ES2364649T3 - Derivados de pirrolopirimidina. - Google Patents

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ES2364649T3 ES03777060T ES03777060T ES2364649T3 ES 2364649 T3 ES2364649 T3 ES 2364649T3 ES 03777060 T ES03777060 T ES 03777060T ES 03777060 T ES03777060 T ES 03777060T ES 2364649 T3 ES2364649 T3 ES 2364649T3
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carbonyl
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Joel Thomas Arcari
Jinshan Chen
Susan Lagreca
Matthew Arnold Marx
Matthew David Wessel
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Abstract

Un compuesto de fórmula 1 o a una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Q es CO; A es arilo C6-C10, anillo heteroaromático de 5 a 13 miembros, alquilo C3-C8 y anillo heteroalquilo de 3 a 8 miembros y cada uno de los anteriores grupos A está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5; L es -(CH2)p- en el que p es un número entero de 0 a 5; -O-; -S-; -S(O)-; -S(O)2; -N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; N( SO2R); -CH2O-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -C(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; 10 CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R)-; -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)-; -N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; -N(R)S(O)2C(O)-; SON( C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(ORX)O-; -N(R)P(ORx)-; N(R)P(O)(ORx)O-; -N(R)P(O)(ORx)-; -N(C(O)R)P(ORx)O-; -N(C(O)R)P(ORX)-; -N(C(O)R)P(O)(ORX)O-; N( C(O)R)P(ORX)-, -CH(R)S(O)-; -CH(R)S(O)2; -CH(R)N(C(O)OR)-; -CH(R)N(C(O)R)-; -CH(R)N(SO2R); -CH(R)O-; CH( R)S-; -CH(R)N(R)-; -CH(R)N(C(O)R))-; -CH(R)N(C(O)OR)-; -CH(R)N(SO2R)-; -CH(R)C(=NOR)-; -CH(R)C(O)-; CH( R)CH(OR)-; -CH(R)C(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)-; -CH(R)N(R)S(O)-; CH(R)N(R)S(O)2; -CH(R)OC(O)N(R)-; CH( R)N(R)C(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)O-; -CH(R)S(O)N(R)-; -CH(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)N(C(O)R)S(O)-; CH(R)N(C(O)R)S(O)2-; -CH(R)N(R)S(O)N(R)-; -CH(R)N(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)C(O)N(R)C(O)-; CH( R)S(O)N(R)C(O)-; CH(R)S(O)2N(R)C(O)-; -CH(R)OS(O)N(R)-; -CH(R)OS(O)2N(R)-; CH(R)N(R)S(O)O-; CH( R)N(R)S(O)2O-; -CH(R)N(R)S(O)C(O)-; -CH(R)N(R)S(O)2C(O)-; -CH(R)SON(C(O)R)-; -CH(R)S(O)2N(C(O)R)-; CH( R)N(R)SON(R)-; -CH(R)N(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)C(O)O-; -CH(R)N(R)P(OR')O-; -CH(R)N(R)P(ORX)-; CH( R)N(R)P(O)(ORX)O-; -CH(R)N(R)P(O)(ORX)-; -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)O-; -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-; CH(R)N(C(O)R)P(O)(ORX)O- o -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-, en los que cada uno de R y RX está seleccionado independientemente entre H, acilo C1-C8, alquilo C1-C6, grupo C6-aromático y grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, en los que cada uno de los grupos R y RX anteriores está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 átomos halo, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; R1 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo sustituido, cicloalquenilo de 5 a 8 miembros, grupo aromático de 6 a 10 miembros, grupo aromático de 5 a 13 miembros, grupo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, y grupo heterobicicloalquilo, y cada uno de los grupos R1 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R10; R2 es H, halo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, grupo aromático de 6 a 10 miembros, grupo heteroaromático de 5 a 13 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, -(CH2)0-3NR6R7 y -(CH2)0-3C(O)NR6R7, y cada uno de los grupos R2 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5; R3 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, grupo aromático -(CH2)tC6-C10, -(CH2)t(grupo heteroaromático de 5 a 13 miembros) y heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, y cada uno de los grupos R3 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5; cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C8, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(alquilo C1-C8), -(CH2)t(arilo C6-C10), ( CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)q(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, ( CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(alquilo C1-C6), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(arilo C8-C10) y SO2( CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), en el que j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de 2 a 6, los restos -(CH2)q- y -(CH2)t- de los grupos R5 anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono en el que t es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R5 anteriores están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, SO2NR6R7, alquilo C1-C6, -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, en el que t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6; cada uno de R6 y R7 está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-C6, -(CH2)t(arilo C6-C10), ( CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, en el que t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R6 y R7 anteriores están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, alquilo C1-C6, -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, en el que t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, con la condición de que donde R6 y R7 están ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R6 y R7 no están ambos unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; cada R8 está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-C10, -(CH2)t(arilo C8-C10) y -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 6; cada uno de R9 y R10 está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-C6; y R1f y R12 están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3C6, alcoxi C1-C6 o R11 y Rf2 tomados juntos forman un anillo alquilo o heteroalquilo de 3 a 7 miembros.

Description

Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirrolopirimidina que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cánceres, en mamíferos. Esta invención también se refiere a un procedimiento para usar tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente en seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
Los compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas se refieren a las siguientessolicitudes de patente: solicitud de patente internacional PCT número PCT/IB97/00675 (presentada el 11 de junio de1997), solicitud de patente provisional de Estados Unidos número 60/041846 (presentada el 9 de abril de 1997),solicitud de patente provisional de Estados Unidos número 60/031862 (presentada el 27 de noviembre de 1996), solicitud de patente provisional de Estados Unidos número 60/028881 (presentada el 17 de octubre de 1996),solicitud de patente internacional PCT número PCT/IB97/00584 (presentada el 22 de mayo de 1997), solicitud depatente de Estados Unidos número 08/653.786 (presentada el 28 de mayo de 1996), publicación de la solicitud depatente internacional PCT número WO 96/40142 (publicada el 19 de diciembre de 1996), publicación de la solicitudde patente internacional PCT número WO 97/13771 (publicada el 17 de abril de 1997), publicación de solicitud depatente internacional PCT número WO 95/23141 (publicada el 31 de agosto de 1995) y solicitud de patente deEstados Unidos que tiene el número de referencia del letrado PC9882B (presentada el 10 de febrero de 2000). La patente de los Estados Unidos 6.051.577 se refiere a N-7-heterociclil-pirrolo-[2,3-D]-pirimidinas como inhibidores detirosina cinasa. Cada una de las solicitudes de patente internacional PCT y de Estados Unidos anteriores seincorporan en este documento por referencia en su totalidad.
Se sabe que una célula puede llegar a ser cancerosa en virtud de la transformación de una parte de su ADN en unoncogen (es decir, un gen que a partir de su activación conduce a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina cinasas aberrantes capaces de provocar la transformaciónde la célula. Como alternativa, la sobreexposición de una tirosina cinasa proto-oncogénica normal también puede dar lugar a trastornos proliferativos, provocando algunas veces un fenotipo maligno.
Las tirosina cinasas receptoras son grandes enzimas que abarcan la membrana celular y poseen un dominio deunión extracelular para factores de crecimiento tales como factor de crecimiento epidérmico, un dominiotransmembrana, y una porción intracelular que funciona como una cinasa para fosforilar el resto de tirosinaespecífica en proteínas y por lo tanto para influir en la proliferación celular. Las tirosina cinasas anteriores puedenclasificarse como cinasas receptoras del factor de crecimiento (por ejemplo, TIE-2, TrkA, EGFR, PDGFR, FGFR yerbB2) o no receptoras (por ejemplo c-src y bcr-abl). Se sabe que tales cinasas a menudo se expresan de formaaberrante en cánceres humanos comunes tales como cáncer de mama, cáncer gastrointestinal tal como cáncer decolon, rectal o de estómago, leucemia y ovárico, de bronquios o pancreático. La actividad erbB2 aberrante ha estadoimplicada en los cánceres de mama, ovárico, de pulmón de células no pequeñas, pancreático, gástrico y de colon.También se ha demostrado que el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se muta o se sobreexpresa en muchos cánceres humanos tales como cáncer cerebral, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, demama, craneal y cervical, esofágico, ginecológico y de tiroides. De esta forma, se cree que los inhibidores de tirosinacinasas receptoras, tales como los compuestos de la presente invención, son útiles como inhibidores selectivos delcrecimiento de células cancerígenas en mamíferos.
Tie-2 (TEK) es un miembro de una familia descubierta recientemente de tirosina cinasas receptoras específicas decélulas endoteliales que está implicado en importantes procesos angiogénicos, tales como ramificación de los vasos,brote, remodelado, maduración y estabilidad. Tie-2 es la primera tirosina cinasa receptora de mamíferos para la quese han identificado tanto ligando o ligandos agonistas (por ejemplo, Angiopoyetina 1 ("Ang 1"), que estimula latransducción de señal y la autofosforilación del receptor) como ligando o ligandos antagonistas (por ejemplo, Angiopoyetina 2 ("Ang2")). La supresión y manipulación transgénica de la expresión de Tie-2 y sus ligandos indicaun control temporal y espacial ligero de la señalización Tie-2 que es esencial para el desarrollo adecuado de nuevasvasculaturas. El actual modelo sugiere que la estimulación de la cinasa Tie-2 mediante el ligando Ang 1 estáimplicada directamente en la ramificación, brote y erupción de nuevos vasos, y reclutamiento e interacción de lascélulas de soporte periendotelial importantes para mantener la integridad de los vasos e inducir la quiescencia. Laausencia de estimulación por Ang1 de Tie-2 o de la inhibición de la autofosforilación de Tie-2 por Ang2, que seproduce a altos niveles en sitios de regresión vascular, puede provocar una pérdida en la estructura vascular y enlos contactos de matriz provocando la muerte celular de células endoteliales, especialmente en ausencia de estímulos de crecimiento/supervivencia.
Sin embargo, la situación es más compleja, ya que recientemente se han presentado al menos dos ligandos Tie-2más (Ang3 y Ang4), y se ha demostrado la capacidad para la heterooligomerización de diversas angiopoyetinasagonistas y antagonistas, modificando, por lo tanto su actividad. De esta forma, la dirección de las interacciones deligando-receptor Tie-2 como enfoque terapéutico antiangiogénico está menos favorecida y se prefiere una estrategiainhibidora de cinasa.
El dominio extracelular soluble de Tie-2 ("ExTek") puede actuar para interrumpir el establecimiento de la vasculaturatumoral en un xenoinjerto del tumor de mama y en modelos de metástasis pulmonar y en la neovascularizaciónocular mediada por células tumorales. Mediante la infección adenoviral, la producción in vivo de niveles mg/ml de ExTeK en roedores puede conseguirse durante 7-10 días sin efectos secundarios adversos. Estos resultadossugieren que puede tolerarse bien la interrupción de rutas de señalización Tie-2 en animales sanos normales. Estasrespuestas inhibidoras Tie-2 a ExTek pueden ser una consecuencia de la secuestración de ligando o ligandos y/o dela generación de un heterodímero no productivo con Tie-2 de longitud completa.
2
Recientemente, se ha descubierto una regulación al alza significativa de la expresión Tie-2 en el pannus sinovialvascular de articulaciones artríticas de seres humanos, consecuentes con un papel en la neovascularizacióninapropiada. Este descubrimiento sugiere que Tie-2 desempeña un papel en la progresión de la artritis reumatoide.Se han identificado mutaciones puntuales que producen formas constitutivamente activadas de Tie-2 en asociación5 con trastornos humanos de malformación venosa. Por lo tanto, los inhibidores Tie-2 son útiles en el tratamiento de tales trastornos, y en otras situaciones de neovascularización inapropiada. Por lo tanto se desea la identificación depequeños compuestos eficaces que inhiban específicamente la transducción de señal y la proliferación celularmodulando la actividad de la tirosina receptora y no receptora y de las serina/treonina cinasas para regular y modular la proliferación, la diferenciación o el metabolismo celular anormal o inapropiado. Pueden usarse agentes,
10 tales como los compuestos de la presenten invención, que son capaces de unirse a o modular el receptor Tie-2, para tratar trastornos relacionados con vasculogénesis o angiogénesis tales como diabetes, retinopatía diabética,hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de kaposi y cáncer ovárico, de mama, de pulmón, pancreático, depróstata, de colon y epidermoide.
Se sabe que factores de crecimiento tales como la familia de neurotrofina activan tirosina cinasas receptoras tales
15 como trks. La familia de neurotrofina de factores de crecimiento incluye el factor de crecimiento nervioso (NGF), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), neurotrofina-3 (NT-3) y neurotrofina 4/5 (NT-4/5). Estas proteínasbásicas tienen una longitud de aproximadamente 120 aminoácidos, comparten aproximadamente el 50% de lahomología de secuencias, y se conservan altamente entre especies de mamíferos (Issackson y col., FEBS Lett. 285:260-64, 1991). NGF fue el primer factor de crecimiento descubierto y sigue siendo la neurotrofina mejor
20 caracterizada. NGF se requiere para el desarrollo normal de neuronas sensoriales y simpáticas y para la función normal de estas células en la vida adulta (Levi-Montalcini, Annu. Rev. Neurosci. 5:341-362, 1982; Yankner y col.,Annu. Rev. Biochem 51:845-868, 1982).
La unión a neurotrofina y la activación de un conjunto de receptores de alta afinidad (trk) son necesarias y suficientes para mediar la mayoría de los efectos biológicos de las neurotrofinas. Los trk son proteínas de25 transmembrana que contienen un dominio de unión a ligando extracelular, una secuencia de transmembrana, y un dominio tirosina cinasa citoplasmático. Los trk comprenden una familia de proteínas estructuralmente relacionadascon especificidades de unión preferenciales para las neurotrofinas individuales. TrkA, que algunas veces sedenomina como trk, es un receptor de alta afinidad para NGF, pero también puede mediar respuestas biológicas aNT-3 en condiciones particulares (Kaplan y col., Science 252:554-558, 1991; Klein y col., Cell, 65, 189-197, 1991;
30 Cordon-Cardo y col., Cell 66:173-183, 1991). TrkB se une y media funciones de BDNF, NT-3 y NT4/5 (Klein y col., Cell 66:395-403, 1991; Squinto y col., Cell 65:885-893, 1991; Klein y col., Neuron 8:947-956, 1992). TrkC esrelativamente específico para NT-3 (Lamballe y col., Cell 66:967-979, 1991).
La familia Trk de las tirosina cinasas receptoras se expresa frecuentemente en cánceres de pulmón, mama, pancreáticos y de próstata. Véase, Endocrinol, 141: 118, 2000; Cancer Res., 59: 2395, 1999; Clin. Cancer Res.35 5:2205, 1999; y Oncogene 19:3032, 2000. Se cree que la actividad de la tirosina cinasa de Trk promueve la activación no regulada de la máquina de proliferación celular. Datos preclínicos recientes sugieren que losinhibidores de Trk suprimen el crecimiento de xenoinjertos de tumores de mama, pancreáticos y de próstata.Además, se cree que la inhibición de Trk puede tolerarse en pacientes con cáncer. Los especialistas en la técnicatambién creen que los inhibidores de la cinasas TrkA o TrkB tienen utilidad contra algunos de los cánceres más
40 comunes, tales como cerebral, melanoma, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, craneal, cervical, esofágico, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, hepático, ovárico, ginecológico y de tiroides. Además se cree que los usos terapéuticos adicionales de los inhibidores Trk incluyen dolor, neuropatía y obesidad.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1
imagen1
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o a una sal, profármaco, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
Q es CO;
A es arilo C6-C10, anillo heteroaromático de 5 a 13 miembros, alquilo C3-C8 y anillo heteroalquilo de 3 a 8 miembros y cada uno de los anteriores grupos A está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5;
50 L es -(CH2)p- donde p es un número entero de 0 a 5; -O-; -S-; -S(O)-; -S(O)2; -N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; N(SO2R); -CH2O-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -C(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R)-; -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)-; -N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-;
55 -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O; -N(R)S(O)C(O)-; -N(R)S(O)2C(O)-; 3
SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(ORX)O-; -N(R)P(ORx)-; N(R)P(O)(ORx)O-; -N(R)P(O)(ORx)-; -N(C(O)R)P(ORx)O-; -N(C(O)R)P(ORX)-; -N(C(O)R)P(O)(ORX)O-; N(C(O)R)P(ORX)-, -CH(R)S(O)-; -CH(R)S(O)2; -CH(R)N(C(O)OR)-; -CH(R)N(C(O)R)-; -CH(R)N(SO2R); -CH(R)O-; CH(R)S-; -CH(R)N(R)-; -CH(R)N(C(O)R))-; -CH(R)N(C(O)OR)-; -CH(R)N(SO2R)-; -CH(R)C(=NOR)-; -CH(R)C(O)-; CH(R)CH(OR)-; -CH(R)C(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)-; -CH(R)N(R)S(O)-; CH(R)N(R)S(O)2; -CH(R)OC(O)N(R)-; CH(R)N(R)C(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)O-; -CH(R)S(O)N(R)-; -CH(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)N(C(O)R)S(O)-; OH(R)N(C(O)R)S(O)2-; -CH(R)N(R)S(O)N(R)-; -CH(R)N(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)C(O)N(R)C(O)-; CH(R)S(O)N(R)C(O)-; CH(R)S(O)2N(R)C(O)-; -CH(R)OS(O)N(R)-; -CH(R)OS(O)2N(R)-; CH(R)N(R)S(O)O-; CH(R)N(R)S(O)2O-; -CH(R)N(R)S(O)C(O)-; -CH(R)N(R)S(O)2C(O)-; -CH(R)SON(C(O)R)-; -CH(R)S(O)2N(C(C)R)-; CH(R)N(R)SON(R)-; -CH(R)N(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)C(O)O-; -CH(R)N(R)P(OR’)O-; -CH(R)N(R)P(ORX)-; CH(R)N(R)P(O)(ORX)O-; -CH(R)N(R)P(O)(ORX)-; -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)O-; -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-; CH(R)N(C(O)R)P(O)(ORX)O-o -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-, donde cada uno de R y RX se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, alquilo C1-C6, grupo C6-aromático y grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, donde cada uno de los grupos R y RX anteriores está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 átomos halo, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6;
R1 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo sustituido, cicloalquenilo de 5 a 8 miembros, grupo aromáticode 6 a 10 miembros, grupo heteroaromático de 5 a 13 miembros, grupo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, y grupo heterobicicloalquilo, y cada uno de los grupos R1 anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos
R10
;
R2 es H, halo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, grupo aromático de 6 a 10 miembros, grupo heteroaromático de 5 a13 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, -(CH2)0-3NR6R7 y -(CH2)0-3C(O)NR6R7, y cada uno de los grupos R2 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5;
R3 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, grupo aromático -(CH2)tC6-C10, -(CH2)t(grupo heteroaromático de 5 a 13miembros) y heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, y cada uno de los grupos R3 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5;
cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(alquilo C1-C6), -(CH2)t(arilo C6-C10), (CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)q(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, (CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(alquilo C1-C6), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(arilo C6-C10) y SO2(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), donde j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de 2 a 6, los restos -(CH2)q- y -(CH2)t- de los grupos R5 anteriores incluyen opcionalmente undoble o triple enlace carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilode los grupos R5 anteriores están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, SO2NR6R7, alquilo C1-C6, -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6;
cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6, -(CH2)t(arilo C6-C10), (CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R6 y R7 anteriores están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, alquilo C1-C6, -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, con la condición de que donde R6 y R7 están ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R6 y R7 no están ambos unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno;
cada R8 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C10, -(CH2)t(arilo C6-C10) y -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 6;
cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6; y
R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6 o R11 y R12 tomados juntos forman un anillo alquilo o heteroalquilo de 3 a 7 miembros.
