ES2365383T3 - Ftalocianinas de cinc y conjugados correspondientes, sus preparaciones y uso en terapia fotodinámica y como agentes de diagnóstico. - Google Patents

Ftalocianinas de cinc y conjugados correspondientes, sus preparaciones y uso en terapia fotodinámica y como agentes de diagnóstico. Download PDF

Info

Publication number
ES2365383T3
ES2365383T3 ES98115036T ES98115036T ES2365383T3 ES 2365383 T3 ES2365383 T3 ES 2365383T3 ES 98115036 T ES98115036 T ES 98115036T ES 98115036 T ES98115036 T ES 98115036T ES 2365383 T3 ES2365383 T3 ES 2365383T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenoxy
iodide
diethylamino
oxy
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98115036T
Other languages
English (en)
Inventor
Gabrio Roncucci
Donata Dei
Maria Paola De Filippis
Lia Fantetti
Ilaria Masini
Barbara Cosimelli
Giulio Jori
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
L Molteni and C dei Fratelli Alitti Societa di Esercizio SpA
Molteni and C SpA
Original Assignee
L Molteni and C dei Fratelli Alitti Societa di Esercizio SpA
Molteni and C SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by L Molteni and C dei Fratelli Alitti Societa di Esercizio SpA, Molteni and C SpA filed Critical L Molteni and C dei Fratelli Alitti Societa di Esercizio SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2365383T3 publication Critical patent/ES2365383T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A ZINC - FTALOCIANINAS DE FORMULA GENERAL (I) A PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION Y A SU USO COMO AGENTES FOTOTERAPEUTICOS Y DE FOTODIAGNOSTICO COMO MOLECULAS LIBRES Y COMO CONJUGADOS CON MOLECULAS DE SOPORTE MACROMOLECULARES.

Description

Alcance de la invención
imagen1
10 en la que: R y R1- representan H o el grupo
imagen2
en el que:
15 X se escoge entre el grupo que consiste en -CH2-, O, N, S, C=O y en el que:
R2 se escoge entre el grupo que consiste en H, alquilo-C1-12, CH2CH2NH2, arilo y éter corona, o forma junto con el átomo de N al que está unido, un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que puede contener hasta dos heteroátomos escogidos entre N, O y S;
20 R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, se escogen entre el grupo que consiste en H, CH3, C2H5, alquilo-C3-12; n, w, t (independientemente de los otros) son 0 ó 1; con la condición de que al menos uno de R y R1 sea siempre distinto de H.
25 [0002] Estos productos muestran propiedades fotodinámicas elevadas y una absorción marcada en la región roja del espectro visible. Estos compuestos son útiles tanto por sí mismos como en la forma de conjugados con vehículos macromoleculares, en el tratamiento de enfermedades infecciosas y enfermedades caracterizadas por hiperproliferación celular y en particular tumores, psoriasis, ateromas, hiperplasia de la íntima, hiperplasia prostática benigna o también con fines de diagnóstico.
30 Estado de la técnica
[0003] Se conoce que, una vez que las moléculas orgánicas que contienen el macrociclo de cromofluoróforo de la ftalocianina se fotoactivan mediante radiación con luz visible, los mismos son capaces de generar derivados
35 hiperreactivos de oxígeno, sobre todo singletes de oxígeno o radicales, que se caracterizan por un elevado grado de citotoxicidad y, por lo tanto, son potencialmente interesantes para aplicaciones terapéuticas, tales como terapia fotodinámica (PDT) y/o aplicaciones de diagnóstico (E. Ben-Hur e I. Rosenthal, Int. J. Radiat. Biol., 47 145-147 (1985)).
40 [0004] La aplicación terapéutica de moléculas fotosensibilizantes, estudiada principalmente con relación a su actividad anticancerosa, se basa en el uso de agentes fotosensibilizantes de una naturaleza de porfirina (Gomer C.J., Seminars in Hematology, Vol. 26, págs. 27-34, 1989) que, aunque proporcionan resultados prometedores en el tratamiento curativo o paliativo de diversas neoplasias, están limitados de forma marcada por la baja eficacia de fotosensibilización, selectividad mala y persistencia prolongada en la piel, lo cual puede con frecuencia provocar fenómenos de fotosensibilidad generalizada (Jori G., J. Photochem. Photobiol., B: Biol., Vol. 36, págs. 87-93, 1996).
[0005] Para que los agentes fotosensibilizantes se empleen de forma útil con fines terapéuticos y/o de diagnóstico in vivo, son indispensables las siguientes propiedades:
i) toxicidad en oscuridad baja con una producción elevada de derivados hiperactivos de
oxígeno, sobre todo singletes de oxígeno o radicales, o que tengan un rendimiento cuántico
de florescencia elevado;
ii) acumulación selectiva por las células que son responsables de un proceso patológico
determinado y eliminación rápida de los tejidos que no están afectados por dicho proceso
patológico;
iii) capacidad de activarse mediante radiación de longitud de onda elevada que es capaz de
penetrar más profundamente en los tejidos en comparación con radiación de longitud de onda
más corta;
iv) posibilidad de conjugarse con vehículos macromoleculares, aunque manteniendo las
características de eficacia de fotosensibilización.
[0006] Por tanto es evidente qué tan importante es, para los propósitos terapéuticos y/o de diagnóstico, ser capaces de desarrollar compuestos que, aunque mantengan las propiedades biocidas específicas necesarias, tengan las características especificadas anteriormente.
[0007] A pesar de las ventajas que se pueden prever para las moléculas que pertenecen a la clase de ftalocianinas y conteniendo su estructura química básica, únicamente unas pocas de estas moléculas se han realmente evaluado como agentes potenciales para terapia fotodinámica tanto en líneas celulares como in vivo en un nivel preclínico. Los derivados que pueden caer dentro de la estructura (I) que presentan sustituyentes de hidroxilo, amina o amonio cuaternario de hecho se han descrito para la fotosensibilización de células cancerosas por Leznoff C.C. et al. en “Synthesis and photocitotoxicity of some new substituted phthalocyanines”, Photochemistry and Photobiology, Vol. 49, No. 3 págs. 279-284 (1989), por Wohrle D. et al. en “Synthesis of positively charged pfthalocyanines and their activity in the photodynamic therapy of cancer cells”, Photochemistry and Photobiology, Vol. 51, Nº 3, págs. 351-356 (1990), de nuevo por Wohrle D. et al. en “Efficient synthesis of phthalocyanines and related macrocyclic compounds in the presence of organic base”, Dyes and Pigments, Vol. 18, págs. 91-102 (1992), y por Dummin H. en “Selective photosensitization of mitochondria in HeLa cells by cationic Zn(II) phthalocyanines with lipophilic side-chains”, J. Photochem. Photobiol., 37(3) 219-229 (1997).
[0008] Se han informado experimentos de fototerapia de cáncer con ftalocianinas en animales de laboratorio por Barr H. et al. en “Photodynamic Therapy for Colorectal Cancer: a quantitative pilot study”, Br. J. Surg., Vol. 77, págs. 93-96, 1990, por Schieweck K. et al. en “Liposome-delivered Zn-phthalocyanine as a phototherapeutic agent for tumors”, Proc. SPIE, Vol. 2078, págs. 107-118, 1994, Ometto C. et al. en “Tumour-localizing and photosensitizing properties of a novel phthalocyanine”, Br. J. Cancer, Vol. 74, págs. 1891-1899, 1996, y por Rousseau J. et al. en “Synthesis tumour uptake and biodistribution of C14-labeled di- and trisulfonated gallium phthalocyanine”, J. Photochem. Photobiol., B: Biol., Vol. 6, págs. 121-132, 1990.
