15-20 minutos hasta temperatura ambiente. Se separó el precipitado producido por filtración con succión y se secó al aire entre 20ºC y 25ºC. El precipitado se analizó mediante espectroscopia Raman y corresponde al compuesto del título en la fórmula (II).

Ejemplo 2.4

Se suspendieron 871 mg de rivaroxabán de fórmula (I) en la modificación I y 208 mg de ácido malónico de fórmula

(III) en 5 ml de 2,2,2-trifluoroetanol y se calentaron hasta de 70ºC a 80ºC y se disolvieron. Se evaporó la disolución mediante calentamiento entre 70ºC y 80ºC hasta aproximadamente 2,5 ml. Se sembró la disolución caliente con cristales de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II) y se enfrió en el plazo de 20 minutos hasta temperatura ambiente. Se separó el precipitado producido por filtración con succión y se secó al aire entre 20ºC y 25ºC. El precipitado se analizó mediante espectroscopia Raman y corresponde al compuesto del título en la fórmula (II).

Ejemplo 2.5

Se suspendieron 17 g de rivaroxabán de fórmula (I) en la modificación I y 4 g de ácido malónico de fórmula (III) en 100 ml de 2,2,2-trifluoroetanol y se calentaron hasta de 50ºC a 90ºC y se disolvieron. Se evaporó la disolución mediante calentamiento entre 50ºC y 90ºC hasta aproximadamente 50 ml. Se sembró la disolución caliente con cristales de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II) y se enfrió en el plazo de 20 minutos hasta temperatura ambiente. Se separó el precipitado producido por filtración con succión y se secó al aire entre 20ºC y 25ºC. El precipitado se analizó mediante espectroscopia Raman y corresponde al compuesto del título en la fórmula (II).

Ejemplo 2.6

Se disolvieron 800 mg de ácido malónico de fórmula (III) en 3 ml de acetona y se dejo reposar la disolución durante la noche. A 2 ml de esta disolución se añadieron 33 mg de rivaroxabán de fórmula (I) en la modificación I y se suspendieron. Se agitó la suspensión durante 48 h a temperatura ambiente de manera cerrada. Se separaron los cristales por filtración con succión y se secó al aire entre 20ºC y 25ºC. Los cristales se analizaron mediante espectroscopia Raman y corresponden al compuesto del título en la fórmula (II).

Ejemplo 2.7

Se preparó una disolución saturada de ácido malónico de fórmula (III) en acetona. Se agitó la disolución durante 12 h entre 20ºC y 25ºC y se separó por filtración el residuo no disuelto a través de un filtro de pliegues. Se mezclaron 103 mg de rivaroxabán de fórmula (I) en la modificación I con 3 ml de la disolución saturada de ácido malónico y se disolvieron a reflujo entre 50ºC y 90ºC en la misma. Se enfrió la disolución en el plazo de 2 h hasta temperatura ambiente. Se separó el precipitado producido por filtración con succión y se secó al aire entre 20ºC y 25ºC. Los cristales se analizaron mediante espectroscopia Raman y corresponden al compuesto del título en la fórmula (II).

Ejemplo 2.8

Se preparó una disolución saturada de ácido malónico de fórmula (III) en etanol. Se agitó la disolución durante 12 h entre 20ºC y 25ºC y se separó por filtración el residuo no disuelto a través de un filtro de pliegues. Se mezclaron 103 mg de rivaroxabán de fórmula (I) en la modificación I con 3 ml de la disolución saturada de ácido malónico y se disolvieron a reflujo entre 50ºC y 90ºC en la misma. Se enfrió la disolución en el plazo de 2 h hasta temperatura ambiente. Se separó el precipitado producido por filtración con succión y se secó al aire entre 20ºC y 25ºC. El precipitado se analizó mediante espectroscopia Raman y corresponde al compuesto del título en la fórmula (II).

Ejemplo 2.9

Se preparó una disolución saturada de ácido malónico de fórmula (III) en 2-propanol. Se agitó la disolución durante 12 h entre 20ºC y 25ºC y se separó por filtración el residuo no disuelto a través de un filtro de pliegues. Se mezclaron 103 mg de rivaroxabán de fórmula (I) en la modificación I con 3 ml de la disolución saturada de ácido malónico y se disolvieron a reflujo entre 50ºC y 90ºC en la misma. Se enfrió la disolución en el plazo de 2 h hasta temperatura ambiente. Se separó el precipitado producido por filtración con succión y se secó al aire entre 20ºC y 25ºC. El precipitado se analizó mediante espectroscopia Raman y corresponde al compuesto del título en la fórmula (II).

