ES2362913A1 - Nuevo método para la preparación de (s)-pregabalina. - Google Patents
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Abstract
Método para la preparación de una sal (III) de pregabalina y ácido (S)-mandélico con un contenido en el diastereómero (S,S) mayor que 80% que comprende las siguientes etapas:(a) reacción de Hofmann del ácido (+-)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico (I) para obtener pregabalina racémica (II)****IMAGEN-01****(b) adición de ácido (S)-(+)-mandélico para obtener la correspondiente sal diastereoisomérica (111) con un contenido en el diastereómero (S,S) mayor que 80%****IMAGEN-02****(c) opcionalmente purificación de la sal obtenida en la etapa (b);caracterizado porque la etapa (b) se realiza sin aislar el producto obtenido en la etapa (a).
Description
Nuevo método para la preparación de
(S)-pregabalina.
La presente invención se refiere a un nuevo
método para la preparación de (S)-pregabalina.
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La (S)-pregabalina o ácido
(S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
es un análogo del ácido gamma aminobutirico (GABA) que se conoce y
se utiliza como agente anticonvulsivante y cuya estructura química
se representa por:
La solicitud de patente WO93/23383 A1 describe
por primera vez la (S)-pregabalina (llamada ácido
S-(+)-4-amino-3-(2-metilpropil)butanoico)
y sus sales. En el mismo documento se desvelan rutas de síntesis
para este compuesto que implican un gran número de etapas.
Posteriores patentes, solicitudes de patente o
artículos científicos (WO96/38405 A1, WO 96/40617 A1, WO2006/
122258 A1, WO2008/062460 A2, US2006/0270871 A1, Hoekstra et al. Organic Process Research & Development 1997, 1, 26-38) describen otras rutas de síntesis para la obtención de la (S)-pregabalina.
122258 A1, WO2008/062460 A2, US2006/0270871 A1, Hoekstra et al. Organic Process Research & Development 1997, 1, 26-38) describen otras rutas de síntesis para la obtención de la (S)-pregabalina.
La solicitud de patente WO 96/38405 A1 describe
un método de síntesis de (S)-pregabalina en el que
se hace uso del ácido racémico
(\pm)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico.
A partir de este ácido racémico se describen dos formas de resolver
el isómero R de dicho ácido mediante el uso de los enantiómeros de
la \alpha-feniletilamina. El enantiómero (R) del
ácido
3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico
se somete finalmente a una reacción de Hofmann para obtener
(S)-pregabalina.
La solicitud de patente WO 96/40617 A1 describe
un método de síntesis alternativo de la mezcla racémica del ácido
(\pm)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
que no parte del ácido racémico
(\pm)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico.
La mezcla racémica obtenida se aísla y posteriormente se resuelve a
(S)-pregabalina mediante la utilización de (S)- o
(R)-ácido mandélico.
En la solicitud WO2006/122258 A1 se describe una
variación de la reacción de Hofmann con el ácido 3-(carba-
moilmetil)-5-metilhexanoico (bien sea el racémico o el enantiómero (R) del mismo) en la que se adiciona directamente el Br_{2} en el medio básico de reacción para generar in situ el reactivo de Hofmann (NaBrO, en este caso). El proceso implica posteriores extracciones con disolventes alcohólicos del medio de reacción acuoso y el aislamiento de la pregabalina (en forma de racémico o de enantiómero (S) según se haya partido del ácido racémico o del enantiómero (R). El rendimiento más optimizado obtenido es del 79,4% en el caso de la pregabalina racémica y de 80,4% en el caso del enantiómero (S) de la pregabalina.
moilmetil)-5-metilhexanoico (bien sea el racémico o el enantiómero (R) del mismo) en la que se adiciona directamente el Br_{2} en el medio básico de reacción para generar in situ el reactivo de Hofmann (NaBrO, en este caso). El proceso implica posteriores extracciones con disolventes alcohólicos del medio de reacción acuoso y el aislamiento de la pregabalina (en forma de racémico o de enantiómero (S) según se haya partido del ácido racémico o del enantiómero (R). El rendimiento más optimizado obtenido es del 79,4% en el caso de la pregabalina racémica y de 80,4% en el caso del enantiómero (S) de la pregabalina.