Otras realizaciones específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que A es arilo C6-C10, anillo heteroaromático de 5 a 13 miembros, alquilo C3-C8 y anillo heteroalquilo de 3 a 8 miembros y cada uno de losgrupos A anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que A es arilo C6-C10 o un anillo heteroaromático de 5 a 13 miembros y cada uno de los grupos A anteriores está opcionalmente sustituido conde 1 a 5 grupos R5.
En otra realización preferida de la presente invención los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que A es arilo C8-C10, donde dicho anillo arilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
En otra realización preferida de la presente invención los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que A esun anillo heteroaromático de 5 a 13 miembros, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos
R5 .
Las realizaciones específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, C(O)R8, -NR6C(O)R7, 4
C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, SO2NR6R7, -SO2R8, NR6SO2R7, alquilo C1-C6, -(CH2)tOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, (CH2)tNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)tR6, donde jes un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de 2 a 6, los restos -(CH2)q- y (CH2)t- de los grupos R5 anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono donde t es unnúmero entero de 2 a 6 y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R5 anteriores están opcionalmentesustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R8, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, alquilo C1-C6, -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a
6.
Otras realizaciones específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, -(CH2)tOR9 y los restos alquilo de los grupos R5 anteriores están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,ciano, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, alquilo C1-C6, (CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6; y cada R6 y R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6, y los restos alquilo de los grupos R6 y R7 anteriores están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionadosindependientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10 y alquilo C1-C6.
Otras realizaciones específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilo C1-C6 y -(CH2)tOR9 ylos restos alquilo de los grupos R5 anteriores están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, (CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, alquilo C1-C6, -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y (CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6.
Unas realizaciones específicas preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que L es -(CH2)p-donde p es un número entero de 0 a 5; -O-; -S-; -S(O)-; -S(O)2; -N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; N(C(O)R)S(O)-; N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; N(R)S(O)2C(O)-; SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O- y donde cada R se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, alquilo C1-C6, grupo C6-aromático y grupo heteroaromático de 5 ó 6miembros, y donde cada uno de los grupos R anteriores está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3átomos halo, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6.
Otras realizaciones específicas preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que L es -O-; -S-; -S(O)2; -N(R)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)2-; -N(R)C(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)2; N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)2NR-; -N(R)S(O)2O-; N(R)S(O)2C(O)-; -SO2N(C(O)R)-; N(R)SO2N(R)-; -C(O)O- y donde cada R se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, alquilo C1-C6, grupo C6-aromático y grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, y donde cada uno de los grupos R anteriores estáopcionalmente sustituido independientemente con 1-3 átomos halo, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6.
Otras realizaciones específicas preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que L es N(SO2R)- o -N(R)C(O)N(R)- y donde cada R se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, alquilo C1-C6, grupo C6-aromático y grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros y donde cada uno de los grupos R anteriores estáopcionalmente sustituido independientemente con 1-3 átomos halo, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que L es N(R)C(O)N(R)-y donde cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H o alquilo C1-C6.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que L es N(SO2R)- y donde cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H o alquilo C1-C6.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que el sustituyente Q se une al anillo de pirrolopirimidina en la posición 5.
Otras realizaciones específicas preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y grupo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y cada uno de los grupos R1 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8 y cada uno de los grupos R1 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8 y cada uno de los grupos R1 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R1 es cicloalquilo C3-C8 y dicho grupo cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, -C(O)R8, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, -(CH2)tOR9, (CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, 5
(CH2)jNR7(CH2)tR6, donde j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de2 a 6, los restos -(CH2)q- y -(CH2)t- de los grupos R5 anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlacecarbono-carbono donde t es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R5 anteriores están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,ciano, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, alquilo C1-C6, (CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6.
Otras realizaciones específicas preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, -C(O)R8, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, -(CH2)tOR9 y los restos alquilo de los grupos R5 anteriores están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, SO2NR6R7, alquilo C1-C6, -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6; y cada R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6 y los restos alquilo de los grupos R6 y R7 anteriores están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR9C(O)R10, C(O)NR9R10, -NR9R10 y alquilo C1-C6.
Otras realizaciones específicas preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilo C1-C6 y (CH2)tOR9 y los restos alquilo de los grupos R5 anteriores están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, (CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, alquilo C1-C6, -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y (CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6.
Otras realizaciones específicas preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R2 es H, halo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(CH2)0-3NR6R7 y -(CH2)0-3C(O)NR6R7 y cada uno de los grupos R2 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R2 es H, halo y alquilo C1-C6 y cada uno de los grupos R2 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5;
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que el sustituyente R2 se une al anillo pirrolopirimidina en la posición 6.
Otras realizaciones específicas preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R3 es cicloalquilo C3-C8, -(CH2)tarilo C6-C10, -(CH2)t(grupo heteroaromático de 5 a 13 miembros) y heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, y cada uno de los grupos R3 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R3 es cicloalquilo C3-C8, -(CH2)tarilo C6-C10 y -(CH2)t(grupo heteroaromático de 5 a 13 miembros) y cada uno de los grupos R3 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R3 es (CH2)tarilo C6-C10 y -(CH2)t(grupo heteroaromático de 5 a 13 miembros) y cada uno de los grupos R3 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que A es arilo C6-C10, anillo heteroaromático de 5 a 13 miembros, alquilo C3-C8 y anillo heteroalquilo de 3 a 8 miembros y cada uno de los grupos A anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que L es (CH2)p- donde p es un número entero de 0 a 5; -O-; -S-; -S(O)-; -S(O)2; -N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; N(C(O)R)S(O)-; N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; N(R)S(O)2C(O)-; SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -(NR)SO2N(R)-; -C(O)O- y donde cada R se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, alquilo C1-C6, grupo C6-aromático y grupo heteroaromático de 5 ó 6miembros y donde cada uno de los grupos R anteriores está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3átomos halo, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y un grupo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y cada uno de los grupos R1 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R2 es H, halo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(CH2)0-3NR6R7 y -(CH2)0-3C(O)NR6R7 y cada uno de los grupos R2 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R3 es cicloalquilo C3-C8, -(CH2)tarilo C6-C10, -(CH2)t(grupo heteroaromático de 5 a 13 miembros) y heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y cada uno de los grupos R3 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, -C(O)R8, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, -(CH2)tOR9,
6 5
15
25
35
45
55
(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, (CH2)jNR7(CH2)tR6, donde j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de2 a 6, los restos -(CH2)q- y -(CH2)t- de los grupos R5 anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlacecarbono-carbono donde t es un número entero de 2 a 6 y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R5 anteriores están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, alquilo C1-C6, (CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que A es arilo C6-C10 o un anillo heteroaromático de 5 a 13 miembros y cada uno de los grupos A anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5; L es -(CH2)p- donde p es un número entero de 0 a 5; -O-; -S-; S(O)-; -S(O)2; -N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)-; N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; -N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; C(O)O-, donde cada R se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, alquilo C1-C6, grupo C6-aromático ygrupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros y donde cada uno de los grupos R anteriores está opcionalmentesustituido independientemente con 1-3 átomos halo, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6.
Otras realizaciones específicas preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que A es arilo C6-C10, donde dicho anillo arilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que A es arilo C6-C8, donde dicho anillo arilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que A es arilo C6, donde dicho anillo arilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que A es un anillo heteroaromático de 5 a 13 miembros, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y un grupo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y cada uno de los grupos R1 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R2 es H, halo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(CH2)0-3NR6R7 y -(CH2)0-3C(O)NR6R7 y cada uno de los grupos R2 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R3 es cicloalquilo C3-C8, -(CH2)tarilo C6-C10, -(CH2)t(grupo heteroaromático de 5 a 13 miembros) y heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y cada uno de los grupos R3 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R3 es cicloalquilo C3-C8, -(CH2)tarilo C6-C10, -(CH2)t(grupo heteroaromático de 5 a 13 miembros) y heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y cada uno de los grupos R3 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, -C(O)R8, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, -(CH2)tOR9, (CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, (CH2)jNR7(CH2)tR6, donde j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de2 a 6, los restos -(CH2)q- y -(CH2)t- de los grupos R5 anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlacecarbono-carbono donde t es un número entero de 2 a 6 y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R5 anteriores están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,ciano, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, alquilo C1-C6, (CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, -(CH2)tOR9, (CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, (CH2)jNR7(CH2)tR6, donde j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de2 a 6, los restos -(CH2)q- y -(CH2)t- de los grupos R5 anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono donde t es un número entero de 2 a 6 y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R5 anteriores están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,ciano, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, alquilo C1-C6, (CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, donde t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6.
Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que A es arilo C6-C10 o un anillo heteroaromático de 5 a 13 miembros y cada uno de los grupos A anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5; L es -N(SO2R)- o -N(R)C(O)N(R)- y donde cada R se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, alquilo C1-C6, grupo C6-aromático y un grupo heteroaromático de 5 ó 6
7
miembros, y donde cada uno de los grupos R anteriores está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3átomos halo, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8 y cada uno de los grupos R1 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R6; R2 es H, halo y alquilo C1-C6, y cada uno de los grupos R2 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5; y R3 es cicloalquilo C3-C8, -(CH2)tarilo C6-C10 y -(CH2)t(grupo heteroaromático de 5 a 13 miembros) y cada uno de los grupos R3 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5.
Otras realizaciones específicas preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que L es
N(R)C(O)N(R)-y donde cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H o alquilo C1-C6. Otras realizaciones específicas más preferidas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que el sustituyente Q se une al anillo pirrolopirimidina en la posición 5.
Otras realizaciones específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos seleccionados entre el grupo que consiste en: 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-m-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-etil-fenil)-urea; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-fluorofenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-p-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-etil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-isopropil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-isopropil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-etoxil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-metilsulfanil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-metilsulfanil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-ciano-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,5-dimetil-fenil)-urea;
8
1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,5-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,3-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,4-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-tiofen-2-il-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-tiofen-3-il-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-ciclohexil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-o-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-etil-fenil)-urea; 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-urea; 1-(4-Acetil-fenil)-3-[3-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-etoxil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-urea; éster metílico del ácido 4-{3-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-ureido}benzoico 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metilsulfanil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-bencil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-6-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(5-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-terc-butil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-isopropil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-fenil-urea; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-fluoro-bencenosulfonamida; [3-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-amida del ácido 2-fenil-etenosulfónico; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-cloro-2-metil-bencenosulfonamida; [3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido naftaleno-2-sulfónico; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-terc-butil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-butoxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,4-dicloro-5-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida;
9
N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3,4-difluoro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-m-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-2-cloro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-m-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-ciclohexil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2,4-dicloro-bencil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-2-cloro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-(4-cloro-fenil)urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3,5-difluoro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-C-(3,5-dicloro-fenil)
metanosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-2-cloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(piridin-2-iloxi)-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3,5-difluoro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-cloro-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-cloro-fenil]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-cloro-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-cloro-fenil]-3-m-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-fenil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-p-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-o-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-ciano-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-ciano-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2-metoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-(4-Acetil-fenil)-3-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-2-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea;
1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea; y las sales, profármacos, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados anteriormente;
66. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 65, en la que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-clorofenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-m-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-etilfenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-fluorofenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-fluorofenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-fluorofenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-clorofenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-clorofenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-p-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-etilfenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-isopropil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-isopropil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-etoxil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-metilsulfanil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-metilsulfanil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-ciano-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,5-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,5-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,3-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,4-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-tiofen-2-il-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-tiofen-3-il-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-ciclohexil-urea;
1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-o-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-etilfenil)-urea; 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-urea; 1-(4-Acetil-fenil)-3-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-etoxil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-urea; éster metílico del ácido 4-{3-[3-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-ureido}-benzoico; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metilsulfanil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-bencil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(5-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-terc-butil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-isopropil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-fenil-urea; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-butoxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,4-dicloro-5-metil-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-m-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-m-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-ciclohexil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2,4-dicloro-bencil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida;
N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3,5-difluoro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-2-cloro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-cloro-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-cloro-fenil]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-cloro-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-cloro-fenil]-3-m-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-p-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2-metoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-(4-Acetil-fenil)-3-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-2-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea; y las sales,
profármacos, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados anteriormente.
Otras realizaciones específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos seleccionados entre el grupo que consiste en: N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida;
1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-clorofenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3,5-difluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3,5-difluoro-bencenosulfonamida; y las
sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados anteriormente.
Otras realizaciones específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos seleccionados entre el grupo que consiste en: 9-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3,5-difluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida: N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3,5-difluoro-bencenosulfonamida; y
sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados anteriormente. La presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1A,
imagen1
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los sustituyentes de 1A tienen la mismadefinición que el compuesto de fórmula 1 anterior que comprende tratar un compuesto de fórmula 8 en la que Z eshalo
imagen1
con un compuesto de fórmula H3N.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1B,
imagen1
o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal, profármaco, solvato o hidrato
10 farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los sustituyentes de 1B tienen la misma definición que el compuesto de fórmula 1 anterior que comprende tratar un compuesto de fórmula 9 en la que Z es halo
imagen1
con un compuesto de fórmula H3N.
En una realización preferida de los procedimientos de la presente invención Z es Cl.
15 La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o una sal,profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento del cáncer, donde dicho cáncer se seleccionaentre cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, gástrico, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o elcuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, ginecológico, cáncer rectal, cáncer de laregión anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas deFalopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva,Enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer dela glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma del tejido blando,cáncer de la uretra, cáncer de pene, célula escamosa, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomaslinfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal,neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma del SNC primario, tumores del eje espinal, cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.
En una realización preferida el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer cerebral, células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, esofágico, de próstata, colorrectal, depulmón, renal, de riñón, ovárico, ginecológico y tiroideo.
En una realización más preferida el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de próstata, demama, de pulmón, de colon y ovárico.
En otra realización más preferida el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de próstata, demama y de pulmón.
En una realización más preferida el cáncer de mama es cáncer de mama metastásico.
En una realización más preferida el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células no pequeñas.
En otra realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo nocanceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o de próstata (por ejemplo, hipertrofiaprostática benigna (BPH)).
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o enfermedadesdel riñón (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) en un mamífero, quecomprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o una sal, profármaco o hidratofarmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación delblastocisto en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, ouna sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada convasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículofarmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha composición farmacéutica es para tratar una enfermedadseleccionada entre el grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedades inflamatorias crónicas tales comoartritis reumatoide, ateroesclerosis, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eccema y escleroderma, diabetes,retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer ovárico, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidérmico.
La invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero quecomprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula 1, o unasal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, dicho procedimiento serefiere al tratamiento de cáncer tal como cáncer cerebral, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, demama, de cabeza, de cuello, esofágico, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, de riñón, ovárico, ginecológico o tiroideo. En otra realización, dicho procedimiento se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo nocanceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o de próstata (por ejemplo, hipertrofiaprostática benigna (BPH)).
La invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en unmamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto defórmula 1, o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agenteanti-tumoral seleccionado entre el grupo que consiste en, pero sin limitación, inhibidores mitóticos, agentesalquilantes, anti-metabolitos, agentes intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular,enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas, inhibidores decinasa, inhibidores de metaloproteasa de matriz, agentes terapéuticos genéticos y anti-andrógenos.
La invención también se refiere a un procedimiento para tratar la pancreatitis o enfermedades del riñón en unmamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto defórmula 1, o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también se refiere a un procedimiento de prevención de la implantación del blastocisto en un mamíferoque comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1,
o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también se refiere a un procedimiento para tratar enfermedades relacionadas con la vasculogénesis ola angiogénesis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuestode fórmula 1, o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, dicho procedimiento es para tratar una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en angiogénesis tumoral,enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, ateroesclerosis, enfermedades de la piel talescomo psoriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, degeneraciónmacular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer ovárico, de mama,de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidérmico.
Los pacientes que pueden tratarse con unos compuestos de fórmula 1, y las sales, profármacos e hidratosfarmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, de acuerdo con los procedimientos de esta invenciónincluyen, por ejemplo, pacientes a los que se les ha diagnosticado que tienen psoriasis, BPH, cáncer de pulmón,cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y el cuello, melanoma cutáneo ointraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer decolon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas deFalopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (porejemplo, cáncer del tiroides, de paratiroides o de las glándulas suprarrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncerde la uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos en la infancia, linfomaslinfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma dela pelvis renal), o neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores del ejeespinal, gliomas del tronco encefálico o adenomas de la pituitaria).
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en unmamífero que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, o una sal, solvato o profármacofarmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad de un agente quimioterapéutico, dondelas cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco y del agente quimioterapéutico son eficaces juntos en lainhibición del crecimiento celular anormal. Muchos agentes quimioterapéuticos se conocen actualmente en la técnica. En una realización, el agente quimioterapéutico se selecciona entre el grupo que consiste en inhibidoresmitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica y antihormonas, por ejemplo anti-andrógenos.
Esta invención se refiere además a un procedimiento para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamíferocuyo procedimiento comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1, o una sal,solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una terapia de radiación, dondela cantidad del compuesto, sal, solvato o profármaco está en combinación con la terapia de radiación eficaz en lainhibición del crecimiento celular anormal en el mamífero. Las técnicas para administrar la terapia de radiación seconocen en la técnica y estas técnicas pueden usarse en combinación con la terapia descrita en este documento. Laadministración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación puede determinarse como se describeen este documento.
Se cree que los compuestos de fórmula 1 pueden hacer las células anormales más sensibles al tratamiento conradiación para el propósito de matar y/o inhibir el crecimiento de tales células. Por consiguiente, esta invención serefiere además a un procedimiento para sensibilizar las células anormales en un mamífero para el tratamiento conradiación que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 o una sal, profármaco
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cuya cantidad es eficaz en la sensibilización de células anormales para el tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este procedimiento puededeterminarse de acuerdo con los medios de determinación de las cantidades eficaces de tales compuestos descritosen este documento.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en unmamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 como se hadefinido anteriormente, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en lainhibición de la proteína farnesiltransferasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en unmamífero que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, o una sal, solvato o profármacofarmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la inhibición del crecimiento celular anormal y un vehículofarmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a un procedimiento de y para una composición farmacéutica para inhibir elcrecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo, o un derivado marcado isotópicamente del mismo y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes anti-angiogénesis,inhibidores de la transducción de señales y agentes antiproliferativos.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en unmamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 como se ha definidoanteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la inhibición de laproteína farnesiltransferasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a un procedimiento de y para una composición farmacéutica para inhibir elcrecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, una sal osolvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del mismo o un derivado marcado isotópicamentedel mismo y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes anti-angiogénesis, inhibidores de latransducción de señales y agentes antiproliferativos.
Pueden usarse agentes anti-angiogénesis, tales como inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa 2 de matriz),
inhibidores del MMP-9 (metaloproteinasa 9 de matriz) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II) junto con uncompuesto de fórmula 1 y composiciones farmacéuticas descritas en este documento. Los ejemplos de inhibidoresde COX-II útiles incluyen CELEBREXTM (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Los ejemplos de inhibidores demetaloproteinasa de matriz útiles se describen en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de5 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), en la Solicitud de Patente Europea Nº 97304971,1 (presentada el 8 de julio de 1997), en la Solicitud de Patente Europea Nº 99308617,2 (presentada el 29 de octubrede 1999), en el documento WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), en el documento WO 98/03516(publicado el 29 de enero de 1998), en el documento WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), en eldocumento WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), en el documento WO 98/33768 (publicado el 6 de 10 agosto de 1998), en el documento WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), en la Publicación de Patente Europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), en la Publicación de Patente Europea (931.788 (publicada el 28de julio de 1999), en el documento WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), en el documento WO 99/52910(publicado el 21 de octubre de 1999), en el documento WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), en eldocumento WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), en la Solicitud Internacional PCT Nº PCT/IB98/0111315 (presentada el 21 de julio de 1998), en la Solicitud de Patente Europea Nº 99302232,1 (presentada el 25 de marzo de 1999), en la solicitud de patente del Reino Unido número 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), en laSolicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), en la Patente deEstados Unidos 5,863,949 (expedida el 26 de enero de 1999), en la Patente de Estados Unidos 5.861.510 (expedidael 19 de enero de 1999) y en la Publicación de Patente Europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997), que se
20 incorporan en este documento en su totalidad por referencia. Los inhibidores de MMP preferidos son aquellos que no muestran artralgia. Se prefieren más aquellos que inhiben selectivamente la MMP-2 y/o MMP-9 respecto a lasotras metaloproteinasas de matriz (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10,MMP-11, MMP-12 y MMP-13).
