ES2362489T4 - Método para usar eficazmente un medicamento y método concerniente a la prevención de efectos secundarios. - Google Patents
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Abstract
Un medicamento que comprende un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol y que tiene la capacidad para reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor y/o un agente antiinflamatorio.
Description
Método para usar eficazmente un medicamento y
método concerniente a la prevención de efectos secundarios.
La presente invención se refiere a medicamentos
que comprenden un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo,
con una estructura de
2-amino-1,3-propanodiol,
que tiene como actividad la reducción de los linfocitos de la
circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor
y/o un agente antiinflamatorio, así como a métodos que determinan la
expresión eficaz de la actividad inmunosupresora o la actividad
antiinflamatoria, reduciendo también la expresión de efectos
secundarios.
El desarrollo de un método para suprimir la
respuesta inmunológica es muy importante para evitar la respuesta de
rechazo en el trasplante de órganos o células, así como para tratar
y prevenir diversas enfermedades autoinmunes. Los compuestos
utilizados convencionalmente para suprimir la respuesta inmunológica
se basan en alguno de los dos mecanismos de acción siguientes: (1)
ataque de una célula inmunológica específica, para retirar esa
célula del sistema inmunológico, o (2) inhibición de la capacidad de
una célula inmunológica para responder a una citoquina, reduciendo
de este modo el número de células que intervienen en la respuesta
inmunológica. A medida que disminuye el número de células con
capacidad de respuesta, el sistema inmunológico queda incapacitado
para generar una reacción normal de respuesta, de manera que se
suprime la respuesta inmunológica.
De forma más específica, el grupo de compuestos
basados en el primer mecanismo de acción inhibirá la síntesis de
nucleótidos en las células inmunológicas, deteniendo el metabolismo
y la actividad inmunológica de las células. Este grupo incluye
azatioprina (documento 1, no correspondiente a una patente),
mizoribina (documento 2, no correspondiente a una patente), ácido
micofenólico (abreviado en lo sucesivo también como "MPA",
documento 3, no correspondiente a una patente), brequinar sódico
(documento 4, no correspondiente a una patente), leflunomida, y
metotrexato. Sin embargo, estos compuestos tienen el problema de que
pueden provocar efectos secundarios tóxicos.
El grupo de compuestos basados en el segundo
mecanismo de acción incluye ciclosporina A (abreviada en lo sucesivo
también como "CsA"), tacrolimo (abreviado también en lo
sucesivo como "FK506"), y rapamicina (documento 5, no
correspondiente a una patente), y similares. Estos compuestos
inhibirán la síntesis de citoquinas tales como IL-2
para, de este modo, inactivar la inducción de proliferación y
diferenciación de células efectoras, e inhibir la respuesta
inmunológica. Por otra parte, rapamicina bloquea la actuación de una
señal de citoquina sobre una célula inmunológica.
Con el fin de atenuar los efectos secundarios
asociados con los agentes inmunosupresores individuales, se han
llevado a cabo terapias que utilizan CsA o FK506, junto con otro
agente inmunosupresor tal como azatioprina o mizoribina o esteroides
(documento 6, no correspondiente a una patente), (documento 7, no
correspondiente a una patente), o esteroides; no obstante, no
siempre exhiben un efecto inmunosupresor suficiente sin representar
efectos secundarios
tóxicos.
tóxicos.
En cuanto a un derivado de
amino-propanodiol con actividad inmunosupresora, se
conoce el efecto de combinación de FTY720 y el inhibidor de
calcineurina (documento 1, correspondiente a una patente). Sin
embargo, es importante desarrollar nuevos agentes que mejoren la
expresión de la acción o reduzcan los efectos secundarios.
[Documento 1, no correspondiente a una patente]
Nature, 183: 1682 (1959).
[Documento 2, no correspondiente a una patente]
J. Clin. Invest., 87:940 (1991).
[Documento 3, no correspondiente a una patente]
Pharm. Res., 7: 161 (1990).
[Documento 4, no correspondiente a una patente]
Transplantation, 53: 303 (1992).
[Documento 5, no correspondiente a una patente]
N. Eng. J. Med., 321: 1725 (1989); Transplant. Proc.,
23: 2977 (1991).
[Documento 6, no correspondiente a una patente]
Transplant. Proc., 17: 1222 (1985).
[Documento 7, no correspondiente a una patente]
Clin. Transplant., 4: 191 (1990).
[Documento 1, correspondiente a una patente]
Publicación de Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública Nº Hei
11-80026.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objeto de la presente invención es ofrecer un
método para evocar eficazmente el efecto de un agente inmunosupresor
o un agente antiinflamatorio, es decir, actividad inmunosupresora o
actividad antiinflamatoria, a su máximo nivel, reduciendo al mismo
tiempo los efectos secundarios del agente inmunosupresor o del
agente antiinflamatorio mediante el uso combinado de un agente
inmunosupresor o un agente antiinflamatorio conocido en la técnica
que, en sí mismo, presenta baja toxicidad y se puede utilizar de
forma segura y sin la aparición de efectos secundarios.