Hoekstra et al. describe en el Organic
Process Research & Development 1997, 1, 26-38 la
reacción de Hofmann del ácido
(R)-(-)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico
para aislar (S)-pregabalina con un rendimiento del
65,5%. El sólido obtenido es recristalizado en agua/isopropanol con
un rendimiento del 90,2%. El mismo ejemplo aparece en WO 96/38405
A1.
En el mismo artículo también se describe la
obtención de una sal diastereoméricamente enriquecida (en el
diastereómero (S)) de pregabalina y ácido
(S)-(+)-mandélico con una relación diastereomérica
de 99:1 mediante la adición de ácido
(S)-(+)-mandélico a una solución de pregabalina
racémica en una mezcla de agua/isopropanol, la purificación, en la
misma mezcla de disolventes y con una cantidad adicional de ácido
(S)-(+)-mandélico, de la sal diastereoisomérica
obtenida, la liberación de la misma en una mezcla agua/THF para
aislar (S)-pregabalina, que finalmente es
recristalizada en agua/isopropanol. El rendimiento global de las
cuatro etapas es del 27,7%. No se indica el rendimiento parcial de
la resolución con el agente quiral.
\newpage
En la solicitud WO2008/062460 A2 se describe la
resolución de pregabalina racémica en idénticas condiciones que en
el artículo Organic Process Research & Development. La sal
obtenida es purificada haciendo uso también de una cantidad
adicional de ácido mandélico. El rendimiento de la etapa de
obtención de la sal diastereoméricamente enriquecida (en el
diastereómero (S)) de pregabalina y ácido
(L)-(+)-mandélico y posterior purificación de la
misma es del 26,5% (ejemplo 5). La sal diastereoisomérica es
liberada en una mezcla de THF/agua con un rendimiento del 83% para
obtener (S)-pregabalina que posteriormente es
recristalizada en agua/isopropanol con un rendimiento del 90%.
La solicitud de patente US2006/0270871 A1
describe la forma polimórfica I de la pregabalina y un proceso para
su preparación que incluye la resolución de pregabalina racémica con
ácido mandélico para obtener (S)-pregabalina que
posteriormente es cristalizada.
Teniendo en cuenta las anteriores descripciones
y utilizando los rendimientos que las mismas reportan para cada una
de las etapas podemos calcular el rendimiento que se obtendría al
preparar la sal diastereoisomérica de la pregabalina (III) a partir
del ácido
(\pm)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico
(I).
Rendimiento de reacción de Hofmann +
salificación con ácido mandélico + purificación de la sal
diastereoisomérica (con uso adicional de ácido mandélico) = 79,4 x
26,5 = 21,0%
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Asimismo podemos calcular el rendimiento que se
obtendría al preparar la (S)-pregabalina (IV) a
partir del ácido
(\pm)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico
(I) (utilizando los rendimientos reportados en el estado de la
técnica para las distintas etapas).
Rendimiento global del proceso que consiste en
la reacción de Hofmann + salificación con ácido mandélico +
purificación de la sal diastereoisomérica (con uso adicional de
ácido mandélico) + liberación de la sal + recristalización de
(S)-pregabalina:
1ª posibilidad = 79,4 x 27,7 = 22,0%
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
2ª posibilidad = 79,4 x 26,5 x 83 x 90 =
15,7%
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En resumen, los métodos existentes hasta el
momento para obtener (S)-pregabalina (IV) a partir
de ácido
(\pm)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico
(I):
a) proporcionan rendimientos totales inferiores
al 23%
b) las etapas iniciales de reacción de Hofmann y
salificación con ácido mandélico se llevan a cabo por separado
c) la etapa de resolución con ácido mandélico se
realiza en disolventes orgánicos o en mezclas acuosas de los
mismos
d) la etapa de purificación de la sal
diastereomérica se realiza en presencia de ácido mandélico.
