ES2365223T3 - Compuestos 2,4-pirimidindiamínicos y usos como agentes antiproliferativos. - Google Patents

Compuestos 2,4-pirimidindiamínicos y usos como agentes antiproliferativos. Download PDF

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Abstract

El uso de una cantidad eficaz de un compuesto 2,4-pirimidindiamínico de acuerdo con la fórmula estructural (Id) para preparar un medicamento para inhibir la proliferación de una célula cancerosa: Fórmula estructural al (Id) incluidos sus sales, hidratos, solvatos y N-óxidos, donde: Z1 se selecciona entre N y CH; Z2 se selecciona entre NH, O, S y S(O)2; R16 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R19 se selecciona del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo y Rd; R20 se selecciona del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo y Rd; donde cada Rd se selecciona independientemente entre monohidroxialquilo (C1-C8) y dihidroxialquilo (C1C8); R24 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R41 se selecciona entre alquilo (C1-C8), metilo; alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo y -CH2OH; R42 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa, **Fórmula** y **Fórmula** y R43 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa, -OCH2C(O)ORa, **Fórmula** y **Fórmula** donde cada R12 se selecciona independientemente del grupo conformado por alquilo (C1-C8), arilalquilo, - ORa, -NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa y -C(O)NRcRc; cada Ra se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C4), fenilo y bencilo; y cada Rc se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8) y cicloalquilo (C3-C8) o, como alternativa, se pueden tomar dos Rc junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que incluye opcionalmente 1-2 grupos heteroaromáticos adicionales seleccionados entre O, NRa, NRa-C(O)Ra, NRa-C(O)ORa y NRa-C(O)NRa siempre que (i) cuando R42 sea **Fórmula** o **Fórmula** entonces R43 no será **Fórmula** ni y (ii) cuando R43 sea **·Fórmula** o entonces R42 no será **Fórmula**

Description

1.
REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad conforme al 35 U.S.C. § 119(e) de la Solicitud Provisional con N.o de Serie 60/494.008, presentada el 7 de agosto de 2003, y la Solicitud Provisional con N.o de Serie 60/572.534, presentada el 18 de mayo de 2004.
2.
CAMPO
La presente invención se refiere a compuestos 2,4-pirimidindiamínicos de fórmula (Id) que presentan actividad antiproliferativa, intermedios y métodos de síntesis para sintetizar los compuestos y/o profármacos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y el uso de los compuestos en varios contextos que incluyen el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como, por ejemplo, tumores y cánceres.
3.
ANTECEDENTES
El cáncer es un grupo de enfermedades variadas caracterizadas por un crecimiento y una propagación incontrolados de células anómalas. Generalmente, todos los tipos de cánceres implican algún tipo de anomalía en el control del crecimiento y la división celular. Los sistemas que regulan la división celular y/o la comunicación celular se alteran en células cancerosas de forma que los efectos de estos mecanismos reguladores no consiguen controlar ni limitar el crecimiento celular o se evitan. Mediante rondas sucesivas de mutación y selección natural, un grupo de células anómalas, que por lo general proceden de una única célula mutante, acumula mutaciones adicionales que proporcionan la ventaja de un crecimiento selectivo frente a otras células y así se convierte en un tipo de células que predomina en la masa celular. Este proceso de mutación y selección natural se ve intensificado por la inestabilidad genética que exponen muchos tipos de células cancerosas, una inestabilidad que se adquiere de mutaciones somáticas o se heredan de la línea germinal. Una mayor mutabilidad de las células cancerosas aumenta la probabilidad de que tiendan a formar células malignas. Al evolucionar aún más, algunas células cancerosas pueden convertirse en invasivas a nivel local y posteriormente metastatizar para colonizar tejidos diferentes del tejido de origen de las células cancerosas. Esta propiedad junto con la heterogeneidad de la población de células tumorales hace que el cáncer sea una enfermedad particularmente difícil de tratar y erradicar.
Los tratamientos tradicionales del cáncer se aprovechan de la mayor capacidad proliferativa de las células cancerosas y de su mayor sensibilidad a lesiones del ADN. La radiación ionizante, incluidos los rayos γ y X, y los agentes citotóxicos, tales como bleomicina, cisplatino, vinblastina, ciclofosfamida, 5’-fluorouracilo y metotrexato, se basan en una lesión generalizada del ADN y la desestabilización de la estructura cromosómica, lo cual provocará a la larga la destrucción de las células cancerosas. Estos tratamientos son particularmente eficaces para aquellos tipos de cánceres que tienen defectos en el punto de regulación del ciclo celular, lo cual limita la capacidad de estas células para reparar ADN dañado antes de someterse a la división celular. Sin embargo, la naturaleza no selectiva de estos tratamientos suele producir efectos secundarios graves y debilitantes. El uso sistémico de estos fármacos puede producir lesiones en órganos y tejidos que normalmente están sanos, y puede comprometer la salud del paciente a la larga.
WO 03/040141 y WO 00/39101 presentan compuestos similares a la presente fórmula (Id), donde el resto 2,4pirimidindiamina está sustituido por un resto heterocíclico bicíclico, para emplear en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.
Aunque se han desarrollado tratamientos quimioterapéuticos más selectivos basados en el conocimiento de cómo se desarrollan las células cancerosas, por ejemplo, el compuesto anti-estrógeno tamoxifeno, la eficacia de todos los tratamientos quimioterapéuticos está condicionada por el desarrollo de resistencia a los fármacos. En particular, una mayor expresión de transportadores unidos a la membrana celular, tales como Mdrl, produce un fenotipo de multirresistencia caracterizado por un mayor eflujo de fármacos desde la célula. Estos tipos de adaptación de las células cancerosas limitan mucho la eficacia de ciertas clases de agentes quimioterapéuticos. Por consiguiente, la identificación de otros agentes quimioterapéuticos es clave para establecer terapias eficaces para atacar la naturaleza heterogénea de las enfermedades proliferativas y para superar cualquier resistencia que se pueda desarrollar durante el curso de la terapia con otros compuestos. Es más, el uso de combinaciones de agentes quimioterapéuticos con propiedades y objetivos celulares diferentes aumenta la eficacia de la quimioterapia y limita la generación de resistencia a fármacos.
1. RESUMEN
Se han identificado compuestos 2,4-pirimidindiamínicos de fórmula (Id) que presentan actividad antiproliferativa contra varios tipos diferentes de células tumorales. Los compuestos son compuestos 2,4-pirimidindiamínicos de acuerdo con la fórmula estructural (Id) como se describe en la reivindicación 1.
imagen1
La presente invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto 2,4-pirimidindiamínico de acuerdo con la fórmula estructural (Id) para preparar un medicamento para inhibir la proliferación de una célula cancerosa:
fórmula estructural (Id)
imagen2
5 incluidos sus sales, hidratos, solvatos y N-óxidos, donde: Z1 se selecciona entre N y CH; Z2 se selecciona entre NH, O, S y S(O)2; R16 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R19 se selecciona entre el grupo conformado por hidrógeno, alquilo inferior, metilo y Rd;
10 R20 se selecciona entre el grupo conformado por hidrógeno, alquilo inferior, metilo y Rd; donde cada Rd se selecciona independientemente entre monohidroxialquilo inferior y dihidroxialquilo inferior;
R24 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R41 se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior, metilo; hidroxi, alcoxi inferior, metoxi, halo, cloro, trifluorometilo y – CH2OH;
15 R42 se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior, metilo, hidroxi, alcoxi inferior, metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa,
imagen2
y
imagen2
20 y
R43 se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior, metilo, hidroxi, alcoxi inferior, metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa, -OCH2C(O)ORa,
imagen2
y
imagen3
donde cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo conformado por alquilo inferior, arilalquilo, -OR11, -NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa y –C(O)NRcRc y cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo conformado por hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, fenilo y bencilo; y cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo conformado por hidrógeno, alquilo inferior y cicloalquilo inferior, o, como 30 alternativa, se pueden tomar dos Rc junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo
imagen4
saturado de 5-7 miembros que incluye opcionalmente 1-2 grupos heteroatómicos adicionales seleccionados entre O, NRa, NRa-C(O)R3, NRa-C(O)ORa y NRa-C(O)NRa
siempre que
(i) cuando R42 sea
imagen2
o
imagen2
entonces R43 será diferente de
imagen5
o
imagen2
y
(ii) cuando R43 sea
imagen6
o
imagen2
entonces R42 será diferente de
imagen2
20 o
imagen2
En el uso descrito de la 2,4-pirimidindiamina de acuerdo con la fórmula estructural (Id): R12 se puede seleccionar entre metilo, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, R19 y R20 pueden ser diferentes de forma que el átomo de carbono al que están enlazados sea quiral y el compuesto
25 2,4-pirimidindiamínico pueda ser un racemato de enantiómeros R y S, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico puede estar enriquecido en el enantiómero R y sustancialmente exento del enantiómero S, o
imagen7
donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico puede estar enriquecido en el enantiómero S y sustancialmente exento del enantiómero R.
Los usos de los compuestos diferentes de aquellos de acuerdo con la fórmula estructural (Id) no están de acuerdo con la presente invención y se presentan únicamente a efectos comparativos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos 2,4pirimidindiamínicos de fórmula (Id) y un portador, excipiente y/o diluyente adecuado. La naturaleza exacta del portador, excipiente y/o diluyente dependerá del uso deseado de la composición y puede variar de adecuado a aceptable para usos veterinarios a adecuado o aceptable para uso en humanos.
Los compuestos 2,4-pirimidindiamínicos de fórmula (Id) son inhibidores potentes de la proliferación de células anómalas, tal como la proliferación de células tumorales, en ensayos in vitro. Por lo tanto, en otro aspecto más, la presente invención proporciona métodos para inhibir la proliferación de células anómalas, en particular células tumorales. El método implica generalmente poner en contacto una célula anómala, tal como una célula tumoral, con una cantidad eficaz de un compuesto 2,4-pirimidindiamínico de fórmula (Id) o una de sus sales, hidratos, solvatos, N-óxidos y/o composiciones aceptables para inhibir su proliferación. El método se puede llevar a cabo en contextos in vitro o en contextos in vivo como un enfoque terapéutico con el fin de tratar o prevenir trastornos proliferativos tales como cánceres tumorígenos.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona métodos para tratar trastornos proliferativos. Los métodos se pueden aplicar a animales en contextos veterinarios o a seres humanos. Los métodos generalmente implican administrar a un animal o a un ser humano una cantidad eficaz de un compuesto 2,4-pirimidindiamínico de acuerdo con la fórmula (id) o una de sus sales, hidratos, solvatos, N-óxidos y/o composiciones aceptables para tratar el trastorno. Los trastornos proliferativos que se pueden tratar de acuerdo con los métodos incluyen, pero no se limitan a, cánceres tumorígenos.
Otros aspectos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, intermedios y métodos útiles para sintetizar el compuesto, como se describirá más detalladamente a continuación en la presente.
5. DESCRIPCIÓN DETALLADA
5.1 Definiciones
Como se utilizan en la presente, se pretende que los siguientes términos tengan los siguientes significados:
“Alquilo”, solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal, ramificada o cíclico, insaturado o saturado que contiene el número de átomos de carbono indicado (es decir, C1-C6 quiere decir de uno a seis átomos de carbono) y que proviene de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino de partida. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-1-ilo, prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo, cicloprop-2-en-1-ilo, prop-1-in1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metilpropan-1-ilo, 2-metilpropan-2-ilo, ciclobutan-1-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metilprop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobutan-1,3-dien-1-ilo, but-1-in-1-ilo, but-1-in-3-ilo, but-3in-1-ilo, etc.; y similares. Cuando se pretende hacer referencia a niveles específicos de saturación, se utiliza la nomenclatura “alcanilo”, “alquenilo” y/o “alquinilo”, como se define a continuación. “Alquilo inferior” se refiere a grupos alquilo que contienen de 1 a 8 átomos de carbono.
“Alcanilo”, solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico saturado que proviene de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alcano de partida. Los grupos alcanilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-1ilo, propan-2-ilo (isopropilo), ciclopropan-1-ilo, etc.; butanilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), metilpropan-1-ilo (isobutilo), 2-metilpropan-2-ilo (t-butilo), cilobutan-1-ilo, etc.; y similares.
“Alquenilo”, solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico insaturado que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono que proviene de la eliminación de un átomo de hidrógeno a partir de un único átomo de carbono de un alqueno de partida. El grupo puede tomar la conformación cis o trans respecto al doble enlace o a los dobles enlaces. Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo, prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo; butenilos tales como but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metilprop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2en-2-ilo, buta-1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo, etc.; y similares.
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“Alquinilo”, solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclico insaturado que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono que proviene de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alquino de partida. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etinilo; propinilos tales como prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butinilos tales como but-1-in-1-ilo, but-1-in3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc.; y similares.