\vskip1.000000\baselineskip
Los inventores de la presente invención han
encontrado que el uso de un compuesto de sulfuro de diarilo o éter
de diarilo, dotado de una estructura de
2-amino-1,3-propanodiol,
cuya actividad conduce a reducir los linfocitos presentes en la
circulación periférica, en combinación con otro agente
inmunosupresor o agente antiinflamatorio, permite la expresión
efectiva de la actividad inmunosupresora o de la actividad
antiinflamatoria del agente combinado, y que es posible disminuir
los efectos secundarios gracias a la reducción hasta una cantidad
que es suficiente para expresar el efecto del agente combinado y,
por último, desarrollaron la presente invención.
De forma específica, la presente invención se
refiere a:
1) Un medicamento que comprende un compuesto de
sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de
1-mino-1,3-propanodiol,
que tiene la actividad de reducir los linfocitos presentes en la
circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor
y/o un agente antiinflamatorio,
2) El medicamento según el anterior punto 1), en
donde el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo dotado de
una estructura de
2-amino-1,3-propanodiol,
que tiene la actividad de reducir los linfocitos presentes en la
circulación periférica, es un compuesto representado por la fórmula
general (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R_{1} significa un
átomo de halógeno, un grupo trihalo-metilo, un grupo
hidroxi, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 7 átomos de
carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo
aralquilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un
grupo trifluorometiloxi, un grupo fenoxi, un grupo
ciclohexilmetiloxi, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido,
un grupo piridilmetiloxi, un grupo cinamiloxi, un grupo
naftilmetiloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo hidroximetilo, un
grupo hidroxietilo, un grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de
carbono, un grupo alquilsulfinilo inferior con 1 a 4 átomos de
carbono, un grupo benciltio, un grupo acetilo, un grupo nitro, o un
grupo ciano; R_{2} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo trihalo-metilo, un grupo alcoxi
inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo inferior con
1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenetilo o un grupo benciloxi;
R_{3} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de
carbono, un grupo hidroxi, un grupo benciloxi, un grupo alquilo
inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo
alcoxi-metilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono,
o un grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono; X
significa O, S, SO o SO_{2}, y n significa un número entero de 1 a
4, o sus sales e hidratos farmacéuticamente
aceptables;
\vskip1.000000\baselineskip
3) El medicamento según el anterior punto 2), en
donde el compuesto representado por la fórmula general (1) es
2-amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol;
4) El medicamento según el anterior punto 2), en
donde el compuesto representado por la fórmula general (1) es
hidrocloruro de
2-amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol;
5) El medicamento según el anterior punto 1), en
donde el agente inmunosupresor es un inhibidor de calcineurina;
6) El agente inmunosupresor según el anterior
punto 5), en donde el inhibidor de calcineurina es ciclosporina A o
tacrolimo;
7) El medicamento según el anterior punto 1), en
donde el agente inmunosupresor de metotrexato o ácido micofenólico,
o micofenolato de mofetilo, y
8) Un método para prevenir la expresión de
efectos secundarios mediante la aplicación de un medicamento que
comprende un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo,
dotado de una estructura de
2-amino-1,3-propanodiol,
que tiene la actividad de reducir los linfocitos presentes en la
circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor
y/o un agente antiinflamatorio, potenciando de esta forma mutuamente
la eficacia de estos agentes y reduciendo las cantidades de uso.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque el compuesto de sulfuro de diarilo o de
éter de diarilo, dotado de una estructura de
2-amino-1,3-propanodiol,
con capacidad para reducir los linfocitos presentes en la
circulación periférica, ejerce por sí mismo un excelente efecto
inmunosupresor, el uso combinado con CsA o FK506, que es un
inhibidor de calcineurina, refuerza mutuamente los efectos
inmunosupresores de estos agentes. Como consecuencia, se puede
reducir la cantidad utilizada del inhibidor de calcineurina y es
posible renunciar a la limitación de la aplicación clínica debida a
toxicidad renal o toxicidad hepática de CsA o FK506, de manera que
se ofrece un método terapéutico seguro y eficaz. Así mismo, el uso
combinado con ácido micofenólico (MPA), que tiene como actividad la
inhibición de la síntesis de nucleósidos para detener el metabolismo
y la actividad inmunológica de las células inmunitarias, permite
reforzar mutuamente los efectos inmunosupresores de ambos agentes.
Esto, a su vez, reduce la cantidad utilizada de MPA y evita la
expresión de síntomas digestivos tales como diarrea o náuseas,
pancitopenia o neutropenia, infección secundaria, o linfoma, y
proporciona una terapia segura y satisfactoria. Adicionalmente, lo
mismo es aplicable también al uso del compuesto de la presente
invención en combinación con metotrexato, que es un agente de
primera línea en la terapia de la artritis reumatoide. En otras
palabras, el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo,
dotado de una estructura de
2-amino-1,3-propanodiol,
y cuya actividad consiste en reducir los linfocitos presentes en la
circulación periférica, muestra por sí mismo un efecto excelente
sobre la supresión de la incidencia de la artritis en un modelo de
artritis causada por un adyuvante; sin embargo, cuando se utiliza en
combinación con metotrexato, se potencian mutuamente sus efectos y
es posible suprimir la progresión de la artritis con cantidades
menores de estos agentes. Metotrexato provoca potentes efectos
secundarios, de manera que en el tratamiento de la artritis
reumatoide se utiliza una terapia de pulsos de bajo nivel. Sin
embargo, según el método de la presente solicitud, es posible
reducir la dosis de metotrexato, ofreciendo de este modo un método
terapéutico seguro capaz de evitar los efectos secundarios. En
resumen, dado que metotrexato expresa su efecto con una cantidad
reducida, el agente se puede utilizar de forma segura durante un
periodo de tiempo prolongado, con lo que cabe esperar una supresión
sostenida y eficaz de la progresión y recurrencia de la artritis
reumatoide.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1. Gráfico que muestra el efecto del uso
único de KNF-299 en la artritis inducida por
adyuvante en la rata:
\blacklozenge: Control normal;
\lozenge: Control del adyuvante;
\blacksquare: KNF-299, 0,03
mg/kg, vía oral;
\boxempty: KNF-299, 0,1 mg/kg,
vía oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 2. Gráfico que muestra el efecto del uso
único de metotrexato (MTX) en la artritis inducida por adyuvante en
la rata.
