ES2385975T3

ES2385975T3 - Procedimiento para la preparación de citalopram diol racémico y/o S- O R-citalopram dioles y el uso de tales dioles para la preparación de citalopram racémico, R-citalopram y/o S-citalopram

Info

Publication number: ES2385975T3
Application number: ES03767476T
Authority: ES
Inventors: Hans Petersen; Robert Dancer; Brian Christiansen; Rikke Eva Humble
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 2002-12-23
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2012-08-06
Anticipated expiration: 2023-12-18
Also published as: EA009061B1; EA200501042A1; ZA200504715B; RS20050488A; MY142404A; KR20050093801A; AR042655A1; TWI331605B; UY28146A1; RS52152B; CN1729164A; UA84859C2; TW200512202A; BR0317629A; DK1581483T3; CN100334071C; ME00034B; SI1581483T1; KR101076640B1; PE20050065A1

Abstract

Un procedimiento para la preparación de la base libre y/o la sal de adición de ácido de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4- fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil) benzonitrilo (diol) racémico y/o la base libre y/o la sal de adición de ácido de R- o S-diol que comprende una separación de una mezcla no racémica inicial de la base libre y/o la sal de adición de ácido de R- y S-diol con más del 50% de uno de los enantiómeros en una fracción que está enriquecida con la base libre y/o la sal de adición de ácido de S-diol o R-diol y una fracción que comprende la base libre y/o la sal de adición de ácido de RS-diol en la que la proporción de R-diol:S-diol es igual a 1:1 o más próxima de 1:1 que en la mezcla inicial de R- y S-diol caracterizado porque i) la base libre y/o la sal de adición de ácido de RS-diol se precipita en una solución de la mezcla no racémica inicial de la base libre y/o la sal de adición de ácido de R- y S-diol; o la base libre y/o la sal de adición de ácido de R- o S-diol se disuelve en un disolvente de la mezcla no racémica inicial de la base libre y/o la sal de adición de ácido de R- y S-diol en dicho disolvente, dejando un residuo que comprende la base libre y/o la sal de adición de ácido de RS-diol; ii) el residuo/precipitado formado se separa de la fase final en solución; iia) si el residuo/precipitado es cristalino se recristaliza opcionalmente una o más veces para formar diol racémico; iib) si el residuo/precipitado no es cristalino, se repiten opcionalmente las etapas i) y ii) hasta que se obtiene un residuo/precipitado cristalino y el residuo/precipitado cristalino se recristaliza opcionalmente una o más veces para formar diol racémico; iii) la fase final en solución se somete opcionalmente a otra purificación y la base libre y/o la sal de adición de ácido de S-diol o R-diol se aísla de la fase final en solución; iv) las bases libres de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en sus sales de adición de ácido o las sales de adición de ácido de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en otras sales de adición de ácido o las sales de adición de ácido de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en las correspondientes bases libres.

Description

Procedimiento para la preparaci6n de citalopram diol racemico y/o S- o R-citalopram dioles y el uso de tales dioles para la preparaci6n de citalopram racemico, R-citalopram y/o S-citalopram

La invenci6n refiere a un procedimiento para la preparaci6n de citalopram diol racemico y R- o S-citalopram diol mediante la separaci6n de una mezcla no racemica inicial de los compuestos R- y S-citalopram diol (R- y S-4-[4(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo) en una fracci6n de citalopram diol racemico y una fracci6n que esta enriquecida con S-diol o R-diol. La invenci6n se refiere tambien a la utilizaci6n de dichos dioles aislados de citalopram para la formaci6n de los correspondientes citalopram racemico y/o S- o Rcitalopram que debe estar comprendido en una composici6n farmaceutica.

Antecedentes de la invenci6n

Citalopram es un medicamento antidepresivo muy conocido que esta comercializado desde hace algunos aros y tiene la estructura siguiente:

Citalopram puede prepararse cerrando el anillo de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)benzonitrilo (citalopram diol racemico) como se describe en la patente de Estados Unidos nO 4.650.884. El producto citalopram es una mezcla racemica de los enanti6meros R y S.

Ademas, el enanti6mero S de citalopram (escitalopram) es un valioso antidepresivo de tipo inhibidor selectivo de la reabsorci6n de serotonina (ISRS). Escitalopram puede prepararse por cierre de anillo de S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo (S-diol) conservando la configuraci6n descrita en la patente EP B1 347 066. La cantidad de R-citalopram comparada con S-citalopram en el producto escitalopram debe ser inferior al 3%.

Ademas, un metodo para la preparaci6n de una mezcla de R- y S-citalopram, con mas del 50% de enanti6mero S procedente de una mezcla de R- y S-diol con mas del 50% de R-diol se describe en el documento WO 03000672.

Segun lo anterior, parece que los productos de citalopram y escitalopram racemicos con la pureza enantiomerica mencionada anteriormente son necesarios para la preparaci6n de composiciones farmaceuticas y que los productos citalopram racemico y escitalopram pueden prepararse por cierre de anillo del RS-diol, R-diol y/o S-diol. Como consecuencia, se necesitan procedimientos para la preparaci6n de productos de diol y S-diol racemicos que sean en la misma medida enantiomericamente puros.

Hay disponibles procedimientos para la preparaci6n y purificaci6n de los productos R- o S-diol. Dichos procedimientos implican por ejemplo la sfntesis enantio-selectiva descrita en la patente EP 0347066, la resoluci6n clasica y la separaci6n cromatografica descrita en el documento WO 03006449. Dependiendo del procedimiento especffico y de las condiciones utilizadas, la pureza enantiomerica del producto S-diol puede tener que mejorarse antes de que el producto S-diol reuna los requisitos anteriores.

Sorprendentemente, ahora ha sido descubierto que al utilizar el procedimiento de la invenci6n un producto costoso, pero al parecer inutil S-diol contaminado con R-diol, puede convertirse facilmente en los dos productos valiosos, diol y S-diol racemicos, que cumplen los requisitos anteriores en cuanto a pureza enantiomerica.

Ademas, utilizando el procedimiento de la invenci6n, un producto costoso, pero al parecer inutil R-diol que esta contaminados con S-diol, puede convertirse facilmente en los productos valiosos, diol y R-diol racemicos, que cumplen los requisitos anteriores en cuanto a pureza enantiomerica.

Mas concretamente, la presente invenci6n proporciona un procedimiento para la separaci6n de una mezcla no racemica inicial de R-y S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo con mas de 50% de uno de los enanti6meros en una fracci6n que esta enriquecida con S-diol o R-diol y una fracci6n que comprende RS-diol, en la que la relaci6n de R-diol:S-diol es igual a 1:1 o mas pr6xima de 1:1 que en la mezcla inicial

5 de R-y S-diol.

El procedimiento de la invenci6n es importante y muy util, en particular porque proporciona una manera c6moda, econ6mica y eficaz de transformar una mezcla de R-y S-dioles que no cumple con los requisitos anteriores en cuanto a pureza enantiomerica en dos productos valiosos, RS-diol y S-diol (o R-diol), que cumple los requisitos anteriores en cuanto a pureza enantiomerica.

10 En otro aspecto, la invenci6n proporciona un metodo conveniente, econ6mico y eficaz para preparar un intermedio para utilizarse en la fabricaci6n de citalopram y escitalopram.

Con la presente invenci6n, el procedimiento para la producci6n de citalopram racemico y escitalopram que reune los requisitos de las respectivas aprobaciones comerciales se ha vuelto mas racional y mas econ6mico en cuanto a la sencillez del procedimiento y la utilizaci6n de los reactivos y los recursos.