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la presente invención son AG-3340, RO 32-3555, RS25 13-0830 y los compuestos mencionados en la siguiente lista:
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico;
hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido (2R,3R)-1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2carboxílico;
30 hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico;
hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico ;
hidroxiamida del ácido (R) 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido (2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-235 carboxílico;
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propiónico;
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico;
hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico: y
40 hidroxiamida del ácido (R) 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Un compuesto de fórmula 1 también puede usarse con inhibidores de transducción de señal, tales como agentesque pueden inhibir respuestas EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos contraEGFR, anticuerpos contra EGF, y moléculas que son inhibidores de EGFR; inhibidores de VEGF (factor de
45 crecimiento endotelial vascular), tales como receptores de VEGF y moléculas que pueden inhibir VEGF; inhibidores del receptor erbB2, tales como moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo,HERCEPTINTM (Genentech, Inc. del Sur de San Francisco, California, Estados Unidos).
Los inhibidores EGFR se describen, por ejemplo, en los documentos WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998) y Patente50 de Estados Unidos 5.747.498 (expedida el 5 de mayo de 1998) y tales sustancias pueden usarse en la presente invención como se describe en este documento. Los agentes que inhiben EGFR incluyen, pero sin limitación, losanticuerpos monoclonales C225 y 22Mab anti-EGFR (ImClone Systems Incorporated of New York, Nueva York,Estados Unidos), ABX-EGF (Abgenix/Cell Genesys), EMD-7200 (Merck KgaA), EMD-5590 (Merk KgaA), MDX447/H-477 (Medarex Inc. de Annandale, Nueva Jersey, Estados Unidos y Merck KgaA), y los compuestos ZD-1834,55 ZD-1838 y ZD-1839 (AstraZeneca), PKI-166 (Novartis), PKI-166/CGP-75166 (Novartis), PTK 787 (Novartis), CP 701 (Cephalon), leflunomida (Pharmacia/Sugen), CI-1033 (Warner Lambert Parke Davis), CI-1033/PD 183,805 (WarnerLambert Parke Davis), CL-387,785 (Wyeth-Ayerst), BBR-1611 (Boehringer Mannheim GmbH/Roche), Naamidine A(Bristol Myers Squibb), RC-3940-II (Pharmacia), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), OLX-103 (Merck & Co. ofWhitehouse Station Nueva Jersey, Estados Unidos), VRCTC-310 (Ventech Research), toxina de fusión EGF 60 (Seragen Inc. de Hopkinton, Massachusettes), DAB-389 (Seragen/Ligand), ZM-252808 (Imperical Cancer Research
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Fund), RG-50864 (INSERM), LFM-A12 (Parker Hughes Cancer Center), WHI-P97 (Parker Hughes Cancer Center),GW-282974 (Glaxo), KT-8391 (Kyowa Hakko) y vacuna EGFR (York Medical/Centro de Immunología Molecular(CIM)). En la presente invención pueden usarse estos y otros agentes que inhiben EGFR.
Los inhibidores VEGF, por ejemplo CP-547,632 y AG-13736 (Pfizer Inc.), SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. de sur deSan Francisco, California, Estados Unidos), SH-268 (Schering) y NX-1838 (NeXstar) también pueden combinarse con el compuesto de la presente invención. Los inhibidores VEGF se describen, por ejemplo, en el documento WO99/24440 (publicado el 20 mayo de 1999), Solicitud Internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), en los documentos WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado el 2diciembre de 1999), Patente de Estados Unidos 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), WO 98/50356(publicado el 12 de noviembre de 1998), Patente de Estados Unidos 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), Patente de Estados Unidos 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), Patente de Estados Unidos 5.792.783(expedida el 11 de agosto de 1998), WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicada el 3diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), todos los cuales se incorporan en este documento en su totalidad por referencia. Otros ejemplos de algunos inhibidores VEGF específicos útiles en la presente invención son IM862(Cytran Inc. de Kirkland, Washington, Estados Unidos); anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. del surde San Francisco, California; y angioenzima, una ribozima sintética de Ribozima (Boulder, Colorado) y Chiron(Emeryville, California). Estos y otros inhibidores VEGF pueden usarse en la presente invención como se describeen este documento.
Los inhibidores del receptor ErbB2, tales como CP-724.714 (Pfizer, Inc.), GW-2016 y GW-282974 (Glaxo Wellcomeplc) y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, EstadosUnidos) y 2B-1 (Chiron), pueden combinarse adicionalmente con el compuesto de la invención, por ejemplo losindicados en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 dejulio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), Patente de EstadosUnidos 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre de 1996), y Patente de Estados Unidos 5.877.305 (expedida el 2 demarzo de 1999), todos los cuales se incorporan por la presente en este documento por referencia en su totalidad.Los inhibidores del receptor ErbB2 útiles en la presente invención también se describen en la Solicitud Provisional deEstados Unidos Nº 60/117.341, presentada el 27 de enero de 1999, y en la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/117.346, presentada el 27 de enero de 1999, incorporándose ambas en este documento por referencia en sutotalidad. Los compuestos y sustancias del inhibidor del receptor erbB2 descritos en la solicitudes PCT, Patentes deEstados Unidos y solicitudes provisionales de Estados Unidos mencionadas anteriormente, así como otros compuestos y sustancias que inhiben el receptor erbB2, pueden usarse con el compuesto de la presente invenciónde acuerdo con la presente invención.
El compuesto de la invención también puede usarse con otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal o del cáncer, incluyendo, pero sin limitación, agentes capaces de mejorar la respuestas inmunes antitumorales, tales como anticuerpos contra CTLA4 (antígeno linfocito citotóxico 4) y otros agentes capaces debloquear CTLA4 y agentes anti-proliferativos tales como otros inhibidores de la farnesil proteína transferasa, y similares. Los anticuerpos contra CTLA4 específicos que pueden usarse en la presente invención incluyen los descritos en la solicitud Provisional de Estados Unidos 60/113.647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) que seincorpora por referencia en su totalidad, sin embargo en la presente invención pueden usarse otros anticuerposcontra CTLA4.
En la presente invención también pueden usarse otros agentes anti-angiogénesis, incluyendo, pero sin limitación, CI1040, CI-1030 y CI-994 (todos del anterior Prizer, Inc.) otros inhibidores COX-II, otros inhibidores MMP, otros anticuerpos anti-VEGF o inhibidores de otros efectores de vascularización.
La invención objeto también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en lafórmula 1, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica
o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S,18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, fármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótoposmencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertoscompuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejidos de sustrato y/o de fármaco.Se prefieren particularmente isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir 14C, por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puedenproporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una estabilidad metabólica superior, por ejemplo,aumento de la semi vida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula 1 de esta invención y profármacosde los mismos pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/oEjemplos que se muestran más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivomarcado de forma isotópica disponible fácilmente.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula 1 y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables también pueden usarse independientemente en una terapia paliativa neo-adyuvante/adyuvante aliviando los síntomas asociados con las enfermedades enumeradas en este documento así como los síntomas asociados con el crecimiento celular anormal. Tal terapia puede ser una monoterapia o puede ser una combinación de quimioterapia y/o inmunoterapia.
Las expresiones "crecimiento celular anormal" y "trastorno hiperproliferativo" se usan indistintamente en esta solicitud.
"Crecimiento celular anormal", como se usa en este documento, se refiere al crecimiento celular que esindependiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto), incluyendoel crecimiento anormal de células normales y el crecimiento de células anormales. Esto incluye, pero sin limitación,el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores), tanto benignas como malignas, que expresan un oncogen Ras activado; (2) células tumorales, tanto benignas como malignas, en las que la proteína Ras se activacomo resultado de la mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedadesproliferativas en las que tiene lugar la activación de Ras aberrante. Son ejemplos de tales enfermedadesproliferativas benignas psoriasis, hipertrofia prostática benigna, virus del papiloma humano (HPV) y reestenosis. El"crecimiento celular anormal" también se refiere a e incluye el crecimiento anormal de células, tanto benignas comomalignas, que resultan de la actividad de la enzima farnesil proteína transferasa.
El término "tratar", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa significa invertir, aliviar, inhibirel progreso de, prevenir el trastorno o afección al que tal término se refiere, o uno o más síntomas de tal trastorno oafección. El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al acto de tratar, como se acaba de definir "tratar".
El término "halo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa significa, flúor, cloro, bromo oyodo. Son grupos halo preferidos flúor, cloro y bromo.
El término "alquilo" como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados. Dicho grupo "alquilo" puede incluir un doble o triple enlace carbono-carbono opcional donde dicho grupo alquilo comprende al menos dos átomosde carbono. Se entiende que para restos cíclicos se requieren al menos tres átomos de carbono en dicho grupo alquilo.
El término "alquenilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa restos alquilo decadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos, sin limitación, degrupos alquenilo incluyen 1-propenilo, 1- y 2-butenilo, etc.
El término "alquinilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa restos alquilo decadena lineal o ramificada que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos, sin limitación, de losgrupos alquinilo incluyen 1-propinilo, 1- y 2-butinilo, etc.
El término "alcoxi" como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa grupos O-alquilodonde "alquilo" es como se ha definido anteriormente.
El término "arilo" o "aromático", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa unradical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la retirada de un hidrógeno, tal como fenilo onaftilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa un anillomonocíclico que está constituido sólo por carbonos. Son ejemplos, sin limitación, del grupo cicloalquilo, ciclopropilo,ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "arilalquilo" como se usa en este documento, significa un resto alquilo, como se ha definido anteriormente,que se sustituye con un anillo arilo.
El término "acilo", como se usa en este documento, se refiere a una especie que contiene un doble enlace carbono-oxígeno.
Los términos "heteroaromático" o "heteroarilo", como se usan en este documento, se refieren a restos aromáticos que contienen átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre como parte del sistema aromático.
El término "heteroalquilo", como se usa en este documento, se refiere a radicales hidrocarburo monovalentessaturados que contienen átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados.Dicho grupo "alquilo" puede incluir un doble o triple enlace carbono-carbono opcional donde dicho grupo alquilo comprende al menos dos átomos de carbono.
El término “heterociclilco de 5 a 10 miembros” o “heterociclilco de 5 a 13 miembros”, como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos quecontienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno entre O, S y N, donde cada grupo heterocíclicotiene de 5 a 10 o de 5 a 13 átomos en el sistema del anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillobenzo-condensados y sistemas de anillo sustituidos con uno o dos restos oxo (=O) tales como pirrolidin-2-ona. Unejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo, un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembroses quinolinilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 13 miembros es un grupo carbazol.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo,tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperidinilo,oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanilo, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo,triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, como se derivan de los compuestos listados anteriormente, pueden estar unidos por C o unidos por Ndonde sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unidopor C).
La frase “sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)”, como se usa en este documento, a menos que se indique otracosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 1. Loscompuestos de fórmula 1 que son básicos en la naturaleza son capaces de formar una gran variedad de sales condiversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácidosfarmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos de fórmula 1 son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como salesclorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1’-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de fórmula 1 que son ácidos en la naturaleza son capaces de formar sales básicas con diversoscationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o demetales alcalinotérreos y particularmente las sales sódica y potásica.
Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formasenantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros y estereoisómeros ópticosde los compuestos de la presente invención, a las mezclas de los mismos y a todas las composicionesfarmacéuticas y procedimientos de tratamiento que puedan emplear o contener a los mismos. Los compuestos defórmula 1 también existen en forma de tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos esos tautómeros y a lasmezclas de los mismos.
Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen y procedimientos para tratar trastornosproliferativos o crecimiento celular anormal a través de la administración de profármacos de compuestos de fórmula
1. Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílicos libres pueden convertirse enprofármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena de polipéptidosde dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoacídicos se enlazan covalentemente a través de unenlace de amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula 1. Los restos aminoacídicos incluyen, pero sin limitación, los 20 aminoácidos naturales denominados comúnmente mediante símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. También se abarcan tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo librespueden derivatizarse en forma de amidas o alquil ésteres. Los grupos hidroxi libres pueden derivatizarse usando grupos que incluyen, pero sin limitación, hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos yfosforiloximetiloxicarbonilos, como se resume en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. También se incluyen los profármacos carbamato de grupos hidroxi y amino, como son los profármacos carbonato, ésteressulfonato y ésteres sulfato de grupos hidroxi. También se abarca la derivación de grupos hidroxi como (aciloxi)metil y (aciloxi)etil éteres en los que el grupo acilo puede ser un alquiléster opcionalmente sustituido con grupos queincluyen, pero sin limitación, funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster deaminoácido como se ha descrito anteriormente. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también pueden derivatizarse en forma de amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todosestos restos de profármacos pueden incorporar grupos que incluyen, pero sin limitación, funcionalidades de éter,amina y ácido carboxílico.
Descripción Detallada de la Invención
Los compuestos de la presente invención (1) se preparan fácilmente de acuerdo con los procedimientos sintéticosfamiliares para los especialistas en la técnica. El Esquema 1 ilustra una secuencia sintética general para preparar loscompuestos de la presente invención donde Q es un grupo carbonilo (C=O) y R2 es un átomo de hidrógeno (H).
imagen1
Esquema 1
El compuesto 2 (X = H, Br o I) puede prepararse de acuerdo con los procedimientos bibliográficos, por ejemplo,descritos por Townsend y col: J. Med. Chem. 1990, 33 (7), 1984-1992 o por Ugarkar y col: J. Med. Chem. 2000, 43(15), 2883. El grupo R1 en el compuesto 3 puede ser H, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, restos heterocíclicos,aromáticos o heteroaromáticos con o sin sustituyentes adicionales seleccionados entre una o más de las siguientesentidades: hidroxilo, alcoxilo, amino, amino sustituido, alquilo, cicloalquilo o restos heterocíclicos. El compuesto 3 se obtiene normalmente vía alquilación simple de 2 usando, por ejemplo, NaH/DMF en presencia de haluro de alquilo o vía una reacción de Mitsunobu. La introducción de átomos halógenos puede realizarse en 2 o 3 usando procedimientos bibliográficos, por ejemplo, descritos por Townsend y col: J. Med. Chem. 1990, 33 (7), 1984-1992. El compuesto 3 (X = Br) puede convertirse en 4 (Q es C=O) mediante el tratamiento de 3 con, por ejemplo, n-butillitio en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano (THF), a una temperatura de aproximadamente -78ºC durante unperiodo de 0,5 a 1 hora y seguido del tratamiento con un cloruro de acilo (BCOCl) o amida de Wenreib. Los clorurosde acilo o amidas de Wenreib preferidas tienen normalmente el grupo acilo unido directamente a un resto aromático(A = Ar). Además, un grupo nitro o grupo amino protegido puede estar unido directamente al resto arilo en diversasposiciones, o unido indirectamente a través de una cadena de carbono C1 a C3 saturada o insaturada en diversasposiciones. El resto arilo del cloruro de acilo normalmente es un anillo aromático de cinco o seis miembros nosustituido, o sustituido con halógeno, alcoxi o grupos alquilo pequeños en diversas posiciones del anillo.
El átomo de cloro del compuesto 4 puede reemplazarse con un grupo amino mediante el tratamiento del compuestocon hidróxido de amonio a una temperatura y presión elevadas. Después, el grupo nitro se reduce al grupo aminopara formar 5 usando procedimientos familiares para los especialistas en la técnica.
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por tratamiento de 5 con cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, isocianato o sometiendo 5 a condiciones de alquilación reductoras con aldehído o cetona, o a condiciones de acoplamiento con ácido carboxílico. Los protocolos para todos los tratamientos/conversiones químicas se establecen bien y son familiares para los especialistas en el campo. Los reactivos usados en estos procedimientospueden tener su grupo funcional reactivo unido directamente a un resto aromático, o unido indirectamente a unacadena de carbono C1 a C3 saturada o insaturada, o puede estar unido a un resto no aromático. En los casos en los que un resto aromático es parte de estos reactivos, el resto aromático puede ser un anillo de cinco ó 6 miembros,con uno o más sustituyentes de halógeno, alquilos inferiores, alcoxilos inferiores y adicionalmente arilos sustituidos ono sustituidos. Este resto aromático también puede estar condensado con otras estructuras de anillo aromáticas. Enlos casos en los que estos reactivos no están disponibles en el mercado, los reactivos pueden prepararse usandoprotocolos bien establecidos en el campo, o los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse específicamente usando procedimientos alternativos familiares para los especialistas en el campo, por ejemploconvirtiendo 5 en su fenilcarbamato y posteriormente convirtiendo el carbamato en ureas.
Como alternativa, los cloruros de acilo o las amidas de Wenreib usados en la etapa 1 pueden funcionalizarse con unsustituyente yodo o bromo en diversas posiciones de un arilo. En este caso, los compuestos de la presente invención pueden obtenerse vía acoplamiento de Suzuki usando ácidos aril y heteroarilbóricos, o acoplamiento deCastro-Stevens usando alquinos terminales sustituidos. Los ácidos bóricos y los alquinos pueden estar unidos agrupos funcionales apropiados, por ejemplo amida, sulfonamida, urea o amina.
Como alternativa, los compuestos de la presente invención pueden prepararse vía el esquema 2, donde el compuesto 2 puede litiarse con n-BuLi e inactivarse con un benzaldehído sustituido para formar un alcohol 6. Después, el alcohol puede oxidarse a la correspondiente cetona 7 usando procedimientos familiares para los especialistas en la técnica. La cetona 7 así obtenida puede convertirse en el compuesto bisamino 8 usando protocolos similares a aquellos para la conversión de 4 en 5 resumidos en el esquema 1. El grupo amino en el anillo fenilo del compuesto bisamino 8 puede funcionalizarse selectivamente usando protocolos similares a los empleados en la conversión de 5 en 1, formando de esta manera un conjunto de análogos en los que R1 es hidrógeno. Este grupo de análogos 8 también puede alquilarse selectivamente sobre N7 usando condiciones de Mitsunobu para formar compuestos 1 de la presente invención.
imagen1
Esquema 2
Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Tales mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físicas y químicas mediante procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, por cromatografía ocristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol),separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en loscorrespondientes enantiómeros puros. Todos los isómeros, incluyendo mezclas diastereoméricas y enantiómerospuros se consideran como parte de la invención.
Los compuestos de fórmula 1 que son básicos en la naturaleza son capaces de formar una gran variedad de salesdiferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptablespara la administración a animales, normalmente se desea en la práctica aislar inicialmente el compuesto de fórmula1 de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después convertir simplemente estaúltima en el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la últimabase libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de loscompuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con unacantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico seleccionado en un medio disolvente acuoso o enun disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, seobtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal ácida deseada también puede precipitarse a partir de una soluciónde la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u orgánico apropiado.