“Alquildiilo”, solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbonado divalente de cadena lineal, ramificada o cíclico, saturado o insaturado que contiene el número de átomos de carbono indicado (es decir, C1-C6 quiere decir de uno a seis átomos de carbono) y que proviene de la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono diferentes de un alcano, alqueno o alquino de partida, o mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino de partida. Los dos centros radicales monovalentes o cada valencia del centro radical monovalente pueden formar enlaces con el mismo átomo
o con átomos diferentes. Los grupos alquildiilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metandiilo; etildiilos tales como etan-1,1-diilo, etan-1,2-diilo, eten-1,1-diilo, eten-1,2-diilo; propildiilos tales como propan-1,1-diilo, propan-1,2-diilo, propan-2,2-diilo, propan-1,3-diilo, ciclopropan-1,1-diilo, ciclopropan-1,2-diilo, prop-1-en-1,1-diilo, prop-1-en-1,2-diilo, prop-2-en-1,2-diilo, prop-1-en-1,3-diilo, cicloprop-1-en-1,2-diilo, cicloprop-2-en-1,2-diilo, cicloprop-2-en-1,1-diilo, prop-1-in-1,3-diilo, etc.; butildiilos tales como butan-1,1-diilo, butan-1,2-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, butan2,2-diilo, 2-metilpropan-1,1-diilo, 2-metilpropan-1,2-diilo, ciclobutan-1,1-diilo; ciclobutan-1,2-diilo, ciclobutan-1,3-diilo, but-1-en-1,1-diilo, but-1-en-1,2-diilo, but-1-en-1,3-diilo, but-1-en-1,4-diilo, 2-metilprop-1-en-1,1-diilo, 2metanilidenopropan-1,1-diilo, buta-1,3-dien-1,1-diilo, buta-1,3-dien-1,2-diilo, buta-1,3-dien-1,3-diilo, buta-1,3-dien1,4-diilo, ciclobut-1-en-1,2-diilo, ciclobut-1-en-1,3-diilo, ciclobut-2-en-1,2-diilo, ciclobuta-1,3-dien-1,2-diilo, ciclobuta1,3-dien-1,3-diilo, but-1-in-1,3-diilo, but-1-in-1,4-diilo, buta-1,3-diin-1,4-diilo, etc.; y similares. Cuando se pretende hacer referencia a niveles específicos de saturación, se utiliza la nomenclatura alcanildiilo, alquenildiilo y/o alquinildiilo. Cuando se pretende hacer referencia específicamente a que las dos valencias están sobre el mismo átomo de carbono, se utiliza la nomenclatura “alquilideno”. Un “alquildiilo inferior” es un grupo alquildiilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. En realizaciones preferidas, los grupos alquildiilo son grupos alcanildiilo acíclicos saturados en los que los centros radicales están en los carbonos terminales, p. ej., metandiil(metano); etan-1,2diil(etano); propan-1,3-diil(propano); butan-1,4-diil(butano); y similares (también conocidos como alquilenos, infra).
“Alquileno”, solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquildiilo de cadena lineal saturado o insaturado que contiene dos centros radicales monovalentes terminales y que proviene de la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbonos terminales de un alcano, alqueno o alquino de cadena lineal de partida. La posición de un enlace doble o triple, en caso de estar presente, en un alquileno particular se indica entre corchetes. Los grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, metileno (metano); etilenos tales como etano, eteno, etino; propilenos tales como propano, prop[1]eno, propa[1,2]dieno, prop[1]ino, etc.; butilenos tales como butano, but[1]eno, but[2]eno, buta[1,3]dieno, but[1]ino, but[2]ino, buta[1,3]diino, etc.; y similares. Cuando se pretende hacer referencia a niveles específicos de saturación, se utiliza la nomenclatura alcano, alqueno y/o alquino. En realizaciones preferidas, el grupo alquileno es alquileno (C1-C6) o (C1-C3). También se prefieren los grupos alcano de cadena lineal saturados, p. ej., metano, etano, propano, butano y similares.
“Cicloalquilo”, solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un versión cíclica de un grupo “alquilo”. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo; ciclobutilos tales como ciclobutanilo y ciclobutenilo; ciclopentilos tales como ciclopentanilo y ciclopentenilo; ciclohexilos tales como ciclohexanilo y ciclohexenilo; y similares. “Cicloalquilo inferior” se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo.
“Cicloalquilalquilo”, solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo que comprende una porción lineal o ramificada y una porción cíclica. Los grupos cicloalquilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, 1-ciclopropilet-1-ilo, 2-ciclopropilet-1-ilo, ciclobutilmetilo, 1-ciclobutilet-1-ilo, 2-ciclobutilet-1-ilo, ciclopentilmetilo, 1-ciclopentilet-1-ilo, 2-ciclopentilet-1-ilo, ciclohexilmetilo, 1-ciclohexilet-1-ilo, 2-ciclohexilet-1-ilo y similares. “Cicloalquilalquilo inferior” se refiere a un grupo cicloalquilalquilo en el que la porción lineal o ramificada contiene de 1 a 4 átomos de carbono y la porción cíclica contiene de 3 a 8 átomos de carbono.
“Heteroalquilo”, solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de carbono está sustituido por un heteroátomo, por ejemplo, un heteroátomo seleccionado entre O, S y N. En los grupos heteroalquilo que contienen más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser idénticos o diferentes. Al igual que un grupo alquilo, un heteroalquilo puede tener una estructura lineal, ramificada o cíclica y puede estar saturado o insaturado. Los grupos heteroalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-O-CH2-, CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2-,
imagen2
-CH2CH2-O-CH2-, -CH2CH2-S-CH2-, -CH2CH2-NH-CH2-, -CH2CH2-N(CH3)-CH2-,
imagen9
imagen2
-CH2CH(CH3)-O-CH2-, -CH2CH(CH3)-S-CH2-, -CH2CH(CH3)-NH-CH2-, -CH2CH(CH3)-N(CH3)-CH2-,
imagen2
-CH=CH-O-CH2-, -CH=CH-S-CH2-, -CH=CH-NH-CH2-, -CH=CH-N(CH3)-CH2-,
imagen2
15 -C ≡C-O-CH2-, -C ≡ C-S-CH2-, -C ≡ C-NH-CH2-, -C ≡ C-N(CH3)-CH2- y similares. Cuando se pretende hacer referencia a niveles específicos de saturación, se utiliza la nomenclatura “heteroalcanilo”, “heteroalquenilo” y “heteroalquinilo”. “Heteroalquilo inferior” se refiere a un grupo heteroalquilo que contiene de 1 a 8 carbonos y heteroátomos.
“Cicloheteroalquilo”, solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a una versión cíclica de un heteroalquilo. Los ejemplos típicos de grupos cicloheteroalquilo inlcuyen, pero no se limitan a,
imagen2
25
imagen2
y similares. “Cicloheteroalquilo inferior” se refiere a un grupo cicloheteroalquilo que contiene de 3 a 8 átomos en el
anillo.
“Sistema de anillos aromáticos de partida” se refiere a un sistema de anillos cíclico o policíclico insaturado que contiene un sistema de electrones conjugado. Quedan incluidos específicamente en la definición de “sistema de anillos aromáticos de partida” los sistemas de anillos condensados en los que uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos están saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, tetrahidronaftaleno, etc. Los sistemas de anillos aromáticos de partida incluyen, pero no se limitan
35 a, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, tetrahidronaftaleno, trifenileno, trinaftaleno y similares, así como también los diferentes hidroisómeros de estos.
[0023] “Arilo”, solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático monovalente que contiene el número de átomos de carbono indicado (es decir, C5-C15 quiere decir de 5 a 15 átomos de carbono) y que proviene de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema de anillos aromático de partida. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados del aceantrileno,
45 acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares, así como también los diferentes hidroisómeros de estos. En realizaciones preferidas, el grupo arilo es arilo (C5-C15), prefiriendo aún más el (C5-C10). Los arilos particularmente preferidos son fenilo y naftilo.
imagen10
“Halógeno” o “Halo”, solos o como parte de otro sustituyente, a menos que se indique lo contrario, se refieren a fluoro, cloro, bromo y yodo.
“Haloalquilo”, solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno. Por lo tanto, se pretende que el término “haloalquilo” incluya monohaloalquilos, dihaloalquilos, trihaloalquilos, etc. hasta perhaloalquilos. Por ejemplo, la expresión “haloalquilo (C1-C2)” incluye fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1trifluoroetilo, perfluoroetilo, etc.
Los grupos definidos anteriormente pueden incluir prefijos y/o sufijos de uso común en la técnica para crear grupos sustituyentes muy conocidos adicionales. Como ejemplos no limitantes, “alquiloxi” o “alcoxi” se refiere a un grupo de fórmula -OR, “alquilamina” se refiere a un grupo de fórmula -NHR y “dialquilamina” se refiere a un grupo de fórmula NRR, donde cada grupo R es independientemente un alquilo. Como otro ejemplo no limitante, “haloalcoxi” o “haloalquiloxi” se refiere a un grupo de fórmula -OR', donde R' es un haloalquilo.
[0027] “Trastorno proliferativo” se refiere a una enfermedad o trastorno caracterizado por una proliferación celular aberrante, por ejemplo, donde las células se dividen más que las células normales homólogas a estas. La proliferación aberrante puede deberse a cualquier mecanismo de acción o combinación de mecanismos de acción. Por ejemplo, el ciclo celular de una o más células puede verse afectado de forma que la célula o las células se dividan con más frecuencia que las células normales homólogas a estas o, como alternativa, una o más células pueden evadir las señales inhibidoras que normalmente limitarían su número de divisiones. Las enfermedades proliferativas incluyen, pero no se limitan a, tumores y cánceres de crecimiento lento o rápido.
“Compuesto antiproliferativo” se refiere a un compuesto que inhibe la proliferación de una célula en comparación con una célula de control no tratada de un tipo similar. La inhibición puede lograrse mediante cualquier mecanismo o combinación de mecanismos y puede operar para inhibir la proliferación citostática o citotóxicamente. Como un ejemplo específico, la inhibición como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a, el cese de la división celular, una reducción de la tasa de división celular, la proliferación y/o el crecimiento e/o inducción de la muerte celular.
“Cantidad farmacéuticamente eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz” se refieren a una cantidad de un compuesto suficiente para tratar un trastorno o enfermedad específico, o uno o más de sus síntomas y/o para prevenir el brote de la enfermedad o trastorno. En relación con trastornos proliferativos tumorígenos, una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz comprende una cantidad suficiente para hacer que el tumor se reduzca o que disminuya la velocidad de crecimiento del tumor, entre otras cosas.