[0009] Minnoch et al. (J. Photochem. and Photobiol., Vol. 32, Nº 3, págs. 159-164, 1996) y Brown S. et al. (Photochem. and Photobiol. 65(3) págs., 1967) han descrito la actividad in vitro de cuatro derivados de ftalocianina tanto en microorganismos como en líneas celulares. Sin embargo, el compuesto de amonio cuaternario que se reporta como que es el único activo en la serie de moléculas sintetizadas y evaluadas frente a bacterias Gramnegativas y Gram-positivas, consiste en una mezcla de compuestos que tienen diferente número de sustituyentes en la cadena de ftalocianina y, por lo tanto, no es un compuesto definido por una identidad estructural precisa (Griffith J. et al., Dyes & Pigments, 33(1) 65 (1997)) a diferencia de los productos descritos en la presente invención.
Descripción detallada de la invención
[0010] La presente invención hace posible satisfacer los requerimientos mencionados anteriormente por medio de cinc- ftalocianinas de fórmula general (I) como se ha definido previamente.
[0011] Estos compuestos presentan una actividad fotosensibilizante considerable que les permite usarse en PDT de formas tumorales y otras enfermedades caracterizadas por hiperproliferación celular, pero también frente a enfermedades virales, fúngicas o bacterianas; adicionalmente, en la medida en que sean fluoróforos, los mismos se pueden usar como agentes de diagnóstico para la identificación de áreas que están afectadas patológicamente.
[0012] La presencia de los sustituyentes indicados, preferentemente de una naturaleza hidrófila, 5 y/o la conjugación a vehículos hidrófilos, puede, entre otras cosas, acelerar el metabolismo de la molécula, posibilitando una eliminación in vivo rápida del cromóforo y evitando de este modo la aparición de fototoxicidad cutánea. De acuerdo con la invención, el grupo C1-10-alquilo significa lo siguiente: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
[0013] Por heterociclo saturado o insaturaro, posiblemente sustituido, como se ha definido en la fórmula general, preferiblemente los que se indican a continuación: morfolina, piperidina, piridina, pirimidina, piperazina, pirrolidina y pirrolina.
[0014] De acuerdo con la invención, los productos preferidos son aquellos en los que R y R., se escogen entre el grupo que consiste en H,
imagen2
imagen2
[0015] En particular, se prefieren los productos en los que el grupo R y R1, como se ha especificado anteriormente, contienen sustituyentes que portan nitrógeno terciario o cuaternario.
5 [0016] Los nuevos productos sintetizados tienen altos coeficientes de extinción molar, una característica que permite la posibilidad de una respuesta terapéutica eficaz en dosis bajas del principio activo y muestra unos valores altos inusuales de los rendimientos cuánticos de oxígeno singlete.
10 [0017] Estos productos pueden activarse por radiación que penetra en el tejido que tiene una longitud de onda por encima de 650 nm, y por lo tanto es adecuada para la PDT de diversas enfermedades, tanto dermatológicas como internas.
[0018] Normalmente, los compuestos de la presente invención son hidrófilo, si no lo son, pueden transformarse
15 fácilmente en derivados hidrófilos por conjugación con vehículos macromoleculares hidrófilos y no se unen en solución de agua. Los productos formados por fotoblanqueo de esos compuestos no son tóxicos. Este descubrimiento refuerza su utilidad como agente terapéutico puesto que después de que ha aprovechado su acción los compuestos se inactivan mediante la luz y después no tiene más potencial de toxicidad in vivo.
20 [0019] Debe recordarse que la actividad fotodinámica en algunos casos y para algunos sustituyentes se ejerce incluso en concentraciones de oxígeno bajas, este descubrimiento posibilita el uso de dichos derivados para el tratamiento específico de microorganismos anaeróbicos o el tratamiento de enfermedades tumorales conocidas por caracterizarse por un ambiente hipóxico.
25 [0020] La actividad como fotosensibilizadores, la absorción de longitud de onda desplazada hacia el rojo y su fluorescencia, hace estas moléculas particularmente interesantes para su uso en terapia fotodinámica y como indicadores para diagnósticos in vivo.
[0021] Los compuestos de la presente invención pueden prepararse, en la fase homogénea, de acuerdo con 30 esquemas de reacción que se conocen en química orgánica.
[0022] La preparación de ftalocianinas se realizó mediante tetramerización (véase Esquema 3) del ftalonitrilo correspondiente de fórmula (II)
imagen2
35 en la que los sustituyentes R y R1 son como se han definido anteriormente, usando procedimientos que se conocen en la bibliografía (Phthalocianines - Properties and Applications, Vol. 1-4, C.C. Leznoff and A.B.P. Lever VCH Ed.).
[0023] Se describen en la bibliografía reacciones de síntesis de ftalocianinas que tienen un sustituyente diferente de los otros tres, partiendo de una unión dinitrilo a la fase sólida con un dinitrilo sustituido de manera diferente, 40 después de la transformación anterior en derivados de diaminoisoindolilo [Tetrahedron Letters, 23(30) 3023-3026 (1982); J. Org. Chem., 56, 82-90 (1991)].
[0024] Los inventores han descubierto sorprendentemente que, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
5, también pueden obtenerse ftalocianinas de fórmula (I) que tienen cuatro sustituyentes idénticos en fase heterogénea usando matrices basadas en poliestireno. La condensación entre sí de los dinitrilos unidos a la resina también tiene lugar en presencia de un exceso considerable del dinitrilo, diversamente sustituido, en la solución, a diferencia de lo que se indica en la bibliografía.
[0025] Los esquemas 1-3 ilustran, como ejemplos no limitantes, tres procedimientos diferentes que hacen posible obtener ftalonitrilos 3-, 4-, 4,5 y 3,6- sustituidos, respectivamente.
[0026] El Esquema 1 se refiere al caso particular en el que:
R1 = H
R = como se define con X = O
[0027] Los esquemas 2 y 3 se refieren al caso en el que:
R =R1 = como se define con X = O
[0028] Como puede verse en dichos esquemas, los ftalonitrilos 3- y 4- sustituidos se prepararon partiendo de nitroftalonitrilos que se hicieron reaccionar con un alcohol adecuado en DMSO, en presencia de carbonato potásico, durante 2-72 horas.
[0029] Los ftalonitrilos 4,5- disustituidos se obtienen partiendo de 4,5- dicloro ftalonitrilo de una manera similar.
[0030] Los ftalonitrilos 3,6 disustituidos se obtienen por reacción de las 2,3-dicianohidroquinonas correspondientes con un derivado de cloro-, bromo-, tosil- o mesil-, en presencia de una base, disolventes y temperaturas adecuadas de acuerdo con el caso particular.
[0031] La presente invención también contiene productos de la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, conjugados con un vehículo macromolecular para mejorar las características farmacológicas del último.
[0032] El vehículo se escoge normalmente entre el grupo que consiste en aminoácidos, polipéptidos, proteínas polisacáridos.
[0033] La unión de ftalocianina (l)/vehículo puede suceder entre los grupos carboxilo o amina correspondientes o aprovechando otros grupos funcionales y reactivos conocidos, como bifuncionales homo- o hetero-.
[0034] A fin de proporcionar una mejor ilustración de la invención, se dan una serie de ejemplos específicos de la síntesis de productos de la fórmula (I) y la fórmula (II).