\medbullet: control de adyuvante;
\boxempty: control normal;
\Delta: MTX, 0,03 mg/kg;
\lozenge: MTX, 0,1 mg/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 3. Gráfico que muestra el efecto del uso
combinado de KNF-299 y MTX sobre la artritis
inducida por adyuvante en la rata.
\medcirc: control de adyuvante;
\Delta: KNF-299, 0,01
mg/kg;
\boxempty: MTX, 0,025 mg/kg;
\lozenge: MTX, 0,05 mg/kg
\blacksquare: KNF-299 (0,01
mg/kg) + MTX (0,025 mg/kg);
\blacklozenge: KNF-299 (0,01
mg/kg) + MTX (0,05 mg/kg).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de sulfuro de diarilo o éter de
diarilo con una estructura de
2-amino-1,3-propanodiol,
con la actividad de reducir los linfocitos presentes en la
circulación periférica de la presente invención, es un compuesto
representado por la fórmula general (1):
en donde R_{1} significa un átomo
de halógeno, un grupo de trihalo-metilo, un grupo
hidroxi, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un
grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo, un grupo
alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo
trifluorometiloxi, un grupo fenoxi, un grupo ciclohexilmetiloxi, un
grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo
piridilmetiloxi, un grupo cinamiloxi, un grupo naftilmetiloxi, un
grupo fenoximetilo, un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo,
un grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo
alquilsulfinilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo
alquilsulfonilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo
benciltio, un grupo acetilo, un grupo nitro o un grupo ciano;
R_{2} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo trihalo-metilo, un grupo alcoxi inferior con 1
a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de
carbono, un grupo fenetilo o un grupo benciloxi; R_{3} significa
un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
trifluorometilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de
carbono, un grupo hidroxi, un grupo benciloxi, un grupo alquilo
inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo
alcoxi-metilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono,
o un grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono; X
significa O, S, SO o SO_{2}, y n significa un número entero de 1 a
4, o sus sales e hidratos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Como ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables del compuesto representado por la fórmula general (1) se
pueden citar la sal del ácido clorhídrico, la sal de ácido
bromhídrico, la sal de ácido acético, la sal de ácido
trifluoroacético, la sal del ácido metano-sulfónico,
la sal del ácido cítrico, la sal del ácido tartárico y sales por
adición de ácido similares.
En la fórmula general (1) de la presente
invención, "átomo de halógeno" significa átomo de flúor, átomo
de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo; "grupo
trihalo-metilo" significa un grupo
trifluorometilo o grupo triclorometilo; "grupo alquilo inferior
con 1 a 7 átomos de carbono" incluye hidrocarburos de cadena
lineal o ramificada, con 1 a 7 átomos de carbono, tales como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo,
heptilo y similares. "Grupo fenoxi opcionalmente sustituido"
incluye aquellos grupos que tienen en una posición determinada de un
anillo de benceno un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor,
un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, un grupo
trifluorometilo, un grupo alquilo inferior con 1 a 4 átomos de
carbono, y un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono. La
expresión "grupo aralquilo" usada en "grupo aralquilo" y
"grupo aralquiloxi" significa un grupo bencilo, un grupo
difenil-metilo, un grupo fenetilo o un grupo
fenil-propilo. La expresión "grupo alquilo
inferior" por "grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de
carbono", "grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de
carbono", "grupo alquilsulfinilo inferior con 1 a 4 átomos de
carbono", y "grupo alquilsulfonilo inferior con 1 a 4 átomos de
carbono" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada,
que tiene 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo y similares, y "grupo aralquilo
opcionalmente sustituido" incluye los grupos que tienen, en una
posición determinada de un anillo de benceno, un átomo de halógeno
tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o
un átomo de yodo, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo
inferior con 1 a 4 átomos de carbono, y un grupo alcoxi inferior con
1 a 4 átomos de carbono.
De manera más específica, se pueden citar como
ejemplo el
2-amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol,
o su sal de ácido clorhídrico.
El compuesto representado por la fórmula general
(1) de la presente invención se describe, por ejemplo, en los
documentos WO 03/029184 y WO 03/029205, y se puede producir por un
método descrito en estas publicaciones.
La presente invención ejerce su efecto en el uso
combinado con un agente inmunosupresor y/o un agente con actividad
antiinflamatoria. El agente inmunosupresor de la presente invención
excluye un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, con
una estructura de
2-amino-1,3-propanodiol,
con la actividad de reducir los linfocitos presentes en la
circulación periférica.