5.2 Compuestos 2,4-pirimidindiamínicos antiproliferativos
Los compuestos antiproliferativos son compuestos 2,4-pirimidindiamínicos de acuerdo con la fórmula estructural (Id):
imagen11
TABLA 4
imagen2
N.o
Z1 Z2 R16 R19 R20 R21 R22 R23 R4' A549 H1299
228
CH O H Me(R) H H OMe Cl H
229
CH O H Me(S) H Me H Me H + +
230
CH O H Me(R) H Me H Me H - +
231
CH O H Me(R) H Cl OMe H H - -
232
CH O H Me(R) H Cl OMe H H + -
233
CH O H Me(R) H Cl OMe H H
234
CH O H Me(R) H Cl OMe H H
235
CH O H Me(R) H Cl OMe H H
236
CH O H H H H H imagen2 H + +
237
CH O H CH2CH2OH H H H imagen2 H + +
238
CH O H CH2CH2OH H H H imagen2 H + +
239
CH O H H H H H H - +
imagen12
TABLA 4
imagen2
240
CH O H Me(S) H H H imagen2 H + -
241
CH O H Me(R) H H H imagen2 H
242
CH O H Me(S) H H H imagen2 H
243
CH S H H H H H imagen2 H
244
CH S H H H OMe H OMe H
245
CH S H H H H OMe Cl H
246
CH S Me H H H H imagen2 H
247
CH S Me H H OMe H OMe H
248
CH O H H H H H C(S)NH2 H
249
CH O H CH2CH2OH H H H C(S)NH2 H
250
CH S(O)2 H Me H OMe H OMe H + +
251
CH S(O)2 H Me H Me H Me H + +
252
CH S(O)2 H Me H OMe OMe OMe H
imagen13
TABLA 4
253
CH O H H H H H imagen2 H
254
CH O H H H H H OH H +
255
CH O Me H H H H OH H + +
256
CH O H Me H H H imagen2 H +
257
CH O H Me(S) H Cl OMe Cl H
258
CH O H Me(R) H Cl OMe Cl H
259
CH O H CH2CH2OH H OMe H OMe H
260
CH O H CH2CH2OH H Cl OMe H H
261
CH O H Me(S) H OMe H OMe H
262
CH O H Me(R) H OMe H OMe H
263
CH S(O)2 H Me Me OMe H OMe H - -
264
CH S(O)2 H Me Me Me H Me H - +
265
CH S(O)2 H Me Me OMe OMe OMe H + +
266
CH S H Me H OMe H OMe
267
CH S H Me H Me H Me H
268
CH S H Me H OMe OMe OMe H
269
CH S(O)2 H Me Me H H imagen2 H
270
CH S(O)2 H Me Me H OMe Cl H
271
CH S H Me H H H H
imagen14
TABLA 4
imagen2
272
CH S H Me H H OMe Cl H
273
CH S H H H H H OH H
274
CH S H Me H H H OH H
275
CH S(O)2 H Me Me H H OH H
276
CH S(O)2 H Me H H H OH H
277
CH S(O)2 H Me H H H imagen2 H
278
CH S(O)2 H Me H H OMe Cl H
279
CH S H H H OMe OMe OMe H
280
CH S H Me Me H OMe Cl H
281
CH S H Me Me OMe H OMe H
282
CH S H Me Me Me H Me H
283
CH S H Me Me OMe OMe OMe H
284
CH S H Me Me H H OH H
285
CH S H Me Me H H imagen2 H
286
CH S(O)2 H Me H H OMe F H
287
CH S(O)2 H Me Me H OMe F H + +
288
CH S H Me H H OMe F H + +
289
CH S H Me Me H OMe F H + +
290
CH S H H H H OMe F H + +
imagen15
TABLA 4
291
CH S H H H Me O Me H - +
292
CH S(O)2 H H H Me O Me H
293
CH S(O)2 H H H OMe H OMe H
294
CH S(O)2 H H H H OMe Cl H
295
CH S(O)2 H H H H H imagen2 H
296
CH S(O)2 H H H OMe OMe OMe H
297
CH S(O)2 H H H H H OH H
298
CH S(O)2 H H H H OMe F H
299
CH O Me H H H H imagen2 H + -
300
CH O H Me(S) H H H imagen2 H +
301
CH O H Me(R) H H H imagen2 H
302
CH O H Me(S) H Cl OMe H H
303
CH O H Me(R) H Cl OMe H H
304
CH O H Me Me OMe Me Me H
305
CH O H Me Me OMe H OMe H +
306
CH O H Me Me Cl Me Cl H + +
307
CH O H Me Me Cl OMe Cl H +
imagen16
TABLA 4
308
CH O H Me Me Cl H Cl H +
309
CH O H Me Me OMe H CF3 H +
310
CH O H Me Me Me H Me H +
311
CH O H Me Me OMe H OMe H +
312
CH O H Me Me OMe H OMe H +
313
CH O H Me Me OMe H OMe H +
314
CH O H Me Me OMe H OMe H +
315
CH O H Me Me OMe H OMe H
316
CH O H Me Me Me H Me H
317
CH O H Me Me Me H Me H
318
CH O H Me Me H OMe Cl H
319
CH O H Me Me Me Cl Me H
320
CH O H Me Me CH2OH H CH2OH H + +
321
CH O H Me Me Cl H OMe H + +
322
CH O H Me Me H OMe Cl H
323
CH O H Me Me OMe H OMe Me + +
324
CH O Me Me Me Me H Me Me + -
325
CH O Me Me Me H OMe Cl Me + +
326
CH O Me Me Me OMe H OMe Me + +
327
CH O H Me Me H OMe Cl Me + +
328
CH O Me Me Me Me H Me H
329
CH O Me Me Me OMe H OMe H
330
CH O H Me Me H C(O)NHMe Cl H
331
CH O H Me Me H S(O)2NHMe OMe H
imagen17
TABLA 4
332
CH O H Me Me H H imagen2 H
333
CH O H Me Me C(O)OMe H imagen2 H - -
334
CH O H Me Me CF3 H imagen2 H + -
335
N O H Me Me Me OMe Me H
336
N O H Me Me Me OMe Me H
337
N O H Me Me Me OMe Me H
338
CH O H Me Me OMe OMe OMe H + +
339
CH O H Me Me Me imagen2 Me H + +
340
N O H Me Me OMe OMe OMe H
341
N O H Me Me OMe OMe OMe H
342
N O H Me Me OMe OMe OMe H
343
N O H Me Me OMe OMe OMe H
344
N O H Me Me OMe OMe OMe H
345
N O H Me Me OMe OMe OMe H
346
N O H Me Me OMe OMe OMe H
347
N O H Me Me OMe OMe OMe H
348
N O H Me Me OMe OMe OMe H
imagen18
TABLA 4
349
N O H Me Me OMe OMe OMe H
350
N O H Me Me Me Cl Me H
351
N O H Me Me OMe OMe OMe H
352
N O H Me Me Cl OH Cl H + +
353
N O Me Me Me OMe OMe OMe H
354
N O H Me Me OMe imagen2 OMe H + +
355
CH O H Me Me H H imagen2 H + +
356
CH O H Me Me H H imagen2 H + -
357
N O H Me Me H H H
358
CH O H Me Me Me OH Cl H +
359
CH O H Me Me Me OMe Cl H + +
360
N O H Me Me H H imagen2 H
361
N O H Me Me H H imagen2 H
362
N O H Me Me H OMe OMe H
363
N O H Me Me OMe H OMe H
364
N O H Me Me H Cl Cl H
imagen19
TABLA 4
365 (sal de HCl)
N O H Me Me H H imagen2 H
366 (sal de bis HCl)
N O H Me Me H H imagen2 H
367 (sal nitrato)
N O H Me Me H H imagen2 H
368 (sal bis nitrato)
N O H Me Me H H imagen2 H
369 (sal mesilato)
N O H Me Me H H imagen2 H
370
N O H Me Me H H imagen2 H
371
N O H Me Me H H t-butilo H + +
372
N O H Me Me H H OH H
373
N O H Me Me H H imagen2 H
374
N O H Me Me H OMe F H - -
375
N O H Me Me H H Cl H - -
376
N O H Me Me Cl H Cl H + +
imagen20
TABLA 4
377
CH O H Me Me Me OMe Cl H
378
N O H Me Me H OCF3 Cl H - -
379
N O H Me Me Me OMe Cl H
380
N O H Me Me H H imagen2 H
381
N O H Me Me Me OH Cl H
382
N O H Me Me Me OMe Me H - -
383
N O H Me Me H H i-propilo H
384
N O H Me Me OMe OMe OMe H + +
385
CH O H Me Me Cl OEt Me H + -
386
N O Me Me Me Me OMe Cl H
387
N O H Me Me Cl OEt Me H - -
388
N O Me Me Me H H imagen2 H + +
389
CH O H Me Me Me imagen2 Cl H
390
N O Me Me Me H H imagen2 H
391
CH O H Me Me H H imagen2 H + +
392
N O Me Me Me H H H
imagen21
TABLA 4
imagen2
393
CH O H Me Me Me imagen2 Cl H
394
CH O Me Me Me H H imagen2 H + -
395
CH O H Me Me H H imagen2 Me - +
396
CH O H Me Me H H imagen2 H
397
CH O Me Me Me H H imagen2 Me + +
398
N O H Me Me Me imagen2 Cl H - -
399
N O H Me Me H H imagen2 H
400
N O H Me Me H H imagen2 H
401
CH O Me Me Me H H Me + +
imagen22
TABLA 4
imagen2
402
CH O Me Me Me Me OMe Me Me + -
403
CH O Me Me Me Me imagen2 Cl Me +
404
N O Me Me Me Me OMe Me H
405
N O Me Me Me Me imagen2 Cl H + +
406
N O H Me Me H H imagen2 H
407
CH O H Me Me H H imagen2 H + +
408
N O H Me Me Me imagen2 Cl H
409
N O H Me Me Me imagen2 Me H
410
CH O H Me Me Me i-propoxi Cl H
411
N O H Me Me Me i-propoxi Cl H
412
N O H Me Me Me imagen2 Me H
imagen23
TABLA 4
413
N O H Me Me Me imagen2 Cl H
414
N O H Me Me Me imagen2 Cl H - -
415
N O H Me Me Me imagen2 Me H
416
CH O H Me Me H H imagen2 H
417
N O H Me Me H C(O)NHMe Cl H
418
N O H H H H H imagen2 H
419
N O H H H H imagen2 H H
420
N O H H H H imagen2 H H
421
N O H H H H Cl Cl H
422
N O H H H H OMe Cl H
423
N O H H H Cl OMe Cl H
424
N O H H H OMe H OMe H
imagen24
TABLA 4
425
N O H H H H OMe F H
426
N O H H H H OMe H H
427
N O H H H H OCF3 H H
428
N O H H H H OEt H H
429
N O H H H H OBu H H
430
N O H H H H imagen2 H H
431
N O H H H H O-Pr H H
432
N O H Me Me H imagen2 H H
433
N O H H H H OMe OMe H
434
N O H Me Me H imagen2 H H
435
N O H H H H imagen2 H H + +
436
N O H Me Me H imagen2 H H +
437
N O H H H Me H Me M
438
N O H Me Me Me H Me H
439
N O H H H H H i-propilo H - -
440
N O H H H H Me Cl H - -
441
N O H H H CF3 H OMe H - -
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TABLA 4
442
N O H H H Cl H Cl H - -
443
N O H H H H H Br H - -
444
N O H H H H H t-butilo H - -
445
N O H H H OMe OMe OMe H
446
N O H H H H F F H - -
447
N O H H H Me OMe Me H
448
N O H H H Me OH Me H + +
449
N O H H H H H imagen2 H + +
450
N O H H H H H imagen2 H + +
451
N O H H H H imagen2 H H - -
452
N O H H H H H imagen2 H
453
N O H H H H H imagen2 H + +
454
N O H Me Me H H imagen2 H - -
455
N O H Me Me H H imagen2 H + +
imagen26
TABLA 4
456
N O H Me Me H imagen2 H H + +
457
N O H Me Me H H imagen2 H
458
N O H Me Me H H imagen2 H + +
459
N O H Me(S) H H OMe Cl H
460
N O H Me(S) H OMe OMe OMe H
461
N O H Me(S) H Me H Me H
462
CH O H Me(R) H H C(O)NH2 H H - +
463
CH O H Me(S) H CH2NHBOC H H H
464
CH O H Me(R) H CH2NHBOC H H H
465
CH O H Me(S) H CH2NH2 H H H
466
CH O H Me(R) H CH2NH2 H H H
467
CH O H Me Me H H imagen2 H
468
CH O H Me(S) H H H imagen2 H
469
CH O H Me(R) H H H imagen2 H
470
CH O H Me Me H H H - -
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TABLA 4
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471
CH O H Me(S) H H imagen2 H H + -
472
N O H Me Me H C(O)NH2 H H + +
473
N→O O H Me Me OMe OMe OMe H + +
††En la TABLA 4, los compuestos con una quiralidad en el carbono marcado con un asterisco (*), que a través del sustituyente R19 designan una estereoquímica específica, se sintetizaron y analizaron como el enantiómero sustancialmente puro; los compuestos que no designan una estereoquímica específica en este átomo de carbono se sinterizaron y, si se analizaron, se analizaron como el racemato.
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Los expertos en la técnica apreciarán que muchos de los compuestos descritos en la presente, así como también las diferentes especies de componentes descritas e/o ilustradas específicamente en la presente, pueden exhibir el fenómeno de tautomería, isomería conformacional, isomería geométrica e/o isomería óptica. Por ejemplo, el compuesto puede incluir uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, como consecuencia, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de estos, tales como mezclas racémicas. Como otro ejemplo, los compuestos pueden existir en varias formas tautómeras, incluidas la forma enol, la forma ceto y mezclas de estas. Debido a que los diferentes nombres de los compuestos, las fórmulas y los dibujos de los compuestos en la descripción y en las reivindicaciones pueden representar únicamente una de las posibles formas tautómeras, isoméricas conformacionales, isoméricas ópticas o isoméricas geométricas, se sobreentenderá que la invención contempla todas las formas tautómeras, isoméricas conformacionales, isoméricas ópticas e/o isoméricas geométricas de los compuestos que presentan los usos descritos en la presente, así como también las mezclas de estas formas isoméricas diferentes. En los casos en los que la rotación es limitada alrededor de la estructura base 2,4pirimidindiamínica, también es posible que existan atropisómeros y estos también se incluyen específicamente en los compuestos de la invención.
Dependiendo de la naturaleza de los diferentes sustituyentes, los compuestos 2,4-pirimidindiamínicos pueden estar en forma de sales. Dichas sales incluyen sales adecuadas para usos farmacéuticos (“sales farmacéuticamente aceptables”), sales adecuadas para usos veterinarios, etc. Estas sales pueden proceder de ácidos o bases como se sabe en la técnica.
En algunas realizaciones, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable. Por lo general, las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que retienen sustancialmente una o más de las actividades farmacológicas deseadas del compuesto de partida y que son adecuadas para ser administradas a seres humanos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos adecuados para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitante, haluros de hidrógeno (p. ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, yodhídrico, etc.), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos adecuados para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitante, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido palmítico, ácido benzoico, ácido 3-(4hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácidos alquilsulfónicos (p. ej., ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, etc.), ácidos arilsulfónicos (p. ej., ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico, etc.), ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de partida es sustituido por un ión metálico (p. ej., un ión de un metal alcalino, un ión de un metal alcalinotérreo o un ión de aluminio) o se coordina con una base orgánica (p. ej., etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina, etc.).
Los compuestos 2,4-pirimidindiamínicos de formula (Id), así como también las sales de estos, también pueden estar en forma de hidratos, solvatos y N-óxidos, como bien se sabe en la técnica.
