ES2372694T3 - Inhibidores de tirosina cinasa de imidazo[1,5-a]pirazina. - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Q1 es arilo1, que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes G1 independientes; R1 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo o heterociclilo, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes; G1 es halo, -OR2, o -(X1)n-(Y1)m-R4; G41 es halo, -CF3, -OCF3, -OR2, -NR2R3(R3a)j1, -CONR2R3, NR2(C=O)R3, -S(C=O)OR2, alquilo C0-10 o alcoxi C1-10- alquenilo C2-10, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más halo, -OR222, - NR222R333(R333a)j1a, -C(O)R222 o S(O)j1aR222; aril-alquilo C0-10; o hetaril-alquilo C0-10; G11 es halo, -OR21, -NR21R31(R3a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -CONR21R31, alquilo C0-10, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10- alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8 o heterociclil-alquilo C0-10, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más -OR2221, -NR2221R3331(R333a1)j4a, -CONR2221R3331 o NR2221(C=O)R3331 independientes; o aril-alquilo C0-10; R2, R3, R3a, R222, R333, R333a, R21, R31, R3a1, R2221, R3331 y R333a1 son cada uno iguales a alquilo C0-10, cicloalquilo C3-8, heterociclil-alquilo C0-10, aril-alquilo C0-10 o hetaril-alquilo C0-10; o en el caso de NR2R3(R3a)j1 o NR222R333(R333a)j1a o -NR2221R3331(R333a)j4a o R2 y R3 o R222 y R333 o R2221 y R3331 se pueden tomar conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado, anillo insaturado, anillo saturado heterocíclico o anillo insaturado heterocíclico de 3-10 miembros, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G111; X1 e Y1 son cada uno independientemente -O- o -CR5R6-; R5 y R6 son alquilo C0-10; G111 es alquilo C0-10 o heterociclil-alquilo C0-10, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, -OR77 o -NR77R87 independientes; o aril-alquilo C0-10; o hetaril-alquilo C0-10; R4 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G41; R77 es cada uno independientemente alquilo C0-10, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi; y n, m, j1, j1a son cada uno independientemente iguales a 0, 1 ó 2; en el que alquilo es grupos alquilo de cadena lineal o ramificada seleccionados del grupos que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, isooctilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo y eicosilo; cicloalquilo es una estructura de anillo alifático, arilo es fenilo o naftilo; arilo1 es fenilo; aralquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con una porción arilo que forma una porción puente del resto arilo-alquilo; heterociclilo es un anillo saturado de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre o un sistema de anillos bicíclicos que contiene hasta átomos que incluyen un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre en el que el anillo que contiene el heteroátomo es saturado; y heteroarilo es un anillo insaturado de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre o un sistema de anillos insaturados bicíclicos que contiene hasta 10 átomos que incluyen un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre

Description

Inhibidores de tirosina cinasa de imidazo[1,5-A]pirazina

Antecedentes de la invención

La invención presente se refiere a imidazopirazinas novedosas, sus sales y composiciones que las comprenden. En

5 particular, la presente invención se refiere a imidazopirazinas como nuevos inhibidores de tirosina cinasa que inhiben enzimas de tirosina cinasa en animales, incluyendo seres humanos, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de diferentes enfermedades y afecciones tales como cáncer.

Las fosforil transferasas son una gran familia de enzimas que transfieren grupos que contienen fósforo desde un sustrato a otro. Las cinasas son una clase de enzimas que funcionan en la catálisis de la transferencia de fosforilo. 10 Normalmente, la fosforilación es una reacción de transferencia de un grupo fosfato desde ATP al sustrato de proteína. Casi todas las cinasas contienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las proteínas cinasas, al menos con 400 identificadas, constituyen la subfamilia más grande de fosforil transferasas estructuralmente relacionadas y son responsables del control de una gran variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula. Las proteínas cinasas se pueden categorizar en familias por los sustratos que fosforilan

15 (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, etc.). Se han identificado los motivos de secuencia de proteínas cinasas que corresponden generalmente con cada una de estas familias de cinasas. Las lípido cinasas (por ejemplo, PI3K) constituyen un grupo separado de cinasas con una similitud estructural a las proteínas cinasas.

El "dominio de cinasa" aparece en varios polipéptidos que sirven una variedad de funciones. Estos polipéptidos incluyen, por ejemplo, receptores transmembrana, polipéptidos asociados a receptores intracelulares, polipéptidos

20 localizados en el citoplasma, polipéptidos localizados en el núcleo y polipéptidos localizados en subcélulas. La actividad de las proteínas cinasas se puede regular por una variedad de mecanismos y cualquier proteína individual se puede regular por más de un mecanismo. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, autofosforilación, transfosforilación por otras cinasas, interacciones proteína-proteína, interacciones proteína-lípido, interacciones proteína-polinucleótido, unión a ligando y modificación postraduccional.

25 La fosforilación de proteínas diana se produce en respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y de diferenciación, etc.), eventos de ciclo celular, tensiones medioambientales o nutritivas, etc. Las proteínas y lípido cinasas regulan muchos procesos celulares diferentes añadiendo grupos fosfato a dianas tales como proteínas o lípidos. Estos procesos celulares incluyen, por ejemplo, proliferación, crecimiento, diferenciación, metabolismo, eventos del ciclo celular, apoptosis, movilidad, transcripción,

30 traducción y otros procesos de señalización. La fosforilación catalizada por cinasas actúa como interruptores de encendido/apagado moleculares para modular o regular la función biológica de la proteína diana. Por tanto, las proteínas y lípido cinasas pueden funcionar en las vías de señalización para activar o inactivar, o modular la actividad (directa o bien indirectamente) de las dianas. Estas dianas pueden incluir, por ejemplo, enzimas metabólicas, proteínas reguladoras, receptores, proteínas citoesqueléticas, canales o bombas de iones, o factores

35 de transcripción.

Una lista parcial de proteínas cinasas incluye abl, AKT, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDKS, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSFir, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ron, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. Por tanto, las proteínas cinasas representan una 40 gran familia de proteínas que desempeñan un papel principal en la regulación de una gran variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. La señalización incontrolada debida al control defectuoso de fosforilación de proteínas ha estado implicada en varias enfermedades y afecciones de enfermedades, incluyendo, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedad y afecciones del sistema inmunitario, enfermedad y condiciones del sistema nervioso central (SNC), enfermedad cardiovascular, dermatología y

45 angiogénesis.

El interés inicial en las proteínas cinasas como dianas farmacológicas se estimuló por los hallazgos de que muchos oncogenes víricos codifican proteínas cinasas celulares modificadas estructuralmente con actividad de enzima constitutiva. Uno de los primeros ejemplos fue el virus del sarcoma de Rous (RSV) o virus del sarcoma aviar (ASV), que provocaba tumores altamente malignos del mismo tipo o sarcomas dentro de los pollos infectados.

50 Posteriormente, la actividad desregulada de las proteínas cinasas, que resultan de una variedad de mecanismos, ha estado implicada en la fisiopatología de varios trastornos humanos importantes incluyendo, por ejemplo, cáncer, afecciones del SNC y enfermedades inmunológicamente relacionadas. El desarrollo de inhibidores selectivos de proteínas cinasas que puedan bloquear las patologías y/o los síntomas de la enfermedad que resultan de la actividad aberrante de las proteínas cinasas se ha convertido en un objetivo terapéutico importante.

55 Las proteínas tirosina cinasas (PTK) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos en proteínas celulares. Esta modificación postraduccional de las proteínas de sustrato, que a menudo son enzimas, actúa como un interruptor molecular regulando la proliferación, activación o diferenciación celular (para una revisión, véase Schlessinger y Ullrich, 1992, Neuron 9:383-391). Se ha observado actividad de PTK aberrante o excesiva en

muchos estados de enfermedad incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como enfermedades que resultan de la activación inapropiada del sistema inmunitario (por ejemplo, trastornos autoinmunitarios), rechazo de aloinjerto, y enfermedad de injerto contra huésped. Además, las PTK de receptores específicos de células endoteliales, tales como KDR y Tie-2 median en el proceso angiogénico, y por tanto están implicadas en el apoyo de la evolución de cánceres y otras enfermedades que implican una vascularización inapropiada (por ejemplo, retinopatía diabética, neovascularización coroidea debida a degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, retinopatía de prematuridad, hemangiomas infantiles).

Las tirosina cinasas pueden ser de tipo receptoras (que tienen dominios extracelular, transmembrana e intracelular)

o de tipo no receptoras (siendo completamente intracelular). Los receptores tirosina cinasas (RTK) comprenden una gran familia de receptores transmembrana con al menos diecinueve subfamilias de RTK distintas que tienen diferentes actividades biológicas. La familia de RTK incluye receptores que son cruciales para el crecimiento y la diferenciación de una variedad de tipos celulares (Yarden y Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57:433-478, 1988; Ullrich y Schlessinger, Cell 61:243-254, 1990). La función intrínseca de las RTK se activa sobre la unión a ligando, lo que da como resultado la fosforilación del receptor y de múltiples sustratos celulares, y posteriormente una variedad de respuestas celulares (Ullrich y Schlessinger, 1990, Cell 61:203-212). Por tanto, la transducción de señal mediada por RTK se inicia por la interacción extracelular con un factor de crecimiento específico (ligando), seguido normalmente por dimerización del receptor, estimulación de la actividad de proteína tirosina cinasa intrínseca y transfosforilación del receptor. Los sitios de unión se crean así por moléculas de transducción de señal intracelular y conducen a la formación de complejos con un espectro de moléculas de señalización citoplasmática que facilita la respuesta celular apropiada tal como división celular, diferenciación, efectos metabólicos, y cambios en el microentorno extracelular (véase, Schlessinger y Ullrich, 1992, Neuron 9:1-20).

Las proteínas con dominios SH2 (homología src tipo 2) o de unión a fosfotirosina (PTB) unen receptores de tirosina cinasa activados y sus sustratos con alta afinidad para propagar señales dentro de la célula. Ambos dominios reconocen la fosfotirosina. (Fantl y col., 1992, Cell 69:413-423; Songyang y col., 1994, Mol. Cell. Biol. 14:2777-2785; Songyang y col., 1993, Cell 72:767-778; y Koch y col., 1991, Science 252:668-678; Shoelson, Curr Opin. Chem. Biol. (1997), 1(2), 227-234; Cowburn, Curr Opin. Struct. Biol. (1997), 7(6), 835-838). Se han identificado varias proteínas de sustrato intracelular que se asocian con RTK. Se pueden dividir en dos grupos principales: (1) sustratos que tienen un dominio catalítico; y (2) sustratos que carecen de ese dominio que sirven como adaptadores y se asocian con moléculas catalíticamente activas (Songyang y col., 1993, Cell 72:767-778). La especificidad de las interacciones entre receptores o proteínas y dominios SH2 o PTB de sus sustratos se determina por los residuos de aminoácidos que rodean inmediatamente el residuo de tirosina fosforilado. Por ejemplo, las diferencias en las afinidades de unión entre dominios SID y las secuencias de aminoácidos que rodean los residuos de fosfotirosina sobre receptores particulares se correlacionan con las diferencias observadas en sus perfiles de fosforilación de sustrato (Songyang y col., 1993, Cell 72:767-778). Las observaciones sugieren que la función de cada receptor tirosina cinasa no sólo se determina por su patrón de expresión y disponibilidad de ligando sino también por el conjunto de vías de transducción de señal corriente abajo que se activan por un receptor particular así como el tiempo y la duración de esos estímulos. Por tanto, la fosforilación proporciona una etapa reguladora importante que determina la selectividad de las vías de señalización atraídas por receptores del factor de crecimiento específicos, así como receptores del factor de diferenciación.

Se ha sugerido que varios receptor tirosina cinasas tales como FGFR-1, PDGFR, Tie-2 y c-Met, y factores de crecimiento que se unen a ellos, desempeñan un papel en la angiogénesis, aunque algunos pueden promover la angiogénesis indirectamente (Mustonen y Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995). Un receptor tirosina cinasa de este tipo, conocido como "cinasa de hígado fetal 1" (FLK-1), es un miembro de la subclase de tipo III de RTK. La FLK-1 humana también se conoce como "receptor que contiene el dominio de inserción de cinasa" (KDR) (Terman y col., Oncogene 6:1677-83, 1991). También se denomina "receptor del factor de crecimiento de células endoteliales vasculares 2" (VEGFR-2) ya que une el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares (VEGF) con alta afinidad. La versión murina de FLK-1/VEGFR-2 también se ha denominado NYK. (Oelrichs y col, Oncogene 8(1):1115, 1993). Numerosos estudios (tales como los comunicados en Millauer y col., supra), sugieren que VEGF y FLK1/KDR/VEGFR-2 son un par receptor-ligando que desempeña un papel importante en la proliferación de células endoteliales vasculares (vasculogénesis), y la formación y proliferación de vasos sanguíneos (angiogénesis). Por consiguiente, el VEGF desempeña un papel en la estimulación de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman y col., Endocrinology 133:848-859, 1993; Kolch y col., Breast Cancer Research and Treatment 36: 139155, 1995; Ferrara y col., Endocrine Reviews 18(1); 4-25, 1997; Ferrara y col., Regulation of Angiogenesis (ed. L D. Goldberg y E.M. Rosen), 209-232, 1997). Además, el VEGF ha estado implicado en el control y potenciación de la permeabilidad vascular (Connolly, y col., 1, Biol. Chem. 264:20017-20024, 1989; Brown y col., Regulation of Angiogenesis (ed. LD. Goldberg y E.M. Rosen), 233-269, 1997).

Otro RTK de subclase de tipo III relacionado con FLK-1/KDR (DeVries y col. Science 255:989-991, 1992; Shibuya y col., Oncogene 5:519-524, 1990) es "tirosina cinasa I similar a fms" (Flt-1), también denominado "receptor del factor de crecimiento de células endoteliales vasculares 1" (VEGFR-1). Los miembros de las subfamilias FLK1/KDR/VEGFR-2 y Flt-WEGPR-1 se expresan principalmente en células endoteliales. Estos miembros de subclase se estimulan específicamente por miembros de la familia de VEGF de ligandos (Klagsbum y D’Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7: 259270,1996). El VEGF se une a Flt-1 con una afinidad más alta que a FLK-1/KDR y es mitogénico hacia células endoteliales vasculares (Terman y col., 1992, supra; Mustonen y col. supra; DeVries y col.,

supra). Se cree que Flt-1 es esencial para la organización endotelial durante el desarrollo vascular. La expresión de Flt-1 está asociada con el desarrollo vascular temprano en embriones de ratón, y con la neovascularización durante la cicatrización de heridas (Mustonen y Alitalo, supra). La expresión de Flt-1 en monocitos, osteoclastos, y osteoblastos, así como en tejidos de adulto tales como glomérulos renales sugiere una función adicional para este receptor que no está relacionada con el crecimiento celular (Mustonen y Alitalo, supra).

El factor de crecimiento de la placenta (P1GF) tiene una secuencia de aminoácidos que muestra una homología significativa con la secuencia de VEGF (Park y col., 1. Biol. Chem. 269:25646-54,1994; Maglione y col. Oncogene 8:925-31, 1993). Como con el VEGF, diferentes especies de P1GF surgen del ayuste alternativo de ARNm, y la proteína existe en forma dimérica (Park y col., supra). P1GF-1 y P1GF-2 se unen a Flt-1 con alta afinidad, y P1GF-2 también se une ávidamente a neuropilina-1 (Migdal y col., 1. Biol. Chem. 273 (35): 22272-22278), pero tampoco se une a FLK-1/KDR (Park y col., supra). Se ha comunicado que P1GF potencia tanto la permeabilidad vascular como el efecto mitogénico de VEGF sobre células endoteliales cuando VEGF está presente a bajas concentraciones (supuestamente debido a la formación de heterodímeros) (Park y col., supra).

Se cree que VEGF-B desempeña un papel en la regulación de la degradación de la matriz extracelular, la adhesión celular y la migración a través de la modulación de la expresión y de la actividad del inhibidor del activador de plasminógeno y del activador de plasminógeno de tipo urocinasa 1 (Pepper y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (1998), 95(20):11709-11714).

El VEGF-C también se puede unir a KDR/VEGFR-2 y estimular la proliferación y migración de células endoteliales in vitro y la angiogénesis en modelos in vivo (Lymboussaki y col., Am. J Pathol. (1998), 153(2):395-403; Witzenbichler y col., Am. J. Pathol. (1998), 153(2), 381-394). La sobreexpresión transgénica de VEGF-C provoca la proliferación y el alargamiento sólo de vasos linfáticos, mientras que no afecta a los vasos sanguíneos. A diferencia de VEGF, la expresión de VEGF-C no está inducida por hipoxia (Ristimaki y col, J. Biol. Chem. (1998), 273 (14), 8413-8418).

Estructuralmente similar a VEGF-C, se comunica que VEGF-D se une y activa al menos dos VEGFR, VEGFR-3/Flt-4 y KDR/VEGFR-2. Se clonó originalmente como un mitógeno inducible de c-fos por fibroblastos y se expresa más prominentemente en las células mesenquimales del pulmón y la piel (Achen y col, Proc. Natl. Acad. Sci. U S. A. (1998), 95(2), 548-553 y referencias citadas en el mismo). Se ha reivindicado que VEGF, VEGF-C y VEGF-D inducen incrementos en la permeabilidad vascular in vivo en un ensayo de Miles cuando se inyectan en tejido cutáneo (documentos PCT/US97/14696; WO98/07832, Witzenbichler y col., supra). El papel fisiológico y la importancia de estos ligandos en la modulación de la hiperpermeabilidad vascular y respuestas endoteliales en tejidos en los que se expresan sigue siendo incierto.

Tie-2 (TEK) es un miembro de una familia recientemente descubierta de RTK específicos de células endoteliales implicados en procesos angiogénicos críticos tales como ramificación, proliferación, remodelación, maturación y estabilidad de los vasos. Tie-2 es el primer RTK de mamífero para el que se han identificado tanto ligandos agonistas (por ejemplo, angiopoyetina 1 ("Ang1"), que estimula la autofosforilación de receptores y la transducción de señales) como ligandos antagonistas (por ejemplo, angiopoyetina 2 ("Ang2")). El modelo actual sugiere que la estimulación de Tie-2 cinasa por el ligando Ang1 está implicada directamente en la ramificación, proliferación y el crecimiento de nuevos vasos, y en la atracción e interacción de células de soporte periendoteliales importantes para mantener la integridad de los vasos e inducir la inactividad. La ausencia de estimulación por Ang1 de Tie-2 o la inhibición de la autofosforilación de Tie-2 por Ang2, que se produce a niveles altos en sitios de regresión vascular, puede provocar una pérdida en la estructura vascular y en los contactos matriciales lo que da como resultado la muerte de células endoteliales, especialmente en ausencia de estímulos de crecimiento/supervivencia. Recientemente, se ha encontrado una regulación por aumento significativa de la expresión de Tie-2 dentro del paño sinovial vascular de las articulaciones artríticas de seres humanos, consistente con un papel en la neovascularización inapropiada, lo que sugiere que Tie-2 desempeña un papel en la progresión de la artritis reumatoide. Se han identificado mutaciones puntuales que producen constitutivamente formas activadas de Tie-2 junto con trastornos de malformación venosa humana. Por lo tanto, los inhibidores de Tie-2 son útiles para tratar estos trastornos, y en otras situaciones de neovascularización inapropiada.

Las tirosina cinasas no receptoras representan una colección de enzimas celulares que carecen de secuencias extracelular y transmembrana (véase, Bohlen, 1993, Oncogene 8:2025-2031). Se han identificado más de veinticuatro tirosina cinasas no receptoras individuales, comprendiendo once (11) subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack y LIMK). La subfamilia Src de tirosina cinasas no receptoras está compuesta del mayor número de PTK e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia de enzimas Src se ha relacionado con la oncogénesis y las respuestas inmunitarias.

Plk-1 es una serina/treonina quinasa que es un regulador importante de la progresión de ciclo celular. Desempeña papeles críticos en el ensamblaje y la función dinámica del aparato fusiforme mitótico. También se ha demostrado que Plk-1 y cinasas relacionadas están estrechamente implicadas en la activación e inactivación de otros reguladores del ciclo celular, tales como cinasas dependientes de ciclina. Los altos niveles de expresión de Plk-1 está asociados con actividades de proliferación celular. A menudo se encuentra en tumores malignos de diferentes orígenes. Se espera que los inhibidores de Plk-1 bloqueen la proliferación celular del cáncer por procesos de ruptura que implican husos mitóticos y cinasas dependientes de ciclina inapropiadamente activadas.

Cdc2 (cdk1)/ciclina B es otra enzima de serina/treonina cinasa que pertenece a la familia de cinasas dependientes de ciclina (cdk). Estas enzimas están implicadas en la transición crítica entre diferentes fases de la progresión del ciclo celular. Se cree que la proliferación celular incontrolada, el rasgo característico de cáncer, es dependiente de las actividades de cdk elevadas en estas células. La pérdida de control de la regulación de cdk es un evento frecuente en las enfermedades hiperproliferativas y en el cáncer (Pines, Current Opinion in Cell Biology, 4:144-148 (1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7:773-780 (1995); Hunter y Pines, Cell, 79:573-582 (1994)). La inhibición de las actividades de cdk elevadas en células cancerígenas por inhibidores de cdc2/ciclina B cinasa podría suprimir la proliferación y puede restaurar el control normal de la progresión del ciclo celular.

Las células malignas están asociadas con la pérdida de control sobre uno o más elementos del ciclo celular. Estos elementos varías desde los receptores de superficie celular hasta los reguladores de transcripción y traducción, incluyendo los factores de crecimiento similar a insulina, factor de crecimiento insulínico de tipo 1 (IGF-1) y factor de crecimiento insulínico de tipo 2 (IGF-2). [M.J. Ellis, "The Insulin-Like Growth Factor Network and Breast Cancer", Breast Cancer, Molecular Genetics, Pathogenesis and Therapeutics, Humana Press 1999]. El sistema de factor de crecimiento insulínico consiste en familias de ligandos, proteínas de unión al factor de crecimiento insulínico, y receptores.

Un papel fisiológico importante del sistema de IGF-1 es la promoción del crecimiento y regeneración normales, y el IGF-1R sobreexpresado puede iniciar la mitogénesis y promover la transformación neoplásica dependiente de ligandos. Además, IGF-1R desempeña un papel importante en el establecimiento y mantenimiento del fenotipo maligno.

IGF-1R existe como heterodímero, con varios puentes disulfuro. El sitio catalítico de tirosina cinasa y el sitio de unión a ATP están localizados en la porción citoplasmática de la subunidad beta. A diferencia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF), no se han identificado formas oncogénicas mutantes del IGF-1R. Sin embargo, se ha demostrado que varios oncogenes afectan a la expresión de IGF-1 e IGF-1R. Se ha observado la correlación entre una reducción de la expresión de IGF-1R y la resistencia a la transformación. La exposición de las células al ARNm antisentido para ARN de IGF-1R evita el crecimiento en agar blando de varias líneas celulares de tumores humanos.

La apoptosis es un proceso fisiológico ubicuo usado para eliminar células dañadas o no deseadas en organismos pluricelulares. Se cree que la desregulación de la apoptosis está implicada en la patogénesis de muchas enfermedades humanas. El fallo en la muerte celular programada ha estado implicado en varios cánceres, así como en trastornos autoinmunitarios. En cambio, el incremento en la apoptosis está asociado con una variedad de enfermedades que implican la pérdida celular tales como trastornos neurodegenerativos y sida. Como tal, los reguladores de la apoptosis se han convertido en un objetivo terapéutico importante. Ahora se establece que un medio importante de la supervivencia de tumor es escapar de la apoptosis. IGF-1R abroga la progresión a apoptosis, tanto in vivo como in vitro. También se ha demostrado que una disminución en el nivel de IGF-1R por debajo de niveles naturales provoca la apoptosis de células tumorales in vivo. Parece que la capacidad de disrupción de IGF1R para provocar la apoptosis disminuye en células no oncógenas, normales.

La actividad de proteína cinasa inapropiadamente alta ha estado implicada en muchas enfermedades que resultan de la función celular anormal. Esto podría surgir directa o bien indirectamente, por fallo de los mecanismos de control apropiados para la cinasa, relacionados con la mutación, sobreexpresión o activación inapropiada de la enzima; o por sobre- o subproducción de citocinas o factores de crecimiento que también participan en la transducción de señales corriente arriba o corriente abajo de la cinasa. En todos estos casos, se podría esperar que la inhibición selectiva de la acción de la cinasa tenga un efecto beneficioso.

El receptor del factor de crecimiento similar a insulina de tipo 1 (IGF-1R) es un RTK transmembrana que se une principalmente a IGF-1 pero también a 1GF-II e insulina con afinidad más baja. La unión de IGF-1 a su receptor da como resultado la oligomerización del receptor, activación de tirosina cinasa, autofosforilación del receptor intermolecular y fosforilación de sustratos celulares (los sustratos importantes son IRS1 y Shc). El IGF-1R activado por ligando induce la actividad mitogénica en células normales y desempeña un papel importante en el crecimiento anormal.

Varios informes clínicos subrayan el importante papel de la vía de IGF-1 en el desarrollo de tumores humanos: 1) la sobreexpresión de IGF-1R se encuentra frecuentemente en determinados tumores (mama, colon, pulmón, sarcoma) y a menudo se asocia con un fenotipo agresivo. 2) las concentraciones altas de IGF1 en circulación se correlacionan fuertemente con riesgo de cáncer de próstata, pulmón y mama. Además, el IGF-1R se requiere para el establecimiento y mantenimiento del fenotipo transformado in vitro e in vivo (Baserga R. Exp. Cell. Res., 1999, 253, 1-6). La actividad de cinasa de IGF-1R es esencial para la actividad de transformación de varios oncogenes: EGFR, PDGFR, antígeno T de SV40, Ras activado, Raf, y v-Src. La expresión de IGF-1R en fibroblastos normales induce fenotipos neoplásicos, que después pueden formar tumores in vivo. La expresión de IGF-1R desempeña un papel importante en el crecimiento independiente del anclaje. También se ha demostrado que IGF-1R protege las células de la apoptosis inducida por quimioterapia, radiación y citocina. En cambio, se ha demostrado que la inhibición de IGF-1R endógeno por IGF-1R negativo dominante, la formación de triple hélice o el vector de expresión antisentido reprimen la actividad de transformación in vitro y el crecimiento de tumor en modelos animales.

Se ha encontrado que muchas de las tirosina cinasas, ya sea RTK o tirosina cinasa no receptora, están implicadas en las vías de señalización celular implicadas en numerosas afecciones patógenas, incluyendo cáncer, psoriasis y otros trastornos hiperproliferativos o respuestas inmunitarias. Por lo tanto, se están llevando a cabo numerosas investigaciones para encontrar inhibidores de cinasas implicados en mediar o mantener los estados de enfermedad para tratar tales enfermedades. Ejemplos de estas investigaciones de cinasas incluyen, por ejemplo: (1) inhibición de c-Src (Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis, 3:401-406 (1992); Courtneidge, Seminars in Cancer Biology, 5:236246 (1994)), raf (Powis, Pharmacology & Therapeutics, 62:57-95 (1994)) y las cinasas dependientes de ciclina (CDK) 1, 2 y 4 en cáncer (Pines, Current Opinion in Cell Biology, 4:144-148 (1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7:773-780 (1995); Hunter y Pines, Cell, 79:573-582 (1994)), (2) inhibición de cinasa CDK2 o PDGF-R en restenosis (Buchdunger y col., Proceedings of the National Academy of Science USA, 92:2258-2262 (1995)), (3) inhibición de cinasas CDK5 y GSK3 en Alzheimer (Hosoi y col., Journal of Biochemistry (Tokio), 117:741-749 (1995); Aplin y col., Journal of Neurochemistry, 67:699-707 (1996), (4) inhibición de cinasa c-Src en osteoporosis (Tanaka y col., Nature, 383:528-531 (1996), (5) inhibición de cinasa GSK-3 en diabetes de tipo-2 (Borthwick y col., Biochemical & Biophysical Research Communications, 210:738-745 (1995), (6) inhibición de la cinasa p38 en inflamación (Badger y cols., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279:1453-1461 (1996)), (7) inhibición de VEGF-R 1-3 y cinasas TIE-1 y 2 en enfermedades que implican angiogénesis (Shawver y col., Drug Discovery Today, 2:5063 (1997)), (8) inhibición de cinasa UL97 en infecciones víricas (He y col., Journal of Virology, 71:405-411 (1997)),

(9) inhibición de cinasa CSF-1R en enfermedades óseas y hematopoyéticas (Myers y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7: 421-424 (1997), y (10) inhibición de cinasa Lck n enfermedades autoinmunitarias y rechazo de trasplante (Myers y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:417-420 (1997)).

Los inhibidores de determinadas cinasas pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades si la cinasa no está mal regulada, pero sin embargo, es esencial para el mantenimiento del estado de enfermedad. En este caso, la inhibición de la actividad de cinasa actuaría como cura o bien como paliativo para estas enfermedades. Por ejemplo, muchos virus, tales como virus de papiloma humano, interrumpen ciclo celular y conducen a las células a la fase S del ciclo celular (Vousden, FASEB Journal, 7:8720879 (1993)). Al evitar que las células entren en la síntesis de ADN después de una infección vírica por inhibición de actividades que inician la fase S esencial tales como CDK2, se puede interrumpir el ciclo de vida del virus evitando la replicación del virus. Se puede usar este mismo principio para proteger las células normales del cuerpo de la toxicidad de agentes quimioterapéuticos específicos de ciclo (Stone y col., Cancer Research, 56:3199-3202 (1996); Kohn y col., Journal of Cellular Biochemistry, 54:44-452 (1994). La inhibición de CDK 2 o 4 evitará la progresión dentro del ciclo en células normales y limitará la toxicidad de citotóxicos que actúan en la fase S, G2 o mitosis.

Además, también se ha demostrado que la actividad de CDK2/ciclina E regula NF-kB. La inhibición de la actividad de CDK2 estimula la expresión génica dependiente de NF-kB, un evento mediado a través de interacciones con el coactivador p300 (Perkins y col., Science, 275:523-527 (1997)). NF-kB regula los genes implicados en respuestas inflamatorias (tales como factores de crecimiento hematopoyéticos, quimiocinas y moléculas de adhesión a leucocitos) (Baeuerle y Henkel, Annual Review of Immunology, 12:141-179 (1994)) y puede que esté implicado en la supresión de señales apoptópicas dentro de la célula (Beg y Baltimore, Science, 274:782-784 (1996); Wang y col., Science, 274:784-787 (1996); Van Antwerp y col., Science, 274:787-789 (1996). Por tanto, la inhibición de CDK2 puede suprimir la apoptosis inducida por fármacos citotóxicos por medio de un mecanismo que implica a NF-kB y ser útil cuando la regulación de NF-kB desempeñe un papel en la etiología de enfermedad.

Un ejemplo adicional de la utilidad de la inhibición de cinasas son las infecciones fúngicas: La aspergilosis es una infección común en pacientes inmunodeprimidos (Armstrong, Clinical Infectious Diseases, 16: 1- 7 (1993)). La inhibición de las cinasas Cdc2/CDC28 o Nim A en Aspergillus (Osmani y col., EMBO Journal, 10:2669-2679 (1991); Osmani y col., Cell, 67:283-291 (1991)) puede provocar la detención o la muerte en los hongos, tratando eficazmente estas infecciones.

Por lo tanto, es deseable la identificación de compuestos pequeños eficaces que inhiben específicamente la transducción de señal y la proliferación celular modulando la actividad de tirosina y serina/treonina cinasas receptoras y no receptoras para regular y modular la proliferación, diferenciación, o metabolismo celular anormal o inapropiado. En particular, sería beneficiosa la identificación de procedimientos y compuestos que inhiban específicamente la función de una tirosina cinasa que es esencial para procesos angiogénicos o la formación de hipermeabilidad vascular que conduzca a edema, ascitis, efusiones, exudados y extravasación macromolecular y deposición matricial así como trastornos asociados.

En vista de la importancia de las PTK para el control, la regulación y la modulación de la proliferación celular y las enfermedades y trastornos asociados con la proliferación celular anormal, se han realizado muchos intentos para identificar inhibidores de tirosina cinasas receptoras y no receptoras usando una variedad de enfoques, incluyendo el uso de ligandos mutantes (patente de los EE.UU. N.º 4.966.849), receptores solubles y anticuerpos (publicación de patente internacional N.º WO 94/10202; Kendall y Thomas, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci 90:10705-09; Kim y col., 1993, Nature 362:841-844), ligandos de ARN (Jellinek, y col., Biochemistry 33:1045056; Takano, y col., 1993, Mol. Bio. Cell 4:358A; Kinsella, y col. 1992, Exp. Cell Res. 199:56-62; Wright, y col., 1992,1. Cellular Phys. 152:448-57) e inhibidores de tirosina cinasa (publicación de patente internacional N.º WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; patente de EE. UU. N.º 5,330,992; Mariani, y col., 1994, Froc. Am. Assoc. Cancer Res. 35:2268).

Más recientemente, se han realizado intentos para identificar moléculas pequeñas que actúen como inhibidores de tirosina cinasas. En general, se han descrito compuestos de arilo bis-, mono-cíclicos, bicíclicos o heterocíclicos (publicación de patente internacional N.º WO 92/20642) y derivados de vinileno-azaindol (publicación de patente internacional N.º WO 94/14808) como inhibidores de tirosina cinasas. Compuestos de estirilo (patente de EE. UU. 5 N.º 5.217.999), compuestos de piridilo sustituidos con estirilo (patente de EE. UU. N.º 5.302.606), determinados derivados de quinazolina (Solicitud EP N.º 0566266 A1; Expert Opin. Ther. Pat. (1998), 8(4): 475-478), selenoindoles y selénidos (publicación de patente internacional N.º WO 94/03427), compuestos polihidroxílicos tricíclicos (publicación de patente internacional N.º WO 92/21660) y compuestos de ácido bencilfosfónico (publicación de patente internacional N.º WO 91/15495) se han descrito como compuestos para su uso como inhibidores de tirosina 10 cinasas para su uso en el tratamiento de cáncer. Se han descrito anilinocinolinas (documento PCT WO97/34876) y compuestos derivados de quinazolina (publicación de patente internacional N.º WO 97/22596; publicación de patente internacional N.º WO97/42187) inhibidores de angiogénesis y permeabilidad vascular. Se han descrito compuestos de bis(indolilmaleimida) que inhiben isoformas de PKC serina/treonina cinasa particulares cuya función de transducción de señal está asociada con la permeabilidad vascular alterada en enfermedades relacionadas con

15 VEGF (publicación de patente internacional N.º WO 97/40830 y WO 97/40831).

IGF-1R realiza papeles importantes en la división celular, el desarrollo y el metabolismo, y en su estado activado, desempeña un papel en la oncogénesis y la supresión de la apoptosis. Se sabe que IGF-1R se sobreexpresa en varias líneas celulares de cáncer (la sobreexpresión de IGF-1R está ligada a la acromegalia y al cáncer de próstata). En cambio, se ha demostrado que la regulación por disminución de la expresión de IGF-1R da como resultado la

20 inhibición de tumorigénesis y un incremento en la apoptosis de células tumorales.

Las publicaciones de patente internacionales N.º WO 03/018021 y WO 03/018022 describen pirimidinas para el tratamiento de trastornos relacionados con IGF-1R, las publicaciones de patente internacionales N.º WO 02/102804 y WO 02/102805 describen ciclolignanos y ciclolignanos como inhibidores de IGF-1R, la publicación de patente internacional N.º WO 02/092599 describe pirrolopirimidinas para el tratamiento de una enfermedad que responde a

25 una inhibición de la tirosina cinasa IGF-1R, la publicación de patente internacional N.º WO 01/72751 describe pirrolopirimidinas como inhibidores de tirosina cinasas. La publicación de patente internacional N.º WO 00/71129 describe inhibidores de pirrolotriazina de cinasas. La publicación de patente internacional N.º WO 97128161 describe pirrolo[2,3-d]pirimidinas y su uso como inhibidores de tirosina cinasas.

Parrizas, y col. describe tirfostinas con actividad inhibidora de IGF-1R in vitro e in vivo (Endocrinology, 138: 1427

30 1433 (1997)), y la publicación de patente internacional N.º WO 00/35455 describe heteroaril-aril ureas como inhibidores de IGF-1R. La publicación de patente internacional N.º WO 03/048133 describe derivados de pirimidina como moduladores de IGF-1R. La publicación de patente internacional N.º WO 03/024967 describe compuestos químicos con efectos inhibidores hacia proteínas cinasas. La publicación de patente internacional N.º WO 03/068265 describe procedimientos y composiciones para el tratamiento de afecciones hiperproliferativas. La publicación de

35 patente internacional N.º WO 00/17203 describe pirrolopirimidinas como inhibidores de proteínas cinasas. La publicación de patente japonesa N.º JP 07/133280 describe un compuesto de cefem, su producción y composición antimicrobiana. A. Albert y col., Journal of the Chemical Society, 11: 1540-1547 (1970) describe estudios de pteridina y pteridinas no sustituidas en la posición 4, una síntesis a partir de pirazinas por medio de 3,4-dihidropteridinas. A. Albert y col., Chem. Biol. Pteridines Proc. Int. Symp., 4º, 4: 1-5 (1969) describe una síntesis de pteridinas (no

40 sustituidas en la posición 4) a partir de pirazinas, por medio 3-4-dihidropteridinas.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de fórmula inhiben la enzima de IGF-1R y

45 son útiles para el tratamiento y/o la prevención de diferentes enfermedades y afecciones que responden a tratamiento por inhibición de IGF-1R. Los compuestos de esta invención son útiles como inhibidores de

serina/treonina y tirosina cinasas. En particular, los compuestos de esta invención son útiles como inhibidores de tirosina cinasas que son importantes en enfermedades hiperproliferativas, especialmente cáncer.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

Q1 es arilo1, que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes G1 independientes;

R1 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo o heterociclilo, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes;

10 G1 es halo, -OR2, o -(X1)n-(Y1)m-R4;

G41 es halo, -CF3, -OCF3, -OR2, -NR2R3(R3a)j1, -CONR2R3, NR2(C=O)R3, -S(C=O)OR2, alquilo C0-10, o alcoxi C1-10alquenilo C2-10, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más halo, -OR222, -NR222R333 (R333a)j1a, C(O)R222, o S(O)j1aR222 independientes; aril-alquilo C0-10; o hetaril-alquilo C0-10;

G11 es halo, -OR21, -NR21R31(R3a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -CONR21R31, alquilo C0-10, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10-alquilo

15 C1-10, cicloalquilo C3-8 o heterociclil-alquilo C0-10, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más -OR2221, -NR2221R3331(R333a1)j4a, -CONR2221R3331 o NR2221(C=O)R3331 independientes; o aril-alquilo C0-10;

R2, R2a, R3, R3a, R222, R333, R333a, R21, R31, R3a1, R2221, R3331 y R333a1 son cada uno independientemente iguales a alquilo C0-10, cicloalquilo C3-8, heterociclil-alquilo C0-10, aril-alquilo C0-10 o hetaril-alquilo C0-10; o en el caso de NR2R3(R3a)j1 o -NR222R333(R338)j1a o -NR222R333(R333a)j2a o -NR2221R3331(R333a1)j3a o -NR2221R3331(R333a1)j4a o

20 NR2221R3331 (R333a1)j5a o -NR2221R3331(R333a1)j6a, R2 y R3 o R222 y R333 o R2221 y R3331 se pueden tomar conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado, anillo insaturado, anillo saturado heterocíclico o anillo insaturado heterocíclico de 3-10 miembros, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G111;

X1 e Y1 son cada uno independientemente -O- o -CR5R6-;

25 R5 y R6 son alquilo C0-10;

G111 es alquilo C0-10 o heterociclil-alquilo C0-10, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, -OR77 o -NR77R87 independientes; o aril-alquilo C0-10; o hetaril-alquilo C0-10;

R4 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G41 ;

30 R77, R78, R87, R88, R778 y R888 son cada uno independientemente alquilo C0-10, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi; y

n, m, j1, j1a, j2a, j3a, j4, j4a, j5a, j6a, j7 y j8 son cada uno independientemente igual a 0, 1 ó 2;

en el que alquilo es grupos alquilo de cadena lineal o ramificada seleccionados del grupos que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, isooctilo,

35 nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo y eicosilo;

cicloalquilo es una estructura de anillo alifático cíclico tal como ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, ciclohexilo, 4-clorociclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo;

arilo es fenilo o naftilo; arilo 1 es fenilo;

aralquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con una porción de arilo que forma una porción puente del resto aril-alquilo;

heterociclilo es un anillo saturado de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre o un sistema de anillos bicíclicos que contiene hasta 10 átomos que incluyen un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre en el que el anillo que contiene el heteroátomo es saturado; y

heteroarilo es un anillo insaturado de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre o un sistema de anillos insaturados bicíclicos que contiene hasta 10 átomos que incluyen un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre.

En un primer aspecto de la invención presente, se proporciona un compuesto representado por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q1 está sustituido por dicho de uno a cinco sustituyentes G1 independientes en los que al menos uno de dichos sustituyentes G1 es –(X1)n–(Y1)m–R4, y en el que X1 e Y1 es cada uno independientemente –O– o –CR5R6–, y en el que n y m son iguales a 1 y las otras variables son como se describen anteriormente para la fórmula I.

En una realización preferida del primer aspecto, Q1 es fenilo sustituido con dicho de uno a cinco sustituyentes G1 independientes en el que al menos uno de dichos sustituyentes G1 es –(X1)n–(Y1)m–R4, y en el que n =1 y X1 es 3–(–0–), m = 1 e Y1 es –(–CH2–), y R4 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G41 independientes; o Q1 es fenilo sustituido por dicho de uno a cinco sustituyentes G1 independientes en el que al menos uno de dichos sustituyentes G1 es –(X1)n–(Y1)m–R4, y en el que n = 1 y X1 es 4–(–O–), m = 1 e Y1 es –(–CH2–), y R4 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G41 independientes.

En las realizaciones preferidas del primer aspecto, R1 puede ser arilo, cicloalquilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes, preferentemente R1 es cicloalquilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes, más preferentemente, R1 es cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes, en el que cicloalquilo puede ser ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes.

En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto representado por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es cicloalquilo o heterociclilo, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes y las otras variables son como se describen anteriormente para la fórmula I. Preferentemente, R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes; o R1 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes.