[0035] En las fórmulas siguientes, las definiciones de a1, a2, a3 y a4 son como se indican a continuación:
a1: Zn-ftalocianina tetrasustituida en 2(3), 9(10), 16(17), 23(24);
a2: Zn-ftalocianina tetrasustituida en 1 (4), 8(11), 15(18), 22(25);
a3: Zn-ftalocianina octasustituida en 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25;
a4: Zn-ftalocianina octasustituida en 2, 3, 9, 10, 16, 17, 23, 24,
EJEMPLO 1
Síntesis del compuesto (II) en el que R1 = H, R = 1-metilpiperidinil-4-oxi (véase Esquema 1)
[0036] Se disuelven 0,173 g de 3-nitroftalonitrilo (1 mmol) en 2 ml de DMSO; a la solución se le añaden 0,173 g de 4-hidroxi-N-metil piperidina (1,5 mmol) y 1,24 g de K2CO3. El producto se hace reaccionar con agitación a temperatura ambiente durante 72 horas. La solución se filtra, el disolvente se retira y el producto de reacción en bruto se purifica por cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo (6)/metanol (1)/trietilamina (10), rendimiento, 50%; MW: 241,31.
EJEMPLO 2
Síntesis del compuesto (I) a2 en que R = 1-metilpiperidinil-4-oxi: R1 = H (Compuesto 1)
[0037] Se disuelven 0,060 g del compuesto (II), preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 (0,25 mmol), en 3 ml de npentanol en presencia de litio en exceso. La mezcla se calienta mientras se agita en una atmósfera de gas inerte hasta 150 ºC durante 15 minutos. La ftalocianina de litio resultante se transforma en el compuesto libre de metal correspondiente por tratamiento con ácidos (AcOH: pH de 4-5). Después, el sólido de color verde se agita con Zn(OAc)2 en DMF a 80ºC durante 20 horas. Fórmula: C56H60N12O4Zn; sólido de color azul claro; MW, 1030,56; UV-vis λmáx. (DMF) 701, 632, 380 nm.
EJEMPLO 3
Síntesis del compuesto (II) en el que R= 2-(piperidin-1-il)etoxi (véase Esquema 1)
[0038] El procedimiento de acuerdo con el Ejemplo 1, empieza a partir de 0,089 g de 4-nitroftalonitrilo (0,51 mmol), 0,1 g de N-(2-hidroxietil)-piperidina (0,77 mmol) y 0,515 g de K2CO3 (3,69 mmol). La reacción se detiene después de 24 horas añadiendo agua y extrayendo el producto con CH2CI2. Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SO4, se evapora para obtener un sólido, que se purifica por cromatografía en columna (Gel de Sílice; acetato de etilo 4/metanol 1). De esta manera, se obtienen 0,1 g de un producto sólido de color amarillento (rendimiento 78%).
EJEMPLO 4
Síntesis del compuesto (I) a1 en el que R = 2-(piperidin-1-il)etoxi; R1 = H (Compuesto 2)
[0039] Se hacen reaccionar 0,228 g del compuesto (II), preparado de acuerdo con el Ejemplo 3 (0,89 mmol), con Zn(OAc)2 en presencia de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) en una atmósfera de gas inerte a 160 ºC durante 4 horas. El producto de reacción en bruto se purifica por extracción con disolventes (agua/distribución de cloroformo) y por cromatografía (rendimiento del 70%). Fórmula: C60H68N12O4Zn; sólido de color verde; UV-vis λmáx. (THF) (e) 679 (140320), 612, 354 nm; EAS m/z 1085,6 (M+H)+.
[0040] Siguiendo un procedimiento similar se obtuvieron los siguientes productos:
Producto (I) a1 en el que R = 2-(morfolin-4-il)etoxi; R1 = H (Compuesto 3) Fórmula: C56H60N12O8Zn; sólido de color azul-verde; UV-vis λmáx. (DMF) 680, 612, 354 nm; UV-vis λmáx. (THF) (ε) 675 (159410); EAS m/z 1093,8 (M+H)+. Producto (I) a2 en que R = 2-(piperidin-1-il)etoxi; R1 = H (Compuesto 4) Fórmula: C60H68N12O4Zn; sólido de color azul-verde; UV-vis λmáx. (DMF) (ε) 760, 699 (80500), 629, 391 nm; EAS m/z 1085,6 (M+H)+. Producto (I) a3 en el que R = R1 = 2-(morfolin-4-il)etoxi (Compuesto 5) Fórmula: C80H104N16O16Zn; sólido de color parduzco-verde; UV-vis λmáx. (DMF) 736, 661, 349 nm. Producto (I) a3 en el que R = R1 = 3-(piperidin-1-il)propoxi (Compuesto 6) Fórmula: C96H138N16O8Zn; sólido de color verde; UV-vis λmáx. (DMF) 818, 742, 666, 350 nm. Producto (I) a2 en el que R = 2-(morfolin-4-il)etoxi; R1 = H (Compuesto 7) Fórmula: C56H60N12O8Zn; sólido de color verde; UV-vis λmáx. (DMF) (ε) 698 (125910), 628,322 nm; EAS m/z 1094,1 (M+H)+. Producto (I) a1 en el que R = 1-metilpiperidinil-4-oxi; R1 = H (Compuesto 8) Fórmula: C56H60N12O4Zn; sólido de color azul; UV-vis λmáx. (DMF) 681, 613, 354 nm. Producto (I) a2 en el que R = (1-metilpiperidin-2-il)metoxi; R1 = H (Compuesto 9) Fórmula: C60H68N12O4Zn; sólido de color parduzco-verde; UV-vis λmáx. (DMF) 715, 642, 318 nm. Producto de la fórmula (I) a1 en el que R = 1,3-bis-(dimetilamino)propil-2-oxi; R1 = H (Compuesto 10) Fórmula: C60H80N16O4Zn; sólido de color azul-verde. Producto (I) a1 en el que R = pirimidinil-2-oxi; R1 = H (Compuesto 11) Fórmula: C48H24N16O4Zn; sólido de color azul-verde. Producto (I) a1 en el que R = piridinil-2-oxi; R1 = H (Compuesto 12) Fórmula: C52H28N12O4Zn; sólido de color azul-verde. Producto (I) a1 en el que R = 3-(dimetilamino)fenoxi; R1 = H (Compuesto 13) Fórmula: C64H52N12O4Zn; sólido de color azul-verde. Producto (I) a1 en el que R = piridinil-4-oxi; R1 = H (Compuesto 14) Fórmula: C52H28N12O4Zn; sólido de color azul-verde. Producto (I) a1 en el que R = (piridin-4-il)metoxi; R1 = H (Compuesto 15) Fórmula: C56H36N12O4Zn; sólido de color azul-verde. Producto (I) a3 en el que R = R1 = 4-(dietilamino)fenoxi (Compuesto 16) Fórmula: C112H120N16O8Zn; sólido de color azul-verde. Producto (I) a1 en el que R = 3-(dietilamino)fenoxi ; R1 = H (Compuesto 17) Fórmula: C72H68N12O4Zn; sólido de color azul-verde. Producto (I) a4 en el que R = R1 = 3-(dimetilamino)fenoxi (Compuesto 18) Fórmula: C96H88N16O8Zn; sólido de color azul-verde. Producto (I) a2 en el que R = 3-(dimetilamino)fenoxi; R1 = H (Compuesto 19) Fórmula: C64H52N12O4Zn; sólido de color azul-verde. Producto (I) a2 en el que R = 3-(dietilamino)fenoxi; R1 = H (Compuesto 20) Fórmula: C72H68N12O4Zn; sólido de color azul-verde. Producto (I) a4 en el que R = R' = 3-(dietilamino)fenoxi (Compuesto 21) Fórmula: C112H120N16O8Zn; sólido de color azul-verde.