5.3 Métodos de síntesis
Los compuestos 2,4-pirimidindiamínicos de formula (Id) se pueden sintetizar mediante varias rutas sintéticas diferentes utilizando materiales de partida que se pueden adquirir de proveedores comerciales y/o materiales de partida preparados mediante métodos sintéticos convencionales. Se pueden encontrar ejemplos de métodos adecuados que se pueden adaptar de forma rutinaria para sintetizar los compuestos 2,4-pirimidindiamínicos y profármacos en la Patente de EE. UU. N.o 5.958.935. Se describen ejemplos específicos que describen la síntesis de numerosos compuestos 2,4-pirimidindiamínicos, así como también intermedios de estos, en la Solicitud de EE. UU. con N.o de Serie 10/355.543 en tramitación junto con la presente, presentada el 31 de enero de 2003 (US 2004-0029902 publicada el 12 de febrero de 2004), WO 03/63794, la Solicitud de EE. UU. con N.o de Serie 10/631.029 en tramitación junto con la presente, presentada el 29 de julio de 2003, WO 2004/014312, la Solicitud de EE. UU. con N.o de Serie _ en tramitación junto con la presente, presentada el 30 de julio de 2004 (identificada por el número de expediente 28575/US/US/US) y la Solicitud Internacional N.o _, presentada el 30 de julio de 2004 (identificada por el número de expediente 28575/US/US/PCT).
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Todos los compuestos descritos en la presente se pueden preparar de acuerdo con o mediante la adaptación rutinaria de estos métodos diferentes.
Varios ejemplos de rutas sintéticas ejemplares que se pueden utilizar para sintetizar los compuestos 2,4pirimidindimanícos se describen a continuación en los Esquemas (I)-(XI). En los Esquemas (I)-(XI), los compuestos con el mismo número tienen estructuras similares. Estos métodos se pueden adaptar de forma rutinaria para sintetizar los compuestos alquilados en N2 y/o N4 correspondientes, y como se ilustra en el Esquema (XII).
En un ejemplo de una realización, los compuestos se pueden sintetizar a partir de uracilos o tiouracilos sustituidos o
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En el Esquema (I), R2, R4, R5, R6, L1 y L2 son como se indica a continuación:
L1 y L2 se seleccionan cada uno, independientemente uno del otro, entre un conector alquildiilo inferior, un conector alquileno inferior y un enlace covalente; R2 se selecciona entre el grupo conformado por alquilo inferior opcionalmente sustituido con un grupo Rb,
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y
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10 donde Y es NH, O o CH2;
R4 se selecciona entre el grupo conformado por alquilo inferior opcionalmente monosustituido con un grupo Ra o Rb, cicloalquilo inferior opcionalmente monosustituido con un grupo Ra o Rb, cicloheteroalquilo inferior opcionalmente sustituido en uno o más carbonos del anillo y/o heteroátomos con un grupo Ra o Rb, (CRaRa)n-Rb,
15 donde D es -(CR7R7)m-,
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y
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donde Z1 es N o CH y Z2 es O, S, NH, S(O) o S(O)2;
10 R5 se selecciona entre el grupo conformado por halo, fluoro y -CF3; R6 es hidrógeno; cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo conformado por hidrógeno, metilo, alquilo inferior
y halo; cada R8 se selecciona independientemente entre el grupo conformado por hidrógeno, alquilo inferior, 15 (CH2)n-OH, -ORa, -(CH2)n-NRcRc, -O(CH2)n-Ra, -O(CH2)n-Rb, -C(O)ORa, -C(S)ORa, halo, -CF3 y -OCF3; cada R9 se selecciona independientemente entre el grupo conformado por hidrógeno, alquilo inferior, -ORa, -(CH2)n-NRcRc, -O(CH2)n-Ra, -O(CH2)n-Rb, -C(O)-NRcRc, -C(S)-NRcRc, -S(O)2-NRcRc, -NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, -C(O)-NH-(CH2)n-NRcRc, -C(S)-NH-(CH2)n-NRcRc, halo, -CF3, -OCF3,
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y cada R10 se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)n OH, -(CH2)n-NRcRc -ORa, -O(CH2)n-Ra, -O(CH2)n-Rb, halo, -CF3, -OCF3,
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y
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10 cada R11 se selecciona independientemente entre el grupo conformado por -ORa, -NRcRc y -NRaRd;
cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo conformado por alquilo inferior, arilquilo, -ORa, -NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa y -C(O)NRcRc;
cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo conformado por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, metoxi, -C(O)NRcRc y -C(O)NH2;
15 cada R15 se selecciona independientemente entre el grupo conformado por hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior y fenilo;
cada R16 se selecciona independientemente entre el grupo conformado por hidrógeno, metilo, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alquilo inferior ramificado y cicloalquilmetilo inferior;
cada R17 se selecciona independientemente entre el grupo conformado por hidrógeno, alquilo inferior, 20 metilo y Rd o, como alternativa, se puede tomar R17 junto con R18 para formar un grupo oxo (=O);
cada R18 se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo inferior y metilo o, como alternativa, R18 se puede tomar junto con R17 para formar un grupo oxo (=O);
cada R19 se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo inferior, metilo y Rd;
25 cada R20 se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo inferior, metilo y Rd; cada m es independientemente un número entero de 1 a 3; cada n es independientemente un número entero de 1 a 3; cada Ra se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo 30 inferior, cicloalquilalquilo inferior, fenilo y bencilo;
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cada Rb se selecciona independientemente del grupo conformado por -ORa, -CF3, -OCF3, -NRcRc, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -C(O)NRcRc, -C(S)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -C(O)NRaRd, -C(S)NRaRd y S(O)2NRaRd;
cada Rc se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo inferior y
5 cicloalquilo inferior o, como alternativa, se pueden tomar dos Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que incluye opcionalmente 1-2 grupos heteroatómicos adicionales seleccionados entre O, NRa, NRa-C(O)Ra, NRa-C(O)ORa y NRa-C(O)NRa; y
cada Rd se selecciona independientemente entre monohidroxialquilo inferior y dihidroxialquilo inferior, siempre que:
10 (i) cuando R2 sea
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entonces R9 y R10 no serán ambos simultáneamente alcoxi inferior o metoxi, o cuando R2 sea 3,4,5trimetoxifenilo o 3,4,5-tri(alcoxi inferior)fenilo, entonces R4 será
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15 o
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(ii) cuando R2 sea alquilo inferior, entonces R4 será
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o
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(iii) cuando R4 sea
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y L2 sea alquileno inferior, entonces R2 será diferente de 3-(1,3-oxazolil)fenilo;
(iv) cuando R4 sea
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o
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donde R15 es t-butilo y R2 es
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10 o
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entonces al menos dos de R8, R9 y R10 o R8, R9 y R13 son diferentes de hidrógeno;
(v) cuando R4 sea
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15 o donde R8 y R9 son cada uno hidrógeno, entonces R10 será diferente de -(CH2)n-OH o -O(CH2)n-Rb donde Rb se selecciona entre -NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)NRcRc y -C(O)NRaRd.
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X es un halógeno (p. ej., F, Cl, Br o I), y G y G' se seleccionan cada uno, independientemente uno del otro, entre el grupo conformado por O y S. Haciendo referencia al Esquema (I), el uracilo o tiouracilo 2 se dihalogena en las posiciones 2 y 4 utilizando un agente halogenante estándar POX3 (u otro agente halogenante estándar) en condiciones estándares para obtener la 2,4-bishalo pirimidina 4. Dependiendo del sustituyente R5, de la pirimidina 4, el haluro en la posición C4 es más reactivo respecto a nucleófilos que el haluro en la posición C2. Esta diferencia de reactividad se puede explotar para sintetizar 2,4pirimidindiaminas de acuerdo con la formula estructural (Id) haciendo reaccionar primero la 2,4bishalopirimidina 4 con un equivalente de la amina 10 para obtener la 2-halo-4-pirimidinamina 4N-sustituida 8 y a continuación con la amina 6 para obtener una 2,4-pirimidindiamina de acuerdo con la fórmula estructural (Id). Se pueden obtener las 2,4-pirimidindiaminas 2N,4N-bis(sustituidas) 12 y 14 haciendo reaccionar la 2,4-bishalopirimidina 4 con un exceso de 6 ó 10, respectivamente.
En la mayoría de las situaciones, el haluro en C4 es más reactivo respecto a nucleófilos, como se ilustra en el Esquema. Sin embargo, como podrán apreciar los expertos, la identidad del sustituyente R5 puede alterar esta reactividad. Por ejemplo, cuando R5 es trifluorometilo, se obtiene una mezcla 50:50 de la 4-pirimidinamina 4Nsustituida 8 y la 2-pirimidinamina 2N-sustituida. Independientemente de la identidad del sustituyente R5, la regioselectividad de la reacción se puede controlar ajustando el solvente y otras condiciones sintéticas (tales como la temperatura), como bien se sabe en la técnica.
Las reacciones representadas en el Esquema (I) pueden tener lugar más rápidamente cuando las mezclas de reacción se calientan con microondas. Cuando se calienta de esta forma, se pueden utilizar las siguientes condiciones: calentar hasta 175 °C en etanol durante 5-20 min en un reactor Smith (Personal Chemistry) en un tubo sellado ( a una presión de 20 bar).
Los materiales de partida de tipo uracilo o tiouracilo 2 se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar utilizando técnicas estándares de química orgánica. Los uracilos y tiouracilos comercializados que se pueden utilizar como materiales de partida en el Esquema (I) incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitante, uracilo (Aldrich #13,078-8; Registro CAS 66-22-8); 2-tiouracilo (Aldrich #11,558-4; Registro CAS 141-90-2); 2,4ditiouracilo (Aldrich #15,846-1; Registro CAS 2001-93-6); 5-bromouracilo (Aldrich #85,247-3; Registro CAS 51-20-7; 5-fluorouracilo (Aldrich #85,847-1; Registro CAS 51-21-8); 5-iodouracilo (Aldrich #85,785-8; Registro CAS 696-07-1); 5-nitrouracilo (Aldrich #85,276-7; Registro CAS 611-08-5); 5-(trifluorometil)uracilo (Aldrich #22,327-1; Registro CAS 54-20-6). Los uracilos y/o tiouracilos sustituidos en la posición 5 adicionales se pueden adquirir de General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintennediates.com) e/o Interchim, Cedex, Francia (www.interchim.com), o se pueden preparar utilizando técnicas estándares. Más adelante se proporcionan numerosas referencias de libros de texto que describen métodos sintéticos adecuados.
Las aminas 6 y 10 se pueden adquirir de proveedores comerciales, como alternativa, se pueden sintetizar utilizando técnicas estándares. Por ejemplo, las aminas adecuadas se pueden sintetizar a partir de precursores nitro utilizando química estándar. Los ejemplos de reacciones específicas se proporcionan en la sección de los Ejemplos. Remítase también a Vogel, 1989, Practical Organic Chemistry, Addison Wesley Longman, Ltd. and John Wiley & Sons, Inc.
Los expertos se darán cuenta de que en algunos casos, las aminas 6 y 10, y/o los sustituyentes R5 y/o R6 del uracilo
o tiouracilo 2 pueden incluir grupos funcionales que requieran ser protegidos durante la síntesis. La identidad exacta de cualquier grupo o grupos protectores empleados dependerá de la identidad del grupo funcional que se ha de proteger, y será evidente para los expertos en la técnica. Se pueden consultar, por ejemplo, Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a Edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999) y las referencias citadas en este (en lo sucesivo "Greene & Wuts") como guía para seleccionar los grupos protectores adecuados así como también las estrategias sintéticas para su unión y eliminación.
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Una realización específica el Esquema (I) utilizando 5-fluorouracilo (Aldrich #32,937-1) como material de partida se muestra a continuación en el Esquema (II):
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10 En el Esquema (II), R2, R4, L1 y L2 son como se definieron previamente para el Esquema (I). De acuerdo con el Esquema (II), el 5-fluorouracilo 3 se halogena con POCl3 para obtener la 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina 5, que se hace reaccionar a continuación con un exceso de la amina 6 ó 10 para obtener la 5-fluoro-2,4-pirimidindiamina 2N,4Nbis(sustituida) 11 ó 13, respectivamente. Como alternativa la 5-fluoro-2,4-pirimidindiamina no bis-2N,4N-disustituida
15 9 se puede obtener haciendo reaccionar la 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina 5 con un equivalente de la amina 10 (para obtener 2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina 4N-sustituida 7) seguido de uno o más equivalentes de la amina 6.
En otro ejemplo de una realización, los compuestos 2,4-pirimidindiamínicos de la invención se pueden sintetizar a partir de citosinas sustituidas o no sustituidas como se muestra a continuación en los Esquemas (IIa) y (IIb): 20
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En los Esquemas (IIa) y (IIb), R2, R4, R5, R6, L1, L2 y X son como se definieron anteriormente para el Esquema (I) y
5 PG representa un grupo protector. Haciendo referencia al Esquema (IIa), la amaina exocíclica en C4 de la citosina 20 se protege primero con un grupo protector adecuado PG para obtener la citosina N4-protegida 22. Para consultar información específica sobre los grupos protectores útiles en este contexto, remítase a Vorbrüggen and Ruh-Pohlenz, 2001, Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, NY, págs. 1-631 ("Vorbrüggen"). La citosina protegida 22 se halogena en la posición C2 utilizando un reactivo de halogenación estándar a en condiciones
10 estándares para obtener la 2-cloro-4-pirimidinamina 4N-protegida 24. La reacción con la amina 6 seguida de la desprotección de la amina exocíclica en C4 y la reacción con la amina 10 produce una 2,4-pirimidindiamina de acuerdo con la fórmula estructural (Id).