En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto representado por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es arilo o aralquilo, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes y las otras variables son como se describe anteriormente para la fórmula I. Preferentemente, R1 es arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes.

En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto representado por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q1 es fenilo sustituido con dicho de uno a cinco más sustituyentes G1 independientes en el que al menos uno de dichos sustituyentes G1 es –(X1)n–(Y1)m–R4, y en el que n = 1 y X1 es 3–(–O–), m = 0, y R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G41 independiente. Preferentemente, R1 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes, más preferentemente R1 es cicloalquilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes, y en otra realización preferida, R1 es cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes. Junto con este aspecto, cicloalquilo puede ser ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes.

En un quinto aspecto de la invención presente, se proporciona un compuesto representado por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que Q1 es fenilo sustituido por dicho de uno a cinco sustituyentes G1 independientes en el que al menos uno de dichos sustituyentes G1 es –(X1)n–(Y1)m–R4, y en el que n = 1 y X1 es 3–(–O– ), m = 0, y R4 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G41 independientes. Preferentemente, R1 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes, más preferentemente R1 es cicloalquilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes, y en otra realización preferida, cicloalquilo puede ser ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes. Preferentemente, R4 es fenilo opcionalmente sustituido con G41.

En un sexto aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto representado por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 y las otras variables son como se describen anteriormente para la fórmula I.

En una realización preferida del sexto aspecto, R1 es cis– o trans–ciclobutilo sustituido en la posición 3 con G11; G11 es –OH, –NH2, –N(CH3)2, –NH(CO)NHCH3,– NH(CO)OCH3, –CH2OH, –CH2NH2, CO2H, CONH2, –CH2N(CH3)2, – CH2NH(CO)NHMe, –CH2NH(CO)OCH3, CO2CH3, CONHCH3,

y las otras variables se describen como antes para la fórmula I.

En una realización preferida alternativa del sexto aspecto, R1 es cis– o trans–ciclohexilo sustituido en la posición 4 por G11; G11 es –OH, –NH2, N(CH3)2, –NHAc, –NH(CO)NHCH3, –NH(CO)OCH3, –CH2OH, –CH2NH2, –CH2NHAc, CO2H, CONH2, –CH2N(CH3)2, –CH2NH(CO)NHMe, –CH2NH(CO)OCH3, CO2CH3, CONHCH3,

y las otras variables se describen como antes para la fórmula I. Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos representados por la fórmula I, o una sal

farmacéuticamente del mismo, en el que el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en: [1–(3–benciloxi–fenil)–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina], 1–(3–benciloxifenil)–3–fenil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, 3–bencil–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, 1–(3–benciloxifenil)–3–naftalen–1–il–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, 1–(3–benciloxifenil)–3–naftalen–2–il–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, 1–(3–benciloxi–fenil)–3–ciclopentil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, 1–(3–benciloxi–fenil)–3–ciclohexil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, 1–(3–benciloxi–fenil)–3–cicloheptil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, 1–(3–benciloxi–fenil)–3–(tetrahidro–furan–3–il)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, trans–3–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclobutanol, 1–(3–benciloxi–fenil)–3–(1–metil–piperidin–4–il)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, amida del ácido cis–4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexanocarboxílico, amida del ácido trans–4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexanocarboxílico, cis–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexil}–metanol, trans–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexil}–metanol, cis–2–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexilmetil}–isoindol–1,3–diona, trans–2–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexilmetil}–isoindol–1,3–diona, cis–3–(4–aminometil–ciclohexil)–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, trans–3–(4–aminometil–ciclohexil)–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, cis–N–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexilmetil}–acetamida o trans–N–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexilmetil}–acetamida.

La presente invención proporciona en un séptimo aspecto, el compuesto de fórmula I como se describe antes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en tratamiento de una o más de úlceras, enfermedad de

Lyme, sepsis o infección por Herpes simplex, Herpes Zoster, virus de inmunodeficiencia humana, parapoxvirus, protozoos o toxoplasmosis, enfermedad de von Hippel–Lindau, penfigoide ampolloso, psoriasis, enfermedad de Paget, enfermedad de riñón poliquística, fibrosis, sarcoidosis, cirrosis, tiroiditis, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler–Weber–Rendu, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma, exudados, ascitis, derrame pleural, edema pulmonar, edema cerebral o edema después de quemaduras, traumatismo, radiación, apoplejía, hipoxia o isquemia, síndrome de hiperestimulación ovárica, preeclampsia, menometrorragia, endometriosis, inflamación crónica, lupus sistémico, glomerulonefritis, sinovitis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, glomerulonefritis, artritis reumatoide y artrosis, esclerosis múltiple, o rechazo de injerto, anemia drepanocítica, una afección ocular, una afección cardiovascular, síndrome de Crow–Fukase (POEMS) o una afección diabética, cáncer o un trastorno hiperproliferativo.

La úlcera o úlceras del séptimo aspecto de la invención se pueden provocar por una infección bacteriana o fúngica; o la úlcera o úlceras pueden ser úlceras de Mooren; o la úlcera o úlceras pueden ser un síntoma de colitis ulcerosa.

La afección ocular del séptimo aspecto de la invención puede ser edema ocular o macular, enfermedad neovascular ocular, seleritis, queratonomía radial, uveítis, vitritis, miopía, fosas ópticas, desprendimiento de retina crónico, complicaciones de tratamiento post–láser, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt, enfermedad de Eales, retinopatía o degeneración macular.

La afección cardiovascular del séptimo aspecto de la invención puede ser aterosclerosis, restenosis, daño por isquemia/reperfusión, oclusión vascular, malformación venosa, o enfermedad obstructiva carotídea, comprendiendo dicho procedimiento administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El cáncer del séptimo aspecto de la invención puede ser un tumor sólido, un sarcoma, fibrosarcoma, osteoma, melanoma, retinoblastoma, un rabdomiosarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, teratocarcinoma, una neoplasia maligna hematopoyética, ascitis maligna, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Hodgkin, linfoma, mieloma o leucemia.

La afección diabética del séptimo aspecto de la invención puede ser glaucoma de diabetes mellitus de tipo 2, retinopatía diabética o microangiopatía.

La presente invención incluye una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención incluye una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un agente antineoplásico, antitumoral, antiangiogénico o quimioterapéutico.

La presente invención incluye una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un agente terapéutico de cáncer citotóxico.

La presente invención incluye una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un agente terapéutico de cáncer que inhibe la angiogénesis.

A menos que se establezca de otro modo, las conexiones de los restos de nombre compuesto son en el resto referido más a la derecha. Es decir, el nombre del sustituyente comienza con un resto terminal, continúa con cualquier resto puente, y termina con el resto de conexión. Por ejemplo, hetariltio-alquilo C1-4 tiene un grupo heteroarilo conectado a través de un azufre de tio a un alquilo C1-4 que se conecta a la especie química que lleva el sustituyente.

Como se usa en el presente documento, por ejemplo, "alquilo C0-4" suele significar un alquilo que tiene de 0-4 carbonos (es decir, 0, 1, 2, 3 ó 4 carbonos en una configuración lineal o ramificada). Un alquilo que no tiene carbono es hidrógeno cuando el alquilo es un grupo terminal. Un alquilo que no tiene carbono es un enlace directo cuando el alquilo es un grupo puente (de conexión).

En todas las realizaciones de esta invención, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada. Los grupos alquilo típicos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, isooctilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo, eicosilo y similares.

El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.

El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos halo, por ejemplo clorometilo, 2-bromoetilo, 3-yodopropilo, trifluorometilo, perfluoropropilo, 8-clorononilo y similares.

El término "cicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo alifático cíclico, tal como ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, ciclohexilo, 4-clorociclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.

El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi, por ejemplo

hidroximetilo, 2,3-dihidroxibutilo y similares.

El término "alquilsulfonilo" se refiere a un resto sulfonilo sustituido con un grupo alquilo, por ejemplo mesilo, npropilsulfonilo y similares.

El término "acetilaminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un resto amida, por ejemplo, acetilaminometilo y similares.

El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo etilénicamente insaturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene 1 ó 2 enlaces etilénicos, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isopropenilo, 2-pentenilo y similares.

El término "alquilcarbonilo" se refiere a una funcionalidad alquilceto, por ejemplo acetilo, n-butirilo y similares.

El término "arilo" se refiere a fenilo o naftilo que puede estar opcionalmente sustituido. Los sustituyentes arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 3-nitrofenilo, 2-metoxifenilo, 2metilfenilo, 3-metifenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 2-metil-3-metoxifenilo, 2,4-dibromofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5dimetilfenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 4-metoxifenilo, naftilo, 2-cloronaftilo, 2,4-dimetoxifenilo, 4-(trifluorometil)fenilo y 2yodo-4-metilfenilo.

El término "arilo1" se refiere a fenilo que puede estar opcionalmente sustituido. Los sustituyentes arilo1 típicos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 3-nitrofenilo, 2-metoxifenilo, 2metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 2-metil-3-metoxifenilo, 2,4-dibromofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5dimetilfenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 4-(trifluorometil)fenil y 2-yodo-4-metilfenilo.

Los términos "heteroarilo" o "hetarilo" se refieren a un anillo insaturado de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, preferentemente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre o un sistema de anillos insaturados bicíclicos que contiene hasta 10 átomos que incluyen un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de hetarilos incluyen, pero no se limitan a, 2-, 3- ó 4-piridinilo, pirazinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzofuranilo y benzotienilo. El anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes.

Los términos "heteroarilo1" o "hetarilo1" se refieren a un anillo insaturado de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, preferentemente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de hetarilos1 incluyen, pero no se limitan a, 2-, 3- ó 4piridinilo, pirazinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. El anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes.

Los términos "aril-alquilo" o "arilalquilo" suelen describir un grupo en el que la cadena de alquilo puede ser una cadena lineal o ramificada formando la porción de arilo, como se definió anteriormente en el presente documento, una porción puente del resto aril-alquilo. Los ejemplos de grupos aril-alquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, fenetilo, fenpropilo y fenbutilo opcionalmente sustituidos tales como 4-clorobencilo, 2,4-dibromobencilo, 2metilbencilo, 2-(3-fluorofenil)etilo, 2-(4-metilfenil)etilo, 2-(4-(trifluorometil)fenil)etilo, 2-(2-metoxifenil)etilo, 2-(3nitrofenil)etilo, 2-(2,4-diclorofenil)etilo, 2-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 3-fenilpropilo, 3-(3-clorofenil)propilo, 3-(2metilfenil)propilo, 3-(4-metoxifenil)propilo, 3-(4-(trifluorometil)fenil)propilo, 3-(2,4-diclorofenil)propilo, 4-fenilbutilo, 4-(4clorofenil)butilo, 4-(2-metilfenil)butilo, 4-(2,4-diclorofenil)butilo, 4-(2-metoxifenil)butilo y 10-fenildecilo.

Los términos "aril-oxi" o "ariloxi" suelen describir un grupo arilo terminal unido a un átomo de oxígeno puente. Los grupos aril-oxi típicos incluyen fenoxi, 3,4-diclorofenoxi y similares.

Los términos "aril-oxialquilo" o "ariloxialquilo" suelen describir un grupo en el que un grupo alquilo está sustituido con un grupo aril-oxi, por ejemplo, pentafluorofenoximetilo y similares.

Los términos "hetarilalquilo" o "heteroarilalquilo" o "hetaril-alquilo" o "heteroaril-alquilo" suelen describir un grupo en el que la cadena de alquilo puede ser una cadena lineal o ramificada formando la porción de heteroarilo, como se definió anteriormente en el presente documento, una porción puente del resto heteroarilalquilo, por ejemplo 3furilmetilo, tenilo, furfurilo y similares.

El término "heterociclilo" se refiere a un anillo saturado de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido que contiene uno, dos o tres heteroátomos, preferentemente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre o a un sistema de anillos bicíclicos que contiene hasta 10 átomos que incluyen un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre en el que el anillo que contiene el heteroátomo es saturado. Los ejemplos de heterociclilos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-piranilo, tetrahidropiranilo, tiolanilo, morfolinilo, piperazinilo, dioxolanilo, dioxanilo, indolinilo, 5-metil-6cromanilo y

Los términos "heterociclilalquilo" o "heterociclil-alquilo" suelen describir un grupo en el que la cadena de alquilo puede ser una cadena lineal o ramificada formando la porción de heterociclilo, como se definió anteriormente en el presente documento, una porción puente del resto heterociclilalquilo, por ejemplo, 3-piperidinilmetilo y similares.

El término "carboxilalquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada, como se definió anteriormente en el presente documento, unidos a un grupo carboxilo (-COOH).

El término "carboxilcicloalquilo" se refiere a un grupo carboxilo (-COOH) unido a una estructura de anillo alifático cíclico, como se definió anteriormente en el presente documento.

Los términos "cicloalquilalquilo" o "cicloalquil-alquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente en el presente documento unido a un grupo alquilo, por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclohexiletilo y similares.

El término "carboxilcicloalquilalquilo" se refiere a un grupo carboxilo (-COOH) unido a la porción de anillo de cicloalquilo de un grupo cicloalquilalquilo, como se definió anteriormente en el presente documento.

El término "alcoxi" incluye grupos alquilo terminales de cadena tanto lineal como ramificada unidos a un átomo de oxígeno puente. Los grupos alcoxi típicos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi y similares.

El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos halo, por ejemplo, clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, perfluoroisobutoxi y similares.

El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi, por ejemplo, isopropoximetilo. El término "alcoxialquenilo" se refiere a un grupo alquenilo sustituido con un grupo alcoxi, por ejemplo, 3-metoxialilo. El término "oligómero" se refiere a un polímero de bajo peso molecular, con un número de peso molecular promedio que normalmente es menor de aproximadamente 5000 g/mol, y con un grado de polimerización (número promedio de unidades de monómero por cadena) que es mayor que uno y normalmente igual a o menor de aproximadamente

50.

Los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y por lo tanto puede dar lugar a diastereómeros y a isómeros ópticos. La presente invención incluye todos estos posibles diastereómeros así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los posibles isómeros geométricos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La fórmula I anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en determinadas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, también se incluyen las mezclas de estereoisómeros así como estereoisómeros específicos aislados. Durante el transcurso de los procedimientos sintéticos usados para preparar estos compuestos, o en el uso de procedimientos de racemización o epimerización conocidos por los expertos en la técnica, los productos de estos procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros.

La invención también abarca una composición farmacéutica que está compuesta de un compuesto de fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Preferentemente, la composición está compuesta de un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un compuesto de fórmula I, como se describió anteriormente (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).

Además, dentro de esta realización preferida, la invención abarca una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedad por inhibición de cinasas, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un compuesto de fórmula I, como se describió anteriormente (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de estas bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre (cúprica y cuprosa), férrica, ferrosa, de litio, de magnesio, de manganeso (mangánica y manganosa), de potasio, de sodio, de cinc y similares. En particular, se prefieren las sales de de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas, tales como aminas naturales y sintéticas. Otras bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente

aceptables a partir de las que se pueden formar sales incluyen resinas de intercambio iónico tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N',N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Estos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico ptoluensulfónico y similares. Se prefieren los ácidos cítrico, bromhídrico, fórmico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico. En particular, se prefieren los ácidos fórmico y clorhídrico.

Las composiciones farmacéuticas de la invención presente comprenden un compuesto representado por la fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como ingrediente activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros coadyuvantes o ingredientes terapéuticos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del huésped particular, y de la naturaleza y gravedad de las afecciones para las que se va a administrar el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y preparar por cualquiera de los procedimientos muy conocidos en la técnica de farmacia.

En la práctica, los compuestos representados por la fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden combinar como ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de preparación de compuestos farmacéuticas convencionales. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo oral o parenteral (incluyendo intravenosa). Por tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden presentar como unidades discretas adecuadas para la administración oral tales como cápsulas, sobres o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones se pueden presentar como un polvo, como gránulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite-en-agua o como una emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes presentadas anteriormente, el compuesto representado por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede administrar por medios de liberación controlada y/o dispositivos de suministro. Las composiciones se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos de farmacia. En general, estos procedimientos incluyen una etapa de asociación del ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o con vehículos sólidos finamente divididos o con ambos. Después, el producto se puede conformar convenientemente en la presentación deseada.

Por tanto, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, de fórmula I. Los compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, también se pueden incluir en composiciones farmacéuticas junto con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos.

El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido o gas. Ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.

Para preparar las composiciones para la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, se pueden usar agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones; mientras que se pueden usar vehículos, tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, y agentes disgregantes y similares para formar preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas son las unidades de dosificación orales preferidas cuando se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, se pueden recubrir comprimidos por técnicas acuosas o no acuosas estándar.

Se puede preparar un comprimido que contiene la composición de esta invención por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes o coadyuvantes accesorios. Se pueden preparar comprimidos prensados comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma fluida tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente activo de superficie o agente dispersante. Se puede preparar comprimidos moldeados moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada comprimido contiene preferentemente de desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 5 g del ingrediente activo y cada sobre o cápsula contiene

preferentemente de desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 5 g del ingrediente activo.

Por ejemplo, una formulación destinada para la administración oral en seres humanos puede contener de desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 5 g de agente activo, compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material de vehículo que puede variar de desde aproximadamente un 5 hasta aproximadamente un 95 por ciento de la composición total. En general, las formas de dosificación unitaria contendrán entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 2 g del ingrediente activo, normalmente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg.

Se pueden preparar composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración parenteral como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Se puede incluir un tensioactivo adecuado, tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Además, se puede incluir un conservante para evitar el crecimiento perjudicial de microorganismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de estas soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser fluida de forma efectiva para una fácil inyectabilidad. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento; por lo tanto, preferentemente se deben preservar contra la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un medio de dispersión o disolvente que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para su uso tópico, tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvo para espolvorear o similares. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para su uso en dispositivos transdérmicos. Se pueden preparar estas formulaciones usando un compuesto representado por la fórmula I de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por medio de procedimientos de procesamiento convencionales. Como ejemplo, se prepara una crema o ungüento mezclando material hidrófilo y agua, junto con de aproximadamente un 5% en peso a aproximadamente un 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tenga una consistencia deseada.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para la administración rectal en la que el vehículo es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales usado comúnmente en la técnica. Los supositorios se pueden formar convenientemente mezclando en primer lugar la composición con el/los vehículo(s) suavizado(s) o fundido(s) seguido de enfriamiento y conformación en moldes.

Además de los ingredientes de vehículo mencionados anteriormente, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más ingredientes de vehículo adicionales, tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes activos de superficie, espesantes, lubricantes y conservantes (incluyendo antioxidantes) y similares. Además, se pueden incluir otros coadyuvantes para que la formulación se vuelva isotónica con la sangre o el recipiente deseado. También se pueden preparar composiciones que contienen un compuesto descrito por la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en forma concentrada en polvo o líquida.

En general, los niveles de dosificación del orden de desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente, o alternativamente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día. Por ejemplo, se pueden tratar eficazmente inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedad y afecciones del sistema inmunitario, enfermedad y afecciones del sistema nervioso central (SNC), enfermedad cardiovascular, dermatología y angiogénesis por la administración de desde aproximadamente 0,01 hasta 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día,

o de forma alternativa de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente por día.

Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores incluyendo la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que está en tratamiento.

Los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y por tanto pueden dar lugar a diastereómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye todos estos posibles diastereómeros así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los posibles isómeros geométricos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La fórmula I anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en determinadas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, también se incluyen las mezclas de estereoisómeros así como estereoisómeros específicos aislados. Durante el transcurso de los procedimientos

sintéticos usados para preparar estos compuestos, o en el uso de procedimientos de racemización o epimerización conocidos por los expertos en la técnica, los productos de estos procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros.

La invención también abarca una composición farmacéutica que está compuesta de un compuesto de fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Preferentemente, la composición está compuesta de un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además, dentro de esta realización preferida, la invención abarca una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedad por inhibición de enzimas de tirosina cinasas, dando como resultado proliferación celular, crecimiento, diferenciación, metabolismo, eventos del ciclo celular, apoptosis, movilidad, transcripción, fosforilación, traducción y otros procesos de señalización, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un compuesto de fórmula I, como se describió anteriormente (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de estas bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre (cúprica y cuprosa), férrica, ferrosa, de litio, de magnesio, de manganeso (mangánica y manganosa), de potasio, de sodio, de cinc y similares. En particular, se prefieren las sales de de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas, tales como aminas naturales y sintéticas. Otras bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables a partir de las que se pueden formar sales incluyen resinas de intercambio iónico tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N',N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Estos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ptoluensulfónico y similares. Se prefieren particularmente los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.

Las composiciones farmacéuticas de la invención presente comprenden un compuesto representado por la fórmula I,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros coadyuvantes o ingredientes terapéuticos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del huésped particular, y de la naturaleza y gravedad de las afecciones para las que se va a administrar el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y preparar por cualquiera de los procedimientos muy conocidos en la técnica de farmacia.

En la práctica, los compuestos representados por la fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden combinar como ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de preparación de compuestos farmacéuticas convencionales. El vehículo puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). Por tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden presentar como unidades discretas adecuadas para la administración oral tales como cápsulas, sobres o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones se pueden presentar como un polvo, como gránulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite-en-agua o como una emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes presentadas anteriormente, el compuesto representado por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede administrar por medios de liberación controlada y/o dispositivos de suministro. Las composiciones se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos de farmacia. En general, estos procedimientos incluyen una etapa de asociación del ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o con vehículos sólidos finamente divididos o con ambos. Después, el producto se puede conformar convenientemente en la presentación deseada.

Por tanto, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, de fórmula I. Los compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, también se pueden incluir en composiciones farmacéuticas junto con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos.

El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido o gas. Ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.

Para preparar las composiciones para la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, se pueden usar agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones; mientras que se pueden usar vehículos, tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, y agentes disgregantes y similares para formar preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas son las unidades de dosificación orales preferidas cuando se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, se pueden recubrir comprimidos por técnicas acuosas o no acuosas estándar.

Se puede preparar un comprimido que contiene la composición de esta invención por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes o coadyuvantes accesorios. Se pueden preparar comprimidos prensados comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma fluida tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente activo de superficie o agente dispersante. Se puede preparar comprimidos moldeados moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada comprimido contiene preferentemente de desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 5 g del ingrediente activo y cada sobre o cápsula contiene preferentemente de desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 5 g del ingrediente activo.

Por ejemplo, una formulación destinada para la administración oral en seres humanos puede contener de desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 5 g de agente activo, compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material de vehículo que puede variar de desde aproximadamente un 5 hasta aproximadamente un 95 por ciento de la composición total. En general, las formas de dosificación unitaria contendrán entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 2 g del ingrediente activo, normalmente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg.

Se pueden preparar composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración parenteral como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Se puede incluir un tensioactivo adecuado, tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Además, se puede incluir un conservante para evitar el crecimiento perjudicial de microorganismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de estas soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser fluida de forma efectiva para una fácil inyectabilidad. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento; por lo tanto, preferentemente se deben preservar contra la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un medio de dispersión o disolvente que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para su uso tópico, tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvo para espolvorear o similares. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para su uso en dispositivos transdérmicos. Se pueden preparar estas formulaciones usando un compuesto representado por la fórmula I de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por medio de procedimientos de procesamiento convencionales. Como ejemplo, se prepara una crema o ungüento mezclando material hidrófilo y agua, junto con de aproximadamente un 5% en peso a aproximadamente un 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tenga una consistencia deseada.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para la administración rectal en la que el vehículo es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales usado comúnmente en la técnica. Los supositorios se pueden formar convenientemente mezclando en primer lugar la composición con el/los vehículo(s) suavizado(s) o fundido(s) seguido de enfriamiento y conformación en moldes.

Además de los ingredientes de vehículo mencionados anteriormente, las formulaciones farmacéuticas descritas

anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más ingredientes de vehículo adicionales, tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes activos de superficie, espesantes, lubricantes y conservantes (incluyendo antioxidantes) y similares. Además, se pueden incluir otros coadyuvantes para que la formulación se vuelva isotónica con la sangre o el recipiente deseado. También se pueden preparar composiciones que contienen un compuesto descrito por la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en forma concentrada en polvo o líquida.

En general, los niveles de dosificación del orden de desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente, o alternativamente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7g por paciente por día. Por ejemplo, se pueden tratar eficazmente inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedad y afecciones del sistema inmunitario, enfermedad y afecciones del sistema nervioso central (SNC), enfermedad cardiovascular, dermatología y angiogénesis por la administración de desde aproximadamente 0,01 hasta 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día,

o de forma alternativa de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5g por paciente por día.

Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores incluyendo la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que está en tratamiento.

Ensayos biológicos

La eficacia de los ejemplos de la invención, los compuestos de fórmula I, como inhibidores del receptor del factor de crecimiento similar a insulina de tipo 1 (IGF-1R) se demostró y se confirmó por varios ensayos in vitro farmacológicos. Los siguientes ensayos y sus respectivos procedimientos se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención. La actividad que poseen los compuestos de fórmula I se puede demostrar in vivo.

Ensayo de tirosina cinasa in vitro

Se puede demostrar el efecto inhibidor de IGF-1R de un compuesto de fórmula I en un ensayo de tirosina cinasa usando proteína de fusión GST purificada que contiene el dominio de cinasa citoplasmático de IGF-1R humano expresado en células Sf9. Se lleva a cabo este ensayo en un volumen final de 90 Il que contienen 1-100 nM (dependiendo de la actividad específica) en una placa de 96 pocillos Immulon-4 (Thermo Labsystems) recubierta previamente con 1 Ig/pocillo de sustrato poli-glu-tir (proporción 4:1) en tampón de cinasa (Hepes 50 mM, pH 7,4, NaCl 125 mM, MgCl2 24 mM, MnCl2 1 mM, 1 % de glicerol, Na3VO4 200 IM y OTT 2 mM)J Se inici

ó la reacción enzimática por adición de ATP en una concentración final de 100

IMJ Oespués de incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se lavaron las placas con solución salina tamponada con imidazol 2 mM con Tween20 al 0,02%. Después, se incubó la placa con anticuerpo monoclonal de ratón anti-fosfotirosina pY-20 conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP) (Calbiochem) a 167 ng/ml diluido en solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía albúmina de suero bovino (BSA) al 3 %, Tween-20 al 0,5% y Na3VO4 200 IM durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de lavar 3X 250Il, se detectó el anticuerpo anti -fosfotirosina unido por incubación con 100 Il/pocillo de ABTS (Kirkegaard y Perry Labs, IncJ) durante 30 minutos a temperatura ambienteJ Se detuvo la reacción por la adición de 100 Il/pocillo de SOS al 1%, y se midió la señal dependiente de fosfotirosina por un lector de placas a 405/490 nm.

Los ejemplos 1-21 mostraron inhibición de IGF-1R. Los ejemplos 1-21 mostraron eficacia y actividad inhibiendo el IGF-1R en el ensayobioquímico con valores de CI50 menores de 15 IMJ Preferentemente, el valor de CI50 es menor de 5 IMJ Más ventajosamente, el valor de CI 50 es menor de 1 IMJ Aún más ventajosamente, el valor de CI 50 es menor de 200 nM.

Los ejemplos más preferidos son selectivos hacia IGF-1R.

Ensayo de autofosfotirosina basado en células

Se sembraron células NIH 3T3 células que expresan de forma estable el IGF-1R humano de longitud completa a 1x104 células/pocillo en 0,1 ml de medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM) complementado con suero fetal bovino (FCS) al 10% por pocillo en placas de 96 pocillos. El día 2, se reemplaza el medio con medio de inanición (DMEM que contenía FCS al 0,5 %) durante 2 horas y se diluyó un compuesto en sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 100%, se añadió a las células en seis concentraciones finales por duplicado (20, 6,6, 2,2, 0,74, 0,25 y 0,082

IM), y se incubó a 37 ºC durante 2 horas adicionales. Después de la adición IGF-1 recombinante humano (100 ng/ml) a 37 ºC durante 15 minutos, se retiró entonces el medio y se lavaron las células una vez con PBS (solución salina tamponada con fosfato), después se lisó con tampón TGH frío (Tritón-100 al 1 %, glicerol al 10 %, Hepes 50 mM [pH 7,4]) complementado con NaCl 150 mM, MgCl 1,5 mM, EDTA 1mM e inhibidores de proteasa y fosfatasa recién preparados [10 g/ml de leupeptina, 25 g/ml de aprotinina, fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 1 mM (PMSF), y Na3VO4 200 IM]J Se transfirieron los lisados celulares a una placa microlite 2 de 96 pocillos (Corning CoStar nJ

º 3922) recubierta con 10 ng/pocillo de anticuerpo de IGF-1R (Calbiochem, n.º de cat. GR31L) y se incubó a 4 ºC durante la noche. Después del lavado con tampón TGH, se incubó la placa con anticuerpo monoclonal de ratón antifosfotirosina pY-20 conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP) durante 2 horas a temperatura ambiente.

Después se detectó la autofosfotirosina por adición de sustrato de sensibilidad máxima SuperSignal ELISA Femto (Pierce ) y se leyó la quimioluminiscencia en un contador de WallacVictor2 1420 Multilabel. Se representaron las curvas de CI50 de los compuestos usando un programa de ExcelFit.

Los siguientes ejemplos mostraron eficacia y actividad inhibiendo el IGF-1R en el ensayo anterior con valores de

5 CI50 de entre 100 IM - aproximadamente 8 nM, con una selectividad sobre el receptor de insulina esperada en el intervalo de 1-15 veces. Preferentemente, la selectividad es de 5 veces, incluso más preferentemente la selectividad es de 10 veces. Preferentemente, el valor de CI50 es menor de 5 IMJ Más ventajosamente, el valor de CI50 es menor de 1 IMJ Aún más ventajosamente, el valor de CI50 es menor de 200 nM. Se realizaron ensayos de autofosfotirosina de receptor de insulina esencialmente como se describió anteriormente para ensayos basados en células de IGF-1R,

10 pero usando insulina (10 nM) como ligando de activación y un anticuerpo de receptor de insulina como anticuerpo de captura con células HepG2 que expresan el receptor de insulina humano endógeno.

Experimentación

Los esquemas 1-13 a continuación, así como los ejemplos que siguen, muestran cómo sintetizar los compuestos de esta invención y utilizan las siguientes abreviaturas: Me para metilo, Et para etilo, iPr o iPr para isopropilo, n-Bu para 15 n-butilo, t-Bu para terc-butilo, Ac para acetilo, Ph para fenilo, 4Cl-Ph o (4Cl)Ph para 4-clorofenilo, 4Me-Ph o (4Me)Ph para 4-metilfenilo, (p-CH3O)Ph para p-metoxifenilo, (p-NO2)Ph para p-nitrofenilo, 4Br-Ph o (4Br)Ph para 4bromofenilo, 2-CF3-Ph o (2CF3)Ph para 2-trifluorometilfenilo, DMAP para 4-(dimetilamino)piridina, DCC para 1,3diciclohexilcarbodiimida, EDC para clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, HOBt para 1hidroxibenzotriazol, HOAt para 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, CDI para 1,1'-carbonildiimidazol, NMO para N-óxido de

20 4-metilmorfolina, DEAD para azodicarboxilato de dietilo, DIAD para azodicarboxilato de diisopropilo, DBAD para azodicarboxilato de di-terc-butilo, HPFC para cromatografía ultrarrápida de alta resolución, ta para temperatura ambiente, min para minuto, h para hora, y Bn para bencilo.

En consecuencia, los siguientes son compuestos que son útiles como intermedios en la formación de ejemplos de inhibición de IGF-IR.

25 Los compuestos de la fórmula I de esta invención y los intermedios usados en la síntesis de los compuestos de esta invención se prepararon de acuerdo con los siguientes procedimientos. Se usó el procedimiento A cuando se prepararon compuestos de fórmula I, como se muestra a continuación en el esquema 1:

Procedimiento A:

Esquema 1

30 en el que Q1 y R1 son como se definieron previamente para el compuesto de fórmula I.

En una preparación típica de compuestos de fórmula I, se hizo reaccionar el compuesto de fórmula II con amoníaco

en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyeron, pero no

se limitaron a, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glima, y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de

dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, y similares; y 35 disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). Si así se deseó, se usaron

mezclas de estos disolventes, sin embargo, el disolvente preferido fue isopropanol. Se llevó a cabo el procedimiento

anterior a temperaturas entre aproximadamente -78 ºC y aproximadamente 120 ºC. Preferentemente, se llevó a cabo

la reacción entre 80 ºC y aproximadamente 100 ºC. Preferentemente, se llevó a cabo el procedimiento anterior para

producir los compuestos de la presente invención aproximadamente a presión atmosférica aunque, si así se deseó, 40 se usaron presiones más altas o más bajas. Sustancialmente, se usaron preferentemente cantidades equimolares de

reactivos aunque, si así se deseó, se usaron cantidades más altas o más bajas.

Se prepararon los compuestos de fórmula II del esquema I como se muestra a continuación en el esquema 2.

Esquema 2

5 en el que Q1 y R1 son como se definieron previamente para el compuesto de fórmula I.

En una preparación típica de un compuesto de fórmula II, se trató un intermedio de fórmula III con POCl3 en un disolvente adecuado en una temperatura de reacción adecuada. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyeron, pero no se limitaron a, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glima, y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). Si así se deseó, se 10 usaron mezclas de estos disolventes. El disolvente preferido era cloruro de metileno. Se llevó a cabo el procedimiento anterior a temperaturas entre aproximadamente -78 ºC y aproximadamente 120 ºC. Preferentemente, se llevó a cabo la reacción entre 40 ºC y aproximadamente 70 ºC. Preferentemente, se llevó a cabo el procedimiento anterior para producir los compuestos de la presente invención aproximadamente a presión atmosférica aunque, si así se deseó, se usaron presiones más altas o más bajas. Sustancialmente, se usaron preferentemente cantidades

15 equimolares de reactivos aunque, si así se deseó, se usaron cantidades más altas o más bajas.

Se prepararon los compuestos de fórmula III del esquema 2 como se muestra a continuación en el esquema 3.

Esquema 3

en el que Q1 y R1 son como se definieron previamente para el compuesto de fórmula I y A1 = OH, alcoxi o un grupo 20 saliente tal como cloro o imidazol.

En una preparación típica, de un compuesto de fórmula III, se hicieron reaccionar un compuesto de fórmula IV y un

compuesto de fórmula V bajo condiciones de acoplamiento de amida adecuadas. Las condiciones adecuadas

incluyen pero no se limitan a tratar los compuestos de fórmula IV y V (cuando A1 = OH) con reactivos de

acoplamiento tales como DCC o EDC junto con DMAP, HOBt, HOAt y similares. Los disolventes adecuados para su 25 uso en el procedimiento anterior incluyeron, pero no se limitaron a, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glima, y

similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; disolventes halogenados tales como

cloroformo o cloruro de metileno. Si así se deseó, se usaron mezclas de estos disolventes, sin embargo, el

disolvente preferido fue cloruro de metileno. Se llevó a cabo el procedimiento anterior a temperaturas entre

aproximadamente 0 ºC y aproximadamente 80 ºC. Preferentemente, se llevó a cabo la reacción a entre 22 ºC. 30 Preferentemente, se llevó a cabo el procedimiento anterior para producir los compuestos de la presente invención

aproximadamente a presión atmosférica aunque, si así se deseó, se usaron presiones más altas o más bajas.

Sustancialmente, se usaron preferentemente cantidades equimolares de reactivos aunque, si así se deseó, se

usaron cantidades más altas o más bajas. Adicionalmente, se pueden encontrar otras condiciones de reacción

adecuadas para la conversión de RNH2 a CONHR en Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, 2ª ed.; 35 Wiley and Sons: Nueva York, 1999, páginas 1941-1949.

Se prepararon los compuestos de fórmula IV del esquema 3 como se muestra a continuación en el esquema 4.

Esquema 4

en el que Q1 es como se definió previamente para el compuesto de fórmula I y A2 = ftalimido o N3.

5 En una preparación típica, de un compuesto de fórmula IV, se hace reaccionar un compuesto de fórmula VI bajo condiciones de reacción adecuadas en un disolvente adecuado. Cuando A2 = ftalimido, las condiciones adecuadas incluyen el tratamiento de un compuesto de fórmula VI con hidrazina en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyeron, pero no se limitaron a, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glima, y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo;

10 disolventes halogenados tales como cloroformo o cloruro de metileno; disolventes alcohólicos tales como metanol y etanol. Si así se deseó, se pudieron usar mezclas de estos disolventes, sin embargo, el disolvente preferido fue etanol. Se llevó a cabo el procedimiento anterior a temperaturas entre aproximadamente 0 ºC y aproximadamente 80 ºC. Preferentemente, se llevó a cabo la reacción a entre 22 ºC. Preferentemente, se llevó a cabo el procedimiento anterior para producir los compuestos de la presente invención aproximadamente a presión atmosférica aunque, si

15 así se deseó, se usaron presiones más altas o más bajas. Sustancialmente, se usaron preferentemente cantidades equimolares de reactivos aunque, si así se deseó, se usaron cantidades más altas o más bajas.

De forma alternativa, se pueden preparar los compuestos de fórmula IV del esquema 3 como se muestra a continuación en el esquema 4a.

Esquema 4a

en el que Q1 es como se definió previamente para el compuesto de fórmula I.

En una preparación típica, de un compuesto de fórmula IV, se hizo reaccionar un aldehído Q1-CHO bajo condiciones de reacción adecuadas en un disolvente adecuado con hexametildisilazida de litio para dar una imina de N-TMS Q1C=N-Si(CH3)3. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyen, pero no se limitan a, 25 éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glima y similares. El disolvente preferido es THF. Se llevó a cabo el procedimiento anterior a temperaturas entre aproximadamente -78 ºC y aproximadamente 20 ºC. La temperatura preferida fue de aproximadamente 0 ºC. Después, se enfrió la imina Q1-C=N-Si(CH3)3 así obtenida hasta aproximadamente -78 ºC y se trató con un 2-cloropirazina litiada bajo condiciones de reacción adecuadas en un disolvente adecuado para dar un compuesto de fórmula IV. Se puede obtener la 2-cloropirazina litiada tratando 230 cloropirazina con una base tal como tetrametilpiperidida de litio (Li-TMP). Se puede preparar tetrametilpiperidida de litio haciendo reaccionar tetrametilpiperidina con n-butilitio a -78 ºC y calentado hasta 0 ºC. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyen, pero no se limitan a, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glima y similares. Se pueden añadir disolventes polares tales como hexametilfosforamida (HMPA), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), y similares si fuera necesario. Si así se deseó, se 35 usaron mezclas de estos disolventes, sin embargo, el disolvente preferido fue THF. Se puede llevar a cabo el procedimiento anterior a temperaturas de entre aproximadamente -80 ºC y aproximadamente 20 ºC. Preferentemente, se llevó a cabo la reacción a de -78 ºC a 0 ºC. Preferentemente, se llevó a cabo el procedimiento anterior para producir los compuestos de la presente invención aproximadamente a presión atmosférica aunque, si así se deseó, se usaron presiones más altas o más bajas. Sustancialmente, se usaron preferentemente cantidades

equimolares de reactivos aunque, si así se deseó, se usaron cantidades más altas o más bajas. Se prepararon los compuestos de fórmula VI del esquema 4 como se muestra a continuación en el esquema 5.

Esquema 5

5 en el que Q1 es como se definió previamente para el compuesto de fórmula I y A2 = ftalimido o N3.

En una preparación típica de un compuesto de fórmula VI (cuando A2 = ftalimido), se hizo reaccionar un compuesto de fórmula VII con una ftalimida bajo condiciones de Mitsunobu típicas en un disolvente adecuado en presencia de reactivos adecuados. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyeron, pero no se limitaron a, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glima, y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de 10 dimetilo (DMSO); acetonitrilo (CH3CN); disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). Si así se deseó, se usaron mezclas de estos disolventes, sin embargo, el disolvente preferido fue THF. Los reactivos adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyeron, pero no se limitaron a, trifenilfosfina y similares y un azodicarboxilato (DIAD, DEAD, DBAD). Los reactivos deseados fueron trifenilfosfina y DIAD. Se puede llevar a cabo el procedimiento anterior a temperaturas de entre aproximadamente -78 ºC y aproximadamente 100 ºC. 15 Preferentemente, se llevó a cabo la reacción a 22 ºC. Preferentemente, se llevó a cabo el procedimiento anterior para producir los compuestos de la presente invención aproximadamente a presión atmosférica aunque, si así se deseó, se usaron presiones más altas o más bajas. Sustancialmente, se usaron preferentemente cantidades equimolares de reactivos aunque, si así se deseó, se usaron cantidades más altas o más bajas. En general, se usó un equivalente de trifenilfosfina, DIAD y ftalimida por equivalente de compuesto de fórmula VII. Se prepararon los 20 compuestos de fórmula VII de acuerdo con procedimientos conocidos (Ple, N.; y col. Tetrahedron, 1998, 54, 97019710) a partir de aldehídos Q1-CHO. Adicionalmente, se puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con Ts2O, Ms2O, Tf2O, TsCl, MsCl o SOCl2 en el que el grupo hidroxi se convierte en un grupo saliente tal como su respectivo tosilato, mesilato, triflato o halógeno tal como cloro y posteriormente se hace reaccionar con una amina equivalente tal como NH(Boc)2, ftalimida o azida. La conversión de los equivalentes de amina por métodos sabidos

25 conocidos tales por tratamiento bajo condiciones ácidas (NH(Boc)2), con hidrazina (ftalimida) como se muestra en el esquema 4, o con trifenilfosfina/agua (azida) proporcionará la amina deseada como se muestra en el esquema 4.

Se prepararon los compuestos de fórmula I-A (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-CONR2R3) como se muestra a continuación en el esquema 6:

Esquema 6

en el que Q1, R2, y R3 son como se definieron previamente para el compuesto de fórmula I y A3 hidrógeno o alquilo tal como metilo o etilo.