Los compuestos de fórmula 1 que son ácidos en la naturaleza son capaces de formar sales básicas con diversoscationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y particularmente las sales sódica y potásica. Todas estas sales se preparan por técnicasconvencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamenteaceptables de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos defórmula 1. Tales sales básicas no tóxicas incluyen las derivadas de tales cationes farmacológicamente aceptablescomo sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente por tratamiento de loscorrespondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamenteaceptables deseados y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida.Como alternativa, también pueden prepararse mezclando conjuntamente soluciones alcanólicas inferiores de loscompuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado conjuntamente y después evaporando la soluciónresultante a sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidadesestequiométricas de reactivos con el fin de garantizar la completa realización de la reacción y los máximos rendimientos del producto final deseado.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores/antagonistas de diversas enzimas/receptores. Estánactivos contra varias dianas cinasa que están implicadas en la angiogénesis/vasculogénesis, transducción de señaloncogénica y protooncogénica y regulaciones del ciclo celular. Como tales, los compuestos de la presente invenciónson útiles en la prevención y tratamiento de varios trastornos hiperproliferativos humanos tales como tumores malignos y benignos del hígado, riñón, vejiga, mama, gástrico, ovárico, colorrectal, de próstata, pancreático, depulmón, de la vulva, de tiroides, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, craneal y cervical, y otrasafecciones hiperplásicas tales como hiperplasia benigna de la próstata (por ejemplo, BPH). Además, se espera queun compuesto de la presente invención pueda poseer actividad contra varias leucemias y malignidades linfoides.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos adicionales enlos que están implicados expresión aberrante de ligando/receptor, interacción, activación o acontecimientos de señalrelacionados con diversas proteínas cinasa. Tales trastornos pueden incluir los de naturaleza neuronal, glial,astrocítica, hipotalámica y otros de naturaleza glandular, macrofágica, epitelial, estromática y blastocoélica en losque están implicados la función, expresión, activación o señalización aberrante de una proteína cinasa. Además, los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en trastornos inflamatorios, angiogénicos einmunológicos que implican tanto cinasas identificadas como todavía sin identificar que se inhiben mediante compuestos de esta invención.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos adicionales enlos que están implicadas las interacciones ligando/receptor o activación o acontecimientos de señalización deexpresión aberrante relacionados con diversas proteínas tirosina cinasas. Tales trastornos pueden incluir los denaturaleza neuronal, glial, astrocítica, hipotalámica y otros de naturaleza glandular, macrofácica, epitelial, estromática y blastocoélica en los que están implicados la función, expresión, activación o señalización aberrante delas tirosina cinasas. Además, los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en trastornos inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos que implican tanto tirosina cinasas identificadas como todavía sin identificar que se inhiben mediante los compuestos de la presente invención.
Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son inhibidores selectivos de las tirosina cinasas,Tie-2, TrkA y miembros de una familia relacionada TrkB. La potencia de los compuestos de la presente invención enlas tirosina cinasas puede determinarse usando los siguientes ensayos.
La actividad in vitro de los compuestos de fórmula 1 en la inhibición del receptor Tie-2 puede determinarse por elsiguiente procedimiento.
La inhibición de la actividad de la tirosina cinasa Tie-2 se midió en placas Maxisorp de 96 pocillos (Nunc) recubiertascon poli-Glu-Tyr (PGT 4:1 Sigma) por la adición de 100 l/pocillo de una solución de 25 g/ml de PGT en PBS. Lasplacas se incubaron a 37ºC durante una noche, y se transfirieron a 4ºC hasta su uso. Antes de ensayar elcompuesto, se realizaron diluciones apropiadas de compuestos en placas de polipropileno de 96 pocillos. Loscompuestos se diluyeron hasta 60 veces las concentraciones finales deseadas en DMSO, y posteriormente se diluyeron hasta 4 veces las concentraciones finales deseadas en tampón fosforilación-DTT (PB-DTT), un tampónque consiste en HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 125 mM, MgCl2 24 mM y 2 mM de ditiotreitol recién añadido (DTT;Sigma). Las placas recubiertas con PGT se retiraron de una temperatura de 4ºC y se lavaron 5 veces con TBST, un tampón de lavado que consiste en 1X de solución salina tamponada con Tris obtenido a partir de polvo (Sigma) que contenía monolaurato de polioxietilenosorbitán al 0,1% (Tween-20, Sigma). Se añadieron veinticinco l de cada dilución del que consiste en pocillo a la placa recubierta con PGT lavada. Después, las placas recibieron 50 l/pocillode una solución de ATP 200 mM (Sigma), recién diluido en PB-DTT a partir de una solución madre 50 mMcongelada. Los pocillos de control recibieron 50 l/pocillo de PB-DTT sin ATP. Las reacciones se iniciaron por la adición de 25 l de proteína de fusión GST-Tie2 purificada en PB-DTT. GST-Tie2 se aisló previamente a partir de células de insecto infectadas con baculovirus GST-Tie2, y se usaron a concentraciones determinadas para proporcionar señales DO450 de aproximadamente 1,0 en presencia de ATP y en ausencia de inhibidores químicos. Las reacciones se dejaron proceder durante 15 minutos a temperatura ambiente con agitación, y finalizaronlavándolas 5 veces con TBST. Para detectar la fosfotirosina, el tampón de lavado se retiró, y cada pocillo recibió 75l de un anticuerpo monoclonal conjugado con peroxidasa de rábano picante contra fosfotirosina (HRP-PY20; SignalTransduction Labs) diluido 1:2000 en tampón de bloqueo, un tampón que consiste en tampón de lavado y albúminade suero bovino al 5% (BSA:Sigma). Las placas se incubaron durante 30 minutos con agitación a temperaturaambiente y se lavaron 5 veces con tampón de lavado. El anticuerpo HRP-PY20 unido se detectó por la adición de 70l/pocillo del sustrato de micropocillos TMB (KPL), y el desarrollo del color se determinó por la adición de unvolumen igual de H2SO4 0,9 M. La señal de fondo de pocillos que carecen de ATP se sustrajo de todos los pocillosestimulados con ATP, y se calcularon los valores CI50.
El ensayo celular utilizó NIH/3T3 fibroblastos que expresan un receptor quimérico que consiste en el dominioextracelular del EGFR humano, y el dominio intracelular de la Tie-2 humana. Para medir la actividad celular, sesembraron quince mil células en placas con fondo U de 96 pocillos (Falcon) en Medio Esencial Modificado porDulbecco (DMEM) que contiene L-glutamina 2 mM, 0,1 U/ml de penicilina, 0,1 g/ml de estreptomicina y suero deternero fetal al 10% (FCS; todos los suplementos de Gibco). Las células se dejaron unir durante seis horas a 37ºC,CO2 al 5% momento en el que el medio se reemplazó con 190 l/pocillo de medio de inanición (medio nuevo que contiene FCS al 0,1%). Las placas celulares volvieron al incubador hasta el siguiente día. Antes de ensayar elcompuesto, las diluciones apropiadas de los compuestos se realizaron en placas de polipropileno de 96 pocillos. Lasseries de dilución iniciales comenzaron con la adición de 15 l de una solución madre del compuesto 4 mM en DMSO a 45 l de DMSO; la concentración resultante de 1 mM se diluyó en un modelo en serie 1:4 en DMSO paradar concentraciones de 1000, 250, 62,5, 15,63, 3,91, 0,98, 0,25 y 0 M. Después, en una placa de 96 pocillos separada, se añadieron 20 l de cada dilución del compuesto a 80 l de medio de inanición para dar las concentraciones del compuesto de 200, 50, 12,5, 3,13, 0,78, 0,20, 0,049 y 0 M en una concentración de DMSO final del 20%. Para las células de dosis, se añadieron 10 l de diversas diluciones del compuesto a las placas quecontenían células, para dar concentraciones finales del compuesto de 10, 2,5, 0,63, 0,16, 0,039, 0,01, 0,002 y 0 M en DMSO al 1%. Las placas celulares se dejaron incubar con compuestos durante 60 minutos a 37ºC, CO2 al 5%. Para activar los receptores quiméricos, se añadió EGF recombinante (Sigma) a una concentración final de 200 ng/mly las placas incubaron durante 10 minutos más a 37ºC, CO2 al 5%. Después, se retiró el medio y las células se fijaron durante 5 minutos sobre hielo con 100 l/pocillo de metanol frío que contenía 200 M de NaVO4. El fijador se retiró y las placas se dejaron secar a temperatura ambiente. Los niveles de fosfotirosina se midieron en un inmunoensayo de resolución en el tiempo con anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con DELFIA Eu-N1 (PT66) de Perkin ElmerTM. El anticuerpo se diluyó a una concentración final de 0,5 g/ml en un tampón de ensayo DELFIA (Perkin ElmerTM), y se añadieron 100 l/pocillo durante 60 minutos a temperatura ambiente con agitación. Lasolución del anticuerpo se retiró, y las placas se lavaron seis veces usando 300 l/pocillo de tampón de lavado DELFIA (Perkin ElmerTM). Después del lavado final, se añadieron 100 l/pocillo de la DELFIA Enhancement Solution (Perkin ElmerTM) a cada pocillo. La DELFIA Enhancement Solution (Perkin ElmerTM) actúa para disociar los ionesEuropio que forman quelatos altamente fluorescentes. Después de la incubación a temperatura ambiente durante 5minutos con agitación, las placas se leyeron sobre un contador Victor 2 Multilabel HTS (Perkin ElmerTM). La señal defondo de los pocillos estimulados de forma simulada se sustrae de los pocillos estimulados con EGF, y se calculanlos valores CI50.
La actividad in vitro de los compuestos de fórmula 1 en la inhibición del receptor TrkA puede determinarse por elsiguiente procedimiento.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la actividad tirosina cinasa de TrKA puedemedirse usando una enzima recombinante en un ensayo que mide la capacidad de los compuestos para inhibir lafosforilación del sustrato exógeno, poliGluTyr (PGT, SigmaTM, 4:1). El dominio cinasa del receptor NGF/TrkA humanose expresa en células insecto Sf9 como una proteína de fusión glutatión S-transferasa (GST) usando el sistema deexpresión baculovirus. La proteína se purifica a partir de los lisados de estas células usando columnas de afinidadde glutatión agarosa. El ensayo enzimático se realiza en placas de 96 pocillos que se recubren con el sustrato PGT (1,0 g de PGT por pocillo). La concentración final de ATP en las placas es de 40 M. Los compuestos del ensayoprimero se diluyen en dimetilsulfóxido (DMSO) y después se diluyen en serie en una placa de 96 pocillos. Cuando seañaden a las placas PGT, la concentración final de DMSO en el ensayo es del 0,06%. La enzima recombinante sediluye en el tampón de fosforilación (HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 0,14 M, MgCl2 2,2 mM, MnCl2 2,5 mM, DTT 0,1 mM, Na3VO4 0,2 mM). La reacción se inicia por la adición de la enzima recombinante al ATP y a los compuestos de ensayo. Después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente con agitación, la reacción se interrumpecon EDTA 0,5 M, pH 8,0 y después se aspira. Las placas se lavan con tampón de lavado (1X tampón de lavado deimidazol). La cantidad del PGT fosforilado se cuantifica por la incubación con un anticuerpo PY-54 conjugado con HRP (HRP es peroxidasa de rábano picante) (Transduction Labs) desarrollado con sustrato ABTS, y la reacción secuantifica en un lector de placas Wallac Victor2 a 405 nm. La inhibición de la actividad enzimática de cinasa mediante el compuesto de ensayo se detecta como una absorbancia reducida, y la concentración del compuestoque se requiere para inhibir la señal en un 50% se presenta como el valor CI50 para el compuesto de ensayo.
Para medir la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de la tirosina cinasa TrkA para la proteína delongitud completa que existe en un contexto celular, pueden usarse las células endoteliales aórticas porcinas (PAE)transfectadas con la TrkA humana. Las células se colocan en placas y se dejan unir a placas de 96 pocillos en losmismos medios (F12 de Ham) con FBS al 10% (suero bovino fetal). Los compuestos de ensayo, disueltos en DMSO, se diluyen en serie en bloques de ensayo de 96 pocillos con medios sin suero que contienen albúmina de suerobovino (BSA) sin ácidos grasos al 0,1%. Después, las células se lavan, se les vuelve a suministrar medios sin suerocon y sin compuestos de ensayo, y se dejan incubar durante 2 horas. Al final de la incubación de 2 horas, se añadeNGF (150 ng/ml final) a los medios durante una incubación de 10 minutos. Las células se lavan y se lisan en tampónde lisis-Tris (Tris 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, NP-40 al 1%, glicerol al 10%, Na3VO4 2 mM, EDTA 0,5 mM, comprimidos de cóctel del inhibidor de proteasa completos sin EDTA). TBS se usa como una solución diluyente paramezclar los lisados celulares. El grado de la fosforilación de TrkA se mide usando un ensayo ELISA. Las placas de96 pocillos Maxisorb negras se recubren por encargo con anticuerpo de cabra anticonejo (Pierce). El anticuerpoTrk(C-14)sc-11 (Santa Cruz) a 0,4 g/pocillo se une a las placas durante 2 horas en un tampón de bloqueoSuperBlock en TBS (Pierce). Cualquier anticuerpo no unido se eliminó por lavado de las placas antes de la adicióndel lisado celular. Después de una incubación de 2 horas de los lisados con el anticuerpo TrK(C-14)sc-11, lafosfotirosina asociada a TrKA se cuantifica por revelado con el anticuerpo PY54 conjugado con HRP y el sustratoSuperSignal ELISA Femto (Pierce). La capacidad de los compuestos para inhibir la reacción de autofosforilaciónestimulada con NGF en un 50%, con relación a los controles estimulados con NGF, se presenta como valor CI50 para el compuesto de ensayo.
La actividad in vitro de los compuestos de fórmula 1 en la inhibición del receptor TrkB puede determinarse por elsiguiente procedimiento.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la actividad tirosina cinasa de TrkB puedemedirse usando una enzima recombinante en un ensayo que mide la capacidad de los compuestos para inhibir lafosforilación del sustrato exógeno, poliGluTyr (PGT, SigmaTM, 4:1). El dominio cinasa del receptor BDNF/TrkB humano se expresa en células de insecto Sf9 como proteína de fusión glutatión S-transferasa (GST) usando elsistema de expresión baculovirus. La proteína se purifica a partir de los lisados de estas células usando columna deafinidad de glutatión agarosa. El ensayo enzimático se realiza en placas de 96 pocillos que se recubren con sustrato PGT (1,0 ug de PGT por pocillo). El ATP se diluye en tampón de fosforilación (HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 0,14 M,MnCl2 0,56 mM, DTT 0,1 mM, Na3VO4 0,2 mM). La concentración final de ATP en las placas es de 300 uM. Loscompuestos de ensayo primero se diluyen en dimetilsulfóxido (DMSO) y después se diluyen en serie en una placade 96 pocillos. Cuando se añade a la placas PGT, a concentración final de DMSO en el ensayo es del 0,06%. Laenzima recombinante se diluye en tampón de fosforilación sin MnCl2. La reacción se inicia por la adición de laenzima recombinante al ATP y a los compuestos de ensayo. Después de 2,5 horas de incubación a 30ºC conagitación, la reacción se interrumpe con EDTA 0,5 M, pH 8,0 y después se aspira. Las placas se lavan con tampónde lavado (1X tampón de lavado de imidazol). La cantidad de PGT fosforilado se cuantifica por incubación con unanticuerpo antifosfotirosina conjugado con HRP, se desarrolla con sustrato ABTS, y la reacción se cuantifica en unlector de placas Wallac Victor2 a 405 nm. La inhibición de la actividad enzimática de cinasa por el compuesto deensayo se detecta como una absorbancia reducida, y la concentración del compuesto que se requiere para inhibir laseñal en un 50% se presenta como el valor CI50 para el compuesto de ensayo.
Para medir la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de la tirosina cinasa de TrkB para la proteína delongitud completa que existe en un contexto celular, pueden usarse células endoteliales aórticas porcinas (PAE)transfectadas con el TrkB humano. Las células se colocan en placas y se dejan unir a placas de 96 pocillos en losmismos medios (F12 de Ham) con FBS al 10% (suero fetal bovino). Los compuestos de ensayo, disueltos en DMSO, se diluyen en serie en bloques de ensayo de 96 pocillos con medios sin suero que contienen albúmina de suerobovino sin ácidos grasos al 0,1% (BSA). Después, las células se lavan, se les volvió a suministrar medios sin suero,con o sin compuestos de ensayo y, se dejan incubar durante 2 horas. Al final de la incubación de 2 horas, BDNF(100 ng/ml final) se añade a los medios durante una incubación de 10 minutos. Las células se lavan y se lisan entampón de lisis-Tris (Tris, 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, NP-40 al 1%, glicerol al 10%, Na3VO4 2 mM, EDTA 0,5 mM, comprimidos de cóctel del inhibidor de proteasa completos EDTA). TBS se usa como una solución diluyente paramezclar los lisados celulares. El grado de fosforilación de TrkB se mide usando un ensayo ELISA. Las placas de 96pocillos Maxisorb negras se recubren por encargo con anticuerpo de cabra anticonejo (Pierce). El anticuerpo Trk(C-14)sc-11 (Santa Cruz) a 0,4 g/pocillo se une a las placas durante 2 horas. en tampón de bloqueo SuperBlocken TBS (Pierce). Cualquier anticuerpo no unido se retira por lavado de las placas antes de la adición del lisadocelular. Después de una incubación de 2 horas de los lisados con el anticuerpo Trk(C-14)sc-11, la fosfotirosinaasociada con TrkB se cuantifica por revelado con un anticuerpo antifosfotirosina conjugado con HRP y un sustrato SuperSignal ELISA Femto (Pierce). La capacidad de los compuestos para inhibir la reacción de autofosforilaciónestimulada con BDNF en un 50%, con relación a los controles estimulados con BDNF, se presenta como el valorCI50 para el compuesto de ensayo.
La administración de los compuestos de la presente invención (en lo sucesivo "compuesto o compuestos activos")puede efectuarse por cualquier procedimiento que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción. Estosprocedimientos incluyen vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o de infusión), administración tópica y rectal.
La cantidad del compuesto activo administrado dependerá del sujeto a tratar, de la gravedad del trastorno o afección, la tasa de administración y el juicio del médico responsable. Sin embargo, una dosificación eficaz está enel intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al día, preferiblementede aproximadamente 1 aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis sencillas o divididas. Para un humano de 70 kg,esta cantidad estaría en el intervalo de aproximadamente 0,05 y aproximadamente 7 g/día, preferiblemente deaproximadamente 0,2 y aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo dellímite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casosaún pueden emplearse dosis mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que talesdosis superiores se dividan primero en diversas dosis pequeñas para administración a lo largo del día.
El compuesto activo puede aplicarse como una terapia sola o puede implicar una o más sustancias antitumoralesdistintas, por ejemplo las seleccionadas entre, por ejemplo, entre, inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina; agentes de alquilación, por ejemplo, cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida, anti-metabolitos, por ejemplo 5fluorouracilo, citosina arabinósida e hidroxiurea, o por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferidos descritos en laSolicitud de Patente europea Nº 239362 tal como ácido N-(5-(N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-Nmetilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; inhibidor del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular, antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomicina; enzimas por ejemplo interferón; y anti-hormonas, por ejemploanti-estrógenos tales como NolvadexTM (tamoxifeno) o, por ejemplo, anti-andrógenos tales como CasodexTM (4'ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometil)propionanilida). Tal tratamiento conjunto puedeconseguirse mediante dosificaciones simultáneas, secuenciales o por separado de los componentes individuales deltratamiento.