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Como alternativa, haciendo referencia al Esquema (IIb), la citosina 20 se puede hacer reaccionar con la amina 10 o
5 con la amina protegida 21 para obtener la citosina 4N-sustituida 23 ó 27, respectivamente. Estas citosinas sustituidas se pueden halogenar a continuación como se describe anteriormente, se pueden desproteger (en el caso de la citosina 4N-sustituida 27) y se pueden hacer reaccionar con la amina 6 para obtener una 2,4-pirimidindiamina de acuerdo con la fórmula estructural (Id).
10 Las citosinas comercializadas que se pueden utilizar como materiales de partida en los Esquemas (IIa) y (IIb) incluyen, pero no se limitan a, citosina (Aldrich #14,201-8; Registro CAS 71-30-7); N4-acetilcitosina (Aldrich #37,7910; Registro CAS 14631-20-0); 5-fluorocitosina (Aldrich #27,159-4; Registro CAS 2022-85-7); y 5(trifluorometil)citosina. Otras citosinas adecuadas útiles como materiales de partida en los Esquemas (IIa) se pueden adquirir de General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintermediates.com) e/o Interchim,
15 Cedex, Francia (www.interchim.co), o se pueden preparar utilizando técnicas estándares. Más adelante se proporcionan numerosas referencias de libros de texto que describen métodos sintéticos adecuados.
En otro ejemplo más de una realización, los compuestos 2,4-pirimidindiamínicos se pueden sintetizar a partir de 2amino-4-pirimidinoles sustituidos o no sustituidos como se muestra a continuación en el Esquema (III):
20
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En el Esquema (III), R2, R4, R5, R6, L1, L2 y X son como se definieron anteriormente para el Esquema (I) y Z es un
25 grupo saliente como se explica más detalladamente más adelante en relación con el Esquema IV. Haciendo referencia al Esquema (III), el 2-amino-4-pirimidinol 30 se hace reaccionar con la amina 6 (o la amina opcionalmente protegida 21) para obtener el 4-pirimidinol 2N-sustituido 32, que se halogena a continuación como se describe anteriormente para obtener la 4-halo-2-pirimidinamina 2N-sustituida 34. La desprotección opcional (por ejemplo, si se utilizó la amina protegida 21 en el primer paso) seguida de la reacción con la amina 10 proporciona una 2,4
30 pirimidindiamina de acuerdo con la fórmula estructural (Id). Como alternativa, se puede hacer reaccionar el pirimidinol 30 con el agente acilante 31.
Los 2-amino-4-pirimidinoles 30 comercializados adecuados que se pueden utilizar como materiales de partida en el Esquema (III) se pueden adquirir de General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA
35 (www.generalintermediates.com) e/o Interchim, Cedex, Francia (www.interchim.com), o se pueden preparar utilizando técnicas estándares. Más adelante se proporcionan numerosas referencias de libros de texto que describen métodos sintéticos adecuados.
Como alternativa, se pueden preparar compuestos 2,4-pirimidindiamíncios a partir de 4-amino-2-pirimidinoles 40 sustituidos o no sustituidos como se muestra a continuación en el Esquema (V):
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En el Esquema (IV), R2, R4, R5, R6, L1 y L2 son como se definieron anteriormente para el Esquema (I) y Z representa
5 un grupo saliente. Haciendo referencia al Esquema (IV), el C2-hidroxilo de 4-amino-2-pirimidinol 40 es más reactivo respecto a nucleófilos que el C4-amino de forma que la reacción con la amina 6 produce la 2,4-pirimidindiamina 2Nsustituida 42. La reacción posterior con el compuesto 44, que incluye un grupo saliente bueno a Z, o la amina 10 produce una 2,4-pirimidindiamina de acuerdo con la fórmula estructural (Id). El compuesto 44 puede incluir prácticamente cualquier grupo saliente que pueda ser desplazado por el C4-amino de la 2,4-pirimidindiamina 2N
10 sustituida 42. Los grupos salientes Z adecuados incluyen, pero no se limitan a, halógenos, metanosulfoniloxi (mesiloxi; “OMs”), trifluorometanosulfoniloxi (“OTf”) y p-toluenosulfoniloxi (tosiloxi; “OTs”), bencenosulfoniloxo (“besilato”) y metanitrobencenosulfoniloxi (“nosilato”). Otros grupos salientes adecuados serán evidentes para aquellos expertos en la técnica.
15 Los materiales de partida de tipo 4-amino-2-pirimidinol se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden sintetizar utilizando técnicas estándares. Más adelante se proporcionan numerosas referencias de libros de texto que describen métodos sintéticos adecuados. En otro ejemplo más de una realización, los compuestos 2,4-pirimidindiamínicos se pueden preparar a partir de 2cloro-4-aminopirimidinas o 2-amino-4-cloropirimidinas como se muestra a continuación en el Esquema (V):
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En el Esquema (V), R2, R4, R5, R6, L1, L2 y X son como se definieron para el Esquema (I) y Z es como se definió para
25 el Esquema (IV). Haciendo referencia al Esquema (V), la 2-amino-4-cloropirimidina 50 se hace reaccionar con el amino 10 para obtener la 2-pirimidinamina 4N-sustituida 52 la cual, tras reaccionar con el compuesto 31 o la amina 6, proporciona una 2,4-pirimidindiamina de acuerdo con la fórmula estructural (Id). Como alternativa, la 2-cloro-4aminopirimidina 54 se puede hacer reaccionar con el compuesto 44 y a continuación con la amina 6 para obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural (Id).
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Varias pirimidinas 50 y 54 adecuadas para utilizar como materiales de partida en el Esquema (V) se pueden adquirir
5 de General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintermediates.com) e/o Interchim, Cedex, Francia (www.interclum.com), o se pueden preparar utilizando técnicas estándares. Más adelante se proporcionan numerosas referencias de libros de texto que describen métodos sintéticos adecuados.
Como alternativa, las 4-cloro-2-pirimidinaminas 50 se pueden preparar como se muestra en el Esquema (Va): 10
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En el Esquema (Va), R5 y R6 son como se definieron anteriormente para la fórmula estructural (Id). En el Esquema
15 (Va), el dicarbonilo 53 se hace reaccionar con guanidina para obtener la 2-pirimidinamina 51. La reacción con perácidos como el ácido m-cloroperbenzoico, ácido trifluoroperacético o complejo de urea y peróxido de hidrógeno proporciona el N-óxido 55, que se halogena a continuación para obtener la 4-cloro-2-pirimidinamina 50. Las 4-halo2-pirimidinaminas correspondientes se pueden obtener utilizando reactivos halogenantes adecuados.
20 En otro ejemplo adicional de una realización, los compuestos 2,4-pirimidindiamínicos se pueden preparar a partir de uridinas sustituidas o no sustituidas como se muestra a continuación en el Esquema (VI):
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En el Esquema (VI), R2, R4, R5, R6, L1, L2 y X son como se definieron anteriormente para el Esquema (I) y el
5 superíndice PG representa un grupo protector, como se explicó en relación con el Esquema (IIb). De acuerdo con el Esquema (VI), la uridina 60 tiene un centro reactivo C4 de forma tal que la reacción con la amina 10 o la amina protegida 21 produce la citidina 4N-sustituida 62 ó 64, respectivamente. La desprotección catalizada por un ácido de la 62 ó 64 4N-sustituida (cuando "PG" representa un grupo protector lábil en condiciones ácidas) proporciona la citosina 4N-sustituida 28, que se puede halogenar posteriormente en la posición C2 y se puede hacer reaccionar con
10 la amina 6 para obtener una 2,4-pirimidindiamina de acuerdo con la fórmula estructural (Id).
Las citidinas también se pueden utilizar como materiales de partida de forma análoga, como se muestra a continuación en el Esquema (VII):
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En el Esquema (VII), R2, R4, R5, R6, L1, L2 y X son como se definieron anteriormente en el Esquema (I) y el superíndice PG representa un grupo protector como se explicó anteriormente. Haciendo referencia al Esquema (VTI), al igual que la uridina 60, la citidina 70 tiene un centro reactivo C4 de forma que la reacción con la amina 10 o la amina protegida 21 proporciona una citidina 4N-sustituida 62 ó 64, respectivamente. Estas citidinas 62 y 64 se tratan posteriormente como se describió anteriormente para el Esquema (VI) para obtener una 2,4-pirimidindiamina de acuerdo con la fórmula estructural (Id).
Aunque los Esquemas (VI) y (VII) se ejemplifiquen con ribosilnucleósidos, los expertos apreciarán que los 2'desoxiribo- y 2',3'-dideoxiribonucleósidos correspondientes, así como también los nucleósidos que incluyan azúcares
o análogos a azúcares que no sean la ribosa, también funcionarían.
El la técnica se conocen muchas uridinas y citidinas útiles como materiales de partida en los Esquemas (VI) y (VII), e incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitante, 5-trifluorometil-2'-deoxicitidina (Chem. Sources #ABCR F07669; Registro CAS 66,384-66-5); 5-bromouridina (Chem. Sources Int'l 2000; Registro CAS 957-75-5); 5-yodo-2'desoxiuridina (Aldrich #1-775-6; Registro CAS 54-42-2); 5-fluorouridina (Aldrich #32,937-1; Registro CAS 316-46-1); 5-yodouridina (Aldrich #85,259-7; Registro CAS 1024-99-3); 5-(trifluorometil)uridina (Chem. Sources Int'12000; Registro CAS 70-00-8); 5-trifluorometil-2'-desoxiuridina (Chem. Sources Int'l 2000; Registro CAS 70-00-8). Otras uridinas y citidinas que se pueden utilizar como materiales de partida en los Esquemas (VI) y (VII) se pueden adquirir de General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintermediates.com) e/o Interchim, Cedex, Francia (www.interchim.com) o se pueden preparar utilizando técnicas estándares. Más adelante se proporcionan numerosas referencias de libros de texto que describen métodos sintéticos adecuados.
Un ejemplo específico se muestra a continuación en el Esquema (IX): En el Esquema (IX) R4, R5, R6, L2, Y y Rc son como se definieron anteriormente para la fórmula estructural (Id). Haciendo referencia al Esquema (IX), la amida 110 ó 116 se puede convertir en la amina 114 ó 118, respectivamente, mediante reducción con un borano utilizando el complejo de borano y sulfuro de dimetilo 112. Otras reacciones adecuadas para sintetizar compuestos 2,4-pirimidindiamínicos a partir de los materiales de partida de 2,4-pirimidindiaminas serán evidentes para los expertos en la técnica.
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Los compuestos que son enantiomérica o diasterioméricamente puros se pueden sintetizar mediante síntesis quiroespecíficas utilizando reactivos de partida enantiomérica o diasterioméricamente puros como se sabe en la materia. Como alternativa, se pueden aislar enantiómeros, diastereómeros especificados y/o mezclas de estos utilizando técnicas de separación quiral convencionales.
Aunque muchos de los esquemas sintéticos descritos anteriormente no muestren el uso de grupos protectores, los expertos apreciarán que, en algunos casos, ciertos sustituyentes, tales como, por ejemplo, R2 y/o R4, pueden incluir grupos funcionales que requieran protección. La identidad exacta del grupo protector utilizado dependerá, entre otras cosas, de la identidad del grupo funcional que se ha de proteger y de las condiciones de reacción utilizadas en el esquema sintético particular, y será evidente para los expertos en la técnica. Se puede encontrar información sobre cómo seleccionar los grupos protectores y las químicas para su unión y eliminación adecuadas para una aplicación particular, por ejemplo, en Greene & Wuts, supra.
En la técnica existen numerosas referencias que describen métodos útiles para sintetizar pirimidinas en general, así como también los materiales de partida descritos en los Esquemas (I)-(IX). Para consultar información específica, se remite al lector a, Brown, D. J., "The Pyrimidines", en The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volumen 16 (Weissberger, A., Ed.), 1962, Interscience Publishers, (A Division of John Wiley & Sons), Nueva York ("Brown I"); Brown, D. J., "The Pyrimidines", en The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volumen 16, Suplemento I (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1970, Wiley-Interscience, (A Division of John Wiley & Sons), Nueva York (Brown II"); Brown, D. J., "The Pyrimidines", en The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volumen 16, Suplemento II (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1985, An Interscience Publication (John Wiley & Sons), Nueva York ("Brown III"); Brown, D. J., "The Pyrimidines" en The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volumen 52 (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1994, John Wiley & Sons, Inc., Nuevo York, págs. 1-1509 (Brown IV"); Kenner, G. W. and Todd, A., in Heterocyclic Compounds, Volumen 6, (Elderfield, R. C., Ed.), 1957, John Wiley, Nueva York, Chapter 7 (pirimidinas); Paquette, L. A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., Nueva York, págs. 1- 401 (síntesis de uracilos págs. 313, 315; síntesis de pirimidinas págs. 313-316; síntesis de aminopirimidinas pág. 315); Joule, J. A., Mills, K. and Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 3.a Edición, 1995, Chapman and Hall, London, R. U., págs. 1- 516; Vorbrüggen, H. and Ruh-Pohlenz, C., Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 2001, págs. 1-631 (protección de pirimidinas mediante acilación págs. 90-91; sililación de pirimidinas págs. 91-93); Joule, J. A., Mills, K. and Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 4.a Edición, 2000, Blackwell Science, Ltd, Oxford, R. U., págs. 1- 589; y Comprehensive Organic Synthesis, Volúmenes 1-9 (Trost, B. M. and Fleming, I., Ed.), 1991, Pergamon Press, Oxford, R. U.