EJEMPLO 5
Síntesis del compuesto (I) a1 en el que R= 4-oxitrifluoro acetato de N-(2-aminoetil)benzamidoilo: R1 = H (Compuesto 22)
a) Funcionalización de la resina basada en poliestireno del ftalodinitrilo
[0041] Se hinchan 0,159 g (0,078 mmol) de diaminoetano-resina de tritilo (0,49 mmol/g) en 12,5 ml de DMF. A esta suspensión se le añaden 0,282 g (0,78 mmol) del éster de succinimida del compuesto (II) en el que R5 = 4carboxifenilo y el producto se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La fase líquida se retira de la resina por filtración al vacío y la resina se lava varias veces con pequeños volúmenes de DMF, CH2CI2 y MeOH.
b) Reacción de condensación en fase sólida
[0042] La resina funcionalizada obtenida (0,078 mmol) se hincha en 2 ml de DMF durante una hora a 50 ºC. Se añaden 0,080 g (0,43 mmol) de acetato de cinc (ll) y se añaden 0,322 ml (2,15 mmol) de DBU y la suspensión se calienta hasta 160 ºC durante 4 horas, en agitación y nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, las dos fases se separan por filtración al vacío y la fase sólida se lava con MeOH y DMF.
c) Separación de la Zn-ftalocianina de la resina
[0043] La resina de color azul se suspende en una solución de ácido trifluoroacético (TFA) (5%) y tri-isopropil silano (TIS) (5%) en CH2CI2 y se mantiene en esta solución durante 1,5 horas. Después, las dos fases se separan por filtración al vacío y la resina se lava con CH2CI2. La fase sólida se trata alternativamente con pequeños volúmenes de DMF y MeOH hasta que la solución es incolora. El producto se obtiene por concentración del filtrado con un rendimiento del 60%. Fórmula: C68H56N16O8Zn (CF3COOH)4; UV-vis λmáx. (DMF) 676, 609, 349 nm.
[0044] Usando procedimientos conocidos en la bibliografía se obtuvieron los siguientes productos:
Producto (I) a1 en el que R = 2-(morfolin-4-il)etoxi yoduro de metilamonio; R1 = H (Compuesto 23) Fórmula: C60H72l4N12O8Zn; sólido de color azul-verde; UV-vis λmáx. (DMF) (ε) 677 (167330). Producto (I) a1 en el que R = 2-(piperidin-1-il)etoxi yoduro de metilamonio; R1 = H (Compuesto 24) Fórmula: C64H80l4N12O4Zn; sólido de color azul; UV-vis λmáx. (DMF) (ε) 678 (144840), 611, 353 nm. Producto (I) a2 en que R = 2-(piperidin-1-il)etoxi yoduro de metilamonio; R1 = H (Compuesto 25) Fórmula: C64H80l4N12O4Zn, sólido de color verde; UV-vis λmáx. (DMF) 753, 701, 731 nm. Producto (I) a2 en el que R = 2-(morfolin-4-il)etoxi yoduro de metilamonio; R1 = H (Compuesto 26) Fórmula: C60H72l4N12O8Zn; sólido de color verde. Producto (I) a3 en el que R = R1 = 2-(morfolin-4-il)etoxi yoduro de metilamonio (Compuesto 27) Fórmula: C88H128l8N16O16Zn; sólido de color verde Producto (I) a1 en el que R = 1-metilpiperidinil-4-oxi yoduro de metilamonio; R1 = H (Compuesto 28) Fórmula: C60H72l4N12O4Zn; sólido de color verde. Producto (I) a3 en el que R = R1 = 3-(piperidin-1-il)propoxi yoduro de metilamonio (Compuesto 29) Fórmula: C100H152l8N16O8Zn; sólido de color verde. Producto (I) a1 en el que R = 1,3-bis-(dimetilamino)propil-2-oxi yoduro de dimetilamonio; R1 = H (Compuesto 30) Fórmula: C68H104I8N16O4Zn; sólido de color azul-verde. Producto (I) a1 en el que. R = piridinil-2-oxi yoduro de metilamonio; R1 = H (Compuesto 31) Fórmula: C56H40I4N12O4Zn; sólido de color azul-verde. Producto (I) a1 en el que R = 3-(dimetilamino)fenoxi yoduro de metilamonio; R1 = H (Compuesto 32) Fórmula: C68H64l4N12O4Zn; sólido de color azul-verde. Producto (I) a1 en el que R. = piridinil-4-oxi yoduro de metilamonio; R1 = H (Compuesto 33) Fórmula: C56H40l4N12O4Zn; sólido de color azul-verde. Producto (I) a1 en el que R = (piridin-4-il)metoxi yoduro de metilamonio; R1 = H (Compuesto 34) Fórmula: C60H48l4N12O4Zn; sólido de color azul-verde. Producto (I) a3 en que R = R1 = 4-(dietilamino)fenoxi yoduro de metilamonio (Compuesto 35) Fórmula: C120H144l8N16O8Zn; sólido de color verde. Producto (I) a1 en el que R = 3-(dietilamino)fenoxi yoduro de metilamonio; R1 = H (Compuesto 36) Fórmula: C76H80l4N12O4Zn; sólido de color verde. Producto (I) a4 en el que R = R1 = 3-(dimetilamino)fenoxi yoduro de metilamonio (Compuesto 37) Fórmula: C104H114l8N16O8Zn; sólido de color verde. Producto (I) a4 en el que R = R1 = 3-(dietilamino)fenoxi yoduro de metilamonio (Compuesto 38) Fórmula: C120H144l16N16O8Zn; sólido de color verde Producto (I) a4 en el que R = R1 = 3-(dietilamino)fenoxi yoduro de etilamonio (Compuesto 39) Fórmula: C128H160I8N16O8Zn; sólido de color verde. Producto (I) a2 en el que R = 3-(dietilamino)fenoxi yoduro de metilamonio; R1 = H (Compuesto 40) Fórmula:
C76H80l4N12O4Zn; sólido de color verde. Producto (I) a1 en el que R = 3-(dietilamino)fenoxi yoduro de etilamonio; R1 = H (Compuesto 41) Fórmula: C80H88I4N12O4Zn; sólido de color verde. Producto (I) a2 en el que R = 3-(dietilamino)fenoxi yoduro de etilamonio; R1 = H (Compuesto 42) Fórmula: C80H88l4N12O4Zn; sólido de color verde. Producto (I) a2 en el que R = 3-(dimetilamino)fenoxi yoduro de metilamonio; R1 = H (Compuesto 43) Fórmula: C68H64l4N12O4Zn; sólido de color verde.
EJEMPLO 6
Síntesis general de gamina o derivado carboxílico de fórmula (I) unido a polipéptidos
[0045] Se incuban 200 µl de una solución 5 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA) en PBS (pH: 8,5) que contiene 25 equiv. de I añadidos en forma de una solución en DMSO, durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añaden lentamente 25 equiv. de una carbodiimida soluble en agua a la muestra enfriada a 4 ºC y la mezcla de reacción se agita cuidadosamente durante 30 minutos, mientras la temperatura alcanza la temperatura ambiente.
[0046] El producto de conjugación se purifica por filtración en gel (Sephadex G25) eluyendo con PBS pH: 7,2, y recogiendo las fracciones que contienen el conjugado, que pertenecen visiblemente al color verde-azul, y de las que se obtiene el producto sólido por liofilización.
[0047] La concentración de proteína y el número del moles del Compuesto (I) que se introduce por mol de BSA (proporción de marcado) puede determinarse de manera espectrofotométrica y se descubrió que varía entre 3,5 y 10 moles de ftalocianina por mol de BSA.
Formulaciones farmacéuticas
[0048] Las composiciones terapéuticas que contienen los compuestos de la presente invención incluyen liposomas
o microcápsulas, dispersiones, soluciones para inyección parenteral, preparaciones para aplicación tópica, etc.
[0049] Las formulaciones tópicas de acuerdo con la invención son, por ejemplo, lociones, cremas, ungüentos o geles.
[0050] Son particularmente preferidos DMSO o soluciones acuosas de Azona, hasta el 50% p.