Como agente que se puede utilizar en
combinación, se pueden citar como ejemplos los agentes
inmunosupresores con actividad inmunosupresora o
inmuno-reguladora que se usan para el tratamiento o
la profilaxis del rechazo agudo o crónico de aloinjertos o
heteroinjertos, enfermedades inflamatorias, enfermedades
autoinmunes, y/o agentes antiinflamatorios con actividad
antiinflamatoria o supresora de la proliferación de células
malignas.
Ejemplos concretos incluyen CsA y FK506, que son
inhibidores de calcineurina, rapamicina,
40-O-(2-hidroximetil)-rapamicina,
CCI779, ABT578, que son inhibidores de mTOR, ascomicinas con
actividad inmunosupresora tales como ABT-281, ASM981
y ácido micofenólico (MPA), micofenolato de mofetilo, azatioprina,
mizoribina, y ciclofosfamida. También se pueden mencionar como
ejemplos metotrexato, que es un antagonista del metabolismo del
ácido fólico, corticosteroides que exhiben una extensa actividad
antiinflamatoria, auranofina, actarit, mesalazina o sulfasalazina,
que poseen actividad inmuno-reguladora, infliximab
que es un anticuerpo
anti-TNF-\alpha, MRA que es un
anticuerpo anti-receptor de IL-6, y
natalizumab, que es un anticuerpo
anti-integrina.
En el caso de uso combinado, estos medicamentos
pueden ser administrados a un paciente por separado o conjuntamente.
La administración se puede llevar a cabo como mezcla o de forma
individual. La forma de dosis del compuesto es variable, dependiendo
de la naturaleza del compuesto y, por ejemplo, se pueden fabricar
preparaciones orales o parenterales. En otras palabras, los
ingredientes activos se pueden mezclar por separado o conjuntamente
con un vehículo, excipiente, aglutinante, diluyente o similares,
fisiológicamente aceptables, para fabricar preparaciones granuladas,
en polvo, comprimido, cápsula, jarabe, supositorio, suspensión,
solución o similares, para la administración oral o parenteral.
Cuando los ingredientes activos se presentan en preparaciones
separadas, se les puede administrar después de mezclarlos
inmediatamente antes de la administración, o se pueden administrar
de forma simultánea o secuencial en un intervalo de tiempo
determinado a un mismo paciente. Las preparaciones para tales
combinaciones se producen por una técnica convencional.
La dosis de cada uno de los ingredientes activos
usados en combinación es variable, dependiendo de los diversos
ingredientes activos que están presentes, de la vía de
administración o de la enfermedad que se debe tratar. Típicamente,
cuando se utiliza un compuesto representado por la fórmula general
(1) en combinación con, por ejemplo, CsA y FK506, que son
inhibidores de calcineurina, rapamicina,
40-O-(2-hidroximetil)-rapamicina,
CCI779, ABT578, que son inhibidores de mTOR, ascomicinas con
actividad inmunosupresora tales como ABT-281, ASM981
y ácido micofenólico (MPA), o similares, se puede administrar una
dosis de 0,01 mg a 100 mg (día/adulto) en una o múltiples veces. Así
mismo, cuando se utiliza en combinación con metotrexato, que es un
antagonista del metabolismo del ácido fólico, se puede administrar
una dosis de 0,01 mg a 100 mg (día/adulto) en una o múltiples
veces.
El agente inmunosupresor de la presente
invención, obtenido de esta manera, es útil para la profilaxis o el
tratamiento de la resistencia o rechazo del trasplante en
trasplantes de órganos o tejidos (por ejemplo, corazón, riñón,
hígado, pulmón, médula ósea, córnea, páncreas, intestino delgado,
extremidades, músculo, nervios, médula ósea adiposa, duodeno, piel o
células de islotes pancreáticos, incluidos los heteroinjertos), de
la reacción de injerto contra hospedador (GVHD, por sus siglas en
inglés) causada por el trasplante de médula ósea, de enfermedades
autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso
sistémico, síndrome nefrótico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis
múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I, diabetes tipo II de
inicio en la edad adulta, uveítis, nefrosis dependiente de
esteroides y resistente a esteroides, pustulosis palmoplantar,
encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, y similares, así como
de la inflamación causada por microorganismos patógenos.
Son útiles para la profilaxis y el tratamiento
de enfermedades inflamatorias, proliferativas e
híper-proliferativas de la piel y de enfermedades
cutáneas de mediación inmunitaria que aparecen en la piel tales como
psoriasis, artritis psoriásica, eccema atópico (dermatitis atópica),
dermatitis de contacto y, adicionalmente, dermatitis eccematosa,
dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide bulloso,
epidermólisis bullosa, urticaria, edema vascular, antiítis
alérgica de la piel, eritema, eosinofilia de la piel, alopecia
areata, fascitis eosinofílica y aterosclerosis.
La presente invención es útil también para el
tratamiento de enfermedades respiratorias tales como sarcoidosis,
fibrosis pulmonar, neumonía intersticial idiopática y enfermedades
obstructivas reversibles de las vías respiratorias, representadas
por asma bronquial, bronquitis y similares.
Adicionalmente, la presente invención puede ser
útil también para el tratamiento de enfermedades oculares tales como
conjuntivitis, queratoconjuntivitis, queratitis, conjuntivitis
vernal, uveítis asociada con la enfermedad de Behçet, queratitis
herpética, queratocono, distrofia epitelial de la córnea, leucoma
corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmoplejía
asociada a la enfermedad de Basedow, inflamación intraocular
intensa, y similares.