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Por tanto sería deseable tener un método
alternativo más simple que permita prescindir del uso de disolventes
orgánicos en la etapa de obtención de la sal diastereoméricamente
enriquecida (en el diastereómero (S)) de pregabalina y ácido
(S)-(+)-mandélico y que proporcione mejor
rendimiento.
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Es un objeto de la presente invención
proporcionar un método mejorado para la síntesis del
(S)-estereoisómero de pregabalina partiendo de ácido
(\pm)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico
que permita aumentar el rendimiento en relación a los obtenidos
siguiendo los métodos descritos en el estado de la técnica lo cual
permitirá disminuir el coste del proceso.
En un aspecto de la presente invención se
proporciona un método para la preparación de una sal (III) de
pregabalina y ácido (S)-mandélico con un contenido
en el diastereómero (S,S) mayor que 80% que comprende las siguientes
etapas:
(a) reacción de Hofmann del ácido
(\pm)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico
(I) para obtener pregabalina racémica (II),
(b) adición de ácido
(S)-(+)-mandélico para obtener la correspondiente
sal diastereoisomérica (III) con un contenido en el diastereómero
(S,S) mayor que 80%
(c) opcionalmente purificación de la sal
obtenida en la etapa (b);
caracterizado porque la etapa (b) se realiza sin
aislar el producto obtenido en la etapa (a).
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En un aspecto de la invención se proporciona un
método para la obtención de (S)-pregabalina (IV) que
comprende la obtención de una sal de pregabalina y ácido
(S)-mandélico (III) con un contenido en el
diastereómero (S,S) mayor que 80% según se ha descrito
anteriormente, seguido de las siguientes etapas:
(d) la conversión de la sal obtenida en la etapa
(c) en (S)-pregabalina (IV); y
(e) opcionalmente purificación de la
(S)-pregabalina.
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Figura 1. Patrón de XRPD obtenido para la forma
cristalina de la sal de pregabalina y ácido
(S)-mandélico.
Figura 2. Patrón de XRPD obtenido para la forma
cristalina de (S)-pregabalina, forma I.
Figura 3. Patrón de DSC obtenido para la forma
cristalina de (S)-pregabalina, forma I.
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Los inventores han desarrollado un método de
síntesis en el que se efectúa una reacción
"one-pot" en 2 etapas que consiste en a) la
reacción de Hofmann del ácido
3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico
racémico y b) la posterior obtención de una sal diastereoméricamente
enriquecida (en el diastereómero (S)) de pregabalina y ácido
(S)-(+)-mandélico, sin aislar la pregabalina
racémica obtenida en el paso a). Al evitarse el aislamiento o
filtración de la pregabalina racémica se simplifica el proceso lo
cual se traduce en una mayor rentabilidad del mismo. Además el
método según la invención tiene un rendimiento superior al obtenido
siguiendo los métodos descritos en el estado de la técnica.
Otras ventajas del método desarrollado en esta
invención son que la resolución con ácido
(S)-(+)-mandélico se puede llevar a cabo en medio
acuoso y en ausencia de disolventes orgánicos, y que la posterior
purificación de la sal se realiza sin necesidad de añadir una
cantidad adicional de agente de resolución.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un método para la preparación de una sal (III) de pregabalina y
ácido (S)-mandélico con un contenido en el
diastereómero (S,S) mayor que 80% que comprende las siguientes
etapas:
(a) reacción de Hofmann del ácido
(\pm)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico
(I) para obtener pregabalina racémica (II),
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(b) adición de ácido
(S)-(+)-mandélico para obtener la correspondiente
sal diastereoisomérica (III) con un contenido en el diastereómero
(S,S) mayor que
80%
(c) opcionalmente purificación de
la sal obtenida en la etapa
(b);
caracterizado porque la etapa (b) se realiza sin
aislar el producto obtenido en la etapa (a).