La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en forma adecuada para administración oral como uncomprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución y suspensión, para inyección parenteral como solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como pomada o crema o paraadministración rectal como supositorio. Tal composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración única de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluiráun vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como un ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes, vehículos, adyuvantes, etc. médicos o farmacéuticos.
Las formas de administración parenteral ilustrativas incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos ensoluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o de dextrosa. Si se desea, talesformas de dosificación pueden tamponarse adecuadamente.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos.Si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes,aglutinantes, excipientes y similares. De esta forma, para administración oral, los comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico pueden emplearse junto con diversos disgregantes tales comoalmidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y gomaarábiga. Adicionalmente, los agentes de lubricación tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talcose usan a menudo para propósitos de formación de comprimidos. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina rellenas blanda y dura. Por lo tanto, los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones oelixires acuosos para administración oral, el compuesto activo en éstos puede combinarse con diversos agentesedulcorantes o aromatizantes, materiales de coloración o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o desuspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos.
Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuestoactivo son conocidos, o serán claros, para los especialistas en la técnica. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA., 15ª Edición (1975) .
Los ejemplos y preparaciones proporcionados a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestosde la presente invención y procedimientos para preparar tales compuestos. Se entenderá que el alcance de lapresente invención no está limitado de forma alguna por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones.
Los procedimientos de cromatografía HPLC preparativa y analítica detallados con referencia a las preparaciones y ejemplos que se presentan más adelante se detallan como sigue.
Procedimiento 1, 2 y 3 de HPLC analítico: Un equipo Gilson HPLC equipado con un detector de diodos y una columna MetaChem Polaris de 5 m C18-A20 x 2,0 mm; detección de los picos presentada normalmente encromatografía de intensidad total y 210 nm de longitud de onda; disolvente A: agua con acetonitrilo al 2% y ácidofórmico al 0,01%, disolvente B: acetonitrilo con ácido fórmico al 0,05%; caudal a 1 ml/min.
Procedimiento 1 gradiente: 5 al 20% de disolvente B en 1 min, se eleva al 100% de disolvente B a 2,25 min,permanece al 100% de B hasta 2,5 min y vuelve al 5% de B a 3,75 min.
Procedimiento 2 gradiente: 5 al 20% de disolvente B en 1,25 min, se eleva al 50% a 2,5 min, y hasta el 100% de B a 3,25 min, permanece al 100% de B hasta 4,25 min, y vuelve al 5% de B a 4,5 min.
Procedimiento 3 gradiente: permanece al 0% de disolvente B hasta 1,0 min, se eleva a 20% a 2,0 min, hasta el100% de B a 3,5 min, vuelve al 0% de B a 3,75 minutos.
Procedimiento 4 de la HPLC analítica: Un equipo Hewlett Packard-1050 equipado con un detector de diodos y unacolumna de 150 x 4 mm Hewlett Packard ODS Hypersil; detección de los picos presentada a 254 y 300 nm delongitud de onda; disolvente A: agua con tampón de acetato de amonio/ácido acético (0,2 M) disolvente B: acetonitrilo; caudal a 3 ml/min.
Procedimiento 4 gradiente: 0% al 100% de B en 10 min, mantenido al 100% de B durante 1,5 min.
Procedimiento de la HPLC preparativa: Un equipo Shimadzu HPLC equipado con un detector de diodos y uncolumna Waters Symmetry o Extera C8, 19 x 50 mm o 30 x 50 mm; detección de los picos presentada normalmentea 210 nm de longitud de onda; disolvente A: agua con acetonitrilo al 2% y ácido fórmico al 0,1%, disolvente B:acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1%; caudal entre 18 y 40 ml/min.
Los procedimientos de gradiente de HPLC preparativa general normalmente son del 0 al 5% lineal de B a 100% de Bdurante de 10 a 25 min. Para algunos compuestos se usan procedimientos de gradiente especial con una ventanade gradiente más estrecha, adaptados usando procedimientos familiares para los especialistas en la técnica.
Ejemplo 1
1A. 4-Cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se añadió NaH (3,8 g, 95,3 mmol) a una solución de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (10 g, 63,5 mmol) en DMF (50 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se calentó a temperatura ambiente.En este momento se añadió bromuro de ciclopentilo (18,9 g, 127 mmol) y la reacción se calentó a 60ºC. Después de4 horas, la reacción se enfrió a 0ºC y se interrumpió con agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) y las fasesorgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La purificación porcromatografía en columna ultrarrápida (9:1 de Hexanos/Acetato de etilo) produjo el compuesto del título en forma de un aceite transparente (10,6 g, 75%). EM: 222,1/224,1 (MH+); HPLC Rf: 5,77 min (procedimiento de HPLC 4).
También se emplearon procedimientos de alquilación similares usando Cs2CO3 o K2CO3 como base, o usando las condiciones de Mitsunobu.
1B. 5-Bromo-4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se añadió N-bromosuccinimida (15,4 g, 86,8 mmol) a una solución de 4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (15,4 g, 69,5 mmol) en CH2Cl2 (100 ml). Después de 12 horas, la reacción se interrumpió con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida
(9:1 de hexanos/acetato de etilo) produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (12,8 g, 61%). EM: 300,1/302,0/304,1 (MH+); HPLC Rf: 6,68 min (procedimiento de HPLC 4).
1C. (4-Cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-nitro-fenil)-metanona
Se añadió gota a gota n-BuLi (22 ml, 2,5 M en Hexano, 55,0 mmol) a una solución de 5-bromo-4-cloro-7-ciclopentil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (15,0 g, 50,0 mmol) en THF (200 ml) a -78ºC. Después de 1 hora, la solución resultante seañadió vía cánula a una solución de Cloruro de 3-Nitrobenzoílo en THF (100 ml) a -78ºC. Después de 30 minutos, lareacción se interrumpió con NH4Cl acuoso saturado y se calentó a temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 200 ml). El THF se retiró por concentración a presión reducida y la faseorgánica resultante se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaOH 1 N (2 x) y agua (1 x), después se secósobre Na2SO4 y se concentró. La recristalización en EtOAc produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (12,1 g, 65%): EM: 371,2/373,1 (MH+); HPLC Rf: 6,59 min (procedimiento de HPLC 4).
1D. (4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-nitro-fenil)-metanona
Una solución de (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-nitro-fenil)-metanona (11,3 g, 30,5 mmol) y NH4OH (200 ml) en 1,4-Dioxano (300 ml) se calentó a 50ºC en un reactor a presión. Después de 2 horas, la reacciónse concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (10,37 g, 97%). EM: 352,1 (MH+); HPLC Rf: 5,56 min (procedimiento de HPLC 4).
1E. (4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-amino-fenil)-metanona
Se añadió Fe (8,24 g, 147,55 mmol) a una solución de (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-nitrofenil)-metanona (10,37 g, 29,51 mmol) y NH4Cl (6,31 g, 118,0 mmol) en 1,4-Dioxano (200 ml), EtOH (150 ml) y agua(100 ml). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, momento en el que la reacción se enfrió atemperatura ambiente y después se filtró a través de celite eluyendo con EtOAc. El filtrado se secó sobre MgSO4 yse concentró, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (9,48 g, 100%). EM: 322,3 (MH+);HPLC Rf: 4,55 min (procedimiento de HPLC 4).
Ejemplo 2
(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(2-amino-fenil)-metanona
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 2-Nitrobenzoílo y 5-Bromo-4-cloro-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina mediante procedimientos análogos a los descritos para la preparación de (4-Amino-75 ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-amino-fenil)-metanona. EM: 322,3 (MH+); HPLC Rf: 5,52 min (procedimiento de HPLC 4).
Ejemplo 3
(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(4-amino-fenil)-metanona
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 4-Nitrobenzoílo y 5-Bromo-4-cloro-7-ciclopentil-7H
10 pirrolo[2,3-d]pirimidina mediante procedimientos análogos a los descritos para la preparación de (4-amino-7ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-aminofenil)-metanona. EM: 322,3 (MH+); HPLC Rf: 4,45 min (procedimiento de HPLC 4).
Ejemplo 4
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida
15 Se añadió cloruro de 2-cloro-4-fluorobencenosulfonilo (85,7 mg, ,37 mmol) a una solución de (4-Amino-7-ciclopentil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-amino-fenil)-metanona (80 mg, 0,25 mmol) en piridina (3 ml). La solución resultante se calentó a 120ºC durante 3 horas. La reacción se interrumpió con agua y se concentró. El residuo se disolvió enEtOAc y se lavó con NaOH 1 N (1 x) y agua (1 x). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (98:2 de CH2Cl2/MeOH) produjo el compuesto del título en
20 forma de un sólido blanco (32 mg, 25%). EM: 514,1/516,1 (MH+); HPLC Rf: 6,12 min (procedimiento de HPLC 4).
Ejemplos 5-24
Los Ejemplos 5-24 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en elEjemplo 4.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
5
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2-cloro-bencenosulfonamida 496,0/498,0 5,93 4
6
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,4-difluorobencenosulfonamida 498,0 5,88 4
7
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,6-difluorobencenosulfonamida 498,0 5,68 4
8
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,6-diclorobencenosulfonamida 530,0 6,12 4
9
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2-cloro-4-fluorobencenosulfonamida 514,1/516,1 6,12 4
10
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,3-diclorobencenosulfonamida 530,0/531,9 6,16 4
11
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2-cloro-6-metilbencenosulfonamida 510,0/512,1 6,10 4
12
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil) 400,1 4,62 4
fenil]-metanosulfonamida
13
N-[2-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,3-diclorobencenosulfonamida 530,0/532,1 6,18 4
14
N-[2-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2-cloro-bencenosulfonamida 496,1/498,1 6,04 4
15
N-[4-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,4-difluorobencenosulfonamida 498,1 5,65 4
16
N-[4-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,6-difluorobencenosulfonamida 498,1 5,32 4
17
N-[4-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2-cloro-4-fluorobencenosulfonamida 514,0/516,1 5,89 4
18
N-[4-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,3-diclorobencenosulfonamida 529,9/531,8 5,95 4
19
N-[4-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2-cloro-bencenosulfonamida 496/498;322,2 5,66 4
20
N-[4-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-metanosulfonamida 400,2 4,57 4
21
N-{3-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-prop-2-inil}-metanosulfonamida 438,1 5,15 4
22
N-{3-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-prop-2-inil}bencenosulfonamida 500,2 6,05 4
23
N-{3-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-prop-2-inil}-2,3-diclorobencenosulfonamida 567,9/569,8 6,50 4
24
[3-(4-amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido 5-bromo-6cloro-piridina-3-sulfónico 574,9/576,8 5,86 4
Ejemplo 25
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea
Se añadió isocianato de 2,6-diflurofenilo (36,1 mg, 0,233 mmol) a una solución de (4-Amino-7-ciclopentil-7H
5 pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-amino-fenil)-metanona (50 mg, 0,15 mmol) en piridina (3 ml). La solución resultante se calentó a 90ºC durante 3 horas. La reacción se interrumpió con agua y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAcy se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (98:2 de CH2Cl2/MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (21 mg,28%). EM: 477,2/322,2 (MH+); HPLC Rf: 5,66 min (procedimiento de HPLC 4).
10 Ejemplos 26-38
Los Ejemplos 26-38 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos enel Ejemplo 25.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
26
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea 477,1/322,2 6,41 4
27
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea 475,1/477,2 6,78 4
28
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea 477,2/322,2 5,66 4
29
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-etil-urea 393,2/322,2 4,64 4
30
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-urea 510,0 6,42 4
31
1-[2-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea 475,2/477,2;322,2 6,12 4
32
1-[2-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea 477,1/322,1 6,13 4
33
1-[4-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea 475,1/477,1 6,36 4
34
1-[4-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea 477,2/322,3 5,44 4
35
1-[4-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea 477,2/322,3 6,06 4
36
1-[4-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-cloro-6-metil-fenil)-urea 489,1/491,2;322,2 5,88 4
37
1-{3-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-prop-2-inil}-3-etil-urea 431,2 4,81 4
38
1-{3-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-prop-2-inil}-3-(2-cloro-fenil)urea 513,1/515,1 6,32 4
Ejemplo 39
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,6-difluoro-benzamida
Se añadió cloruro de 2,6-difluorobenzoílo (82,1 mg, 0,47 mmol) a una solución de (4-Amino-7-ciclopentil-7H
5 pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-amino-fenil)-metanona (100 mg, 0,31 mmol) en piridina (3 ml). La solución resultante se calentó a 120ºC durante 1 hora, momento en el que la reacción se interrumpió con agua y se concentró. El residuose disolvió en EtOAc y se lavó con NaOH 1 N y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (97:3 de CH2Cl2/MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (105 mg, 73%). EM: 462,2 (MH+); HPLC Rf: 5,70 min (procedimiento de HPLC 4).
10 Ejemplos 40-47
Los Ejemplos 40-47 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos enel Ejemplo 39.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
40
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,4-difluoro-benzamida 462,1 6,27 4
41
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2-cloro-benzamida 460,1/462,1 6,08 4
42
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,6-difluoro-benzamida 462,2 5,70 4
43
N-[2-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2-cloro-benzamida 460,1/462,1 5,86 4
44
N-[4-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2-cloro-benzamida 460,1/462,1;322,2 5,89 4
45
N-[4-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,6-difluoro-benzamida 462,1/322,2 5,11 4
46
N-[4-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,4-difluoro-benzamida 461,9 6,02 4
47
N-{3-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-prop-2-inil}-acetamida 402,2 4,65 4
Ejemplo 48
(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[3-(2,5-difluoro-bencilamino)-fenil]-metanona
Se añadió 2,5-difluorobenzaldehído (88,1 mg, 0,62 mmol) a una solución de (4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3
5 d]pirimidin-5-il)-(3-amino-fenil)-metanona (100 mg, 0,31 mmol) y AcOH (18,6 mg, 0,31 mmol) en MeOH (10 ml). Después de 5 minutos se añadió NaCNBH3. Después de 3 horas, la reacción se interrumpió con NaOH 1 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (98:2 de CH2Cl2/MeOH) produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (80 mg, 58%). EM: 448,1 (MH+); HPLC Rf: 6,59 min
10 (procedimiento de HPLC 4).
Ejemplos 49-56
Los ejemplos 49-56 enumerados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritosen el ejemplo 48.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
49
(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)-[3-(2,6-difluorobencilamino)-fenil]-metanona 448,1 6,59 4
50
(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)-[3-(2,5-difluorobencilamino)-fenil]-metanona 448,1 6,58 4
51
(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)-[3-(2-clorobencilamino)-fenil]-metanona 446,1/448,1 6,94 4
52
(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)-[2-(2-cloro 446,2/448,2 7,80 4
bencilamino)-fenil]-metanona
53
(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)-[2-(2,5-difluorobencilamino)-fenil]-metanona 448,1 7,32 4
54
(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)-[4-(2,5-difluorobencilamino)-fenil]-metanona 448,1 6,48 4
55
(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)-[4-(2-clorobencilamino)-fenil]-metanona 446,1/448,1 6,86 4
56
(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)-[4-(2,6-difluorobencilamino)-fenil]-metanona 448,1 6,48 4
Ejemplo 57
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-cloro-bencenosulfonamida
A una mezcla de 0,062 mmol del sustrato y 400 l de piridina se le añadieron de 0,093 a 0,186 mmol de un cloruro
5 de sulfonilo. La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante de 2 a 14 horas. La piridina se retiró al vacío y el residuo se disolvió en 2 ml de DMSO y se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (18 mg, 59%). EM: 496,2 (MH+); HPLC Rf: 1,9 min (procedimiento de HPLC 2).
Ejemplo 58-132
Los Ejemplos 58-132 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en10 el Ejemplo 57.
Ejemplo
Nombre del Compuesto EM HPLC
Rf (min)
procedimiento
58
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-C-metanosulfonilmetanosulfonamida 477,2 1,5 2
59
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2-trifluorometilbencenosulfonamida 529,2 2,0 2
60
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-4-etil-bencenosulfonamida 489,2 2,5 2
61
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-5-cloro-2-metoxibencenosulfonamida 525,2 2,5 2
62
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-C-(3,5-dicloro-fenil)metanosulfonamida 543,2 2,6 2
63
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-C-(3,4-dicloro-fenil)metanosulfonamida 543,2 2,5 2
64
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2-trifluorometoxibencenosulfonamida 545,2 2,5 2
65
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-trifluorometoxi 545,3 2,6 2
bencenosulfonamida
66
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-4-fenoxi-bencenosulfonamida 553,4 2,7 2
67
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-fenoxi-bencenosulfonamida 553,3 2,6 2
68
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido 5-dimetilaminonaftaleno-1-sulfónico 554,4 2,6 2
69
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfónico 565,2 2,8 2
70
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(piridin-2-iloxi)bencenosulfonamida 554,4 2,4 2
71
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonamida 554,4 2,0 2
72
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido 4bencenosulfonil-tiofeno-2-sulfónico 607,3 2,5 2
73
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido 5bencenosulfonil-tiofeno-2-sulfónico 607,3 2,5 2
74
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido 2trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfónico 612,4 2,4 2
75
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-4-(piridin-3-iloxi)bencenosulfonamida 554,4 2,3 2
76
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2-ciano-bencenosulfonamida 486,2 1,8 2
77
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,5-dimetilbencenosulfonamida 489,2 2,5 2
78
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida 491,1 2,3 2
79
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3,4-dimetoxibencenosulfonamida 521,4 2,2 2
80
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-4-metanosulfonilbencenosulfonamida 539,3 2,1 2
81
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil) 505,3 2,3 2
fenil]-2-metoxi-4-metilbencenosulfonamida
82
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2-metanosulfonilbencenosulfonamida 539,3 2,3 2
83
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-5-fluoro-2-metilbencenosulfonamida 493,4 2,4 2
84
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-fluoro-4-metoxibencenosulfonamida 509,3 2,4 2
85
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-trifluorometilbencenosulfonamida 529,3 2,5 2
86
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-C-(4-fluoro-fenil)metanosulfonamida 493,4 2,3 2
87
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-cloro-2-metilbencenosulfonamida 509,2 2,6 2
88
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida 529,3 2,6 2
89
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido 1,3,5-trimetil1H-pirazol-4-sulfónico 493,4 2,1 2
90
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-cloro-4-metilbencenosulfonamida 509,3 2,6 2
91
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-cloro-bencenosulfonamida 495,1 2,5 2
92
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido naftaleno-1sulfónico 511,3 2,5 2
93
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido 2-oxo-2Hcromeno-6-sulfónico 529,3 2,2 2
94
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3,5-difluorobencenosulfonamida 497,1 2,5 2
95
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido naftaleno-2sulfónico 511,3 2,5 2
96
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,5-difluoro 497,3 2,4 2
bencenosulfonamida
97
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido quinolina-8sulfónico 512,3 2,3 2
98
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3,4-diclorobencenosulfonamida 529,3 2,6 2
99
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3,4-difluorobencenosulfonamida 497,3 2,4 2
100
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido isoquinolina-5sulfónico 512,3 2,2 2
101
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3,5-diclorobencenosulfonamida 529,3 2,7 2
102
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido 5-cloro-tiofeno2-sulfónico 501,3 2,5 2
103
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida 513,3 2,5 2
104
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,4-diclorobencenosulfonamida 529,3 2,6 2
105
4-Acetil-N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida 503,3 2,3 2
106
N-{4-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenilsulfamoil]fenil}-acetamida 518,3 2,1 2
107
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido bifenil-4sulfónico 537,4 2,7 2
108
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-4-propil-bencenosulfonamida 503,4 2,6 2
109
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,5-dimetoxibencenosulfonamida 521,3 2,3 2
110
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]amida del ácido bifenil-3sulfónico 537,4 2,7 2
111
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-4-trifluorometoxibencenosulfonamida 545,1 2,6 2
112
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil) 503,3 2,6 2
fenil]-4-isopropilbencenosulfonamida
113
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido etanosulfónico 413,2 2,0 2
114
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido 1,2-dimetil-1Himidazol-4-sulfónico 479,3 1,9 2
115
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido propano-2sulfónico 427,3 2,1 2
116
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico 480,3 2,3 2
117
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido propano-1sulfónico 427,3 2,1 2
118
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-4-ciano-bencenosulfonamida 486,3 2,3 2
119
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-bencenosulfonamida 461,2 2,3 2
120
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-ciano-bencenosulfonamida 486,3 2,3 2
121
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido 1-metil-1Himidazol-4-sulfónico 465,3 1,9 2
122
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido 2-feniletenosulfónico 487,4 2,4 2
123
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido tiofeno-2sulfónico 467,2 2.2 2
124
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-4-vinil-bencenosulfonamida 487,3 2.5 2
125
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-4-metil-bencenosulfonamida 475,3 2.3 2
126
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-C-fenil-metanosulfonamida 475,4 2.3 2
127
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2-metil-bencenosulfonamida 475,3 2.4 2
128
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-metil-bencenosulfonamida 475,2 2.4 2
129
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil) 479,3 2.4 2
fenil]-4-fluoro-bencenosulfonamida
130
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida 479,2 2.3 2
131
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida 479,2 2,3 2
132
N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-4-cloro-bencenosulfonamida 495,2 2,5 2
Ejemplo 133
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,4-dicloro-bencil)-urea
A una mezcla de 0,062 mmol del sustrato y 500 l de piridina se le añadieron 0,075 mmol de un isocianato. La
5 mezcla resultante se agitó a 80ºC durante de 2 a 3 horas. La piridina se retiró al vacío y el residuo se disolvió en 2 ml de DMSO y se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa, para dar el compuesto del título en forma de unsólido blanquecino (21 mg, 65%). EM: 498 (MH+); HPLC Rf: 2,4 min (procedimiento de HPLC 2).