15 Compendio de la invenci6n

Por lo tanto, la presente invenci6n se refiere a un procedimiento para la preparaci6n de una base libre de diol racemico y/o una sal de adici6n de acido y/o una base libre y/o una sal de adici6n de acido de R-o S-diol que comprende una separaci6n de una mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol con mas del 50% de uno de los enanti6meros en una fracci6n que esta enriquecida con base libre y/o sal de adici6n

20 de acido de S-diol o R-diol y una fracci6n que comprende base libre y/o sal de adici6n de acido de RS-diol en la que la proporci6n de R-diol:S-diol es igual a 1:1 o mas pr6xima de 1:1 que en la mezcla inicial de R-y S-diol en el que

i) la base libre y/o la sal de adici6n de acido de RS-diol se precipita en una soluci6n de la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol; o

la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-diol se disuelve en un disolvente de la mezcla no

25 racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol en dicho disolvente, dejando un residuo que comprende base libre y/o sal de adici6n de acido de RS-diol;

ii) el residuo/precipitado formado se separa de la fase final en soluci6n;

iia) si el residuo/precipitado es cristalino se recristaliza opcionalmente una o mas veces para formar diol racemico;

30 iib) si el residuo/precipitado no es cristalino, se repiten opcionalmente las etapas i) y ii) hasta que se obtiene un residuo/precipitado cristalino y el residuo/precipitado cristalino se recristaliza opcionalmente una o mas veces para formar diol racemico;

iii) la fase final en soluci6n se somete opcionalmente a mayor purificaci6n y la base libre de S-diol o R-diol y/o la sal de adici6n de acido se afsla de la fase final en soluci6n;

35 iv) las bases libres de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en sus sales de adici6n de acido o las sales de adici6n de acido de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en otras sales de adici6n de acido o las sales de adici6n de acido de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en las correspondientes bases libres.

Por consiguiente, la base libre y/o la sal de adici6n de acido de RS-diol obtenida da lugar a la fase final en soluci6n

40 que esta enriquecida con la base libre y/o la sal de adici6n de acido de S o R-diol. El excedente de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-o S-diol puede aislarse a continuaci6n de la fase final en soluci6n como se describe a continuaci6n.

Segun una realizaci6n especffica, la invenci6n se refiere a un procedimiento para la preparaci6n de base libre y/o sal de adici6n de acido de diol racemico que utiliza el procedimiento descrito anteriormente.

45 Segun otra realizaci6n especffica, la invenci6n se refiere a un procedimiento para la preparaci6n de una base libre y/o sal de adici6n de acido de S-diol (o R-diol) que utiliza el procedimiento descrito anteriormente.

Segun todavfa otra realizaci6n especffica, la invenci6n se refiere a la utilizaci6n de los preparados de una base libre y/o la sal de adici6n de acido de diol racemico y/o de una base libre y/o la sal de adici6n de acido de S-diol (o R-diol) para la preparaci6n de citalopram racemico y/o de una base libre y/o la sal de adici6n de acido S-citalopram (o R

50 citalopram) utilizando el procedimiento descrito a continuaci6n.

Descripci6n detallada de la invenci6n

Cada vez que se utilizan en este documento, los terminos "S-diol" y "S-citalopram diol" significan S-4-[4(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil) benzonitrilo.

Cada vez que se utilizan en este documento, los terminos "R-diol" y "R-citalopram diol" significan R-4-[4(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil) benzonitrilo.

Cada vez que se utiliza en este documento, el termino "RS-diol" significa una mezcla de R-y S-diol tal como una mezcla 0,5:1,5 o 0,9:1,1 o 0,95:1,05 o 0,98:1,02 o 0,99:1,01 de R-y S-diol y preferentemente una mezcla con una proporci6n 1:1 de R-y S-diol.

Cada vez que se utilizan en este documento, las expresiones "enanti6mero de diol" e "is6mero de diol" significan cualquier S-o R-diol.

Cada vez que se utiliza en este documento, la expresi6n "diol racemico" significa una mezcla 1:1 de R-y S-dioles. La expresi6n "mezclas no racemicas de dioles" significa mezclas que contienen R- y S-dioles en otra proporci6n aparte de 1:1.

Cada vez que se utilizan en este documento, las expresiones "enanti6mero de citalopram" e "is6mero de citalopram" significan cualquier S-o R-citalopram.

Cada vez que se utiliza en este documento, la expresi6n "citalopram racemico" significa una mezcla 1:1 de R-y Scitalopram. La expresi6n "citalopram no racemico" significa mezclas que contienen R-y S-citalopram en una proporci6n distinta de 1:1.

Como se utiliza en esta descripci6n, el termino "precipitaci6n" significa que forma un precipitado, en forma de cristales, un s6lido amorfo o un aceite o mezclas de los mismos, de una soluci6n de la mezcla no racemica inicial de R-y S-diol en un disolvente. En la presente descripci6n, un precipitado puede ser un aceite, un s6lido amorfo o cristales o mezclas de los mismos.

Tal como se utiliza en esta descripci6n, el termino "residuo" se refiere al residuo que queda despues de disolver R-o S-diol en un disolvente de una mezcla no racemica inicial de R-o S-dioles. El residuo puede estar en forma de cristales, un s6lido amorfo, un aceite o mezclas de los mismos.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "residuo/precipitado" se refiere a un precipitado o residuo tal como se defini6 anteriormente.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresi6n "soluci6n madre" significa el disolvente restante despues de la eliminaci6n o separaci6n del precipitado.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresi6n "fase organica y/o acuosa resultantes de la disoluci6n selectiva de R-o S-diol" se refiere a la fase en la que R-o S-diol se disuelve en una mezcla no racemica inicial de R-

o S-dioles.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresi6n "fase de la soluci6n final" se refiere a una soluci6n madre o una fase organica y/o acuosa resultante de la disoluci6n selectiva de R-o S-diol tal como se defini6 anteriormente.

Como ya se mencion6, los procedimientos anteriores para la preparaci6n de la base libre y/o sal de adici6n de acido de citalopram y/o de base libre y/o de sal de adici6n de acido de escitalopram pueden producir una mezcla de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-citalopram que no es aceptable para uso farmaceutico. Segun la presente invenci6n, se ha descubierto un procedimiento sorprendentemente eficaz para la preparaci6n de base libre y/o sal de adici6n de acido racemica de diol y R-o S-diol destinados a la preparaci6n de base libre y/o sal de adici6n de acido de citalopram racemico y base libre y/o sal de adici6n de acido de R-o S-citalopram.

Este nuevo procedimiento conlleva la separaci6n de una mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol en una fracci6n de base libre y/o sal de adici6n de acido de diol racemico y una fracci6n de una base libre y/o sal de adici6n de acido de R-o S-diol. La fracci6n de base libre y/o sal de adici6n de acido diol racemico se precipita en forma de aceite, s6lido amorfo o en forma cristalina o mezclas de los mismos en un disolvente y la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-diol se afsla de la fase final en soluci6n. A continuaci6n, la base libre y/o la sal de adici6n de acido de citalopram racemico, y la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R o S-citalopram puede formarse a partir de la correspondiente base libre y/o la sal de adici6n de acido de diol racemico y la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-diol mediante cierre del anillo.

Segun otro aspecto de la invenci6n, la mezcla no racemica inicial de base libre o sal de adici6n de acido de R-y Sdiol se separa en una fracci6n que esta enriquecida con base libre y/o la sal de adici6n de acido S-diol o R-diol y una fracci6n que comprende base libre y/o la sal de adici6n de acido de RS-diol en la que la proporci6n de R-diol:S-diol es igual a 1:1 o mas pr6xima a 1:1 que en la mezcla inicial de R-y S-diol combinando la mezcla no racemica inicial

de base libre o sal de adici6n de acido de R-y S-diol con un disolvente y dejando preferentemente la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-diol disolverse en el disolvente seguido de separaci6n del residuo de la base libre y/o la sal de adici6n de acido de RS-diol sin disolver de la fase organica y/o acuosa resultante de la disoluci6n selectiva de la base libre y/o sal de adici6n de acido de la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-diol de dicho disolvente.

El disolvente utilizado segun esta realizaci6n de la invenci6n es cualquier disolvente que permita disolver preferentemente la base libre y/o la sal de adici6n de o acido de R-o S-diol dejando una mezcla de base libre y/o o una sal de adici6n de acido de RS-diol en la que la proporci6n de R-diol:S-diol es igual a 1:1 o mas pr6xima de 1:1 que en la mezcla inicial de R-y S-diol como residuo. Los disolventes utiles son los disolventes tales como los mencionados para la precipitaci6n de la base libre de RS-diol o y/o la sal de adici6n de acido de RS-diol.

Lamezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol utilizada en el procedimiento de la invenci6n puede ser un aceite, un s6lido amorfo o en forma cristalina; o mezclas de los mismos.

El residuo/precipitado formado en la etapa i) puede estar en forma de aceite, de s6lido amorfo o cristalina; o en una mezcla de las mismas. El residuo/precipitado formado en la etapa i) esta preferentemente en forma cristalina.

Segun un realizaci6n de la invenci6n, la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol utilizada en el procedimiento de la invenci6n contiene mas del 50% de S-diol, o mas preferida mas del 70% de S-diol o aun mas preferida mas del 90% de S-diol.

Segun otra realizaci6n de la invenci6n, la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol utilizada en el procedimiento de la invenci6n contiene menos el 99,9% de S-diol, tal como menos de 99,5 % de S-diol, o menos de 99% de S-diol, o menos del 98% de S-diol.

Por consiguiente, la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol puede contener 50% a 98% de S-diol, o 50% a 99% de S-diol, o 50% a 99,5% de S-diol, o 50% a 99,9% de S-diol o 70 a 98% de S-diol, o 70% a 99% de S-diol, o 70 a 99,5% de S-diol, o 70% a 99,9% de S-diol, o 90% a 98% de S-diol o 90 a 99% de S-diol, o 90% a 99.5% de S-diol, o 90% a 99,9% de S-diol.

Segun otra realizaci6n de la invenci6n, la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol utilizado en el procedimiento de la invenci6n contiene mas del 50% de R-diol o mas preferida mas del 70% de R-diol o aun mas preferida mas del 90% de R-diol.

Segun aun otra realizaci6n de la invenci6n, la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol utilizada en el procedimiento de la invenci6n contiene menos el 99,9% de R-diol, tal como menos de 99,5% de R-diol, o menos de 99% de R-diol, o menos del 98% de R-diol.

Por consiguiente, la mezcla no racemica inicial de base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-y S-diol puede contener 50% a 98% de R-diol, o 50% a 99% de R-diol, o 50% -99.5% de R-diol, o 50% - 99,9% de R-diol o 70-98% de R-diol, o 70% a 99% de R-diol, o 70 a 99,5% de R-diol, o 70% a 99,9% de R-diol, o 90% a 98% de R-diol o 90 a 99% de R-diol, o 90% a 99,5% de R-diol, o 90% a 99,9% de R-diol.

El procedimiento puede repetirse hasta que se obtenga una mezcla racemica de R-y S-dioles y/o hasta que se obtenga el grado deseado de pureza enantiomerica del R-o S-diol.

Segun un realizaci6n de la invenci6n, el RS-diol del residuo/precipitado esta en forma de libre base y/o sal de adici6n de acido; independientemente de esta el R-o S-diol de la fase final en soluci6n esta en forma de base libre y/o una sal de adici6n de acido. Por consiguiente, cuando el RS-diol comprendido en el residuo/precipitado esta en forma de base libre, entonces el R-o S-diol comprendido en la fase final de la soluci6n, puede estar en forma de base libre, de sal de adici6n de acido o de una mezcla de una base libre y una sal de adici6n de acido. Ademas, cuando el RS-diol comprendido en el residuo/precipitado esta en forma de sal de adici6n de acido, entonces el R-o S-diol comprendido en la fase final de la soluci6n, puede estar en forma de base libre, de sal de adici6n de acido o de una mezcla de una sal de adici6n de acido y base libre. Por ultimo, cuando el RS-diol comprendido en el residuo/precipitado es una mezcla de una base libre y una sal de adici6n de acido, entonces el R-o S-diol comprendido en la fase final de la soluci6n, puede estar en forma de base libre, de sal de adici6n de acido o de una mezcla de una base libre y sal de adici6n de acido.

La mezcla no racemica inicial de R-y S-diol utilizada en el procedimiento de la invenci6n puede estar presente como base libre, como sales o como una mezcla de bases libres y sales.

Ademas, las bases libres de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en sus sales de adici6n de acido o las sales de adici6n de acido de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en otras sales de adici6n de acido o las sales de adici6n de acido de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en las correspondientes bases libres por metodos conocidos por los experto en la materia.

La precipitaci6n de la base libre de RS-diol puede llevarse a cabo mediante la obtenci6n o disoluci6n de la mezcla no racemica de la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-y S-diol en un disolvente adecuado, aplicando opcionalmente calor y a continuaci6n dejando enfriar la soluci6n o enfriando por debajo de la temperatura ambiente. El precipitado se separa a continuaci6n de la soluci6n madre, preferentemente por filtraci6n o decantaci6n.

Un residuo de base libre de RS-diol puede formarse por disoluci6n selectiva de base libre o de sal de adici6n de acido de R-o S-diol en un disolvente de la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-dioles en dicho disolvente. Los residuos se separan a continuaci6n de la fase organica y/o acuosa resultante de la disoluci6n selectiva del R-o S-diol.

Si el residuo/precipitado es cristalino, los cristales se recristalizan opcionalmente una o mas veces para formar base libre de diol racemico. A continuaci6n, la base libre de citalopram racemico puede formarse a partir de la base libre de diol racemico por cierre de anillo. La base libre de citalopram racemico puede convertirse opcionalmente en una de sus sales de adici6n de acido, preferentemente en la sal hidrobromuro.

Si el residuo/precipitado formado es un aceite o un s6lido amorfo, las etapas i) y ii) pueden repetirse hasta que se obtenga un producto cristalino. Los cristales obtenidos se recristalizan opcionalmente una o mas veces para formar la base libre de diol racemico. La base libre de citalopram racemico puede formarse a partir de la base libre de diol racemico por cierre de anillo. La base libre de de citalopram racemico se convierte opcionalmente en una de sus sales de adici6n de acido, preferentemente en la sal hidrobromuro.

La base libre de RS-diol preparada segun la invenci6n se convierte opcionalmente en una de sus sales de adici6n de acido.

Una fase oleosa separada de la fase final en soluci6n se somete opcionalmente a procedimientos de purificaci6n convencionales.

La base libre de RS-diol preparada segun la invenci6n puede contener un exceso menor del S-diol (o R-diol). Asf, puede ser necesario repetir las etapas i) y ii) (en particular la cristalizaci6n) de la base libre de RS-diol una o mas veces a fin de obtener diol racemico. Las fases de la soluci6n final pueden agruparse y el enanti6mero diol contenido en la presente memoria puede aislarse como se describe a continuaci6n.

Los disolventes adecuados para obtener el residuo/precipitado que comprende la base libre de RS-diol son disolventes apolares, por ejemplo alcanos, tal como heptano o hexano, hidrocarburos aromaticos tales como tolueno, benceno y xileno, disolventes polares tal como acetonitrilo, alcoholes tales como metanol y alcohol isopropflico o cetonas tal como metil isobutil cetona; o una de sus mezclas.

En una realizaci6n preferida, se obtiene una base libre de RS-diol en la etapa i), preferentemente en forma cristalina.

Si fuera necesario, la cristalizaci6n puede iniciarse por siembra con base libre de diol cristalina racemica.

La precipitaci6n de la sal de adici6n de acido de RS-diol puede llevarse a cabo por obtenci6n o disoluci6n de la mezcla no racemica de base libre o de la sal de adici6n de acido de R-y S-diol en un disolvente adecuado, si es necesario aplicando calor y aradiendo un acido, por ejemplo en forma s6lida, lfquida, en soluci6n o en forma de gas.

El acido utilizado para la precipitaci6n de una sal de adici6n de acido de RS-diol es un acido que precipita una mezcla de enanti6meros R y S y deja la soluci6n madre enriquecida ya sea con el enanti6mero R-o S-diol del diol como base libre o una sal de adici6n de acido.