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En una realización de la presente invención la
sal (III) de pregabalina y ácido (S)-mandélico
obtenida después de la etapa (b) tiene un contenido en el
diastereómero (S,S) mayor que 85%, preferiblemente mayor que 90%,
más preferiblemente entre el 90% y el 98% y todavía más
preferiblemente entre el 94,5% y el 95,5%.
En una realización de la presente invención la
preparación de una sal (III) de pregabalina y ácido
(S)-mandé1ico con un contenido en el diastereómero
(S,S) mayor que 80% comprende la etapa (c) de purificación.
En la primera etapa de la reacción (etapa a), el
ácido racémico
3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico
(I) es sometido a una reacción de Hofmann para dar pregabalina
racémica (II), intermedio de reacción que no se aísla, ya que a
continuación se adiciona ácido (+)-(S)-mandélico en
medio acuoso (etapa b) en una misma reacción para obtener la sal de
pregabalina y ácido (S)-mandélico (III) con un
rendimiento del 49,4% y con un contenido en el diastereómero
(S,S)superior al 80%.
Se entiende por reacción o reordenamiento de
Hofmann la reacción de una amida primaria
(R-CONH_{2}) para dar una amina
(R-NH_{2}) con un átomo de carbono menos. Las
condiciones de realización de la reacción de Hofmann son bien
conocidas por el experto en la técnica. Un agente de Hofmann
adecuado es un hipohalito de metal alcalino, que puede prepararse
combinando una base tal como hidróxido sódico con un halógeno, tal
como bromo. También pueden usarse otros metales alcalinos o bases
metálicas alcalinotérreas u otros halógenos. Otros agentes de
Hofmann que pueden utilizarse incluyen, pero no se limitan a,
bis(trifluoroacetoxi)-yodobenceno,
yodobenceno con ácido fórmico,
[hidroxi(tosiloxi)yodo]benceno,
bis(acetoxi)yodobenceno, tetraacetato de plomo,
tribromuro de benciltrimetilamonio,
N-bromosuccinimida en medio básico (tal como una
solución de hidróxido potásico), y
N-bromosuccinimida en presencia de acetato de
mercurio II o acetato de plata. En una realización preferida la
reacción de Hofmann de la etapa (a) se realiza con hipobromito
sódico, preferiblemente en medio acuoso que puede también prepararse
mediante adición de bromo a una solución de hidróxido sódico.
El ácido racémico
3-(aminometil)-5-metilhexanoico o
pregabalina racémica (II) formado en la etapa (a) puede resolverse
por cristalización selectiva con ácido
(S)-mandélico. En general, la sal S,S precipita de
la disolución.
En la etapa (b) de la reacción se adiciona ácido
(S)-(+)-mandélico a la pregabalina racémica (II)
formada en la etapa (a) para obtener la sal diastereoisomérica de
pregabalina y ácido (S)-mandélico (III) que está
enriquecida en el diastereómero (S,S).
La sal enriquecida en el diastereómero (S,S)
puede, preferiblemente, purificarse (etapa c). Dicha purificación se
realiza sin necesidad de añadir una cantidad adicional de ácido
mandélico, y preferiblemente en medio acuoso. Los métodos de
purificación que pueden utilizarse son bien conocidos por el experto
en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, recristalización,
filtración, etc. En una realización preferida de la invención la
etapa (c) se lleva a cabo mediante recristalización de la sal de
pregabalina y ácido-(S)-mandélico. En otra
realización de la invención la etapa (c) se realiza en agua. En
todavía otra realización de la invención la etapa (c) se realiza sin
la adición de ácido (S)-(+)-mandélico. El
rendimiento obtenido por los inventores en la etapa (c) es del
64,9%.
En una realización de la invención las etapas
(a) y (b) de la reacción se realizan en ausencia de disolventes
orgánicos. En otra realización de la invención las etapas (a) y (b)
de la reacción se llevan a cabo en medio acuoso.