En una preparación típica de compuesto de fórmula I-A (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-CONR2R3), cuando A3 = alquilo y R2 y R3 era ambos iguales a H, la reacción del compuesto de fórmula II-A con amoníaco en un disolvente adecuado, proporcionó un compuesto de fórmula I-A. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyeron, pero no se limitaron a, éteres como tetrahidrofurano (THF), glima, y similares; 5 dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). Si así se deseó, se usaron mezclas de estos disolventes, sin embargo, el disolvente preferido fue isopropanol. Se llevó a cabo el procedimiento anterior a temperaturas entre aproximadamente -78 ºC y aproximadamente 120 ºC. Preferentemente, se llevó a cabo la reacción entre 80 ºC y aproximadamente 100 ºC. 10 Preferentemente, se llevó a cabo el procedimiento anterior para producir los compuestos de la presente invención aproximadamente a presión atmosférica aunque, si así se deseó, se usaron presiones más altas o más bajas. Sustancialmente, se usaron preferentemente cantidades equimolares de reactivos aunque, si así se deseó, se usaron cantidades más altas o más bajas. Adicionalmente, en una preparación típica de un compuesto de fórmula I-A (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-CONR2R3), se hizo reaccionar un compuesto de fórmula II-A 15 (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-CO2A3) con HNR2R3 seguido de amoníaco en un disolvente adecuado. Cuando A3 = H, se emplearon procedimientos de acoplamiento típicos como se describe en esquema 3 (conversión de CO2H a COCl por medio del tratamiento con SOCl2 o cloruro de oxalilo seguido de reacción con HNR2R3 o tratamiento de CO2H y HNR2R3 con EDC o DCC junto con DMAP, HOBT o HOAt y similares) para obtener la transformación de un ácido carboxílico a una amida. Cuando A3 = alquilo tal como metilo o etilo, el tratamiento del

20 éster con Al(NR2R3) proporcionó la conversión de CO2A3 a CO(NR2R3). El tratamiento posterior con amoníaco proporcionó compuestos de fórmula I-A.

Se prepararon los compuestos de fórmula II-B (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-CH2OH) y I-B (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-CH2OH) como se muestra a continuación en el esquema 7:

Esquema 7

en el que Q1 es como se definió previamente para el compuesto de fórmula I y A3 hidrógeno o alquilo tal como metilo

o etilo.

En una preparación típica de compuesto de fórmula I-B (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-CH2OH), se trató el compuesto de fórmula II-A (compuestos de fórmula II en la que R1= Z-CO2A3) con un agente reductor adecuado 30 tal como hidruro de aluminio y litio en un disolvente adecuado, tal como THF para proporcionar un compuesto de fórmula II-B (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-CH2OH). El tratamiento posterior de un compuesto de fórmula II-B (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-CH2OH) con amoníaco en un disolvente adecuado, proporcionó un compuesto de fórmula I-B (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-CH2OH). Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyeron, pero no se limitaron a, éteres tales como 35 tetrahidrofurano (THF), glima, y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol, y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). Si así se deseó, se usaron mezclas de estos disolventes. El disolvente preferido es isopropanol. Se llevó a cabo el procedimiento anterior a temperaturas entre aproximadamente -78 ºC y aproximadamente 120 ºC. Preferentemente, se llevó a cabo la reacción entre 80 ºC y

40 aproximadamente 100 ºC. Preferentemente, se llevó a cabo el procedimiento anterior para producir los compuestos de la presente invención aproximadamente a presión atmosférica aunque, si así se deseó, se usaron presiones más altas o más bajas. Sustancialmente, se usaron preferentemente cantidades equimolares de reactivos aunque, si así se deseó, se usaron cantidades más altas o más bajas.

Se prepararon los compuestos de fórmula II-B (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-CH2OH), II-C (compuestos

45 de fórmula II en la que R1 = Z-CH2A4), II-D (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-A5(R2)(R3)d), I-B (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-CH2OH) y I-C (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-A5(R2)(R3)d) como se muestra a continuación en el esquema 8:

Esquema 8

en el que Q1, R2 y R3 son como se definieron previamente para el compuesto de fórmula I; A4 = grupo saliente adecuado tal como OTs, OMs, OTf, o halo tal como cloro, bromo o yodo; d = 0 ó 1; y A5 = N, O ó S.

5 En una preparación típica de un compuesto de fórmula I-C (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-A5(R2)(R3)d), se convirtió el grupo hidroxi de un compuesto de fórmula II-B (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-CH2OH) a un grupo saliente adecuado, A4, tal como Cl u OTs, OMs u OTf, haciéndolo reaccionar con SOCl2 o Ts2O, Ms2O o Tf2O para proporcionar un compuesto de fórmula II-C (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-CH2A4). La reacción de un compuesto de fórmula II-C (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-CH2A4) con HA5(R2)(R3)d

10 proporcionó un compuesto de fórmula II-D (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-A5(R2)(R3)d). La reacción posterior de un compuesto de fórmula II-D (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-A5(R2)(R3)d) con amoníaco en un disolvente adecuado tal como isopropanol o metanol, proporcionó un compuesto de fórmula I-C (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-A5(R2)(R3)d). Adicionalmente, se convirtió un compuesto de fórmula II-B (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-CH2OH) en un compuesto de fórmula I-B (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z

15 CH2OH) como se describió previamente en el esquema 7. Se llevó a cabo otra reacción de un compuesto de fórmula I-B (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-CH2OH) a un compuesto de fórmula I-C (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-A5(R2)(R3)d) siguiendo las condiciones descritas previamente para la conversión de un compuesto de fórmula II-B (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-CH2OH) en un compuesto de fórmula II-C (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-CH2A4) y la conversión adicional de un compuesto de fórmula II-C (compuestos de

20 fórmula II en la que R1 = Z-CH2A4) en un compuesto de fórmula II-D (compuestos de fórmula II en la que R1 = ZA5(R2)(R3)d) (en la conversión neta de OH a A5(R2)(R3)d). Además, se puede convertir directamente un compuesto de fórmula II-B (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-CH2OH) en un compuesto de fórmula II-D (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-A5(R2)(R3)d) tratando un compuesto de fórmula II-B con diferentes agentes de alquilación

o con fenoles por medio de la reacción de Mitsunobu para proporcionar compuestos de fórmula II-D (compuestos de 25 fórmula II en la que R1 = Z-A5(R2)(R3)d) en la que A5= O, d = 0 y R2 = alquilo o arilo.

Se prepararon los compuestos de fórmula I-C' (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-CH2-A2), I-C" (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-CH2-NH2), y I-C''' (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-CH2-N(R2)(R3)) como se muestra a continuación en el esquema 8a:

Esquema 8a

en el que Q1, R2 y R3 son como se definieron previamente para el compuesto de fórmula I y A2 = ftalimido.

En una preparación típica de compuestos de fórmula I-C' (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-CH2-A2), I-C"

5 (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-CH2-NH2), y I-C''' (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-CH2N(R2(R3)), se convirtió el grupo hidroxi de compuesto de fórmula I-B (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-CH2OH) en A2, un grupo ftalimida, siguiendo los procedimientos como se describieron en el esquema 5 para la conversión de un compuesto de fórmula VII en un compuesto de fórmula VI. La reacción de un compuesto de fórmula I-C' bajo las condiciones descritas en el esquema 4 proporcionó un compuesto de fórmula I-C". La reacción

10 de un compuesto de fórmula I-C" con, pero sin limitarse a, determinados agentes de alquilación, determinados aldehídos/cetonas bajo condiciones de aminación reductoras, determinados agentes de acilación tales como anhídrido acético, cloruros de benzoílo o con ácidos carboxílicos en presencia de EDC o DCC con HOBT u HOAT, o con agentes de sulfonilación tales como Ts2O o MeSO2Cl proporcionó compuestos de fórmula I-C'''. Por ejemplo, en una preparación típica de compuestos de fórmula I-C''' (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z-CH2-N(R2)(R3)), se

15 trata un compuesto de fórmula I-C" con un agente de acilación adecuado en presencia de una base adecuada en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyeron, pero no se limitaron a, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glima, y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). Si así se deseó, se usaron mezclas de estos disolventes, sin embargo, el disolvente preferido fue cloroformo. Las bases adecuadas para su uso en el procedimiento incluyeron, pero no se

20 limitaron a, trialquilaminas tales como diisopropiletilamina, trietilamina o trialquilaminas unidas a resina tales como PS-DIEA. La base preferida fue PS-DIEA. En el caso en el que el agente de acilación adecuado fue anhídrido acético, se llevó a cabo la conversión de un compuesto de fórmula I-C" en un compuesto de fórmula I-C''' en el que R2 = H y R3 = COCH3. Se llevó a cabo el procedimiento anterior a temperaturas entre aproximadamente -78 ºC y aproximadamente 120 ºC. Preferentemente, se llevó a cabo la reacción entre 0 ºC y aproximadamente 20 ºC.

25 Preferentemente, se llevó a cabo el procedimiento anterior para producir los compuestos de la presente invención aproximadamente a presión atmosférica aunque, si así se deseó, se usaron presiones más altas o más bajas. Sustancialmente, se usaron preferentemente cantidades equimolares de reactivos aunque, si así se deseó, se usaron cantidades más altas o más bajas.

Se prepararon los compuestos de fórmula I-D (compuestos de fórmula I en la que R1=Z2-H y Z2 es un anillo

30 heterocíclico que contiene un átomo de nitrógeno conectado a H) y I-E (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z2-R2 y Z2 es un anillo heterociclilo que contiene un átomo de nitrógeno conectado a R2) como se muestra a continuación en el esquema 9:

Esquema 9

en el que Q1 y R2 son como se definió previamente para el compuesto de fórmula I, G1 es C(=O)A6 o CO2A6 y A6 = alquilo, arilo o aralquilo.

En una preparación típica de un compuesto de fórmula I-E (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z2-R2 y Z2 es un anillo heterociclilo que contiene un átomo de nitrógeno conectado a R2), se trata un compuesto de fórmula II-E 5 (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z2-G1 y Z2 es un anillo heterociclilo que contiene un átomo de nitrógeno conectado a G1) con reactivos adecuados que pueden desproteger G1 en H y por lo tanto proporcionar un compuesto de fórmula I-D (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z2-H y Z2 es un anillo heterociclilo que contiene un átomo de nitrógeno conectado a H). Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de fórmula II-E (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z2-G1 y Z2 es un anillo heterociclilo que contiene un átomo de nitrógeno conectado a G1)10 cuando G1 es igual a C(=O)CF3 con amoníaco en metanol proporciona un compuesto de fórmula I-D (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z2-H y Z2 es un anillo heterociclilo que contiene un átomo de nitrógeno conectado a H). Se puede someter el compuesto de fórmula I-D (compuestos de fórmula I en la que R1= Z2-H y Z2 es un anillo heterociclilo que contiene un átomo de nitrógeno conectado a H) a determinadas condiciones que incluyen pero no se limitan a aminaciones, alquilaciones y ar(hetar)ilaciones y acilaciones reductoras para proporcionar amidas,

15 ureas, guanidinas, carbamatos, tiocarbamatos y aductos de nitrógeno diversamente sustituidos para proporcionar la conversión neta de NH a NR2.

Se prepararon los compuestos de fórmula II-G (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z3-OH), II-H (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z3-A5(R2)(R3)d), I-F (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-OH) y I-G (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-A5(R2)(R3)d) como se muestra a continuación en el esquema 10:

20 Esquema 10

en el que Q1, R2 y R3 son como se definieron previamente para el compuesto de fórmula I; d = 0 ó 1; y A5 = N, O o S.

En una preparación típica de un compuesto de fórmula I-F (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-OH) y I-G (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-A5(R2)(R3)d), se produjeron las siguientes transformaciones: Se redujo el 25 compuesto de fórmula II-F (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-C=O) con un agente reductor adecuado en un disolvente adecuado, tal como borohidruro de sodio en metanol para proporcionar compuesto de fórmula II-G (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z3-OH). Se sometió el compuesto de fórmula II-G (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z3-OH) a amoníaco en metanol para proporcionar un compuesto de fórmula I-F (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-OH). Adicionalmente, se pueden hacer reaccionar los compuestos de fórmula II-F 30 (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-C=O) con diferentes aminas bajo condiciones de aminación reductoras

(NaBH3CN con HA5(R2)(R3)d en la que d = 0, A5 = N, y R2 y R3 son como se describieron previamente para el compuesto de fórmula I) para proporcionar compuestos de fórmula II-H (compuestos de fórmula II en la que R1= Z3A5(R2)(R3)d) en la que d = 0, A5 = N, y R2 y R3 son como se describieron previamente para el compuesto de fórmula

I. La reacción posterior de compuestos de fórmula II-H (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z3 A5(R2)(R3)d en la

5 que d = 0, A5 = N, y R2 y R3 son como se describieron previamente para el compuesto de fórmula I) con amoníaco en metanol proporcionó compuestos de fórmula I-G (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3- A5(R2)(R3)d). Además, se pueden sintetizar compuestos de fórmula II-H a partir de II-G y I-G a partir de I-F de acuerdo con las condiciones descritas en el esquema 8 para las transformaciones de II-B en II-D y I-B en I-C, respectivamente.

Se prepararon los compuestos de fórmula II-F (compuestos de Fórmula II en la que R1 Z3=O) y II-B (compuestos de 10 fórmula II en la que R1 = Z-CH2OH) como se muestra a continuación en el esquema 11:

Esquema 11

en el que Q1 es como se definió previamente para el compuesto de fórmula I.

En una preparación típica de un compuesto de fórmula II-F (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z3=O), se trataron compuestos de fórmula II-J (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z3=CH2) bajo condiciones de oxidación 15 adecuadas para proporcionar la conversión del resto de metileno exocíclico en su cetona respectiva (véase, 3-[1-(3benciloxi-fenil)-8-cloro-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclobutanona (compuesto de fórmula II-F en la que Z3 = 3ciclobutilo y Q1 = Ph-(3-OBn)) en la sección de ejemplos). Adicionalmente, se puede preparar un compuesto de fórmula II-B (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-CH2OH) haciendo reaccionar compuestos de fórmula II-J (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z3=CH2) bajo condiciones adecuadas de hidroboración-oxidación (véase

20 {3-[1-(3-benciloxifenil)-8-cloro-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclobutil}metanol en la sección de ejemplos). Obsérvese que se pueden tratar los compuestos de fórmula II-B (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-CH2OH) bajo condiciones oxidativas adecuadas tales como las descritas dentro del ejemplo 65(a) para proporcionar compuestos de fórmula II-A (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z-CO2A3).

Se prepararon los compuestos de fórmula I-H (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-OH(CH2OH)), 1-J

25 (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-OH(CH2A4)), y I-K (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3OH(CH2A5(R2)(R3)d), como se muestra a continuación en el esquema 12:

Esquema 12

en el que Q1, R2 y R3 son como se definieron previamente para el compuesto de fórmula I; A4 = grupo saliente adecuado tal como OTs, OMs, OTf; d = 0 ó 1; y A5 = N, O ó S.

5 En una preparación típica de compuestos de fórmula I-H (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-OH(CH2OH)), I-J (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-CH(CH2A4)) y I-K (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-OH(CH2A5 (R2)(R3)d)), se hizo reaccionar el resto olefínico exocíclico del compuesto de fórmula II-J (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z3=CH2) con un agente de dihidroxilación adecuado tal como tetraóxido de osmio en presencia de NMO en un disolvente adecuado tal como THF para proporcionar un compuesto de fórmula II-K

10 (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z3-OH(CH2OH)) como mezcla de isómeros cis y trans. Se hizo reaccionar un compuesto de fórmula II-K (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z3-OH(CH2OH)) bajo condiciones de amonólisis en un disolvente adecuado tal como isopropanol en un recipiente a presión sellado a 110 ºC para proporcionar un compuesto de fórmula I-H (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-OH(CH2OH)). Se convirtió el grupo hidroxi primario de un compuesto de fórmula I-H (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-OH(CH2OH)) en

15 un grupo saliente adecuado , A4, tal como OTs, OMs u OTf, haciéndolo reaccionar con Ts2O, Ms2O, o Tf2O en presencia de una base adecuada como tal diisopropilamina o piridina y un disolvente tal como THF o cloruro de metileno para proporcionar un compuesto de fórmula I-J (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-OH(CH2A4)). La reacción de un compuesto de fórmula I-J (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-OH(CH2A4)) con HA5(R2)(R3)d en un disolvente adecuado tal como THF o cloruro de metileno proporciono un compuesto de fórmula I-K

20 (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-OH(CH2A5(R2)(R3)d)·

Se prepararon los compuestos de fórmula I-L (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-OH(G11)) como se muestra a continuación en el esquema 13:

Esquema 13

en el que Q1 y Q11 son como se definieron previamente para el compuesto de fórmula I.

En una preparación típica de compuestos de fórmula I-L (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-OH(G11)), se

5 hizo reaccionar el resto de cetona de un compuesto de fórmula II-F (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z3=O) con un reactivo nucleófilo adecuado tal como MeMgBr o MeLi en un disolvente adecuado tal como THF para proporcionar un compuesto de fórmula II-L (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z3-OH(G11)) como mezcla de isómeros cis y trans. Se hizo reaccionar un compuesto de fórmula II-L (compuestos de fórmula II en la que R1 = Z3OH(G11)) bajo condiciones de amonólisis descritas previamente en un recipiente a presión sellado a 110 ºC para

10 proporcionar un compuesto de fórmula I-L (compuestos de fórmula I en la que R1 = Z3-OH(G11)).

Los expertos en la técnica apreciarán que en algunas situaciones, un sustituyente que es idéntico o que tiene la misma reactividad para un grupo funcional que se ha modificado en uno de los procedimientos anteriores, tendrá que experimentar una protección seguida de una desprotección para proporcionar el producto deseado y evitar reacciones secundarias no deseadas. De forma alternativa, se puede emplear otro de los procedimientos descritos

15 dentro de esta invención para evitar la competencia entre grupos funcionales. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores y procedimientos adecuados para su adición y retirada en la siguiente referencia: "Protective Groups in Organic Syntheses", T. W. Green y P. G. M. Wutz, John Wiley and Sons, 1989.

Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren y no limiten el ámbito de la presente invención.

Condiciones de HPLC analítica:

20 A no ser que se indique de otro modo, todos los análisis de HPLC se llevaron a cabo en un sistema Micromass con una columna C17 de EM XTERRA de 5μ 4,6 x 50 mm y a una detección a 254 nm. La Tabla A siguiente lista la fase móvil, caudal y presión.

Tabla A

Tiempo (min)

% de CH3CN HCOOH al 0,01% en % de H2O Caudal (ml/min) Presión (kPa)

0,00

5 95 1,3 2757,14

4,00

100 0 1,3 2757,14

5,50

100 0 1,3 2757,14

6,00

5 95 1,3 2757,14

7,00

5 95 1,3 2757,14

25 Condiciones de HPLC semipreparativa:

Cuando se indica como “purificado por HPLC Gilson”, los compuestos de interés se purificaron por una estación de trabajo de HPLC Gilson preparativa/semipreparativa con una columna C18 Phenomenex Luna de 5μ (2) 60 x 21 20 MM 5μ y un manipulador de líquidos Gilson 215 (módulo manométrico 806, mezclador dinámico 811C, detección a 254 nm). La Tabla B lista el gradiente, caudal, tiempo y presión.

Tabla B

Tiempo (min)

% de CH3CN HCOOH al 0,01% en % de H2O Caudal (ml/min) Presión (kPa)

0,00

5 95 15 6892,86

15,00

60 40 15 6892,86

15,10

100 0 15 6892,86

19,00

100 0 15 6892,86

20,00

5 95 15 6892,86

Ejemplo 1: [1-(3-Benciloxi-fenil)-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina] (compuesto de Fórmula I en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph-(3-OBn)): Una solución metanólica (1,0 ml) de 1-(3-benciloxi-fenil)-8-cloro-3-ciclobutil5 imidazo[1,5-a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph-(3-OBn)) (47,0 mg, 0,12 mmol) en un tubo herméticamente cerrado se cargó con 3,0 ml de NH3 7N en MeOH y se calentó hasta 110 ºC durante 48

h. La reacción se concentró a vacío, se recogió en CH2Cl2 y se purificó usando HPFC con una columna de gel de sílice Jones de 2 g, (EtOAc al 30%: Hex) proporcionando el producto deseado como un sólido blanquecino; RMN de1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,99-2,18 (m, 2H), 2,47-2,52 (m, 2H), 2,61-2,66 (m, 2H), 3,81 (q, 1H, J= 8,6 Hz), 5,15 (s, 4H,

10 7,02-7,05 (m, 2H), 7,10 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 7,24-7,52 (m, 8H); EM (EP) 371,30 (M+1), 372,31 (M+2), 373,31 (M+3).

a) 1-(3-Benciloxi-fenil)-8-cloro-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph-(3-OBn)): Se disolvió [(3-benciloxi-fenil)-(3-cloro-pirazin-2-il)-metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico (100,0 mg, 0,25 mmol) en POCl3 (0,8 ml) y CH2Cl2 (0,2 ml) y se dejó agitar a 45 ºC durante 24 h. La mezcla de

15 reacción se concentró a vacío hasta un aceite amarillo, se disolvió en EtOAc y se neutralizó con NaHCO3 saturado frío. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando el producto deseado como una goma amarilla; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,18-2,21 (m, 1H), 2,49-2,53 (m, 2H), 2,63-2,69 (m, 2H), 3,82 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 5,14 (s, 2H), 7,03-7,05 (m, 1H), 7,29-7,49 (m, 9H); EM (EP) 390,21 (M+1), 392,20 (M+3), 393,21 (M+4).

b) Se disolvieron en CH2Cl2 (1,0 ml) [(3-benciloxi-fenil)-(3-cloropirazin-2-il)-metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph-(3-OBn)): Ácido ciclobutanocarboxílico (21,2 mg, 0,2 mmol), EDC (61,0 mg, 0,3) y HOBt (32,5 mg, 0,2 mmol) y se dejó agitar a ta durante 10 min. Se añadió a la mezcla de reacción una solución en CH2Cl2 (1,0 ml) de C-(3-benciloxi-fenil)-C-(325 cloro-pirazin-2-il)-metilamina (compuesto de Fórmula IV en la que Q1 = Ph-(3-OBn)) (69,0 mg, 0,2 mmol) y se dejó reaccionar a ta durante 24 h. La purificación por HPFC usando una columna de gel de sílice Jones de 5 g (EtOAc al 30%: Hex) proporcionó el producto deseado como un sólido amarillo; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,57 (s, 1H), 1,87-2,13 (m, 1H), 2,13-2,18 (m, 3H), 3,06 (q, 1H, J = 8,5 Hz), 5,05 (s, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,86-6,94 (m, 3H), 7,20-7,58 (m, 5H), 8,31 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 2,5 Hz); EM (EP) 408,26 (M+1), 410,26 (M+3),

30 411,27 (M+4).

c) Se disolvió C-(3-benciloxi-fenil)-C-(3-cloro-pirazin-2-il)-metilamina (compuesto de Fórmula IV en la que Q1 = Ph-(3-OBn)): 2-[(3-Benciloxi-fenil)-(3-cloro-pirazin-2-il)-metil]-isoindol-1,3-diona (compuesto de Fórmula VI en la que Q1 = Ph-(3-OBn) y A2 =ftalimido) (2,76 g, 6,05 mmol) en EtOH (12 ml) y CH2Cl2 (4 ml) cargado con N2H4 (0,57 ml, 18,16 5 mmol) y se dejó reaccionar durante 16 h a ta. El precipitado blanco que se formó se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado y las aguas de lavado orgánicas se concentraron a vacío, y se purificó por HPFC usando una columna de gel de sílice Jones de 100 g (EtOAc al 50%: Hex hasta MeOH al 5%: CH2Cl2) proporcionando el producto deseado como un aceite rojizo; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 5,04 (s, 2H), 5,52 (s, 1H), 6,85-6,98 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,30-7,41 (m, 5H), 8,26 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 2,5 Hz); EM (EP) 326,25 (M+1), 328,23 (M+3), 329,24 10 (M+4). Una preparación alternativa de este compuesto es como sigue: A una solución de 3-benciloxibenzaldehído (compuesto de Fórmula Q1-CHO en la que Q1 = Ph-(3-OBn) (1,00 g, 4,71 mmol) en THF seco (5 ml), enfriado con hielo/agua, se añadió LiHMDS (solución 1 M en THF; 4,8 ml, 4,8 mmol). Después de 30 min a 0 ºC, esta solución de (3-benciloxibenciliden)-trimetilsililamina (compuesto de Fórmula Q1-C=N-Si(CH3)3 en la que Q1 = Ph-(3-OBn) se enfrió por CO2(s)/acetona. A una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,90 ml, 0,75 g, 5,3 mmol) en THF seco (10 15 ml), enfriado por CO2(s)/acetona, se añadió nBuLi (2,5 M en hexanos; 2,2 ml, 5,5 mmol). El baño de enfriamiento se reemplazó con un baño de hielo/agua durante 15 min, y luego se volvió a enfriar la solución hasta -78 ºC. Después de 15 min, se añadió 2-cloropirazina (0,39 ml, 0,50 g, 4,4 mmol). La solución enfriada de (3-benciloxibenciliden)trimetilsililamina (vide supra) se transfirió a esta solución de litiocloropirazina 2 mediante una cánula 30 min después y la mezcla se agitó a -78 ºC durante 2,5 h y a 0 ºC durante 0,5 h. La reacción se inactivó añadiendo agua y EtOAc.

20 La mezcla se filtró a través de Celite, se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4x30 ml), y los extractos de EtOAc se lavaron con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. El material bruto se adsorbió sobre Hidromatrix y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 50 g /150 ml, eluyendo con hexanos:EtOAc 4:1 (1-44) -1:1 (45-64) -EtOAc (65-97)], proporcionando el compuesto deseado como una espuma naranja.

d) 2-[(3-Benciloxi-fenil)-(3-cloro-pirazin-2-il)-metil]-isoindol-1,3-diona (compuesto de Fórmula VI en la que Q1 = Ph-(3-OBn) y A2 = ftalimido): Se disolvieron (3-cloro-pirazin-2-il)-(3-benciloxi-fenil)-metanol (2,00 g, 6,12 mmol), trifenilfosfina (1,80 g, 6,70 mmol) y ftalimida (986 mg, 6,70 mmol) en THF (20,0 ml) a ta. La mezcla de reacción se cargó con DIAD (1,30 ml, 6,70 mmol) gota a gota y se dejó reaccionar durante 24 h a ta (análisis TLC (EtOAc al

30 20%:Hex)). El producto bruto se purificó aplicando HPFC con una columna de gel de sílice Jones de 100 g (EtOAc al 20%:Hex) proporcionando el producto deseado como un sólido amarillo pálido; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 5,02 (s, 2H), 6,41 (s ancho, 1H), 6,87-6,97 (m, 3H), 7,26-7,40 (m, 3H), 7,72-7,76 (m, 2H), 7,83-7,86 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 2,4 Hz).

35 e) (3-Cloro-pirazin-2-il)-(3-benciloxi-fenil)-metanol [Compuesto de Fórmula VII en la que Q1 = Ph-(3-OBn)]: Se enfrió hasta -78 ºC una solución en THF (20 ml) de n-BuLi 2 M en ciclohexanos y se cargó con 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,8 ml, 10,48 mmol). El recipiente de reacción se retiró del baño de enfriamiento y se dejó calentar hasta 0 ºC

durante 15 min, luego se volvió a enfriar hasta -78 ºC y se cargó con 2-cloropirazina (1,0 g, 8,73 mmol) gota a gota. Se dejó reaccionar la reacción durante 15 min, y se cargó con una solución en 10 ml de THF de 3benciloxibenzaldehído (2,0 g, 9,60 mmol) lentamente a -78 ºC. Se dejó reaccionar la reacción durante 2 h (análisis TLC (EtOAc al 30%:Hex)) y se inactivó con HClconc. (2,0 ml) y H2O (30,0 ml). El producto bruto se extrajo con la fase 5 acuosa/THF 4x con CH2Cl2. Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron 1x con H2O, 1x salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío, proporcionando el producto bruto como un aceite marrón. Se aplicó cromatografía ultrarrápida de alta resolución (HPFC) con una columna de gel de sílice Jones de 70 g (EtOAc al 30%:Hex) proporcionando el producto deseado como un sólido amarillo pálido; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 5,01 (s, 3H), 6,00 (s, 2H), 6,90-6,96 (m, 3H), 7,23-7,41 (m, 6H), 8,36 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 2,5 Hz); EM (EP) 327,16

10 (M+1), 329,16 (M+3).

Ejemplo 2: Se preparó 1-(3-benciloxifenil)-3-fenil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina (compuesto de Fórmula I en la que R1 = fenilo y Q1 = Ph-(3-OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 1 anterior salvo por la sustitución de 1-(3-benciloxi-fenil)-8-cloro-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 =

15 ciclobutilo y Q1 = Ph-(3-OBn)) por 1-(3-benciloxifenil)-8-cloro-3-fenilimidazo[1,5-a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = fenilo y Q1 = Ph-(3-OBn)); sólido blanco, RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 5,12 (s, 2H), 6,12 (s ancho, 2H), 7,04-7,06 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25-7,5 5 (m, 10H), 7,70 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,0 Hz).

20 a) Se preparó 1-(3-benciloxifenil)-8-cloro-3-fenilimidazo[1,5-a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = fenilo y Q1 = Ph-(3-OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para 1-(3-benciloxi-fenil)-8-cloro-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph-(3-OBn)) anterior salvo por la sustitución de [(3-benciloxi-fenil)-(3-cloro-pirazin-2-il)-metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico por N-[(3benciloxifenil)-(3-cloropirazin-2-il)metil]benzamida (compuesto de Fórmula III en la que R1 = fenilo y Q1 = Ph-(3

25 OBn)); sólido amarillo, RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 5,12 (s, 2H), 6,98 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,8, 8,2 Hz), 7,217,43 (m, 8H), 7,52-7,59 (m, 4H), 7,84-7,87 (m, 2H), 8,37 (d, 1H, J = 5,2 Hz).

b) Se preparó N-[(3-benciloxifenil)-(3-cloropirazin-2-il)metil]benzamida (compuesto de Fórmula III en la que R1 = fenilo y Q1 = Ph-(3-OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis de [(3-benciloxi-fenil)-(3-cloro

30 pirazin-2-il)-metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph-(3-OBn)) anterior salvo por la sustitución de ácido ciclobutanocarboxílico por ácido benzoico; RMN de 1H (DMSOd6, 400 MHz) 5 5,02 (s, 2H), 6,58 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,91-6,93 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,21-7,49 (m, 9H), 7,85 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,23 (d, 1H, J = 7,6 Hz).

Ejemplo 3: Se preparó 3-bencil-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin- 8-ilamina (compuesto de Fórmula I en la que R1 = bencilo y Q1 = Ph-(3-OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 1 anterior salvo por la sustitución de 1-(3-benciloxi-fenil)-8-cloro-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph-(3-OBn)) por 3-bencil-1-(3-benciloxifenil)-8-cloroimidazo[1,5-a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = bencilo y Q1 = Ph-(3-OBn)); sólido blanco; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 4,40 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,08 (s ancho, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,08 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,8, 8,2 Hz), 7,19-7,49 (m, 13H), 7,57 (d, 1H, J = 5,2 Hz).

10 a) Se preparó 3-bencil-1-(3-benciloxifenil)-8-cloroimidazo[1,5-a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = bencilo y Q1 = Ph-(3-OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para 1-(3-benciloxi-fenil)-8-cloro-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph-(3-OBn)) anterior salvo por la sustitución de [(3-benciloxi-fenil)-(3-cloro-pirazin-2-il)-metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico por N-[(3benciloxifenil)-(3-cloropirazin-2-il-metil]- 2-fenilacetamida (compuesto de Fórmula III en la que R1 = bencilo y Q1 =

15 Ph-(3-OBn)); sólido amarillo; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 5,12 (s, 2H), 6,98 (ddd, 1H, J =1,2 Hz, 2,8 Hz, 8,2 Hz), 7,21-7,43 (m, 8H), 7,52-7,59 (m, 4H), 7,84-7,87 (m, 2H), 8,37 (d, 1H, J = 5,2 Hz).

b) Se preparó N-[(3-benciloxifenil)-(3-cloropirazin-2-il-metil]- 2-fenilacetamida (compuesto de Fórmula III en la que R1 = bencilo y Q1 = Ph-(3-OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis de [(3-benciloxi-fenil)-(320 cloro-pirazin-2-il)-metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph-(3-OBn)) anterior salvo por la sustitución de ácido ciclobutanocarboxílico por ácido fenilacético.

Ejemplo 4: Se preparó 1–(3–benciloxifenil)–3–naftalen–1–il–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina (compuesto de Fórmula I en la que R1 = naftalen–1–ilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 1 anterior

25 salvo por la sustitución de 1–(3–benciloxifenil)–8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) por 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–naftalen–1–il–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = naftalen–1–ilo y Q1 = Ph–(3–OBn)); Sólido blanco; RMN de 1H (DMSO–d6, 400 MHz) 5 5,20 (s, 2H), 6,27 (s ancho, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,13 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,33–7,51 (m, 8H), 7,55–7,65 (m, 3H), 7,74–7,72 (m, 1H), 7,82–7,85 (m, 2H), 8,09 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz).

a) Se preparó 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–naftalen–1–il–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = naftalen–1–ilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para 1–(3–benciloxifenil)–8–cloro–3– ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1= Ph–(3–OBn)) anterior salvo por la sustitución de [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico por [(3– benciloxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil]–amida del ácido naftaleno–1–carboxílico (compuesto de Fórmula II en la que R1 = naftalen–1–ilo y Q1 = Ph–(3–OBn)); EM (EP) 462,46 (M+1), 464,46 (M+3).

b) Se preparó [(3–benciloxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil]amida del ácido naftaleno–1–carboxílico (compuesto de

10 Fórmula II en la que R1 = naftalen–1–ilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis de [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) anterior salvo por la sustitución de ácido ciclobutanocarboxílico por ácido 1–naftanoico; Sólido blanco; RMN de 1H (DMSO–d6, 400 MHz) 5 5,12 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,12 (s ancho, 1H), 7,29–7,44 (m, 5H),

15 7,53–7,57 (m, 4H), 7,65 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,97–8,03 (m, 2H), 8,13–8,15 (m, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 2,5 Hz).

Ejemplo 5: Se preparó 1–(3–benciloxifenil)–3–naftalen–2–il–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina (compuesto de Fórmula I en la que R1 = naftalen–2–ilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 1 anterior

20 salvo por la sustitución de 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) por 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–naftalen–2–il–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = naftalen–2–ilo y Q1 = Ph–(3–OBn)); Sólido blanco; RMN de 1H (DMSO–d6, 400 MHz) 5 5,18 (s, 2H), 6,18 (s ancho, 2H), 7,11–7,47 (m, 9H), 7,58–7,61 (m, 2H), 7,94–8,10 (m, 5H), 8,44 (s, 2H).

25 a) Se preparó 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–naftalen–2–il–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1

= naftalen–2–ilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3– ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) anterior salvo por la sustitución de [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico por [(3– benciloxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil]–amida del ácido naftaleno–2–carboxílico (compuesto de Fórmula II en la que R1 = naftalen–2–ilo y Q1 = Ph–(3–OBn)); EM (EP) 462,49 (M+1), 464,48 (M+3).

b) Se preparó [(3–benciloxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil]–amida del ácido naftaleno–2–carboxílico (compuesto de Fórmula II en la que R1 = naftalen–2–ilo y Q1= Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis de [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico (compuesto de

10 Fórmula III en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) anterior salvo por la sustitución de ácido ciclobutanocarboxílico por ácido 2–naftanoico; Sólido blanquecino, RMN de 1H. (DMSO–d6, 400 MHz) 5 5,12 (s, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,89–7,09 (m, 3H), 7,29–7,44 (m, 6H, 7,60–7,63 (m, 2H), 7,97–8,11 (m, 4H), 8,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,58 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 2,5 Hz).

15 Ejemplo 6: Se preparó 1–(3–benciloxi–fenil)–3–ciclopentil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina (compuesto de Fórmula I en la que R1 = ciclopentilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 1 anterior salvo por la sustitución de 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) por 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–ciclopentil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclopentilo y Q1 = Ph–(3–OBn)); EM (EP) 385,5 (M+1).

a) Se preparó 1–(3–benciloxi–fenil)–8–chlaro–3–ciclopentil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclopentilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3– ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) anterior salvo por la sustitución de [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico por [(3–

25 benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]–amida del ácido ciclopentanocarboxílico (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclopentilo y Q1 = Ph–(3–OBn)); EM (EP) 404,2 (M+1), 406,2 (M+3).

b) Se preparó [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]–amida del ácido ciclopentanocarboxílico (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclopentilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis de [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) anterior salvo por la sustitución de ácido ciclobutanocarboxílico por ácido ciclopentanocarboxílico; EM (EP) 422,2 (M+1), 424,2 (M+3).

Ejemplo 7: Se preparó 1–(3–benciloxi–fenil)–3–ciclohexil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina (compuesto de Fórmula I en la que R1 = ciclohexilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 1 anterior salvo por la sustitución de 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) por 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–ciclohexil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclohexilo y Q1 = Ph–(3–OBn)); EM (EP) 399,3 (M+1).

a) Se preparó 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–ciclohexil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclohexilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3– ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) anterior salvo por la sustitución de [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico por [(3– benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]–amida del ácido ciclohexilcarboxílico (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclohexilo y Q1 = Ph–(3–OBn)); EM (EP) 418,2 (M+1), 420,2 (M+3).

b) Se preparó [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]–amida del ácido ciclohexanocarboxílico (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclohexilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis de [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) anterior salvo por la sustitución de ácido ciclobutanocarboxílico por ácido ciclohexanocarboxílico; EM (EP) 436,2 (M+1), 438,2 (M+3).

Ejemplo 8: Se preparó 1–(3–benciloxi–fenil)–3–cicloheptil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina (compuesto de Fórmula I en la que R1 = cicloheptilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 1 anterior salvo por la sustitución de 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en

la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) por 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–cicloheptil–imadazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = cicloheptilo y Q1 = Ph–(3–OBn)); EM (EP) 413,3 (M+1).

a) Se preparó 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–cicloheptil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = cicloheptilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para 1–(3–benciloxi–fenil)=8–cloro–3– ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1= Ph–(3–OBn)) anterior salvo por la sustitución de [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico por [(3– benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]–amida del ácido cicloheptilcarboxílico (compuesto de Fórmula II en la que R1 = cicloheptilo y Q1 = Ph–(3–OBn)); EM (EP) 432,2 (M+1), 434,2 (M+3).

b) Se preparó [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]–amida del ácido cicloheptanocarboxílico (compuesto de Fórmula II en la que R1 = cicloheptilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis de [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) anterior salvo por la sustitución de ácido

15 ciclobutanocarboxílico por ácido cicloheptanocarboxílico; EM (EP) 450,2 (M+1), 452,2 (M+3).

Ejemplo 9: Se preparó 1–(3–benciloxi–fenil)–3–(tetrahidrofuran–3–il)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina (compuesto de Fórmula I en la que R1 = tetrahidrofuran–3–ilo y Q1= Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 1 anterior salvo por la sustitución de 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina

20 (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) por 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–(tetrahidro– furan–3–il)–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = tetrahidrofuran–3–ilo y Q1 = Ph–(3–OBn)); EM (EP) 387,5 (M+1).

a) Se preparó 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–(tetrahidro–furan–3–il)–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en

25 la que R1 = tetrahidrofuran–3–ilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para 1–(3–benciloxi– fenil)–8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3– OBn)) anterior salvo por la sustitución de [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico por [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]–amida del ácido tetrahidro–furan–3–carboxílico

(compuesto de Fórmula II en la que R1 = tetrahidrofuran–3–ilo y Q1 = Ph–(3–OBn)); EM (EP) 406,2 (M+1), 408,2 (M+3).

b) Se preparó [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]–amida del ácido tetrahidro–furan–3–carboxílico (compuesto de Fórmula II en la que R1 = 3–tetrahidrofuranilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis de [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) anterior salvo por la sustitución de ácido ciclobutanocarboxílico por ácido tetrahidrofuran–3–carboxílico ; EM (EP) 424,2 (M+1), 426,2 (M+3).

Ejemplo 10: Se preparó amida del ácido trans–4–[8–Amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–

10 ciclohexanocarboxílico (compuesto de Fórmula I–A en la que Z = ciclohexilo, C(=O)NR2R3 = 4–trans–C(=)NH2, y Q1= Ph–(3–OBn)) como sigue: Se enfrió una solución en 2–propanol 0,2 M de éster metílico del ácido trans–4–[1–(3– benciloxifenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclohexanocarboxílico (compuesto de Fórmula II–A en la que Z = ciclohexilo, CO2A3 = 4–trans–CO2Me, y Q1= Ph–(3–OBn)) (150 mg, 0,32 mmol) en un tubo de 15 ml herméticamente cerrado hasta –78 ºC y se cargó con amoniaco durante 30 sec. La reacción se calentó hasta 110 ºC durante 4d,

15 tiempo después del cual la mezcla de reacción se cargó con EtOAc y NaHCO3 saturado. La fase de EtOAc se lavó con NaHCO3 sat. (3x) y salmuera (1×) y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando el producto deseado como un sólido blanquecino. El producto se cargó seco y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 2%/CH2Cl2 hasta MeOH al 5%/CH2Cl2. El sólido blanco resultante se recristalizó con CH2Cl2, CH3CN, y hexanos proporcionando el compuesto del epígrafe como un polvo

20 blanco; RMN de 1H (DMSO–d6, 400 MHz) 5 1,57–1,66 (m, 4H), 1,86–1,88 (m, 2H), 1,98–2,00 (m, 2H), 2,17–2,23 (m, 1H), 3,07–3,13 (m, 1H), 5,17 (s, 1H), 6,02 (s ancho, 2H), 6,70 (s ancho, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,07 (ddd, 1H, J = 0,8, 2,4, 8,4 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,21–7,22 (m, 1H), 7,32–7,37 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,41–7,44 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 4,8 Hz); EM (EP) 442,5 (M+1).

25 a) Se preparó éster metílico del ácido trans–4–[1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]– ciclohexanocarboxílico (compuesto de Fórmula II–A en la que Z = ciclohexilo, CO2A3 = 4–trans–CO2Me, y Q1 = Ph–(3– OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) anterior salvo por la sustitución de [(3– benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico (compuesto de Fórmula III en la que

30 R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) por éster metílico del ácido trans–4–{[(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–ilo )–metil]– carbamoil}–ciclohexanocarboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = éster metílico del ácido trans–4– ciclohexanocarboxílico y Q1 = Ph–(3–OBn)); EM (EP) 476,2 (M+1), 478,2 (M+3).

b) Se preparó éster metílico del ácido trans–4–{[(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]–carbamoil}– ciclohexanocarboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = éster metílico del ácido trans–4– ciclohexanocarboxílico y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis de [(3– benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) anterior salvo por la sustitución de ácido ciclobutanocarboxílico por éster monometílico del ácido trans–ciclohexano–1,4–dicarboxílico; EM (EP) 494,3 (M+1), 496,3 (M+3).