[0051] Los compuestos de la presente invención que tienen características lipófilas se pueden incorporar en liposomas o microcápsulas y usarse en esta forma para ambos tipos de aplicación mencionados anteriormente.
[0052] La terapia fotodinámica que usa los compuestos de la presente invención provee numerosas ventajas.
[0053] Los mismos no son tóxicos en la ausencia de luz y por lo tanto en el estado no excitado. Cada molécula se puede excitar de forma repetida, con la producción consiguiente de singletes de oxígeno u otras especies reactivas, lo cual implica efectos letales para las células. Debido a su tiempo de vida promedio corto los mismos atacan a la célula diana sin posibilidad de afectar a las células vecinas.
[0054] La terapia fotodinámica que usan los presentes compuestos por lo tanto es selectiva y no tóxica, en el sentido de que el singlete de oxígeno producido que no reacciona con dianas biológicas experimenta una descomposición rápida; de hecho, la producción de oxígeno tiene lugar inmediatamente después de la radiación y se detiene tan pronto como se interrumpe la radiación.
[0055] Las dosis normalmente varían de 0,1 a 20 mg de compuesto de fórmula (I) por kilogramo de peso corporal, preferentemente de 0,2-5 mg/kg de peso corporal.
[0056] Las fuentes de luz apropiadas necesarias para llevar a cabo PDT se conocen bien en la técnica y pueden, por ejemplo, ser luz blanca asociada con filtros adecuados o luz láser que tiene la longitud de onda específica necesaria, con longitudes de onda entre 600 y 950 nm. Preferentemente 650-750 nm.
[0057] La cantidad aplicada total de radiación varía de acuerdo con el tratamiento y el emplazamiento de los tejidos que se tienen que tratar.
[0058] En general, la cantidad de radiación está entre 50-1000 J/cm2, preferentemente entre 100 y 350 J/cm2.
ACTIVIDAD BIOCIDA
[0059] Los compuestos sintetizados se han ensayado para determinar su actividad antifúngica y antibacteriana (Gram-positiva y Gram-negativa). Para los experimentos se usaron los siguientes microorganismos: Candida
albicans (levadura), Staphylococcus aureus (Gram-positivo) y Pseudomonas aeruginosa, así como E. coli, Porphyromonas gengivalis, Branhamella catarralis (Gram-negativo).
[0060] Todos los microorganismos se usaron en los experimentos en un estado estacionario de crecimiento. El 5 protocolo experimental fue el siguiente:
Dilución de la suspensión celular en el intervalo de 106 ÷ 109 UFC/ml en el medio apropiado. Adición de una alícuota de solución madre del compuesto que se tiene que ensayar a la suspensión celular hasta las concentraciones finales pretendidas. Incubación en oscuridad a 37ºC (5 min a 1 hora). Radiación (625 ≤ λ ≤
10 850 nm; 10 ÷ 100 mW/cm2; 1 ÷ 30 min) de suspensión celular para cada dilución de agente fotosensibilizante. Toma de las muestras expuestas en los intervalos de tiempo dados en las tablas, siembra en placas e incubación a 37ºC en el medio de cultivo apropiado para el microorganismo específico, para que las colonias se puedan contar.
15 [0061] Como un ejemplo, la fotoinactivación de algunos microorganismos Gram-positivos y negativos mediante el uso de algunos compuestos de la presente invención se proporciona en la TABLA A.
[0062] El Diagrama 1 muestra la variación de unidades formadoras de colonias (UCF) como una función de dosis de luz administrada, mientras que el Diagrama 2 muestra la supervivencia celular (en %) como una función de la 20 concentración de fotosensibilizador.
[0063] Como un ejemplo la utilidad de los derivados (I) en el tratamiento de hiperproliferación celular y psoriasis se demuestra en las Tablas B y C en las que se muestra el efecto de eritema in vivo producido por los compuestos 8 y 32 y la recuperación de la piel después del tratamiento en 10 días. Por tanto, este hallazgo apoya la posibilidad de
25 uso de tales compuestos para la eliminación de células epidérmicas responsables de la aparición de las patologías mencionadas anteriormente.
[0064] La farmacocinética del Compuesto 8 registrada en la Tabla D, aún como un ejemplo, demuestra la captación de fotosensibilizador selectiva mediante las células epidérmicas y ni la absorción sistémica apreciable ni la 30 localización en tejidos diferentes a la piel. Los compuestos se eliminan casi totalmente del sitio de aplicación dentro de 3 horas. Finalmente, la Tabla E proporciona la diferencia en la supervivencia de E. coli como tiempos después de la radiación mediante el uso del compuesto 30 en comparación con un derivado de ftalocianina descrito previamente, mientras que la Tabla F representa la afinidad elevada de compuestos 30 y 32 en Staphylococcus aureus, E. coli y Branhamella catarralis, evaluada como un porcentaje de compuesto unido después de la incubación
35 seguido por hasta tres etapas de lavado.
TABLA A TABLA B
Fotoinactivación de microorganismos Staphylococcus aureus (ATCC 6538P)
Compuesto
Concentración (µM) mW/cm2 (min) Mortalidad celular
3 0,6 15 (30) 99,00 2 0,5 15 (30) 99,99 ZnPC 1 15 (30) 99,99 30 1 100 (1) 99,999 32 1 100 (1) 99,9998
ZnPC (Zn-Ftalocianina comercial)
Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027)
Compuesto
Concentración (µM) mW/cm2 (min) Mortalidad celular
23 28 18 (30) 37 24 8 18 (30) 21
E. coli (cepa 04)
Compuesto
Concentración (µM) mW/cm2 (min) Mortalidad celular
30 1 100 (1) 99,9999
ZnPC se encontró no activo
Branhamella catarrhalis
Compuesto
Concentración (µM) mW/cm2 (min) Mortalidad celular
30 1 32 1 30 0,5 32 0,5
100 (1) 100 (1) 100 (1) 100 (1) 99,9999 99,98 99,99 99,75
ZnPC se encontró no activo
Radiación láser después de aplicación tópica de Compuesto 8 (agua/DMSO al 5%)
Horas después de radiación
I II III IV V
24 h
+++ y edema en toda el área +++ y edema en toda el área +++ y edema en toda el área +++ y edema en toda el área +++ y edema en toda el área
48 h
*+++ *+++ *+++ *+++ *+++
73 h
*+++ *+++ *+++ *+++ *+++
4 días
+++ +++ +++ +++ +++
5 días
++ +++ +++ ++ +++
7 días
++ ++ ++ + ++
10 días
+ + ++ + +
TABLA C TABLA D TABLA E TABLA F
Radiación láser después de aplicación tópica de Compuesto 32 (agua/DMSO al 5%)
Horas después de radiación
I II III IV V
24 h
++ ++ ++ +++ ++
48 h
+++ +++ +++ y edema en toda el área circundante +++ +++
73 h
+++ +++ +++ y edema en toda el área circundante +++ +++
4 días
+++ +++ +++ y edema en toda el área circundante +++ +++
5 días
+++ ++ +++ +++ ++
6 días
++ + +++ +++ +
7 días
+/- +/- +++ ++ +/-
8 días
+ 0 ++ ++ 0
10 días
+/- +/- + 0
I, II, III, IV, V indican el número de experimentos. Condiciones experimentales: índice de fluencia 150 mW/cm2 durante 13,3 min (Energía total 120 J). En el día 10 los animales se sacrificaron. Leyenda: - sin respuesta 0 respuesta débil (eritema y/o edema) +/- escara superficial en parte de área tratada + escara superficial en toda el área ++ escara profunda en parte del área +++ escara profunda que cubre toda el área *+++ escara muy profunda
Farmacocinética del Compuesto 8 administrado por vía tópica (20 µg/cm2, agua/DMSO al 5%)
I
II III Acumulación promedio (%)
Suero 1 h
0 0 0 0
Piel 1 h
1547,64 ng/cm2 2278,60 ng/cm2 2330,00 ng/cm2 10,23
Hígado 1 h
0 0 0 0
Suero 3 h
0 0 0 0
Piel 3 h
593 ng/cm2 690 ng/cm2 562 ng/cm2 0,03
Hígado 3 h
0 0 0 0
I, II, III indican el número de experimentos.
imagen2
Recuperación de Compuesto 30 y Compuesto 32 (nmoles/mg de proteína celular) unido a Staphyloccocus aureus, Escherichia coli, Branhamella catarralis después de 5 min de incubación y lavado.