La presente invención también es útil en la
profilaxis y el tratamiento de inflamaciones de las mucosas o
vasculares (por ejemplo, úlcera gástrica, lesiones vasculares
causadas por enfermedades isquémicas y trombos, enfermedad
intestinal isquémica, enfermedades intestinales inflamatorias (por
ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), colitis
necrotizante o lesiones intestinales relacionadas con quemaduras
térmicas.
Adicionalmente, la presente invención también es
útil en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades renales (por
ejemplo, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome
urémico hemolítico y nefropatía diabética), enfermedades nerviosas
(tales como polimiositis, síndrome de
Guillian-Barré, enfermedad de Meniére y
radiculopatía), enfermedades endocrinológicas (tales como
hipertiroidismo y enfermedad de Basedow), hemopatías (tales como
anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica
esencial, anemia hemolítica autoinmune, producción deficitaria de
granulocitos y eritrocitos), enfermedades óseas (tales como
osteoporosis), enfermedades respiratorias (tales como sarcoidosis,
fibrosis pulmonar y neumonía intersticial idiopática), enfermedades
de la piel (tales como dermatomiositis, vitíligo vulgar, ictiosis
vulgar, sensibilidad fotoalérgica y linfoma cutáneo de células T),
enfermedades circulatorias (tales como arterioesclerosis, aortitis,
poliarteritis nodosa y miopatía cardiaca), enfermedades del colágeno
(tales como escleroderma, granulomatosis de Wegener y síndrome de
Sjögren), adiposis, fascitis eosinofílica, enfermedades de las
encías, síndrome nefrótico, síndrome urémico hemolítico y distrofia
muscular.
La presente invención también puede ser útil en
el tratamiento de la inflamación o alergia intestinales (enfermedad
celiaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis,
enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), y alergosis relacionadas
con alimentos, pero cuyos síntomas no están relacionados
directamente con el tracto gastrointestinal (por ejemplo, migraña,
rinitis y eccema).
La presente invención promueve la actividad de
regeneración hepática y/o el engrosamiento y crecimiento excesivo de
los hepatocitos. Por lo tanto, la presente invención también es útil
en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades inmunogénicas (por
ejemplo, enfermedades autoinmunes crónicas del hígado, incluidas la
hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria y colangitis
esclerosante), resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda
(por ejemplo, necrosis causada por toxinas, hepatitis vírica, shock
o depleción de oxígeno), y enfermedades hepáticas tales como
hepatitis tipo B, hepatitis tipo C y cirrosis hepática.
Adicionalmente, la presente invención puede ser
útil también en la profilaxis y el tratamiento de la artritis
reumatoide maligna, amiloidosis, hepatitis fulminante, síndrome de
Shy-Drager, psoriasis pustular, enfermedad de
Behçet, lupus eritematoso sistémico, oftalmopatía endocrina,
esclerosis sistémica progresiva, enfermedad mixta del tejido
conectivo, síndrome de aortitis, granuloma de Wegener, hepatitis
crónica activa, síndrome de Evans, fiebre del heno,
hipoparatiroidismo idiopático, enfermedad de Addison (adrenalitis
autoinmune), orquitis autoinmune, ovaritis autoinmune, enfermedad
hemolítica por crioaglutininas, hemoglobinuria paroxística por frío,
anemia perniciosa, leucemia de células T del adulto, gastritis
atrófica autoinmune, hepatitis lupoide, nefritis
túbulo-intersticial, nefropatía membranosa,
esclerosis lateral amiotrófica, fiebre reumática, síndrome
post-infarto de miocardio y oftalmia simpática.
A continuación, se explicará la presente
invención de manera concreta por medio de ejemplos. En estos
ejemplos, se describirán de forma particular entre otros compuestos
los representados por la fórmula general, combinaciones de
2-amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol
(abreviado en lo sucesivo "KNF-299"), y
ciclosporina A (CsA), tacrolimo (FK506), metotrexato (MTX) y ácido
micofenólico (MPA); no obstante, se debe entender que la presente
invención no se limitará en ningún caso a estos ejemplos.
Se llevó a cabo un trasplante alogénico de piel
entre ratas MHC-compatibles, de acuerdo con lo
descrito con referencia, por ejemplo, a la bibliografía (Am. J.
Med. Technol.; 36, 149-157, 1970; Transplant.
Proc.; 28, 1056-1059, 1996). Cada grupo incluyó
cinco animales y todas las ratas fueron criadas en jaulas separadas.
La rata LEW (RT1^{1}) se selección como donante, y como receptor
se eligió la rata F344 (TR1^{1v1}). Se escindió una parte de la
dermis (1,8 x 1,8 cm) de la región dorsal del receptor y tras
administrar varias gotas de solución de penicilina (40.000 U/ml, en
solución salina), se preparó un injerto de piel de grosor completo
(1,8 x 1,8 cm) de la región abdominal del donante, que se colocó en
la zona correspondiente del receptor. Se aplicó un parche adhesivo
(30 x 72 mm) sobre el injerto, de manera que el centro de la
almohadilla estuviera situado sobre el injerto, que se fijó
seguidamente con cinta adhesiva permeable al aire (vendaje adhesivo,
3,8 x 15 cm). Al cabo de 5 días, se retiraron el vendaje y el
parche, cortándolos con tijeras.