En otro aspecto de la invención se proporciona
un método para la obtención de (S)-pregabalina (IV)
que comprende la obtención de una sal de pregabalina y ácido
(S)-mandé1ico (III) con un contenido en el
diastereómero (S,S) mayor que 80% según se ha descrito
anteriormente, seguido de las siguientes etapas:
(d) la conversión de la sal obtenida en la etapa
(c) en (S)-pregabalina (IV); y
(e) opcionalmente purificación de
la
(S)-pregabalina.
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Las primeras etapas de este método consisten,
como se ha descrito anteriormente, en la reacción del ácido
(\pm)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico
(I) para obtener pregabalina racémica que no se aísla (etapa a), y a
la que se adiciona ácido (S)-(+)-mandélico para
obtener la sal de pregabalina y ácido-(S)-mandélico
(III)(etapa b).
La etapa (d) de la reacción consiste en la
conversión de la sal de pregabalina y ácido
(S)-mandélico (III) en
(S)-pregabalina (IV). La liberación de la
(S)-pregabalina se realiza mediante una extracción
en caliente con agua/acetato de isopropilo. Alternativamente, puede
utilizarse una base en medio acuoso. Ejemplos de bases incluyen,
pero no se limitan a, hidróxido de amonio, hidróxido sódico,
bicarbonato sódico, carbonato sódico, hidróxido potásico,
bicarbonato potásico, carbonato potásico. En ambos casos el
rendimiento de la reacción de liberación de la sal es del 85,3%. En
una realización preferida de la invención la etapa (d) se realiza en
agua/acetato de isopropilo. En otra realización preferida de la
invención dicha etapa se realiza en hidróxido sódico acuoso.
Opcionalmente la (S)-pregabalina
obtenida en la etapa anterior puede purificarse (etapa e). Los
métodos de purificación que pueden utilizarse son bien conocidos por
el experto en la técnica e incluyen, pero no se limitan a,
recristalización, filtración, etc. En una realización de la
invención la etapa (e) se realiza mediante una recristalización en
una mezcla de isopropano1/agua, obteniéndose un rendimiento del
91,5%. Alternativamente, en otra realización esta purificación puede
realizarse mediante recristalización únicamente con agua.
En otra realización de la invención todas las
etapas se llevan a cabo en medio acuoso.
La reacción "one-pot" en la
que se llevan a cabo las etapas (a) y (b) de la presente invención
simplifica el método conocido anteriormente porque el intermedio
(II) no se aísla. Sorprendentemente, el método de la presente
invención proporciona un rendimiento superior en comparación con los
dados a conocer en los documentos del estado de la técnica. El
rendimiento de las etapas (a), (b) y (c) es del 32,1%, frente al
21,0% que resulta de combinar los rendimientos descritos con
anterioridad procedentes de los documentos WO2006/122258 Al y
WO2008/062460 A2. El rendimiento global para la preparación de
(S)-pregabalina a partir de un compuesto de fórmula
(I) es del 25,0%, y por lo tanto superior a los obtenidos de
combinar los rendimientos procedentes de diferentes documentos que
se han descrito con anterioridad, y que oscilan entre 15,7% y
22,0%.
Los ejemplos de realización incluidos en la
presente memoria descriptiva describen en detalle procedimientos
adecuados para obtener una sal de pregabalina y ácido
(S)-mandélico y también para la obtención de
(S)-pregabalina según el método de la invención. Es
obvio para el experto en la materia que estos ejemplos son sólo
ilustrativos y no deben considerarse como limitación del alcance de
la invención.
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Los compuestos obtenidos en los ejemplos
descritos a continuación están identificados mediante sus patrones
de difracción de rayos X a través de polvo (XRPD) y de calorimetría
diferencial de barrido (DSC).
Los análisis por XRPD se realizaron en un
difractómetro de polvo de rayos X modelo Siemens
D-500 equipado con un ánodo de Cobre. Parámetros de
escaneado: 4-50 grados 2\theta, escaneo continuo,
ratio: 1,2 grados/minuto.