Microorganismo
Nº de Compuesto (conc. µM) Recuperación de ftalocianina (nmoles/mg de proteína celular) después de las siguientes etapas de lavado
0
1 3
Staphylococcus aureus
30 (5 µM) 32 (5 µM) 100% 100% 82% 100% 56% 84%
Escherichia coli
30 (10 µM) 32 (10 µM) 100% 100% 56% 72% 32,4% 52%
Branhamella catarralis
30 (5 µM) 32 (5 µM) 100% 100% 70% 92% 67% 90%
imagen2
imagen2
imagen2
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Esta lista de referencias citadas por el solicitante es sólo para la comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tomado especial cuidado en la compilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este respecto.
Documentos de patentes no citados en la descripción
•
E. Ben-Hur ; I. Rosenthal. Int. J. Radiat. Biol., 1985, vol. 47, 145-147 [0003]
•
Gomer C.J. Seminars in Hematology, 1989, vol. 26, 27-34 [0004]
•
Jori G. J. Photochem. Photobiol., B: Biol., 1996, vol.36, 87-93 [0004]
•
Leznoff C.C. et al. Synthesis and photocytotoxicity of some new substituted phthalocyanines. Photochemistry and Photobiology, 1989, vol. 49 (3), 279-284 [0007]
•
Wohrle D. et al. Synthesis of positively charged phthalocyanines and their activity in the photodynamic therapy of cancer cells. Photochemistry and Photobiology, 1990, vol. 51 (3), 351-356 [0007]
•
Wohrle D. et al. Efficient synthesis of phthalocyanines and related macrocyclic compounds in the presence of organic base. Dyes and Pigments, 1992, vol. 18, 91-102 [0007]
•
Dummin H. Selective photosensitization of mitochondria in HeLa cells by cationic Zn(II) phthalocyanines with lipophilic side-chains. J. Photochem. Photobiol., 1997, vol. 37 (3), 219-229 [0007]
•
Barr H. et al. Photodynamic Therapy for Colorectal Cancer: a quantitative pilot study. Br. J. Surg., 1990, vol. 77, 9396 [0008]
•
Schieweck K. et al. Liposome-delivered Zn-phthalocyanine as a phototherapeutic agent for tumours. Proc. SPIE, 1994, vol. 2078, 107-118 [0008]
•
Ometto C. et al. Tumour-localizing and photosensitizing properties of a novel phthalocyanine. Br. J. Cancer, 1996, vol. 74, 1891-1899 [0008]
•
Rousseau J. et al. Synthesis, tumour uptake and biodistribution of C14-labeled di- and trisulfonated gallium phthalocyanine. J. Photochem. Photobiol., B: Biol., 1990, vol. 6, 121-132 [0008]
•
Minnoch et al. J. Photochem. and Photobiol., 1996, vol. 32 (3), 159-164 [0009]
•
Brown S. et al. Photochem. and Photobiol., vol. 65 (3), 1967 [0009]
•
Griffith J et al. Dyes & Pigments, 1997, vol. 33 (1), 65 [0009]
•
C.C. Leznoff ; A.B.P. Lever. Phthalocyanines - Properties and Applications. VCH, vol. 1-4 [0022]
•
Tetrahedron Letters, 1982, vol. 23 (30), 3023-3026 [0023]
•
J. Org. Chem., 1991, vol. 56, 82-90 [0023]

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula general (I)
    imagen1
    5 en la que: R y R1 representan H o el grupo imagen1
    en el que:
    10 X es se escoge entre el grupo que consiste en -CH2-, O, N, S, C=O y en el que:
    R2 se escoge en el grupo que consiste en H, alquilo-C2-12, CH2CH2NH2, arilo y éster corona, o forma junto con el átomo de N al que está unido, un heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido, que puede contener hasta dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
    15 R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, se escogen entre el grupo que consiste en H, CH3, C2H5, alquilo-C3-12; n, w, t (independientemente entre sí) son 0 ó 1; con la condición de que al menos uno de R y R1 sea siempre distinto de H.
    20 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el heterociclo saturado o insaturado, posiblemente sustituido se escoge en el grupo que consiste en morfolina, piperidina, piridina, pirimidina, piperazina, pirrolidina y pirrolina.
  2. 3. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en los que R y R1 se escogen en el grupo que consiste en 25 H,
    imagen1
    imagen2
  3. 4. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2 en los que los que el grupo
  4. 5. Compuestos de la fórmula general (I), de acuerdo con la reivindicación 1 en el que los productos se definen por
    las siguientes fórmulas: 10
    (I)
    a2 en el que R ==1-metilpiperdinil-4-oxi; R1=H
    (I)
    a1 en el que R =1-metilpiperidinil-4-oxi; R1 = H
    (I)
    a1 en el que R = 1,3-bis-(dimetilamino)propil-2-oxi; R1 = H
    (I)
    a1 en el que R = 3-(dimetilamino)fenoxi; R1 = H 15 (I) a3 en el que R = R1 = 4-(dietilamino)fenoxi
    (I)
    a1 en el que R = 3-(dietilamino)fenoxi; R1 = H
    (I)
    a4 en el que R = R1 = 3-(dimetilamino)fenoxi
    (I)
    a2 en el que R = 3-(dimetilamino)fenoxi; R1 = H
    (I)
    a2 en el que R = 3-(dietilamino)fenoxi; R1 = H 20 (I) a4 en el que R = R1 = 3-(dietilamino)fenoxi
    (I)
    a1 en el que R = 1-metilpiperidinil-4-oxi yoduro de metilamonio; R1 = H
    (I)
    a1 en el que R = 1,3-bis-(dimetilamino)propil-2-oxi yoduro de dimetilamonio; R1 = H
    (I)
    a1 en el que R = 3-(dimetilamino)fenoxi yoduro de metilamonio; R1 = H
    (I)
    a3 en el que R = R1 = 4-(dietilamino)fenoxi yoduro de metilamonio
    (I)
    a1 en el que R = 3-(dietilamino)fenoxi yoduro de metilamonio; R1 = H
    (I)
    a4 en el que R = R1 = 3-(dimetilamino)fenoxi yoduro metilamonio (I) a4 en el que R = R1 = 35 (dietilamino)fenoxi yoduro de metilamonio (I) a4 en el que R = R1 = 3-(dietilamino)fenoxi yoduro de etilamonio
    (I)
    a2 en que R = 3-(dietilamino)fenoxi yoduro de metilamonio; R1 = H (I) a1 en el que R = 3-(dietilamino)fenoxi yoduro de etilamonio: R1 = H (I) a2 en el que R = 3-(dietilamino)fenoxi yoduro de etilamonio; R1 = H
    (I)
    a2 en el que R = 3-(dimetilamino)fenoxi yoduro de metilamonio; R1 = H
    10 en las que: a1: Zn-ftalocianina tetrasustituida en 2(3), 9(10), 16(17), 23(24); a2: Zn-ftalocianina tetrasustituida en 1(4), 8(11), 15(18), 22(25); a3: Zn-ftalocianina octasustituida en 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25; a4: Zn-ftalocianina octasustituida en 2, 3, 9, 10, 16, 17, 23, 24,
    15
  5. 6. Compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 definidos por las siguientes fórmulas:
    (I) a1 en el que R = 2-(piperidin-1-il)etoxi; R1 =H
    (I)
    a1 en el que R = 2-(morfolin-4-il)etoxi; R1 = H 20 (I) a2 en el que R = 2-(piperidin-1-il)etoxi; R1 = H
    (I)