Ejemplo 11: Se preparó trans–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexil}–metanol

10 (compuesto de Fórmula I–B en la que Z = ciclohexilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis de amida del ácido 4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexanocarboxílico salvo por la sustitución de éster metílico del ácido trans–4–[1–(3–benciloxifenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il] ciclohexanocarboxílico (compuesto de Fórmula II–A en la que Z = ciclohexilo, CO2A3 = 4–trans–CO2Me, y Q1 = Ph–(3– OBn)) por {4–[1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexil}–metanol (compuesto de Fórmula II–B en

15 la que Z = ciclohexilo y Q1 = Ph–(3–OBn)); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,21 (ddd, 2H, J = 25,2 Hz, 12,8 Hz, 3,6 Hz), 1,65–1,71 (m, 1H), 1,91 (ddd, 2H, J = 29,6 Hz, 13,2 Hz, 3,6 Hz), 2,00–2,05 (m, 2H), 2,12–2,16 (m, 2H), 2,93 (tt, 1H, J = 11,6 Hz, 4,0 Hz), 3,56 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 5,11 (s ancho, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,05 (ddd, 1H, J = 8,0 Hz, 2,8 Hz, 1,2 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,20–7,22 (m, 2H), 7,23–7,24 (m, 2H), 7,31–7,35 (m, 1H), 7,36–7,41 (m, 2H), 7,42– 7,45 (m, 2H); EM (EP) 429,5 (M+1).

a) trans–{4–[1–(3–Benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexil}–metanol (compuesto de Fórmula II–B en la que Z = ciclohexilo y Q1 = Ph–(3–OBn)): Se enfrió hasta –78 ºC una solución en THF 0,2 M de éster metílico del ácido trans–4–[1–(3–benciloxifenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il] ciclohexanocarboxílico (800 mg, 1,68 mmol) y se cargó con LiAlH4 (63,8 mg, 1,68 mmol) en varias porciones; el recipiente de reacción se retiró del baño de enfriamiento a –

25 78 ºC y se dejó calentar hasta ta. Después de 2 h, la mezcla de reacción se cargó con EtOAc, Na2SO4·10H2O, y gel sílice y se concentró a vacío hasta sólidos amarillo. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc, proporcionando el producto deseado como un sólido amarillo; EM (EP) 448,2 (M+1), 450,2 (M+3).

Ejemplo 12: cis–3–[8–Amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclobutanol (compuesto de Fórmula I–F en la que Z3 = cis–3–ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)): Se colocó en un tubo herméticamente cerrado 3–[1–(3–benciloxi–fenil)– 8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclobutanol (compuesto de Fórmula II–G en la que Z3 = cis–3–ciclobutilo y Q1 = Ph– (3–OBn)) (84,0 mg, 0,2 mmol) y se cargó con 3,0 ml de NH3 7N en MeOH y se calentó hasta 110 ºC durante 60 h. La reacción se concentró a vacío, se recogió en CH2Cl2 y se purificó usando HPFC con una columna de gel de sílice Jones de 5 g (MeOH al 2%: CH2Cl2) proporcionando el producto deseado como un sólido blanquecino; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,45–2,51 (m, 2H), 2,90–2,97 (m, 2H), 3,31 (q, 1H, J = 8,0 Hz), 4,39 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,03 (s ancho, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,03–7,13 (m, 2H), 7,23–7,52 (m, 9H); EM (EP) 387,3 (M+1), 389,3 (M+3).

a) cis–[1–(3–Benciloxifenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclobutanol (compuesto de Fórmula II–G en la que Z3 = cis–3–ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)): Se enfrió hasta 0 ºC una solución metanólica–CH2Cl2 (1,0 ml) de 3–[1–(3–benciloxi– fenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclobutanona (compuesto de Fórmula II–F en la que Z3 = cis–3–ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) (80,0 mg, 0,2 mmol) y se cargó con MP–borohidruro (200,0 mg, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se

15 dejo calentar hasta ta durante un período de 24 h. El agente reductor unido a la resina se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado reunido se concentró a vacío proporcionando el producto deseado como un sólido amarillo claro; RMN de1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,61–2,68 (m, 2H), 2,94–3,01 (m, 2H), 3,36 (q, 1H, J = 8,0 Hz), 4,42 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 5,15 (s, 2H), 7,00–7,09 (m, 1H), 7,30–7,47 (m, 9H), 7,56 (d, 1H, J = 5,0 Hz); EM (EP) 407,2 (M+1), 409,2 (M+3).

20 b) 3–[1–(3–Benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclobutanona (compuesto de Fórmula II–F en la que Z3 = 3– ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)): Se disolvió [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]–amida del ácido 3–oxo– ciclobutanocarboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = 3–ciclobutanona y Q1 = Ph–(3–OBn)) (614,0 mg, 1,5 mmol) en POCl3 (8,0 ml) y CH2Cl2 (2,0, ml) y se dejó agitar a 55 ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta un sólido amarillo, se disolvió en EtOAc frío y se neutralizó con NaHCO3 frío saturado. La

25 fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por HPFC usando una columna de gel de sílice Jones de 20 g (EtOAc al 50%:Hex hasta MeOH al 1%:CH2Cl2) seguido por una recristalización en EtOH caliente proporcionó el producto deseado como un sólido amarillo claro; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 3,61–3,68 (m, 2H), 3,86–3,95 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,00–7,09 (m, 1H), 7,30–7,47 (m, 9H), 7,61 (d, 1H, J = 5,0 Hz); EM (EP) 404,2 (M+1), 406,2 (M+3). De forma alternativa, se

30 puede preparar 3–[1–(3–benciloxifenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclobutanona a partir de 1–(3–benciloxifenil)–8– cloro–3–(3–metilenciclobutil)imidazo[1,5–a]pirazina (Ejemplo 44b) como sigue: A una solución de 1–(3–benciloxifenil)–8– cloro–3–(3–metilenciclobutil)–imidazo[1,5–a]pirazina (100 mg, 0,25 mmol) en THF (3 ml) y agua (1 ml) se añadieron

NMO (0,1 ml, 0,5 mmol, solución acuosa al 50%) y K2OsO4°H2O (5 mg, 0,013 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La TLC mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con Na2SO3 (160 mg, 1,25 mmol), luego se diluyó con EtOAc (40 ml) y agua (5 ml), se lavó con salmuera (20 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida dando 3–[1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5– 5 a]pirazin–3–il]–1–hidroximetil–ciclobutanol como un sólido amarillo (100 mg). CL–EM (EP, Pos.): m/z 436/438 (3/1) [MH+]. La solución de 3–[1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–1–hidroximetil–ciclobutanol en THF (3 ml) y agua (1 ml) se enfrió hasta 0 ºC y se cargó con peryodato sódico (64 mg, 0,3 mmol). La mezcla resultante se calentó lentamente hasta ta en 2 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 ml) y agua (5 ml), se lavó con salmuera (20 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se

10 concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hexanos:EtOAc = 50:50 -30:70) dando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (70 mg, 70% de rendimiento en las dos etapas); CL–EM (EP, Pos.): m/z 404/406 (3/1) [MH+]; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 3,60– 3,67 (m, 2H), 3,81–3,94 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 3,81–3,94 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 7,27–7,47 (m, 9H), 7,59 (d, J = 4,9 Hz, 1H).

c) [(3–Benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]–amida del ácido 3–oxo–ciclobutanocarboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = 3–ciclobutanona y Q1 = Ph–(3–OBn)): Se disolvieron ácido 3–oxo–ciclobutanocarboxílico (184,2 mg, 1,8 mmol), EDC (529,1 mg, 2,8 mmol) y HOBt (281,8 mg, 1,8 mmol) en CH2Cl2 (18,0 ml) y se dejó agitar a ta durante 10 min. Se añadió a la mezcla de reacción una solución en CH2Cl2 (1,0 ml) de C–(3–benciloxi–fenil)–C–(3–cloro–pirazin–

20 2–il)–metilamina (600,0 mg, 1,8 mmol), que se dejó agitar a ta durante 24 h. La purificación por HPFC usando una columna de gel de sílice Jones de 20 g (EtOAc al 30%:Hex hasta EtOAc al 50%:Hex) proporcionó el producto deseado como un sólido blanco; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 3,07–3,22 (m, 3H), 3,42–3,48 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,55 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,89–6,96 (m, 3H), 7,22–7,39 (m, 5H,), 8,35 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz); EM (EP) 422,2 (M+1), 424,2 (M+3).

Ejemplo 13: Se preparó 1–(3–benciloxi–fenil)–3–(1–metil–piperidin–4–il)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina (compuesto de Fórmula I en la que R1 = 4–N–metilpiperidina y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 1 anterior salvo por la sustitución de 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) por 1–(3–benciloxi–fenil–8–cloro–3–(1–metil–

30 piperidin–4–il)–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = 4–N–metilpiperidina y Q1 = Ph–(3–OBn)); sólido blanco, se purificó por HPLC Gilson proporcionando el producto deseado como la sal de ácido fórmico como una goma incolora; RMN de 1H (CD3OO, 400 MHz) 5 2,24–2,27 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,55–3,66 (m, 4H), 5,17 (s, 2H), 7,05–7,49 (m, 10H), 7,65 (d, 1H, J = 5,1 Hz); EM (EP) 414,3 (M+1).

35 a) Se preparó 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–(1–metil–piperidin–4–il)–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = 4–N–metilpiperidina y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para 1–(3–benciloxi–

fenil)–8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3– OBn)) anterior salvo por la sustitución de [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico por [(3–benciloxifenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]–amida del ácido 1–metil–piperidin–4–carboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = 4–N–metilpiperidina y Q1 = Ph–(3–OBn)); Aceite amarillo; EM (EP) 433,2 (M+1), 435,2 (M+3).

b) Se preparó [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]–amida del ácido 1–metil–piperidin–4–carboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = 4–N–metilpiperidina y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis de [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico (compuesto de

10 Fórmula III en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) anterior salvo por la sustitución de ácido ciclobutanocarboxílico por ácido 1–metil–piperidin–4–carboxílico; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,25–2,33 (m ancho, 10H), 2,95 (s ancho, 2H), 5,02 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,87–6,94 (m, 3H), 7,19–7,38 (m, 5H), 8,33 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz); EM (EP) 451,2 (M+1), 453,2 (M+3).

15 Ejemplo 14: Se preparó amida del ácido cis–4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]– ciclohexanocarboxílico (compuesto de Fórmula I–A en la que Z = ciclohexilo, C(=O)NR2R3 = 4–cis–C(=O)NH2, y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 10 salvo por la sustitución de éster metílico del ácido trans–4–[1–(3–benciloxifenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirain–3–il]ciclohexanocarboxílico (compuesto de Fórmula II–A en la que Z = ciclohexilo, CO2A3 = 4–trans–CO2Me, y Q1 = Ph–(3–OBn)) por éster metílico del ácido cis–4–

20 [1–(3–benciloxifenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclohexanocarboxílico (compuesto de Fórmula II–A en la que Z = ciclohexilo, CO2A3 = 4–cis–CO2Me, y Q1 = Ph–(3–OBn)); EM (EP) 442,4 (M+1).

a) Se preparó éster metílico del ácido cis–4–[1–(3–benciloxi–fenil–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]– ciclohexanocarboxílico (compuesto de Fórmula II–A en la que Z = ciclohexilo, CO2A3 = 4–cis–CO2Me, y Q1 = Ph–(3– 25 OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para 1–(3–benciloxi–fenil)8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina (compuesto de Fórmula II en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) anterior salvo por la sustitución de [(3– benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) por éster metílico del ácido cis–4–{[(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)– metil]– carbamoil}–ciclohexanocarboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = éster metílico del ácido trans–4–

30 ciclohexanocarboxílico y Q1 = Ph–(3–OBn)); EM (EP) 476,2 (M+1), 478,2 (M+3).

b) Se preparó éster metílico del ácido cis–4–{[(3–Benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]–carbamoil}– ciclohexanocarboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = éster metílico del ácido cis–4–ciclohexanocarboxílico y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis de [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro– pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico (compuesto de Fórmula III en la que R1 = ciclobutilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) anterior salvo por la sustitución de ácido ciclobutanocarboxílico por éster monometílico del ácido cis– ciclohexano–1,4–dicarboxílico; EM (EP) 494,3 (M+1), 496,3 (M+3).

Ejemplo 15: Se preparó cis–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexil}–metanol (compuesto

10 de Fórmula I–B en la que Z = ciclohexilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis de amida del ácido trans–4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexanocarboxílico salvo por la sustitución de éster metílico del ácido cis–4–[1–(3–benciloxifenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il] ciclohexanocarboxílico (compuesto de Fórmula II–A en la que Z = ciclohexilo, CO2A3 = 4–cis–CO2Me y Q1 = Ph–(3– OBn)) por {4–[1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexil}–metanol (compuesto de Fórmula II–B en

15 la que Z = ciclohexilo y Q1 = Ph–(3–OBn)); EM (EP) 429,2 (M+1).

a) Se preparó cis–{4–[1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexil}–metanol (compuesto de Fórmula II–B en la que Z = ciclohexilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) como se describe para la síntesis de trans–{4–[1–(3–benciloxi–fenil)–8– cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexil}–metanol (compuesto de Fórmula II–B en la que Z = trans–1,4–ciclohexilo y Q1

20 = Ph–(3–OBn)) salvo por la sustitución de éster metílico del ácido trans–4–[1–(3–benciloxifenil)–8–cloro–imidazo[1,5– a]pirazin–3–il] ciclohexanocarboxílico por éster metílico del ácido cis–4–[1–(3–benciloxifenil)–8–cloro–imidazo[1,5– a]pirazin–3–il] ciclohexanocarboxílico; EM (EP) 448,2 (M+1), 450,2 (M+3).

Ejemplo 16: Se preparó cis–2–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexilmetil}–isoindol–1,3– diona (compuesto de Fórmula I–C’ en la que Z = cis–1,4–ciclohexilo, A2 = ftalimido y Q1 = Ph–(3–OBn)) como sigue: Se disolvieron cis–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexil}–metanol (compuesto de Fórmula I– B en la que Z = cis–1,4–ciclohexilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) (175 mg, 0,41 mmol), ftalimida (72 mg, 0,49 mmol), y trifenilfosfina unida a resina (PS–Ph3P [Argonaut, 2,33 mmol/g]) (263 mg) en 2 ml de THF, se evacuó, se colocó bajo atmósfera de nitrógeno y se cargó con DIAD (97 μl, 0,49 mmol). Después de agitar durante 16 h, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de pipeta de algodón, se lavó 6X con EtOAc, se concentró a vacío, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc al 30%/hexanos hasta EtOAc al 70%/hexanos) proporcionando el producto deseado como un sólido amarillo espumoso; EM (EP+): m/z 558,5 (M+1).

Ejemplo 17: Se preparó trans–2–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexilmetil}–isoindol–1,3– diona (compuesto de Fórmula I–C’ en la que Z = 4–trans–ciclohexilo, A2 = ftalimido y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 16 salvo por la sustitución cis–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5– a]pirazin–3–il]–ciclohexil}–metanol por trans–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexil}–

15 metanol; EM (EP+): m/z 558,4 [MH+].

Ejemplo 18: Se preparó cis–3–(4–aminometil–ciclohexil)–1–(3–benciloxifenilo)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina

(compuesto de Fórmula I–C" en la que Z = cis–1,4–ciclohexilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) como sigue: Se cargó una solución

etanólica de cis–2–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexilmetil}–isoindol–1,3–diona 20 (compuesto de Fórmula I–C’ en la que Z = cis–1,4–ciclohexilo, A2 = ftalimido y Q1 = Ph–(3–OBn)) (490 mg, 0,92 mmol)

con un exceso de hidrazina (10 μl) y se dejó agitar a ta durante 16 h. La solución se filtró a través de un embudo de

vidrio sinterizado y los sólidos se lavaron con EtOH (4x). El filtrado se concentró a vacío y el producto bruto se

purificó Cromatografía Ultrarrápida de Alta Presión (HPFC) (cargada seca, gradiente de CH2Cl2 hasta 2% ~ NH3 7N

en MeOH/CH2Cl2) proporcionando el producto deseado como un sólido espumoso blanco; RMN de 1H (400 MHz,25 CDCl3) 5 1,66–1,72 (m, 4H), 1,77–1,86 (m, 4H), 2,00–2,07 (m, 3H), 2,75 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 3,10–3,13 (m, 1H), 5,10 (s

ancho, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,00–7,04 (m, 2H), 7,18–7,25 (m, 3H), 7,33–7,46 (m, 6H); EM (EP+): m/z 428,4 [MH+].

Ejemplo 19: Se preparó trans–3–(4–aminometil–ciclohexil)–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina (compuesto de Fórmula I–C" en la que Z = trans–1,4–ciclohexilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis de cis–3–(4–aminometil–ciclohexil)–1–(3–benciloxi fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8– 5 ilamina (compuesto de Fórmula I–C" en la que Z = cis–1,4–ciclohexilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) anterior salvo por la sustitución de cis–2–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexilmetil}–isoindol–1,3–diona (compuesto de Fórmula I–C’ en la que Z = cis–1,4–ciclohexilo, A2 = ftalimido y Q1 = Ph–(3–OBn)) por trans–2–{4–[8– amino–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexilmetil}–isoindol–1,3–diona (compuesto de Fórmula I–C’ en la que Z = trans–1,4–ciclohexilo, A2 = ftalimido y Q1 = Ph–(3–OBn)); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 1,13 (ddd, 2H, J =

10 25,2 Hz, 12,8 Hz, 3,6 Hz), 1,31–1,52 (m, 3H), 1,88 (ddd, 2H, J = 29,6 Hz, 13,2 Hz, 3,6 Hz), 2,00–2,05 (m, 2H), 2,12– 2,16 (m, 2H), 2,62 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,93 (tt, 1H, J = 11,6 Hz, 4,0 Hz), 5,02 (s ancho, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,01 (ddd, 1H, J = 8,0 Hz, 2,8 Hz, 1,2 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,21–7,22 (m, 2H), 7,23–7,24 (m, 2H), 7,34–7,36 (m, 1H), 7,36–7,41 (m, 2H), 7,42–7,45 (m, 2H); EM (EP) 428,5 (M+1).

15 Ejemplo 20: Se preparó cis–N–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexilmetil}–acetamida (compuesto de Fórmula I–C’" en la que Z = cis–1,4–ciclohexilo, R2 = H, R3 = C(=O)CH3, y Q1 = Ph–(3–OBn)) como sigue: Se disolvió cis–3–(4–aminometil–ciclohexil)–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina (compuesto de Fórmula I–C" en la que Z = cis–1,4–ciclohexilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) (10,8 mg, 0,03 mmol) en 0,3 ml de cloroformo y se cargó con PS–DIEA (10 mg, 0,04 mmol) seguido por anhídrido acético (2,1 μl, 0,02 mmol) y se dejó agitar durante

20 0,5 h. La solución se filtró a través de un tapón de pipeta de algodón y los sólidos se lavaron con cloroformo (4x). El filtrado se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2% ~ NH3 7N en MeOH/CH2Cl2) proporcionando el producto deseado como un sólido blanco espumoso; EM (EP) 470,5 (M+1).

Ejemplo 21: Se preparó trans–N–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexilmetil}–acetamida

25 (compuesto de Fórmula I–C"‘ en la que Z = trans–1,4–ciclohexilo, R2 = H, R3 = C(=O)CH3, y Q1 = Ph–(3–OBn)) de acuerdo con los procedimientos descritos para cis–N–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]– ciclohexilmetil}–acetamida (compuesto de Fórmula I–C’’’ en la que Z = cis–1,4–ciclohexilo, R2 = H, R3 = C(=O)CH3, y

Q1 = Ph–(3–OBn)) anterior salvo por la sustitución de cis–3–(4–aminometil–ciclohexil)–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5– a]pirazin–8–ilamina (compuesto de Fórmula I–C" en la que Z = cis–1,4–ciclohexilo y Q1 = Ph–(3–OBn)) por trans–3–(4– aminometil–ciclohexil)–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina (compuesto de Fórmula I–C" en la que Z = trans–1,4–ciclohexilo y Q1 = Ph–(3–OBn)); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 1,18 (ddd, 2H, J = 25,2 Hz, 12,8 Hz, 3,6 Hz), 1,60–1,66 (m, 1H), 1,85 (ddd, 2H, J = 29,6 Hz, 13,2 Hz, 3,6 Hz), 1,94–1,95 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,08–2,12 (m, 2H), 2,90 (tt, 1H, J = 11,6 Hz, 4,0 Hz), 3,20 (dd, 2H, J = 6,4 Hz, 6,4 Hz), 5,07 (s ancho, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,49 (m, 1H), 7,02 (ddd, 1H, J = 8,0 Hz, 2,8 Hz, 1,2 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,19–7,22 (m, 2H), 7,23–7,24 (m, 2H), 7,31– 7,36 (m, 1H), 7,36–7,41 (m, 2H), 7,43–7,46 (m, 2H); EM (EP) 470,5 (M+1).

10 A no ser que se indique de otro modo, los siguientes ejemplos se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1–22.

Ejemplo 22: 1–Bifenil–3–il–3–ciclobutilimidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 1–(3–benciloxi–fenil)–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, sólido blanco, EM (EP) 341,38 (M+1).

15 a) 1–Bifenil–3–il–8–cloro–3–ciclobutilimidazo[1,5–a]pirazina: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 1–(3– benciloxi–fenil)–8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina, sólido amarillo, EM (EP) 360,36 (M+1).

b) [Bifenil–3–il–(3–cloropirazin–2–il)metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico, aceite 20 blanquecino, EM (EP) 378,37 (M+1).

c) C–Bifenil–3–il–C–(3–cloropirazin–2–il)–metilamina: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para C–(3–benciloxi– fenil)–C–(3–cloro–pirazin–2–il)–metilamina, aceite naranja, EM (EP) 296,18 (M+1), 279,18 (M–17).

d) 2–[Bifenil–3–il–(3–cloropirazin–2–il)–metil]–isoindol–1, 3–diona: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 2– [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]–isoindol–1,3–diona, aceite naranja, EM (EP) 426,92 (M+1).

e) Bifenil–3–il–(3–cloropirazin–2–il)–metanol: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para (3–cloro–pirazin–2–il)–(3– benciloxi–fenil)–metanol, aceite naranja, EM (EP) 297,11 (M+1), 278,13 (M–17).

10 f) Bifenil–3–carbaldehído: Se preparó a partir de 3–bromo–benzaldehído y ácido fenilborónico usando Pd(PPh3)4, K2CO3, DMF:H2O 4:1(véase la descripción detallada en la Síntesis General para análogos de Suzuki en los Ejemplos 24–26), siguiente los procedimientos convencionales de acoplamiento de Suzuki como se describe en la siguiente referencia: Strongin, R.M.; et. al. Org. Lett., 2000, 20, 3201–3204; aceite transparente, RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 7,38–7,51 (m, 3H), 7,60–7,65 (m, 3H), 7,87 (dd, 2H, J = 2,8 Hz, 8,4 Hz), 8,11–8,12 (m, 1H), 10,0 (s, 1H); EM (EP)

15 183,28 (M+1).

Ejemplo 23: 1–(3–Bromo–fenil)–3–ciclobutilimidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 1–(3–Benciloxi–fenil)–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, sólido rosa claro, RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,02–2,21 (m, 2H), 2,45–2,65 (m, 4H), 3,81 (p, 1H, J = 8,8 Hz), 5,03 (s ancho, 2H), 7,07 (d, 1H, J

20 = 4,8 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,33–7,37 (m, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 1,6 Hz).

a) 1–(3–Bromofenil)–8–cloro–3–ciclobutilimidazo[1,5–a]pirazina: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 1– (3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina, sólido amarillo, RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,04–2,22 (m, 2H), 2,50–2,67 (m, 4H), 3,84 (p, 1H, J = 8,8 Hz), 7,29–7,33 (m, 2H), 7,51 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,52–7,55 (m, 1H), 7,61–7,64 (m, 1H), 7,86–7,87 (m, 1H).

b) [(3–Bromofenil)–(3–cloropirazin–2–il)metil] amida del ácido ciclobutanocarboxílico: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico, sólido blanco, RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,83–2,02 (m, 2H), 2,13–2,29 (m, 4H), 3,09 (p, 1H, J = 8,8 Hz), 6,53 (d, 1H, J

10 = 8,0 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,16–7,20 (m, 1H), 7,34–7,43 (m, 3H), 7,37 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 2,8 Hz).

c) C–(3–Bromofenil)–C–(3–cloropirazin–2–il)–metilamina: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para C–(3– benciloxi–fenil)–C–(3–cloro–pirazin–2–il)–metilamina, aceite naranja, RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 5,54 (s, 1H), 7,17– 15 7,21 (m, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,51–7,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz).

d) 2–[(3–Bromofenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil]–isoindol–1,3–diona: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 2–[(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]–isoindol–1,3–diona, aceite naranja, RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 6,84 20 (s, 1H), 7,47–7,53 (m, 2H), 7,74–7,86 (m, 6H), 8,37 (dd, 1H, J = 1,2 Hz, 2,6 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 2,4 Hz).

e) (3–Bromofenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metanol: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para (3–cloro–pirazin–2– il)–(3–benciloxi–fenil)–metanol, sólido amarillo claro, RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 4,66 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,98 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,18–7,23 (m, 1H), 7,29–7,49 (m, 3H), 8,40 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 2,4 Hz).

Síntesis general de análogos de Suzuki Ejemplos 24–26.

Se purgó una solución 4:1 de DMF:H2O con N2 durante 45 minutos antes de la reacción. Se suspendieron 1–(3– bromo–fenil)–3–ciclobutilimidazo[1,5–a]pirazin– 8–ilamina (1,0 equiv), el ácido borónico adecuado (1,1 equiv), K2CO3 (2,25 equiv) y PS–Pd(Ph3)4 (0,05 equiv) en suficiente DMF:H2O 4:1 para dar una solución 0,25 M. La mezcla de

10 reacción se calentó hasta 90 ºC durante la noche con agitación, se enfrió, se diluyó con CH2Cl2, se filtró a través de Celite, y la resina se lavó con más CH2Cl2. El filtrado se concentró a vacío, se volvió a disolver en DCM, y se purificó por cromatografía (Jones Flashmaster Personal, Hexano:EtOAc 50:50 hasta EtOAc al 100%) proporcionando las imidazopirazinas deseadas, Ejemplos 24–26.

Ejemplo 24: 1–(4’–t–Butilbifenil–3–il)–3–ciclobutilimidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Sólido marrón claro, RMN de 1H

15 (CDCl3, 400 MHz) 5 1,34 (s, 9H), 2,02–2,21 (m, 2H), 2,45–2,68 (m, 4H), 3,83 (p, 1H, J = 8,8 Hz), 5,18 (s ancho, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,50–7,65 (m, 7H), 7,89 (d, 1H, J = 1,6 Hz).

Ejemplo 25: 3–Ciclobutil–1–(4’–metilbifenil–3–il)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Sólido blanquecino, EM (EP) 355,37 (M+1).

Ejemplo 26: 3–Ciclobutil–1–(4’–metoxibifenil–3–il)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Sólido blanco, EM (EP) 371,21 (M+1).

Ejemplo 27: 1–(3–Benciloxifenil)–3–ciclopentilmetilimidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 1–(3–Benciloxi–fenil)–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, aceite transparente, EM (EP) 399,20 (M+1).

a) 1–(3–Benciloxifenil)–8–cloro–3–ciclopentilmetilimidazo[1,5–a]pirazina: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina, aceite amarillo, EM (EP) 418,37 (M+1).

b) N–[(3–Benciloxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil]–2–ciclopentil–acetamida: Se preparó de acuerdo con los 10 procedimientos para [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico, sólido blanco, EM (EP) 436,32 (M+1).

Ejemplo 28: 1–(3–Benciloxifenil)–3–ciclohexilmetilimidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 1–(3–benciloxi–fenil)–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, sólido blanco, RMN de 1H 15 (CDCl3, 400 MHz) 5 1,07–1,27 (m, 5H), 1,64–1,73 (m, 5H), 1,83–1,93 (m, 1H), 2,86 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,02 (s ancho, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,01–7,06 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 2,0 Hz, 4,8 Hz), 7,23–7,25 (m, 2H), 7,33–7,46 (m, 7H).

a) 1–(3–Benciloxifenil)–8–cloro–3–ciclohexilmetilimidazo[1,5–a]pirazina: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina, aceite amarillo, RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,08–1,26 (m, 5H), 1,66–1,73 (m, 5H), 1,85–1,93 (m, 1H), 2,92 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,14 (s, 2H), 7,03 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 7,8 Hz), 7,29–7,41 (m, 6H), 7,44–7,46 (m, 2H), 8,32 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 4,8 Hz).

b) N–[(3–Benciloxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil]–2–ciclohexil–acetamida: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico de, sólido blanco, RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 0,38–0,97 (m, 2H), 1,09–1,29 (m, 3H), 1,63–1,82 (m, 6H), 2,11 (d, 1H, J = 7,2

10 Hz), 5,02 (s, 2H), 6,55 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,86–6,94 (m, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,19–7,25 (m, 1H), 7,30–7,40 (m, 6H), 8,32 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 2,0 Hz).

Ejemplo de referencia 29: 1–(3–Benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 1–(3–benciloxi–fenil)–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, sólido blanco, RMN de 1H 15 (CDCl3, 400 MHz) 5 5,09 (s ancho, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,05–7,10 (m, 3H), 7,34–7,45 (m, 8H), 8,11 (s, 1H).

a) 1–(3–Benciloxifenil)–8–cloroimidazo[1,5–a]pirazina: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 1–(3– Benciloxi–fenil)–8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina, aceite amarillo, EM (EP) 336,06 (M+1).

b) N–[(3–Benciloxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil]–formamida: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para [(3– benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico, sólido blanco, RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 5,03 (s, 2H), 6,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,88–6,97 (m, 3H), 7,22–7,24 (m, 1H), 7,32–7,41 (m, 5H), 8,29 (s ancho, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 2,0 Hz).

Ejemplo 30: 1–(3–Benciloxifenil)–3–trifluorometilimidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 1–(3–benciloxifenil)–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, solido rosa, RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 5,15 (s, 2H), 5,25 (s ancho, 2H), 7,08–7,11 (m, 1H), 7,23–7,29 (m, 3H), 7,34–7,45 (m, 6H), 7,54 (d, 1H, J =

10 4,8 Hz).

a) 1–(3–Benciloxifenil)–8–cloro–3–trifluorometilimidazo[1,5–a]pirazina: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina, aceite amarillo, RMN de 1H (CDCl3 400 MHz) 5 5,14 (s, 2H), 7,08–7,11 (m, 1H), 7,28–7,46 (m, 8H), 7,59 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 5,2 Hz).

b) N–[(3–Benciloxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil]–2,2,2–trifluoroacetamida: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico, sólido blanco, RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 5,03 (s, 2H), 6,46 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,92–6,96 (m, 3H), 7,28–7,41 (m, 5H), 8,16 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 2,4 Hz).

Ejemplo 31: 4–[8–Amino–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–benzamida: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 1–(3–benciloxi–fenil)–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, sólido amarillo, RMN de 1H (DMSO–d6, 400 MHz) 5 5,20 (s, 2H), 6,23 (s ancho, 2H), 7,12 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,32–7,50 (m, 8H), 7,85 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,07 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,14 (s ancho, 1H).

a) Éster metílico del ácido 4–[1–(3–benciloxifenil)–8–cloroimidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–benzoico: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina, sólido amarillo, EM (EP) 469,90 (M+1).

b) Éster metílico del ácido N–[(3–benciloxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil]–tereftalámico: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico, sólido amarillo, EM (EP) 490,01 (M+2).

15 Ejemplo 32: 3–Ciclobutil–1–fenilimidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se condensó NH3 gas en una solución enfriada (– 78 ºC) de 8–cloro–3–ciclobutil–1–fenilimidazo[1,5–a]pirazina (602,9 mg, 2,125 mmol) en NH3/i–PrOH (2M, 15 ml) en un tubo de presión hasta que se dobló el volumen. El tubo se cerró herméticamente y se calentó hasta 110 ºC durante 2

d. Después de eliminar el exceso de NH3/i–PrOH a vacío, el residuo se extrajo con CH2Cl2 (3x30 ml), y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (3x30 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El

20 material obtenido (670 mg) se recristalizó en EtOAc, obteniendo 393,3 mg (70%, 1,488 mmol) del compuesto del epígrafe como cristales rosa pálido. Las aguas madres se redujeron hasta aproximadamente 50% a vacío y de nuevo se recristalizó en EtOAc, proporcionando otros 38,4 mg (7%, 0,145 mmol) del compuesto del epígrafe, como

cristales rosa, >99% de pureza por HPLC; p.f. 164–166 ºC; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,98–2,09 (m, 1H), 2,11– 2,23 (m, 1H), 2,44–2,54 (m, 2H), 2,58–2,70 (m, 2H), 3,82 (quint, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (s ancho, –NH2), 7,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,38–7,43 (m, 1H), 7,46–7,53 (m, 2H), 7,65–7,70 (m, 2H). RMN de 13C (CDCl3, 100,6 MHz, DEPT135): 5 18,87 (–), 26,94 (2C, –), 31,48 (+), 106,61 (+), 113,93 (Cquart), 127,43 (+), 128,08 (+), 128,81 (2C, +), 129,67 (2C, +), 134,87 (Cquart), 135,32 (Cquart), 143,90 (Cquart), 151,75 (Cquart). EM (EP+): m/z 265,2 (100) [MH+].

a) 8–Cloro–3–ciclobutil–1–fenilimidazo[1,5–a]pirazina: Se calentó a 55 ºC una mezcla de [(3–cloropirazin–2–il)–fenilmetil]– amida del ácido ciclobutanocarboxílico (710 mg, 2,35 mmol) y POCl3 (15 ml, 25 g, 163 mmol), bajo atmósfera de N2, durante 21 h. Se evaporó el POCl3 a vacío, se añadió una solución fría de NH3 en iPrOH (2M, 15 ml) hasta que el pH 10 fue básico y se usó evaporación rotatoria para eliminar el exceso de disolvente. El material bruto se suspendió entre EtOAc y dH2O, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4x50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 (2x50 ml) y salmuera (1×50 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. Se purificó la muestra por filtración a través de un lecho corto de gel de sílice con EtOAc al 10%:CH2Cl2 (250 ml) y el filtrado se concentró a vacío, proporcionando 602,9 mg (90%, 2,125 mmol) del compuesto

15 del epígrafe, que contenía " 0,5 equivalentes de DIAD reducido y : 0,06 equivalent es de [(3–cloropirazin–2–il)– fenilmetil]–amida del ácido ciclobutanocarboxílico (4), como sólido dorado; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,00–2,11 (m, 1H), 2,13–2,26 (m, 1H), 2,47–2,57 (m, 2H), 2,60–2,72 (m, 2H), 3,85 (quint, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,38–7,47 (m, 3H), 7,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,67–7,71 (m, 2H). EM (EP+): m/z 284,1/286,1 (100/55) [MH+].

20 b) [(3–Cloropirazin–2–il)–fenilmetil]–amida del ácido ciclobutanocarboxílico: A una solución de C–(3–cloropirazin–2–il)–C– fenilmetilamina (610,7 mg, 2,780 mmol), DMAP (17 mg, 0,139 mmol), y (iPr)2EtN (726 μl, 539 mg, 4,17 mmol) en CH2Cl2 seco (10 ml), enfriada hasta 0 ºC, se añadió cloruro de ciclobutanocarbonilo (350 μl, 363 mg, 3,058 mmol) bajo atmósfera de N2, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con dH2O, se recogió por CH2Cl2 (3x 20 ml), se lavó (1× 30 ml de

25 cada) con ácido cítrico 0,25M (pH 2–3), dH2O, solución acuosa saturada de NaHCO3, y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. La muestra se purificó por filtración a través de un lecho corto de gel de sílice con EtOAc al 10%:CH2Cl2 (250 ml) y el filtrado se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido dorado; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,80–2,02 (m, 2H), 2,10–2,22 (m, 2H), 2,22–2,34 (m, 2H), 3,09 (quint, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,24–7,36 (m, 5H), 8,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,0

30 Hz, 1H).

c) C–(3–Cloropirazin–2–il)–C–fenilmetilamina: A una solución de 2–[(3–cloropirazin–2–il)–fenilmetil]–isoindol–1,3–diona (7,70 g, 22 mmol), que contenía " 0,77 eq. de DIAD reducido, en EtOH (10 ml) y CH2Cl2 como disolvente complementario

(15 ml), se añadió N2H4 (10 ml, 7,91 g, 0,172 mol) y la solución de reacción se agitó a ta, bajo N2, durante 1 d. La suspensión se filtró, el sólido naranja se lavó varias veces con CH2Cl2, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se suspendió entre HCl (2M)/EtOAc y se descartó la fase de EtOAc. La fase acuosa se llevó hasta pH básico usando NaOH y se extrajo con CH2Cl2 (5 x 60 ml), se lavó con salmuera (2x50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se

5 concentró, dando 2,1923 g (45 %; 9,9795 mmol) del compuesto del epígrafe, que contenía 0,1 eqJ de OIAO "

reducido, como un aceite marrón; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,24 (s ancho, 2H), 5,56 (s, 1H), 7,26–7,38 (m,

5H), 8,27 (s, 1H), 8,55 (s, 1H). EM (EP+): m/z 203,21 205,2 (100/73) [MH+–NH3].

Clorhidrato de C–(3–cloropirazin–2–il)–C–fenilmetilamina (2·HCl): A una solución de C–(3–cloropirazin–2–il)–C– fenilmetilamina (1,582 g, 7,20 mmol) en 1,4–dioxano (: 5 ml), se añadió HCl (2 ml, 7,55 mmol, solución 4M en 1,4–

10 dioxano) y se dejó durante aproximadamente 5 min. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó varias veces 1,4–dioxano, proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido color castaño. La muestra contenía " 0,1 eqJ de 1,4–dioxano por RMN de 1H; RMN de 1H (d–MeOH, 400 MHz) 5 5,85 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H).

15 d) 2–[(3–Cloropirazin–2–il)–fenilmetil]isoindol–1,3–diona: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 2–[(3– benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]–isoindol–1,3–diona, aceite amarillo, EM (EP) 350,04 (M+1).

e) (3–Cloropirazin–2–il)–fenilmetanol: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para (3–cloro–pirazin–2–il)–(3– benciloxi–fenil)–metanol, sólido amarillo, RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 4,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,04 (d, 1H, J = 8,0 20 Hz), 7,29–7,36 (m, 5H), 8,37 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz).

Procedimiento general para los Ejemplos 33 y 34: Se cargó una solución en THF (3 ml) de éster 4–[8–amino–1–(3– benciloxi–fenil)imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexilmetílico del ácido trans–toluen–4–sulfónico (200 mg, 0,34 mmol) en un tubo herméticamente cerrado con azetidina (8,92 mmol, 510 mg) y se agitó a 50 ºC durante 24 h. La mezcla de

25 reacción se concentró a vacío y se repartió entre EtOAc y NaHCO3 saturado. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (2x), agua (1x), salmuera (1x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta un aceite amarillo. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 5 g / 25 ml, eluyendo con CH2Cl2 hasta 2% de NH3 ~7 N en MeOH/CH2Cl2] proporcionando trans–3–(4–azetidin–1–ilmetil– ciclohexil)–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina como un sólido blanco (130 mg, 82%).

Ejemplo 33: (trans–3–(4–Azetidin–1–ilmetil–ciclohexil)–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: EM (EP+): m/z 468,1.

Ejemplo 34: trans–1–(3–Benciloxi–fenil)–3–(4–pirrolidin–1–ilmetil–ciclohexil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina): EM (EP+): m/z 482,3.

5 a) Éster 4–[8–amino–1–(3–benciloxifenil)imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexilmetílico del ácido trans–toluen–4–sulfónico: Se enfrió hasta –20 ºC una solución en piridina de (23 ml) de trans–{4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5– a]pirazin–3–il]–ciclohexil}–metanol (2,00 g, 4,67 mmol) y se cargó con Ts2O (1,52 g, 4,67 mmol). Se dejó calentar la reacción hasta ta y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró a vacío hasta una espuma color castaño y se repartió entre CHCl3 y agua. La fase orgánica se lavó con NaOH 1M (2x), agua (1x), salmuera (1x), se secó sobre

10 Na2SO4, se filtró, y se concentró hasta una espuma color castaño. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 50 g / 150 ml, eluyendo con EtOAc al 50%/Hexanos hasta MeOH al 5%/EtOAc] proporcionando éster 4–[8–amino–1–(3–benciloxifenil)imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]– ciclohexilmetílico del ácido trans–toluen–4–sulfónico como una espuma color castaño (1,90 g, 70%); EM (EP+): m/z 583,1

Ejemplo 35: Éster metílico del ácido trans–4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–

ciclohexanocarboxílico: Una solución en isopropanol (42 ml) de éster metílico del ácido trans–4–[1–(3–benciloxi–fenil)–8–

cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexanocarboxílico (4,00 g, 8,4 mmol) en un tubo herméticamente cerrado se

enfrió hasta –78 ºC. Se burbujeó amoniaco en la solución durante 2 min; el tubo se tapó y se calentó hasta 110 ºC 20 durante 1 d. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó

con agua (2x), salmuera (1x), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró hasta un aceite amarillo. El material

bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 20 g / 70 ml,

eluyendo con EtOAc al 50%/Hexanos hasta 2% de NH3 ~7 N en MeOH/EtOAc] proporcionando éster metílico del

ácido trans–4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexanocarboxílico como una espuma color 25 castaño (1,50 g, 39%); se recuperó éster metílico del ácido trans–4–[1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–

3–il]–ciclohexanocarboxílico (1,20 g, 30%); EM (EP+): m/z 457,1.