5.4 Actividad de los compuestos antiproliferativos
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Los compuestos 2,4-pirimidindiamínicos activos normalmente inhiben la proliferación de células deseadas, tales como células tumorales, con una IC50 en el rango de aproximadamente 1 mM o menos medida en un ensayo de proliferación celular in vitro estándar. Naturalmente, los expertos apreciarán que los compuestos que presentan CI50 menores, por ejemplo, del orden de 100 µM, 20 µM, 10 µM, 1 µM, 100 nM, 10 nM, 1 µM o incluso menores, pueden ser particularmente útiles en aplicaciones terapéuticas. La actividad antiproliferativa puede ser citostática o puede ser citotóxica. En los casos en los que se desea obtener una actividad antiproliferativa específica para un tipo de célula particular, el compuesto se puede ensayar para determinar su actividad respecto al tipo de célula deseado y se puede realizar un cribado inverso para determinar la carencia de actividad respecto a otros tipos de células. El grado de “inactividad” en dichos cribados inversos o la relación deseada entre la actividad y la inactividad puede variar en situaciones diferentes, y puede ser seleccionado por el usuario.
5.5 Usos de los compuestos antiproliferativos
Los compuestos 2,4-pirimidindiamínicos antiproliferativos, incluidas sus diferentes sales, hidratos y formas de N-óxido, se pueden utilizar para inhibir la proliferación celular en varios contextos. De acuerdo con algunas realizaciones del método, una célula o una población de células se pone en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto de este tipo para inhibir la proliferación de la célula o la población de células. El compuesto puede actuar citotóxicamente para matar la célula o citostáticamente para inhibir la proliferación sin matar a la célula.
En algunas realizaciones, los métodos se pueden poner en práctica como un enfoque terapéutico para tratar trastornos proliferativos. Así pues, en una realización específica, los compuestos 2,4-pirimidindiamínicos de fórmula (Id) (y las diferentes formas descritas en la presente) se pueden utilizar para tratar trastornos proliferativos en animales, incluidos los seres humanos. El método generalmente comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una de sus sales, hidratos o N-óxidos, para tratar el trastorno. En una realización, el sujeto es un mamífero, incluidos pero sin limitarse a, un animal bovino, un caballo, un fenilo, un perro, un roedor o un primate. En otra realización, el sujeto es un ser humano.
Se pueden tratar varios trastornos proliferativos celulares con los compuestos de la presente invención. En una realización, los compuestos se utilizan para tratar varios cánceres en sujetos que los padecen. Los cánceres se clasifican tradicionalmente en función del tejido y del tipo de célula a partir de los cuales se originan las células cancerosas. Los carcinomas se consideran cánceres que provienen de las células epiteliales, mientras que los sarcomas se consideran cánceres que provienen de tejidos o músculos conjuntivos. Otros tipos de cánceres incluyen leucemias, que provienen de células hematopoyéticas, y cánceres de las células del sistema nervioso que provienen del tejido neuronal. Para tumores no invasivos, los adenomas se consideran tumores epiteliales benignos con organización glandular mientras que los condromas son tumores benignos que provienen del cartílago. En la presente invención, los compuestos descritos se pueden utilizar para tratar trastornos proliferativos contemplados por carcinomas, sarcomas, leucemias, tumores celulares neuronales, y tumores no invasivos.
En una realización específica, los compuestos se utilizan para tratar tumores sólidos que provienen de varios tipos de tejidos, incluidos, pero sin limitarse a, cánceres de hueso, de mama, del aparato respiratorio (p. ej., vejiga), de cerebro, de los órganos reproductores, del aparato digestivo, del tracto urinario, de ojos, de hígado, de piel, de cabeza, de cuello, de tiroides, de paratiroides y las formas metastásicas de estos.
Los trastornos proliferativos específicos incluyen los siguientes: a) los trastornos proliferativos de mama incluyen, pero no se limitan a, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal, carcinoma lobular in situ y cáncer de mama metastásico; b) trastornos proliferativos de la piel incluidos, pero sin limitarse a, carcinoma basocelular, carcinoma escamocelular, melanoma maligno y sarcoma de Karposi; c) los trastornos proliferativos del aparato respiratorio incluyen, pero no se limitan a, carcinoma pulmonar microcítico y no microcítico, adenoma bronquial, blastoma pleuropulmonar y mesotelioma maligno; d) los trastornos proliferativos del cerebro incluyen, pero no se limitan a, glioma del tronco encefálico y del hipotálamo, astrocitoma cerebeloso y cerebral, meduloblastoma, tumores ependimarios, tumores oligodendrogiomas, meningiomas, y tumores neuroectodérmicos y pineales; e) los trastornos proliferativos de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata, cáncer testicular y cáncer de pene; f) los trastornos proliferativos de los órganos reproductores femeninos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de útero (endometrio), del cuello uterino, de ovarios, de vagina, cánceres vulvares, sarcoma uterino, tumor de células germinales de los ovarios; g) trastornos proliferativos del aparato digestivo incluyen, pero no se limitan a, cáncer anal, de colon, colorrectal, esofágico, de vesícula biliar, de estómago (gástrico), cáncer pancreático, cáncer insular pancreático, rectal, de intestino delgado y cánceres de las glándulas salivares; h) los trastornos proliferativos del hígado incluyen, pero no se limitan a, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, colangiocarcinoma heptacelular mixto y cáncer hepático primario; i) los trastornos proliferativos de los ojos incluyen, pero no se limitan a, melanoma intraocular, retinoblastoma y rabdomiosarcoma; j) los trastornos proliferativos de la cabeza y los cánceres incluyen, pero no se limitan a, cánceres de laringe, hipofaríngeos, nasofaríngeos, orofaríngeos, y cáncer oral y de labios, cáncer escamoso de cuello, cáncer metastásico de las cavidades paranasales; k) los trastornos proliferativos del sistema linfático incluyen, pero no se limitan a, varios linfomas de linfocitos T y B, linfoma no hodgkiniano, linfoma de linfocitos T cutáneo, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central; 1) las leucemias incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica y tricoleucemia, m) los trastornos proliferativos del tiroides incluyen cáncer de tiroides, timoma y timoma maligno; n) los trastornos proliferativos del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a, cáncer de vejiga; o) los sarcomas incluyen, pero no se limitan a, sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma.
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Se sobreentenderá que las descripciones de los trastornos proliferativos no se limitan a las afecciones descritas anteriormente pero incluyen otros trastornos caracterizados por el crecimiento incontrolado y la neoplasia. Se sobreentenderá además que los trastornos proliferativos incluyen varias formas metastásicas de los tipos de tumores y cánceres descritos en la presente. Los compuestos de la presente invención se pueden evaluar para determinar su eficacia contra los trastornos descritos en la presente y para establecer un régimen terapéuticamente eficaz. La eficacia, como se describe con más detalle más adelante, incluye la reducción o remisión del tumor, reducciones de la velocidad de la proliferación celular o un efecto citostático o citotóxico sobre el crecimiento celular.
5.6 Terapias combinadas
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar solos, combinados entre sí, o como complemento de otras terapias antiproliferativas establecidas o junto con estas. Así pues, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar con terapias contra el cáncer tradicionales tales como la radiación ionizante en forma de rayos γ y rayos X, suministradas por vía externa o interna mediante la implantación de compuestos radioactivos, y como control después de la extirpación quirúrgica de tumores.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar con otros agentes quimioterapéuticos útiles para el trastorno o la afección que se esté tratando. Estos compuestos se pueden administrar de forma simultánea, secuencial, por la misma vía de administración o por una vía diferente.
En una realización, los presentes compuestos se pueden utilizar con otros agentes contra el cáncer o citotóxicos. Las diferentes clases de compuestos contra el cáncer y antineoplásicos incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de la vinca, taxanos, antibióticos, enzimas, citosinas, complejos de coordinación del platino, ureas sustituidas, inhibidores de tirosina cinasa, hormonas y antagonistas de hormonas. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitante, meclorotamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, etileniminas, metilmelaminas, sulfonatos de alquilo (p. ej., busulfán) y carmustina. Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitante, metotrexato análogo del ácido fólico; fluorouracilo análogo de la pirmidina, arbinósido de citosina; mecaptopurina análoga de la purina, tioguanina y azatioprina. Los ejemplos de alcaloides de la vinca incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitante, vinblastina, vincristina, paclitaxel y colchicina. Los ejemplos de antibióticos incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitante, actinomicina D, daunorubicina y bleomicina. Un ejemplo de una enzima eficaz como agente antineoplásico incluye L-asparaginasa. Los ejemplos de compuestos de coordinación incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitante, cisplatino y carboplatino. Los ejemplos de hormonas y de compuestos relacionados con hormonas incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitante, los adrenocorticosteroides prednisona y dexametasona; los inhibidores de aromatasa aminoglutetimida, formestano y anastrozol; los compuestos progestínicos caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona; y el compuesto antiestrogénico tamoxifeno.
Estos y otros compuestos útiles contra el cáncer se describen en Merck Index, 13.a Ed. (O'Neil M.J. et al., ed) Merck Publishing Group (2001) y Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10.a Edición, Hardman, J.G. and Limbird, L.E. eds., págs. 1381-1287, McGraw Hill, (1996), ambos se incorporan a la presente por referencia.
Los compuestos antiproliferativos adicionales útiles combinados con los compuestos de la presente invención incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitante, anticuerpos contra los receptores del factor de crecimiento (p. ej., anti-Her2); anticuerpos para activar los linfocitos T (p. ej., anticuerpos anti-CTLA-4); y citocinas como el interferón-α y el interferón-γ, la interleucina-2 y GM-CSF.
5.7 Formulaciones y administración
Cuando se utilizan para tratar o prevenir dichas enfermedades, los compuestos activos se pueden administrar solos, como mezclas de uno o más compuestos activos, o mezclados o combinados con otros agentes útiles para tratar dichas enfermedades y/o los síntomas asociados con tales enfermedades. Los compuestos activos también se pueden administrar mezclados o combinados con agentes útiles para tratar otros trastornos o tumores malignos, tales como esteroides, estabilizadores de membrana. Los compuestos activos se pueden administrar per se o como composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto activo.
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Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de la invención se pueden fabricar mediante procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de grageas, molienda, emulsión, encapsulación, capturación y liofilización. Las composiciones se pueden formular de forma convencional utilizando uno o más portadores, diluyentes, excipientes y adyuvantes fisiológicamente aceptables que facilitan el procesado de los compuestos activos en los preparados que se pueden utilizar farmacéuticamente (remítase a Remingtons's Pharmaceutical Sciences, 15.a Ed., Hoover, J.E. ed., Mack Publishing Co. (2003).
El compuesto activo se puede formular en la composición farmacéutica per se o en forma de un hidrato, solvato, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable como se describió anteriormente. Normalmente, estas sales son más solubles en soluciones acuosas que los ácidos y bases libres correspondientes, pero también se pueden formar sales con una menor solubilidad que los ácidos y bases libres correspondientes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden tomar una forma adecuada para prácticamente cualquier vía de administración, incluidas, por ejemplo, la vía tópica, ocular, oral, bucal, sistémica, nasal, por inyección, transdérmica, rectal, vaginal, etc., o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración tópica, el o los compuestos activos se pueden formular como soluciones, geles, ungüentos, cremas, suspensiones, etc. como bien se sabe en la técnica.
Las formulaciones sistémicas incluyen aquellas designadas para la administración por inyección, p. ej., inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como también aquellas designadas para la administración transdérmica, transmucosa oral o pulmonar.
Los preparados inyectables útiles incluyen suspensiones, soluciones o emulsiones estériles del o de los compuestos activos en vehículos acuosos u oleosos. Las composiciones también pueden contener agentes de formulación, tales como un agente de suspensión, estabilizante y/o dispersante. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria, p. ej., en ampollas o en recipientes multidosis, y pueden contener conservantes añadidos.
Como alternativa, la formulación inyectable se puede suministrar en forma de polvo que ha de ser reconstituido con un vehículo adecuado, incluidos, pero sin limitarse a, agua exenta de pirógenos estéril, tampón, solución de dextrosa, etc., antes de usarlo. Con este fin, el o los compuestos activos se pueden secar mediante una técnica de uso común en la materia, tal como liofilización, y se pueden reconstituir antes de usarlos.
Para la administración transmucosa, se utilizan penetrantes adecuados de la barrera en la formulación. Dichos penetrantes son conocidos en la técnica.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, grageas, comprimidos o cápsulas preparadas mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); rellenos (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o fosfato ácido de calcio); lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (p. ej., almidón de patata o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato de sodio, lecitina). Los comprimidos se pueden recubrir mediante métodos de uso común en la técnica con, por ejemplo, azúcares, películas o recubrimientos entéricos.