Ejemplos 134-226
Los Ejemplos 134-226 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos10 en el Ejemplo 133.
Ejemplo
Nombre del Compuesto EM HPLC
Rf (min)
procedimiento
134
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-ciclopentil-urea 432,3 2,2 2
135
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-tiofen-2-il-urea 446,2 2,3 2
136
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-ciano-fenil)-urea 465,3 2,4 2
137
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea 470,3 1,8 2
138
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-etil-6-metil-fenil)-urea 482,3 2,0 2
139
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-isopropil-fenil)-urea 482,3 2,9 3
140
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-fenil-urea 440,2 2,9 3
141
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-tiofen-3-ilurea 446,2 2,7 3
142
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-p-tolil-urea 454,3 2,8 3
143
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-m-tolil-urea 454,3 2,8 3
144
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-bencil-urea 454,3 2,7 3
145
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea 458,3 2,8 3
146
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea 458,3 2,8 3
147
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea 458,3 2,8 3
148
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3-ciano-fenil)-urea 465,3 2,8 3
149
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-ciano-fenil)-urea 465,3 2,1 3
150
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-benzoil-urea 468,4 2,8 3
151
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-metil-bencil)-urea 468,4 2,8 3
152
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3-metil-bencil)-urea 468,4 2,8 3
153
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-metil-bencil)-urea 468,4 2,8 3
154
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-fenetil-urea 468,4 2,8 3
155
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-urea 468,4 2,9 3
156
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-etil-fenil)-urea 468,4 2,9 3
157
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3,5-dimetil-fenil)-urea 468,4 2,9 3
158
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea 468,4 2,9 3
159
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2,5-dimetil-fenil)-urea 468,4 2,9 3
160
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2,3-dimetil-fenil)-urea 468,4 2,8 3
161
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-etil-fenil)-urea 468,4 2,8 3
162
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2,4-dimetil-fenil)-urea 468,4 2,9 3
163
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3-etil-fenil)-urea 468,2 2,9 3
164
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-metoxi-fenil)-urea 470,2 2,8 3
165
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea 470,2 2,8 3
166
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-fluoro-bencil)-urea 472,3 2,7 3
167
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea 472,3 2,9 3
168
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-fluoro-bencil)-urea 472,3 2,7 3
169
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-urea 472,3 2,9 3
170
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-urea 472,4 2,9 3
171
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-tiofen-2-il-etil)-urea 474,3 2,7 3
172
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea 474,3 2,9 3
173
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea 474,3 2,9 3
174
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea 476,3 2,9 3
175
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea 476,4 2,9 3
176
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2,5-difluoro-fenil)-urea 476,3 2,9 3
177
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-fenil-ciclopropil)-urea 480,4 2,8 3
178
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)urea 482,4 2,7 3
179
1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4-amino-7ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina5-carbonil)-fenil]-urea 482,2 2,9 3
180
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-isopropil-fenil)-urea 482,3 3,0 3
181
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil) 483,3 2,5 3
fenil]-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea
182
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-benzo[1,3]dioxol-5-il-urea 484,3 2,8 3
183
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-metoxi-bencil)-urea 484,4 2,7 3
184
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-etoxi-fenil)-urea 484,4 2,8 3
185
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-urea 484,4 2,7 3
186
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-etoxi-fenil)-urea 484,4 2,9 3
187
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea 484,4 2,9 3
188
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-metilsulfanil-fenil)-urea 486,4 2,8 3
189
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-metilsulfanil-fenil)-urea 486,4 2,9 3
190
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-cloro-bencil)-urea 488,4 2,8 3
191
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-cloro-5-metil-fenil)-urea 488,4 2,6 3
192
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-cloro-6-metil-fenil)-urea 489,1 2,0 2
193
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(5-cloro-2-metil-fenil)-urea 489,1 2,4 2
194
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea 489,3 2,8 2
195
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-naftalen-2-il-urea 491,2 2,5 2
196
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-benzo[b]tiofen-3-il-urea 497,2 2,4 2
197
Éster metílico del ácido 3-{3-[3-(4amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-ureido}benzoico 499,3 2,1 2
198
Éster metílico del ácido 4-{3-[3-(4amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-ureido}benzoico 499,3 2,0 2
199
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2,5-dimetoxi-fenil)-urea 501,3 2,0 2
200
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-urea 501,3 2,1 2
201
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-urea 501,3 2,1 2
202
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea 509,2 2,7 2
203
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-trifluorometil-fenil)-urea 509,3 2,1 2
204
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea 509,3 2,6 2
205
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2,5-dicloro-fenil)-urea 509,2 2,7 2
206
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(5-metil-2-trifluorometil-furan3-il)-urea 513,3 2,3 2
207
Éster etílico del ácido 4-{3-[3-(4amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-ureido}benzoico 513,4 2,6 2
208
Éster etílico del ácido 3-{3-[3-(4amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-ureido}benzoico 513,4 2,5 2
209
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-bromo-fenil)-urea 521,2 2,7 2
210
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(5-fenil-tiofen-2-il)-urea 523,3 2,8 2
211
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3,4-dicloro-bencil)-urea 523,3 2,6 2
212
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-triflurometoxi-fenil)-urea 525,4 2,7 2
213
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)urea 527,2 2,3 2
214
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)urea 527,2 2,3 2
215
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)urea 527,3 2,0 2
216
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)urea 527,3 2,5 2
217
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)urea 527,3 2,4 2
218
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-bencil-fenil)-urea 531,2 2,7 2
219
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-bencil-fenil)-urea 531,4 2,8 2
220
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-fenoxi-fenil)-urea 533,2 2,5 2
221
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3-fenoxi-fenil)-urea 533,0 2,4 2
222
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)urea 533,1 2,4 2
223
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)urea 541,2 2,5 2
224
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-ciclohexil-urea 447,2 1,7 2
225
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3-fluoro-bencil)-urea 473,1 1,9 2
226
1-(4-Acetil-fenil)-3-[3-(4-amino-7ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina5-carbonil)-fenil]-urea 483,1 1,9 2
Ejemplo 227
Éster fenílico del ácido [3-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-carbámico
Se añadió NaH (0,21 g, 5,1 mmol) a una solución de (4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-amino
5 fenil)-metanona (1,5 g, 4,7 mmol) en THF (35 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió cloroformiato de fenilo (0,82 g, 5,4 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3,5 horas más,se interrumpió con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados selavaron con bicarbonato sódico saturado (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla de reacción bruta se trituró (CH2Cl2) y se filtró, produciendo el compuesto del título
10 en forma de un sólido blanco (1,78 g, 87%). EM: 442,3 (MH+); HPLC Rf: 2,5 MIN (procedimiento de HPLC 2).
Ejemplo 228
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-ciclopropil-urea
Se añadió ciclopropilamina (130 mg, 2,3 mmol) a una solución de éster fenílico del ácido [3-(4-Amino-7-ciclopentil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-carbámico (50 mg, 0,11 mmol) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se
15 agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, 4:9615:85 de MeOH:CH2Cl2) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (44 mg, 95%). EM: 405,2 (MH+); HPLC Rf: 4,73 min (procedimiento de HPLC 4); pureza por HPLC: 100%.
Ejemplos 229-238
Los Ejemplos 229-238 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos20 en el Ejemplo 228.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
229
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-ciclobutil-urea 419,3 5,31 4
230
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-ciclopropilmetil-urea 419,3 5,28 4
231
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(4-metil-ciclohexil)-urea 460,9 1,8 2
232
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-piperidin-4-il-urea 448,1 3,91 4
233
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-urea 365,2 4,03 4
234
3-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-1-bencil-1-metil-urea 469,6 6,15 4
235
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido piperidina-1carboxílico 433,5 5,63 4
236
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-piridin-4-ilmetil-urea 456,5 4,48 4
237
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-piridin-4-il-urea 442,5 4,78 4
238
[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido morfolina-4carboxílico 435,5 4,60 4
Ejemplo 239
239A. 3-Yodo-N-metoxi-N-metil-benzamida
5 Una solución de ácido 3-yodo-benzoico (5,0 g, 20,15 mmol), cloruro de tionilo (3,6 g, 30,2 mmol) y DMF (10 ml) en CH2Cl2 (100 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 ml). Se añadió clorhidrato de O,N-dimetilhidroxilamina (2,16 g, 22,2 mmol) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (2,6 g, 20,2 mmol). La reacción se calentó atemperatura ambiente. Después de 4 horas, la reacción se interrumpió con agua, las fases se separaron y la fase
10 acuosa se extrajo con CH2Cl2 (1 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (6:4 de hexanos/acetato de etilo) produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,69 g, 63%). EM: 291,8 (MH+); HPLC Rf: 4,87 min (procedimiento de HPLC 4).
239B. (4-Cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-yodo-fenil)-metanona
Se añadió gota a gota n-BuLi (3,65 ml, 2,5 M en hexanos, 9,14 mmol) a una solución de 5-bromo-4-cloro-7
15 ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,5 g, 8,31 mmol) en THF (50 ml) a -78ºC. Después de 30 minutos, se añadió una solución de 3-yodo-N-metoxi-N-metil-benzamida (2,29 g, 7,8 mmol) en THF (10 ml). Después de 30 minutos lareacción se interrumpió con agua y se dejó calentar a temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobreNa2SO4. La recristalización en MeOH produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,74 g, 49%).
20 EM: 451,9/453,9 (MH+); HPLC Rf: 7,44 min (procedimiento de HPLC 4).
239C. Éster terc-butílico del ácido prop-2-inil-carbámico
Se añadió gota a gota propargilamina (9,6 g, 174,4 mmol) a una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (46,1 g, 211,0 mmol) en THF (70 ml). Después de 12 horas, la reacción se concentró y el residuo se disolvió en éter dietílicoy se lavó con agua (1 x) y salmuera (1 x). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y después se concentró,
5 produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (26 g, 97%).
239D. Éster terc-butílico del ácido {3-[3-(4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]prop-2-inil}-carbámico
Una solución de (4-Cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-yodo-fenil)-metanona (500 mg, 1,1 mmol), éster terc-butílico del ácido prop-2-inil-carbámico (341 mg, 2,2 mmol), Yoduro de Cobre (21 mg, 0,11 mmol), 10 PdCl2(PPh3)2 (77 mg, 0,11 mmol) y diisopropilamina (111 mg, 1,1 mmol) en THF (25 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. Después de 24 horas, la reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso saturado y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (7:3 de hexanos/acetato de etilo) produjo elcompuesto del título en forma de un sólido amarillo (452 mg, 86%). EM: 479,2/481,2 (MH+); HPLC Rf: 7,26 min
15 (procedimiento de HPLC 4).
239E. Éster terc-butílico del ácido {3-[3-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]prop-2-inil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido {3-[3-(4-Cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-prop-2-inil}-carbámico (452 mg, 0,94 mmol) mediante un procedimiento análogo al
20 descrito para (4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-nitro-fenil)-metanona. EM: 460,3/360,3 (MH+); HPLC Rf: 6,45 min (procedimiento de HPLC 4).
239F. (4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[3-(3-amino-prop-1-inil)-fenil]-metanona
Se introdujo HCl (g) en una solución de éster terc-butílico del ácido {3-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-prop-2-inil}-carbámico (421 mg, 0,92 mmol) en MeOH (50 ml). Después de 5 minutos, la
25 reacción se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido pardo (376 mg, 100%). EM: 360,2 (MH+); HPLC Rf: 4,05 min (procedimiento de HPLC 4).
Ejemplo 240
240A. (4-Cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(4’-dimetilamino-bifenil-3-il)-metanona
Una solución de (4-Cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-yodo-fenil)-metanona (100 mg, 0,22 mmol),
30 ácido 4-(dimetilamino)fenilbórico (42,9 mg, 0,26 mmol), PdCl2(PPh3)2 (7,7 mg, 0,011 mmol) y K2CO3 (45,6 mg, 0,33mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y agua (0,5 ml) se calentó a 90ºC. Después de 24 horas, la reacción se diluyó conEtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (8:2 de hexanos/acetato de etilo) produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (46 mg 47%). EM: 445,1/447,1 (MH+); HPLC Rf: 8,05 min (procedimiento de HPLC 4).
35 240B. (4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(4’-dimetilamino-bifenil-3-il)-metanona
Una solución de (4-Cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(4’-dimetilamino-bifenil-3-il)-metanona (40 mg, 0,089 mmol) y NH4OH (2 ml) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a 50ºC en un tubo sellado. Después de 12 horas, la reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (95:5 de CH2Cl2/MeOH), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (28 mg, 74%). EM: 426,0 (MH+);
40 HPLC Rf: 7,38 min (procedimiento de HPLC 4).
Ejemplos 241-246
Los Ejemplos 241-246 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritosen el Ejemplo 240.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
241
(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)-(3-furan-2-il-fenil)metanona 373,2 6,52 4
242
(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)-(3-benzofuran-2-ilfenil)-metanona 423,2 7,60 4
243
(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)-bifenil-3-il-metanona 383,2 6,95 4
244
(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)-(4’-fluoro-bifenil-3-il) 401,2 7,04 4
metanona
245
(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)-(2’-cloro-bifenil-3-il)metanona 417,1/419,2 7,36 4
246
(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)-(3-yodo-fenil)metanona 433,1 6,62 4
Ejemplo 247
247A. 7-Ciclopentil-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina
A un tubo a presión con dioxano (5 ml) se le añadieron 4-Cloro-7-ciclopentil-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y
5 después hidróxido de amoniaco (5 ml). El tubo a presión se selló y se calentó a 120ºC durante una noche. Todos los disolventes se retiraron vía presión reducida y el residuo se purificó a través de una columna ultrarrápida (cloruro demetileno/metanol: 97/3). El producto se obtuvo en forma de un sólido blanco (300 mg, 92%). EM: 329,1 (MH+); HPLC Rf: 5,018 min; pureza por HPLC: 99%.
247B. Éster terc-butílico del ácido (3-mercapto-fenil)-carbámico
10 A un matraz de fondo redondo con acetona (8 ml) se le añadieron 3-amino-bencenotiol (501 mg, 4 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (1,75 g, 8 mmol) y 3 ml de bicarbonato sódico saturado. La solución resultante se agitóa temperatura ambiente durante una noche y después se extrajo con EtOAc (150 ml) y HCl 1 N (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación a través de unacolumna ultrarrápida (EtOAc/Hexanos: 1/3) produjo el producto en forma de un aceite incoloro transparente (730 mg,
15 81%). EM: 226,1 (MH+); HPLC Rf: 6,152 min; pureza por HPLC: 99%.
247C. Éster terc-butílico del ácido [3-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilsulfanil)-fenil]carbámico
A un matraz de fondo redondo con DMF (5 ml) se le añadieron 7-Ciclopentil-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4ilamina, CuI, N-metilmorfolina y éster terc-butílico del ácido (3-mercapto-fenil)-carbámico. La reacción se calentó a
20 110ºC durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (80 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (60 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, sesecó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación a través de una columna ultrarrápida produjo el producto enforma de un sólido amarillo claro (108 mg, 85%). EM: 426,1 (MH+); HPLC Rf: 6,332 min; pureza por HPLC: 96%.
247D. 5-(3-Amino-fenilsulfanil)-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina
25 A una solución de éster terc-butílico del ácido [3-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilsulfanil)-fenil]carbámico (108 mg, 0,25 mmol) en una mezcla de MeOH y Cloruro de Metileno (4 ml/2 ml) se le burbujeó con gasHCl durante 20 minutos. La solución resultante se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después, lamezcla de reacción se extrajo con EtOAc (50 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml). La faseorgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El compuesto del título se obtuvo en
30 forma de un sólido amarillo (79 mg, 96%). EM: 326,2 (MH+); HPLC Rf: 5,332 min; pureza por HPLC: 90%.
247E. 1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilsulfanil)-fenil]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea
A un matraz de fondo redondo con piridina (3 ml) se le añadieron 5-(3-Amino-fenilsulfanil)-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (16,3 mg, 0,05 mmol) y 1,3-Difluoro-2-isocianato-benceno (15,5 mg, 0,1 mmol). Lamezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se extrajo con EtOAc (40 ml) y agua (40
35 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. La purificación a través de una columna ultrarrápida (cloruro de metileno/metanol: 96/4) dio el compuesto del título en forma de unsólido amarillo claro (9,8 mg, 41%). EM: 481,1 (MH+); HPLC Rf: 7,559 min; pureza por HPLC: 96%.
Ejemplos 248-252
Los Ejemplos 248-252 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos40 en el Ejemplo 247.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
248
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilsulfanil)fenil]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea 481,1 7,559 4
249
1-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilsulfanil) 481,1 7,613 4
fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea
250
N-[4-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilsulfanil)fenil]-2,6-difluorobencenosulfonamida 502,1 6,231 4
251
1-[4-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilsulfanil)fenil]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea 481,2 7,581 4
252
1-[4-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilsulfanil)fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea 481,1 7,572 4
Ejemplos 253-256
Los Ejemplos 253-256 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritosen el Ejemplo 4 y con el Ejemplo 247E como material de partida.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
253
N-[2-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilsulfanil)fenil]-2,6-difluorobencenosulfonamida 502,1 5,972 4
254
N-[2-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilsulfanil)fenil]-2,4-difluorobencenosulfonamida 502,1 5,992 4
255
N-[4-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilsulfanil)fenil]-2,6-difluorobencenosulfonamida 502,1 6,231 4
256
N-[4-(4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilsulfanil)fenil]-2,4-difluorobencenosulfonamida 502,1 6,237 4
5
Ejemplo 257
257A. 4-Cloro-7-ciclopropilmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se añadió (bromometil)ciclopropano (7,6 ml, 78 mmol) a una solución de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (10,0 g,65 mmol) y carbonato de cesio (25,4 g, 78 mmol) en DMF (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
10 ambiente durante 12 horas, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, 1:92:8 de EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco(12,9 g, 95%). EM: 208,5 (MH+); HPLC Rf: 5,21 min (procedimiento de HPLC 4); pureza por HPLC: 100%.