La administración del medicamento se realizó
dando por vía oral 0,5 ml/100 g de peso corporal del medicamento,
una vez al día, diariamente a partir del trasplante de piel. El
grupo de control recibió agua destilada. Como CsA, se administró una
inyección de Sandimmun (50 mg/ml), diluida en agua destilada. Como
FK506, se administró el contenido de una cápsula de Prograf
(Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) suspendido en agua destilada. Se
administró KNF-299 después de disolverlo en agua
destilada. Se utilizó un grupo de administración combinada, que
recibió una mezcla preparada combinando los líquidos inmediatamente
antes de la administración.
Los injertos se vigilaron a diario, a partir del
quinto día de trasplante, es decir, cuando se retiró el parche
adhesivo, y se consideró que existía rechazo cuando 90% o más del
epitelio del injerto desarrolló necrosis, con cambio de coloración a
marrón. El número de días transcurrido entre el trasplante y la
verificación del rechazo se definió como tiempo de
supervivencia.
El valor medio de los tiempos de supervivencia
para cada grupo se calculó como tiempo medio de supervivencia (MST).
En cada grupo (n=5), se definió el tercer tiempo más largo de
supervivencia como el valor mediano.
KNF-299 exhibió su efecto sobre
la prolongación del tiempo medio de supervivencia durante 27 días o
más, con la administración única de 3 mg/kg. Con la administración
única de CsA y FK506, a dosis de 30 mg/kg y 10 mg/kg,
respectivamente, se observó una prolongación de la supervivencia
durante 30 días o más.
La Tabla 1 muestra los resultados del ensayo
para demostrar el efecto del uso combinado, usando una dosis menor
que la dosis con la que se observó un efecto sobre la prolongación
de la supervivencia con administración única.
KNF-299 mostró un efecto
evidente de prolongación de la supervivencia del injerto tras la
administración única de 3 mg/kg. También CsA exhibió un efecto claro
de prolongación de la supervivencia tras la administración única de
30 mg/kg. Las dosificaciones de 10 mg/kg de CsA y 0,03 mg/kg de
KNF-299 solamente produjeron una prolongación de 1 a
4 días de la supervivencia en comparación con el control; sin
embargo, al utilizarlos en combinación, se observó en cada caso una
prolongación de 30 días o más de prolongación de la supervivencia,
con inducción de un excelente efecto de supresión del rechazo. La
combinación con FK506 dio resultados similares, en tanto que la
administración única de una dosis baja tuvo escaso efecto; sin
embargo, el grupo de uso combinado de 3 mg/kg de FK506 y 0,1 mg/kg
de KNF-299 puso de manifiesto un efecto evidente,
como se deduce del tiempo medio de supervivencia de 26 días o
más.
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\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se ha descrito anteriormente, se
demostró que el uso combinado de KNF-299 refuerza el
efecto de inhibidores de calcineurina tales como CsA o FK506. Dado
que es posible reducir la cantidad utilizada del inhibidor de
calcineurina, se ofrece la posibilidad de eliminar la limitación en
la administración clínica debida a la expresión de toxicidad renal o
hepática, y se proporciona al mismo tiempo un método terapéutico
eficaz.
\vskip1.000000\baselineskip
En la almohadilla plantar de la pata trasera
derecha de una rata hembra LEW/Crj (Charles River Japan, Inc.) de 6
o 7 semanas de edad, se inyectaron por vía intradérmica 0,05 ml
(0,06 mg/animal) de M. butyricum muertos (12 mg/ml)
suspendidos en parafina líquida, con el fin de provocar artritis
(Día 0). El compuesto de ensayo se disolvió o suspendió en agua pura
y se administró por vía oral en un volumen de 0,5 ml por 100 g de
peso corporal de la rata. El control de adyuvante recibió solamente
agua pura. En cuanto al grupo de administración combinada, se
administraron una solución acuosa de KNF-299 y una
solución acuosa de MTX (Sigma), tras mezclarlos antes de la
administración. La administración se llevó a cabo una vez al día, a
diario, desde el Día 0 hasta el final del experimento.
La artritis se evaluó midiendo el volumen de las
patas traseras izquierda y derecha empleando un volumenómetro
(MK-550, Muromachi Kikai) los días 0, 3, 8, 14, 17 y
21 y determinando un incremento con respecto a la pata trasera el
Día 0.
La capacidad de KNF-299 para
prevenir el inicio de la artritis por adyuvante depende de la dosis
y alcanza su valor casi máximo con una dosis de 0,1 mg/kg (Fig. 1).
Con la dosis de 0,03 mg/kg de MTX no se registró ninguna capacidad
de MTX para prevenir el inicio, y el efecto máximo se alcanzó con
0,1 mg/kg (Fig. 2).
El efecto combinado se analizó para una
combinación de dosis con las que cabía esperar escaso efecto en la
administración aislada. La dosis de KNF-299 fue de
0,01 mg/kg y la dosis de MTX fue de 0,025 mg/kg y 0,05 mg/kg. Los
resultados se muestran en la Fig. 3.