Los preparados líquidos para la administración oral pueden presentarse en forma de, por ejemplo, elixires, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco que ha de ser reconstituido con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo. Tales preparados líquidos se pueden preparar de forma convencional con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o acacia); vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico, cremophore™ o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (p. ej., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico). Los preparados también pueden contener sales reguladoras, conservantes, agentes saborizantes, colorantes y edulcorantes, según proceda.
Los preparados para la administración oral se pueden formular convenientemente para conseguir la liberación controlada del principio activo como se sabe bien en la técnica.
Para la administración bucal, las composiciones pueden presentarse como grageas o comprimidos formulados de forma convencional.
Para las vías de administración rectal y vaginal, el compuesto o los compuestos activos se pueden formular como soluciones (para enemas de retención), supositorios o ungüentos que contienen bases de supositorios convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
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Para la administración nasal o la administración por inhalación o insuflación, el compuesto o los compuestos activos se pueden administrar convenientemente en forma de un aerosol pulverizado que proviene de envases presurizados
o un nebulizador utilizando un propelente adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarburos, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la forma farmacéutica unitaria se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad controlada. Las cápsulas y los cartuchos para utilizar en un inhalador o insuflador (por ejemplo, cápsulas y cartuchos que comprenden gelatina) se pueden formular de forma que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Para la administración ocular, el compuesto o los compuestos activos se pueden formar como una solución, emulsión, suspensión, etc. adecuada para la administración ocular. En la técnica, se conocen varios vehículos adecuados para la administración ocular. Se describen ejemplos específicos en la Patente de EE. UU. N.o 6.261.547; la Patente de EE. UU. N.o 6.197.934; la Patente de EE. UU. N.o 6.056.950; la Patente de EE. UU. N.o 5.800.807; la Patente de EE. UU. N.o 5.776.445; la Patente de EE. UU. N.o 5.698.219; la Patente de EE. UU. N.o 5.521.222; la Patente de EE. UU. N.o 5.403.841; la Patente de EE. UU. N.o 5.077.033; la Patente de EE. UU. N.o 4.882.150; y la Patente de EE. UU. N.o 4.738.851.
Para la liberación prolongada, el compuesto o los compuestos activos se pueden formular como un preparado de liberación prolongada para la administración por implantación o inyección intramuscular. El principio activo se puede formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (p. ej., como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados con una solubilidad moderada, p. ej., como una sal moderadamente soluble. Como alternativa, se pueden utilizar sistemas de administración transdérmica fabricados como un disco o parche adhesivo que libera lentamente el compuesto o los compuestos activos para la absorción percutánea. Con este fin, se pueden utilizar intensificadores de la permeabilidad para facilitar la penetración transdérmica del compuesto o los compuestos activos. Se describen parches transdérmicos adecuados, por ejemplo, en la Patente de EE. UU. N.o 5.407.713.; la Patente de EE. UU. N.o 5.352.456; la Patente de EE. UU. N.o 5.332.213; la Patente de EE. UU. N.o 5.336.168; la Patente de EE. UU. N.o 5.290.561; la Patente de EE. UU. N.o 5.254.346; la Patente de EE. UU. N.o 5.164.189; la Patente de EE. UU. N.o 5.163.899; la Patente de EE. UU. N.o 5.088.977; la Patente de EE. UU.
N.o 5.087.240; la Patente de EE. UU. N.o 5.008.110; y la Patente de EE. UU. N.o 4.921.475.
Como alternativa, se pueden utilizar otros sistemas de administración farmacéutica. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos muy conocidos de vehículos de administración que se pueden utilizar para administrar el compuesto o los compuestos activos. También se pueden emplear algunos solventes orgánicos, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO), aunque normalmente con el inconveniente de una mayor toxicidad.
Las composiciones farmacéuticas, si se desea, se pueden presentar en un paquete o dispositivo dosificador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen el compuesto o los compuestos activos. Por ejemplo, el paquete puede comprender una lámina metálica o de plástico, tal como un blíster. El paquete o dispositivo dosificador puede ir acompañado de instrucciones para su administración.
5.8 Dosis eficaces
Generalmente, se utilizarán cantidades del compuesto o de los compuestos activos de la invención, o de sus composiciones, eficaces para conseguir el resultado deseado, por ejemplo, una cantidad eficaz para tratar o prevenir la enfermedad particular que se esté tratando. El compuesto o los compuestos se pueden administrar terapéuticamente para conseguir un beneficio terapéutico. Beneficio terapéutico se refiere a la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se esté tratando y/o la erradicación o mejora de uno o más síntomas asociados con el trastorno subyacente, de forma que el paciente informe de una mejora en cómo se encuentra o en su estado, a pesar de que el paciente puede que siga padeciendo el trastorno subyacente. El beneficio terapéutico también incluye la interrupción o ralentización del avance de la enfermedad, independientemente de si se consigue una mejora.
La cantidad administrada de un compuesto dependerá de varios factores, entre ellos, por ejemplo, la enfermedad particular que se esté tratando, el modo de administración, la gravedad de la enfermedad que se esté tratando, y la edad y el peso del paciente, la biodisponibilidad del compuesto activo particular, etc. La determinación de una dosis eficaz entra dentro de las competencias de los expertos en la técnica.
Las dosis eficaces se pueden estimar inicialmente a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, se puede formular una dosis inicial para uso en animales para conseguir una concentración en sangre periférica o suero de compuesto activo que es mayor o igual a una CI50 del compuesto particular medida en un ensayo in vitro, tal como los ensayos in vitro que se describen en la sección de los Ejemplos. El cálculo de las dosis para conseguir dichas concentraciones en sangre circulante o suero teniendo en cuenta la biodisponibilidad del compuesto particular entra dentro de las competencias de los expertos. A efectos orientativos, se remite al lector a Fingl & Woodbury, "General Principles", en: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Capítulo 1, págs. 1-46, última edición, Pagamonon Press, y las referencias citadas en este.
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Las dosis iniciales también se pueden estimar a partir de datos in vivo, tales como modelos animales. Los modelos animales útiles para comprobar la eficacia de los compuestos para tratar o prevenir las diversas enfermedades descritas anteriormente son muy conocidos en la técnica. Las cantidades de dosis estarán normalmente dentro del rango de aproximadamente 0.0001 ó 0.001 ó 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, pero pueden ser mayores o inferiores, dependiendo, entre otras cosas, de la actividad del compuesto, su biodisponibilidad, el modo de administración y otros factores indicados anteriormente. La cantidad y el intervalo de dosis se pueden ajustar individualmente para obtener niveles en plasma del compuesto o de los compuestos que sean suficientes para mantener el efecto terapéutico o profiláctico. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar una vez a la semana, varias veces por semana (p. ej., cada dos días), una vez al día o varias veces al día, dependiendo de, entre otras cosas, el modo de administración, la enfermedad específica que se esté tratando y el juicio del médico responsable. En los casos de administración local o absorción selectiva, tales como la administración tópica local, la concentración local eficaz del compuesto o los compuestos activos puede que no esté relacionada con la concentración en plasma. Los expertos serán capaces de optimizar las dosis locales eficaces sin llevar a cabo demasiados experimentos.
Preferentemente, el compuesto o los compuestos proporcionarán beneficio terapéutico o profiláctico sin provocar una toxicidad considerable. La toxicidad de los compuestos se puede determinar utilizando procedimientos farmacéuticos estándares. La relación de dosis entre un efecto tóxico y terapéutico (o profiláctico) DL50/DE50 es el índice terapéutico (DL50 es la dosis letal para el 50% de la población y DE50 es la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). Se prefieren el compuesto o los compuestos con índices terapéuticos elevados.
5.9 Kits
Los compuestos y/o profármacos descritos en la presente se pueden presentar como kits. En algunas realizaciones, el kit proporciona el compuesto o los compuestos y los reactivos para preparar una composición que se administrará. La composición puede estar en una forma seca o liofilizada, o en una solución, particularmente una solución estéril. Cuando la composición está en una forma seca, el reactivo puede comprender un diluyente farmacéuticamente aceptable para preparar una formulación líquida. El kit puede contener un dispositivo para administrar o dispensar las composiciones, incluidos, pero sin limitarse a, una jeringa, una pipeta, un parche transdérmico o un inhalador.
Los kits pueden incluir otros compuestos terapéuticos para utilizar junto con los compuestos descritos en la presente. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos son otros compuestos anticancerosos y antineoplásicos. Estos compuestos se pueden suministrar en una forma separada o mezclados con los compuestos de la presente invención.
Los kits incluirán instrucciones apropiadas para preparar y administrar la composición, efectos secundarios de las composiciones y cualquier otra información relevante. Las instrucciones pueden estar en cualquier formato adecuado, incluidos, por ejemplo, pero sin limitarse a, documentos impresos, cintas de video, disquetes o discos ópticos.
6. EJEMPLOS
6.1 Experimentos celulares in vitro
Los compuestos ilustrados en las TABLAS 1-14, supra, se sintetizaron utilizando los métodos descritos en la presente. Se prepararon sales de los compuestos utilizando técnicas estándares.
Se determinaron los valores de CI50 de varios compuestos frente a varias líneas de células tumorales diferentes utilizando ensayos de antiproliferación in vitro estándares. Las líneas de células tumorales que se analizaron son las que se indica a continuación: A549 (pulmón); H1299 (pulmón), ACHN (riñón/p53wt), CAKI (carcinoma celular renal), NCI-H460 (pulmón); HCT116 (colon/p53wt); HELA (cérvix/p53wt), HUH7 (hígado/p53wt), HUVEC (fundamentalmente endoteliales), LNCAP (próstata), HT-29 (colon); MCF-7 (mama); MCF-7 (mama/ER positivo), MDA MB435S (mama); MDA MB231 (mama/ER negativo), DU145 (próstata); BxPC-3 (páncreas); SKOV-3 (ovario); HepG2 (hígado), NDHF (fundamentalmente fibroblasto dérmico humano normal), SKMEL28 (mama/p53mut), SKMEL5 (mama/p53wt), U20S (hueso) y PC3 (próstata). La actividad de los compuestos frente a células A549 y células H1299 se presenta en las TABLAS 1-14, supra. En las tablas, un "+" indica una CI50 menor o igual a 20 µM, un "-" indica una CI50 >20 µM. Un valor "-/+" indica que el compuesto específico exhibió una CI50 > 20 µM en un ensayo de tres puntos, pero exhibió una CI50 ≤ 20 µM en un ensayo de más puntos (p. ej., 6 puntos). Un valor "+/-" indica que el compuesto específico exhibió una CI50 ≤ 20 µM en un ensayo de tres puntos, pero exhibió una CI50 > 20 µM en un ensayo de más puntos (p. ej., 6 puntos). Un vacío indica que el compuesto especificado no se analizó frente a la línea celular especificada. Muchos de los compuestos analizados exhibieron unas CI50 frente a células A549 y/o H1299 en el rango nanomolar.
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Muchos de los compuestos se analizaron frente a otras líneas celulares. Su actividad se presenta en la TABLA 15, a continuación, donde los valores "+", "-", "-/+" o "+/-" son como los descritos para las TABLAS 1-14. Cuando la línea celular incluya un valor entre paréntesis, el valor indica la densidad de siembra a la cual se realizó el ensayo.
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5 Aunque las invenciones anteriores se han descrito detalladamente para facilitar su compresión, será evidente que se pueden llevar a cabo ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por consiguiente, las realizaciones descritas se deben considerar ilustrativas y no restrictivas, y la invención no se debe limitar a los detalles dados en la presente sino que se puede modificar dentro del alcance y equivalentes de las reivindicaciones adjuntas.
10 Se sobreentenderá que cuando se describen rangos de números enteros en la presente, se pretende que la descripción incluya los límites del rango y cada número entero perteneciente al rango, como si se hubiese definido cada número entero de forma explícita. Como ejemplo específico, se pretende que la descripción "un número entero de 1 a 6," describa de forma explícita 1, 2, 3, 4, 5 y 6.
15
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Claims (66)

  1. REIVINDICACIONES
    1. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto 2,4-pirimidindiamínico de acuerdo con la fórmula estructural (Id) para preparar un medicamento para inhibir la proliferación de una célula cancerosa:
    imagen1
    incluidos sus sales, hidratos, solvatos y N-óxidos, donde: Z1 se selecciona entre N y CH; Z2 se selecciona entre NH, O, S y S(O)2;
    10 R16 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R19 se selecciona del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo y Rd; R20 se selecciona del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo y Rd; donde cada Rd se selecciona independientemente entre monohidroxialquilo (C1-C8) y dihidroxialquilo (C1
    C8);
    15 R24 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R41 se selecciona entre alquilo (C1-C8), metilo; alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo y -CH2OH; R42
    se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa,
    imagen2
    20 y
    imagen2
    y R43
    se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa, -OCH2C(O)ORa,
    imagen2
    y donde cada R12 se selecciona independientemente del grupo conformado por alquilo (C1-C8), arilalquilo, -ORa, -NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa y -C(O)NRcRc;
    imagen3
    imagen2
    cada Ra se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), 5 cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C4), fenilo y bencilo; y
    cada Rc se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8) y cicloalquilo (C3-C8) o, como alternativa, se pueden tomar dos Rc junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que incluye opcionalmente 1-2 grupos heteroaromáticos adicionales seleccionados entre O, NRa, NRa-C(O)Ra, NRa-C(O)ORa y NRa-C(O)NRa
    10 siempre que
    (i) cuando R42 sea
    imagen2
    o
    imagen2
    entonces R43 no será
    imagen2
    imagen2
    imagen2
    ni
    imagen2
    y
    (ii) cuando R43 sea
    imagen4
    imagen2
    o
    imagen2
    entonces R42 no será
    imagen2
    ni
    imagen2
  2. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde R12 se selecciona entre metilo, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, C(O)CH2CH3 y -C(O)OCH2CH3.