    a3 en el que R = R1 = 2-(morfolin-4-il)-etoxi
    (I)
    a3 en el que R = R1 = 3-(piperidin-1-il)-propoxi
    (I)
    a2 en el que R = 2-(morfolin-4-il)etoxi; R1 = H
    (I)
    a2 en el que R = (1-metilpiperidin-2-il)metoxi; R1 = H 25 (I) a1 en el que R = pirimidinil-2-oxi; R1 = H
    (I)
    a1 en el que R = piridinil-2-oxi; R1 = H
    (i)
    a1 en el que R = piridinil-4-oxi; R1 = H
    (I)
    a1 en el que R = (piridin-4-il)metoxi; R1 = H
    (I)
    a1 en el que R = 4-oxi-trifluoroacetato de N-(2-aminoetil)benzamidoilo; R1 = H 30 (I) a1 en el que R= 2-(morfolin-4-il)etoxi yoduro de metilamonio; R1 = H
    (I)
    a1 en el que R = 2(piperidin-1-il)etoxi yoduro de metilamonio R1 = H
    (I)
    a2 en el que R = 2-(piperidin-1-il)etoxi yoduro de metilamonio, R1 = H
    (I)
    a2 en el que R = 2-(morfolin-4-il)etoxi yoduro de metilamonio; R1 = H
    (I)
    a3 en el que R = R1 = 2-(morfolin-4-il)etoxi yoduro de metilamonio 35 (I) a3 en el que R = R1 = 3-(piperidin-1-il)propoxi yoduro de metilamonio
    (I)
    a1 en el que R = piridinil-2-oxi yoduro de metilamonio; R1 = H
    (I)
    a1 en el que R = piridinil-4-oxi yoduro de metilamonio, R1 = H
    (I)
    a1 en el que R = (piridin-4-il)metoxi yoduro de metilamonio; R1 =H
    40 en las que:
    a1: Zn-ftalocianina tetrasustituida en 2(3), 9(10), 16(17), 23(24); a2: Zn-ftalocianina tetrasustituida en 1(4), 8(11), 15(18), 22(25); a3: Zn-ftalocianina octasustituida en 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25;
    45
    imagen3
    en la que R y R1 son como se han definido en la reivindicación 1. 50
  6. 8. Conjugados que consisten en un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 y de una macromolécula escogida en el grupo que consiste en polipéptidos, proteínas y polisacáridos.
  7. 9. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 por tetramerización 55 en fase homogénea de los ftalonitrilos correspondientes de la fórmula (II)
    imagen1
    en la que los sustituyentes R y R1 son como se han definido anteriormente, de acuerdo con procedimientos conocidos.
  8. 10.
    Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un conjugado de acuerdo con la reivindicación 8 o mezclas de los mismos, posiblemente en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades infecciosas y enfermedades caracterizadas por hiperproliferación celular.
  9. 11.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 10 para el tratamiento de psoriasis.
  10. 12.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 10 para el tratamiento de hiperplasia de la íntima, hiperplasia prostática benigna.
  11. 13.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 10 para el tratamiento de ateromas.
  12. 14.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 10 para el tratamiento de procesos patológicos, virales, fúngicos o bacterianos.
  13. 15.
    Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o de un conjugado de acuerdo con la reivindicación 8 o de mezclas de los mismos, posiblemente en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de formulaciones de farmacéuticas como agentes de diagnóstico.
  14. 16.
    Formulación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades infecciosas y enfermedades caracterizadas por hiperproliferación celular que contiene un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un conjugado de acuerdo con la reivindicación 8 como principio activo, posiblemente en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables.
  15. 17.
    Agentes de diagnóstico que contienen como principio activo un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, posiblemente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
ES98115036T 1997-08-14 1998-08-11 Ftalocianinas de cinc y conjugados correspondientes, sus preparaciones y uso en terapia fotodinámica y como agentes de diagnóstico. Expired - Lifetime ES2365383T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI97A1940 1997-08-14
IT97MI001940A IT1294325B1 (it) 1997-08-14 1997-08-14 Zinco-ftalocianine e relativi coniugati, preparazione e uso nella terapia fotodinamica e come diagnostici

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2365383T3 true ES2365383T3 (es) 2011-10-03

Family

ID=11377772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98115036T Expired - Lifetime ES2365383T3 (es) 1997-08-14 1998-08-11 Ftalocianinas de cinc y conjugados correspondientes, sus preparaciones y uso en terapia fotodinámica y como agentes de diagnóstico.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5965598A (es)
EP (1) EP0906758B1 (es)
AT (1) ATE506057T1 (es)
CA (1) CA2245066C (es)
CY (1) CY1111832T1 (es)
DE (1) DE69842227D1 (es)
DK (1) DK0906758T3 (es)
ES (1) ES2365383T3 (es)
IT (1) IT1294325B1 (es)
PT (1) PT906758E (es)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6609014B1 (en) 1999-04-14 2003-08-19 Qlt Inc. Use of PDT to inhibit intimal hyperplasia
US7122568B1 (en) 1999-11-17 2006-10-17 Qlt, Inc. Use of low-dose PDT to inhibit restenosis
CA2391389A1 (en) * 1999-11-17 2001-05-25 Qlt Inc. Use of pdt to inhibit intimal hyperplasia
CA2394891A1 (en) * 1999-12-08 2001-06-14 Michael John Cook Substituted phthalocyanines and their precursors
PT1164135E (pt) * 2000-06-15 2004-06-30 Molteni & C Frat Alitti Soc Es Metal-ftalocianinas substituidas sua preparacao e utilizacao
WO2002053570A1 (en) * 2001-01-05 2002-07-11 Seung-Yong Lee Paramagnetic metal-phthalocyanine complex compounds and contrast agent using the same
EP1381611B1 (en) * 2001-03-21 2005-06-22 L. MOLTENI & C. DEI FRATELLI ALITTI SOCIETA' DI ESERCIZIO SOCIETA' PER AZIONI Metal substituted non centrosimmetrical phthalocyanine analogues, their preparation and use in photodynamic therapy and in vivo diagnostic
GB0113899D0 (en) 2001-06-07 2001-08-01 Photocure Asa Photodynamic therapy lamp
IL161650A0 (en) * 2001-10-29 2004-09-27 Molteni & C Dei Flii Alittisoc Separation of regioisomers of metal phthalocyanines
ES2244694T3 (es) * 2002-04-25 2005-12-16 L. MOLTENI & C. DEI FRATELLI ALITTI SOCIETA' DI ESERCIZIO SOCIETA' PER AZIONI Composiciones antibacterianas que comprenden analogos de metal ftalocianina.
ITFI20020200A1 (it) 2002-10-21 2004-04-22 Molteni & C Dei Flii Alitti S P A Societa L Porfirine meso-sostituite.