Ejemplo 2.10

Se preparó una suspensión de ácido malónico de fórmula (III) en acetonitrilo [1,7 g en 6 ml]. Se agitó la suspensión durante 12 h entre 20ºC y 25ºC. Se mezclaron 103 mg de rivaroxabán de fórmula (I) en la modificación I con 4 ml de la suspensión de ácido malónico y se agitaron durante 4,5 días a temperatura ambiente. Se separaron los cristales por filtración con succión y se secaron al aire entre 20ºC y 25ºC. Los cristales se analizaron mediante espectroscopia Raman y corresponden al compuesto del título en la fórmula (II).

Tabla 1: Calorimetría de barrido diferencial y termogravimetría

Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico

Rivaroxabán modificación I �?cido malónico

Punto de fusión [ºC]

230 230 135

Punto de transformación [ºC]

170 - 85-110

Pérdida de masa [% en peso]

14 0,1 <0,5

Tabla 2: Difractometría de rayos X

Máximo de pico

Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico [2 Theta]

Rivaroxabán modificación I [2 Theta] �?cido malónico [2 Theta]

3,5

9,0 11,3

11,9

12,0 17,4

13,4

14,3 17,7

15,8

16,5 18,7

18,7

17,4 23,1

19,3

19,5 23,6

21,1

19,9 24,1

21,4

21,7 24,8

22,0

22,5 25,1

22,4

23,4 26,6

24,0

24,1 27,0

27,0

24,7 31,2

27,5

25,6 33,0

28,7

26,6 33,3

29,6

28,7 33,6

31,0

29,4 34,1

32,6

30,1 35,3

36,2

31,8 35,9

32,7

36,7

34,5

37,4

Máximo de pico

Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico

Rivaroxabán Modifikation I �?cido malónico

[cm-1]

[cm-1]

[cm-1]

3345

3354 2990

3092

3074 2946

2887

2977 2597

2604

2869 1701

1736

1736 1435

1629

1668 1416

1619

1646 1397

1601

1606 1311

1553

1546 1258

1518

1517 1216

1487

1486 1169

1469

1470 1082

1418

1429 961

1400

1411 919

1389

1374 901

1357

1340 770

1329

1324

1292

1308

1243

1285

1228

1230

1208

1219

1145

1164

1125

1147

1089

1120

1053

1099

1025

1078

995

1056

967

1011

933

992

921

947

866

932

816

920

798

891

Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico

Máximo de pico Rivaroxabán modificación I �?cido malónico

[cm-1]

[cm-1]

[cm-1]

777

865

746

846

709

829

776

757

745

731

708

Tabla 4: Espectroscopia Raman

Máximo de pico

Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico [cm-1]

Rivaroxabán modificación I [cm-1] �?cido malónico [cm-1]

3347

3074 2990

3091

3024 2951

3077

2983 2611

2974

2944 1686

2889

2899 1428

2834

2736 1402

2760

2566 1284

2719

1722 1230

2593

1664 1179

1740

1638 960

1720

1605 938

1626

1548 921

1617

1512 765

1602

1485 641

1557

1473 601

1489

1445 579

1469

1428 432

1451

1343 407

1431

1325 244

Máximo de pico

Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico [cm-1]

Rivaroxabán modificación I [cm-1] �?cido malónico [cm-1]

1390

1316 145

1354

1307 121

1326

1300 85

1303

1280

1292

1239

1263

1232

1246

1219

1231

1185

1209

1164

1192

1148

1152

1123

1130

1098

1101

1083

1093

1011

1076

990

1026

963

998

948

970

922

922

891

902

865

867

814

830

792

797

779

780

756

763

745

746

732

725

709

712

687

688

672

672

642

642

608

613

566

Máximo de pico

Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico [cm-1]

Rivaroxabán modificación I [cm-1] �?cido malónico [cm-1]

563

548

540

515

514

486

490

438

478

420

440

395

415

344

394

277

350

265

298

247

249

207

158

168

111

156

85

111

84

Tabla 5: Espectroscopia de FIR Tabla 6: Espectroscopia de NIR Tabla 7: Espectrometría de RMN-MAS-13C Tabla 8: Red cristalina de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES
2. 1. Compuesto de co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico de fórmula (II)