257B. (4-Amino-7-ciclopropilmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-amino-fenil)-metanona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-Cloro-7-ciclopropilmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina mediante
15 procedimientos análogos a los descritos para la preparación de (4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)(3-amino-fenil)-metanona. EM: 308,4 (MH+); HPLC Rf: 4,17 min (procedimiento de HPLC 4); pureza por HPLC: 100%.
Ejemplos 258-260
Los Ejemplos 258-260 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos20 en el Ejemplo 4 con el Ejemplo 257B como material de partida
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
258
[3-(4-Amino-7-ciclopropilmetil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido tiofeno-2sulfónico 454,5 5,18 4
259
N-[3-(4-Amino-7-ciclopropilmetil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,4-diclorobencenosulfonamida 517,4 6,01 4
260
N-[3-(4-Amino-7-ciclopropilmetil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2-cloro-bencenosulfonamida 483 5,54 4
Ejemplos 261-268
Los Ejemplos 261-268 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritosen el Ejemplo 25 con el Ejemplo 257B como material de partida
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
261
1-[3-(4-Amino-7-ciclopropilmetil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea 462 6,08 4
262
1-[3-(4-Amino-7-ciclopropilmetil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-m-tolil-urea 441,5 5,85 4
263
1-[3-(4-Amino-7-ciclopropilmetil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-ciclohexil-urea 433,5 5,58 4
264
1-[3-(4-Amino-7-ciclopropilmetil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3-metil-bencil)-urea 455,5 5,67 4
265
1-[3-(4-Amino-7-ciclopropilmetil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea 459,5 6,14 4
266
1-[3-(4-Amino-7-ciclopropilmetil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-urea 459,5 6,02 4
267
1-[3-(4-Amino-7-ciclopropilmetil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea 496,4 6,74 4
268
1-[3-(4-Amino-7-ciclopropilmetil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea 463,5 6,19 4
Ejemplo 269
N-[3-(4-Amino-7-ciclopropilmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-cloro-benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de (4-Amino-7-ciclopropilmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-amino
10 fenil)-metanona mediante procedimientos análogos a los descritos para la preparación de N-[3-(4-Amino-7ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,6-difluoro-benzamida. EM: 447 (MH+); HPLC Rf: 5,56 min (procedimiento de HPLC 4); pureza por HPLC: 100%.
Ejemplo 270
270A. 4-Cloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se añadió yodometano (12,2 ml, 195 mmol) a una solución de 4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (15,0 g, 97,7 mmol) y carbonato de cesio (47,7 g, 146,5 mmol) en DMF (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
5 durante 1 hora, se interrumpió con H2O (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, 2:83;7 de EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólidoblanquecino (15,4 g, 94%). EM: 168,5 (MH+); HPLC Rf: 3,45 min (procedimiento de HPLC 4); pureza por HPLC: 96%.
10 270B. (4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-amino-fenil)-metanona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-Cloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina mediante procedimientos análogos a los descritos para la preparación de (4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-amino-fenil)metanona. EM: 268,1 (MH+); HPLC Rf: 3,17 min (procedimiento de HPLC 4); pureza por HPLC: 92%.
Ejemplos 271-272
15 Los Ejemplos 271-272 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 4 con el Ejemplo 270B como material de partida.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
271
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3,5dicloro-bencenosulfonamida 477,3 5,63 4
272
N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3,5difluoro-bencenosulfonamida 444,4 5,04 4
Ejemplos 273-274
Los Ejemplos 273-274 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos20 en el Ejemplo 25 con el Ejemplo 270B como material de partida.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
273
1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,5difluoro-fenil)-urea 423,4 5,37 4
274
1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,5dicloro-fenil)-urea 456,3 6,12 4
Ejemplo 275
275A. N-Metoxi-2,N-dimetil-3-nitro-benzamida
Se añadió carbonildiimidazol (9,8 g, 60,7 mmol) a una solución de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico (10 g, 55 mmol) en
25 CH2Cl2 (200 ml) a 0ºC y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y se enfrió a 0ºC. A la mezcla de reacción se le añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina a 0ºC, se agitó durante 30 minutos y se calentó a 45ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió atemperatura ambiente, se agitó durante 12 horas y se inactivó con K2CO3 acuoso (10%, 200 ml). La mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2 (3 x 200 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se
30 concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, 6:4 de hexanos:EtOAc) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,6 g, 21%). EM: 225 (MH+); HPLC Rf: 3,96 min (procedimiento de HPLC 4); pureza por HPLC: 98%.
275B. (4-Cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(2-metil-3-nitro-fenil)-metanona
mezcla de reacción se le añadió N-metoxi-2,N-dimetil-3-nitro-benzamida (4,0 g, 17,7 mmol), se agitó durante 2 horas, se inactivó con NH4Cl acuoso (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía encolumna ultrarrápida (sílice, 3:7 de EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido
5 amarillo (1,84 g, 38%). EM: 357,5 (MH-); HPLC Rf: 2,0 min (procedimiento de HPLC 2); pureza por HPLC: 100%.
275C. (4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-amino-2-metil-fenil)-metanona
El compuesto del título se preparó a partir de (4-Cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(2-metil-3-nitro-fenil)metanona mediante procedimientos análogos a los descritos para la preparación de (4-Amino-7-ciclopentil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-amino-fenil)-metanona. EM: 310,1 (MH+); HPLC Rf: 1,3 min (procedimiento de HPLC 2);
10 pureza por HPLC: 100%.
Ejemplos 276-281
Los Ejemplos 276-281 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritosen el Ejemplo 4 con el Ejemplo 275C como material de partida.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
276
N-[3-[4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2metil-fenil]-2-clorobencenosulfonamida 485 1,9 2
277
N-[3-[4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2metil-fenil]-3,5-diclorobencenosulfonamida 519,4 2,0 2
278
N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2metil-fenil]-3,5-difluorobencenosulfonamida 486,5 1,8 2
279
N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2metil-fenil]-3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida 503 2,1 2
280
N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2metil-fenil]-2,4-diclorobencenosulfonamida 519,4 2,2 2
281
N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2metil-fenil]-3-cloro-4-metilbencenosulfonamida 499 2,1 2
15 Ejemplos 282-286
Los Ejemplos 282-286 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritosen el Ejemplo 25 con el Ejemplo 275C como material de partida.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
282
1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2metil-fenil]-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea 498 2,1 2
283
1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2metil-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea 464 2,0 2
284
1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2 395,5 1,3 2
metil-fenil]-3-isopropil-urea
285
1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2metil-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea 498,4 2,2 2
286
1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2metil-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea 465,5 2,1 2
Ejemplo 287
(3-Amino-2-cloro-fenil)-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona
El compuesto del título se preparó a partir de 5-Bromo-4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 2-Cloro-N
5 metoxi-N-metil-3-nitro-benzamida mediante procedimientos análogos a los descritos para la preparación de (4Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-amino-2-metil-fenil)-metanona. EM: 330,3 (MH+); HPLC Rf: 1,6 min (procedimiento de HPLC 2); pureza por HPLC: 99%.
Ejemplos 288-293
Los Ejemplos 288-293 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos10 en el Ejemplo 4 con el Ejemplo 287 como material de partida.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
288
N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2cloro-fenil]-2,4-diclorobencenosulfonamida 540 2,2 2
289
N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2cloro-fenil]-2-clorobencenosulfonamida 505,4 2,0 2
290
N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2cloro-fenil]-3,5-diclorobencenosulfonamida 539,8 2,1 2
291
N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2cloro-fenil]-3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida 523,4 2,0 2
292
N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2cloro-fenil]-3-cloro-4-metilbencenosulfonamida 519,4 2,0 2
293
N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2cloro-fenil]-3,5-difluorobencenosulfonamida 507 2,0 2
Ejemplos 294-299
Los Ejemplos 294-299 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritosen el Ejemplo 25 con el Ejemplo 287 como material de partida.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
294
1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2 519 2,7 2
cloro-fenil]-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea
295
1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2cloro-fenil]-3-m-tolil-urea 464 2,2 2
296
1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2cloro-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea 519 2,7 2
297
1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2cloro-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea 484,4 2,2 2
298
1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2cloro-fenil]-3-isopropil-urea 416 1,5 2
299
1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2cloro-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea 486 2,3 2
Ejemplo 300
300A. Éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piperidina-1-carboxílico
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (14,4 g, 82,7 mmol) durante un periodo de 1 hora (exotermia) a una
5 solución de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (6,4 g, 41,4 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidina-1carboxílico (25,0 g, 124 mmol) y trifenilfosfina (21,7 g, 82,7 mmol) en THF (500 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró al vacío. La mezcla de reacción bruta se lavó con EtOAc, sefiltró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice 5:9515:85 de EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6,5 g, 93%). EM: 338 (MH+);
10 HPLC Rf: 6,21 min (procedimiento de HPLC 4); pureza por HPLC: 91%.
300B. Éster terc-butílico del ácido 4-[4-amino-5-(3-amino-benzoil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piperidina-1carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxílico mediante procedimientos análogos a los descritos para la preparación de (4-Amino-7
15 ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(3-amino-fenil)-metanona. EM: 437,5 (MH+); HPLC Rf: 5,18 min (procedimiento de HPLC 4); pureza de HPLC: 100%.
300C. Éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-5-{3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-benzoil}-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il)-piperidina-1-carboxílico
Se añadió isocianato de 3,5-diclorofenilo (0,26 g, 1,37 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[4
20 amino-5-(3-amino-benzoil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piperidina-1-carboxílico (0,5 g, 1,15 mmol) en piridina (13 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 4,5 horas y a temperatura ambiente durante 12 horas en un tubosellado, se inactivó con H2O (13 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con CuSO4 (3 x 15 ml), H2O (20 ml) y salmuera (30 ml) y se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla de reacción bruta se trituró en CH2Cl2 y se filtró, obteniendo el compuesto del título en forma de
25 un sólido blanco (0,45 g, 63%). EM: 625,5 (MH+); HPLC Rf: 7,48 min (procedimiento de HPLC 4); pureza de HPLC: 100%.
300D. 1-[3-(4-Amino-7-piperidin-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea
Una solución de TFA/CH2Cl2 (0,49 ml/3,5 ml) se añadió a una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-5{3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-benzoil}-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piperidina-1-carboxílico (0,2 g, 0,32 mmol) en
30 CH2Cl2 (1 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 12 horas y se concentró al vacío. La mezcla de reacción bruta se inactivó con H2O (5 ml) y Na2CO3 (5 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (4 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío,proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,16 g, 93%). EM: 525,5 (MH+); HPLC Rf: 5,35 min (procedimiento de HPLC 4); pureza por HPLC: 84%.
35 300E. 1-{3-[4-Amino-7-(1-etil-piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-(3,5-dicloro-fenil)urea
Una solución de 1-[3-(4-Amino-7-piperidin-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea (100 mg, 0,19 mmol) y acetaldehído (8,4 mg, 0,19 mmol) en DMF/THF (20%, 10 ml) se agitó durante 30 minutos atemperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (61 mg, 0,29 mmol), se
40 agitó durante 3,5 horas y se concentró al vacío. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa (procedimiento de HPLC 2) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (11 mg, 10%). EM: 553,5 (MH+); HPLCRf: 1,7 min (procedimiento de HPLC 2); pureza por HPLC: 100%.
Ejemplos 301-309
Los Ejemplos 301-309 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritosen el Ejemplo 300C-E con el Ejemplo 300B como material de partida.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
301
1-{3-[4-Amino-7-(1-bencil-piperidin-4il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5carbonil]-fenil}-3-(3,5-dicloro-fenil)urea 615,5 2,6 2
302
Éster terc-butílico del ácido 4-(4amino-5-{3-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)ureido]-benzoil}-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il)-piperidina-1carboxílico 588,6 2,5 2
303
1-[3-(4-Amino-7-piperidin-4-il-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea 488,5 1,3 2
304
1-{3-[4-Amino-7-(1-isobutil-piperidin4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5carbonil]-fenil}-3-(3,5-dicloro-fenil)urea 581,5 1,7 2
305
1-{3-[4-Amino-7-(1-isobutil-piperidin4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5carbonil]-fenil}-3-(2-fluoro-5-metilfenil)-urea 544,6 1,5 2
306
1-{3-[4-Amino-7-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-(2fluoro-5-metil-fenil)-urea 542,6 1,4 2
307
1-{3-[4-Amino-7-(1-etil-piperidin-4-il)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5carbonil]-fenil}-3-(2-fluoro-5-metilfenil)-urea 516,6 0,9 2
308
1-{3-[4-Amino-7-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-(3,5dicloro-fenil)-urea 579,5 1,6 2
309
1-{3-[4-Amino-7-(1-bencil-piperidin-4il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5carbonil]-fenil}-3-(2-fluoro-5-metilfenil)-urea 578,7 1,7 2
5 Ejemplo 310
1-{3-[4-Amino-7-(1-benzoil-piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea
Una solución de 1-[3-(4-Amino-7-piperidin-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea (100 mg, 0,19 mmol), HATU (73 mg, 0,19 mmol) y ácido benzoico (24 mg, 0,19 mmol) en DMF (5 ml) se agitódurante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación por HPLC
10 preparativa de fase inversa (procedimiento de HPLC 2), proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (17 mg, 14%). EM: 629,5 (MH+); HPLC Rf: 2,5 min (procedimiento de HPLC 2); pureza por HPLC: 100%.
Ejemplos 311-315
Los Ejemplos 311-315 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritosen el Ejemplo 300C-D y 310 con el Ejemplo 300B como material de partida.
15
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
311
1-{3-[7-(1-Acetil-piperidin-4-il)-4amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5carbonil]-fenil}-3-(3,5-dicloro-fenil)urea 567,5 2,1 2
312
1-{3-[4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-(2fluoro-5-metil-fenil)-urea 558,2 2,0 2
313
1-{3-[4-Amino-7-(1-benzoil-piperidin4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5carbonil]-fenil}-3-(2-fluoro-5-metilfenil)-urea 592,2 2,2 2
314
1-(3-{4-Amino-7-[1-(piridina-4carbonil)-piperidin-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil}fenil)-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea 593,2 1,8 2
315
1-{3-[7-(1-Acetil-piperidin-4-il)-4amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5carbonil]-fenil}-3-(2-fluoro-5-metilfenil)-urea 530,2 1,8 2
Ejemplo 316
Terc-butil-amida del ácido 4-(4-amino-5-{3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-benzoil}-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)5 piperidina-1-carboxílico
Una solución de 1-[3-(4-Amino-7-piperidin-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea (50 mg, 0,091 mmol) e isocianato de t-butilo (9 mg, 0,091 mmol) en piridina (2 ml) se agitó en un tubo selladodurante 4 horas a 40ºC. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación por HPLC preparativa de faseinversa (procedimiento de HPLC 2) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (18 mg, 31%).
10 EM: 624,5 (MH+); HPLC Rf: 2,6 min (procedimiento de HPLC 2); pureza por HPLC: 100%.
Ejemplo 317
Terc-butil-amida del ácido 4-(4-amino-5-{3-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-benzoil}-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7il)-piperidina-1-carboxílico
Se preparó terc-butil-amida del ácido 4-(4-amino-5-{3-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-ureido]-benzoil}-pirrolo[2,3-d]pirimidin15 7-il)-piperidina-1-carboxílico usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 300C-D y 316 con el Ejemplo 300B como material de partida.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
317
Terc-butil-amida del ácido 4-(4amino-5-{3-[3-(2-fluoro-5-metil-fenil)ureido]-benzoil}-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il)-piperidina-1carboxílico 588,7 2,2 2
Ejemplo 318
1-{3-[4-Amino-7-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-(3,5-dicloro20 fenil)-urea
Una solución de 1-[3-(4-Amino-7-piperidin-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea (100 mg, 0,19 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (22 mg, 0,19 mmol) en DMF/CH2Cl2 (2/3, 5 ml) se agitó en un tubo sellado durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa (procedimiento de HPLC 2) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (21,8 mg, 19%). EM: 603,5 (MH+); HPLC Rf: 2,3 min (procedimiento de HPLC 2); pureza por HPLC: 100%.
Ejemplo 319
1-{3-[4-Amino-7-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-(2-fluoro-5metil-fenil)-urea
Se preparó 1-{3-[4-Amino-7-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-(2-fluoro-5metil-fenil)-urea usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 300C-D y 318 con el Ejemplo 300Bcomo material de partida.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
319
1-{3-[4-Amino-7-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-(2fluoro-5-metil-fenil)-urea 566,1 2,1 2
10
Ejemplo 320
320A. Éster terc-butílico del ácido 4-{4-amino-5-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoil]-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il}-piperidina-1-carboxílico
Se añadió cloruro de 3,5-diclorofenilsulfonilo (2,8 g, 11,5 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[4
15 amino-5-(3-amino-benzoil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piperidina-1-carboxílico (2,5 g, 5,7 mmol) en piridina (55 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 12 horas en un tubo sellado, se inactivó con H2O (45 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con CuSO4 (3 x 150 ml), H2O (200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla de reacción bruta se filtró,obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1,5 g, 41%). EM: 646,5 (MH+); HPLC Rf: 6,95
20 min (procedimiento de HPLC 4); pureza por HPLC: 100%.
320B.
N-[3-(4-Amino-7-piperidin-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 4-{4-amino-5-[3-(3,5-diclorobencenosulfonilamino)-benzoil]-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-piperidina-1-carboxílico mediante procedimientos análogos25 a los descritos para la preparación de 1-[3-(4-Amino-7-piperidin-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3(3,5-dicloro-fenil)-urea. EM: 546,5 (MH+); HPLC Rf: 4,91 min (procedimiento de HPLC 4); pureza por HPLC: 100%.
Ejemplos 321-324
Los Ejemplos 321-324 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritosen el Ejemplo 300E con el Ejemplo 320B como material de partida.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
321
N-{3-[4-Amino-7-(1-bencil-piperidin4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5carbonil]-fenil}-3,5-diclorobencenosulfonamida 536,5 6,20 4
322
N-{3-[4-Amino-7-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3,5dicloro-bencenosulfonamida 600 xx 2
323
N-{3-[4-Amino-7-(1-etil-piperidin-4-il)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5carbonil]-fenil}-3,5-diclorobencenosulfonamida 574,5 1,6 2
324
N-{3-[4-Amino-7-(1-isobutil-piperidin4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5carbonil]-fenil}-3,5-diclorobencenosulfonamida 602,5 1,9 2
Ejemplos 325-328
Los Ejemplos 325-328 listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos análogos a los descritosen el Ejemplo 310 con el Ejemplo 320B como material de partida.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
325
N-{3-[7-(1-Acetil-piperidin-4-il)-4amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5carbonil]-fenil}-3,5-diclorobencenosulfonamida 588,5 1,6 2
326
N-{3-[4-Amino-7-[1-(piridina-4carbonil)-piperidin-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]fenil}-3,5-diclorobencenosulfonamida 651,5 1,9 2
327
N-{3-[4-Amino-7-(1-benzoil-piperidin4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5carbonil]-fenil}-3,5-diclorobencenosulfonamida 650,5 2,3 2
328
N-{3-[4-Amino-7-(1-isobutirilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3,5dicloro-bencenosulfonamida 616,5 2,1 2
5 Ejemplo 329
Terc-butil-amida del ácido 4-{4-Amino-5-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoil]-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il}-piperidina-1-carboxílico
Se preparó terc-butil-amida del ácido 4-{4-Amino-5-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzoil]-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il}-piperidina-1-carboxílico mediante procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 316 con el10 Ejemplo 320B como material de partida.