El acido utilizado para la precipitaci6n de una sal de adici6n de acido RS-diol puede:

•: aradirse una vez que la mezcla no racemica inicial de una base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-y Sdiol se obtiene o se disuelve en un disolvente adecuado; y/o

•: estar presente en el disolvente durante o antes de la disoluci6n de la mezcla no racemica inicial de la base libre y/o de la sal de adici6n de acido de R-y S-diol; y/o

• estar presente en la mezcla no racemica inicial de la base libre y/o de la sal de adici6n de acido de R-y S-diol durante o antes de la disoluci6n en el disolvente.

Un residuo de la sal de adici6n de acido de RS-diol puede formarse por disoluci6n selectiva de la base libre o de la sal de adici6n de acido de R-o S-diol en un disolvente de la mezcla no racemica inicial de la base libre y/o de la sal de adici6n de acido de los R-y S-dioles en dicho disolvente, si es necesario mediante la adici6n de un acido, por ejemplo en forma s6lida, lfquida, en soluci6n o en forma de gas; o una de sus mezclas.

La parte acida de una sal de adici6n de acido de RS-diol del residuo formado en la etapa i) es un acido, que permite la disoluci6n selectiva de la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-diol y deja el material no disuelto enriquecido con la sal de adici6n de acido de RS-diol.

El acido utilizado para formar la sal de adici6n de acido de RS-diol del residuo puede:

•: estar presente en el disolvente antes que la mezcla no racemica inicial de base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-y S-diol se mezcle con el disolvente; y/o

•: mezclarse con el disolvente junto con la mezcla no racemica inicial base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol; y/o

•: mezclarse con el disolvente despues que la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol se mezcla con el disolvente; y/o

•: estar presente en la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol durante

o antes de la mezcla con el disolvente.

Los acidos adecuados para la formaci6n de un residuo/precipitado de una sal de adici6n de acido de RS-diol de una mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol son los acidos inorganicos tales como el acido clorhfdrico, acido bromhfdrico y acido sulfurico y los acidos organicos como el acido oxalico, acido ptoluensulf6nico, acido metansulf6nico y acido acetico. El acido bromhfdrico, el acido clorhfdrico y el acido oxalico son los acidos preferidos. Cuando se utilizan estos acidos, se forma una sal de hidrobromuro, una sal de hidrocloruro o una sal de oxalato del RS-diol, preferentemente en forma cristalina. Convenientemente, se utilizan hasta 10 equivalentes de acido. Por consiguiente:

• pueden utilizarse 0,2 a 10 moles de acido, como por ejemplo 0,2 a 0,4 moles, 0,4 a 0,6 moles, 0,9 a 1,1 moles

o 1,8 a 2,2 moles de acido se utilizan por cada mol de S- y R-diol formado en la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R- y S-diol; y/o

• 0,3 a 4,0 moles, como por ejemplo 0,4 a 0,6 moles, 0,9 a 1,1 moles o 1,8 a 2,2 moles de acido se utilizan por cada mol de RS-diol comprendido en el residuo/precipitado.

A fin de aumentar la fuerza i6nica de la soluci6n, puede aradirse sales como por ejemplo �aCl a la soluci6n antes, durante o despues de obtener la sal de adici6n de acido de RS-diol en la etapa i). Los experto en la materia sabran c6mo ajustar la cantidad de sal aradida para obtener el efecto deseado.

Disolventes adecuados para la formaci6n de un residuo/precipitado de la sal de adici6n de acido de RS-diol de una mezcla no racemica inicial de base libre de y/o de sal de adici6n de acido R-y S-diol son los disolventes polar y apolar tales como tolueno, acetato de etilo, eter dietflico, TH�, alcoholes como alcohol isopropflico, acetonitrilo y cetonas tales como acetona y metil-isobutil cetona y agua.

Si el residuo/precipitado formado en la etapa i) es cristalino, los cristales se separan de la fase final de la soluci6n, preferentemente por filtraci6n o decantaci6n. Los cristales obtenidos se recristalizan opcionalmente disolviendo los cristales en un disolvente, preferentemente por calentamiento y dejando enfriar la soluci6n, o por enfriamiento por debajo de la temperatura ambiente. El citalopram racemico puede formarse en la sal de adici6n de acido cristalino de diol racemico por cierre de anillo. El citalopram racemico puede convertirse en una sal farmaceuticamente aceptable, preferentemente la sal de HBr.

Si el residuo/precipitado formado en la etapa i) no es cristalino, sino amorfo o un aceite o una de sus mezclas, las etapas i) y ii) pueden repetirse hasta que se obtenga un producto cristalino. Los cristales obtenidos se recristalizan opcionalmente una o mas veces, como se describi6 anteriormente. Puede formarse citalopram racemico a partir de la sal de adici6n de acido diol racemico cristalina por cierre del anillo. El citalopram racemico puede convertirse en una de sus sales farmaceuticamente aceptable, preferentemente la sal de HBr.

Una fase oleosa separada de la fase de la soluci6n final esta sometida opcionalmente a procedimientos de purificaci6n convencionales.

Asf, la sal de adici6n de acido de RS-diol preparada segun la invenci6n puede contener un menor exceso de S-diol (o R-diol). De este modo, puede ser necesario repetir una o mas veces la precipitaci6n (en concreto la cristalizaci6n) de la sal de adici6n de acido del RS-diol para obtener una mezcla racemica. La fase de la soluci6n final puede mezclarse y el diol enanti6mero contenido en la misma puede aislarse como se describe a continuaci6n.

Si fuera necesario, la cristalizaci6n de la sal de adici6n de acido del RS-diol puede iniciarse sembrando con la sal de adici6n de acido de diol racemico cristalina.

La sal de adici6n de acido de RS-diol preparada segun la invenci6n se convierte opcionalmente en otras sales de adici6n de acido o en la base libre correspondiente.

Segun una realizaci6n preferida de la invenci6n, se obtiene una base libre de RS-diol o una sal de hidrocloruro, una sal de hidrobromuro o una sal de oxalato del RS-diol, preferentemente en forma cristalina en las etapas i), iia) y iib).

La fase de la soluci6n final, los extractos de la misma, o una fase enriquecida con base libre y/o de sal de adici6n de acido de R-o S-diol puede someterse a procedimientos de purificaci6n convencionales (tal como el tratamiento con carb6n activo, cromatograffa, etc.) antes de la evaporaci6n de disolvente, y/o puede someterse a una o mas precipitaciones de la base libre de RS-diol o la sal de adici6n de acido de RS-diol segun la invenci6n, a fin de mejorar la pureza enantiomerica del producto enanti6mero del diol.

La base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-diol puede aislarse de la fase final en soluci6n utilizando procedimientos convencionales tales como la evaporaci6n del disolvente, o en caso de que la fase final en soluci6n sea acida por basificaci6n seguida de separaci6n de fases o por extracci6n de la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-diol seguida de evaporaci6n del disolvente.

La fase de la soluci6n final, los extractos de la misma o una fase enriquecida con base libre y/o sal adici6n de acido de R- o S-diol puede someterse a procedimientos de purificaci6n convencionales (tal como el tratamiento con carb6n activo, cromatograffa, etc.) antes del aislamiento de la base libre y/o las sales de adici6n de acido de R-o S-diol. Propiamente, R-o S-diol puede precipitar en forma de sal de fosfato o de sal de oxalato por los procedimientos conocidos por los expertos en la materia.

Se ha descubierto que la pureza enantiomerica (la relaci6n entre el is6mero deseado y la suma de ambos is6meros) de la base libre y/o la sal de adici6n de acido de S-o R-diol puede ser hasta de 97-98% o incluso superior (es decir, mejor) dependiendo de las condiciones especfficas utilizadas.

Por consiguiente, la base libre y/o la sal de adici6n de acido de S-diol (o R-diol) preparada segun la invenci6n puede contener una cantidad menor de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-diol (o S-diol). En una realizaci6n esta cantidad menor puede ser inferior al 3%, o mas preferido inferior al 2%, o aun mas preferido inferior al 1% (la relaci6n entre el is6mero contenido en una cantidad menor y la suma de ambos is6meros).

La base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-diol puede purificarse y aislarse de dicho disolvente o de la fase de la soluci6n final como se describi6 anteriormente.