Ejemplo 36: Ácido (trans–4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexanocarboxílico): Se cargó una solución en THF (11 ml) de éster metílico del ácido trans–4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3– il]–ciclohexanocarboxílico (1,50 g, 3,28 mmol) con NaOH 10 M (1,64 ml, 16,42 mmol); se añadió una cantidad mínima de metanol se añadió para hacer homogénea la mezcla de reacción. La reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sólidos y se acidificó hasta pH 5 con HCl 2 M. El producto resultante se filtró, se lavó con agua y se secó en un horno a vacío durante la noche a 50 ºC proporcionando ácido trans–4–[8–amino–1– (3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexanocarboxílico como un sólido blanquecino (1,10 g, 76%); EM (EP+): m/z 443,1.

Procedimiento general para los Ejemplos 37 y 38: Una solución en DMF (2 ml) de ácido trans–4–[8–amino–1–(3– benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexanocarboxílico (100 mg, 0,23 mmol) y clorhidrato de metilamina (153 mg, 2,26 mmol) en un tubo herméticamente cerrado se cargó con DIEA (394 μl, 2,26 mmol), HOAt 0,6 M en DMF (377 μl, 0,23 mmol), y luego EDC (65 mg, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla

15 de reacción se concentró hasta sólidos, se recogió en CH2Cl2, se cargó con sílice, y se concentró hasta sólidos marrón. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 20 g / 70 ml, eluyendo con 2% de NH3 ~7 N en MeOH/CH2Cl2 hasta 5% de NH3 ~7 N en MeOH/CH2Cl2] proporcionando metilamida del ácido trans–4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]– ciclohexanocarboxílico como un sólido blanquecino (60 mg, 57%).

20 Ejemplo 37: Metilamida del ácido (trans–4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]– ciclohexanocarboxílico; EM (EP+): m/z 456,3.

Ejemplo 38: Etilamida del ácido 4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexanocarboxílico: EM (EP+): m/z 470,4.

Procedimientos generales de aminación reductora:

Se disolvió 3–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclobutanecarbaldehído (225 mg, 565 mmol) en dicloroetano (DCE) (4,0 ml) seguido por la adición de BH(OAc)3 unido a resina (562 mg, 1,129 mmol), AcOH (70 μl,

5 1,186 mmol) y pirrolidina (0,14 ml, 1,694 mmol). Después de agitar durante 24h a ta se filtró la resina y se lavó con CH2Cl2 y el filtrado se reunió y se concentró a vacío. El aceite bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (2–5% de NH3 7N en MeOH:CH2Cl2) proporcionando los compuestos deseados. La mancha más polar es el isómero cis, que es el isómero mayoritario.

Ejemplo 39: trans–1–(3–Benciloxi–fenil)–3–(3–pirrolidin–1–ilmetil–ciclobutil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se siguieron

10 las condiciones de aminación reductora generales; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 1,75 (s ancho, 4H), 2,35 (s ancho, 2H), 2,66 (m ancho, 9H), 3,68–3,75 (m, 1H), 4,94 (s ancho, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,98–6,99 (m, 3H), 7,20–7,42 (m, 8H); EM (EP+): 454,15 (M+1), 455,15 (M+2), 456,17 (M+3);

Ejemplo 40: cis–1–(3–Benciloxi–fenil)–3–(3–pirrolidin–1–ilmetil–ciclobutil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se siguieron las

15 condiciones de aminación reductora generales; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 1,88–1,91 (m, 4H), 2,39–2,43 (m, 2H), 2,64–2,82 (m, 9H), 3,73–3,90 (m, 1H), 5,20 (s ancho, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,13–7,15 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,35–7,57 (m, 8H); EM (EP+): 454,11 (M+1), 455,06 (M+2), 456,20 (M+3);

Ejemplo 41: trans–3–(3–Azetidin–1–ilmetilciclobutil)–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se siguieron las

20 condiciones de aminación reductora generales; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 2,07–2,11 (m, 2H), 2,20–44 (m, 2H), 2,51 (m ancho, 1H), 2,63–2,71 (m, 4H), 3,25 (t, 4H, J = 7,04 Hz), 3,71–3,75 (m, 1H), 5,00 (s ancho, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,98–6,99 (m, 3H), 7,20–7,42 (m, 8H).

Ejemplo 42: cis–3–(3–Azetidin–1–ilmetilciclobutil)–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se siguieron las

condiciones de aminación reductora generales; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 1,98–2,02 (m, 2H), 2,18–2,21 (m,

2H), 2,44–2,54 (m, 4H), 3,12 (t, 4H, J = 7,0 Hz), 3,52–3,57 (m, 1H), 4,98 (s ancho, 4H), 6,95–6,97 (m, 2H), 7,03 (d, 1H,

5 J = 5,0 Hz), 7,16–7,45 (m, 8H); EM (EP+): 440,08 (M+1), 441,08 (M+2), 442,13 (M+3). De forma alternativa, se puede

preparar cis–3–(3–azetidin–1–ilmetilciclobutil)–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina como sigue: Se cargó

un tubo herméticamente cerrado que contiene una solución de 3–[8–amino–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–

il]ciclobutilmetílico del ácido toluen–4–sulfónico (15 mg, 0,027 mmol) en THF (3 ml) con azetidina (0,04 ml, 0,54

mmol), se selló y se calentó a 50 ºC durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de 10 etilo (20 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), y se secó sobre sulfato sódico

anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida proporcionando un sólido blanco.

Ejemplo 43: Éster 3–[8–amino–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclobutilmetílico del ácido toluen–4– sulfónico: Se cargó una solución de {3–[8–amino–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclobutil}metanol (23 15 mg, 0,057 mmol) en cloruro de metileno seco (3 ml) con piridina (0,1 ml) y Ts2O (21 mg, 0,063 mmol) a –20 ºC bajo atmósfera de N2. La mezcla se calentó lentamente hasta ta durante la noche. La reacción se inactivó con agua (1 ml), se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, y el material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc:MeOH = 98:2 -96:4), proporcionando el

20 compuesto del epígrafe como un sólido blanco. El isómero trans parcial se eliminó por cromatografía y la relación de isómeros cis a trans se elevó hasta 8:1; EM (EP, Pos.): m/z 555 [MH+]. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,27–2,35 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,55–2,62 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 4,07 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 5,01 (s ancho, 2H, NH2), 5,15 (s, 2H), 7,02–7,85 (m, 15H). Análisis calculado para C31H30N4O4S°1/ 3H2O: C, 66,41; H, 5,51; N, 9,99. Encontrado: C, 66,43; H, 5,44; N, 10,07.

Ejemplo 44: {3–[8–Amino–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclobutil}metanol: Un solución de {3–[1–(3– benciloxifenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclobutil}metanol (40 mg, 0,095 mmol) en 5 ml de 2N NH3/iPrOH se enfrió hasta –78 ºC y se cargó con NH3 gas durante 1 min. Este tubo herméticamente cerrado se equipó con una junta tórica de Teflon y se calentó a 110 ºC durante la noche. La mezcla se enfrió hasta ta y se retiró la tapa. La 30 solución se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 100% - EtOAc:iPrOH = 80:20), proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco, una mezcla de isómeros cis y trans. EM (EP, Pos.): m/z 401 [MH+]. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,37–2,44 (m, 2H), 2,61–2,74 (m, 3H), 3,65–3,82 (m, 3H), 5,03 (s ancho, 2H, NH2), 5,14 (s, 2H), 7,01–7,46 (m,

11H).

a) {3–[1–(3–Benciloxifenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclobutil}metanol: A una solución de 1–(3–benciloxifenil)–8– cloro–3–(3–metilenciclobutil)–imidazo[1,5–a]pirazina (345 mg, 0,86 mmol) en THF seco (5 ml) se añadió 9–BBN (2,6 ml)5 1,3 mmol, 0,5 M en THF) gota a gota a 0 ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La temperatura se elevó lentamente hasta ta durante la noche. Tiempo tras el cual la TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió hasta 0 ºC, y se añadieron 2 ml de NaOH 1N ac y 0,4 ml de H2O2 acuoso al 30%. La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 10 min, luego a ta durante 30 min. El sólido blanco resultante se separó por filtración, el filtrado se diluyó con acetato de etilo (60 ml), se lavó con salmuera (3 x 20 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El

10 filtrado se concentró a presión reducida, y el material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 100%), proporcionando el compuesto del epígrafe como un aceite viscoso amarillo, una mezcla de isómeros cis y trans. EM (EP, Pos.): EM (EP, Pos.): m/z 420/422 (3/1) [MH+]. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,32 (s ancho, 1H), 2,60–2,85 (m, 5H), 3,88–4,11 (m, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,48–7,69 (m, 9H), 7,77 (d, J = 5,0 Hz, 1H).

b) 1–(3–Benciloxifenil)–8–cloro–3–(3–metilenciclobutil)–imidazo[1,5–a]pirazina: Se calentó a 55 ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante la noche una mezcla de [(3–benciloxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)metil]amida del ácido 3– metilenciclobutanocarboxílico (190 mg, 0,45 mmol) y POCl3 (2 ml). La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se enfrió hasta 0 ºC, se inactivó con NH3 2N/iPrOH hasta pH > 10, y el sólido se separó por filtración y se

20 lavó con cloruro de metileno. El filtrado se concentró y el material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con hexanos:EtOAc = 80:20 - 60:40), proporcionando el producto del epígrafe como un sólido amarillo; EM (EP, Pos.): m/z 402/404 (3/1) [MH+]; RMN de 1H, (CDCl3, 400 MHz) 5 3,26–3,44 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 4,94 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,07 (ddd, J = 8,2, 2,6, 1,1 Hz, 1H), 7,30–7,50 (m, 9H), 7,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H).

25 c) [(3–Benciloxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)metil]amida del ácido 3–metilenciclobutanocarboxílico: A una suspensión de clorhidrato de C–(3–benciloxifenil)–C–(3–cloropirazin–2–il)metilamina (724 mg, 2,0 mol) en dicloruro de metileno (10 ml) se añadió iPr2NEt (1,7 ml, 10,0 mmol), momento en el que se disolvió el sólido. La reacción se cargó con ácido 3– metilenciclobutanocarboxílico (560 mg, 5,0 mmol), EDC (1,15 g, 6,0 mmol) y HOBt (270 mg, 2,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con NaHCO3

30 acuoso saturado (2 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, y el material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con hexanos:EtOAc = 80:20 - 60:40), proporcionando el producto del epígrafe como un aceite viscoso amarillo claro; EM (EP, Pos.): m/z 420/422 (3/1) [MH+]; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,85–3,09 (m, 5H), 4,78 (m, 2H), 5,03 (s,

2H), 6,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87–6,95 (m, 3H), 7,08 (d ancho, 1H, NH), 7,21–7,41 (m, 6H), 8,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H).

d) Ácido 3–metilenciclobutanocarboxílico: A una solución de 3–metilenciclobutanocarbonitrilo (10,0 g, 107,4 mmol) en

5 etanol (100 ml) y agua (100 ml) se añadió hidróxido potásico (28,0 g, 430 mmol, 85% de pureza); La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 8 h. Se eliminó el etanol a presión reducida, luego la solución se enfrió hasta 0 ºC y se acidificó con HCl conc. hasta pH = 1. La mezcla se extrajo con éter dietílico (4 x 100 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a vacío proporcionó el producto deseado como un aceite incoloro; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,91–3,18 (m, 4H), 3,14–3,22 (m, 1H), 4,83 (m,

10 2H); RMN de 13H (CDCl3, 100 MHz) 5 32,95, 35,30, 107,14, 143,77, 181,02 ppm.

Procedimientos para la Reacción general de Grignard:

Se disolvió 3–[1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclobutanona (100 mg, 248 mol) en THF seco (1,0 ml) bajo atmósfera inerte y se enfrió hasta – 78 ºC. Se añadió lentamente a la solución enfriada una solución de 15 MeMgBr (40 μl, 322 mol) en tolueno:THF (75:25). Después de 24h de reacción a ta, la reacción se enfrió hasta 0 ºC y se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl y la fase acuosa se lavó con EtOAc (2x). Las fases orgánicas se reunieron, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El aceite bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 10 g / 70 ml, eluyendo con 2–5% ((NH3 7N) en MeOH): CH2Cl2], proporcionando 3–[1–(3–Benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–1–metil–

20 ciclobutanol como un sólido marrón.

Ejemplo 45: 3–[8–Amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–1–metil–ciclobutanol: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 1–(3–Benciloxi–fenil)–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, cristales marrón claro, RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 1,43 (s, 3H), 2,49–2,64 (m, 4H), 3,27–3,32 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,96–7,38 (m, 11H); EM (EP+): 401,34 (M+1), 402,41 (M+2), 403,43 (M+3).

a) Se preparó 3–[1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–1–metil–ciclobutanol de acuerdo con los procedimientos para la reacción general de Grignard: EM (EP+): 420,35 (M+1), 422,35 (M+3), 423,47 (M+4).

Ejemplo 46: 3–[8–Amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–1–etil–ciclobutanol: Se preparó de acuerdo con 30 los procedimientos para 1–(3–benciloxi–fenil)–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, goma amarillo claro (7,9 mg, 22%) cristales marrón claro, RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 0,94 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,66 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 2,41–

2,46 (m, 2H), 2,60–2,65 (m, 2H), 3,26–3,32 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,95–6,97 (m, 2H), 7,05 (d,1H, J = 5,1 Hz), 7,26–7,38 (m, 8H); EM (EP+): 415,27 (M+1), 416,34 (M+2), 417,40 (M+3).

a) Se preparó 3–[1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–1–etil–ciclobutanol de acuerdo con los procedimientos para la reacción general de Grignard: Goma amarillo claro (38 mg, 36%), RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 0,95 (t, 3H, J= 7,36 Hz), 1,68 (q, 2H, J = 7,36 Hz), 2,54–2,69 (m, 4H), 3,31–3,39 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,99– 7,00 (m, 1H), 7,19–7,40 (m, 9H), 7,50 (d, 1H, J = 5,0 Hz); EM (EP+): 434,08 (M+1), 436,09 (M+3), 437,05 (M+4).

Ejemplo 47: 1–Alil–3–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclobutanol: Se preparó de acuerdo con

10 los procedimientos para 1–(3–benciloxi–fenil)–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, espuma amarillo claro (8,2 mg, 34%), RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 2,41 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,47–2,52 (m, 2H), 2,63–2,68 (m, 2H), 3,29–3,33 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,13–5,18 (m, 2H), 5,86–5,92 (m, 1H), 6,95–6,97 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,26–7,38 (m, 8H); EM (EP+): 427,28 (M+1), 428,34 (M+2), 429,38 (M+3).

15 a) Se preparó 1–alil–3–[1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclobutanol de acuerdo con los procedimientos para la reacción general de Grignard: Goma amarillo claro (25 mg, 23%), RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 2,40 (d, 2H, J= 7,2 Hz), 2,49–2,68 (m, 4H), 3,29–3,33 (m, 1H), 5,06 (s ancho, 4H), 5,84 (m, 1H), 6,99–7,00 (m, 1H), 7,19–7,40 (m, 9H), 7,50 (d, 1H, J = 5,0 Hz); EM (EP+): 446,08 (M+1), 448,07 (M+3), 449,05 (M+4).

20 Ejemplo 48: 1–(3–Benciloxifenil)–3–terc–butilimidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se condensa NH3 gas en una solución enfriada (hielo seco / acetona) de 1–(3–benciloxifenil)–3–terc–butil–8–cloroinfdazo[1,5–a]pirazina (61,8 mg, 0,158 mmol) en iPrOH (2 ml) en un tubo de presión hasta que se duplica el volumen, a continuación se cierra herméticamente el tubo y se calienta hasta 110 ºC (temperatura del baño) durante la noche. El cierre tiene fugas durante este tiempo, la CL indica "50% de conversión; por tanto, se condensa amoniaco se calienta el tubo como se describe más adelante.

25 El material bruto se purifica por TLC preparativa (capa de gel de sílice de 1000 μm, placa de 20 x 20 cm), eluyendo una vez con MeOH al 1% en CH2Cl2 y luego tres veces con hexanos:EtOAc 3:1. Se obtiene el compuesto del epígrafe como sólido amarillo pálido, >95% de pureza por HPLC; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,57 (s, 9H), 5,06 (s ancho, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,99–7,04 (m, 2H), 7,22–7,26 (m, 2H), 7,31–7,42 (m, 4H), 7,44 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 5,3 Hz, 1H). EM (EP+): m/z 373,1 (100) [MH+].

a) 1–(3–Benciloxifenil)–3–terc–butil–8–cloroimidazo[1,5–a]pirazina: Se calienta hasta 55 ºC durante 6 días una mezcla de POCl3 (3 ml, 5 g, 33 mmol) y N–[(3–benciloxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil] –2,2–dimetilpropionamida (109 mg, 0,266 mmol). Se evapora POCl3, se añade una solución fría de NH3 en iPrOH (2 M, 5 ml), se filtra la suspensión y se lava el sólido con iPrOH. El material bruto contenido en el filtrado reunido y las aguas de lavado se adsorbe en Hidromatrix y se somete a cromatografía sobre gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 10 g / 70 ml, eluyendo con hexanos: EtOAc 10:1 (1–22) -5:1 (23–40)], proporcionando el compuesto del epígrafe como aceite amarillo que solidifica lentamente; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,59 (s, 9H), 5,13 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27–7,42 (m, 7H), 7,46 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H). EM (EP+): m/z 392,1/394,0 (12/4) [MH+].

b) N–[(3–Benciloxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil]–2,2–dimetilpropionamida: A una solución de la C–(3–benciloxifenil)–C– (3–cloropirazin–2–il)–metilamina bruta (444 mg, max. 1,36 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), enfriada por hielo/agua, se añaden NEt3 (210 μl, 152 mg, 1,51 mmol), DMAP (8 mg, 0,07 mmol), y cloruro de pivaloílo (185 μl, 181 mg, 1,50 mmol), seguidamente se retira el baño de enfriamiento, y la solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 4,5 h. Se añaden más cloruro de pivaloílo (90 μl, 88 mg, 0,73 mmol) y NEt3 (100 μl, 73 mg, 0,72 mmol) y además, después de otras 2,5 h, la solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se recoge en EtOAc (35 ml), se lavó con HCl diluido, agua, NaHCO3 sol., y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a vacío. El material bruto se somete a cromatografía sobre gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 50 g / 150 ml, eluyendo con hexanos:EtOAc 10:1 (1–17) - 3:1 (18 –41) - 2:1 (42 –56)], proporcionando el

20 compuesto del epígrafe como aceite naranja; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,21 (s, 9H), 5,03 (s, 2H), 6,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86–6,90 (m, 1H), 6,93–6,97 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29–7,43 (m, 6H), 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 8,50 (d, J= 2,4 Hz, 1H). EM (EP+): m/z 410,1/412,1 (100/36) [MH+], 309,1/311,1 (32/12) [MH+–tBuCONH2].

Ejemplo 49: cis–1–[3–(Benciloxi)fenil]–3–[3–(dimetilamino)ciclobutil]imidazo[1,5–a]pirazin–8–amina: Se enfrió hasta –

25 78 ºC una solución en isopropanol amarillo claro (5,0 ml) de cis–[3–(8–cloro–1–fenil–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il)–ciclobutil]– dimetilamina (0,21 mmol, 90 mg) en un tubo herméticamente cerrado de 15 ml . Se burbujeó amoniaco en la solución durante 90 s; se tapó el tubo y se calentó hasta 114 ºC durante 10 h. El tubo herméticamente cerrado se enfrió hasta ta y luego a –78 ºC antes de destapar. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo Buchner para separar la sal NH4Cl y el sólido que quedó se lavó con EtOAc (15 ml x 2) y MeOH (15 ml x 2). Los filtrados

30 reunidos se concentraron proporcionando el compuesto grasiento, amarillo claro (90 mg), que se purificó por PHLC dirigida a masas (gradiente: 5% a 60% de CH3CN en agua a pH 9 en 6 min). El compuesto del epígrafe se obtuvo como sólido blanquecino con >95% de pureza; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41–7,31 (m, 4H), 7,26–7,22 (m, 2H), 7,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 24 Hz, 2H), 3,41 (p, J = 8,0 Hz, 1H), 2,80 (p, J = 8,0 Hz, 1H), 2,68–2,62 (m, 2H), 2,49–2,41 (m, 2H). EM (EP+): m/z 414

35 (100) [MH+].

a) cis–[3–(8–Cloro–1–fenil–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il)–ciclobutil]–dimetil–amina: Se cargó con dimetilamina (0,37 mmol, 0,19 ml) una solución en DCE de 3–{1–[3–(benciloxi)fenil]–8–cloroimidazo[1,5–a]pirazin–3–il}ciclobutanona y luego se añadió una cantidad catalítica de AcOH (7 μl). La mezcla se agitó a ta durante 30 min antes de añadir triacetoxiborohidruro unido a resina (0,5 mmol, 240 mg). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h antes de filtrar la solución a través de un embudo Buchner para separar la resina. El filtrado se concentró y el aceite obtenido se disolvió en DCM (15 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (2 X 15 ml) y salmuera (2 X 15 ml). El disolvente se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite amarillo grasiento; EM (EP+): m/z 433 (100) [MH+].

Ejemplo 50: 3–(8–Amino–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenol: Una solución de 1–(3–Benciloxi–fenil)–3–ciclobutil– imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina (1,82g, 4,92 mmol) en HCl 4M en dioxano (20 ml) se calentó hasta 75 ºC en un tubo herméticamente cerrado durante 1,5 h. Se dejó enfriar la reacción hasta ta, se separó el dioxano por decantación y la goma marrón residual se enfrió hasta 0 ºC en un baño de hielo y se cargó con NH3 7N en MeOH hasta basicidad.

15 La mezcla de reacción se concentró a vacío, se trituró con EtOAc y CHCl3, y se separaron las sales de NH4Cl por filtración. El filtrado se concentró a vacío y se purificó por cromatografía sobre sílice ultrarrápida (8% MeOH en CHCl3) dando lugar a un sólido blanquecino; RMN de 1H (DMSO–d6, 400 MHz) 5 1,84–1,99 (m, 1H), 2,00–2,16 (m, 1H), 2,34–2,48 (m, 4H), 3,86–4,00 (m, 1H), 6,08 (s ancho, 2H), 6,81 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 8,0 Hz), 6,95–7,06 (m, 3H), 7,30 (t, 1H, J = 8,4 Hz); 7,41 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 9,63 (s ancho, 1H); EM (EP+): m/z 281,39 [MH+].

Ejemplo 51: 3–Ciclobutil–1–[3–(4–fluoro–benciloxi)–fenil]–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se cargó una solución en DMF anhidro (2 ml) de 3–(8–amino–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenol (50 mg, 0,179 mmol) y K2CO3 (27 mg, 0,197 mmol) con 1–bromometil–4–fluoro–benceno (7) (24 μl, 0,197mmol) y se agitó 12 h a 40 ºC. La mezcla de reacción se repartió entre CHCl3 y H2O y se separó. La fase acuosa se volvió a extraer con CHCl3 (3X) y las fracciones orgánicas

25 reunidas se lavaron con H2O (1X), salmuera (IX), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. La mezcla bruta se purificó por MDP dando lugar a un sólido color castaño/céreo; RMN de 1H (EDCl3, 400 MHz) 5 1,99–2,08 (m, 1H), 2,11–2,25 (m, 1H), 2,44–2,55 (m, 2H), 2,58–2,70 (m, 2H), 3,75–3,88 (m, 1H), 5,06 (s ancho, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,98–7,15 (m, 5H); 7,20–7,34 (m, 3H), 7,35–7,47 (m, 3H); EM (EP+): m/z 389,14.

Ejemplo 52: Éster metílico del ácido trans–4–[8–amino–1–(3–hidroxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–

il]ciclohexanocarboxílico: Se calentó hasta 75 ºC en un baño de aceite durante aproximadamente 2 horas una

solución de éster metílico del ácido trans–4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–

5 ciclohexanocarboxílico (50 mg, 0,110 mmol) en HCl 4M en dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se dejó que

enfriara hasta ta, se separó el dioxano por decantación y la mezcla de reacción se inactivó con NH3 7N en solución

de MeOH (~2 ml). Esta mezcla bruta se concentró a vacío dando lugar a 79 mg de un sólido blanquecino (que

contenía sales de NH4Cl). El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (10% de NH3 7N en

MeOH en CHCl3) dando lugar a un sólido blanquecino; RMN de 1H (DMSO–d6, 400 MHz) 5 1,51–1,78(m, 4H), 1,95– 10 2,08 (m, 4H), 2,38–2,48 (m, 1H), 3,07–3,20 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 6,06 (s ancho, 2H), 6,76–6,89 (m, 1H), 6,95–7,05 (m,

3H), 7,29 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 9,62 (s ancho, 1H); EM (EP+): m/z 367,26 [MH+].

Ejemplo 53: 3–[8–Amino–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–benzamida: Se condensó NH3 gas en una

solución enfriada (–78 ºC) de éster metílico del ácido 3–[1–(3–benciloxifenil)–8–cloroimidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–benzoico 15 (102 mg, 0,216 mmol) en NH3/i–PrOH (2M, 3 ml) en un tubo de presión hasta que se duplicó el volumen. El tubo se

cerró herméticamente y se calentó hasta 110 ºC durante 2 d. Después de eliminar a vacío el exceso de NH3/i–PrOH,

el material bruto se recogió en CH2Cl2, se adsorbió sobre Hidromatrix y se purificó por cromatografía sobre gel de

sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 5 g / 25 ml, eluyendo con MeOH:CH2Cl2 1%- 5%], proporcionando el

compuesto del epígrafe, como un sólido blanquecino; RMN de 1H (d–DMSO, 400 MHz) 5 5,18 (s, 2H), 6,30 (s ancho, 20 –NH2), 7,10–7,18 (m, 2H), 7,25–7,58 (m, 9H), 7,67 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 7,6 Hz, 2H),

8,16 (s, 1H), 8,31 (s, 1H); EM (EP+): m/z 436,0 (100) [MH+].

a) Éster metílico del ácido 3–[1–(3–benciloxifenil)–8–cloroimidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–benzoico: A una solución de éster metílico del ácido N–[(3–benciloxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil]–isoftalámico (610 mg, 1,25 mmol) en THF (5 ml), 25 enfriada hasta 0 ºC, se añadió KOtBu (1,6 ml, 1M, 1,6 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 min. Tras la adición, el color de la solución viró de amarillo a marrón. Se evaporó el THF a presión reducida, se añadió POCl3 (10 ml, 17 g, 109 mmol), y la mezcla de reacción se agitó vorticialmente a 55 ºC durante 2 días. Se eliminó a vacío el POCl3, se añadió una solución fría de NH3/i–PrOH (2M, 10 ml) y se evaporó el exceso de disolvente. El residuo se recogió en EtOAc (4×30 ml), se lavó con 30 solución acuosa saturada de NaHCO3 (2×20 ml) y salmuera (1×20 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El material bruto se disolvió en CH2Cl2, se adsorbió sobre Hidromatrix y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 50 g / 150 ml, eluyendo con EtOAc:CH2Cl2 1% -

5%], dando 264 mg (45%, 0,562 mmol) del compuesto del epígrafe, como un sólido amarillo; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 3,97 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,08 (ddd, J= 8,0, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 7,30–7,43 (m, 7H), 7,44–7,48 (m, 2H), 7,67 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,05–8,09 (m, 1H), 8,19–8,22 (m, 1H), 8,50–8,52 (m, 1H); EM (EP+): m/z 469,8/471,9 (100/39) [MH+].

Ejemplo 54: {3–[8–Amino–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–fenil}–metanol: Se condensó NH3 gas en una

solución enfriada (–78 ºC) de {3–[1–(3–benciloxifenil)–8–cloroimidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–fenil}–metanol (366 mg, 0,829

mmol) en NH3/i–PiOH (2M, 5 ml) en un tubo de presión hasta que se duplicó el volumen. Se cerró el tubo

herméticamente y se calentó hasta 110 ºC durante 19 h. Después de eliminar el exceso de NH3/i–PrOH a vacío, se 10 suspendió el residuo entre CH2Cl2 y agua, se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30

ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (3x30 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El

material bruto se purificó por filtración a través de un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5%:CH2Cl2

(400 ml), se concentró a vacío, dando 311,5 mg (89%, 0,737 mmol) del compuesto del epígrafe, como un sólido

amarillo; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 4,80 (s, 2H), 5,09 (s, – NH2), 5,16 (s, 2H), 7,05–7,09 (m, 1H), 7,11 (d, J= 4,8 15 Hz, 1H), 7,29–7,37 (m, 3H), 7,37–7,48 (m, 5H), 7,47–7,51 (m, 1H), 7,54 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 4,8 Hz, 1H),

7,73–7,78 (m, 1H), 7,86 (s, 1H); EM (EP+): m/z 423,0 (100) [MH+].

a) {3–[1–(3–Benciloxifenil)–8–cloroimidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–fenil} –metanol: A una solución de éster metílico del ácido 3– [1–(3–benciloxifenil)–8–cloroimidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–benzoico (552 mg, 1,17 mmol) en THF (25 ml), enfriada hasta 20 0 ºC, se añadió LiAlH4 1M (880 μl, 797 mg, 0,880 mmol), bajo N2, y la solución de reacción se agitó vorticialmente durante 2 horas. Tras la adición, la mezcla de reacción viró de amarillo a verde oscuro. La reacción se inactivó con solución acuosa de tartrato sódico potásico (25 ml), se extrajo con EtOAc (3x20 ml), se lavó con salmuera (1×40 ml), se secó sobre MgSO4 y se filtró. El material bruto se purificó por filtración a través de un lecho corto de gel de sílice [eluyendo con EtOAc:CH2Cl2 1:1 (400 ml)] y se concentró, proporcionando 366,3 mg (71%, 0,829 mmol) del

25 compuesto del epígrafe, como un sólido amarillo, RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 4,82 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,05–7,11 (m, 1H), 7,32–7,43 (m, 7H), 7,44–7,49 (m, 2H), 7,52–7,61 (m, 2H), 7,73–7,78 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H); EM (EP+): m/z 441,9/443,9 (100/38) [MH+].

Ejemplo 55: 3–(3–Aminometilfenil)–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: A una solución de 2–{3–[8–amino–

30 1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–bencil}–isoindol–1,3–diona (328 mg, 0,594 mmol) en CH2Cl2 (4 ml), se añadió N2H4 (56 μl, 57 mg, 1,78 mmol) y la reacción se agitó vorticialmente a ta durante 17 h, bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadieron más N2H4 (40 μl, 41 mg, 1,27 mmol) y CH2Cl2 (10 ml) se continuó la agitación vorticial durante 3 días. La suspensión se filtró, el sólido se lavó concienzudamente con CH2Cl2, y el filtrado se concentró a vacío. El material bruto (273 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 5

35 g / 25 ml, eluyendo con MeOH (NH3 7N):CH2Cl2 5% -10%], proporcionando 107,4 mg (43%, 0,255 mmol) del compuesto del epígrafe, como un sólido amarillo, que contenía 0,18 equivalentes de DMF. También se recogieron las fracciones mezcla, dando otros 67,4 mg (máx. 16%, 0,159 mmol) del compuesto del epígrafe, como un sólido

amarillo, que contenía 0,8 eq. de DMF; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,88 (s ancho, –NH2), 3,97 (s, 2H), 5,15 (s, 4H), 7,05–7,09 (m, 1H), 7,10 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,29–7,47 (m, 9H), 7,51 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H); EM (EP+): m/z 422,0 (14) [MH+].

5 Ejemplo 56: 2–{3–[8–Amino–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–bencil}–isoindol–1,3–diona: A una solución/suspensión de {3–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–fenil}–metanol (312 mg, 0,737 mmol), isoindol–1,3–diona (130 mg, 0,885 mmol), y PS–PPh3 (cargando 2,12 mmol/g; 696 mg, 1,47 mmol) en THF anhidro (15 ml), enfriada hasta 0 ºC, se añadió DIAD (218 μl, 224 mg, 1,11 mmol) gota a gota, bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 10 min, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura

10 ambiente durante 3 días. La resina se separó por filtración en una frita de vidrio (porosidad M) y se lavó con grandes cantidades de THF y luego CH2Cl2. El filtrado se concentró, se adsorbió sobre Hidromatrix, y el material bruto (0,6843 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 20 g / 70 ml, eluyendo con MeOH:CH2Cl2 0,5% - 3%], proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo. La muestra contiene " 0,3 equivalentes de DIAD reducido por RMN de 1H; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 4,94 (s, 2H), 5,07 (s,

15 2H), 5,16 (s, 2H), 7,07 (ddd, J= 8,4, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,28–7,33 (m, 3H), 7,33–7,36 (m, 1H), 7,37–7,43 (m, 2H), 7,43–7,47 (m, 2H), 7,50 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,53–7,56 (m, 1H), 7,62 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 5,6, 2,8 Hz, 2H), 7,74–7,77 (m, 1H), 7,86 (dd, J= 5,2, 3,2 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H); EM (EP+): m/z 552,3 (100) [MH+].

Ejemplo 57: Éster metílico del ácido 4–{8–amino–1–[3–(2,6–difluoro–benciloxi)–fenil]–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il}– 20 ciclohexanocarboxílico: Se aplicaron los procedimientos para 3–ciclobutil–l–[3–(4–fluoro–benciloxi)–fenil]–imidazo[1,5– a]pirazin–8–ilamina; EM (EP+): m/z 493,16 [MH+].

Ejemplo 58: Ácido 4–{8–amino–1–[3–(2,6–difluoro–benciloxi)–fenil]–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il}–ciclohexanocarboxílico: Se aplicaron los procedimientos de saponificación aplicados a la síntesis de ácido trans–4–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–

25 imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclohexanocarboxílico a éster metílico del ácido 4–{8–amino–1–[3–(2,6–difluoro–benciloxi)– fenil]–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il}–ciclohexanocarboxílico proporcionando el compuesto del epígrafe; EM (EP+): m/z 479,10 [MH+].

Ejemplo 59: cis–3–(3–Dimetilaminometil–ciclobutil)–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se cargó con solución de dimetilamina (1,8 ml, 3,6 mmol, 2,0 M en THF) un tubo herméticamente cerrado que contenía una solución de éster 3–[8–amino–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclobutilmetílico del ácido cis–tolueno–4– 5 sulfónico (100 mg, 0,18 mmol) en THF (3 ml), se cerró herméticamente y se calentó a 50 ºC durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo (40 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 15 ml) y salmuera (2 x 15 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se recristalizó proporcionando un sólido blanco; CL–EM (EP, Pos.): m/z 428 [MH+]; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,23 (s, 6H), 2,24–2,32 (m, 2H), 2,42 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 2,61–2,69 (m, 3H), 3,64 (m, 1H), 4,98 (s ancho, 2H,

10 NH2), 5,15 (s, 2H), 7,00–7,04 (m, 2H), 7,12 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 7,23–7,27 (m, 2H), 7,31–7,46 (m, 6H).

Ejemplo 60: cis–3–(3–Azetidin–1–ilmetilciclobutil)–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se aplicaron procedimientos para 3–(3–dimetilaminometil–ciclobutil)–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, sustituyendo dimetilamina por azetidina, CL–EM (EP, Pos.): m/z 440 [MH+].

Ejemplo 61: cis–3–(3–Pirrolidin–1–ilmetilciclobutil)–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se siguieron los procedimientos para 3–(3–dimetilaminometil–ciclobutil)–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina, sustituyendo dimetilamina por pirrolidina, CL–EM (EP, Pos.): m/z 454 [MH+].

20 Ejemplo 62: cis–3–(3–Azidometil–ciclobutil)–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se cargó con azida de sodio (35 mg, 0,54 mmol) una solución de éster 3–[8–amino–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–

il]ciclobutilmetílico del ácido cis–tolueno–4–sulfónico (100 mg, 0,18 mmol) en DMF (2 ml), la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (5 ml), luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml), las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con 100% de acetato de etilo), proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco; CL–EM (EP, Pos.): m/z 426 [MH+]; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,36–2,44 (m, 2H), 2,63–2,79 (m, 3H), 3,37 (d, J= 6,7 Hz, 2H), 3,69 (m, 1H), 5,14 (s, 4H, –OCH2– y – NH2), 7,02–7,05 (m, 2H), 7,10 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 7,25–7,45 (m, 8H).

Ejemplo 63: cis–3–(3–Aminometil–ciclobutil)–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se disolvió cis–3–(3–

10 azidometil–ciclobutil)–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina (35 mg, 0,082 mmol) en etanol (5 ml) tras calentar, la mezcla se enfrió hasta ta y se cargó con catalizador de Lindlar (30 mg). La mezcla se sometió a hidrogenación a ta durante la noche. La CL–EM mostró que la reacción se había completado y estaba limpia. Se separó el catalizador por filtración a través de una almohadilla de Celite, el filtrado se concentró y el residuo se purificó purificación dirigida a masas dando un sólido blanco; CL–EM (EP, Pos.): m/z 400 [MH+]; RMN de 1H (CD3OD,

15 400 MHz) 5 2,17–2,24 (m, 2H), 2,56–2,67 (m, 3H), 2,79 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,84 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,15–7,47 (m, 10H).

Ejemplo 64: Amida del ácido cis–3–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin– 3–il]–ciclobutano–carboxílico: Un

solución de éster metílico del ácido cis–3–[1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin –3–il]–ciclobutano– 20 carboxílico (115 mg, 0,26 mmol) en 4 ml de iPROH se enfrió hasta –78 ºC y se cargó con NH3 gas durante 2 min.

Este tubo herméticamente cerrado se equipó con una junta tórica de Teflón, se cerró herméticamente y se calentó a

110 ºC durante la noche. La mezcla se enfrió hasta –78 ºC y se retiró el tapón. La mezcla se diluyó con EtOAc (30

ml) y se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida

y el producto bruto se purificó por purificación dirigida a masas proporcionando un sólido blanquecino; CL–EM (EP,25 Pos.): m/z 414 [MH+]; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) 5 2,65–2,73 (m, 4H), 3,24 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 5,17 (s, 2H),

6,99 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,10–7,48 (m, 10H).

Ejemplo 65: Amida del ácido trans–3–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclobutano–carboxílico: El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la amida del ácido cis–3–

30 [8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin– 3–il]–ciclobutano–carboxílico, CL–EM (EP, Pos.): m/z 414 [MH+]; RMN de 1H (CD3OO, 400 MHz) 5 2,70–2,78 (m, 4H), 3,28 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,99 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,10–7,48 (m, 10H).

a) Éster metílico del ácido cis y trans–3–[1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclobutano–carboxílico: Una solución de (COCl)2 (3,17 g, 2,2 ml, 25,0 mmol) en cloruro de metileno seco (20 ml) se cargó con una solución de DMSO (3,90 g, 50,0 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) gota a gota a – 78 ºC bajo nitrógeno. La mezcla 5 resultante se agitó a –78 ºC durante 30 min, seguido por la adición de {3–[1–(3–benciloxifenil)–8–cloro–imidazo[1,5– a]pirazin–3–il]ciclobutil}metanol en cloruro de metileno (15 ml). La mezcla se agitó a –78 ºC durante 30 min, luego se inactivó con Et3N (17,5 ml, 125 mmol) y se calentó lentamente hasta ta. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (100 ml), luego se lavó con agua (30 ml), NaHCO3 acuoso saturado (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La TLC mostró que se había completado la reacción y producido los aldehídos deseados (el 10 isómero trans es menos polar que el cis). La evaporación proporcionó el producto bruto como un aceite amarillo, que se usó directamente en la etapa siguiente. La solución del aldehído anterior en metanol anhidro (50 ml) se cargó con NIS (6,75 g, 30 mmol) y carbonato potásico (4,14 g, 30 mmol), la mezcla resultante se agitó en la oscuridad a ta durante la noche. La TLC mostró que casi se había completado la reacción. La reacción se inactivó con 20 ml de agua y se diluyó con acetato de etilo (150 ml), luego se lavó con Na2S2O3 acuoso saturado (2 x 30 ml) y salmuera 15 (50 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, y el material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con Hexanos:EtOAc = 70:30 - 60:40 -50:50)mediante la cual se separaron los isómeros. Éster metílico del ácido cis–3–[1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5– a]pirazin–3–il]–ciclobutano–carboxílico: aceite amarillo; CL–EM (EP, Pos.): m/z 448/450 (3/1) [MH+]; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,73–2,80 (m, 2H), 2,89–2,97 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,04 (m, 1H),

20 7,26–7,47 (m, 9H), 7,58 (d, J= 5,0 Hz, 1H). Éster metílico del ácido trans–3–[1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5– a]pirazin–3–il]–ciclobutano–carboxílico: aceite amarillo; CL–EM (EP, Pos.): m/z 448/450 (3/1) [MH+]; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,76–2,83 (m, 2H), 2,88–2,95 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,26–7,47 (m, 9H), 7,50 (d, J=4,9 Hz, 1H).

25 Ejemplo 66: 3–[8–Amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–1–hidroximetil–ciclobutanol: A una solución de 1– (3–benciloxifenil)–8–cloro–3–(3–metilenciclobutil)–imidazo[1,5–a]pirazina (1,0 g, 2,5 mmol) en THF (21 ml) y agua (7 ml) se añadieron NMO (1,0 ml, 5,0 mmol, solución acuosa al 50%) y K2OsO4-H2O (46 mg, 0,125 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La TLC mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con Na2SO3 (1,60 g, 12,5 mmol). Se añadió agua (15 ml) para disolver las sales y se separó la fase

30 orgánica. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (20 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida dando un sólido amarillo, una mezcla de dos isómeros en una relación aproximada de 3:2 por RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz). CL–EM (EP, Pos.): m/z 436/438 (3/1) la solución del diol anterior (260 mg, 0,6 mmol) en 5 ml de iPrOH se enfrió hasta –78 ºC y se cargó con NH3 gas durante 1 min. Este tubo herméticamente cerrado se equipó con una junta tórica de Teflón, se

35 cerró herméticamente y se calentó a 110 ºC durante la noche. La mezcla se enfrió hasta –78 ºC y se retiró el tapón. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (30 ml) y se separó la sal por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100% de acetato de etilo

-

EtOAc:MeOH = 95:5 hasta 90:10), compuesto del epígrafe como un sólido pálido, una mezcla de dos isómeros en una relación aproximada de 3:2; CL–EM (EP, Pos.): m/z 417 [MH+]; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,54–2,80 (m,

40 4H), 2,80, 3,85 (2xm, 1H, 2:3 ratio), 3,67, 3,71 (2×s, 2H, 3:2 ratio), 5,06 (s ancho, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,03–7,45 (m, 11H).