Ejemplo
Nombre del Compuesto MH+ HPLC
Rf (min)
procedimiento
329
Terc-butil-amida del ácido 4-{4Amino-5-[3-(3,5-diclorobencenosulfonilamino)-benzoil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-piperidina1-carboxílico 645,5 2,3 2
Los siguientes compuestos también se prepararon usando los procedimientos descritos en esta solicitud: 7-Ciclopentil-5-(1H-indol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina; 5-[1-(2-Cloro-bencenosulfonil)-1H-indol-5-il]-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
15 7-Ciclopentil-5-[1-(2,6-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indol-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina; 7-Ciclopentil-5-[1-(2,4-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indol-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina; 7-Ciclopentil-5-[1-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-1H-indol-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina; 7-Ciclopentil-5-[1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-1H-indol-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina; 7-Ciclopentil-5-[1-(2-fluoro-bencenosulfonil)-1H-indol-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;
20 7-Ciclopentil-5-[1-(tolueno-2-sulfonil)-1H-indol-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina; N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-fenil]-2-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-fenil]-3-metoxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-fenil]-2,3-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-fenil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-fenil]-2,6-difluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-fenil]-2-cloro-bencenosulfonamida; 5-(3-Amino-bencil)-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-C-(3,5-dicloro-fenil)
metanosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3,5-difluoro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-m-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-ciclohexil-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; Éster etílico del ácido 2-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-4-trifluorometil-oxazol-5-carboxilico; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,4-dicloro-bencil)-urea; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-cloro-bencenosulfonamida; 1-{3-[4-Amino-7-(2-hidroxi-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; N-{3-[4-Amino-7-(2-hidroxi-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; N-{3-[4-Amino-7-(2-hidroxi-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; N-{3-[4-Amino-7-(2-hidroxi-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-{3-[4-Amino-7-(2-hidroxi-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-{3-[4-Amino-7-(2-hidroxi-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3,5-difluoro-bencenosulfonamida; 1-{3-[4-Amino-7-(2-hidroxi-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea; {3-[4-amino-7-(2-hidroxi-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico; 1-{3-[4-Amino-7-(2-morfolin-4-il-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-{3-[4-Amino-7-(2-morfolin-4-il-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea; N-{3-[4-Amino-7-(2-morfolin-4-il-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; N-{3-[4-Amino-7-(2-morfolin-4-il-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; 1-{3-[4-Amino-7-(2-morfolin-4-il-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-urea; 1-{3-[4-Amino-7-(2-morfolin-4-il-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-m-tolil-urea; 1-{3-[4-Amino-7-(2-morfolin-4-il-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-(3-etil-fenil)-urea; N-{3-[4-Amino-7-(2-morfolin-4-il-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; N-{3-[4-Amino-7-(2-morfolin-4-il-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-3-cloro-4-fluoro
bencenosulfonamida;
1-(3-{4-Amino-7-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohexil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil}-fenil)-3-(2,4-dicloro-fenil)urea; 1-(3-{4-Amino-7-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohexil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil}-fenil)-3-(2,4-dicloro-fenil)
urea; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,6-difluoro-bencenosulfonamida; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,4-dicloro-bencil)-urea; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-C-(3,5-dicloro-fenil)-metanosulfonamida; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-ciclohexil-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-m-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-bencil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-bencil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea; N-[3-(4-Amino-7-bencil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,3-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-bencil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,6-difluoro-bencenosulfonamida; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-clorofenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-m-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-metil-bencil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-etil-fenil)-urea; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,5-difluoro-fenil)-urea; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3,5-difluoro-bencenosulfonamida; 1-[3-(4-Amino-7-sec-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-sec-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-sec-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-sec-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-m-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-sec-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-etil-fenil)-urea; N-[3-(4-Amino-7-sec-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-sec-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-sec-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-sec-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-ciclobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-ciclobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-ciclobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-ciclobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[3-(4-Amino-7-ciclobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-ciclobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-ciclobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-m-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-ciclobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-etil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-ciclobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-ciano-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,6-difluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,6-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-clorofenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-clorofenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-p-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-etilfenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-isopropil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-isopropil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-etoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-metilsulfanil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-metilsulfanil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-ciano-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,5-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,5-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,3-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,4-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-propil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-butil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-tiofen-2-il-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-thiofen-3-il-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-ciclohexil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-o-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-bencil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-ciano-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-benzoil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-metil-bencil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metil-bencil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,6-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-etilfenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-fluorobencil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-fluorobencil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-fluorobencil)-urea; 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-urea; 1-(4-Acetil-fenil)-3-[3-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-metoxi-bencil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-etoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-urea; Éster metílico del ácido 4-{3-[3-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-ureido}-benzoico; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metilsulfanil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-bencil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-6-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(5-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-terc-butil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-isopropil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-fenil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-C-fenil-metanosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,3-dicloro-bencenosulfonamida; [3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-amida del ácido etanosulfónico; [3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-fluoro-bencenosulfonamida; [3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-ciano-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-ciano-bencenosulfonamida; [3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-amida del ácido 2-fenil-etenosulfónico; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,5-dimetil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-cloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-cloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-cloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida; 4-Acetil-N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-cloro-2-metil-bencenosulfonamida; [3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-amida del ácido naftalen-2-sulfónico; [3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinolin-8-sulfónico; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-terc-butil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-cloro-2,5-dimetil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-butoxi-bencenosulfonamida; [3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-amida del ácido 5-isoxazol-3-il-tiofeno-2
sulfónico;
N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-C-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2,2,1]hept-1-il)metanosulfonamida; [3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-amida del ácido bifenil-4-sulfónico; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-metanosulfonil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-metanosulfonil-bencenosulfonamida;
[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-amida del ácido 2-naftalen-1-il-etanosulfónico; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,4-dicloro-5-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3,5-dicloro-2-hidroxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3,4-difluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,5-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-isopropil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-propil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-fenil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-tiofen-2-il-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-ciclohexil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-p-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-o-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-m-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-bencil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-ciano-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-metil-bencil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-(4-Acetil-fenil)-3-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,6-dicloro-fenil)-urea; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-metanosulfonamida; [3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-2-sulfónico; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida; [3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico; [3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-C-fenil-metanosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida; [3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-amida del ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-ciano-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-ciano-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-ciano-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,5-dimetil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-metoxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-5-fluoro-2-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-C-(4-fluoro-fenil)-metanosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-cloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-cloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-C-(3,4-diclorofenil)metanosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-clorofenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-p-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,3-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,5-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,5-dicloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,6-dicloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,4-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,5-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-tiofen-2-il-urea; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-cloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-cloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3,4-difluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,5-dimetil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-metoxi-5-metil-bencenosulfonamida; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-o-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,3-dicloro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-4-(piridin-2-iloxi)
bencenosulfonamida;
N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(piridin-2-iloxi)bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-4-(piridin-4-iloxi)
bencenosulfonamida;
N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-4-(piridin-3-iloxi)bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-isopropil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-propil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-fenil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-tiofen-2-il-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-p-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-o-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-bencil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-ciano-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-ciano-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-metil-bencil)-urea;
1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2-metoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-(4-Acetil-fenil)-3-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-metanosulfonamida; [5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido propano-2-sulfónico; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-bencenosulfonamida; [5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4
sulfónico; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-C-fenil-metanosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-2-metil-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-metil-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida; [5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol
4-sulfónico; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-4-ciano-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-2-ciano-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-ciano-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-2,5-dimetil-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-4-metoxil-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-metoxil-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-5-fluoro-2-metil-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-C-(4-fluoro-fenil)-metanosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-4-cloro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-2-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-C-(3,4-dicloro-fenil)
etanosulfonamida; [3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-metil-bencenosulfonamida;
N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,3-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,5-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-5-fluoro-2-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,6-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-(piridin-3-iloxi)-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-fenoxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-(piridin-2-iloxi)-bencenosulfonamida; 1-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metoxi-fenil)-urea; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-metoxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(piridin-2-iloxi)-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-fenoxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-(piridin-4-iloxi)-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida; N-{3-[4-Amino-7-(4-metoxi-bencenosulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-4-metoxi
bencenosulfonamida;
N-{3-[4-Amino-7-(2,4-difluoro-bencenosulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-2,4-difluorobencenosulfonamida; N-{3-[4-Amino-7-(4-fluoro-bencenosulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-fenil}-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-bencenosulfonamida; [3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-4-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-C-fenil-metanosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-2-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida; [3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4
sulfónico; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-4-ciano-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-2,5-dimetil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-metoxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-5-fluoro-2-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-C-(4-fluoro-fenil)-metanosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-4-cloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-2-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-C-(3,4-dicloro-fenil)metanosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(piridin-2-iloxil)-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-4-(piridin-4-iloxil)-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-4-(piridin-3-iloxil)-bencenosulfonamida; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-propil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-fenil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-p-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-o-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-bencil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(3-ciano-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(2-ciano-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(4-ciano-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(3-metil-bencil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(2-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(2,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1-(4-Acetil-fenil)-3-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-3-isopropil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-fenil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-tiofen-2-il-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(etilfenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(3-ciano-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(2-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-o-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-m-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-p-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(2-ciano-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(2-etil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(2,5-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(3,5-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(2,3-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(2,4-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(2,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metilfenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-urea; 1-(4-Acetil-fenil)-3-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-3-(3-metilsulfanil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-3-(4-metilsulfanil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-3-(2-metilsulfanil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-3-(2-cloro-6-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-3-(2-cloro-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-3-(5-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-3-(4-terc-butil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-3-ciclohexil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-3-bencil-urea; y 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-metil-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula 1
    imagen1
    o a una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    5 Q es CO;
    A es arilo C6-C10, anillo heteroaromático de 5 a 13 miembros, alquilo C3-C8 y anillo heteroalquilo de 3 a 8 miembros y cada uno de los anteriores grupos A está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5;
    L es -(CH2)p- en el que p es un número entero de 0 a 5; -O-; -S-; -S(O)-; -S(O)2; -N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; N(SO2R); -CH2O-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -C(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; 10 CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R)-; -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)-; -N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; -N(R)S(O)2C(O)-; SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(ORX)O-; -N(R)P(ORx)-; 15 N(R)P(O)(ORx)O-; -N(R)P(O)(ORx)-; -N(C(O)R)P(ORx)O-; -N(C(O)R)P(ORX)-; -N(C(O)R)P(O)(ORX)O-; N(C(O)R)P(ORX)-, -CH(R)S(O)-; -CH(R)S(O)2; -CH(R)N(C(O)OR)-; -CH(R)N(C(O)R)-; -CH(R)N(SO2R); -CH(R)O-; CH(R)S-; -CH(R)N(R)-; -CH(R)N(C(O)R))-; -CH(R)N(C(O)OR)-; -CH(R)N(SO2R)-; -CH(R)C(=NOR)-; -CH(R)C(O)-; CH(R)CH(OR)-; -CH(R)C(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)-; -CH(R)N(R)S(O)-; CH(R)N(R)S(O)2; -CH(R)OC(O)N(R)-; CH(R)N(R)C(O)N(R)-; -CH(R)N(R)C(O)O-; -CH(R)S(O)N(R)-; -CH(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)N(C(O)R)S(O)-; 20 CH(R)N(C(O)R)S(O)2-; -CH(R)N(R)S(O)N(R)-; -CH(R)N(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)C(O)N(R)C(O)-; CH(R)S(O)N(R)C(O)-; CH(R)S(O)2N(R)C(O)-; -CH(R)OS(O)N(R)-; -CH(R)OS(O)2N(R)-; CH(R)N(R)S(O)O-; CH(R)N(R)S(O)2O-; -CH(R)N(R)S(O)C(O)-; -CH(R)N(R)S(O)2C(O)-; -CH(R)SON(C(O)R)-; -CH(R)S(O)2N(C(O)R)-; CH(R)N(R)SON(R)-; -CH(R)N(R)S(O)2N(R)-; -CH(R)C(O)O-; -CH(R)N(R)P(OR’)O-; -CH(R)N(R)P(ORX)-; CH(R)N(R)P(O)(ORX)O-; -CH(R)N(R)P(O)(ORX)-; -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)O-; -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-;
    25 CH(R)N(C(O)R)P(O)(ORX)O- o -CH(R)N(C(O)R)P(ORX)-, en los que cada uno de R y RX está seleccionado independientemente entre H, acilo C1-C8, alquilo C1-C6, grupo C6-aromático y grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, en los que cada uno de los grupos R y RX anteriores está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 átomos halo, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6;
    R1 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, bicicloalquilo sustituido, cicloalquenilo de 5 a 8 miembros, grupo aromático
    30 de 6 a 10 miembros, grupo aromático de 5 a 13 miembros, grupo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, y grupo heterobicicloalquilo, y cada uno de los grupos R1 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R10;
    R2 es H, halo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, grupo aromático de 6 a 10 miembros, grupo heteroaromático de 5 a13 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, -(CH2)0-3NR6R7 y -(CH2)0-3C(O)NR6R7, y cada uno de los grupos R2 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5;
    35 R3 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, grupo aromático -(CH2)tC6-C10, -(CH2)t(grupo heteroaromático de 5 a 13 miembros) y heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, y cada uno de los grupos R3 anteriores está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos R5;
    cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, -SO2R6, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, 40 alquinilo C2-C8, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(alquilo C1-C8), -(CH2)t(arilo C6-C10), (CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)q(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, (CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(alquilo C1-C6), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(arilo C8-C10) y SO2(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), en el que j es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a45 6, q es un número entero de 2 a 6, los restos -(CH2)q- y -(CH2)t- de los grupos R5 anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono en el que t es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R5 anteriores están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionadosindependientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, SO2NR6R7, alquilo C1-C6, -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, en el que t es
    50 un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6;
    cada uno de R6 y R7 está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-C6, -(CH2)t(arilo C6-C10), (CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, en el que t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R6 y R7 anteriores están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano,
    55 trifluorometilo, -C(O)R8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, alquilo C1-C6, -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(heterociclilo 70
    de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, en el que t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6, con la condición de que donde R6 y R7 están ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R6 y R7 no están ambos unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno;
    cada R8 está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-C10, -(CH2)t(arilo C8-C10) y -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 6;
    cada uno de R9 y R10 está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-C6; y
    R1f y R12 están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3C6, alcoxi C1-C6 o R11 y Rf2 tomados juntos forman un anillo alquilo o heteroalquilo de 3 a 7 miembros.
  2. 2.
    Un compuesto, sal, solvato o hidrato de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es arilo C6-C10 o un anillo heteroaromático de 5 a 13 miembros, y cada uno de los grupos A anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5grupos R5.
  3. 3.
    Un compuesto, sal, solvato o hidrato de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada R5 está seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, C(O)R8, -NR6C(O)R7, C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, SO2NR6R7, -SO2R6, NR6SO2R7, alquilo C1-C6, -(CH2)tOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, (CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)tR6, en el quej es un número entero de 0 a 2, t es un número entero de 0 a 6, q es un número entero de 2 a 6, los restos -(CH2)q- y-(CH2)r- de los grupos R5 anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono en el que t esun número entero de 2 a 6 y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R5 anteriores están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, -C(O)R8, NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7, alquilo C1-C6, -(CH2)t(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tO(CH2)qOR9 y -(CH2)tOR9, en el que t es un número entero de 0 a 6 y q es un número entero de 2 a 6.
  4. 4.
    Un compuesto, sal, solvato o hidrato de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L es -(CH2)p- en el que p es un número entero de 0 a 5; -O-; -S-; -S(O)-; -S(O)2; -N(R)-; N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R); -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-;-N(R)S(O)2-; OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; -N(C(O)R)S(O)-; N(C(O)R)S(O)2-; N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; N(R)S(O)2C(O)-; -SCN(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; N(R)SO2N(R)-; -C(O)O- y en el que cada R está seleccionado independientemente entre H, acilo C1-C6, alquilo C1C6, grupo C6-aromático y grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, y en el que cada uno de los grupos R anterioresestá opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 átomos halo, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6.
  5. 5.
    Un compuesto, sal, solvato o hidrato de acuerdo con la reivindicación 4, en el que L es -N(SO2R)- o N(R)C(O)N(R)- y en el que cada R está seleccionado independientemente entre H, acilo C1-C6, alquilo C1-C6, grupo C6-aromático y grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros y en el que cada uno de los grupos R anteriores estáopcionalmente sustituido independientemente con 1-3 átomos halo, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6.
  6. 6.
    Un compuesto, sal, solvato o hidrato de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, y un grupo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y cada uno de los grupos R1 anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R5.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto está seleccionado entre el grupoque consiste en:
    1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea;
    1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea;
    1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-2-fluoro-5-metil-fenil)-urea;
    1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-m-tolil-urea;
    1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-etil-fenil)-urea;
    N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida;
    N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida;
    N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida;
    1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea;
    1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
    1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,6-difluoro-fenil)-urea;
    1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,4-difluoro-fenil)-urea;
    1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea;
    1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-p-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-etil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-isopropil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-isopropil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metoxi-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-etoxil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-metilsulfanil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-metilsulfanil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-ciano-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,5-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,5-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,3-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2,4-dimetil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-tiofen-2-il-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-tiofen-3-il-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-ciclohexil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-o-tolil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-etil-fenil)-urea; 1-(3-Acetil-fenil)-3-[3-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-urea; 1-(4-Acetil-fenil)-3-[3-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-etoxil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-urea; éster metílico del ácido 4-{3-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-ureido}benzoico 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-metilsulfanil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-bencil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-5-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-6-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(5-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea;
    1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(4-terc-butil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-isopropil-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-fenil-urea; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-fluoro-bencenosulfonamida; [3-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-amida del ácido 2-fenil-etenosulfónico; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-cloro-2-metil-bencenosulfonamida; [3-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)fenil]-amida del ácido naftaleno-2-sulfónico; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-terc-butil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-butoxi-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2,4-dicloro-5-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3,4-difluoro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-m-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-2-cloro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-m-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-ciclohexil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2,4-dicloro-bencil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-2-cloro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-3-(4-cloro-fenil)urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3,5-difluoro-bencenosulfonamida; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-fluoro-fenil]-C-(3,5-dicloro-fenil)
    metanosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(3,5-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-2-cloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-fenil]-3-(piridin-2-iloxi)-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3,5-dicloro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida; N-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-cloro-fenil]-3,5-difluoro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2,4-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-cloro-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-cloro-fenil]-3-(4-cloro-2-metil-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-cloro-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-[3-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-4-cloro-fenil]-3-m-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-fenil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-p-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-o-tolil-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-ciano-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-ciano-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(2-metoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-cloro-fenil)-urea; 1-(4-Acetil-fenil)-3-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; N-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metoxi-fenil]-2-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(3,6-dicloro-fenil)-urea; 1-[5-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-2-metil-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea; y las sales,
    hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados anteriormente.
  8. 8.
    Un compuesto, sal, solvato o hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para eltratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.
  9. 9.
    Un compuesto, sal, solvato o hidrato de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho crecimiento celularanormal es cáncer.
  10. 10.
    Un compuesto, sal, solvato o hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para eltratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero en combinación con un agente anti-tumoral seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, agentesintercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas, inhibidores de la angiogénesis y antiandrógenos.
  11. 11.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal, solvato o hidrato de acuerdo con unacualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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