GB2397067B (en) 2002-12-23 2005-05-11 Destiny Pharma Ltd Porphin & azaporphin derivatives with at least one cationic-nitrogen-containing meso-substituent for use in photodynamic therapy & in vitro sterilisation
ITFI20030063A1 (it) * 2003-03-11 2004-09-12 Molteni & C Metallo ftalocianine boronate, loro preparazione, composizioni
CA2541385C (en) * 2003-09-05 2013-11-19 The Ohio State University Research Foundation Nanoparticulate probe for in vivo monitoring of tissue oxygenation
US8066973B2 (en) * 2003-09-05 2011-11-29 The Ohio State University Research Foundation Nanoparticulate probe for in vivo monitoring of tissue oxygenation
GB2415372A (en) 2004-06-23 2005-12-28 Destiny Pharma Ltd Non photodynamical or sonodynamical antimicrobial use of porphyrins and azaporphyrins containing at least one cationic-nitrogen-containing substituent
US7153956B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Silverbrook Research Pty Ltd Cyanine dye having multifunctional peripheral groups
ITFI20050092A1 (it) * 2005-05-05 2006-11-06 Molteni & C Derivati ftalocianinici, processo per la loro preparazione, composizioni farmaceutiche che li contengono e loro uso
ITFI20050093A1 (it) * 2005-05-05 2006-11-06 Molteni & C Processo per la preparazione di cloruri di derivati ftalocianinici comprendenti almeno un gruppo ammonio quaternario
JP2009500462A (ja) * 2005-06-29 2009-01-08 エル．モルテニ アンド シー．デイ フラテッリ アリッチ ソシエタ’ディ エセルチヅィオ ソシエタ ペル アチオニ 自己滅菌性製品
EP1904060B1 (en) * 2005-06-29 2011-06-01 L. Molteni & C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio Societa' Per Azioni Use of phthalocyanine derivates for the non-photodynamic treatment of diseases
WO2007009101A2 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Tetraazaporphyrin-based compounds and their uses
JP5066417B2 (ja) * 2006-09-27 2012-11-07 株式会社日本触媒 フタロシアニン化合物およびその製造方法
US7645875B2 (en) * 2006-12-19 2010-01-12 Xerox Corporation Colorant compounds
EP2072584B1 (de) * 2007-12-17 2011-05-11 ILFORD Imaging Switzerland GmbH Phthalocyanin-Farbstoffe, ihre Herstellung und Verwendung
IT1395907B1 (it) 2009-07-30 2012-11-02 Molteni E C Dei Flii Alitti Societa Di Esercizio Spa L Derivato ftalocianinico costituito da una miscela di quattro isomeri
ITFI20110166A1 (it) * 2011-08-05 2013-02-06 Molteni & C Nuovi fotosensibilizzanti ad uso terapeutico.
KR101385196B1 (ko) 2012-05-17 2014-04-14 주식회사 유니크메디케어 광 조사를 이용한 광감각제―펩타이드를 유효성분으로 포함하는 발모 개선 또는 촉진용 조성물 및 이를 이용한 방법
CN102702210B (zh) * 2012-06-01 2014-09-10 福州大学 含哌嗪乙氧基修饰基团的酞菁金属配合物的应用
CN102675325B (zh) * 2012-06-01 2014-06-25 福州大学 含哌嗪乙氧基修饰基团的酞菁金属配合物及其制备方法
CN102755647A (zh) * 2012-07-23 2012-10-31 中国科学院福建物质结构研究所 五聚赖氨酸酞菁锌在制备杀菌药物中的应用
US10398315B2 (en) 2013-12-06 2019-09-03 Agency For Science, Technology And Research Method of imaging living tissue
CN103772397B (zh) * 2014-01-25 2016-02-24 福州大学 一类哌嗪修饰的酞菁配合物及其制备方法
CN105363031B (zh) * 2014-09-01 2019-04-02 北京贵千金医药科技有限公司 α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌治疗银屑病的用途
EP3553062A1 (en) * 2018-04-09 2019-10-16 Chemical Intelligence Limited Antimicrobial and anticancer cationic phthalocyanine compounds
IL285978B2 (en) * 2019-03-06 2025-12-01 Molteni Therapeutics Srl Topical formulations containing phthalocyanine photosensitizers
CN112028901B (zh) * 2020-10-16 2021-06-01 福州大学 十六铵基修饰的酞菁及其制备方法与作为光动力药物的应用
WO2022113756A1 (ja) * 2020-11-24 2022-06-02 富士フイルム株式会社 着色組成物、硬化物、カラーフィルタ、固体撮像素子、画像表示装置、並びに、化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4961755A (en) * 1987-12-29 1990-10-09 Ciba-Geigy Corporation Coated active substances: dye coated with polyethylene oxide-propylene oxide or with ethoxylated stearyldi phenyloxyethyl diethylenetriamine
US5446141A (en) * 1988-04-01 1995-08-29 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Alkylphthalocyanine near-infrared absorbers and recording/display materials using the same
US5109016A (en) * 1988-05-23 1992-04-28 Georgia State University Foundation, Inc. Method for inhibiting infection or replication of human immunodeficiency virus with porphyrin and phthalocyanine antiviral compositions
US5192788A (en) * 1988-05-23 1993-03-09 Georgia State University Foundation, Inc. Porphyrin antiviral compositions
JP3129030B2 (ja) * 1993-06-04 2001-01-29 東洋インキ製造株式会社 銅フタロシアニン顔料組成物の製造方法
GB9317881D0 (en) * 1993-08-27 1993-10-13 Secr Defence Photosensitizers
JP3830993B2 (ja) * 1995-08-23 2006-10-11 株式会社興人 水溶性金属フタロシアニン誘導体を担持した消臭抗菌材

Also Published As

Publication number Publication date
ATE506057T1 (de) 2011-05-15
CY1111832T1 (el) 2015-10-07
EP0906758A1 (en) 1999-04-07
DE69842227D1 (de) 2011-06-01
CA2245066A1 (en) 1999-02-14
CA2245066C (en) 2009-10-20
PT906758E (pt) 2011-07-29
ITMI971940A1 (it) 1999-02-14
IT1294325B1 (it) 1999-03-24
DK0906758T3 (da) 2011-07-11
EP0906758B1 (en) 2011-04-20
US5965598A (en) 1999-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2365383T3 (es) Ftalocianinas de cinc y conjugados correspondientes, sus preparaciones y uso en terapia fotodinámica y como agentes de diagnóstico.
AU2001272463B2 (en) Substituted metal-phthalocyanines, their preparation and the use thereof
Zhenjun et al. Hypocrellins and their use in photosensitization
US7153841B2 (en) Metal substituted non-centrosimmetrical phthalocyanine analogues, their preparation and use in photodynamic therapy and in vivo diagnostic
US7169753B2 (en) Chlorophyll and bacteriochlorophyll esters, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
Lin et al. Discovery of meso-(meta-pyridinium) BODIPY photosensitizers: In vitro and in vivo evaluations for antimicrobial photodynamic therapy
AU2001272463A1 (en) Substituted metal-phthalocyanines, their preparation and the use thereof
AU2002341034A1 (en) Metal substituted non centrosimmetrical phthalocyanine analogues, their preparation and use in photodynamic therapy and in vivo diagnostic
WO2011089509A1 (en) A process for the preparation of novel porphyrin derivatives and their use as pdt agents and fluorescence probes
HU223379B1 (hu) Eljárás szintetikus fém-szubsztituált bakterio-klorofill-származékok előállítására, a vegyületek alkalmazása és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP1966326B1 (en) Amphiphilic squaraine dyes, process for preparation thereof and use thereof
WO2008119950A1 (en) Porphyrin compounds
Gorman et al. An overview of synthetic approaches to porphyrin, phthalocyanine, and phenothiazine photosensitizers for photodynamic therapy
US7947729B2 (en) Adduct of fluorescent dye and tumor avid tetrapyrrole
CA2399217A1 (en) Porphyrins and related compounds
JP2008512404A (ja) ホウ素化された金属フタロシアニン、その調製方法、これを有する医薬組成物及びその使用