   Máximo de pico

   Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico [cm-1]

   Rivaroxabán modificación I [cm-1] �?cido malónico [cm-1]

   490

   484 453

   473

   475 429

   458

   458 244

   443

   438 222

   439

   418 176

   413

   394 123

   400

   350 86

   353

   303

   303

   298

   292

   283

   255

   272

   235

   247

   Máximo de pico

   Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico [cm-1]

   Rivaroxabán modificación I [cm-1] �?cido malónico [cm-1]

   20216912594

   227 209 180 168 138 119 96

   Máximo de pico

   Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico [cm-1]

   Rivaroxabán modificación I [cm-1] �?cido malónico [cm-1]

   8865

   8837 8545

   8479

   8479 7318

   7868

   7111 7199

   7087

   6568 6989

   6557

   6445 5955

   6440

   6381 5824

   6380

   6006 5737

   6050

   5944 4687

   6007

   5889 4370

   5896

   5833 4277

   5812

   5764 4158

   5640

   5085

   5529

   4911

   5216

   4881

   5065

   4793

   4906

   4637

   4871

   4483

   4815

   4434

   4774

   4380

   Máximo de pico

   Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico [cm-1]

   Rivaroxabán modificación I [cm-1] �?cido malónico [cm-1]

   4698

   4302

   4608

   4232

   4412

   4170

   4246

   4145

   4210

   4086

   4143

   4031

   4096

   Máximo de pico

   Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico [ppm]

   Rivaroxabán modificación I [ppm] �?cido malónico [ppm]

   30

   36 37

   35

   38 42

   38

   43 91

   41

   45 176

   44

   48

   49

   52

   51

   56

   61

   58

   62

   64

   65

   70

   68

   73

   69

   78

   74

   120

   77

   123

   118

   127

   120

   129

   121

   131

   123

   138

   128

   141

   128

   157

   Máximo de pico

   Co-cristal de rivaroxabán-ácido malónico [ppm]

   Rivaroxabán modificación I [ppm] �?cido malónico [ppm]

   137 140 157 162 169 171 204 207 213 221

   162 167 168 205 207 212 215 216

   Sistema cristalino

   Triclínico

   Grupo espacial

   P1

   Z

   2

   longitud de eje a [Ã…]

   8,8012(16)

   longitud de eje b [Ã…]

   9,9396(12)

   longitud de eje c [Ã…]

   24,981(3)

   e [º]

   86,112(9)

   1 [º]

   87,026(11)

   Y [º]

   76,353(10)

   Densidad calculada [g cm-3]

   1,531

3. 2.

   Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto en el difractograma de rayos X presenta un reflejo a un ángulo de 2-theta de 15,8.

4. 3.

   Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto en el espectro Raman presenta un pico a 1617 cm-1 .

5. 4.

   Procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (II), caracterizado porque el principio activo rivaroxabán de fórmula (I)

   en la modificación I y el reactivo ácido malónico de fórmula (III)

   se disuelven en un disolvente inerte a una temperatura entre 50ºC y 90ºC y el disolvente se separa por evaporación.
6. 5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el principio activo rivaroxabán de fórmula (I) en la 15 modificación I y el reactivo ácido malónico de fórmula (III) se usan en la proporción molar 1:1.

7. 6.

   Procedimiento según la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque la disolución antes de la separación por evaporación del disolvente se siembra con cristales del compuesto de fórmula (II).

8. 7.

   Procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (II), caracterizado porque el principio activo rivaroxabán de fórmula (I)

   en la modificación I y el reactivo ácido malónico de fórmula (III)

   se suspenden en un disolvente inerte a una temperatura entre 20ºC y 25ºC y el precipitado se aísla.
9. 8. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

10. 9.

    Uso del compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar un fármaco para el tratamiento y/o la 5 profilaxis de enfermedades tromboembólicas.

11. 10.

    Uso del compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para impedir la coagulación de la sangre in vitro.

12. 11.

    Fármaco que contiene el compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

13. 12.

    Fármaco que contiene el compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con otro principio 10 activo.

14. 13.

    Fármaco según la reivindicación 11 ó 12 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas.

15. 14.

    Procedimiento para impedir la coagulación de la sangre in vitro, caracterizado porque se añade una cantidad de acción anticoagulante del compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3.