En una realizaci6n, se obtiene base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-diol.

En otra realizaci6n, se obtiene la base libre y/o la sal de adici6n de acido de S-diol.

Cuando se obtiene la base libre de R-o S-diol, opcionalmente se convierte en una de sus sales de adici6n de acido. Cuando se obtiene la sal de adici6n de acido de R-oS-diol, se convierte opcionalmente en otras sales de adici6n de acido o en la base libre correspondiente.

La base libre o la sal de adici6n de acido de R-o S-diol de pureza enantiomerica pueden mezclarse con una mezcla no racemica de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol para obtener base libre y/o la sal de adici6n de acido del diol racemico. La base libre y/o la sal de adici6n de acido del diol racemico, puede obtenerse a continuaci6n mediante una o mas precipitaciones de una base libre o una sal de adici6n de acido del diol racemico, seguido de recristalizaci6n como se describi6 anteriormente.

La base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-citalopram puede formarse a partir de la correspondiente base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-diol por cierre de anillo conservando la configuraci6n. La base libre de y/o la sal de adici6n de acido S-citalopram (o R-citalopram) puede convertirse opcionalmente en una sal de adici6n de acido, preferentemente la sal oxalato y opcionalmente recristalizarse.

El cierre del anillo de la base libre de y/o la sal de adici6n de acido R-o S-diol puede realizarse mediante un ester labil intermedio, por ejemplo, en presencia de cloruro de tosilo, en medio basico, como se describe en la patente EPB1-347 066. A continuaci6n, la reacci6n de cierre del anillo procede conservando la estereoqufmica. Se obtiene a continuaci6n la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-citalopram con una pureza enantiomerica sustancialmente igual a la del diol de partida.

El cierre del anillo de la base libre de diol racemico y/o de la sal de adici6n de acido obtenidos puede realizarse en medio acido, como se describe en el documento US nO 4.650.884, o mediante un ester labil como se describi6 anteriormente. Con lo que se obtiene el citalopram racemico.

La base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-citalopram de pureza enantiomerica obtenida de este modo puede mezclarse con una mezcla no racemica de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-o S-citalopram para obtener la base libre y/o la sal de adici6n de acido de citalopram racemico. La base libre y/o la sal de adici6n de acido de citalopram racemico, puede obtenerse a continuaci6n por una o mas precipitaciones de base libre o una sal de adici6n de acido de citalopram, seguido de recristalizaci6n como se describi6 anteriormente.

Una realizaci6n especffica de la invenci6n se refiere a un procedimiento para lapreparaci6n de una base libre o una de sus sales de adici6n de acido de diol racemico y/o como base libre o una de sus sales de adici6n de acido de R-

o S-diol, mediante la separaci6n de una mezcla no racemica inicial de R-y S-diol con mas del 50% de uno de los

enanti6meros en una fracci6n que se enriquece con S-diol o R-diol y una fracci6n consistente en RS-diol en la que la proporci6n de R-diol:S-diol es igual a 1:1 o mas pr6xima de 1:1 que en la mezcla inicial de R-y S-diol en la que

i) RS-diol se precipita en un disolvente como base libre o una de sus sales de adici6n de acido;

ii) el precipitado formado se separa el soluci6n madre;

iia) si el precipitado es cristalino se recristaliza opcionalmente una o mas veces en la forma diol racemica;

iib) si el precipitado no es cristalino, las etapas i) y ii) se repiten opcionalmente hasta que se obtiene un precipitado cristalino y el precipitado cristalino se recristaliza opcionalmente una o mas veces en la forma diol racemica;

iii) la soluci6n madre se somete opcionalmente a una otra purificaci6n y S-diol o R-diol se afsla de la soluci6n madre;

iv) las bases libres de los dioles obtenidos opcionalmente se convierten en una de sus sales de adici6n de acido o las sales de acido de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en otras sales de adici6n de acido o las sales de adici6n de acido de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en las bases libres correspondientes.

Otra realizaci6n especffica de la invenci6n se refiere a un procedimiento para la preparaci6n de una base libre o una de sus sales de adici6n de acido de diol racemica, y/o como base libre o una sal de adici6n de acido de R-o S-diol, mediante la separaci6n de una mezcla no racemica inicial de R-y S-diol con mas del 50% de uno de los enanti6meros en una fracci6n que esta enriquecida con S-diol o R-diol y una fracci6n consistente en RS-diol en la que la proporci6n de R-diol:S-diol es igual a 1:1 o mas pr6xima de 1:1 que en la mezcla inicial de R-y S-diol en la que:

i) RS-diol precipita en un disolvente como base libre o como una de sus sales de adici6n de acido; o

R-o S-diol se disuelve en un disolvente de la mezcla no racemica inicial de R-o S-dioles en forma de base libre o en forma de una de sus sales de adici6n de acido en dicho disolvente, dejando un residuo;

ii) el precipitado formado se separa el soluci6n madre;

iia) si el precipitado es cristalino se recristaliza opcionalmente una o mas veces en forma diol racemico;

iib) si el precipitado no es cristalino, se repiten opcionalmente las etapas i) y ii) hasta que se obtiene un precipitado cristalino y el precipitado cristalino se recristaliza opcionalmente una o mas veces a la forma de diol racemico;

iii) la soluci6n madre se somete opcionalmente a otra purificaci6n y se afslan S-diol o R-diol de las soluciones madre;

iv) las bases libres de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en sus sales de adici6n de acido o las sales de adici6n de acido de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en otras sales de adici6n de acido o en las sales de adici6n de acido de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en las correspondientes bases libres.

La invenci6n se ilustra mediante los ejemplos siguientes, que no pueden considerarse como restrictivos.

Ejemplos

En los siguientes ejemplos las purezas 6pticas se midieron por HPLC SC�C quiral (cromatograffa de lfquidos supercrfticos)

Ejemplo 1

Purificaci6n de S-diol por precipitaci6n de diol racemico como sal de hidrocloruro

Metodo general:

Una mezcla de R-y S-dioles (como se define en la tabla siguiente) (10 g) se disolvi6 en tolueno (60 ml). Se aradi6 soluci6n acuosa de acido clorhfdrico (32 ml, 1 M) y en algunos casos se aradi6 cloruro de sodio s6lido (suficiente para que la concentraci6n de �aCl en el agua sea aproximadamente 1 M). La mezcla se agit6 durante la noche y se filtr6. El residuo se sec6 para dar cristales de hidrocloruro diol racemico, contaminados con algo de hidrocloruro de S-diol. La soluci6n madre se basific6 con una soluci6n acuosa de amoniaco a pH > 9, y se separ6 la capa de tolueno. La capa acuosa se lav6 una vez mas con tolueno y los extractos combinados en tolueno se secaron sobre

sulfato de magnesio y se evaporaron a presi6n reducida para dar principalmente S-diol, contaminado con una pequera cantidad de R-diol. Vease la tabla para obtener mas detalles.

La recuperaci6n de material fue practicamente cuantitativa, con el esperado reparto de peso entre las muestras respectivas.

Antes de la precipitaci6n: Despues de la precipitaci6n

Mezclas de is6meros: Precipitado (mezclas de Ry S-dioles) Aceite tras la basificaci6n, separaci6n y evaporaci6n (enanti6mero S enriquecido)

S%: R % S % R % S % R %

98,4: 1,6 54 46 97,9 2,1*

95,4: 4,6 55 45 98,7 1,3*

90,3: 9,7 51 49 96,7 3,3

80: 20 51 49 96,7 3,3

69: 31 50 50 94,8 5,2

59: 41 54 46 92 8,0

* Indica que se aradi6 �aCl s6lido a la mezcla, suficiente para que la fase acuosa resultante fuese de aproximadamente 1 M en �aCl

En los siguientes ejemplos la pureza 6ptica se mide por HPLC quiral.