    10 3. El uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R19 y R20 son diferentes el uno del otro de forma que el átomo de carbono al cual están unidos es quiral.
  3. 4.
    El uso de la reivindicación 3, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico es un racemato de enantiómeros R y S.
  4. 5.
    El uso de la reivindicación 3, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico está enriquecido en el enantiómero R.
  5. 6.
    El uso de la reivindicación 5, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico está sustancialmente exento del 15 enantiómero S.
  6. 7.
    El uso de la reivindicación 3, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico está enriquecido en el enantiómero S.
  7. 8.
    El uso de la reivindicación 7, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico está sustancialmente exento del enantiómero R.
  8. 9.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico tiene la siguiente fórmula 20 estructural:
  9. 10.
    El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la célula cancerosa es una célula tumoral.
  10. 11.
    El uso de la reivindicación 10, donde la célula tumoral es una célula de un tumor de vejiga, pulmón, colon, mama, próstata, páncreas, ovario o hígado.
    imagen2
    25 12. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la célula cancerosa es una célula de cáncer hematopoyético.
  11. 13.
    El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la célula cancerosa es una célula de linfoma.
  12. 14.
    El uso de la reivindicación 13, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma no hodgkiniano.
  13. 15.
    El uso de la reivindicación 13, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma de linfocitos B.
  14. 16.
    El uso de la reivindicación 13, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma de linfocitos T.
  15. 17.
    El uso de la reivindicación 13, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma de linfocitos T cutáneo.
  16. 18.
    El uso de la reivindicación 13, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma del sistema nervioso central.
  17. 19.
    El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la célula cancerosa es una célula de leucemia.
    imagen5
    5 20. El uso de la reivindicación 19, donde la célula de leucemia es una célula de leucemia mieloide aguda, una célula de leucemia linfoblástica aguda, una célula de leucemia linfocítica crónica, una célula de leucemia mieloide crónica o una célula de tricoleucemia.
  18. 21. El uso de la reivindicación 19, donde la célula de leucemia es una célula de leucemia linfocítica crónica.
  19. 22. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el medicamento es para tratar el cáncer. 10 23. El uso de la reivindicación 22, donde el cáncer es un linfoma no hodgkiniano.
  20. 24.
    El uso de la reivindicación 22, donde el cáncer es leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica o tricoleucemia.
  21. 25.
    El uso de la reivindicación 22, donde el cáncer es leucemia linfocítica crónica.
  22. 26.
    El uso de la reivindicación 22, donde el cáncer es un tumor metastásico.
    15 27. El uso de la reivindicación 26, donde el cáncer se selecciona del grupo conformado por cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer neural, cáncer esofágico, cáncer gástrico y melanoma.
  23. 28. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, donde el compuesto está en forma de una composición farmacéutica.
  24. 29. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, donde el compuesto es adecuado para la 20 administración oral o intravenosa.
  25. 30.
    El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 29, donde el cáncer es en un humano.
  26. 31.
    Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto 2,4-pirimidindiamínico de acuerdo con la fórmula estructural (Id) de uso para inhibir la proliferación de una célula cancerosa:
    imagen6
    incluidos sus sales, hidratos, solvatos y N-óxidos, donde: Z1 se selecciona entre N y CH; Z2 se selecciona entre NH, O, S y S(O)2; R16 se selecciona entre hidrógeno y metilo;
    30 R19 se selecciona del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo y Rd; R20 se selecciona del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo y Rd; donde cada Rd se selecciona independientemente entre monohidroxialquilo (C1-C8) y dihidroxialquilo (C1
    C8); R24 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R41
    35 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo; hidroxialcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo y -CH2OH;
    imagen7
    R42
    se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa,
    imagen2
    y
    imagen2
    y R43
    se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa, -OCH2C(O)ORa,
    imagen2
    10 y
    imagen2
    donde cada R12 se selecciona independientemente del grupo conformado por alquilo (C1-C8), arilalquilo, -ORa, -NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa y -C(O)NRcRc;
    cada Ra se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), 15 cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C4), fenilo y bencilo; y
    cada Rc se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8) y cicloalquilo (C3-C8), o, como alternativa, se toman dos Rc junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que incluye opcionalmente 1-2 grupos heteroaromáticos adicionales seleccionados entre O, NRa, NRa-C(O)Ra, NRa-C(O)ORa y NR8-C(O)NRa
    20 siempre que
    (i) cuando R42 sea
    imagen2
    o
    imagen2
    entonces R43 no será ni
    imagen2
    imagen8
    imagen2
    imagen2
    5 y
    (ii) cuando R43 sea
    imagen2
    o
    imagen2
    entonces R42 no será
    imagen2
    ni
    imagen2
  27. 32. La composición para utilizar de acuerdo con la reivindicación 30, donde R12 se selecciona entre metilo, 15 C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3 y -C(O)OCH2CH3.
  28. 33.
    La composición para utilizar de la reivindicación 31 o la reivindicación 32, donde R19 y R20 son diferentes el uno del otro de forma que el átomo de carbono al cual están unidos es quiral.
  29. 34.
    La composición para utilizar de la reivindicación 33 , donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico es un racemato de enantiómeros R y S.
    20 35. La composición para utilizar de la reivindicación 33 , donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico está enriquecido en el enantiómero R.
  30. 36. La composición para utilizar de la reivindicación 35, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico está sustancialmente exento del enantiómero S.
  31. 37. La composición para utilizar de la reivindicación 33, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico está enriquecido 25 en el enantiómero S.
  32. 38.
    La composición para utilizar de la reivindicación 37, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico está sustancialmente exento del enantiómero R.
  33. 39.
    La composición para utilizar de acuerdo con la reivindicación 31, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico tiene la siguiente fórmula estructural:
  34. 40.
    La composición para utilizar de cualquiera de las reivindicaciones 31 a 39, donde el uso tiene lugar en un método in vitro.
  35. 41.
    La composición para utilizar de cualquiera de las reivindicaciones 31 a 40 donde la célula cancerosa es una célula tumoral.
  36. 42.
    La composición para utilizar de la reivindicación 41, donde la célula tumoral es una célula de tumor de vejiga, pulmón, colon, mama, próstata, páncreas, ovario o hígado.
  37. 43.
    La composición para utilizar de cualquiera de las reivindicaciones 31 a 40, donde la célula cancerosa es una célula de cáncer hematopoyético.
  38. 44.
    La composición para utilizar de cualquiera de las reivindicaciones 31 a 40, donde la célula cancerosa es una célula de linfoma.
  39. 45.
    La composición para utilizar de la reivindicación 44, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma no hodgkiniano.
  40. 46.
    La composición para utilizar de la reivindicación 44, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma de linfocitos B.
  41. 47.
    La composición para utilizar de la reivindicación 44, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma de linfocitos T.
  42. 48.
    La composición para utilizar de la reivindicación 44, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma de linfocitos T cutáneo.
  43. 49.
    La composición para utilizar de la reivindicación 44, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma del sistema nervioso central.
  44. 50.
    La composición para utilizar de cualquiera de las reivindicaciones 31 a 40, donde la célula cancerosa es una célula de leucemia.
  45. 51.
    La composición para utilizar de la reivindicación 50, donde la célula de leucemia es una célula de leucemia mieloide aguda, una célula de leucemia linfoblástica aguda, una célula de leucemia linfocítica crónica, una célula de leucemia mieloide crónica o una célula de tricoleucemia.
  46. 52.
    La composición para utilizar de la reivindicación 50, donde la célula de leucemia es una célula de leucemia linfocítica crónica.
  47. 53.
    Una composición como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 31 a 39 para utilizar en el tratamiento del cáncer.
  48. 54.
    La composición para utilizar de la reivindicación 53, donde el cáncer es un linfoma no hodgkiniano.
  49. 55.
    La composición para utilizar de la reivindicación 54, donde el cáncer es leucemia mieloide agua, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica o tricoleucemia.
  50. 56.
    La composición para utilizar de la reivindicación 53, donde el cáncer es leucemia linfocítica crónica.
  51. 57.
    La composición para utilizar de la reivindicación 53, donde el cáncer es un tumor metastásico.
  52. 58.
    La composición para utilizar de la reivindicación 57, donde el cáncer se selecciona del grupo conformado por cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer neural, cáncer esofágico, cáncer gástrico y melanoma.
  53. 59.
    La composición para utilizar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a 58, que es una composición farmacéutica.
  54. 60.
    La composición para utilizar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a 59, que es adecuada para la administración oral o intravenosa.
  55. 61.
    La composición para utilizar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a 60, donde el cáncer es en un humano.
  56. 62.
    Un método in vitro para inhibir la proliferación de una célula cancerosa, que comprende poner en contacto la célula cancerosa con una cantidad eficaz de un compuesto 2,4-pirimidindiamínico de acuerdo con la fórmula estructural (Id):
    imagen9
    imagen2
    imagen10
    imagen11
    incluidos sus sales, hidratos, solvatos y N-óxidos, donde: Z' se selecciona entre N y CH;
    10 Z2 se selecciona entre NH, O, S y S(O)2; R16 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R19 se selecciona del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo y Rd;
    R20
    se selecciona del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo y Rd; donde cada Rd se selecciona independientemente entre monohidroxialquilo (C1-C8) y dihidroxialquilo (C1-C8); 15 R24 se selecciona entre hidrógeno y metilo; R41
    se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo; hidroxi, alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo y -CH2OH;
    R42
    se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo, hidroxi, alquiloxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa,
    imagen2
    y
    imagen2
    ; y R43
    se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), metilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), metoxi, halo, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OCH2C(O)NHRa, -OCH2C(O)ORa,
    imagen2
    y donde cada R12 se selecciona independientemente del grupo conformado por alquilo (C1-C8), arilalquilo, -ORa, -NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa y -C(O)NRcRc;
    imagen12
    cada Ra se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C4), fenilo y bencilo; y
    5 cada Rc se selecciona independientemente del grupo conformado por hidrógeno, alquilo (C1-C8) y cicloalquilo (C3-C8), o, como alternativa, se toman dos grupos Rc junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado de 5-7 miembros que incluye opcionalmente 1-2 grupos heteroaromáticos adicionales seleccionados entre O, NRa, NRa-C(O)Ra, NRa-C(O)ORa y NRa-C(O)NRa
    siempre que
    10 (i) cuando R42 sea
    imagen2
    o
    imagen2
    entonces R43 no será
    imagen2
    imagen2
    ni
    imagen2
    20 y
    (ii) cuando R43 sea
    imagen2
    o
    imagen2
    imagen13
    entonces R42 no será
    imagen2
    ni
    imagen2
  57. 63.
    El método de acuerdo con la reivindicación 62, donde el compuesto 2,4-pirimidindiamínico tiene la siguiente fórmula estructural:
  58. 64.
    El método de la reivindicación 62 o la reivindicación 63, donde la célula cancerosa es una célula tumoral.
    imagen2
  59. 65.
    El método de la reivindicación 64, donde la célula tumoral es una célula de tumor de vejiga, pulmón, colon, 10 mama, próstata, páncreas, ovario o hígado.
  60. 66.
    El método de la reivindicación 62 o la reivindicación 63, donde la célula cancerosa es una célula de cáncer hematopoyético.
  61. 67.
    El método de la reivindicación 62 o la reivindicación 63, donde la célula cancerosa es una célula de linfoma.
  62. 68.
    El método de la reivindicación 67, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma no hodgkiniano. 15 69. El método de la reivindicación 67, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma de linfocitos B.
  63. 70.
    El método de la reivindicación 67, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma de linfocitos T.
  64. 71.
    El método de la reivindicación 67, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma de linfocitos T cutáneo.
  65. 72.
    El método de la reivindicación 67, donde la célula de linfoma es una célula de linfoma del sistema nervioso central.
    20 73. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 62 o la reivindicación 63, donde la célula cancerosa es una célula de leucemia.
  66. 74. El uso de la reivindicación 73, donde la célula de leucemia es una célula de leucemia mieloide aguda, una célula de leucemia linfoblástica aguda, una célula de leucemia linfocítica crónica, una célula de leucemia mieloide crónica o una célula de tricoleucemia.
    25 75. El uso de la reivindicación 73, donde la célula de leucemia es una célula de leucemia linfocítica crónica.
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