Ejemplo 67 y 68: Éster 3–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–1–hidroxi–ciclobutilmetílico del ácido cis– y trans–tolueno–4–sulfónico: Un solución de 3–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–1–hidroximetil– ciclobutanol (500 mg, 1,2 mmol) en cloruro de metileno seco (10 ml) y piridina (3 ml) se cargó con una solución de 5 Ts2O (470 mg, 1,44 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) a –40 ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó lentamente hasta ta durante la noche. La TLC mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con agua (2 ml), se diluyó con cloruro de metileno (40 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, y el material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con Hexanos:EtOAc = 50:50 - 30:70 10 -100% de acetato de etilo, luego MeOH al 5%/EtOAc) proporcionó cada isómero puro. Éster 3–[8–amino–1–(3– benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–1–hidroxi–ciclobutilmetílico del ácido cis–tolueno4–sulfónico: isómero menos polar, sólido amarillo claro, CL–EM (EP, Pos.): m/z 571 [MH+]; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,46 (s, 3H), 2,50–2,55 (m, 2H), 2,79–2,84 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 5,06 (s ancho, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,03–7,11 (m, 3H),–7,21–7,23 (m, 2H), 7,33–7,45 (m, 8H), 7,85 (d, J= 8,3 Hz, 2H). Éster 3–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–1–

15 hidroxi–ciclobutilmetílico del ácido trans–tolueno4–sulfónico: sólido amarillo claro, CL–EM (EP, Pos.): m/z 571 [MH+]; RMN de 1H (EDCl3, 400 MHz) 5 2,37 (s, 3H), 2,60–2,70 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 5,08 (s ancho, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,99–7,08 (m, 3H), 7,20–7,27 (m, 3H), 7,33–7,47 (m, 7H), 7,71 (d, J= 8,3 Hz, 2H).

y

Ejemplo 69: trans–3–[8–Amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–1–azetidin–1–ilmetil–ciclobutanol: Un tubo

20 herméticamente cerrado que contenía una solución éster 3–[8–amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–1– hidroxi–ciclobutilmetílico del ácido trans–tolueno4–sulfónico (100 mg, 0,18 mmol) en THF (5 ml) se cargó con azetidina (0,24 ml, 3,6 mmol), se cerró herméticamente y se calentó a 50 ºC durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por purificación dirigida a masas proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco; CL–EM (EP, Pos.): m/z 456 [MH+]; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,05–2,12 (m, 2H), 2,50–2,63 (m, 6H), 3,30

25 (t, J= 7,0 Hz, 4H), 3,96 (m, 1H), 4,15 (s ancho, 1H, –OH), 5,15 (s, 4H, –OCH2– y –NH2), 7,03–7,09 (m, 3H), 7,25–7,46 (m, 8H).

Ejemplo 70: cis–3–[8–Amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–1–azetidin–1–ilmetil–ciclobutanol: El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito antes para trans–3–[8–amino–1–(3–

30 benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–1–azetidin–1–ilmetil–ciclobutanol, sólido blanco; CL–EM (EP, Pos.): m/z 456 [MH+]; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,05–2,17 (m, 2H), 2,56–2,68 (m, 4H), 2,70 (s, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,39 (t, J= 7,0 Hz, 4H), 4,29 (s ancho, 1H, –OH), 5,10 (s ancho, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,01–7,05 (m, 2H), 7,13 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 7,22–7,26 (m, 2H), 7,33–7,46 (m, 6H).

Ejemplo 71: 1–[3–(4–terc–Butoxi–benciloxi)–fenil]–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Un solución de 3–(8–amino–

3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenol (200 mg, 0,71 mmol) en DMF (3,5 ml) se cargó con Cs2CO3 (348 mg, 1,07

mmol) y se agitó a ta durante 30 min. Se añadió a la mezcla de reacción una solución de 1–bromometil–4–terc–butoxi–

5 benceno (162 mg, 0,71 mmol) en 0,5 ml de DMF. Después de 15h, se completó la reacción por análisis de CL/EM. El

producto era un sólido naranja/marrón. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice [Jones

Flashmaster, cartucho de 5 g, eluyendo con acetato de etilo al 10%]. El producto se recristalizó entonces con acetato

de etilo y hexanos proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz)

5 1,36 (s, 9H), 2,11–2,23 (m, 2H), 2,45–2,52 (m, 2H), 2,59–2,69 (m, 2H), 3,77–3,85 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,49 (s 10 ancho, 2H), 7,01–7,04 (m, 3H), 7,05 (dd, J= 4,00 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 7,23–7,25 (m, 1H), 7,29 (q, J= 40

Hz, 1H), 7,34–7,36 (m, 2H), 7,41 (t, J=16 Hz, 1H); EM (EP+): m/z 443,04 (100) [MH+].

Ejemplo 72: 2–[3–(8–Amino–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenoximetil]–benzonitrilo: Una solución de 3–(8–amino– 3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenol (500 mg, 1,78 mmol) en DMF (8,9 ml) se cargó con Cs2CO3 (871 mg, 2,68 15 mmol) y se agitó durante 30 min a ta. Se añadió a la mezcla de reacción una solución de bromuro de 2–cianobencilo (500 mg, 1,78 mmol) en DMF. Después de 24h a ta la mezcla de reacción se concentró a vacío y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 10 g, eluyendo con EtOAc al 50%: hexanos hasta EtOAc al 100%]. El producto se recristalizó entonces con CH2Cl2 y hexanos proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido rojo claro; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,02–2,06 (m, 1H), 2,11–2,33 (m, 1H), 2,45–2,53

20 (m, 2H), 2,59–2,69 (m, 2H), 3,77–3,86 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 7,02–7,04 (m, 1H), 7,05 (dd, J= 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,29–7,30 (m, 1H), 7,33 (q, J= 3,6, 1H), 7,40–7,64 (m, 2H), 7,61–7,66 (m, 1H), 7,70–7,72 (m, 2H); EM (EP+): m/z 395,99 (100) [MH+].

Ejemplo 73: 3–Ciclobutil–1–[3–(2–nitro–benciloxi)–fenil]–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Un solución de 3–(8–amino–3–

25 ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenol (2,00 g, 7,13 mmol) en DMF (36,7 ml) se cargó con Cs2CO3 (3,48 g, 10,7 mmol) y se agitó a ta durante 30 min. Se añadió entonces a la mezcla de reacción una solución en DMF de bromuro de 2–nitrobencilo (1,54 g, 7,13 mmol). Se dejó progresar la reacción a ta bajo nitrógeno durante 3,5 horas. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. El producto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (1–3% de NH3 en MeOH:CH2Cl2). El producto final se concentró hasta un sólido amarillo; RMN de

30 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,00–2,08 (m, 1H), 2,11–2,23 (m, 1H), 2,45–2,53 (m, 2H), 2,59–2,69 (m, 2H), 3,77–3,86 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 7,01–7,05 (m, 2H), 7,11 (d, J= 5,6 HZ, 1H), 7,27–7,30 (m, 1H), 7,32–7,33 (m, 1H), 7,42 (t, J= 16,4 Hz, 1H), 7,48–7,52 (m, 1H), 7,67–7,71 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 9,5 Hz, 1H); EM (EP+): m/z 416,01

(100) [MH+].

Ejemplo 74: 1–[3–(2–Bromo–benciloxi)–fenil]–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Un solución de 3–(8–amino–3–

ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenol (100 mg, 0,36 mmol) en DMF (1,8 ml) se cargó con Cs2CO3 (174 mg, 0,54

mmol) y se agitó a ta durante 30 min. Se añadió una solución de bromuro de 2–bromobencilo (89,2 mg, 0,36 mmol)

5 en DMF a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta bajo nitrógeno. El producto

bruto se dejó bajo alto vacío para eliminar el DMF durante 2h. El producto se purificó entonces por cromatografía en

columna sobre gel de sílice (3% de NH3 en MeOH):CH2Cl2 proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido

marrón/rojo; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,02–2,08 (m, 1H), 2,14–2,21 (m, 1H), 2,45–2,53 (m, 2H), 2,59–2,69 (m,

2H), 3,77–3,85 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 7,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,04–7,07 (m, 1H), 7,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,18–7,23 10 (m, 1H), 7,25–7,30 (m, 2H), 7,33–7,37 (m, 1H), 7,42 (t, J = 16 Hz, 1H), 7,55–7,61 (m, 2H); EM (EP+): m/z 450,81 (100)

[MH+].

Ejemplo 75: 1–[3–(3–Aminometil–benciloxi)–fenil]–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se disolvió 2–{3–[3–(8–

amino–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenoxi]–bencil}–isoindol–1,3–diona (100 mg, 0,19 mmol) en EtOH (0,76 ml) 15 y se cargó con hidrazina (60 mg, 1,89 mmol) y se agitó durante la noche a ta. El precipitado blanco se filtró y se lavó

EtOH. El filtrado se concentró a vacío, gel de sílice se añadió en CH2Cl2, y se concentró hasta sólido. El producto se

sometió a cromatografía sobre gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 2 g, eluyendo con aproximadamente

2% de NH3 7N MeOH:CH2Cl2] y se aisló el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo; RMN de 1H (CDCl3, 400

MHz) 5 1,84–1,92 (m, 1H), 1,97–2,09 (m, 1H), 2,34–2,40 (m, 2H), 2,44–2,46 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,84–3,92 (m, 1H),20 5,10 (s, 2H), 6,96 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,01–7,03 (m, 1H), 7,13–7,16 (m, 1H), 7,18–7,19 (m, 1H), 7,23–7,32 (m, 3H),

7,35–7,40 (m, 3H); EM (EP+): m/z 400,17 (100) [MH+].

Ejemplo 76: Éster metílico del ácido 3–[3–(8–amino–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenoximetil]–benzoico. Una solución de 3–(8–amino–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenol (2,87 g, 10,2 mmol) en DMF se cargó con Cs2CO3 25 (4,98 g, 15,3 mmol) y se agitó a ta durante 30 min. Se añadió a la mezcla de reacción una solución en DMF de (3– bromometil)benzoato de metilo (2,33 g, 10,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta bajo nitrógeno. El producto bruto se colocó bajo alto vacío para eliminar el DMF residual. El producto se purificó entonces usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (1% de NH3 en MeOH:CH2Cl2). El producto se recristalizó con CH2Cl2 y hexanos proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5

30 2,00–2,07 (m, 1H), 2,11–2,22 (m, 1H), 2,45–2,52 (m, 2H), 2,58–2,68 (m, 2H), 3,76–3,85 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,01–7,04 (m, 2H), 7,10–7,11 (m, 1H), 7,24–7,29 (m, 2H), 7,38–7,49 (m, 2H), 7,65 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H); EM (EP+): m/z 429,18 (100) [MH+].

Ejemplo 77: 3–[3–(8–Amino–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenoximetil]–benzamida: Se disolvió éster metílico del

ácido 3–[3–(8–amino–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenoximetil]–benzoico (150 mg, 0,35 mmol) en un tubo

herméticamente cerrado con 2,0 ml de NH3 7N en MeOH y se calentó hasta 60 ºC durante la noche. El análisis

5 CL/EM indicó que la reacción no se había completado, por tanto, se burbujeó NH3 gas en la solución y la reacción

transcurrió a 100 ºC en un recipiente a presión de 100 ml de Parr. El producto se sometió a cromatografía sobre gel

de sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 5 g, eluyendo con NH3 al 2% en MeOH:CH2Cl2] proporcionando el

compuesto del epígrafe como un sólido blanco; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,99–2,08 (m, 1H), 2,13–2,25 (m,

1H), 2,46–2,55 (m, 2H), 2,55–2,65 (m, 2H), 3,78–3,87 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,08–7,11 (m, 1H), 10 7,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,22–7,24 (m, 2H), 7,42–7,51 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80–7,83 (m, 1H), 7,94 s,

1H); EM (EP+): m/z 414,21 (100) [MH+].

Ejemplo 78: {3–[3–(8–Amino–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenoximetil]–fenil} –metanol: Un solución de éster metílico del ácido 3–[3–(8–amino–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenoximetil]–benzoico (600 mg, 1,40 mmol) en 15 THF se enfrió hasta –78 ºC en un baño de acetona / hielo seco durante 5,0 min. La reacción se purgó con nitrógeno y se cargó gota a gota con hidruro de litio y aluminio 1M (LAH) (1,40 ml). Después de añadir todo el LAH, la solución se retiró del baño y se dejó calentar hasta temperatura ambiente (ta). Cuando se calentó la solución, se formó un sólido blanco en las paredes del matraz. La mezcla de reacción se cargó entonces con acetato de etilo, Na2SO4·10H2O y sílice. Esta solución se concentró entonces a vacío hasta un sólido y se sometió a cromatografía

20 sobre gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 50 g, eluyendo con NH3 al 2% en MeOH:CH2Cl2] proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,99–2,07 (m, 1H), 2,11–2,22 (m, 1H), 2,44–2,52 (m, 2H), 2,58–2,68 (m, 2H), 3,76–3,84 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,98 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,02–7,05 (m, 1H), 7,08 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,16–7,17 (m, 1H), 7,25–7,28 (m, 1H), 7,35–7,43 (m, 5H); EM (EP+): m/z 401,19 (100) [MH+].

Ejemplo 79: 2–{3–[3–(8–Amino–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenoximetil]–bencil}–isoindol–1,3–diona: Se añadieron ftalimida (44 mg, 0,25 mmol), PS–trifenilfosfina (169 mg, 0,37 mmol) y {3–[3–(8–amino–3–ciclobutil– imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenoximetil]–fenil}–metanol (100 mg, 0,25 mmol) a un matraz de fondo redondo seco y se disolvió con THF (1,25 ml), que se evacuó seguidamente y purgó tres veces con nitrógeno. Se añadió lentamente 30 DIAD (61 mg, 0,30 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó agitar lentamente durante 24h a ta. El análisis CL/EM indicó que la reacción casi había llegado a su fin que dando algo de material de partida, pero la mayoría producto. Por tanto, se añadieron 0,2 eq. de DIAD y ftalimida y se dejó transcurrir la reacción. La mezcla de reacción se filtró a través de una frita de vidrio y se lavó con CH2Cl2 varias veces. El filtrado se concentró hasta un aceite rojo/marrón y se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH3 al 1% en MeOH:CH2Cl2) proporcionando el

compuesto del epígrafe; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,00–2,09 (m, 1H), 2,11–2,23 (m, 1H), 2,45–2,53 (m, 2H), 2,59–2,69 (m, 2H), 3,77–3,85 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,99–7,02 (m, 2H), 7,10 (d, J= 5,2Hz, 1H), 7,23–7,26 (m, 2H), 7,35–7,42 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 7,69–7,73 (m, 2H), 7,82–7,87 (m, 2H); EM (EP+): m/z 530,14 (100) [MH+].

5 Ejemplo 80: Ácido 3–[3–(8–amino–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenoximetil]–benzoico: Se cargó con 5 ml de 10 N NaOH una solución metanólica de 5 ml de éster metílico del ácido 3–[3–(8–amino–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1– il)–fenoximetil]–benzoico (600 mg, 1,40 mmol) con 5 ml de THF y la mezcla de reacción se calentó hasta 60 ºC. Después de 1h, se dejó enfriar la reacción hasta ta y el pH de la mezcla de reacción se redujo hasta 3–4. Se formó un precipitado blanco que se filtró y se lavó con hexanos proporcionando el compuesto del epígrafe como un polvo

10 blanco; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,90–1,97 (m, 1H), 2,04–2,15 (m, 1H), 2,36–2,56 (m, 4H), 3,60–3,79 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,84 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 6,97–7,01 (m, 1H), 7,07 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,12–7,15 (m, 2H), 7,32–7,40 (m, 2H), 7,54 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H); EM (EP+): m/z 415,15 (100) [MH+].

Ejemplo 81: 3–[3–(8–Amino–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenoximetil]–N–metil–benzamida: Un solución de ácido

15 3–[3–(8–amino–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–1–il)–fenoximetil]–benzoico (100 mg, 0,24 mmol) y metilamina HCl (163 mg, 2,41 mmol) en DMF (1,2 ml) se cargó con DIEA (0,42 ml, 2,41 mmol), HOBt (37,0 mg, 0,24 mmol), y EDC (69,0 mg, 0,36 mmol). La mezcla color marrón se dejó agitar durante 18 h. El análisis CL/EM indicó que la reacción casi se había completado. La reacción se calentó hasta 50 ºC y se dejó reaccionar durante otras 18 h. Se eliminó el DMF a vacío y el producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 5 g, eluyendo

20 con 2% de NH3 7N MeOH:CH2Cl2] proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido rosa; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,99–2,07 (m, 1H), 2,11–2,20 (m, 1H), 2,44–2,50 (m, 2H), 2,57–2,67 (m, 2H), 3,01 (d, J= 5,2 Hz, 3H), 3,76–3,85 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,99–7,02 (m, 2H), 7,10 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,24–7,27 (m, 2H), 7,37–7,46 (m, 2H), 7,55 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H); EM (EP+): m/z 428,17 (100) [MH+].

25 Ejemplo 82: 1–(3–Benciloxi–fenil)–3–(3–metoximetileno–ciclobutil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 1–(3–benciloxi–fenil)–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina; espuma marrón claro; RMN de 1H (CD3OO, 400 MHz) 5 3,27–3,29 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,85 (q, 1H, J= 7,7 Hz), 5,13 (s, 2H), 5,93 (s, 1H), 7,26–7,66 (m, 11H); EM (EP) 413,15 (M+1), 414,11 (M+2), 415,12 (M+3).

a) 1–(3–Benciloxi–fenil)–8–cloro–3–(3–metoximetilenociclobutil)–imidazo[1,5–a]pirazina: A una solución de

Ph3PCH2OMeCl (2,6 g, 7,44 mmol) en benceno (37 ml) se añadió una solución de terc–amilato sódico (819,0 mg,

7,44 mmol) en benceno (9,0 ml) a ta. La solución rojo oscuro se dejó agitar a ta durante 10 minutos, momento en el

5 que se añadió gota a gota una solución de 3–[1–(3–benciloxi–fenil)–8–cloro–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclobutanona en

benceno (30,0 ml) a ta. La mezcla de reacción se calentó entonces hasta 70 ºC durante 4h. Se dejó inactivar la

reacción seguidamente con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con éter dietílico (3×). Las fases orgánicas se

lavaron con H2O (1x), salmuera (1x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por

HPFC usando una columna de 50 g de gel de sílice Jones (EtOAc al 30%: Hex) proporcionando el producto deseado 10 como un sólido amarillo claro; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 3,29–3,33 (m, 4H), 3,59 (s, 3H), 3,90 (q, 1H, J= 8,2

Hz), 5,14 (s, 2H), 5,93 (s, 1H), 7,26–7,66 (m, 11H); EM (EP) 432,05 (M+1), 434,01 (M+3), 435,02 (M+4).

Ejemplo 83: 3–[8–Amino–1–(3–benciloxi–fenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclobutanocarbaldehído: A una solución en cloruro de metileno (6,0 ml) de 1–(3–benciloxi–fenil)–3–(3–metoximetileno–ciclobutil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina 15 (287,0 mg, 0,696 mmol), se añadió CF3CO2H (0,11 ml, 1,392 mmol), seguido por H2O (0,5 ml). La mezcla de reacción se dejó reaccionar durante 1h a ta. Después de lo cual se añadió a la reacción una solución etanólica (5,0 ml) de K2CO3 (192,3 mg, 1,392 mmol) y se dejó agitar a ta durante otras dos horas más. La mezcla de reacción se extrajo entre agua y EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (1x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando el producto deseado como un sólido marrón; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz)

20 (mixture de isómeros cis y trans) 5 2,45–2,84 (m, 4H), 3,25–3,32 (m, 1H), 3,74–3,79 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,84–6,85 (m, 1H), 7,00–7,17 (m, 5H), 7,27–7,39 (m, 6H), 9,69 (s, 1H), 9,88 (s,1H); EM (EP) 399,07 (M+1), 400,0 (M+2), 401,0 (M+3).

Ejemplo 84–A y 84–B: cis/trans–1–(3–Benciloxi–fenil)–3–(4–metoxi–ciclohexil)–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se preparó

25 de acuerdo con los procedimientos para 1–(3–benciloxi–fenil)–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina; 84–A (Isómero cis): Sólido blanquecino, RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,59–2,11 (m, 5H), 2,12–2,21 (m ancho, 3H), 3,01 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,56 (s ancho, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,92 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,09 (dd, 1H, J= 0,9 Hz), 7,20–7,52 (m, 9H); EM (EP) 430,16 (M+1), 431,11 (M+2), 432,12 (M+3). 84–B (Isómero trans): Sólido blanquecino, RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,30–1,34 (m, 4H), 1,80–2,22 (m ancho, 6H), 2,85 (tt, 1H, J = 3,6 Hz), 3,18–3,31 (m, 1H), 3,33 (s, 3H),

30 5,03 (s, 2H), 6,93 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 7,19–7,38 (m,9H);

a) 1–(3–Benciloxi–fenil)–8–cloro–3–(4–metoxi–ciclohexil)–imidazo[1,5–a]pirazina: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 1–(3–benciloxifenil)–8–cloro–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazina usando [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro– pirazin–2–il)–metil]–amida del ácido 4–metoxi–ciclohexanocarboxílico (331,0 mg, 0,71 mmol), POCl3 (3,0 ml); Aceite amarillo; EM (EP) 448,11 (M+1), 450,13 (M+3), 451,08 (M+4).

b) [(3–Benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]–amida del ácido 4–metoxi–ciclohexanocarboxílico: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para [(3–benciloxi–fenil)–(3–cloro–pirazin–2–il)–metil]amida del ácido ciclobutanocarboxílico usando ácido 4–metoxi–ciclohexanocarboxílico (145,7 mg, 0,92 mmol), EDC (264,8 mg, 1,38 mmol), HOBt (141,1 mg, 0,92 mmol) y C–(3–benciloxi–fenil)–C–(3–cloro–pirazin–2–il)–metilamina (300,0 mg, 0,92 mmol);

10 Se purificó usando una columna de sílice Jones de 5 g, (EtOAc al 30%: Hex) que proporcionó el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,44–2,23 (m, 10H), 3,29 (s, 3H), 5,02 (s, 2H), 6,53 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 6,91–6,94 (m, 3H), 6,86–7,41 (m, 7H), 8,31 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 8,53 (d, 1H, J= 2,6 Hz); EM (EP) 466,41 (M+1), 468,38 (M+3), 469,45 (M+4).

15 Ejemplo 85: ({3–[8–Amino–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclobutil}oxi)acetato de cis–terc–butilo: Se preparó de acuerdo con los procedimientos para 1–(3–benciloxi–fenil)–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina; RMN de 1H (400 MHz, CD3OO) 5 7,48–7,31 (m, 7H), 7,26 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,20 (td, J= 1,2, 6,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J= 4, 8 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,21 (p, J= 6,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,43–3,35 (m, 1H), 2,87–2,81 (m, 2H) 2,49–2,41 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). EM (EP+): m/z 501 (100) [MH+].

a) ({3–[8–Cloro–1–(3–benciloxifenil)imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclobutil}oxi)acetato de cis–terc–butilo: Se disolvió en THF

(8 ml) cis–3–[1–(3–benciloxifenil)–8–cloroimidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclobutanol (1,58 mmol, 640 mg) y se enfrió hasta –

78 ºC cuando éste se cargó con bis(trimetilsilil)amida de sodio (2,37 mmol, 2,37 ml), seguido por adición de

bromoacetato de terc–butilo (3,15 mmol, 0,47 ml) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 20 ºC durante 30 25 min y a 0 ºC durante 1 h antes de que se dejara calentar lentamente hasta ta y se agitó durante 16 h. La mezcla de

reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en DCM; se lavó con agua (3 X 15 ml) y se secó sobre

Na2SO4. El aceite bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Jones Flashmaster, cartucho

de 50 g / 150 ml, eluyendo con EtOAc: Hexano (2 : 3)), proporcionando el compuesto del epígrafe como un aceite

incoloro; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,53 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40–7,27 (m, 7H),30 7,04 (dd, J= 2,0, 8,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,25 (p, J= 8,0 Hz, 1H), 3,36–3,27 (m, 1H), 2,90–2,84 (m, 2H), 2,70–2,62

(m, 2H), 1,48 (s, 9H).

Ejemplo 86: cis–2–{3–[8–Amino–1–(3–benciloxifenil)imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclobutoxi}etanol: Se disolvió en THF (2 ml) ({3–[8–amino–1–(3–benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclobutil}oxi)acetato de terc–butilo (0,4 mmol, 200 mg) y se cargó con LiAlH4 (4 mmol, 4 ml, 1 M en THF) a –78 ºC, y se agitó a ta durante 1 hora antes de que se calentara la 5 mezcla de reacción hasta 50 ºC durante 16 h. La mezcla se cargó con EtOAc y se dejó agitar a ta durante 10 min, seguido por la adición de Na2SO4·10H2O. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de una almohadilla de Celite y se concentró a presión reducida. El aceite bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Jones Flashmaster, cartucho de 20 g / 70 ml, eluyendo con MeOH al 1–3% en DCM), proporcionando el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 7,47(td, 2H), 7,43–7,42 (m, 1H), 7,39–7,36 (m,

10 2H), 7,33–7,29 (m, 1H), 7,25 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 7,19 (td, J= 1,2 Hz, 8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J= 2,4 Hz, 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,16 (p, J= 7,2 Hz, 1H), 3,66–3,65 (m, 2H), 3,51 (t, J= 2,4 Hz, 2H), 3,50–3,43 (m, 1H), 2,88–2,81 (m, 2H), 2,46–2,38 (m, 2H). EM (EP+): m/z 431 (100) [MH+].

Ejemplo 87: Éster 2–{3–[8–amino–1–(3–benciloxifenil)imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclobutoxi}etílico del ácido cis–tolueno–4–

15 sulfónico: Se siguieron los procedimientos de tosilación descritos para el previamente descrito éster 3–[8–amino–1–(3– benciloxifenil)–imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclobutilmetílico del ácido tolueno–4–sulfónico; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3 5 7,85–7,76 (m, 2H), 7,47–7,29 (m, 9H), 7,21–7,06 (m, 4H), 6,81 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,20–4,10 (m, 3H), 3,65–3,60 (m, 2H), 3,34–3,27 (m, 1H), 2,84–2,80 (m, 2H), 2,57–2,44 (m, 2H), 2,44–2,41 (m, 4H). EM (EP+): m/z 585

(100) [MH+].

Ejemplo 88: cis–1–(3–Benciloxifenil)–3–[3–(2–dimetilaminoetoxi)–ciclobutil]imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se siguieron los procedimientos generales descritos en los Ejemplos 33 y 34; RMN de 1H (400 MHz, CD3OO) 5 7,47–7,44 (m, 3H), 7,42–7,35 (m, 3H), 7,33–7,28 (m, 1H), 7,25–7,24 (m, 1H), 7,19 (td, J= 0,8 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,12 (ddd, J= 0,8 Hz, 2,8 Hz, 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,12 (q, J= 8,0 Hz, 1H), 3,55 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,49–3,40 (m,

25 1H), 2,85–2,82 (m, 2H), 2,61 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 2,42–2,39 (m, 2H), 2,32 (s, 6H). EM (EP+): m/z 458 (100) [MH+].

Ejemplo 89: Ácido cis–{3–[8–amino–1–(3–benciloxifenil)imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]–ciclobutoxi}acético: Se disolvió en 1 ml de DCM ({3–[8–cloro–1–(3–benciloxifenil)imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclobutil}oxi)acetato de cis–terc–butilo (0,1 mmol, 50 mg) y se enfrió en baño de hielo cuando se cargó con Et3SiH (0,1 mmol, 15 μl) y 1 ml de TFA. La mezcla de reacción 5 se calentó hasta ta durante 1 h y se agitó durante otras cuatro a ta. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de DCM y se inactivó con solución acuosa de K2CO3 (20 ml). El producto deseado se extrajo en la fase acuosa y se dejaron las impurezas de reacción en la fase orgánica. La fase acuosa se acidificó hasta pH 3 antes de lavar con DCM (3 X 15 ml). Se secó la solución en DCM sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El aceite bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 7,65 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,52–7,45 (m,

10 4H), 7,40–7,36 (m, 2H), 7,34–7,32 (m, 2H), 7,26 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,25–7,19 (m, 2H), 6,96 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,25 (p, J= 6,8 Hz, 1H), 3,50 (p, J= 6,8 Hz, 1H), 2,90–2,83 (m, 2H), 2,55–2,46 (m, 2H). EM (EP+): m/z 445 (100) [MH+].

Ejemplo 90: cis–2–{3–[8–Amino–1–(3–benciloxifenil)imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclobutoxi}–N–metilacetamida: Se siguieron

15 los procedimientos generales descritos en el Ejemplo 37; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 7J 47–7,41 (m, 4H), 7,37 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 7,32–7,28 (m, 1H), 7,25 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,13 (td, J= 1,2 Hz, 8 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,18 (p, J= 8 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,46 (p, J= 8 Hz, 1H), 2,88–2,79 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,50–2,43 (m, 2H). EM (EP+): m/z 458 (100) [MH+].

20 Ejemplo 91: Se preparó cis–2–{3–[8–amino–1–(3–benciloxifenil)imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclobutoxi}acetamida a partir de ({3–[8–cloro–1–(3–benciloxifenil)imidazo[1,5–a]pirazin–3–il]ciclobutil}oxi)acetato de cis–terc–butilo siguiendo los procedimientos para 1–(3–benciloxi–fenil)–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,34–7,21 (m, 6H), 7,15–7,10 (m, 3H), 6,96–6,93 (m, 1H), 6,91 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 6,50 (b, 1H), 5,74 (b, 1H), 5,19 (b, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,02 (p, J = 0,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,25 (p, J= 2 Hz, 1H), 2,72–2,65 (m, 2H), 2,31–2,26 (m, 2H).

25 EM (EP+): m/z 444 (100) [MH+].

Ejemplo 92: 1–(3–benciloxi–4–metoxifenil)–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Una solución en iPrOH (5 ml)/DCM (4 ml) de 1–(3–benciloxi–4–metoxifenil)–8–cloro–3–ciclobutilimidazo[1,5–a]pirazina (290 mg, 87%, 0,601 mmol), enfriada hasta –78 ºC en un baño de hielo seco/acetona, se cargó con NH3 líquido durante 15 min. El tubo 5 herméticamente cerrado se equipó con una arandela de Teflon, se cerró herméticamente y se calentó a 110 ºC durante 14 h. Después de este tiempo, se evaporaron el exceso de NH3 y el disolvente. El material que quedó se purificó por cromatografía sobre gel de sílice obteniendo el compuesto del epígrafe como un aceite marrón. Las impurezas que no se pudieron retirar por procedimientos convencionales (por ejemplo, por TLC, HPLC etc.), se eliminaron por una columna SCX (se lavó con 7 ml de DCM, 7 ml de MeOH y 7 ml de 2 N NH3 en MeOH); RMN de

10 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,00 – 2,24 (m, 2 H), 2,42 – 2,66 (m, 4 H), 3,78 (quintuplete, 1 H, J= 8,4 Hz), 3,95 (s, 3 H), 4,95 (s ancho, 2 H), 5,23 (s, 2 H), 6,98 – 7,02 (m, 2 H), 7,07 (d, 1 H, J= 5,2 Hz), 7,17 (d, 1 H, J= 2,0 Hz), 7,23 (dd, 1 H, J= 2,0 y 8,0 Hz), 7,29 – 7,45 (m, 5 H); EM (EP): 401,1 (M+1).

(a) 1–(3–Benciloxi–4–metoxifenil)–8–cloro–3–ciclobutilimidazo[1,5–a]pirazina: Se disolvió [(3–benciloxi–4–metoxifenil)–(3–

15 cloropirazin–2–il)–metil]–amida del ácido ciclobutanocarboxílico (308 mg, 0,703 mmol) en POCl3 (5 ml) y se calentó a 55 ºC durante 17 h. Después de dicho tiempo, se eliminó a vacío el exceso de POCl3 y se basificó la mezcla que quedó con NH3 (2 N en iPrOH). El precipitado formado se separó por filtración y se lavó con CH2Cl2, y el filtrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice obteniendo un sólido amarillo–marrón del compuesto del epígrafe (87% de pureza por CL–EM); RMN de 1H (DMSO–d6, 400 MHz) 5 2,03 – 2,20 (m, 2 H), 2,47 – 2,67 (m, 4 H), 3,95 (s, 3 H),

20 5,22 (s, 2 H), 7,00 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,25 – 7,47 (m, 8 H); EM (EP): 420,0/422,1 (M/M+2).

(b) [(3–Benciloxi–4–metoxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil]–amida del ácido ciclobutanocarboxílico : En la solución de DMF (6 ml) de C–(3–benciloxi–4–metoxifenil)–C–(3–cloropirazin–2–il)–metilamina (290 mg, 0,815 mmol), ácido ciclobutanocarboxílico (156 μl, 2 eq.) y Et3N (342 μl, 3 eq.), se añadió clorhidrato de EDC (469 mg, 3 eq.) y HOBt 25 monohidratado (250 mg, 2 eq.) a ta bajo N2, después de agitar durante 24 h a ta, la mezcla se vertió en Na2CO3 saturado (10 ml) y H2O (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos se lavaron con H2O (20 ml) y salmuera (20 ml), y se secó sobre MgSO4. Después de concentración a vacío, se obtuvo un jarabe marrón (363 mg) que se purificó seguidamente por cromatografía sobre gel de sílice y se obtuvo un jarabe marrón de [(3–benciloxi–4– metoxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil]–amida del ácido ciclobutanocarboxílico; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,86 –

30 1,98 (m, 2 H), 2,11 – 2,27 (m, 4 H), 3,04 (quintuplete, 1 H, J = 8,4 Hz), 3,85 (s, 3 H), 5,12 (s, 2 H), 6,43 (d, 1 H, J= 8,0

Hz), 6,79 – 6,90 (m, 4 H), 7,28 – 7,38 (m, 5 H), 8,29 (d, 1 H, J= 2,8 Hz), 8,45 (d, 1 H, J= 2,4 Hz); EM (EP): 438,1/440,1 (M/M+2).

(c) C–(3–Benciloxi–4–metoxifenil)–C–(3–cloropirazin–2–il)–metilamina: La mezcla de 2–[(3–benciloxi–4–metoxifenil)–(3–

5 cloropirazin–2–il)–metil]–isoindol–1,3–diona (400 mg, 0,823 mmol) y H2NNH2 (64,0 μl, 3 eq.) en EtOH (6 ml)/CH2Cl2 (2 ml) se agitó a ta bajo N2 durante 65 h. Después de este tiempo, se separó el sólido gris por filtración y se eliminaron a vacío el disolvente y el exceso de hidrazina obteniendo un aceite marrón–rojo de C–(3–benciloxi–4–metoxifenil)–C–(3– cloropirazin–2–il)–metilamina; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) 5 3,84 (s, 3 H), 4,96 & 5,00 (AB, 2 H, J= 12,0 Hz), 5,41 (s, 1 H), 6,94 – 6,97 (m, 3 H), 7,29 – 7,40 (m, 5 H), 8,34 (d, 1 H, J= 2,8 Hz), 8,63 (d, 1 H, J= 2,4 Hz); EM (EP):

10 356,1/358,1 (M/M+2).

(d) 2–[(3–Benciloxi–4–metoxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil]–isoindol–1,3–diona: DIAD (515 μl, 1,1 eq.) se añadió gota a gota en la solución (14 ml) de MS–PPh3 (2,12 mmol/g, 1,24 g, 1,1 eq.), (3–benciloxi–4–metoxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)– metanol (849 mg, 2,38 mmol) y ftalimida (385 mg, 1,1 eq.) a 0 ºC bajo N2 durante 5 min. Después de agitar durante

15 20 h a ta, la mezcla se separó por cromatografía sobre gel de sílice y eluyó de forma incremental con 400 ml de EtOAc al 10%, 20%, 30%, 40% y 50%/Hexano, obteniendo un aceite amarillo claro de 2–[(3–benciloxi–4–metoxifenil)– (3–cloropirazin–2–il)–metil]–isoindol–1,3–diona; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 3,87 (s, 3 H), 5,08 & 5,14 (AB, 2 H, J= 12,0 Hz), 6,75 (s, 1 H), 6,85 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 6,88 – 6,92 (m, 2 H), 7,17 – 7,35 (m, 5 H), 7,72 – 7,75 (m, 2 H), 7,82 – 7,84 (m, 2 H), 8,31 (d, 1 H, J= 2,4 Hz), 8,43 (d, 1 H, J= 2,4 Hz); EM (EP): 486,0/487,9 (M/M+2).

(e) Se añadió 2,2,6,6–Tetrametilpiperidina (3–benciloxi–4–metoxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metanol (1775 μl, 1,2 eq.) gota a gota durante 5 min en la solución en THF (20 ml) de n–BuLi (2,5 M en ciclohexano, 4,2 ml, 1,2 eq.), que se enfrió en un baño de hielo seco/acetona. El recipiente de reacción se retiró del baño de enfriamiento y se dejó calentar hasta 0 ºC durante 15 min, luego se volvió a enfriar hasta –78 ºC y se cargó con cloropirazina (780 μl, 8,733 25 mmol) gota a gota durante 5 min. Se dejó reaccionar la reacción durante 15 min, y se cargó con una solución en THE (10 ml) de 3–benciloxi–4–metoxibenzaldehído (2328 mg, 1,1 eq.) durante 10 min. Después de 2 h, la mezcla de reacción se calentó hasta ta y se añadió HCl acuoso (1N, 15 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), y se secó sobre MgSO4. Después de concentración a vacío, se obtuvo un aceite negro bruto (3,163 g) que se purificó seguidamente por cromatografía

30 sobre gel de sílice (500 ml de EtOAc al 10%, 30%, 40%, 50% y 60%/Hexano) y se obtuvo un aceite marrón de (3– benciloxi–4–metoxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metanol; RMN de 1H (DMSO–d6, 400 MHz) 5 3,74 (s, 3 H), 5,04 (s, 2 H), 6,00 (d, 1 H, J= 6,0 Hz), 6,09 (d, 1 H, J= 6,0 Hz), 7,10 (s, 1 H), 7,31– 7,42 (m, 7 H), 8,43 (d, 1 H, J= 2,4 Hz), 8,67 (d, 1 H, J= 2,4 Hz); EM (EP): 357,4/359,4 (M/M+2).

Ejemplo 93: 1–(3–Benciloxi–4–fluorofenil)–3–ciclobutil–imidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se siguió la amonolisis general descrita en el Ejemplo 92; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,98 – 2,24 (m, 2 H), 2,44 – 2,66 (m, 4 H), 3,78 (quintuplete, 1 H, J= 8,4 Hz), 5,22 (s, 2 H), 7,01 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 7,10 (d, 1 H, J= 5,2 Hz), 7,20 – 7,46 (m, 8 H); EM (EP): 389,1 (M+1).

(a)

1–(3–Benciloxi–4–fluorofenil)–8–cloro–3–ciclobutilimidazo[1,5–a]pirazina: Se siguió la ciclación general descrita en el Ejemplo 92–(a); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,05 – 2,24 (m, 2 H), 2,50 – 2,69 (m, 4 H), 3,84 (quintuplete, 1H, J= 8,4 Hz), 5,21 (s, 2 H), 7,15 – 7,49 (m, 9 H); EM (EP): 408,0/410,0 (M/M+2).

(b)

[(3–Benciloxi–4–fluorofenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil]–amida del ácido ciclobutanocarboxílico: Se siguió la formación de amida general descrita en el Ejemplo 92–(b); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,82 – 1,97 (m, 2 H), 2,11– 2,34 (m, 4 H), 3,04 (quintuplete, 1 H, J = 8,0 Hz), 5,10 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,75 – 6,79 (m, 1 H), 6,95 – 7,02 (m, 3 H), 7,27 – 7,38 (m, 5 H), 8,31 (d, 1 H, J= 2,4 Hz), S,46 (d, 1 H, J= 2,4 Hz); EM (EP): 426,0/428,0 (M/M+2

(c)

C–(3–Benciloxi–4–fluorofenil)–C–(3–cloropirazin–2–il)–metilamina: Se siguió la formación de amina primaria general descrita en el Ejemplo 92–(c); RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) 5 5,15 & 5,19 (AB, 2 H, J=12,0 Hz), 5,44 (s, 1 H), 6,90.– 6,95 (m, 1 H), 7,02 – 7,12 (m, 2 H), 7,28 – 7,38 (m, 5 H), 8,33 (d, 1 H, J= 2,4 Hz), 8,61 (d, 1 H, J= 2,4 Hz); EM (EP): 327,3/329,3 (M–16/M–16+2).

(d)

2–[(3–Benciloxi–4–fluorofenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil]–isoindol–1,3–diona: Se siguió la reacción de Mitsunobu general descrita en el Ejemplo 92–(d); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 5,07 & 5,12 (AB, 2 H, J=11,6 Hz), 6,78 (s, 1 H), 6,89 – 6,92 (m, 1 H), 7,03 – 7,09 (m, 2 H), 7,28 – 7,37 (m, 2 H), 7,74 – 7,77 (m, 2 H), 7,84 – 7,86 (m, 2 H), 8,35 (d, 1 H, J= 2,4 Hz), 8,45 (d, 1 H, J= 2,8 Hz). EM (EP): 474,0/476,0 (M/M+2).

(e)

(3–Benciloxi–4–fluorofenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metanol: Se siguió la litiación general descrita en el Ejemplo 92–(e); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 4,58 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 5,00 & 5,04 (AB, 2 H, J=12,0 Hz), 5,94 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,85 – 6,89 (m, 1 H), 6,98 – 7,06 (m, 2 H), 7,26 – 7,40 (m, 5 H), 8,36 (d, 1 H, J= 2,8 Hz), 8,53 (d, 1 H, J= 2,4 Hz); EM (EP): 327,1/329,1 (M–18/M–18+2).

(f)

3–Benciloxi–4–fluorobenzaldehído: La mezcla de bromuro de bencilo (1062 μl, 1,050 eq.), carbonato potásico (1500 mg, 1,274 eq.), 4–fluoro–3–hidroxibenzaldehído (1193 mg, 8,515 mmol) y acetona (50 ml) se agitó a ta durante 24 h. Después de este tiempo, se añadió agua (40 ml) para disolver el sólido inorgánico y la acetona se eliminó a vacío. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), los extractos orgánicos reunidos se lavaron con ácido acético

15 acuoso (5%, 40 ml), agua (2 x 40 ml) y salmuera (40 ml), y se secó sobre MgSO4. Después de concentración a vacío, se obtuvo un aceite marrón de 3–benciloxi–4–fluorobenzaldehído; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 5,20 (s, 2 H), 7,23 – 7,59 (m, 8 H), 9,89 (s, 1 H).