Ejemplo 2

Purificaci6n de S-diol por precipitaci6n de base libre de diol racemico

Una soluci6n de S-diol en acetonitrilo (500 ml, aprox. 50-55% p/p, relaci6n S:R 95,72:4,28) a temperatura ambiente se enfri6 con agitaci6n a -14°C. La mezcla se sembr6 con diol casi racemico (relaci6n S:R aprox. 60:40) despues de cada gota a temperatura de 2°C. Despues de 16 horas se filtr6 la mezcla, y se sec6 la torta de filtraci6n. El analisis de la torta de filtraci6n indic6 que la proporci6n S:R era de 57,97:42,03. El analisis del soluci6n madre indicaba que la proporci6n de S:R era de 98,065:1,935.

Ejemplo 3

Purificaci6n de S-diol por precipitaci6n de base libre de diol racemico

Una soluci6n de S-diol en acetonitrilo (500 ml, aprox. 50-55% p/p, relaci6n S:R 95,72:4,28) a temperatura ambiente se enfri6 con agitaci6n a -10°C con enfriamiento a un ritmo de 1°C/h. La mezcla se sembr6 con diol casi racemico (relaci6n S:R aprox. 60:40) despues de cada cafda de temperatura de 5°C. Despues de 40 horas a -10°C se filtr6 la mezcla y se sec6 la torta de filtraci6n. El analisis de la torta del filtro indic6 que la proporci6n de S:R era de 59,19:40,81. El analisis de la soluci6n madre indicaba que la relaci6n S:R era de 98,52:1,48.

Ejemplo 4

Purificaci6n de S-diol por precipitaci6n del diol racemico como sal de hidrocloruro

Metodo general:

Una mezcla de R-y S-dioles (tal como se define en la tabla a continuaci6n) (1 g) se disolvi6 en tolueno (10 ml). Se aradi6 soluci6n acuosa de acido clorhfdrico (1,0 equivalente; concentraci6n tal como se define en la tabla a continuaci6n) y se aradi6 cloruro de sodio s6lido (suficiente para que la concentraci6n de �aCl en el agua sea aproximadamente de 1 o 2 M; vease la tabla a continuaci6n). La mezcla se agit6 durante la noche y se filtr6. El residuo se sec6 para dar cristales de hidrocloruro de diol racemico, contaminados con algo de hidrocloruro de S-diol. La soluci6n madre se basific6 con soluci6n acuosa de amoniaco a pH > 9, y se separ6 la capa de tolueno. La capa acuosa se lav6 una vez mas con el tolueno y los extractos combinados en tolueno se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presi6n reducida para dar principalmente S-diol, contaminado con una pequera cantidad de R-diol. Vease la tabla para obtener mas detalles. La recuperaci6n de material fue practicamente cuantitativa, con el reparto esperado de peso entre las muestras respectivas.

Antes de la precipitaci6n: Despues de la precipitaci6n

Mezcla de is6meros: HCl acuoso conc.(M) HCl acuoso conc.(M) Precipitado (mezclas de R-y S-dioles) Aceite tras la basificaci6n, separaci6n y evaporaci6n (enanti6mero S enriquecido)

S%: R % S % R % S % R %

82,3: 17,7 1,0 1,0 58,4 41,6 99,4 0,6

82,3: 17,7 2,0 1,0 49,7 50,3 97,7 2,3

82,3: 17,7 1,0 2,0 81,3 18,7 86,2 13,8

82,3: 17,7 2,0 2,0 60,1 39,9 99,7 0,3

5 Ejemplo 5

Purificaci6n de S-diol por precipitaci6n de diol racemico como sales de p-toluenesulfonilo, metansulfonilo o acetato

Metodo general:

Una mezcla de R-y S-dioles (como se define en la tabla a continuaci6n) (1 g) se disolvi6 en tolueno o eter (10 ml; como se describe en la tabla a continuaci6n). Se aradi6 soluci6n acuosa de �aCl (1 M, 3 ml). Se aradi6 el acido

10 puro (como se define en la tabla a continuaci6n) en forma lfquida. La mezcla se agit6 durante la noche y se filtr6 o decant6. El residuo se sec6 para dar un aceite o un s6lido. La soluci6n madre se basific6 con soluci6n acuosa de amoniaco de pH > 9 y se separ6 la capa de tolueno o eter. La capa acuosa se lav6 una vez mas con tolueno o eter y los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y evaporaron a presi6n reducida para dar principalmente un s6lido o un aceite. Vease la tabla para mas detalles. La recuperaci6n de material fue

15 practicamente cuantitativa, con el reparto esperado de peso entre las respectivas muestras.

Antes de la precipitaci6n: Despues de la precipitaci6n

Mezcla de is6meros: Disolvente Acido Precipitado (mezclas de R- Aceite tras la basificaci6n,

S%: R % S % R % S % R %

82,3: 17,7 Tolueno MsOH (1) 64,4 35,6 94,3 5,7

82,3: 17,7 Tolueno MsOH (2) 48,2 51,8 90,0 10,0

82,3: 17,7 Eter MsOH (1) 62,9 37,1 91,0 9,0

82,3: 17,7 Eter MsOH (2) 55,1 44,9 89,3 10,7

82,3: 17,7 Tolueno AcOH (1) 71,3 28,7 96,2 3,8

82,3: 17,7 Tolueno AcOH (2) 65,9 34,1 94,8 5,2

82,3: 17,7 Eter AcOH (1) 65,0 35,0 91,6 8,4

82,3: 17,7 Eter AcOH (2) 65,7 34,3 87,2 12,8

Ejemplo 6

Purificaci6n de S-diol por precipitaci6n de una sal de diol racemico en ausencia de agua 11

Metodo general:

Una mezcla de R-y S-dioles (como se define en la tabla a continuaci6n) (1 g) se disolvi6 en tolueno o eter (10 ml; como se describe en la tabla a continuaci6n). El acido (como se define en la tabla a continuaci6n) se agreg6 puro en forma s6lida. La mezcla se agit6 durante la noche y se filtr6. El residuo se sec6 para dar un aceite o un s6lido. Se

5 aradi6 agua a la soluci6n madre y la soluci6n madre se basific6 con una soluci6n acuosa de amoniaco hasta pH > 9, y se separ6 la capa de tolueno o eter. La capa acuosa se lav6 una vez mas con tolueno o eter, y los extractos organicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y evaporaron a presi6n reducida para dar principalmente un s6lido o un aceite. Vease la tabla para obtener mas detalles. La recuperaci6n de material fue practicamente cuantitativa, con el reparto esperado de peso entre las muestras respectivas.

Antes de la precipitaci6n: Despues de la precipitaci6n

Mezcla de is6meros: Disolvente Acido (equiv.) Precipitado (mezclas de Ry S-dioles) Aceite tras la basificaci6n, separaci6n y evaporaci6n (enanti6mero S enriquecido)

S%: R % S % R % S % R %

82,3: 17,7 Tolueno TsOH (0,4) 54,9 45,1 90,9 8,1

82,3: 17,7 Eter TsOH (0,4) 57,4 42,6 98,1 7,9

82,3: 17,7 Tolueno (CO2H)2 (0,2) 78,4 21,6 93 7

82,3: 17,7 Tolueno (CO2H)2 (0,4) 72,1 27,8 99,97 0,03

82,3: 17,7 Tolueno (CO2H)2 (1) 82,2 17,8 99,6 0,4

82,3: 17,7 Eter (CO2H)2 (0,2) 58,0 42,0 97,7 2,3

82,3: 17,7 Eter (CO2H)2 (0,4) 55,4 44,6 98,4 1,6

82,3: 17,7 Eter (CO2H)2 (1) 72,0 28,0 99,5 0,5

Ejemplo 7

Purificaci6n de la S-diol por precipitaci6n de una sal de diol racemico en la ausencia de agua utilizando varios disolventes

15 Metodo �eneral:

Una mezcla de R-y S-dioles (como se define en la tabla siguiente) (1 g) se disolvi6 en un disolvente (10 ml; como se describe en la tabla siguiente). El acido (como se define en la tabla a continuaci6n) se aradi6 puro como un s6lido. La mezcla se agit6 durante la noche, y se filtr6 o decant6 si se habfa formado un precipitado. Cuando se habfa formado un precipitado, el residuo se sec6 para dar un aceite o un s6lido. La soluci6n madre se evapor6 y el

20 residuo se recogi6 en una mezcla de eter y agua. Esta mezcla se basific6 con soluci6n acuosa de amoniaco a pH> 9, y se separ6 la capa de eter. La capa acuosa se lav6 una vez mas con eter, y los extractos etereos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evapor6 a presi6n reducida para dar principalmente un s6lido o un aceite. Vease la tabla para mas detalles. La recuperaci6n del material fue practicamente cuantitativa, con el reparto de peso esperado entre las respectivas muestras.