En la parte experimental se usan las siguientes
abreviaturas:
- HPLC
- cromatografía líquida de alta resolución
En un matraz se cargaron 50,0 g de ácido
3-(carbamoilmetil)-5-metil
hexanoico racémico (I) y 180 ml de agua. Se agitó y enfrió a
5-10ºC. A continuación se cargaron lentamente 38,4 g
de sosa al 30% manteniendo una temperatura inferior a 20ºC y se
agitó hasta una disolución perfecta.
En un matraz de 250 ml se cargaron 135,0 g de
sosa al 30% y se enfrió a 0/-5ºC. Se adicionaron de forma lenta 53,1
g de bromo. Se agitó unos minutos y se cargó la disolución a un
embudo de adición.
Manteniendo la temperatura entre
20-40ºC se adicionó lentamente la disolución
anteriormente preparada. Se calentó unos minutos a
45-50ºC. Se enfrió a 20-30ºC y se
ajustó el pH con HCl 37% hasta un pH = 4,5-5,5.
Sobre la suspensión obtenida se cargaron directamente 61,1 g de
ácido (+)-(S)-mandélico. Se calentó la suspensión
hasta redisolución y después se enfrió de forma lenta hasta
20-22ºC. Se agitó unas horas a
20-22ºC y se filtró el sólido obtenido. Se secó a
55ºC obteniéndose 41,0 g en forma de sólido blanco cristalino (5% de
isómero (R)). El patrón de XRPD obtenido para la forma cristalina de
la sal de pregabalina y ácido (S)-mandélico (III) se
muestra en la Figura 1.
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En un matraz de 500 ml se cargaron 41,0 g de la
sal de pregabalina y ácido (S)-mandélico (III) cruda
y 160 ml de agua. Se calentaron hasta 65ºC, obteniéndose una
disolución. Se enfrió gradualmente hasta 60ºC, manteniéndose 30
minutos a esta temperatura y enfriándose lentamente hasta
0-2ºC. Se agitó 2 horas a 0-5ºC y se
filtró. Después de secarlo se obtuvieron 26,6 g de la sal de
pregabalina y ácido (S)-mandélico (III) (<0,5%
isómero R, 0% cenizas, 99% HPLC).
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Ejemplo
3a
En un matraz de 500 ml se cargaron 26,6 g de la
sal de pregabalina y ácido (S)-mandélico (III)
(ejemplo 2), 53 ml de agua y 105 ml de acetato de isopropilo. Se
calentó hasta redisolución y se agitó durante unos minutos. Se
decantó en caliente y se separaron las fases. Sobre la fase acuosa
se volvieron a aplicar dos extracciones más en caliente con 105 ml
de acetato de isopropilo cada una. Se unieron y guardaron las fases
orgánicas para la posterior recuperación del ácido mandélico.
La fase acuosa se cargó en un matraz
conjuntamente con 66 ml de isopropanol. Se calentó hasta
redisolución y después se enfrió lentamente hasta
0-2ºC. Se mantuvo agitando durante 2 horas a
0-2ºC. Se filtró y lavó el sólido con isopropanol
frió. Después de secarlo se obtuvieron 11,6 g de
(S)-pregabalina cruda (IV) en forma de sólido blanco
cristalino (<0,2% isómero R, 0% cenizas, 99,2% HPLC, forma
cristalina I).
Las fases orgánicas se cargaron en un matraz y
se enfriaron a 20ºC durante unas horas. Se filtró el sólido y se
lavó con acetato de isopropilo. Se secó en estufa y se obtuvieron
1,6 g de (S)-pregabalina con un 3,8% de ácido
mandélico. Este producto se puede reciclar posteriormente al inicio
de la liberación.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, la liberación de pregabalina
se realizó cargando en un matraz de 250 ml 20,0 g de la sal de
pregabalina y ácido (S)-mandélico (III), 40 ml de
agua (2 volúmenes) y 8,6 g de sosa al 30% (1 equivalente). Se
calentó hasta 70ºC obteniéndose una suspensión y se agitó durante 2
minutos. Después se enfrió gradualmente hasta 20ºC. Posteriormente
se enfrió hasta 0-5ºC en un baño de hielo. A
continuación se agitó a 0ºC durante un mínimo de 2 horas. Se filtró
por placa y se lavó el matraz. El sólido se compactó y se drenó.