MTX mostró una inhibición de 20% y 35% con las
administraciones aisladas de 0,025 mg/kg y 0,05 mg/kg,
respectivamente; sin embargo, el efecto no fue significativo (Día
21). KNF-299 exhibió una inhibición de 36% (Día 21)
con la administración aislada de 0,01 mg/kg. El uso combinado de
0,01 mg/kg de KNF-299 y MTX mostró un efecto del uso
combinado, y el uso combinado con 0,05 mg/kg de MTX produjo una
inhibición de 84%.
MTX es un antagonista del metabolismo del ácido
fólico y se sabe que provoca mielosupresión, neumonía intersticial y
efectos secundarios semejantes. KNF-299 demostró un
excelente efecto de combinación en el modelo de AA en uso combinado
con MTX, que posee la mayor eficacia clínica y, por lo tanto, es
terapia de primera línea.
Por lo tanto, el uso combinado de
KNF-299 sería efectivo en un paciente afecto de una
artritis reumatoide intratable y en la que resulta difícil que se
manifieste el efecto de MTX. MTX exhibe potentes efectos
secundarios, por lo que en la terapia de la artritis reumatoide se
emplean ciclos de bajo nivel. También en estos casos pueden aparecer
efectos secundarios, por lo que se utiliza ácido fólico asociado
para aliviar dichos efectos secundarios. El uso combinado de
KNF-299 con MTX permite reducir las cantidades de
dosis de MTX y KNF-299 y evita los efectos
secundarios, ofreciendo la posibilidad de realizar un método
terapéutico seguro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se examinó el efecto de KNF-299
sobre el trasplante alogénico de corazón entre ratas
MHC-incompatibles. Usando la combinación de una rata
DA (RTI^{a}) como donante, y una rata LEW (RTI^{1}) como
receptor, se llevó a cabo un trasplante heterotópico de corazón, en
el que el corazón del donante se une a los vasos del cuello del
receptor a través de un manguito, de acuerdo con datos
bibliográficos (Microsurgery; 21, 16-21 o
similares).
El medicamento se administró por vía oral, una
vez al día, diariamente desde el día de realización del trasplante.
MPA se preparó a partir del producto adquirido en Wako Pure Chemical
Industries, Ltd., de manera que concentración fue de 20 mg/ml en
solución salina que contuvo carboximetilcelulosa al 0,5%, Tween 80
al 0,4% y alcohol bencílico al 0,9%, que se administró a una dosis
de 0,1 ml/100 g de peso corporal.
KNF-299 se disolvió en agua
destilada, en una concentración de 0,06 mg/ml, y se administró a una
dosis de 0,5 ml/100 g de peso corporal. Un grupo de control recibió
el vehículo usado para la administración líquida de MPA.
El latido cardiaco del corazón trasplantado se
comprobó por inspección o palpación y se estableció el rechazo en el
momento que el corazón cesó de latir. El número de días transcurrido
desde el trasplante hasta la comprobación del rechazo se definió
como tiempo de supervivencia. Se calculó el valor medio del tiempo
de supervivencia en cada grupo como tiempo medio de supervivencia
(MST). La Tabla 2 muestra los resultados de los ensayos para poner
de manifiesto el efecto de prevención del rechazo del corazón
trasplantado, utilizando una combinación de razas que exhiben un
fuerte rechazo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con la administración aislada de 0,3 mg/kg de
KNF-299, el tiempo medio de supervivencia fue de 7,0
días y se observó únicamente un escaso efecto de prolongación 1,2
días en comparación con el grupo de control. Con la administración
aislada de 20 mg/kg de MPA, la variabilidad individual del tiempo de
supervivencia fue amplia, al mismo tiempo que el efecto de
prevención del rechazo fue insuficiente a pesar de la dosis elevada.
Cuando los medicamentos se utilizan combinados, el tiempo de
supervivencia se prolongó en 100 días o más en todos los casos, lo
que puso de manifiesto un evidente uso combinado.
\vskip1.000000\baselineskip
En el trasplante de órganos, los compuestos de
sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotados de una estructura de
2-amino-1,3-propanodiol,
y con la actividad de reducir los linfocitos presentes en la
circulación periférica ejercen por sí mismo un excelente efecto
inmunosupresor; sin embargo, el uso combinado de un agente
inmunosupresor tal como CsA o FK506, que son inhibidores de
calcineurina, o del ácido micofenólico (MPA), que es un inhibidor de
la síntesis de nucleósidos, o el uso combinado de un
antiinflamatorio, potencia este efecto. Por lo tanto, es posible
reducir las dosis clínicas de CsA, FK506 o de micofenolato de
mofetilo, evitando de este modo la limitación aplicable al uso de
inhibidores de calcineurina debida a la toxicidad renal o hepática,
o la limitación aplicable al uso de inhibidores de la síntesis de
nucleósidos debida a la depleción de neutrófilos, de manera que se
puede ofrecer un método de tratamiento seguro y eficaz. También en
el tratamiento de la artritis reumatoide, es posible reducir la
dosis de metotrexato según el método de la presente solicitud, de
modo que se puede ofrecer un método terapéutico seguro, que evita la
aparición de efectos secundarios. En resumen, dado que los agentes
utilizados en combinación expresan un efecto antiinflamatorio
suficiente con dosis pequeñas, estos productos se pueden utilizar de
forma segura durante un periodo prolongado de tiempo, por lo que se
puede esperar una supresión eficaz y sostenida de la evolución y
recurrencia de la artritis reumatoide.