25 Ejemplo 8

Antes de la precipitaci6n: Despues de la precipitaci6n

Mezcla de is6meros: Disolvente Acido (equiv.) Precipitado (mezclas de R-y S-dioles) Aceite tras la basificaci6n, separaci6n y evaporaci6n (enanti6mero S enriquecido)

S%: R % S % R % S % R %

82,3: 17,7 MeOH TsOH (0,4) Sin precipitaci6n

82,3: 17,7 MeOH (CO2H)2 (0,2) Sin precipitaci6n

82,3: 17,7 IPA TsOH (0,4) 51,5 48,5 91,6 8,4

82,3: 17,7 IPA (CO2H)2 (0,2) 54,9 45,1 98,3 1,7

82,3: 17,7 Acetonitrilo TsOH (0,4) Sin precipitaci6n

82,3: 17,7 Acetonitrilo (CO2H)2 (0,2) 57,2 42,8 97,2 2,8

82,3: 17,7 TH� TsOH (0,4) Sin precipitaci6n

82,3: 17,7 TH� (CO2H)2 (0,2) 53,2 46,8 98,9 1,1

82,3: 17,7 Acetona TsOH (0,4) Sin precipitaci6n

82,3: 17,7 Acetona (CO2H)2 (0,2) 56,7 43,3 98,2 1,8

82,3: 17,7 MI�� TsOH (0,4) 56,8 43,2 98,5 1,5

82,3: 17,7 MI�� (CO2H)2 (0,2) 58,7 41,3 99,6 0,4

Purificaci6n de S-diol por precipitaci6n de oxalato de diol racemico

Metodo �eneral:

5 Una mezcla de R-y S-dioles (como se define en la tabla siguiente) (1 g) se disolvi6 en tolueno (10 ml). Se aradi6 una soluci6n acuosa de �aCl (1 M, 3 ml) y acido oxalico (como se define en la tabla a continuaci6n) se aradi6 puro en forma s6lida. La mezcla se agit6 durante la noche, y se filtra o decant6 si se habfa formado un precipitado. Cuando se habfa formado un precipitado, se sec6 el residuo para dar un aceite o un s6lido. La soluci6n madre se basific6 con soluci6n acuosa de amoniaco a pH> 9, y se separ6 la capa de tolueno. La capa acuosa se

10 lav6 una vez mas con tolueno, y los extractos de tolueno combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presi6n reducida para dar principalmente un s6lido o un aceite. Vease la tabla para mas detalles. La recuperaci6n de material fue practicamente cuantitativo, con el reparto esperado de peso entre las respectivas muestras.

Antes de la precipitaci6n: Despues de la precipitaci6n

Mezcla de is6meros: Acido oxalico (equiv.) Precipitado (mezcla de Ry Sdioles) Aceite tras la basificaci6n, separaci6n y evaporaci6n (enanti6mero S enriquecido)

Antes de la precipitaci6n: Despues de la precipitaci6n

S%: R % S% R % S% R %

82,3: 17,7 0,2 51,8 48,2 98,5 1,5

82,3: 17,7 0,4 62,6 37,4 99,8 0,2

82,3: 17,7 1,0 58,6 41,4 97,0 3,0

82,3: 17,7 2,0 56,7 43,3 92,7 7,3

Ejemplo 9

Purificaci6n de la S-diol por precipitaci6n de hidrocloruro de diol racemico en agua

Metodo �eneral:

5 Una mezcla de R-y S-dioles (como se define en la tabla siguiente) (1 g) se agit6 con una soluci6n acuosa de HCl (1 equivalente; vease la tabla de concentraci6n). La mezcla se agit6 durante la noche, y se aradi6 �aCl suficiente (en forma s6lida) de modo que la concentraci6n de �aCl fue 1 M. La mezcla se filtr6 para dar un s6lido. A la soluci6n madre se aradi6 agua y eter, se basific6 con soluci6n acuosa de amoniaco a pH> 9, y se separ6 la capa de eter. La capa acuosa se lav6 una vez mas con eter, y los extractos etereos combinados se secaron sobre sulfato de

10 magnesio y se evaporaron a presi6n reducida para dar principalmente un s6lido o un aceite. Vease la tabla para mas detalles. La recuperaci6n de material fue practicamente cuantitativa, con el reparto esperado de peso entre las respectivas muestras.

Antes de la precipitaci6n: Despues de la precipitaci6n

Mezcla de is6meros: HCl conc. (equiv.) Precipitado (mezcla de Ry Sdioles) Aceite tras la basificaci6n, separaci6n y evaporaci6n (enanti6mero S enriquecido)

S%: R % S% R % S% R %

82,3: 17,7 1 59,4 40,6 99,2 0,8

82,3: 17,7 2 63,7 36,3 99,3 0,7

Ejemplo 10

15 Purificaci6n de la S-diol por disoluci6n preferente de hidrocloruro de S-diol en agua

Metodo �eneral:

Una mezcla de sales hidrocloruro de R-y S-diol (17,7: 82,3; 5,5 g) se agit6 con una soluci6n acuosa de �aCl (1 M, 12 ml). Se agit6 la mezcla durante la noche, y se filtr6 para dar un s6lido.A la soluci6n madre se aradi6 agua y eter, se basific6 con soluci6n acuosa de amoniaco a pH> 9, y se separ6 la capa de eter. La capa acuosa se lav6 una vez

20 mas con eter, y los extractos etereos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presi6n reducida para dar principalmente un s6lido o un aceite. El residuo de la filtraci6n contenfa R-diol y S-diol en una proporci6n de 1,0:99,0. El producto de preparaci6n del filtrado contenfa R-diol y S-diol en una proporci6n de 38,8:61,2. La recuperaci6n de material fue practicamente cuantitativa, con el reparto esperado de peso entre las respectivas muestras.

Claims

REIvINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparaci6n de la base libre y/o la sal de adici6n de acido de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil) benzonitrilo (diol) racemico y/o la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-diol que comprende una separaci6n de una mezcla no racemica inicial de la base libre y/o la sal de adici6n de

5 acido de R-y S-diol con mas del 50% de uno de los enanti6meros en una fracci6n que esta enriquecida con la base libre y/o la sal de adici6n de acido de S-diol o R-diol y una fracci6n que comprende la base libre y/o la sal de adici6n de acido de RS-diol en la que la proporci6n de R-diol:S-diol es igual a 1:1 o mas pr6xima de 1:1 que en la mezcla inicial de R-y S-diol caracterizado porque

i) la base libre y/o la sal de adici6n de acido de RS-diol se precipita en una soluci6n de la mezcla no racemica 10 inicial de la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-y S-diol; o

la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-diol se disuelve en un disolvente de la mezcla no racemica inicial de la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-y S-diol en dicho disolvente, dejando un residuo que comprende la base libre y/o la sal de adici6n de acido de RS-diol;

ii) el residuo/precipitado formado se separa de la fase final en soluci6n;

15 iia) si el residuo/precipitado es cristalino se recristaliza opcionalmente una o mas veces para formar diol racemico;

iib) si el residuo/precipitado no es cristalino, se repiten opcionalmente las etapas i) y ii) hasta que se obtiene un residuo/precipitado cristalino y el residuo/precipitado cristalino se recristaliza opcionalmente una o mas veces para formar diol racemico;

20 iii) la fase final en soluci6n se somete opcionalmente a otra purificaci6n y la base libre y/o la sal de adici6n de acido de S-diol o R-diol se afsla de la fase final en soluci6n;

iv) las bases libres de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en sus sales de adici6n de acido o las sales de adici6n de acido de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en otras sales de adici6n de acido o las sales de adici6n de acido de los dioles obtenidos se convierten opcionalmente en las