Finalmente, se lavó cuatro veces con 30 ml de acetona. El sólido
obtenido se secó en estufa de aire a 55ºC y se obtuvieron 8,7 g de
(S)-pregabalina (IV) cruda en forma de sólido
blanco cristalino.
\vskip1.000000\baselineskip
Las fases orgánicas filtradas se concentraron
hasta un mínimo volumen. Se enfrió a 0ºC y se agitó durante unas
horas. Se filtró y se secó y se obtuvieron 10,4 g de ácido
(+)-(S)-mandélico al 99% de pureza.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 500 ml se cargaron 20,0 g de
(S)-pregabalina cruda (ejemplo 3), 96 ml de
isopropanol y 72 ml de agua y se calentó hasta redisolución. Se
filtró y la solución resultante se enfrió gradualmente hasta 0ºC. Se
mantuvo durante 2 horas a 0-3ºC, se filtró y se lavó
el sólido con isopropanol. El sólido filtrado se secó para obtener
18,3 g de (S)-pregabalina (IV) en forma de sólido
blanco cristalino (<0,1% isómero R, 0% cenizas, 99,4% HPLC). El
producto corresponde a la forma cristalina, forma I (equivalente a
la forma cristalina del originador comercializada bajo la marca
Lyrica®) con el XRPD que se muestra en la Figura 2 . El patrón de
DSC también se presenta en la Figura 3.
Claims (11)
1. Método para la preparación de una sal (III)
de pregabalina y ácido (S)-mandélico con un
contenido en el diastereómero (S,S) mayor que 80% que comprende las
siguientes etapas:
- (a)
- reacción de Hofmann del ácido (\pm)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico (I) para obtener pregabalina racémica (II),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (b)
- adición de ácido (S)-(+)-mandélico para obtener la correspondiente sal diastereoisomérica (III) con un contenido en el diastereómero (S,S) mayor que 80%
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (c)
- opcionalmente purificación de la sal obtenida en la etapa (b);
caracterizado porque la etapa (b) se
realiza sin aislar el producto obtenido en la etapa (a).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Método según la reivindicación 1 en el que la
reacción de la etapa (a) se realiza con hipobromito sódico.
3. Método según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que las etapas (a) y (b) de la
reacción se realizan en ausencia de disolventes orgánicos.
4. Método según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que las etapas (a) y (b) de la
reacción se llevan a cabo en medio acuoso.
5. Método según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que la etapa (c) se realiza en
agua.
6. Método según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que la etapa (c) se realiza sin la
adición de ácido (S)-(+)-mandélico.
7. Método para la obtención de
(S)-pregabalina (IV) que comprende la obtención de
una sal de pregabalina y ácido (S)-mandélico (III)
con un contenido en el diastereómero (S,S) mayor que 80% según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, seguido de las siguientes
etapas:
- (d)
- la conversión de la sal obtenida en la etapa (c) en (S)-pregabalina (IV); y
- (e)
- opcionalmente purificación de la (S)-pregabalina.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Método según la reivindicación 7 en el que la
etapa (d) se realiza en agua/acetato de isopropilo.
9. Método según la reivindicación 7 en el que la
etapa (d) se realiza en hidróxido sódico acuoso.
10. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9 en el que la etapa (e) se realiza mediante
recristalización en una mezcla de isopropanol/agua.
11. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9 en el que la etapa (e) se realiza mediante
recristalización únicamente en agua.
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006122258A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method for the preparation of pregabalin and salts thereof |
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| US5637767A (en) | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Warner-Lambert Company | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
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| WO2008062460A2 (en) * | 2006-10-06 | 2008-05-29 | Cadila Healthcare Limited | Crystalline forms of pregabalin |
| WO2009147528A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved process for preparing pregabalin |
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