Por lo tanto, el medicamento de la presente
invención, que comprende un compuesto de sulfuro de diarilo o éter
de diarilo, con una estructura de
2-amino-1,3-propanodiol
y con la capacidad para reducir los linfocitos presentes en la
circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor
y/o un agente antiinflamatorio, es útil para expresar eficazmente la
actividad inmunosupresora o antiinflamatoria, reduciendo la
expresión de efectos secundarios. Los medicamentos de este tipo son
útiles en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades autoinmunes
y de la inflamación causada por microorganismos patógenos, antígenos
ajenos o sustancias extrañas, así como en la profilaxis y el
tratamiento de enfermedades inflamatorias, proliferativas e
hiper-proliferativas de la piel y de enfermedades
mediadas por inmunógenos que se manifiestan en la piel.
Claims (18)
1. Un medicamento que comprende un compuesto de
sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de
2-amino-1,3-propanodiol
y que tiene la capacidad para reducir los linfocitos presentes en la
circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor
y/o un agente antiinflamatorio.
2. El medicamento según la reivindicación 1, en
el que el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado
de una estructura de
2-amino-1,3-propanodiol
y que tiene la capacidad para reducir los linfocitos presentes en la
circulación periférica, es un compuesto representado por la fórmula
general (1):
en donde R_{1} significa un átomo
de halógeno, un grupo trihalo-metilo, un grupo
hidroxi, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un
grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo, un grupo
alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo
trifluorometiloxi, un grupo fenoxi, un grupo ciclohexilmetiloxi, un
grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo
piridilmetiloxi, un grupo cinamiloxi, un grupo naftilmetiloxi, un
grupo fenoximetilo, un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo,
un grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo
alquilsulfonilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo
benciltio, un grupo acetilo, un grupo nitro o un grupo ciano;
R_{2} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo trihalo-metilo, un grupo alcoxi inferior con 1
a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de
carbono, un grupo fenetilo o un grupo benciloxi; R_{3} significa
un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
trifluorometilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de
carbono, un grupo hidroxi, un grupo benciloxi, un grupo alquilo
inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo
alcoxi-metilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono,
o un grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono; X
significa O, S, SO o SO_{2}, y n significa un número entero de 1 a
4, o sus sales o hidratos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El medicamento según la reivindicación 2, en
el que el compuesto representado por la fórmula general (1) es
2-amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol.
4. El medicamento según la reivindicación 2, en
el que el compuesto representado por la fórmula general (1) es
hidrocloruro de
2-amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol.
5. El medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente inmunosupresor es un
inhibidor de calcineurina.
6. El medicamento según la reivindicación 5, en
el que el inhibidor de calcineurina es ciclosporina A o
tacrolimo.
7. El medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente inmunosupresor es
metotrexato o ácido micofenólico, o micofenolato de mofetilo.
8. El medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de sulfuro de diarilo
o éter de diarilo y el agente inmunosupresor y/o el agente
antiinflamatorio se encuentran presentes en forma de mezcla.
9. El medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de sulfuro de diarilo
o éter de diarilo y el agente inmunosupresor y/o el agente
antiinflamatorio se presentan de manera separada entre sí.
10. El medicamento, según se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, usado para proporcionar
actividad inmunosupresora y/o actividad antiinflamatoria.
11. El medicamento, según se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, usado en el tratamiento o
la prevención del rechazo agudo o crónico de aloinjertos, el rechazo
agudo o crónico de heteroinjertos, enfermedades inflamatorias,
enfermedades autoinmunes, trastornos de proliferación de células
malignas, enfermedades proliferativas de la piel, enfermedades
hiper-proliferativas de la piel o enfermedades
mediadas por inmunógenos que se manifiestan en la piel.
12. El medicamento, según se define en la
reivindicación 7, en el que el agente inmunosupresor es metotrexato,
y el medicamento se utiliza para tratar la artritis reumatoide.
13. Uso de un compuesto de sulfuro de diarilo o
éter de diarilo, según se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento con
actividad inmunosupresora y/o antiinflamatoria, en el que el
medicamento comprende el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de
diarilo y un agente inmunosupresor y/o un agente
antiinflamatorio.
14. Uso según la reivindicación 13, en donde el
compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo y el agente
inmunosupresor y/o el agente antiinflamatorio se deben administrar
de manera simultánea o sucesiva.
15. Uso según la reivindicación 13 o 14, en
donde el medicamento sirve para tratar o prevenir el rechazo agudo o
crónico de aloinjertos, el rechazo agudo o crónico de
heteroinjertos, enfermedades inflamatorias, enfermedades
autoinmunes, trastornos de proliferación de células malignas,
enfermedades proliferativas de la piel, enfermedades
hiper-proliferativas de la piel o enfermedades
mediadas por inmunógenos que se manifiestan en la piel.
16. Uso según la reivindicación 13, en donde el
agente inmunosupresor es ciclosporina A o tacrolimo.
17. Uso según la reivindicación 13, en donde el
agente inmunosupresor es metotrexato o ácido micofenólico, o
micofenolato de mofetilo.
18. Uso según la reivindicación 13, en donde el
agente inmunosupresor es metotrexato y el medicamento sirve para
tratar la artritis reumatoide.
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- 2005-07-15 ES ES05766305T patent/ES2362489T4/es not_active Expired - Lifetime
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|---|---|
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