25 correspondientes bases libres.
2. Un procedimiento segun la reivindicaci6n 1, para la preparaci6n de la base libre y/o la sal de adici6n de acido de S-diol o R-diol caracterizado porque

i) la base libre y/o la sal de adici6n de acido de RS-diol precipita en una soluci6n de la mezcla no racemica inicial 30 de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol; o

la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-diol se disuelve en un disolvente de la mezcla no racemica inicial de la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-y S-diol en dicho disolvente, dejando un residuo que comprende base libre y/o sal de adici6n de acido de RS-diol;

ii) el residuo/precipitado formado se separa de la fase final en soluci6n, y

35 iii) la fase final en soluci6n se somete opcionalmente a otra purificaci6n y la base libre y/o la sal de adici6n de acido de S-diol o R-diol se afsla de la fase final en soluci6n.
3. Un procedimiento segun la reivindicaci6n 2, en el que el diol preparado es la base libre y/o la sal de adici6n de acido del S-diol.
4. Un procedimiento segun la reivindicaci6n 2, en el que el diol preparado es la base libre y/o la sal de adici6n de 40 acido del R-diol.
5. Un procedimiento segun la reivindicaci6n 1, para la preparaci6n de la base libre y/o la sal de adici6n de acido del diol racemico caracterizado porque

i) la base libre y/o la sal de adici6n de acido del RS-diol se precipita en una soluci6n de la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol; o

45 R-o S-diol se disuelve en un disolvente de la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol en dicho disolvente, dejando un residuo compuesto por base libre y/o la sal de adici6n de acido de RS-diol;

II) el residuo/precipitado formado se separa de la fase final en soluci6n,

iia) si el residuo/precipitado es cristalino se recristaliza opcionalmente una o mas veces para formar diol racemico;

iib) si el residuo/precipitado no es cristalino, se repiten las etapas i) y ii) hasta que se obtiene un residuo/precipitado cristalino y el residuo/precipitado cristalino se recristaliza opcionalmente una o mas veces para formar el diol racemico.
6.

El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol con mas del 50% de uno de los enanti6meros contiene mas del 50% de S-diol, mas preferida mas del 70% de S-diol o aun mas preferida mas del 90% de S-diol.
7.

El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol con mas del 50% de uno de los enanti6meros contiene mas del 50% de R-diol, mas preferido mas del 70% de R-diol o aun mas preferido mas del 90% de R-diol.
8.

El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el RS-diol comprendido en el residuo/precipitado esta en forma de una base libre y/o una sal de adici6n de acido del mismo; e independientemente del mismo, el R-o S-diol comprendido en la fase final en soluci6n esta en forma de base libre y/o como sal de adici6n de acido del mismo.
9.

El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la base libre y/o la sal de adici6n de acido de RS-diol precipita en una soluci6n de la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol.
10.

El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el acido utilizado para precipitar el RS-diol en forma de sal en la etapa i) es un acido que precipita una mezcla de los enanti6meros R-y S-y deja la soluci6n madre enriquecida con enanti6mero S -o R-de la base libre y/o la sal de adici6n de acido del diol.
11.

El procedimiento segun la reivindicaci6n 10, en el que el acido puede:

•

aradirse una vez se obtiene la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol o disolverse en un disolvente adecuado; y/o

•

estar presente en el disolvente durante y/o antes de la disoluci6n de la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol; y/o

•

estar presente en la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol durante y/o antes de la disoluci6n en el disolvente.
12.

El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la libre base y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-diol se disuelve en un disolvente de la mezcla no racemica inicial de la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-diol en dicho solvente, dejando un residuo que comprende base libre y/o sal de adici6n de acido de RS-diol.
13.

El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 12, en el que la parte acida de la sal de adici6n de acido de RS-diol comprendida en el residuo formado en la etapa i) es un acido que permite la disoluci6n selectiva de la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-o S-diol y deja el material no disuelto enriquecido con la sal de adici6n de acido de RS-diol.
14.

El procedimiento segun la reivindicaci6n 12, en el que el acido puede:

•

estar presente en el disolvente antes que la mezcla no racemica inicial de la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-y S-diol se mezcle con el disolvente; y/o

•

mezclarse con el disolvente junto con la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol; y/o

•

mezclarse con el disolvente despues que la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol se mezcla con el disolvente; y/o

•

estar presente en la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R -y S-diol durante y/o antes de la mezcla con el disolvente.
15.

Un metodo segun las reivindicaciones 1 a 14, en el que la sal de adici6n de acido de RS-diol se obtiene a partir de la mezcla no racemica inicial de la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-y S-diol en un disolvente seleccionado del grupo que consiste de tolueno, acetato de etilo, eter dietflico, TH�, agua, alcoholes tal como alcohol isopropflico, acetonitrilo y cetonas tales como acetona y metilisobutil-cetona; o sus mezclas.
16.

El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el acido utilizado en la etapa i) es HCl, HBr, H2SO4, acido p-toluensulf6nico, acido metansulf6nico, acido acetico o acido oxalico.
17.

El procedimiento segun la reivindicaci6n 16, en el que el acido utilizado en la etapa i) es HCl, HBr o acido oxalico; con lo que se forma una sal de hidrobromuro, una sal de hidrocloruro o una sal de oxalato del RS-diol, preferentemente en forma cristalina.
18.

El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que puede utilizarse 0,2-10 moles de acido, como por ejemplo 0,2 a 0,4 moles, 0,4 a 0,6 moles, 0,9 a 1,1 moles o 1,8 a 2,2 moles de acido se utilizan por cada mol de S- y R-diol comprendido en la mezcla no racemica inicial de base libre y/o sal de adici6n de acido de R-y S-diol.
19.

El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que se utilizan 0,3 a 4,0 moles, como por ejemplo 0,4 a 0,6 moles, o 0,9 a 1,1 moles o 1,8 a 2,2 moles de acido por cada mol de RS-diol comprendido en el residuo/precipitado.
20.

El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y 12, en el que se obtiene una base libre de RS-diol en la etapa i), preferentemente en forma cristalina.
21.

Un metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, 12 y 20, en el que la base libre de RS-diol se obtiene de la mezcla no racemica inicial de R-y S-dioles en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcanos tal como heptano o hexano, hidrocarburos aromaticos tales como tolueno, benceno y xileno, disolventes polares tal como acetonitrilo, alcoholes tales como metanol y alcohol isopropflico y cetonas tal como metilisobutilcetona; o sus mezclas.
22.

El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que la fase final en soluci6n se somete a una o mas separaciones adicionales de RS-diol como se describe en las etapas i) y ii) antes del aislamiento del S-diol o (R-diol) de la fase final en soluci6n.
23.

El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6 a 22, en el que el S-diol (o R-diol) se afsla de la fase final en soluci6n por evaporaci6n del disolvente.
24.

El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6 a 23, en el que la fase final en soluci6n es acida y el S-diol (o el R-diol) se afsla de la fase final en soluci6n basificando la fase final en soluci6n, seguida de separaci6n de fases o extracci6n con un disolvente seguido de la evaporaci6n del disolvente.
25.

El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6 a 23, en en el que la base libre y/o la sal de adici6n de acido de S-diol (o de R-diol) se afsla de la fase final en soluci6n por precipitaci6n de la base libre y/o la sal de adici6n de acido de R-diol o S-diol; propiamente se precipita una sal de fosfato o una sal de oxalato de R-o Sdiol.
26.

Un metodo para la preparaci6n de la base libre y/o como sal de adici6n de acido de citalopram y/o base libre y/o como sal de adici6n de acido de S-citalopram y/o base libre y/o como sal de adici6n de acido de R-citalopram que comprende la preparaci6n de la base libre y/o como sal de adici6n de acido de RS-diol y/o la base libre y/o como sal de adici6n de acido de S-diol y/o la base libre y/o como sal de adici6n de acido de R-diol segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 25 seguido del cierre del anillo.