(g) 4–Fluoro–3–hidroxibenzaldehído: Se añadió BBr3 (125 ml, 3,383 eq., 1 M en CH2Cl2) en la solución de 4–fluoro–3–

20 metoxibenzaldehído (5,695 g, 36,95 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) bajo N2 a 0 ºC durante 30 min. Después de agitar a ta durante 19 h, la mezcla de reacción se vertió en hielo/agua (250 ml) lentamente. Después de separación, se extrajo la fase oleosa con NaOH acuoso (2 N, 2 x 150 ml). Los extractos básicos se acidificaron con HCl acuoso (37%) hasta pH<2, que se extrajo entonces con CH2Cl2 (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (100 ml) y se secó sobre MgSO4. Después de concentración a vacío, se obtuvo un sólido amarillo–marrón de 4–fluoro–3–

25 hidroxibenzaldehído; RMN de 1H (DMSO–d6, 400 MHz) 5 7,43 – 7,52 (m, 3 H), 9,93 (s, 1 H), 10,55 (s ancho, 1 H).

Ejemplo 94: 1–(3–Benciloxi–4–isopropoxifenil)–3–ciclobutilimidazo[1,5–a]pirazin–8–ilamina: Se siguió la amonolisis general descrita en el Ejemplo 92; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,40 (d, 6 H, J= 6,0 Hz), 1,98 – 2,21 (m, 2 H), 2,43

– 2,67 (m, 4 H), 3,77 (quintuplete, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,60 (septuplete, 1 H, J = 6,1 Hz), 4,88 (s ancho, 2 H), 5,21 (s, 30 2H), 7,00 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,04 – 7,08 (m, 2 H), 7,17 – 7,22 (m, 2 H), 7,29 – 7,45 (m, 5 H); EM (EP): 429,1 (M+1).

(a)

1–(3–Benciloxi–4–isopropoxifenil)–8–cloro–3–ciclobutilimidazo[1,5–a]pirazina: rendimiento cuantitativo: Se siguió la ciclación general descrita en el Ejemplo 92–(a); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,40 (d, 6 H, J= 6,0 Hz), 1,87 – 2,09 (m, 2 H), 2,43 – 2,72 (m, 4 H), 3,82 (quintuplete, 1 H, J= 8,4 Hz), 4,61 (septuplete, 1 H, J = 6,1 Hz), 5,19 (s, 2 H), 7,03 (d, 1 H, J= 8,4 Hz), 7,24 – 7,47 (m, 9 H); EM (EP): 447,9/449,9 (M/M+2).

(b)

[(3–Benciloxi–4–isopropoxifenil)–(3–cloropirazin–2–il)–metil]–amida del ácido ciclobutanocarboxílico: Se siguió la formación de amida general descrita en el Ejemplo 92–(b); rendimiento cuantitativo; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,34 (d, 6 H, J= 6,0 Hz), 1,84 –1,98 (m, 2 H), 2,11– 2,30 (m, 4 H), 3,05 (quintuplete, 1 H, J= 8,4 Hz), 4,48 (septuplete,

10 1 H, J= 5,9 Hz), 5,11 (s, 2 H), 6,45 (d, 1 H, J= 7,6 Hz), 6,82 – 6,90 (m, 4 H), 7,28 – 7,38 (m, 5 H), 8,31 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 8,45 (d, 1 H, J= 2,8 Hz). EM (EP): 465,9/467,9 (M/M+2).

(c) C-(3-Benciloxi-4-isopropoxifenil)-C-(3-cloro pirazin-2-il)-metilamina: Se siguió la formación de amina primaria general descrita en el Ejemplo 92-(c); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,34 (s, 6 H, J = 6,0 Hz), 4,48 (septuplete, 1

15 H, J = 6,2 Hz), 5,10 (s, 2 H), 5,43 (s, 1 H), 6,33 (s ancho, 2 H), 6,84 - 6,91 (m, 3 H), 7,28 - 7,40 (m, 5 H), 8,24 (d, 1 H, J= 2,4 Hz), 8,49 (d, 1 H, J= 2,8 Hz); EM (EP): 384,0/386,0 (M/M+2).

(d) 2-[(3-Benciloxi-4-isopropoxifenil)-(3-cloropirazin-2-il)-m etil]-isoindol-1,3-diona: Se siguió la reacción de Mitsunobu

general descrita en el Ejemplo 92-(d); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,35 (d, 6 H, J= 6,0 Hz), 4,53 (septuplete, 1 H, 20 J= 6 H), 5,05 & 5,10 (AB, 2 H, J= 12,0 Hz), 6,75 (s, 1 H), 6,82 - 6,90 (m, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 7,19 - 7,52 (m, 5 H), 7,72

-

7,74 (m, 2 H), 7,82 - 7,84 (m, 2 H), 8,31 (d, 1 H, J= 2,4 Hz), 8,43 (d, 1 H, J= 2,4 Hz); EM (EP): 513,9/515,9 (M/M+2).

(e)

(3-Benciloxi-4-isopropoxifenil)-(3-cloropirazin-2-il)-metanol: Se siguió la litiación general descrita en el Ejemplo 92-(e); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,34 (d, 6 H, J= 6,4 Hz), 4,50 (septuplete, 1 H, J= 6,0 Hz), 5,10 (AB, 2 H, J= 12,4 Hz), 5,91 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 6,84 - 6,86 (m, 4 H), 7,26 - 7,39 (m, 5 H), 8,34 (d, 1 H, J= 2,4 Hz), 8,50 (d, 1 H, J= 2,4 Hz); EM (EP): 367,0/369,0 (M/M+2).

(f)

3-Benciloxi-4-isopropoxibenzaldehído: Se agitó a ta durante 30 minutos bajo nitrógeno una mezcla de 3-benciloxi4-hidroxibenzaldehído (1297 mg, 5,683 mmol) y Cs2CO3 (2777 mg, 1,5 eq.) en DMF (5 ml) y luego se añadió 2bromopropano (800 μl, 1,5 eq.) y se calentó con agitación a 75 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió,

10 y se añadió a la misma H2O (20 ml), y luego se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con H2O (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml), y se secó sobre MgSO4. Después de concentración a vacío, se obtuvo un aceite marrón de 3-benciloxi-4-isopropoxibenzaldehído, que se usó sin purificación posterior. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 51,43 (d, 6 H, J= 6,4 Hz), 4,69 (septuplete, 1H, J= 6,0Hz), 5,18 (s, 2 H), 7,01 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 7,26 7,46 (m, 7 H), 9,81 (s, 1 H); EM (EP): 271,1 (M+1).

(g) 3-Benciloxi-4-hidroxibenzaldehído: Un solución de 3-benciloxi-4-(4-metoxibenciloxi)-benzaldehído (2593 mg, 7,443 mmol) en AcOH (20 ml) se calentó hasta reflujo (150 ºC) durante 27 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml). La solución orgánica se lavó con H2O (20 ml) y NaOH acuoso (0,5 N, 5 x 20 ml). Los extractos básicos se reunieron, se acidificaron hasta pH = 2 - 3 con HCl acuoso (2 N) y se volvieron a

20 extraer con EtOAc (2 x 30 ml). La solución orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando 3-benciloxi4-hidroxibenzaldehído como un sólido marrón. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 5,18 (s, 2 H), 6,22 (s ancho, 1 H), 7,08 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 7,39 - 7,52 (m, 7 H), 9,82 (s, 1 H); EM (EP): 229,1 (M+1).

(h) 3-Benciloxi-4-(4-metoxibenciloxi)-benzaldehído: Se añadió bromuro de bencilo (5,84 ml, 1,1 eq.) gota a gota en la

25 mezcla de 3-hidroxi-4-(4-metoxibenciloxi)-benzaldehído (11,5 g, 44,6 mmol) y carbonato de cesio (8,73g, 0,6 eq.) en DMF (75 ml) a ta bajo N2 durante 15 min. Después de agitar a ta durante 70 h, la mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (100 ml), NaOH acuoso (0,5 M, 100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó sobre MgSO4. Después de concentración a vacío, se obtuvo un sólido marrón bruto de 3-benciloxi-4-(4-metoxibenciloxi)-benzaldehído; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5

30 3,83 (s, 3 H), 5,18 (s, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 6,92 (dd, 2 H, J= 2 y 6,8 Hz), 7,04 (d, 2 H, J= 8,0 Hz), 7,33 - 7,47 (m, 9 H), 9,80 (s, 1 H).

(i) 3-Hidroxi-4-(4-metoxibenciloxi)-benzaldehído: Se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (11,9 g, 1,05 eq.) gota a gota en la mezcla de 3,4-dihidrobenzaldehído (10,0 g, 72,4 mmol), (n-C4H9)4NI (21,4 g, 0,8 eq.) y carbonato de cesio (17,7 g, 0,75 eq.) en DMF (100 ml) a ta bajo N2 durante 15 min. Después de agitar a ta durante 67 h, la mezcla de 5 reacción se vertió en agua (200 ml) y, luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con HCl acuoso (0,5 M, 200 ml), agua (4 x 100 ml), y salmuera (100 ml) y se secó sobre MgSO4. Después de concentración a vacío, se obtuvo un sólido amarillo-marrón bruto (18,0 g) que se trituró seguidamente con acetato de etilo/hexano (75 ml/150 ml) dando un sólido amarillo-marrón de 3-hidroxi-4-(4-metoxibenciloxi)-benzaldehído; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 3,84 (s, 3 H), 5,13 (s, 2 H), 5,78 (s ancho, 1 H), 6,96 (d, 2 H, J= 8,0 Hz), 7,06 (d, 2

10 H, J= 8,0 Hz), 7,37 (d, 2 H, J= 8,4 Hz), 7,40 - 7,45 (m, 2 H), 9,84 (s, 1H); EM (EP): 259,2 (M+1).

Ejemplo 95: 1-(3-Benciloxi-4-etoxifenil)-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina: Se siguió la amonolisis general descrita en el Ejemplo 92; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,50 (t, 3 H, J= 7,0 Hz), 1,99 - 2,19 (m, 2 H), 2,42 - 2,67 (m, 4 H), 3,78 (quintuplete, 1 H, J= 8,4 Hz), 4,19 (q, 2 H, J= 6,9 Hz), 4,83 (s ancho, 2 H), 5,23 (s, 2 H), 6,98 - 7,47 (m,

15 10 H).; EM (EP): 415,1 (M+1).

(a) 1-(3-Benciloxi-4-etoxifenil)-8-cloro-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazina: Rendimiento cuantitativo: Se siguió la ciclación general descrita en el Ejemplo 92-(a); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 1,49 (t, 3 H, J= 7,0 Hz), 2,01- 2,22 (m, 2 H), 2,48 - 2,70 (m, 4 H), 3,82 (quintuplete, 1 H, J= 8,4 Hz), 4,17 (q, 2 H, J= 7,0 Hz), 5,21 (s, 2 H), 7,00 (d, 1 H, J=

20 8,8 Hz), 7,25 - 7,47 (m, 9 H); EM (EP): 433,9/435,9 (M/M+2).

(b) [(3-Benciloxi-4-etoxifenil)-(3-cloropirazin-2-il)-metil]-amida del ácido ciclobutanocarboxílico: Una mezcla de [(3benciloxi-4-hidroxifenil)-(3-cloropirazin-2-il)-metil]-amida del ácido ciclobutanocarboxílico (162 mg, 0,382 mmol) y Cs2CO3 (187 mg, 0,573 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a ta durante 30 min bajo N2, y luego se añadió EtI (45,9 μl,

25 0,573 mmol) y se calentó con agitación a 50 ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió a la misma H2O (15 ml), y luego se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con H2O (3 x 15 ml) y salmuera (15 ml), y se secó sobre MgSO4. Después de concentración a vacío, se obtuvo un aceite marrón de 3 [(3

benciloxi-4-etoxifenil)-(3-cloropirazin-2-il)-metil]-amida del ácido ciclobutanocarboxílico, que se usó sin purificación posterior. Se obtuvo una muestra más pura por purificación por HPLC Gilson para CL-EM y HPLC; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,42 (t, 3 H, J= 7,0 Hz), 1,84 - 2,11 (m, 2 H), 2,12 - 2,18 (m, 4 H), 3,04 (quintuplete, 1 H, J= 8,4 Hz), 4,04 (q, 2 H, J= 6,9 Hz), 5,11 (s, 2 H), 6,43 (d, 1 H, J= 7,6 Hz), 6,78 - 6,88 (m, 4 H), 7,25 - 7,38 (m, 5 H), 8,29 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 8,44 (d, 1 H, J = 2,4 Hz); EM (EP): 451,9/453,9 (M/M+2).

(c) [(3-Benciloxi-4-hidroxifenil)-(3-cloropirazin-2-il)-metil]-amida del ácido ciclobutanocarboxílico: Un solución de [[3benciloxi-4-(4-metoxibenciloxi)-fenil]-(3-cloropirazin-2-il)-metil]-amida del ácido ciclobutanocarboxílico(300 mg, 0,551 mmol) en AcOH (10 ml) se calentó hasta reflujo (150 ºC) durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y 10 el residuo se disolvió en EtOAc (15 ml). La solución orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml), H2O (2× 10 ml) y salmuera (10 ml), y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando un aceite marrón. El aceite bruto se purificó por gel de sílice (eluyendo con 200 ml de MeOH al 2%, 4%, 6% /CH2Cl2) obteniendo un aceite amarillo claro de [(3-benciloxi-4-hidroxifenil)-(3-cloropirazin-2-il)-metil]-amida del ácido ciclobutanocarboxílico; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,82 -1,99 (m, 2 H), 2,13 - 2,31 (m, 4 H), 3,07 (quintuplete, 1H, J = 8,4 Hz), 5,10 (s, 2 H), 5,64 (s ancho,

15 1 H), 6,47 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 6,72 (dd, 1 H, J= 1,6 & 8,0 Hz), 6,84 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 6,98 (d, 1 H, J= 7,2 Hz), 7,03 (d, 1 H, J= 1,6 Hz), 7,30 - 7,38 (m, 5 H), 8,32 (d, 1 H, J= 2,4 Hz), 8,49 (d, 1 H, J= 2,8 Hz); EM (EP): 423,9/425,9 (M/M+2).

(d) [[3-Benciloxi-4-(4-metoxibenciloxi)-fenil]-(3-cloropirazin-2-il)-metil]-amida del ácido ciclobutanocarboxílico: Se

20 siguió la formación de amida general descrita en el Ejemplo 92-(b); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,84- 1,98 (m, 2 H), 2,11- 2,26 (m, 4 H), 3,04 (quintuplete, 1 H, J= 8,4 Hz), 3,80 (d, 3 H, J= 1,2 Hz), 5,04 (s, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H, J= 8,0 Hz), 6,78 - 6,89 (m, 6 H), 7,26 - 7,38 (m, 7 H), 8,29 (d, 1 H, J= 2,0 Hz), 8,50 (d, 1 H, J= 2,4 Hz); EM (EP): 544,0/546,0 (M/M+2).

25 (e) C-[3-Benciloxi-4-(4-metoxibenciloxi)-fenil]-C-(3-cloropirazin-2-il)-metilamina: Se siguió la formación de amina primaria general descrita en el Ejemplo 92-(c); rendimiento cuantitativo; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) 5 3,80 (s, 3 H), 5,04 (s, 2 H), 5,12 (m, 2 H), 6,89 - 6,92 (m, 3 H), 6,98 - 7,00 (m, 2 H), 7,30 - 7,39 (m, 7 H), 8,34 (d, 1 H, J= 2,4 Hz), 8,63 (d, 1 H, J= 2,4 Hz); EM (EP): 461,9/463,9 (M/M+2).

30 (f) 2-[[3-Benciloxi-4-(4-metoxi-benciloxi)-fenil]-(3-cloro-py razin-2-il)-metil]-isoindol-1,3-diona: Se siguió la reacción de Mitsunobu general descrita en el Ejemplo 92-(d); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 3,80 (s, 3 H), 4,97 -5,14 (m, 4 H),

6,75 (s, 1 H), 6,87 - 6,91 (m, 4 H), 6,96 (d, 1 H, J= 2,0 Hz), 7,19 - 7,24 (m, 2 H), 7,33 - 7,36 (m, 5 H), 7,72 - 7,74 (m, 2 H), 7,82 - 7,84 (m, 2 H), 8,31 (dd, 1 H, J = 0,8 y 2,4 Hz), 8,43 (d, 1 H, J = 2,0 Hz); EM (EP): 592,0/594,0 (M/M+2).

(g) [3-Benciloxi-4-(4-metoxibenciloxi)fenil]-(3-cloropirazin- 2-il)-metanol: Se siguió la litiación general descrita en el Ejemplo 92-(e); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 3,80 (s, 4 H), 4,49 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 5,06 (s, 2 H), 5,10 & 5,14 (AB, 2 H, J = 12,4 Hz), 5,91 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,82 - 6,88 (m, 5 H), 7,27 - 7,38 (m, 7 H), 8,33 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 8,49 (d, 1 H, J = 2,8 Hz); EM (EP): 444,9/446,9 (M-18/M-18+2).

Ejemplo 96: 4-(8-Amino-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2- benciloxifenol: Se disolvió en NH3 2 N en iPrOH (3

10 ml) éster isopropílico éster 2-benciloxi-4-(8-cloro-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenílico del ácido fosforamídico (300 mg, 0,569 mmol) y se cargó con NH3 líquido (1 ml) en un baño de hielo seco/acetona. La mezcla anterior se cerró entonces herméticamente en un tubo herméticamente cerrado y se calentó a 110 ºC. Después de agitar durante 14 h, se evaporaron el exceso de NH3 y de disolvente. Se añadió THF (3 ml) seguido por la adición de LiAlH4 (88,0 mg, 2,28 mmol) a 0 ºC bajo N2. La mezcla se agitó entonces a ta durante 26 h. Después de este tiempo,

15 la mezcla de reacción se vertió en AcOH acuoso (5%, 15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos se lavaron con H2O (3 x 15 ml), salmuera (15 ml) y se secó sobre MgSO4. Después de concentrar a vacío, se obtuvo un aceite marrón (50 mg), que se purificó por TLC eluyendo con MeOH al 3%/CH2Cl2 proporcionando 4-(8-amino-3ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-benciloxifenol como un sólido blanquecino; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,96

-

2,22 (m, 2 H), 2,44 - 2,68 (m, 4 H), 3,80 (quintuplete, 1H, J = 8,6 Hz), 5,06 (s ancho, 2H), 5,19 (s, 2 H), 7,01 (d, 1 H,

20 J = 5,2 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,09 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 7,17 (dd, 1 H, J = 1,6 & 8,4 Hz), 7,25 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,35 - 7,44 (m, 5 H); EM (EP): 387,0 (M+1).

(a) Éster isopropílico éster 2-benciloxi-4-(8-cloro-3-ciclobutilinidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenilíco del ácido fosforamídico: Se siguió la ciclación general descrita en el Ejemplo 92-(a) por lo que se trató [[3-benciloxi-4-(4-metoxibenciloxi)

25 fenil]-(3-cloropirazin-2-il)-metil]-amida del ácido ciclobutanocarboxílico con POCl3 y luego se inactivó con NH3 2N en iPrOH proporcionando el compuesto del epígrafe; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,31 (d, 3 H, J = 6,0 Hz), 1,35 (d, 3 H, J = 6,4 Hz), 2,01 - 2,26 (m, 2 H), 2,47 - 2,69 (m, 4 H), 3,02 (d, 2 H, J = 4,0 Hz), 3,84 (quintuplete, 1 H, J = 8,4 Hz), 4,78 (septuplete, 1 H, J = 6,1 Hz), 5,17 (s, 2 H), 7,27 - 7,53 (m, 10 H); EM (EP): 526,9/528,9 (M/M+2).

Ejemplo 97: Amida del ácido 4-{8-amino-1-[3-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il}ciclohexanocarboxílico: Se aplicaron los procedimientos para amida del ácido trans-4-[8-Axnino-1-(3-benciloxi-fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico a éster metílico del ácido 4-{8-Amino-1-[3-(2,6-difluoro-benciloxi)fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il}-ciclohexanocarboxílico proporcionando el compuesto del epígrafe; EM (EP+): m/z 478,02 [MH+].

Ejemplo 98: Metilamida del ácido 4-{8-amino-1-[3-(2,6-difluoro-benciloxipfenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il}ciclohexanocarboxílico: Se aplicaron los procedimientos de acoplamiento de amida aplicados a la síntesis de

10 metilamida del ácido (trans-4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico a ácido 4-{8-amino-1-[3-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il}-ciclohexanocarboxílico proporcionando el compuesto del epígrafe; EM (EP+): m/z 492,12 [MH+].

En los Ejemplos 99-293 se utilizaron las siguientes condiciones analíticas y equipo:

15 Los espectros de RMN de obtuvieron a 27 ºC en un espectrómetro Varian Mercury 400 que funcionaba a 400 MHz o en un espectrómetro Bruker AMX2 500 que funcionaba a 500 MHz. Las muestras de inyección de flujo se experimentaron en un sistema Bruker BEST que comprendía el espectrómetro Bruker AMX2 500, un muestreador automático Gilson 215, una línea de transferencia de calor y una sonda de RMN Bruker 4 de mm FI-SEI. El sistema BEST estaba controlado por el software XWINNMR V2.6.

20 CL/EM analítica: Las muestras se analizaron en un sistema multiplexado de CL/EM que consistía en un espectrómetro de masas Micromass LCT con una interfaz MUX de 5 canales, una bomba de HPLC binaria Waters 1525, bombas Jasco PU-1585, un muestreador automático CTC HTS PAL con 4 válvulas de inyección, un detector UV Waters 2488 y 4 columnas C18 Waters Atlantis (3,1 x 30 mm, 3μm). Para eluir los compuestos se usó un gradiente de agua/acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1% con un tiempo de ciclo de 6 minutos y un caudal de 0,85

25 ml/min. El detector de UV se ajustó a 220 nm. El sistema se controló por el software MassLynx 4.0.

Purificación dirigida a masas: El sistema de purificación dirigida a masas consistía en un espectrómetro de masas Micromass Platform LC, una bomba de HPLC Waters 600, un Controlador de Reactivos Waters Reagent Manager, un muestreador automático Waters 2700, un detector Waters 996 PDA, columnas C18 de EM Waters Fraction Collector II y Waters Xterra Prep (19 x 50 mm). Los compuestos eluyeron con gradientes variables de 30 agua/acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1% funcionando durante un período de 8 minutos. El caudal fue de 20 l/min. El

sistema se controló por el software MassLynx y FractionLynx V3.5. Purificación dirigida a UV: La purificación dirigida a UV se llevó a cabo en un sistema de 4 canales Biotage Parallex Flex equipado con 4 columnas C18 de EM Waters Xterra Prep (19 x 50 mm). Los compuestos eluyeron usando un

gradiente de agua/acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1% con un tiempo de ciclo de 10 minutos y un caudal de 20ml/min. La detección UV fue a 220 nm y 254 nm. El sistema se controló por el software Biotage Parallex Flex V2.9. CL/EM analítica: Los compuestos se analizan usando un procedimiento de CL/EM usando los siguientes parámetros: Gradiente de HPLC:

Disolvente A - agua calidad HPLC + ácido fórmico al 0,1%

Disolvente B - HPLC grade Acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1% Caudal 0,85 ml/min

0 - 0,3 minutos 100% de A

0,3 - 4,25 minutos 100% A a 10% de A

4,25 - 4,40 minutos 10% A a 0% de A

4,40 - 4,90 minutos mantenido a 100% de B

4,90 - 5,00 minutos 0% A a 100% de A

5,00 - 6,00 minutos mantenido a 100% A para reequilibrar Columna: Waters Atlantis C18 3u 2,1x30mm con columna secundaria Phenomenex Polar RP de 4,0 x 2,0 mm; Detección UV: 220 nm; condiciones de la EM: exploración 80-700 amu; Cono de muestra 30V; Capilar 3,2kV; Los procedimientos se llevan a cabo usando el siguiente equipo:

Bomba de HPLC binaria Waters 1525

4 Bombas Jasco PU-1585

Muestreador automático CTC HTS Pal con 4 válvulas de inyección Waters 2488 detector UV

Micromass LCT con interfaz MUS de 5 canales

Datos obtenidos usando Masslynx V4.0

Purificación dirigida a masa

Plataforma de CL Micromass

Masslynx V3.5

Bomba de HPLC Waters 600

Controlador de reactivos Waters

Muestreador automático Waters 2700

Recogedor de fracciones Waters II

Detector Waters 996 PDA

Caudal 20 ml/min

Acetonitrilo/agua + ácido fórmico al 0,1% con gradiente que funciona durante un período de 8 minutos.

Columnas C18 de EM Waters Xterra Prep 19 x 50 mm

Purificación dirigida a UV

Sistema preparativo UR de 4 canales Biotage Parallex Flex

Detección UV a 220 y 254 nm

Columnas C18 de EM Waters Xterra Prep 19 x 50 mm

Acetonitrilo/agua + ácido fórmico al 0,1% con gradiente que funciona desde acuoso al 95% hasta orgánico al 100% durante un período de 10 minutos Flex software V2.9

Ejemplo 99: N-{3-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-acetamida

Se burbujeó argon a través de una suspensión de 1-[3-(3-bromobenciloxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina (1,25 mg, 0,056 mmol), carbonato potásico (15 mg, 0,109 mmol), yoduro de cobre(I) (10 mg, 0,052 mmol), acetamida (40 mg, 0,68 mmol) y N,N’-dimetiletilendiamina (5 mg, 0,057 mmol), en dioxano (0,5ml) en un tubo de 10 microondas de 5 ml de pared gruesa. Se cerró herméticamente el tubo y se calentó hasta 170 ºC durante 2 horas usando le horno de microondas CEM Discover a una potencia máxima de 250W. La mezcla de reacción se repartió entonces entre agua (3 ml) y acetato de etilo (3 ml) y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 3 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 3ml) y salmuera (3 ml) luego se evaporaron a vacío. Los residuos se disolvieron, después de evaporación, en metanol y se cargaron en cartuchos de 1g SCX, luego 15 eluyeron con metanol y metanol/amoniaco (amoniaco acuoso concentrado en metanol, 3% v/v). Las fracciones que contenían producto se reunieron y se evaporaron proporcionando N-{3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin1-il)-fenoxirnetil]-fenil)-acetamida como u sólido blanquecino (10 mg, 0,023 mmol, 42%, 85% de pureza). Este se purificó de nuevo usando purificación por HPLC dirigida a masas preparativa (condiciones) proporcionando 2 como un sólido blanquecino (6,3 mg, 0,015 mmol, 27%; (M+H)+ m/z 428,2; Tiempo de retención; 2,87 min; RMN de 1H (D4

20 MeOH) 5 7,72 (1H, t ancho), 7,53 (1H, d ancho, J = 8Hz), 7,49 (1H, t, J = 5Hz), 7,43 (1H, d, J = 5,1Hz), 7,35 (1H, t, 7,8Hz), 7,29 (1H, t ancho), 7,25 - 7,22 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 2,8, 8,2Hz), 7,01 (1H, d, J = 5,1Hz), 5,21 (2H, s), 4,00 (1H, p, J = 8,4Hz), 2,55 (4H, m), 2,22 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,10 - 2,02 (1H, m).

Los siguientes ejemplos se sintetizaron siguiendo el procedimiento descrito para {3-[3-(8-amino-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-acetamida.

Ejemplo

Estructura Nombre (M+H)+ m/z Masa Tr HPLC

100

N-{3-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]fenil}-benzamida 490,2 13,1 mg 3,21 min

101

N-{3-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]fenil}-butiramida 456,2 10,2 mg 3,09 min

(continuación)

Ejemplo

Estructura Nombre (M+H)+ m/z Masa Tr HPLC

102

N-{3-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a)pirazin-1-il)-fenoximetil]fenil}-2-hidroxi-propionamida 458,2 7,5 mg 2,74 min

103

N-{3-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]fenil}-2-morfolin-4-il-acetamida 513,3 22,8 mg 2,52 min

104

N-(3-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]fenil)-2-metoxi-propionamida 472,2 17,1 mg 2,94 min

105

{3-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}amida del ácido tetrahidro-furan-2-carboxílico 484,2 22,8 mg 3,01 min

106

{3-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenol}amida del ácido pirrolidin-2-carboxílico 483,2 8,6 mg 2,56 min

107

N-{3-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]fenil}-metanosulfonamida 464,1 8,1 mg 2,90 min

108

N-{3-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]fenil}-nicotinamida 491,1 17,6 mg 2,79

109

N-{3-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]fenil}-2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-acetamida 511,2 7,7mg 2,84 min

(continuación)

Ejemplo

Estructura Nombre (M+H)+ m/z Masa Tr HPLC

110

N-{3-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]fenil}-2-piridin-4-il-acetamida 505,2 6 mg 2,57 min

111

N-{3-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]fenil}-2-piridin-2-il-acetamida 505,2 10,3 mg 2,76 min

112

N-{3-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetiI]fenil}-bencenosulfonamida 526,1 13,1 mg 3,20 min

113

N-{3-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetl]fenil)-isonicotinamida 491,2 10,2 mg 2,93 min

114

{3-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}amida del ácido piridin-2-carboxílico 491,2 15,7 mg 3,26 min

115

{3-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico 530,1 2,1 mg 2,87 min

Los siguientes compuestos se sintetizaron del mismo modo usando la 1-[3-(2-bromobenciloxi)-fenil]-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina isomérica como material de partida.

Ejemplo

Estructura Nombre (M+H)+ m/z Masa Tr HPLC

116

N-{2-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]fenil}-benzamida 490,2 14mg 3,01 . min

(continuación)

Ejemplo

Estructura Nombre (M+H)+ m/z Masa Tr HPLC

117

N-{2-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]fenil}-2-morfolin-4-il-acetamida 513,2 14mg 2,57 min

118

N-{2-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]fenil}-2-metoxi-propionamida 472,2 14,9mg 2,87 min

119

{2-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}amida del ácido tetrahidrofuran-2-carboxílico 484,2 13,7mg 2,94 min

120

N-{2-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]fenil}-2-hidroxi-propionamida 458,2 10 mg 2,77 min

121

N-{2-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]fenil}-nicotinamida 491,2 3,8 mg 2,79 min

122

N-{2-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]fenil}-2-piridin-2-il-acetamida 505,2 7. 5mg 2,67 min

123

N-{2-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]fenil}-isonicotinamida 491,2 11,4mg 2,72 min

Procedimiento general para reacciones de alquilación de éster 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin3-il]-ciclohexilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico y éster 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]2-etil-butilílico del ácido tolueno-4-sulfónico con aminas

Ejemplo 124: 1-(3-Benciloxi-fenil)-3-(4-fenilaminometil-ciclohexil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

A una solución de éster 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetílico del ácido tolueno4-sulfónico (29 mg, 0,05 mmol) en DMF (0,5ml)) se añadió anilina (23 μl, 0,25 mmol). La reacción se irradió en el 5 microondas (200W, 150 ºC., 10 m), y luego se evaporó hasta sequedad. El producto de reacción bruto se disolvió en MeOH (2 ml) y se añadió a un cartucho previamente humedecido MCX (6 ml/500 mg). El cartucho se lavó con MeOH (10 ml) y el producto se eluyó seguidamente usando NH3 al 1% en MeOH (15 ml). El producto se purificó adicionalmente usando HPLC dirigida a masas, dando 1-(3-benciloxi-fenil)-3-(4-fenilaminometil-ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-iladamina, sal del ácido fórmico (7,8 mg, 31%) como un sólido blanquecino: RMN de 1H

10 (400MHz, CD3OD) 5 8,25 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,48 -7,41 (m, 3H), 7,36 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 5,5 Hz, 2,3 Hz), 7,08 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 6,63 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 6,58 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,00 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 2,06 (d ancho, 4H, J = 11,7 Hz), 1,88 - 1,70 (m, 3H), 1,30 - 1,22 (m, 2H), 3H no observado (NH2 y NH); EM (EP+) m/z 504,24 [MH+] a Tr 3,47 min.

Ejemplo

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

124

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-(4-fenilaminometil-ciclohexil)-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 504,24 3,47 min

125

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-(4-morfolin-4-ilmetil-ciclohexilpimidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 498,24 2,69 min

(continuación)

Ejemplo

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

126

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1ilmetil)-ciclohexil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 511,37 2,47 min

127

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-(4-dietilaminornetil-ciclohexil)-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 484,28 2,87 min

128

1-{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexilmetil}-piperidin-4-ol 512,2 2,52 min

129

3-(4-Azepan-1-ilmetil-ciclohexil)-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 510,29 2,90 min

130

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-{4-[(etil-metil-amino)-metil]-ciclohexil}imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 470,18 259 min

131

1-{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexilmetil}-piperidin-3-ol 512,21 2,59 min

132

N-{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexilmetil}-N,N’,N’-trimetil-etano-1,2-diamina 513,23 2,54 min

133

2-({4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexilmetil}-metil-amino)-etanol 486,18 2,59 min

134

4-{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexilmetil}-piperazin-2-ona 511,17 2,49 min

135

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-[4-(2,5-dihidro-pirrol-1-ilmetil)-ciclohexil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 480,26 2,84 min

136

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-(4-propilaminometil-ciclohexil)-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 470,26 2,69 min

137

3-[4-(Bencilamino-metil)-ciclohexil]-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 518,25 2,74 min

(continuación)

Ejemplo

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

138

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-[4-(isopropilamino-metil)-ciclohexil]-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 470,26 2,69 min

139

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-(4-butilaminometil-ciclohexil)-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 484,27 2,69 min

140

N-{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexilmetil}-N’,N’-dimetil-etano-1,2-diamina 499,23 2,32 min

141

2-({4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexilmetil}-amino)-etanol 472,26 2,74 min

142

(1-{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexilmetil}-piperidin-3-il)-metanol 526 2,95 min

143

(1-{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexilmetil}-piperidin-4-il)-metanol 526,02 2,99 min

144

1-{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexilmetil}-pirrolidin-3-ol 498,02 3,24 min

145

1-{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexilmetil}-pirrolidin-3-ol 497,99 2,94 min

146

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-(4-{[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-metil}ciclohexil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 511,99 2,99 min

146

N-{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexilmetil)-N’,N’-dimetil-propano-1,3-diamina 513,04 2,87 min

148

1-({4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexilmetil}-amino)-propan-2-ol 496,01 2,87 min

149

3-({4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexilmetil}-amino)-propan-1-ol 486 2,87 min

150

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-(4-{[(piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-ciclohexil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 518,99 2,82 min

(continuación)

Ejemplo

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

151

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-{4-[(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-metil]-ciclohexil}imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 525,05 2,99 min

152

N-{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexilmetil}-N’,N’-dietil-etano-1,2-diamina 527,45 2,87 min

153

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-{4-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metil]-ciclohexil}imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 524,97 2,62 min

154

N-[2-({4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexilmetil}-amino)-etil]-acetamida 513,02 2,72 min

155

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-ciclohexil)-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 496,34 2,69 min

Ejemplo

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

156

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-(3-fenilaminometil-ciclobutil)-imidazo[1,5-a]pirazin8-ilamina 476,22 3,09 min

157

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-{3-[(etil-metil-amino)-metil]-ciclobutil}-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 442,18 2,59 min

158

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-[3-(2-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-ciclobutil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 468,26 2,64 min

159

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-(3-piperidin-1-ilmetil-ciclobutil)-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 468,26 2,81 min

(continuación)

Ejemplo

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

160

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-(3-butilaminometil-ciclobutil)imidazo[1,5-a]pirazin8-ilamina 456,23 2,72 min

161

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-[3-(2,5-dihidro-pirrol-1-ilmetil)-ciclobutil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 452,21 2,64 min

162

3-(3-Azepan-1-ilmetil-ciclobutil)-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 482,28 2,74 min

163

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-(3-propilaminometil-ciclobutil)-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 442,24 2,59 min

164

4-{3-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclobutilmetil}-piperazin-2-ona 483,18 2,49 min

165

3-[3-(Bencilamino-metil)-ciclobutil]-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 490,24 2,99 min

166

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 483,19 2,37 min

167

2-({3-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclobutilmetil}-metil-amino)-etanol 458,24 2,57 min

168

1-{3-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-alpirazin-3-il]ciclobutilmetil}-piperidin-4-ol 484,26 2,52 min

169

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-[3-(isopropilamino-metil)-ciclobutil]-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 442,25 2,82 min

170

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-(3-morfolin-4-ilmetil-ciclobutil)-imadazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 470,24 2,62 min

171

N-[2-({3-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclobutilmetil}-amino)-etil]-acetamida 485,24 2,72 min

172

1-{3-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclobutilmetil}-piperidin-3-ol 484,24 2,49 min

173

2-({3-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclobutilmetil}-amino)-etanol 458,23 2,54 min

(continuación)

Ejemplo

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

174

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1ilmetil)ciclobutil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 482,98 2,49 min

Procedimiento general para acoplamientos de amida de ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3il]-ciclohexanocarboxílico con aminas

HCl/dioxano

5 Ejemplo 175: (2-Dietilamino-etil)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexanocarboxílico

A una solución agitada de 2-(dimetilamino)etilamina (11,6 mg, 0,1 mmol) en MeCN (0,4ml) se añadió HCl 4M en 1,4dioxano (0,1 ml, 0,4 mmol). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió una solución de ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico (22 mg, 0,05 mmol) en DMF 10 (1 ml), seguido por una solución de EDCI·HCl (14,3 mg, 0,075 mmol), HOAt (10,2 mg, 0,075 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP en DMF (0,5 ml). Se añadió DIPEA (0,087 ml, 0,5 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (3 x 10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó usando HPLC dirigida a masas dando (2-dietilamino15 etil)amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico, sal del ácido bis-fórmico (10,8 mg, 40%) como un sólido blanquecino: RMN de 1H (400MHz, CD3OD) 5 8,38 (s, 2H), 7,60 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,47 - 7,43 (m, 3H), 7,37 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,15

-

7,13 (dd, 1H, J = 5,3 Hz, 2,4 Hz), 6,99 (d, 1H, 5,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,56 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,32 - 3,24 (m, 6H), 3,18 (t, 1H, J =10,0 Hz), 2,38 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 2,10 (dd, 2H, J = 7,9 Hz, 2,4 Hz), 2,01 (dd, 2H, J = 6,7 Hz, 2,7 Hz),

20 1,89 - 1,66 (m, 4H), 1,34 (t, 6H, J = 7,4 Hz), 3H no observado (NH2 & NH); CL-EM (EP+) m/z 541,01 [MH+] a Tr 2,99 min.

Ejemplo

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

175

(2-Dietilamino-etil)amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 541,01 2,99 min

(continuación)

Ejemplo

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

176

(2-Metoxi-etil)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 500,22 2,94 min

177

(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 486,25 3,02 min

178

{4-(8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil)morfolin-4-il-metanona 512,23 3,04 min

179

Bencilamida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 532,26 3,36 min

180

{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona 526,27 2,94 min

181

(2-Hidroxi-etil)-metil-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 500,16 2,97 min

182

{4-(8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}azepan-1-il-metanona 524,4 3,36 min

183

{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}piperidin-1-il-metanona 510,19 3,27 min

184

Butilamida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 498,2 3,45 min

185

(2-Acetilamino-etil)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 527,21 2,94 min

186

{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}(3-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona 526,2 2,97 min

187

(2-Dimetilamino-etil)-metil-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-ciclohexanocarboxílico 527,26 2,87 min

188

Etil-metil-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 484,21 3,24 min

189

{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}pirrolidin-1-il-metanona 496,22 3,09 min

190

Ciclopropilamida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 482,21 3,20 min

(continuación)

Ejemplo

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

191

Fenilamida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 518,21 3,34 min

192

{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}(4-metil-piperazin-1-il)-metanona 525,25 2,59 min

193

4-{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-alpirazin-3-il]ciclohexanocarbonil}-piperazin-2-ona 525,22 2,89 min

194

{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}(3-hidroximetil-piperidin-1-il)-metanona 539,94 3,45 min

195

{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-metanona 539,97 3,26 min

196

{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona 511,93 3,45 min

197

{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona 511,96 3,32 min

198

(Piridin-2-ilmetil)amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 533,03 2,74 min

199

(Tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 525,93 3,36 min

200

(3-Dimetilamino-propil)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloli-fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 527,02 3,20 min

201

(2-Hidroxipropil)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 499,95 3,29 min

202

(3-Hidroxi-propil)amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 499,94 3,45 min

203

(Piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 532,96 3,04 min

204

(Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 532,95 3,06 min

205

(2-Pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 539,01 2,97 min

(continuación)

Ejemplo

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

206

{4-[8-Amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}azetidin-1-il-metanona 488,22 2,99 min

207

(1-Metil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 539 3,17 min

208

[2-(1H-Imidazol-4-il)-etil]-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 535,98 3,09 min

209

Propilamida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 484,23 3,04 min

210

Isobuil-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico 498,28 3,21 min

Procedimiento general para las alquilaciones fenólicas de 3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenol con haluros de alquilo

5 Ejemplo 211: 2-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoxi]-etanol

A una solución de 3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenol (28 mg, 0,1mmol) en DMF anhidro (1 ml) se añadió carbonato de cesio (49 mg, 0,15 mmol) seguido por una solución de 2-bromoetanol (12,5 mg, 0,1 mmol) en DMF (0,5ml). La reacción se agitó a 60 ºC durante la noche. La reacción se vertió sobre NaHCO3 saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (10 ml) y solución acuosa de 10 salmuera (3 x 10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. La purificación por HPLC dirigida a masas proporcionó 2-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoxi]-etanol, sal del ácido fórmico (4,0 mg, 12%) como un sólido blanquecino: RMN de 1H (400MHz, CD3OD 5 8,54 (s, 1H), 7,48 -7,41 (m, 2H), 7,13 -7,09 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 4,03 - 3,97 (m, 1H), 3,92 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 2,61-2,51 (m,4H),2,15-2,10(m, 1H), 2,06-2,01 (m, 1H), 3H no observado (NH2 & OH); CL-EM (EP+) m/z 325,08

15 [MH+] a Tr 2,39 min.

Ejemplo

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

211

2-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoxi]-etanol 325,08 2,39 min

212

3-Ciclobutil-1-(3-fenetiloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 385,37 3,32 min

213

3-Ciclobutil-1-(3-isobutoxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 337,31 3,01 min

214

3-Ciclobutil-1-[3-(3-morfolin-4-il-propoxi) -fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 408,34 2,15 min

215

3-Ciclobutil-1-[3-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 392,35 2,17 min

216

3-Ciclobutil-l-(3-ciclohexilmetoxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 377,35 3,22 min

217

3-Ciclobutil-1-[3-(2-imidazol-1-il-etoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 375,29 2,22 min

218

Éster terc-butílico del ácido [3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-fenoxi]-acético 395,16 2,99 min

219

1-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoxi]-butan-2ona 351,15 2,69 min

220

Éster metílico del ácido [3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin1-il)-fenoxi]-acético 353,14 2,64 min

221

3-Ciclobutil-1-(3-metoxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 295,13 2,56 min

222

3-Ciclobutil-1-[3-(3-metil-but-2-eniloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 349,17 3,06 min

223

3-Ciclobutil-1-[3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 380,2 2,15 min

224

[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoxi]-acetonitrilo 320,15 2,64 min

225

3-Ciclobutil-1-(3-ciclohexilmetoxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 363,17 3,24 min

(continuación)

Ejemplo

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

226

2-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoxi]-acetamida 338,05 2,54 min

227

3-Ciclobutil-1(3-ciclopropilmetoxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 335,15 3,01 min

228

3-Ciclobutil-1-(3-ciclopentilmetoxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 349,11 2,97 min

229

3-Ciclobutil-1-[3-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-imidazo[1,5-alpirazin-8-ilamina 339,11 2,79 min

230

3-Ciclobutil-1-[3-(3-metil-butoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 351,11 3,22 min

231

3-Ciclobutil-1-[3-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 378,12 2,34 min

232

2-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoxi]-1-morfolin4-il-etanona 408,15 2,65 min

233

2-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoxi]-1pirrolidin-1-il-etanona 392,15 2,89 min

234

2-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoxi]-N-propilacetamida 380,15 2,72 min

235

2-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoxi]-N-metilacetamida 352,11 2,65 min

Procedimiento general para las alquilaciones alcanólicas de 3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenol con haluros de bencilo

Ejemplo 236: 3-Ciclobutil-1-[3-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

A una solución de 3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenol (28mg, 0,1mmol) en DMF anhidro (1 ml) se añadió carbonato de cesio (49 mg, 0,15 mmol) seguido por una solución de bromuro de 3-metoxibencilo (20 mg, 0,1 mmol) en DMF (0,5ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió sobre

NaHCO3 saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los orgánicos reunidos se lavaron con agua (10 ml) y solución acuosa de salmuera (3 x 10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío, dando 3-ciclobutil-1-[3(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina como un sólido marrón (24,1 mg, 60%): RMN de 1H (400MHz), CDCl3) 5 7,42 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,35 -7,27 (m, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,08 - 7,03 (m, 4H), 6,90 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,86 - 3,79 (m, 1H, oscurecido), 2,72 - 2,62 (m, 2H), 2,56 - 2,47 (m, 2H), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 2,11- 2,02 (m, 1H), 2H no observado (NH2); CL-EM (EP+) m/z 401,34 [NH+] a Tr 3,20 min.

Ejemplo

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

236

3-Ciclobutil-1-[3-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 401,34 3,20 min

237

1-[3-(2-Cloro-benciloxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 405,29 3,22 min

238

1-[3-(3-Cloro-benciloxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 405,29 3,14 min

239

1-[3-(4-Cloro-benciloxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 405,29 3,14 min

240

3-Ciclobutil-1-[3-(piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 372,36 2,39 min

241

3-Ciclobutil-1-[3-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-fenil]-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 376,33 2,74 min

242

3-Ciclobutil-1-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 440,27 3,12 min

243

1-[3-(Bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 447,34 3,45 min

(continuación)

Ejemplo

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

244

1-[3-(2-Bencenosulfonil-benciloxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 525,42 3,34 min

245

3-Ciclobutil-1-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 421,31 3,42 min

246

3-Ciclobutil-1[3-(4-[1,2,4]triazol-1-il-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 438,35 2,87 min

247

3-Ciclobutil-1-[3-(4-metil-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 385,36 2,90 min

248

3-Ciclobutil-1-[3-(2,6-dicloro-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin8-ilamina 439,27 3,39 min

249

3-Ciclobutil-1-[3-(3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 439,3 3,17 min

250

1-[3-(4-terc-Butil-benciloxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin8-ilamina 427,38 3,54 min

251

1-[3-(Bifenil-2-ilmetoxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 447,37 3,26 min

252

4-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]benzonitrilo 396,29 3,12 min

253

3-Ciclobutil-1-[3-(2,3-difluoro-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin8-ilamina 407,29 3,07 min

254

3-Ciclobutil-1-[3-(3,5-dimetil-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin8-ilamina 399,34 3,36 min

(continuación)

Ejemplo

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

255

3-Ciclobutil-1-[3-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 455,31 3,24 min

256

2-[3-(8-Amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]benzonitrilo 396,31 3,14 min

257

3-Ciclobutil-1-[3-(4-trifluorometoxi-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 455,32 3,20 min

258

3-Ciclobutil-1-[3-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin8-ilamina 407,31 3,24 min

259

1-[3-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 413,31 3,01 min

260

3-Ciclobutil-1-[3-(3,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 425,3 3,37 min

261

3-Ciclobutil-1-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-benciloxi)-fenil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 457,3 322 min

262

3-Ciclobutil-1-[3-(4-difluorometoxi-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 437,31 3,26 min

263

1-[3-(5-Cloro-benzo[b]tiofen-3-ilmetoxi)-fenil]-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 461,29 3,37 min

264

1-[3-(4-Cloro-2-fluoro-benciloxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 423,27 3,36 min

265

3-Ciclobutil-1-[3-(3,5-difluoro-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin8-ilamina 407,27 3,09 min

(continuación)

Ejemplo

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

266

3-Ciclobutil-1-[3-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin8-ilamina 407,25 3,09 min

267

3-Ciclobutil-1-[3-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 389,34 3,27 min

268

3-Ciclobutil-1-[3-(naftalen-1-ilmetoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 421,36 3,19 min

269

3-Ciclobutil-1-[3-(2,5-difluoro-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin8-ilamina 407,31 3,11 min

270

1-[3-(2-Cloro-6-fluoro-benciloxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 423,33 3,07 min

271

3-Ciclobutil-1-[3-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 425,34 3,07 min

272

3-Ciclobutil-1-[3-(2-fluoro-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 389,31 2,99 min

273

3-Ciclobutil-1-[3-(2-difluorometoxi-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 437,31 3,24 min

274

3-Ciclobutil-1-[3-(3-difluorometoxi-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 437,32 3,12 min

275

3-Ciclobutil-1-[3-(quinolin-8-ilmetoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 422,26 2,95 min

276

3-Ciclobutil-1-[3-(1-fenil-etoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 385,33 3,04 min

(continuación)

Ejemplo

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

277

Ácido 3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)fenoximetil]-benzoico 415,34 2,90 min

278

3-Ciclobutil-1-[3-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina 372,18 2,49 min

279

3-Ciclobutil-1-[3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina 390,22 2,87 min

280

3-Ciclobutil-1-[3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-fenil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina 452,19 3,07 min

Procedimiento general para reacciones de SNAr de 1-(3-benciloxi-fenil)-8-cloro-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a[pirazina con aminas

5 Ejemplo de referencia 281: [1-(3-Benciloxi-fenil)-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-il]-isopropil-amina

A una solución de 1-(3-benciloxi-fenil)-8-cloro-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazina (30mg, 0,075mmol) en NMP (0,4 ml) se añadió isopropilamina (44 mg, 0,75 mmol). La reacción se irradió en el microondas (200W, 150 ºC, 5 min.) y luego se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (3 x 10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. La purificación por HPLC dirigida a masas proporcionó

10 [1-(3-benciloxi-fenil)-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-il]-isopropilamina, sal del ácido fórmico (11,0 mg, 36%) como un sólido incoloro: RMN de 1H (400MHz, CD3OD) 5 8,21 (s, 1H), 7,49 (d, 3H, J = 8,2 Hz), 7,44 -7,31 (m, 4H), 7,29 (s, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 5,21 (s, 2H), 4,24 - 4,11 (m, 1H), 4,04 - 3,94 (m, 1H), 2,64 - 2,47 (m, 4H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,14 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 1H no observado (NH); CL-EM (EP+) m/z 413,21 [MH+] a Tr 3,40 min.

Ejemplo de refer.

R1 Nombre MH+ Tr HPLC

281 282

[1-(3-Benciloxi-fenil)-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-il]isopropil-amina [1-(3-Benciloxi-fenil)-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-il]-etilamina 413,21399,21 3,40 min 3,20 min

283

Alil-[1-(3-benciloxi-fenil)-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-il]amina 411,19 3,19 min

284

[1-(3-Benciloxi-fenil)-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-il]-prop-2inil-amina 409,22 3,47 min

285

[1-(3-Benciloxi-fenil)-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-il]-propilamina 413,21 3,40 min

286 287

[1-(3-Benciloxi-fenil)-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-il]ciclopropilmetil-amina Bencil-[1-(3-benciloxi-fenil)-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-il]amina 411,2 461,22 3,15 min 3,54 min

288

[1-(3-Benciloxi-fenil)-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-il]-fenilamina 447,21 3,94 min

289

[1-(3-Benciloxi-fenil)-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-il]-metilamina 385,35 2,99 min

290

[1-(3-Benciloxi-fenil)-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-il]-(2metoxi-etiil)-amina 429,27 3,20 min

291

1-(3-Benciloxi-fenil)-3-ciclobutil-8-morfolin-4-il-imidazo[1,5a]pirazina 441,22 3,56 min

292

[1-(3-Benciloxi-fenil)-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-il]-dietilamina 427,27 3,54 min

293

[1-(3-Benciloxi-fenil)-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-il]-(2metoxi-etil)-amina 415,22 3,11 min

Ejemplo 294: 8-Amino-1-(3-Benciloxi-2-fluorofenil)-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazina: Se colocó 1-(3-benciloxi-2fluoro-fenil)-8-cloro-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazina (500 mg, 1,2 mmol) en cloruro de metileno en un reactor a presión de Parr, se enfrió en un baño de hielo sal y se cargó con una solución saturada de NH3 en 2-propanol (10 ml). El reactor de presión se calentó a 125 ºC durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla de reacción bruta se evaporó y se trituró con cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente CH2Cl2:hexano (70:30)] proporcionando el compuesto del epígrafe (350 mg, 75%); FAB-EM: m/z 388,9 (M + H)+.

a) 1-(3-Benciloxi-2-fluorofenil)-8-cloro-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazina: Se disolvió [(3-benciloxi-2-fluoro-fenil)-(3

10 cloro-pirazin-2-il)-metil]-amida del ácido ciclobutanocarboxílico (0,850 g, 2 mmol) en POCl3 (6 ml) y se calentó a 55 ºC durante la noche. Se eliminó a vacío el exceso de POCl3. El residuo se enfrió hasta 0 ºC y se cargó con una solución saturada de NH3 en 2-propanol (6 ml). La mezcla se dejó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido separado se filtró seguidamente y se lavó con cloruro de metileno. El filtrado se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano:acetato de etilo (60:40) como eluyente

15 proporcionando el compuesto del epígrafe (615 mg, 75%). FAB-EM: m/z 408,3 (M + H)+.

b) N-[(3-benciloxi-2-fluorofenil)-(3-cloropirazin-2-il)metil]ciclobutilcarboxamida: A una solución de C-(3-benciloxi-2fluoro-fenil)-C-(3-cloro-pirazin-2-il)-metilamina (1,1 g, 3,2 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió diisopropiletilamina (1,1 ml, 6,4 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió en un baño

20 de hielo y se añadió en una porción cloruro del ácido ciclobutanocarboxílico (0,55 ml, 4,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó con agua (10 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con NaHCO3 acuoso al 10%, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano:acetato de etilo (60:40) como eluyente dando el compuesto del epígrafe (911 mg, 67%). FAB-EM: m/z 426,3 (M + H)+.

c) (3-Benciloxi-2-fluorofenil)-(3-cloropirazin-2-il)aminometano: Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de 2-[(3benciloxi-2-fluoro-fenil)-(3-cloro-pirazin-2-il)-metil]-isoindol-1,3-diona (1,63 g, 3,45 mmol) e hidrazina (0,270 ml, 8,6 mmol) en etanol (30 ml) y cloruro de metileno (10 ml). Después de 65 h, se filtró la ftalazina-1,4-diona sólida separada, y la torta del filtro se lavó con cloruro de metileno. El filtrado se concentró a vacío obteniendo un aceite

30 rojo que comprendía el compuesto del epígrafe deseado, que solidificó en reposo (1,0 g, 85%).

d) 2-[(3-Benciloxi-2-fluoro-fenil)-(3-cloro-pirazin-2-il)-metil]-isoindol-1,3-diona: En un matraz de tres bocas de 250 ml, equipado con entrada de N2 y un termómetro se colocó trifenilfosfina (3,28 g, 12,5 mmol) en THF (30 ml). La mezcla se enfrió hasta 0 a 5 ºC y se añadió lentamente en 15 minutos DEAD (1,97 ml, 12,5 mmol) mientras se mantenía la 5 temperatura a 0-3 ºC. Se continuó agitando durante otros 30 minutos a la misma temperatura. A la solución fría se añadió una solución de (3-benciloxi-2-fluorofenil)-(3-cloropirazin-2-il)carbinol (1,96 g, 5,685 mmol) y ftalimida (8, 1,0 g, 6,8 mmol) en THF (30 ml) a 0-5 ºC durante 10 min. La temperatura se dejó elevar lentamente hasta temperatura ambiente y luego se dejó agitando durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna usando hexano:acetato de etilo (70:30) como eluyente. Se obtuvo el producto deseado

10 puro.

e) (3-Benciloxi-2-fluorofenil)-(3-cloropirazin-2-il) carbinol: En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con entrada de N2 y un termómetro se colocó THF (28 ml). Este se enfrió hasta -40 ºC y se añadió solución 2,5 M de n-BuLi en hexano (11,52 ml, 28,8 mmol) seguido por 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4,84 ml, 28,8 mmol). Se 15 dejó ascender la temperatura de la mezcla hasta 0 ºC y se continuó agitando a -5 a 0 ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió entonces hasta -70 ºC, y se añadió lentamente durante 15 minutos la cloropirazina (1,28 ml, 14,4 mmol) y se continuó agitando durante 30 minutos. Se añadió entonces a -70 ºC una solución de 3-benciloxi-2fluorobenzaldehído (3,04 g. 13,2 mmol) en THF (7 ml) y se continuó agitando a -70 a -60 ºC durante 2 h. A continuación se dejó elevar la temperatura hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se 20 inactivó con HCl 2N (6 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó entonces en un evaporador rotatorio para eliminar la mayor parte del THF. Se añadió al residuo acetato de etilo (20 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (10 ml), finalmente con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto obtenido fue de 4,4 g. La reacción anterior se repitió cuatro veces y los productos se reunieron. Esto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando como eluyente acetato de etilo:

25 hexano (30:70) y se obtuvo el compuesto del epígrafe (3,8 g, 21 %).

f) 3-Benciloxi-2-fluorobenzaldehído: Se añadió 3-hidroxi-2-fluorobenzaldehído {divulgado por Kirk et. al., J. Med. Chem. 1986, 29, 1982} (15 g, 107 mmol) a una solución acuosa de NaOH {(5,14 g, 128 mmol en agua (50 ml)} y la mezcla se agitó durante 5 min para efectuar la disolución completa. A esta se añadió una solución de bromuro de 30 bencilo (16,46 g, 96,3 mmol) en cloruro de metileno (75 ml) seguido por yoduro de tetrabutilamonio (0,5 g, 1,35 mmol) y se continuó agitando intensamente durante la noche. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (100 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa al 5% de NaOH (2 x 25 ml) seguido por agua (50 ml) y finalmente con salmuera (20 ml). Esta solución se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El sólido amarillo claro bruto resultante se cristalizó en ciclohexano (150 ml)

35 proporcionando el compuesto del epígrafe (16,5 g, 75%); p.f. 88-89 ºC.

Claims (40)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto representado por la fórmula I:

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

   5 Q1 es arilo1, que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes G1 independientes;

   R1 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo o heterociclilo, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno

   o más sustituyentes G11 independientes;

   G1 es halo, -OR2, o -(X1)n-(Y1)m-R4;

   G41 es halo, -CF3, -OCF3, -OR2, -NR2R3(R3a)j1, -CONR2R3, NR2(C=O)R3, -S(C=O)OR2, alquilo C0-10 o alcoxi C1-10

   10 alquenilo C2-10, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más halo, -OR222, -NR222R333(R333a)j1a, -C(O)R222 o S(O)j1aR222; aril-alquilo C0-10; o hetaril-alquilo C0-10;

   G11 es halo, -OR21, -NR21R31(R3a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -CONR21R31, alquilo C0-10, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8 o heterociclil-alquilo C0-10, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno

   o más -OR2221, -NR2221R3331(R333a1)j4a, -CONR2221R3331 o NR2221(C=O)R3331 independientes; o aril-alquilo C0-10;

   15 R2, R3, R3a, R222, R333, R333a, R21, R31, R3a1, R2221, R3331 y R333a1 son cada uno iguales a alquilo C0-10, cicloalquilo C3-8, heterociclil-alquilo C0-10, aril-alquilo C0-10 o hetaril-alquilo C0-10; o en el caso de NR2R3(R3a)j1 o NR222R333(R333a)j1a o -NR2221R3331(R333a)j4a o R2 y R3 o R222 y R333 o R2221 y R3331 se pueden tomar conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado, anillo insaturado, anillo saturado heterocíclico o anillo insaturado heterocíclico de 3-10 miembros, en el que dicho anillo está opcionalmente

   20 sustituido con uno o más sustituyentes G111;

   X1 e Y1 son cada uno independientemente -O- o -CR5R6-;

   R5 y R6 son alquilo C0-10;

   G111 es alquilo C0-10 o heterociclil-alquilo C0-10, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, -OR77 o -NR77R87 independientes; o aril-alquilo C0-10; o hetaril-alquilo C0-10;

   25 R4 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G41;

   R77

   es cada uno independientemente alquilo C0-10, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi; y

   n, m, j1, j1a son cada uno independientemente iguales a 0, 1 ó 2;

   30 en el que alquilo es grupos alquilo de cadena lineal o ramificada seleccionados del grupos que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, isooctilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo y eicosilo;

   cicloalquilo es una estructura de anillo alifático,

   arilo es fenilo o naftilo; arilo1 es fenilo;

   35 aralquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con una porción arilo que forma una porción puente del resto arilo-alquilo;

   heterociclilo es un anillo saturado de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre o un sistema de anillos bicíclicos que contiene hasta 10 átomos que incluyen un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre en el que el anillo que contiene el heteroátomo es saturado; y

   heteroarilo es un anillo insaturado de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre o un sistema de anillos insaturados bicíclicos que contiene hasta 10 átomos que incluyen un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre.

2. 2.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q1 está sustituido por dicho de uno a cinco sustituyentes G1 independientes en los que al menos uno de dichos sustituyentes G1 es -(X1)n-(Y1)m-R4, y en el que X1 e Y1 es cada uno independientemente -O- o -CR5R6-, y en el que n y m son iguales a 1.

3. 3.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es cicloalquilo o heterociclilo, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes.

4. 4.

   El compuesto de la reivindicación 3, en el que R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes C11 independientes.

5. 5.

   El compuesto de la reivindicación 3, en el que R1 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes.

6. 6.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es arilo o aralquilo, cualquiera de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes.

7. 7.

   El compuesto de la reivindicación 6, en el que R1 es arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes.

8. 8.

   El compuesto de la reivindicación 2, en el que Q1 es fenilo sustituido con dicho de uno a cinco sustituyentes G1 independientes en los que al menos uno de dichos sustituyentes G1 es -(X1)n-(Y1)m-R4, y en el que n = 1 y X1 es 3-(-O-), m = 1 e Y1 es -(-CH2-), y R4 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G41 independientes.

9. 9.

   El compuesto de la reivindicación 2, en el que Q1 es fenilo sustituido con dicho de uno a cinco sustituyentes G1 independientes en los que al menos uno de dichos sustituyentes G1 es -(X1)n-(Y1)m-R4, y en el que n = 1 y X1 es 4-(-O-), m = 1 e Y1 es -(-CH2-), y R4 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G41 independientes.

10. 10.

    El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q1 es fenilo sustituido con dicho de uno a cinco sustituyentes G1 independientes en los que al menos uno de dichos sustituyentes G1 es -(X1)n(Y1)m-R4, y en el que n = 1 y X1 es 3-(-O-), m = 0 y R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G41 independientes.

11. 11.

    El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q1 es fenilo sustituido con dicho de uno a cinco sustituyentes G1 independientes en los que al menos uno de dichos sustituyentes G1 es -(X1)n(Y1)m-R4, y en el que n = 1 y X1 es 3-(-O-), m = 0 y R4 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G41 independientes.

12. 12.

    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que R1 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes.

13. 13.

    El compuesto de la reivindicación 12, en el que R1 es cicloalquilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes.

14. 14.

    El compuesto de la reivindicación 13, en el que R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes.

15. 15.

    El compuesto de la reivindicación 11, en el que R1 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes.

16. 16.

    El compuesto de la reivindicación 15, en el que R1 es cicloalquilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes.

17. 17.

    El compuesto de las reivindicaciones 14 ó 16, en el que R1 es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes.

18. 18.

    El compuesto de la reivindicación 11, en el que R4 es fenilo opcionalmente sustituido con G41.

19. 19.

    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es cis- o trans-ciclobutilo sustituido en la posición 3 con G11 en el que G11 es -OH, -NH2, -N(CH3)2, -NH(CO)NHCH3,-NH(CO)OCH3, -CH2OH, -CH2NH2, CO2H, CONH2, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CO)NHMe, -CH2NH(CO)OCH3, CO2CH3, CONHCH3,

20. 20.

    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es cis-o trans-ciclohexilo sustituido en la posición 4 con G11 en el que G11 es -OH, -NH2, -N(CH3)2, -NH(CO)NHCH3,-NH(CO)OCH3, -CH2OH, -CH2NH2, CO2H, CONH2, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CO)NHMe, -CH2NH(CO)OCH3, CO2CH3, CONHCH3,

21. 21.

    Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: [1-(3-benciloxifenil)-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina], 1-(3-benciloxifenil)-3-fenil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 3-bencil-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 1-(3-benciloxifenil)-3-naftalen-1-il-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 1-(3-benciloxifenil)-3-naftalen-2-il-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 1-(3-benciloxifenil)-3-ciclopentil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 1-(3-benciloxifenil)-3-ciclohexil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 1-(3-benciloxifenil)-3-cicloheptil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 1-(3-benciloxifenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, trans-3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclobutanol, 1-(3-benciloxifenil)-3-(1-metil-piperidin-4-il)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, amida del ácido cis-4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico, amida del ácido trans-4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico, cis-{4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}-metanol, trans-{4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}-metanol, cis-2-{4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-isoindol-1,3-diona, trans-2-{4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-isoindol-1,3-diona, cis-3-(4-aminometil-ciclohexil)-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, trans-3-(4-aminometil-ciclohexil)-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, cis-N-(4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-acetamida o trans-N-(4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-acetamida

    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
22. 22. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: trans-N--(4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-acetamida, 1-bifenil-3-il-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 1-(3-bromofenil)-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 1-(4'-t-butilbifenil-3-il)-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina,

    3-ciclobutil-1-(4'-metilbifenil-3-il)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 3-ciclobutil-1-(4'-metoxibifenil-3-il)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 1-(3-benciloxifenil)-3-ciclopentilmetilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 1-(3-benciloxifenil)-3-ciclohexilmetilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 1-(3-benciloxifenil)-3-trifluorometilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-benzamida, 3-ciclobutil-1-fenilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, (trans-3-(4-azetidin-1ilmetil-ciclohexil)-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, trans-1-(3-benciloxifenil)-3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-ciclohexil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina), éster metílico del ácido trans-4-[8-amino-4-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico, ácido (trans-4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico, metilamida del ácido (trans-4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico, etilamida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico, trans-1-(3-benciloxifenil)-3-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina), cis-1-(3-benciloxifenil-3-(3-pirrolidin-1-ilmetil-ciclobutil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina), trans-3-(3-azetidin-1-ilmetilciclobutil)-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, cis-3-(3-azetidin-1-ilmetilciclobutil)-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, éster 3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclobutilmetílico del ácido toluen-4-sulfónico, {3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclobutil}metanol, 3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-1-metil-ciclobutanol, 3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-1-etil-ciclobutanol, 1-alil-3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclobutanol, 1-(3-benciloxifenil)-3-terc-butilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, cis-1-[3-(benciloxi)fenil]-3-[3-(dimetilamino)ciclobutil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina, 3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenol, 3-ciclobutil-1-[3-(4-fluorobenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, éster metílico del ácido trans-4-[8-amino-1-(3-hidroxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico, 3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-benzamida, {3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-fenil}metanol, 3-(3-aminometilfenil)-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 2-{3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-bencil}-isoindol-1,3-diona, éster metílico del ácido 4-{8-amino-1-[3-(2,6-difluorobenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]

    ciclohexanocarboxílico, ácido 4-{8-amino-1-[3-(2,6-difluorobenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico, cis-3-(3-dimetilaminometilciclobutil)-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, cis-3-(3-acetidin-1-ilmetilciclobutil)-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, cis-3-(3-pirrolidin-1-ilmetilciclobutil)-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina,

    cis-3-(3-azidometilciclobutil)-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, cis-3-(3-aminometilciclobutil)-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, amida del ácido cis-3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclobutano-carboxílico, amida del ácido trans-3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclobutanocarboxílico, 3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-1-hidroximetil-ciclobutanol, éster 3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-1-hidroxi-ciclobutilmetílico del ácido cis-toluen-4

    sulfónico,

    éster 3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-1-hidroxi-ciclobutilmetílico del ácido trans-toluen-4sulfónico, trans-3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-1-azetidin-1-ilmetil-ciclobutanol, cis-3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-1-azetidin-1-ilmetil-ciclobutanol, 1-[3-(4-terc-butoxibenciloxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 2-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-benzonitrilo, 3-ciclobutil-1-[3-(2-nitrobenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 1-[3-(2-bromobenciloxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 1-[3-(3-aminometilbenciloxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, éster metílico del ácido 3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-benzoico, 3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-benzamida, {3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-metanol, 2-{3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-bencil}-isoindol-1,3-diona, ácido 3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-benzoico, 3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-benzamida, 1-(3-benciloxifenil)-3-(3-metoximetilen-ciclobutil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclobutanocarbaldehído, cis-1-(3-benciloxifenil)-3-(4-metoxi-ciclohexil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, trans-1-(3-benciloxifenil)-3-(4-metoxi-ciclohexil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, ({3-[8-amino-1-(3-benciloxi-fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclobutil}oxi)acetato de cis-terc-butilo, cis-2-{3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclobutoxi}etanol, éster 2-{3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclobutoxi}etílico del ácido cis-toluen-4-sulfónico, cis-1-(3-benciloxifenil)-3-[3-(2-dimetilaminoetoxi)-ciclobutil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-il amina, ácido cis-2-{3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclobutoxi}acético, cis-2-{3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclobutoxi}-N-metilacetamida, cis-2-{3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclobutoxi}acetamida, 1-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 1-(3-benciloxi-4-fluorofenil)-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 1-(3-benciloxi-4-isopropoxifenil)-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina, 1-(3-benciloxi-4-etoxifenil)-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina,

    4-(8-amino-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-benciloxifenol, amida del ácido 4-{8-amino-1-[3-(2,6-difluorobenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico, metilamida del ácido 4-{8-amino-1-[3-(2,6-difluorobenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]

    ciclohexanocarboxílico o N-{3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-acetamida,

    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
23. 23. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

    Estructura

    Nombre

    N-{3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-benzamida

    N-{3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-butiramida

    N-{3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-2-hidroxipropionamida

    N-{3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-2-morfolin-4-ilacetamida

    N-{3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-2-metoxipropionamida,

    {3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-amida del ácido tetrahidro-furan-2-carboxílico

    {3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-amida del ácido pirrolidin-2-carboxílico

    N-{3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-metanosulfonamida

    (continuación)

    Estructura

    Nombre

    N-{3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-nicotinamida

    N-{3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-2-(2-oxo-pirrolidin-1il)-acetamida

    N-{3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-2-piridin-4-ilacetamida

    N-{3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-2-piridin-2-ilacetamida

    N-{3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-bencenosulfonamida

    N-{3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-isonicotinamida

    {3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-amida del ácido piridin2-carboxílico

    {3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-amida del ácido 1metil-1H-imidazol-4-sulfónico

    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
24. 24. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

    Estructura

    Nombre

    N-{2-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-benzamida

    N-{2-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-2-morfolin-4il-acetamida

    N-{2-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-2-metoxipropionamida

    {2-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-amida del ácido tetrahidro-furan-2-carboxílico

    N-{2-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-2-hidroxipropionamida

    N-{2-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-nicotinamida

    N-{2-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}-2-piridin-2-ilacetamida

    N-{2-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-fenil}isonicotinamida

    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
25. 25. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

    R1

    Nombre

    1-(3-benciloxifenil)-3-(4-fenilaminometil-ciclohexil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina,

    1-(3-benciloxifenil)-3-(4-morfolin-4-ilmetil-ciclohexil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-(3-benciloxifenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclohexil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-(3-benciloxifenil)-3-(4-dietilaminometil-ciclohexil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-{4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-piperidin-4-ol

    3-(4-azepan-1-ilmetil-ciclohexil)-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    (continuación)

    R1

    Nombre

    1-(3-benciloxi-fenil)-3-{4-[(etilmetilamino)-metil]-ciclohexil}-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-{4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-piperidin-3-ol,

    N-(4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-N,N',N'-trimetiletano-1,2-diamina

    2-{4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-metil-amino)-etanol

    1-{4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-piperazin-2-ona

    1-(3-benciloxifenil)-3-[4-(2,5-dihidropirrol-1-ilmetil)-ciclohexil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-(3-benciloxifenil)-3-(4-propilaminometil-ciclohexil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-[4-(bencilaminometil)-ciclohexil]-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-(3-benciloxifenil)-3-[4-(isopropilamino-metil)-ciclohexil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-(3-benciloxifenil)-3-(4-butilaminometil-ciclohexil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    (continuación)

    R1

    Nombre

    N-(4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-N',N'-dimetil-etano1,2-diamina

    2-{4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-amino)-etanol

    (1-{4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-piperidin-3-il)metanol

    (1-{4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-piperidin-4-il)metanol

    1-{4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-pirrolidin-3-ol,

    1-{4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-pirrolidin-3-ol

    1-(3-benciloxifenil)-3-(4-{[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-amino]-metil}-ciclohexil)-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina

    N-(4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-N',N'-dimetilpropano-1,3-diamina

    1-({4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-amino)-propan-2-ol

    3-({4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-amino)-propan-1-ol

    1-(3-benciloxifenil)-3-(4-{[(piridin-3-ilmetil)-amino]-metil}-ciclohexil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina

    (continuación)

    R1

    Nombre

    1-(3-benciloxifenil)-3-(4-{[(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-metil]-ciclohexil}-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina

    N-(4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-N',N'-dietil-etano1,2-diamina

    1-(3-benciloxifenil)-3-{4-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metil]-ciclohexil}-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina

    N-[2-{4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexilmetil}-amino)-etil]acetamida

    1-(3-benciloxifenil)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-ciclohexil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en las que * es el punto de unión.
26. 26. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

    R1

    Nombre

    1-(3-benciloxifenil)-3-(3-fenilaminometil-ciclobutil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-(3-benciloxifenil)-3-{3-[(etilmetilamino)-metil]-ciclobutil}-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    (continuación)

    R1

    Nombre

    1-(3-benciloxifenil)-3-[3-(2-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-ciclobutil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-(3-benciloxifenil)-3-(3-piperidin-1-ilmetil-ciclobutil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-(3-benciloxifenil)-3-(3-butilaminometil-ciclobutil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-(3-benciloxifenil)-3-[3-(2,5-dihidropirrol-1-ilmetil)-ciclobutil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-(3-azepan-1-ilmetil-ciclobutil)-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-(3-benciloxifenil)-3-(3-propilaminometil-ciclobutil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    4-{3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclobutilmetil}-piperazin-2-ona

    3-[3-(bencilamino-metil)-ciclobutil]-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-(3-benciloxifenil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    2-({3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclobutilmetil}-metil-amino)-etanol

    1-{3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclobutilmetil}-piperidin-4-ol

    1-(3-benciloxifenil)-3-[3-(isopropilamino-metil)-ciclobutil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-(3-benciloxifenil)-3-(3-morfolin-4-ilmetil-ciclobutil)-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    N-[2-{3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclobutilmetil}-amino)-etil]acetamida

    (continuación)

    R1

    Nombre

    1-{3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclobutilmetil}-piperidin-3-ol

    2-({3-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclobutilmetil}-amino)-etanol

    1-(3-benciloxifenil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-ciclobutil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que * es el punto de unión.
27. 27. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

    R1

    Nombre

    (2-dietilamino-etil)-amida dciclohexanocarboxílico el ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]

    (2-metoxi-etil)-amida del ciclohexanocarboxílico

    ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]

    (2-hidroxi-etil)-amida delciclohexanocarboxílico ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]

    (continuación)

    R1

    Nombre

    {4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}-morfolin-4-il-metanona

    bencilamida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexanocarboxílico,

    {4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}-(4-hidroxi-piperidin-1-il)metanona

    (2-hidroxi-etil)-metil-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3il]-ciclohexanocarboxílico

    {4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3- il]-ciclohexil}-azepan-1-il-metanona

    {4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}-piperidin-1-il-metanona

    butilamida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexanocarboxílico

    (2-acetilamino-etil)-metil-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico

    (continuación)

    R1

    Nombre

    {4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}-(3-hidroxi-piperidin-1-il)metanona

    (2-dimetilamino-etil)-metil-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico

    etil-metil-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexanocarboxílico

    {4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}-pirrolidin-1-il-metanona

    ciclopropilamida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexanocarboxílico

    fenilamida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexanocarboxílico

    {4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}-(4-metil-piperazin-1-il)metanona

    4-{4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarbonil}-piperazin2-ona

    {4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}-(3-hidroximetilpiperidin-1-il)-metanona

    (continuación)

    R1

    Nombre

    {4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}-(4-hidroximetil-piperidin1-il)-metanona

    {4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)metanona

    {4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)metanona

    (piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexanocarboxílico

    (tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5a]pirazin-3-il]-ciclohexanocarboxílico

    (3-dimetilamino-propil)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3il]-ciclohexanocarboxílico

    (2-hidroxi-propil)-metil-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3il]-ciclohexanocarboxílico

    (3-hidroxi-propil)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexanocarboxílico

    (piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(-3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexanocarboxílico

    (continuación)

    R1

    Nombre

    (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexanocarboxílico

    (2-pirrolidin-1-iletil)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3il]-ciclohexanocarboxílico

    {4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-ciclohexil}-azetidin-1-il-metanona

    (1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin3-il]-ciclohexanocarboxílico

    (1H-imidazol-4-il)-amida del ácido 4-[8-amino-4-(3-benciloxifenil)-imidazo[0,5-a]pirazin-3-il]ciclohexanocarboxílico

    propilamida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexanocarboxílico

    isobutilamida del ácido 4-[8-amino-1-(3-benciloxifenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexanocarboxílico

    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en las que * es el punto de unión.
28. 28. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

    R1

    Nombre

    3-ciclobutil-1-(3-fenetiloxifenil)-limidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-(3-ciclohexilmetoxifenil)-limidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(2-imidazol-1-il-etoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-(3-ciclohexilmetoxifenil)-limidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-(3-ciclopropilmetoxifenil)-limidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-(3-ciclopentilmetoxifenil)-limidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    2-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoxi]-1-morfolin-4-il-etanona

    2-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoxi]-1-pirrolidin-1-il-etanona

    2-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoxi]-N-metil-acetamida

    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en las que * es el punto de unión.
29. 29. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

    R1

    Nombre

    3-ciclobutil-1-[3-(3-metoxibenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina

    1-[3-(2-clorobenciloxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina

    1-[3-(3-clorobenciloxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina

    1-[3-(4-clorobenciloxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-fenil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetoxi)-fenil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-[3-(bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina

    1-[3-(2-bencenosulfonilbenciloxi)-fenil]-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    (continuación)

    R1

    Nombre

    3-ciclobutil-1-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(4-[1,2,4]triazol-1-il-benciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(4-metilbenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(2,6-diclorobenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(3-trifluorometilbenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-[3-(4-terc-butilbenciloxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-[3-(bifenil-2-ilmetoxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    4-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-benzonitrilo

    3-ciclobutil-1-[3-(2,3-difluorobenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina,

    3-ciclobutil-1-[3-(3,5-dimetilbenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    (continuación)

    R1

    Nombre

    3-ciclobutil-1-[3-(3-trifluorometoxibenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina

    2-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]benzonitrilo

    3-ciclobutil-1-[3-(4-trifluorometoxibenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(3,4-difluorobenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-[3-(benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(3,4,5-trifluorobenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(2-fluoro-5-trifluorometilbenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(4-difluorometoxibenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina

    1-[3-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-ilmetoxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5a]pirazin-8-ilamina

    1-[3-(4-cloro-2-fluorobenciloxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina

    (continuación)

    R1

    Nombre

    3-ciclobutil-1-[3-(3,5-difluorobenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(2,6-difluorobenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(3-fluorobenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(naftalen-1-ilmetoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(2,5-difluorobenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    1-[3-(2-cloro-6-fluorobenciloxi)-fenil]-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(2,3,6-trifluorobenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(2-fluorobenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(2-defluorometoxibenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(3-defluorometoxibenciloxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    (continuación)

    R1

    Nombre

    3-ciclobutil-1-[3-(quinolin-8-ilmetoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(1-feniletoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    ácido 3-[3-(8-amino-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-fenoximetil]-benzoico

    3-ciclobutil-1-[3-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina

    3-ciclobutil-1-[3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8ilamina

    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en las que * es el punto de unión.
30. 30. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en tratamiento de una o más de úlceras, enfermedad de Lyme, sepsis o infección 5 por Herpes simplex, Herpes Zoster, virus de inmunodeficiencia humana, parapoxvirus, protozoos o toxoplasmosis, enfermedad de von Hippel-Lindau, penfigoide ampolloso, psoriasis, enfermedad de Paget, enfermedad de riñón poliquística, fibrosis, sarcoidosis, cirrosis, tiroiditis, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma, exudados, ascitis, derrame pleural, edema pulmonar, edema cerebral o edema después de quemaduras, traumatismo, radiación, apoplejía, hipoxia o isquemia, síndrome de

    10 hiperestimulación ovárica, preeclampsia, menometrorragia o endometriosis, inflamación crónica, lupus sistémico, glomerulonefritis, sinovitis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, glomerulonefritis, artritis reumatoide y artrosis, esclerosis múltiple, o rechazo de injerto, anemia drepanocítica, una afección ocular, una afección cardiovascular, síndrome de Crow-Fukase (POEMS) o una afección diabética, cáncer o un trastorno hiperproliferativo.

    15 31. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la úlcera o úlceras están provocadas por una infección bacteriana o fúngica; o la úlcera o úlceras son úlceras de Mooren; o la úlcera o úlceras son un síntoma de colitis ulcerosa.
31. 32. El compuesto de la reivindicación 30, en el que la afección ocular es edema ocular o macular, enfermedad neovascular ocular, seleritis, queratonomía radial, uveítis, vitritis, miopía, fosas ópticas, desprendimiento de retina

    20 crónico, complicaciones de tratamiento post-láser, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt, enfermedad de Eales, retinopatía o degeneración macular.

32. 33.

    El compuesto de la reivindicación 30, en el que la afección cardiovascular es aterosclerosis, restenosis, daño por isquemia/reperfusión, oclusión vascular, malformación venosa o enfermedad obstructiva carotídea.

33. 34.

    El compuesto de la reivindicación 30, en el que la afección diabética es glaucoma de diabetes mellitus insulin

    dependiente, retinopatía diabética o microangiopatía.

34. 35.

    El compuesto de la reivindicación 30, en el que el cáncer es un tumor sólido, un sarcoma, fibrosarcoma, osteoma, melanoma, retinoblastoma, un rabdomiosarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, teratocarcinoma, una neoplasia maligna hematopoyética o ascitis maligna.

35. 36.

    El compuesto de la reivindicación 35, en el que el cáncer es sarcoma de Kaposi, enfermedad de Hodgkin, linfoma, mieloma o leucemia.

36. 37.

    El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más de úlceras, enfermedad de Lyme, sepsis o infección por Herpes simplex, Herpes Zoster, virus de inmunodeficiencia humana, parapoxvirus, protozoos o toxoplasmosis, enfermedad de von Hippel-Lindau, penfigoide ampolloso, psoriasis, enfermedad de Paget, enfermedad de riñón poliquística, fibrosis, sarcoidosis, cirrosis, tiroiditis, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma, exudados, ascitis, derrame pleural, edema pulmonar, edema cerebral o edema después de quemaduras, traumatismo, radiación, apoplejía, hipoxia o isquemia, síndrome de hiperestimulación ovárica, preeclampsia, menometrorragia, endometriosis, inflamación crónica, lupus sistémico, glomerulonefritis, sinovitis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, glomerulonefritis, artritis reumatoide y artrosis, esclerosis múltiple, o rechazo de injerto, anemia drepanocítica, una afección ocular, una afección cardiovascular, síndrome de Crow-Fukase (POEMS) o una afección diabética, cáncer o un trastorno hiperproliferativo.

37. 38.

    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

38. 39.

    Una composición de acuerdo con la reivindicación 38, que comprende adicionalmente un agente antineoplásico, antitumoral, antiangiogénico o quimioterapéutico.

39. 40.

    Una composición de acuerdo con la reivindicación 38, que comprende adicionalmente un agente terapéutico de cáncer citotóxico.

40. 41.

    Una composición de acuerdo con la reivindicación 38, que comprende adicionalmente un agente terapéutico de cáncer que inhibe la angiogénesis.